JP2664450B2 - Ｎ―（２―クロロベンジル）―２―（２―チエニル）エチルアミンの製法 - Google Patents
Ｎ―（２―クロロベンジル）―２―（２―チエニル）エチルアミンの製法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は２−チオフェンアセトニトニルから出発する
Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（２−チエニル）エ
チルアミンの製法に関する。
Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（２−チエニル）エ
チルアミンの製法に関する。
［従来の技術］ この第２級アミンは、フランス特許第2 300 090に、
血小板凝集阻害剤であり、国際一般名がチクロピジンで
ある下記の式を有する合成中間体として初めて記載され
ている。
血小板凝集阻害剤であり、国際一般名がチクロピジンで
ある下記の式を有する合成中間体として初めて記載され
ている。
フランス特許第2 300 090に記載されている、式、 を有するＮ−（２−クロロベンジル）−２−（２−チエ
ニル）エチルアミンの製法は、反応式、 により、２−（２−チエニル）エチルベンゼンスルホン
酸エステルと２−クロロベンジルアミンを反応させるも
のである。
ニル）エチルアミンの製法は、反応式、 により、２−（２−チエニル）エチルベンゼンスルホン
酸エステルと２−クロロベンジルアミンを反応させるも
のである。
［発明が解決しようとする課題］ 上記のアミンは工業的規模で入手が可能であるが、ス
ルホン酸エステルは、 の式を有する有機リチウム化合物にエチレンオキシドを
作用させて得られる２−（２−チエニル）エタノールか
ら製造しなければならない。
ルホン酸エステルは、 の式を有する有機リチウム化合物にエチレンオキシドを
作用させて得られる２−（２−チエニル）エタノールか
ら製造しなければならない。
各工程の収率は満足すべきものであるが、特に第一段
階が厳密な無水条件下の操作を要するので、方法全体で
みると不経済である。
階が厳密な無水条件下の操作を要するので、方法全体で
みると不経済である。
［課題を解決するための手段］ 今回、式Ｉを有する化合物が２−チオフェンアセトニ
トリルと２−クロロベンジルアミンおよび水素を水素添
加触媒の存在下、反応式、 により反応させることにより好収率で得られることが判
明し、これが本発明の目的である。
トリルと２−クロロベンジルアミンおよび水素を水素添
加触媒の存在下、反応式、 により反応させることにより好収率で得られることが判
明し、これが本発明の目的である。
２−チオフェンアセトニトチルおよび２−クロロベン
ジルアミンは市販されている化合物であるから、式
（Ｉ）を有する化合物の取得はより直接的になされる。
使用される触媒は一般的な水素添加触媒である。ラネー
ニッケル、または活性炭などの多孔性不活性担体に沈着
したパラジウムが好ましい。
ジルアミンは市販されている化合物であるから、式
（Ｉ）を有する化合物の取得はより直接的になされる。
使用される触媒は一般的な水素添加触媒である。ラネー
ニッケル、または活性炭などの多孔性不活性担体に沈着
したパラジウムが好ましい。
水素添加中の圧は通常、10−100バール（１−10MPa）
であり、好ましくは25−70バール（2.5−7MPa）であ
る。
であり、好ましくは25−70バール（2.5−7MPa）であ
る。
反応温度は通常、80℃以下であり、好ましくは40−60
℃である。
℃である。
反応は溶媒を使用しないが、または試薬および水素を
溶解する不活性有機溶媒、例えばアルコールなど、好ま
しくはメタノール、中にて行う。試薬のモル比 は１−５の間で選択し、好ましくは触媒がパラジウムの
場合は１−２であり、ラネー−ニッケルの場合は２−４
が好ましい。
溶解する不活性有機溶媒、例えばアルコールなど、好ま
しくはメタノール、中にて行う。試薬のモル比 は１−５の間で選択し、好ましくは触媒がパラジウムの
場合は１−２であり、ラネー−ニッケルの場合は２−４
が好ましい。
試薬は水素の導入する前に混合するか、または２−チ
オフェンアセトニトリルの方を、触媒および水素の存在
下、２−クロロベンジルアミンにゆっくり添加すること
ができる。
オフェンアセトニトリルの方を、触媒および水素の存在
下、２−クロロベンジルアミンにゆっくり添加すること
ができる。
Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（２−チエニル）
エチルアミンを減圧下蒸留により反応混合物から分離す
るか、例えば塩酸塩などの、塩の一つとして沈澱させて
分離することができる。２−クロロベンジルアミンの過
剰量も、減圧下蒸留により反応混合物から回収するか、
または、（Ｉ）の塩は水性溶媒中における溶解度が違う
ので、塩形成により反応混合物から回収する。特に、イ
ソプロピルエーテルおよび水からなる媒体において、
（Ｉ）の塩酸塩は沈澱するが、２−クロロベンジルアミ
ンの塩酸塩は水層に残る。下記の実施例により本発明を
詳述する。
エチルアミンを減圧下蒸留により反応混合物から分離す
るか、例えば塩酸塩などの、塩の一つとして沈澱させて
分離することができる。２−クロロベンジルアミンの過
剰量も、減圧下蒸留により反応混合物から回収するか、
または、（Ｉ）の塩は水性溶媒中における溶解度が違う
ので、塩形成により反応混合物から回収する。特に、イ
ソプロピルエーテルおよび水からなる媒体において、
（Ｉ）の塩酸塩は沈澱するが、２−クロロベンジルアミ
ンの塩酸塩は水層に残る。下記の実施例により本発明を
詳述する。
実施例１ ２−チオフェンアセトニトリル100g（0.81モル）、２
−クロロベンジルアミン350g（2.473モル）およびラネ
ーニッケル25gを3500ml容量の水素添加反応容器に導入
する。
−クロロベンジルアミン350g（2.473モル）およびラネ
ーニッケル25gを3500ml容量の水素添加反応容器に導入
する。
メタノールより容量を1500mlに調整し、反応混合物を
50℃にて、圧35バール±５バール（3.5±0.5MPa）によ
り水素添加する。
50℃にて、圧35バール±５バール（3.5±0.5MPa）によ
り水素添加する。
水素の理論量を吸収したとき触媒を濾別し、溶媒を蒸
発させ、残渣を0.3mmHg（40Pa）にて蒸留する。
発させ、残渣を0.3mmHg（40Pa）にて蒸留する。
未反応２−クロロベンジルアミンは60−65℃にて抽出
し、つづいてＮ−（２−クロロベンジル）−２−（２−
チエニル）エチルアミンが120−130℃にて留出する。か
くして、目的生成物150gが得られ、これは使用２−チオ
フェンアセトニトリルに対し収率74.5％に相当する。
し、つづいてＮ−（２−クロロベンジル）−２−（２−
チエニル）エチルアミンが120−130℃にて留出する。か
くして、目的生成物150gが得られ、これは使用２−チオ
フェンアセトニトリルに対し収率74.5％に相当する。
生成物の元素分析および赤外吸収スペクトルは一致し
た。
た。
実施例２ ２−チオフェンアセトニトニル20g（0.16モル）、２
−クロロベンジルアミン56.8g（0.40モル）、ラネーニ
ッケル8gおよびメタノール120mlを500ml容量の水素添加
反応容器中に導入する。反応混合物を50℃にて、圧35バ
ール±５バール（3.5±0.5MPa）により水素添加する。
−クロロベンジルアミン56.8g（0.40モル）、ラネーニ
ッケル8gおよびメタノール120mlを500ml容量の水素添加
反応容器中に導入する。反応混合物を50℃にて、圧35バ
ール±５バール（3.5±0.5MPa）により水素添加する。
水素の理論量を吸収したとき、触媒を濾別し、溶媒を
真空にて蒸発させる。
真空にて蒸発させる。
残渣をイソプロピルエーテル200mlに添加し、混合物
を6N塩酸100mlとともに０℃にて、１時間撹拌する。結
晶化した生成物を濾取し、水、ついでイソプロピルエー
テルおよびアセトンにて洗浄し、50℃にて恒量になるま
で乾燥する。
を6N塩酸100mlとともに０℃にて、１時間撹拌する。結
晶化した生成物を濾取し、水、ついでイソプロピルエー
テルおよびアセトンにて洗浄し、50℃にて恒量になるま
で乾燥する。
Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（２−チエニル）
エチルアミンの塩酸塩35.5gを得る。
エチルアミンの塩酸塩35.5gを得る。
M.p.＝145−147℃ 使用２−チオフェンアストニトリルに対し、収率:72
％である。
％である。
赤外吸収スペクトル： 3330cm-1:νNH 3150cm-1:νCH（チオフェン） 3060cm-1:νCH（ベンゼン） 2940cm-1:νCH2 2850−2200cm-1＝NH+ 1590および1480cm-1:C−Ｃ（ベンゼン） 1450cm-1:C−Ｃ（チオフェン） NMRスペクトル：一致。
酸性水溶液をアルカリ性にした後、未反応２−クロロ
ベンジルアミンをイソプロピルエーテルで抽出する。同
容量のエーテルで２回抽出し、真空下蒸留し、２−クロ
ロベンジルアミン29gを回収する。
ベンジルアミンをイソプロピルエーテルで抽出する。同
容量のエーテルで２回抽出し、真空下蒸留し、２−クロ
ロベンジルアミン29gを回収する。
実施例３ ２−チオフェンアセトニトリル50g、２−クロロベン
ジルアミン280gおよびラネーニッケル25gを350ml容量の
水素添加反応容器に導入する。
ジルアミン280gおよびラネーニッケル25gを350ml容量の
水素添加反応容器に導入する。
混合物を、水素の理論量を吸収するまで、50℃にて、
圧35±５バール（3.5±0.5MPa）により水素添加する。
圧35±５バール（3.5±0.5MPa）により水素添加する。
触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。実施例１にお
けると同様に、濾液を濃縮し、ついで圧0.3mmHgで蒸留
する。
けると同様に、濾液を濃縮し、ついで圧0.3mmHgで蒸留
する。
かくして、Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（２−
チエニル）エチルアミン65gを得る。
チエニル）エチルアミン65gを得る。
使用２−チオフェンアセトニトリルに対し、収率:64.
5％である。
5％である。
IRスペクトルおよび元素分析は一致した。
実施例４ ラネーニッケル20g、２−クロロベンジルアミン280g
（1.95モル）およびメタノール500mlを3.51容量の水素
添加反応容器に導入する。温度を50℃、水素圧を25バー
ル（2.5MPa）に設定する。
（1.95モル）およびメタノール500mlを3.51容量の水素
添加反応容器に導入する。温度を50℃、水素圧を25バー
ル（2.5MPa）に設定する。
メタノール900mlに溶解した２−チオフェンアセトニ
トニル100g（0.80モル）をメートルポンプにより導入す
る。添加に５時間かける。
トニル100g（0.80モル）をメートルポンプにより導入す
る。添加に５時間かける。
それ以上水素を吸収しなくなったとき、触媒を濾取
し、メタノールで洗浄する。メタノールを減圧下留去
し、濃縮物を実施例１と同様に処理する。かくして、目
的化合物152gを得る。
し、メタノールで洗浄する。メタノールを減圧下留去
し、濃縮物を実施例１と同様に処理する。かくして、目
的化合物152gを得る。
使用２−チオフェンアセトニトリルに対し、収率:75.
5％である。
5％である。
実施例５ ２−チオフェンアセトニトリル20g（0.16モル）、２
−クロロベンジルアミン45g（0.32モル）、10％パラジ
ウム炭素5gおよびメタノール130mlを500ml容量の水素添
加反応容器に導入する。水素添加は50℃にて、水素圧60
±10バール（６±1MPa）にて行う。
−クロロベンジルアミン45g（0.32モル）、10％パラジ
ウム炭素5gおよびメタノール130mlを500ml容量の水素添
加反応容器に導入する。水素添加は50℃にて、水素圧60
±10バール（６±1MPa）にて行う。
それ以上水素を吸収しなくなったら直ぐに触媒を濾別
し、溶媒を真空下留去する。
し、溶媒を真空下留去する。
残渣をイソプロピルエーテル200mlに添加し、混合物
を6N塩酸100mlとともに、１時間撹拌する。
を6N塩酸100mlとともに、１時間撹拌する。
結晶した生成物を濾取し、水、ついでイソプロピルエ
ーテルおよびアセトンにて洗浄し、50℃にて恒量になる
まで乾燥する。
ーテルおよびアセトンにて洗浄し、50℃にて恒量になる
まで乾燥する。
かくしてＮ−（２−クロロベンジル）−２−（２−チ
エニル）エチルアミンの塩酸塩22.9gを得る。
エニル）エチルアミンの塩酸塩22.9gを得る。
反応２−チオフェンアセトニトリルに対し、収率:80.
0である。
0である。
IRスペクトルは実施例２で得られた塩酸塩のものと一
致した。
致した。
最初のエーテル層を蒸発させて、２−チオフェンアセ
トニトリル7.8gを得、これは再利用し得る。
トニトリル7.8gを得、これは再利用し得る。
水層をアルカリ性にした後、イソプロピルエーテルで
抽出し、ここから、２−クロロベンジルアミン29.9gを
分離し、これは再利用し得る。
抽出し、ここから、２−クロロベンジルアミン29.9gを
分離し、これは再利用し得る。
実施例６ ２−チオフェンアセトニトリル20g（0.16モル）、２
−クロロベンジルアミン25g（0.176モル）、10％パラジ
ウム炭素5gおよびメタノール150mlを、500ml容量の水素
添加反応容器に導入する。
−クロロベンジルアミン25g（0.176モル）、10％パラジ
ウム炭素5gおよびメタノール150mlを、500ml容量の水素
添加反応容器に導入する。
水素添加は50℃にて、水素圧60±10バール（６±1MP
a）により行う。
a）により行う。
ついで反応混合物を実施例４と同様に処理する。かく
して、Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（２−チエニ
ル）エチルアミンの塩酸塩16.7gを得る。
して、Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（２−チエニ
ル）エチルアミンの塩酸塩16.7gを得る。
最初のエーテル層を蒸発させて、２−チオフェンアセ
トニトリル10.0gを得、これは再利用し得る。
トニトリル10.0gを得、これは再利用し得る。
反応２−チオフェンアセトニトリルに対し、収率:82.
5％である。
5％である。
Claims (9)
- 【請求項１】Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（２−
チエニル）エチルアミンの製造方法において、 ２−チオフェンアセトニトリルを、水素添加触媒の存在
下、２−クロロベンジルアミンおよび水素と反応させる
ことを特徴とする方法。 - 【請求項２】反応容器における水素圧が１−10MPaであ
る、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】上記水素圧が2.5−7MPaである、請求項２
記載の方法。 - 【請求項４】反応を80℃以下の温度で行う、請求項１記
載の方法。 - 【請求項５】温度が40−60℃である、請求項４記載の方
法。 - 【請求項６】反応を溶媒としてのアルコール中で行う請
求項１記載の方法。 - 【請求項７】２−チオフェンアセトニトリルに対する２
−クロロベンジルアミンのモル比が１−５である、請求
項１記載の方法。 - 【請求項８】触媒がラネーニッケルであり、上記モル比
が２−４である、請求項７記載の方法。 - 【請求項９】触媒がパラジウムであり、上記モル比が１
−２である、請求項７記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR8717755 | 1987-12-18 | ||
| FR8717755A FR2624860B1 (fr) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | Procede de preparation de la n-(chloro-2 benzyl) (thienyl-2)-2 ethylamine |
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| JP2664450B2 true JP2664450B2 (ja) | 1997-10-15 |
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