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JP2565599B2 - ヒドロキサム酸に基礎を置くコラゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

ヒドロキサム酸に基礎を置くコラゲナーゼ阻害剤

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JP2565599B2
JP2565599B2 JP2501098A JP50109890A JP2565599B2 JP 2565599 B2 JP2565599 B2 JP 2565599B2 JP 2501098 A JP2501098 A JP 2501098A JP 50109890 A JP50109890 A JP 50109890A JP 2565599 B2 JP2565599 B2 JP 2565599B2
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isobutyl
methylamide
hydroxyamino
succinyl
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BURITEITSUSHU BAIOTEKUNOROJII Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 化合物 本発明は、ヒドロキサム酸の誘導体である製薬および
獣医用活性化合物に関する。
本発明の化合物は、ストロメリシン（stromelysin）
（プロトグリカナーゼ（protoglycanase））、ゼラチナ
ーゼおよびコラゼナーゼのIV型で、例えばコラーゲン分
解を開始するコラゲナーゼのような、組織分解に関係す
るメタロプロテアーゼ阻害剤として作用する。リウマチ
様関節炎での関節の軟骨および骨の分解における鍵酵素
の１種として関係するコラゲナーゼが明示されている
（Arthritis and Rheumatism,20,1231−1239,1977）。
組織分解に関係するコラゲナーゼおよび他のメタロプロ
テアーゼの効力のある阻害剤は、コラーゲン溶解性の活
性度が重要となるリウマチ様関節炎および関連した病気
の治療に役立つものである。従って前記型のメタロプロ
テアーゼ阻害剤は、組織分解に関係する治療または予防
の条件を整えることに用いることができる。従って、こ
れらは関節症、皮膚病の条件を整えること、骨吸収、炎
症性の病気および腫瘍侵襲の治療および傷治療の促進に
役立つものである。特に本発明の化合物は、オステオポ
ローシス、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、歯周炎、
歯肉炎、角膜の潰瘍および腫瘍浸襲のようなオステオペ
ニアの治療に役立つものである。
メタロプロテアーゼを阻害する化合物に似た多数の小
さなペプチドが現在までに報告されている。おそらくこ
れらの最も有名なものは、デカペプチドのアンギオテン
シンＩから強力な昇圧物質のアンギオテンシンIIへの転
換を阻害するために作用する試薬としてのアンギオテン
シン転換酵素（ACE）に関してのものである。前記型の
化合物は、EP−Ａ−0012401に記載されている。
幾つかのヒドロキサム酸が、US−Ａ−4599361およびE
P−Ａ−0236872に同じコラゲナーゼ阻害剤として提案さ
れている。他のヒドロキサム酸は、他人がUS−Ａ−4496
540にエンケファリナーゼ阻害剤として記載されるまで
の間、例えばUS−Ａ−4105789にACE阻害剤として調合さ
れたものである。
EP−Ａ−0012401は、抗高血圧化合物の下記化学式を
開示している。
（ただし、式中ＲはR6は、同種あるいは異種であり、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、ジアルキルアミ
ノアルコキシ、アシルアミノアルコキシ、アシロキシア
ルコキシ、アリールオキシ、アルキロキシ、置換基がメ
チル、ハロ、またはメトキシである置換アリールオキシ
または置換アラルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アラルキルアミノあるいはヒドロキシ
アミノである。
R1は水素、分枝鎖、環状および不飽和アルキル基を含
めて炭素原子が１〜20のアルキルである。
置換基がハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオ
キシアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アク
リルアミノ、アリールアミノ、グアニジノ、イミタゾリ
ル、インドリル、メルカプト、アルキルチオ、アリール
チオ、カルボキシ、カルボキサミド、カルボアルコキ
シ、フェニルである置換アルキル、置換基がアルキル、
アルコキシまたはハロ；アラルキルまたはヘテロアラル
キル、アラルケニルまたはヘテロアラルケニルまたはヘ
テロアラルキル、アラルケニルである置換フェニル、置
換基がハロル（halor）、ジハロ、アルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アミノ、アミノメチル、アクリルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ
ル、ハロアルキル、シアノあるいはスルホンアミドであ
る置換アラルキル、置換ヘテロアラルキル、置換アラル
ケニルまたは置換ヘテレオアラルケニル、アミノまたは
アシルアミノによりアルキルの一部が置換されたアラル
キルあるいはヘテレオアラルキルである。
R2およびR7は水素またはアルキルである。
R3は、水素、アルキル、フェニルアルキル、アミノメ
チルフェニルアルキル、ヒドロキシフェニルアルキル、
ヒドロキシアルキル、アセチルアミノアルキル、アシル
アミノアルキル、アシルアミノアルキルアミノアルキ
ル、ジメチルアミノアルキル、ハロアルキル、グアニジ
ノアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキ
ル、メルカプトアルキルおよびアルキルチオアルキルで
ある。
R4は、水素またはアルキルである。
R5は、水素、アルキル、フェニル、フェニルアルキ
ル、ヒドロキシフェニルアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アミノアルキル、グアニジノアルキル、イミダゾリ
ルアルキル、インドリルアルキル、メルカプトアルキル
またはアルキルチオアルキルである。
R4およびR5は、炭素元素が２〜４のアルキレン結合、
炭素原子２〜３と硫黄原子１個のアルキレン結合、ヒド
ロキシ、アルコキシまたはアルキルにより置換された二
重結合または前記のアルキレン結合を含有する炭素原子
３〜４のアルキレン結合を形成し共に結合し、さらにそ
れについて医薬的に許容されうる塩である。） US−Ａ−4599361は下記化学式の化合物を開示してい
る。
（ただし、式中R1は、C1−C6アルキルである。
R2は、C1−C6アルキル、ベンジル、ベンジルオキシベ
ンジル、（C1−C6アルコキシ）ベンジルまたはベンジル
オキシ（C1−C6アルキル）である。
ａは、任意のＲまたはＳの立体化学にやる対掌性中心
である。
Ａは、 または−（CR3＝CR4）−基であり、ｂおよびｃは任意の
ＲまたはＳの立体化学による対掌性中心である。
R3は、水素、C1−C6アルキル、フェニルまたはフェニ
ル（C1−C6アルキル）およびR4は、水素、C1−C6アルキ
ル、フェニル（C1−C6アルキル）、シクロアルキル、ま
たは、シクロアルキル（C1−C6アルキル）である。） EP−Ａ−0236872は、下記化学式の総称化合物を開示
している。
（ただし、式中Ａは、化学式HN（OH）−CO−あるいは
HCO−Ｎ（OH）−基を表す。
R1は、C2−C5のアルキル基を表す。
R2は、R2が水素またはメチル基を表すことができない
という条件で、官能基を保護することができ、アミノ基
をアシル化させ、カルボキシル基をアミド化させること
ができる天然α−アミノ酸の固有基を表す。
R3は、水素またはアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、
C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アシルアミ
ノ、C1−C6−アルキルチオ、アリール−（C1−C6アルキ
ル）−、アミノ−（C1−C6アルキル）−、ヒドロキシ
（C1−C6アルキル）−、メルカプト（C1−C6アルキル）
またはカルボキシ（C1−C6アルキル）基を表し、この中
でアミノ、ヒドロキシ、メルカプトまたはカルボキシル
基を保護することができ、アミノ基をアシル化させまた
はカルボキシル基をアミド化させることができる。
R4は、水素またはメチル基を表す。
R5は、水素またはC1−C6アシル、C1−C6アルコキシ−
C1−C6アルキル、ジ（C1−C6−アルコキシ）メチレン、
カルボキシ、（C1−C6アルキル）カルビニル、（C1−C6
アルコキシ）カルビニル、アリールメトキシカルビニ
ル、（C1−C6アルキル）アミノカルビニルまたはアリー
ルアミノカルビニル基を表す。
そして、R6は、ヒドロキシまたはメチレン基を表す。
または、R2とR4は、共に−（CH2）ｎ−を表し、このう
ちｎは、４〜11の数である。
または、R4とR5は共に、トリメチレン基を表す。） そして、酸または塩基であるこうした化合物の医薬的
に許容される塩である。
US−Ａ−4105789は、下記の一般式およびそれらの塩
を有する化合物を開示している。
（ただし、上記式中R1は、水素、低級アルキル、フェニ
ル低級アルキレン、ヒドロキシ−低級アルキレン、ヒド
ロキシフェニル低級アルキレン、アミノ低級アルキレ
ン、グアニジン低級アルキレン、メルカプト低級アルキ
レン、低級アルキル−メルカプト−低級アルキレン、イ
ミダゾリル低級アルキレン、インドリル−低級アルキレ
ンまたはカルバモイル低級アルキレンである。
R2は、水素または低級アルキルである。
R3は、低級アルキルまたはフェニル低級アルキレンで
ある。
R4は、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはヒドロキシ
アミノである。
および、ｎは、１または２である。） UA−Ａ−4496540は、下記の一般式の化合物を開示し
ている。
Ａ−Ｂ−NHOH （ただし、式中Ａは、芳香族基を含有するアミノ酸残基
の１種であるＬ−トリプルフイル、Ｄ−トリプトフイ
ル、Ｌ−チロシル、Ｄ−チロシル、Ｌ−フェニルアラニ
ルまたはＤ−フェニルアラニンおよびＢは、アミノ酸の
１種であるグリシン、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、Ｌ
−ロイシン、Ｄ−ロイシン、Ｌ−イソロイシンまたはＤ
−イソロイシンである。
および医薬的に許容しうるそれらの塩である。
既知のコラゲナーゼ阻害剤および／または（遊離塩基
として、または該塩としての）ストロメリシン（strome
lysin）阻害剤の溶解度を改良することが望まれている
けれども、さらに活性の増加または追い求められてい
る。それは容易ではないけれども、既知の化合物の変種
が活性を増加または一様に保持することが好ましい物で
あることが言われており；既知のヒドロキサム酸誘導体
である一定の制限が、活性の喪失へ導くことが知られて
いる。
本発明の第１の目的によれば、下記の一般式Ｉの化合
物が提供される。
（ただし、式中、 R1は、tert−ブチル以外のC1−C6アルキル；フェニ
ル；チエニル；置換基がC1−C6アルキル、ハロ、ヒドロ
キシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルカルボニルア
ミノ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノおよびＮ−
（C1−C6アルキルカルボニル）−Ｎ−（C1−C6アルキル
アミノ）−C1−C6アルキルカルボニルアミノ）から選ば
れたものである置換フェニル；（C1−C6）アルキルカル
ボニル；ベンゾイル基を表すものである。
R2は、水素原子またはC1−C6アルキル、C1−C6アルケ
ニル、フェニル（C1−C6）アルキル、シクロアルキル
（C1−C6）アルキルまたはシクロアルケニル（C1−C6）
アルキル基を表す。
R3は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソ
ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファ
ン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、ア
スパラギン、グルタミン、リシン、ヒスチジン、アルギ
ニン、グルタミン酸またはアスパラギン酸の該アミノ酸
の１つの側鎖；若しくはC1−C6アルキル、ベンジル、
（C1−C6アルコキシ）ベンジル、ベンジルオキシ（C1−
C6アルキル）またはベンジルオキシベンジル基を表す。
R4は、水素原子またはC1−C6アルキル基を表す。
R5は、水素原子またはメチル基を表す。
ｎは、０、１または２の整数である。
そして、Ａは、C1−C6単価水素鎖を表す。） または、それらの塩。
下記明細書中で、“化合物”とは文章中、特に指示し
ない限り“塩”をも含むものである。
本発明で用いる“C1−C6アルキル”とは、炭素原子１
〜６よりなる直鎖または分枝鎖アルキル部分を指す場合
には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙
げられ、したがって（“C1−C6アルキル”のような）同
意語も同様に解釈すべきものである。
“C1−C6アルケニル”とは、炭素原子１〜６およびそ
の上に適用できるＥまたはＺいずれかの立体化学に関す
る１個の２重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキル部
分を指す。前記C1−C6アルケニルとしては、例えばα、
β−不飽和メチレン基、ビニル、１−プロペニル、１−
および２−ブテニルおよび２−メタル−２−プロペニル
が挙げられる。
“シクロアルキル”とは、炭素原子３〜８よりなる飽
和脂環式の部分を指し、シクロプロピル、シクロブチル
およびシクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
“シクロアルケニル”とは、炭素原子３〜８よりなる
不飽和脂環式の部分を指し、例えば、シクロプロペニ
ル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびヘキセニ
ルが挙げられる。
“置換”とは、フェニルまたは他の芳香族環に適用さ
れる場合には、４置換基までC1−C6アルキル、C1−C6ア
ルコキシ、ヒドロキシ、チオール、C1−C6アルキルチオ
ールアミノ、ハロ（フロオロ、クロロ、ブロモおよびヨ
ードを含む）、トリフルオロメチルまたはニトロにより
各々に無関係に置換されることを意味する。
“アミノ酸側鎖”とは、以下のＲまたはＳのアミノ
酸：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイ
シン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、
セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパ
ラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニ
ン、グルタミン酸およびアスパラギン酸の−CH（NH2）C
OOH）基に結合した固有の側鎖を意味する。
“炭化水素鎖”とは、アルキレン、アルケニレンおよ
び炭素原子１〜６のアルキニレン鎖が挙げられる。ヒド
ロキサム酸基に一番に近似した炭化水素鎖の好ましい炭
素原子はメチレン炭素原子である。
不斉炭素原子の存在のため、本発明による化合物中に
幾つかのキラル中心が存在する。幾つかの不斉炭素原子
の存在は、各キラル中心で固有のＲまたはＳの立体化学
による幾つかのジアステレオマーを生じる。本明細書に
おいて一般式Ｉおよび、固有である、全ての他の化学式
には、すべてこうした上記の立体異性体およびそれらの
混合物（例えばラセミ混合物）が含まれると解されるべ
きである。置換基R3に隣接したキラル中心がＳの立体化
学を有する化学および／または置換基R2に隣接したキラ
ル中心がＲの立体化学を有する化合物が好ましい。
さらにまたは他の好もしい化合物としては、前記一般
式Ｉにおいて単独であるいはいくらか結合したものが挙
げられる： （ただし、こうした一般式Ｉの式中、R1は、tert−ブ
チル以外のC1〜C4のアルキル基、フェニル基、４−ヒド
ロキシフェニル基、チエニル基、アセチル基またはベソ
ゾイル基を表す。
R2は、C3−C6アルキル（例えばイソブチル）基を表
す。
R3は、ベンジルまたは４−（C1−C6）アルコキシフェ
ニルメチルまたはベンジルオキシベンジル基を表す。
R4は、C1−C4アルキル（例えばメチル）基を表す。
また、R5は、水素原子を表す。） より好ましい化合物としては、下記のものが挙げられ
る。
1.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−
3S−（フェニルチオメチル）−サクシニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 2.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−
3S−（チエニルチオ−メチル）サクシニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 3.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−
3S−（アセチルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 4.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−
3S−（ベンゾイルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 5.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−
3S−（ピバロイルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 6.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−
3S−（フェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン−Ｎ−メチルアミドナトリウム塩、 7.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−
3S−（４−メソキシフェニル−チオメチル）サクシニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 8.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−
3S−（４−ヒドロキシフェニルチオメチル）サクシニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 9.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−
3S−（２−チエニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドナトリウム塩、 10.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル
−3S−（４−メソキシフェニルチオメチル）サクシニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドナトリ
ウム塩、 11.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル
−3S−（４−tert−ブチルフェニルチオメチル）サクシ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 12.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル
−3S−（2,4−ジメチルフェニルオメチル）サクシニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 13.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル
−3S−（３−ブロモフェニルチオ−メチル）サクシニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 14.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル
−3S−（３−クロロフェニルチオメチル）サクシニル］
−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 15.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル
−3S−（３−メチルフェニルチオメチル）サクシニル］
−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 16.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル
−3S−（４−Ｎ−アセチル）−アミノフェニルチオメチ
ル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチル
アミド、 17.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル
−3S−フェニルスルフィニルメチルサクシニル］−Ｌ−
フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 18.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル
−3S−フェニルスルホニルメチルサクシニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 19.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル
−3S−２−チエニルスルフィニルメチル−サクシニル］
−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 20.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル
−3S−２−チエニルスルホニルメチル−サクシニル］−
Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 21.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル
−3S−フェニルスルホニルメチル−サクシニル］−Ｌ−
フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドナトリウム塩、 22.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル
−3S−（４−イソブチルオキシカルボニルアミノ）フェ
ニル）チオメチル−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ン−Ｎ−メチルアミド、 23.［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル
−3S−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（tert−ブトキシカル
ボニル）−グリシルアミノ）フェニル）チオメチルサク
シニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 およびそれらの塩が挙げられる。化合物２が最も好まし
い物である、なぜならばこれらの優れたコラゲナーゼ阻
害およびプロトグリカナーゼ阻害活性によるものであ
る。
一般式Ｉの化合物は、従来 公知の適当ないずれかの
方法および／または該化合物自身が本発明の一部分を形
成する下記の製造方法による調製されるものである。
本発明の第２の目的によれば （ａ）一般式IIの化合物 （ただし、式中R1、R2、R3、R4、R5、Ａおよびｎは、一
般式Ｉにより定義されたものであり、Ｚは、ベンジル基
のような保護基を表す。）を脱保護するか、または、
（ｂ）一般式IIIの化合物 （ただし、式中R1、R2、R3、R4、R5、Ａおよびｎは、一
般式Ｉにより定義されたものである。）をヒドロキシル
アミンまたはそれらの塩とを反応させるか、あるいは
（ｃ）一般式VIAの化合物 （ただし、式中R1、R2、R3、R4、R5、Ａおよびｎは、一
般式Ｉにより定義されたものである。）と一般式R1Sの
チオール（ただし、式中R1は、Ａがメチレン基を表し、
そしてｎが０である一般式Ｉを得るための一般式Ｉによ
り定義されたものである。）または、一般式（R1S−
A1）CuLiの第二銅塩（ただし、式中R1は一般式Ｉにより
定義されたものであり、そしてA1は−A1−CH2−が一般
式Ｉにより定義された−Ａ−と同一であるとするもので
ある。）とを反応させ、かつ （ｄ）必要に応じて（ａ）段階、（ｂ）段階または
（ｃ）段階後、一般式Ｉの化合物を別の一般式Ｉの化合
物に変換することを特徴とする上記一般式Ｉの化合物の
製造方法を提供するものである。
スルホキシドまたはスルホンである一般式Ｉの化合物
は、酸化により一般式Ｉのチオール化合物から誘導する
ことができる。その代りに、一般式IIまたはIIIのチオ
ール化合物を酸化させるもことも可能である。ジスフィ
ド（すなわちR1がSRXを表す化合物）である一般式Ｉの
化合物は、例えば空気中で緩やかな酸化により一般式Ｉ
のチオールエステルから誘導することができる。
一般式IIの化合物は、（ベンジルのような）酸素保護
されたヒドロキシルアミンとの反応により一般式IIIの
化合物から調製されるものである。一般式IIの化合物
は、一般式IVの化合物のエステルの（加水分解のよう
な）脱エステル化により調製されるものである。
（ただし、上記式中R1、R2、R3、R4、R5、Ａおよびｎ
は、一般式Ｉにより定義されたものであり、R6は、C1−
C6アルキル、フェニルC1−C6アルキルまたは置換フェニ
ルC1−C6アルキルを表す。） 一般式IVの化合物は、一般式Ｖの化合物のエステルま
たは一般式VIの化合物の酸 （ただし、上記式中R2、R3、R4およびR5は、一般式Ｉに
より定義されたものであり、R6は、C1−C6アルキル、フ
ェニルC1−C6アルキルまたは置換フェニルC1−C6アルキ
ルを表す。）から、 一般式R1SHのチオールとの反応（ただし、式中R1は、
Ａがメチレン基を表す化合物を得られる一般式Ｉにより
定義されたものである。）、または、一般式（R1S−
A1）CuLiの第二銅塩との反応（ただし、式中R1は一般式
Ｉにより定義されたものであり、そしてA1は−A1−CH2
−が一般式Ｉにより定義された−Ａ−と同一であるとす
るものである。）により調製することができる。
一般式Ｖのエステルは、適当なアルコールR6OHまたは
他のエステル化剤で一般式VIの酸をエステル化すること
により調製することができる。
一般式VIAの化合物は、ヒドロキシアミノまたはそれ
らの塩と共に一般式VIの化合物の反応により調製するこ
とができる。一般式VIの酸は、ピリジンの共存下でホル
ムアルデヒドと共に一般式VIIのマロン酸誘導体の反応
により調製することができる。
（ただし、上記式中R2、R3、R4およびR5は、一般式Ｉに
より定義されたものである。） 一般式VIIの酸は、次々に一般式VIIIの化合物の脱エ
ステル化（例えば加水分解化）により調製することがで
きる。
（ただし、上記式中R2、R3、R4およびR5は、一般式Ｉに
より定義されたものであり、R6は、C1−C6アルキル、フ
ェニルC1−C6アルキルまたは置換フェニルC1−C6アルキ
ルを表す。） 一般式VIIIの化合物は、一般式Ｘの化合物と一般式IX
との化合物の反応により調製することができる。
（ただし、上記式中R2、R3、R4およびR5は、一般式Ｉに
より定義されたものであり、R6は、C1−C6アルキル、フ
ェニルC1−C6アルキルまたは置換フェニルC1−C6アルキ
ルを表す。） 出発物質および他の試薬は、商業上利用できるか、ま
たは簡単な化学操作により合成しうるものである。
例えば、一般式IXの置換酸は、一般式XIのエステルの
反応により調製しうるものである。
（ただし、上記式中Ｙはハロを表し、R5は先に定義され
たものであり、R2およびR6は一般式XIIのマロン酸誘導
体として先に定義されたものである。） （ただし、上記式中R6は、R6が一般式XIの芳香族である
場合、R6は一般式XIIの脂肪族であるかまたは逆もまた
同じであり、そして選択的に脱エステル化するものであ
るということを条件として先に定義されたものであ
る。） 一般式XIの化合物はアミノ酸から容易に誘導すること
ができ、そのため純粋な光学的対掌体として得ることが
でき、調製すべき一般式Ｉの光学活性化合物の選択を可
能にすることができる。
一般式IIと一般式IIIの化合物は、一般式Ｉの化合物
の調製中の有効な中間体である。本発明の第３の目的に
よれば、下記の一般式IIの化合物を提供するものであ
る。本発明の第４の目的によれば、下記の一般式IIIの
化合物を提供するものである。
上記のように、一般式Ｉの化合物は、組織分解に関す
るメタロプロテアーゼの活性阻害剤であるように、人お
よび動物薬として役立つものである。
本発明の第５の目的によれば、人および獣医薬に、特
に組織破壊、とりわけリウマチ様関節炎に関する病気の
（予防治療が重要性を有するものに対する）取扱いに、
および／または傷治療の促進に用いるために一般式Ｉの
化合物を提供するものである。
本発明の第６の目的によれぼ、組織破壊、特にリウマ
チ様関節炎に関する病気の取扱いのための薬品調製、お
よび／または傷治療の促進に一般式Ｉの化合物の使用を
提供するものである。一般式Ｉの化合物は、その結果と
して組織破壊、特にリウマチ様関節炎に関する病気の治
療方法に、および／または傷治療促進方法に、一般式Ｉ
の化合物の有効な量を人または動物に施すことから成る
両方の場合における方法に用いることできる。
コラゲナーゼ（組織破壊に関するメタロプロテアー
ゼ）阻害剤として作用するための一般式Ｉの化合物の強
さは、カウストン（Cawston）とバレット（Barrett）の
方法により定量され（アナライズ バイオケミストリー
（Anal.Biochem.）、99、340−345、1979）およびスト
ロメリシン阻害剤として作用するこれらの強さは、カウ
ストンら（Cawaton et al）の方法を使用することによ
り定量され（バイオケミカル ジャーナル（Biochem．
Ｊ．）、195、159−165 1981）、実施例でより詳細に
記載された技術および前記法則が及ぶ範囲の技術の双方
が、本発明中に参考文献として取り入れられたものであ
る。
本発明の第７の目的によれば、一般式Ｉの化合物およ
び医薬および／または動物薬的に許容しうる基剤を含む
医薬または動物薬を提供するものである。一般式Ｉの１
種またはそれ以上の化合物は、１種またはそれ以上の無
毒な医薬および／または動物薬的に許容しうる基剤およ
び／または希釈薬および／または補助薬（adjuvents）
および他の活性材料に要求された条件と関連して存在し
うるものである。
本発明の第８の目的によれば、第７の目的によって医
薬または動物薬の調製に関する製造方法、一般式Ｉの化
合物および医薬および／または動物薬的に許容しうる基
剤を混合することによりなる製造方法を提供するもので
ある。
一般式Ｉの化合物は、幾つかのルートによる投薬に関
して処方されうるもの、および病気を治療することによ
るものである。前記組成物は、経口、局所、または滅菌
の非経口溶液または懸濁液のようなタブレット、カプセ
ル、粉末、顆粒、錠剤、流体、またはゲル調製品の形で
成されるものである。
経口投薬のためのタブレットおよびカブセルは、１回
毎の服用量の表示形式とするものであり、そして例えば
シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガ
カントゴムまたはポリビニルピロリドンのようなつなぎ
の薬品としての通常の賦形剤；例えばラクトース、砂
糖、トウモロコシ−デンプン、リン酸カルシウム、ソル
ビトールまたはグリシンのような充填剤；例えば、マグ
ネシウム ステアレーテ、タルク、ポリエチレングリコ
ールまたはシリカのようなタブレット化した潤滑剤；例
えばジャガイモデンプンのような分解剤またはラウリル
硫酸塩ナトリウムのような許容しうる湿った薬品を含有
する。タブレットは、通常の製薬の実施によく知られた
方法に従って被覆せられる。
経口液状製剤は、例えば、水分又は油分を含んだ懸濁
液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル形で形成
され、または使用前に水または他の適当な賦形剤を加え
て液体上に戻すための乾燥生成物として提供される物で
ある。こうした液状製剤は、懸濁剤、例えばソルビトー
ル、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロッ
プ、ゼラチン、水添食用脂肪；乳化剤、例えばレシチ
ン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；（食用
油を含む）非水賦形剤、例えば扁桃油、分留ココナッツ
油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルア
ルコールのような油状エステル；防腐剤、例えばｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン
酸のような通常の添加剤および要求があれば通常の調味
料剤または着色剤を含有するものである。
経口投薬に関する１回の服用量は約１〜250mg、好ま
しくは約25〜250mgの一般式Ｉの化合物を含むものであ
る。哺乳動物の適切な１日の服用量は患者の状態によっ
て大いに変化するものである。しかしながら、体重1kg
当り約0.1〜300mg、特に体重1kg有り１〜100mgの一般式
Ｉの化合物の服用量が適切なものである。
皮膚への局所塗布用の薬品は、クリーム、ローション
または軟膏に仕立てることができる。薬品として用いら
れるクリームまたは軟膏の処方は、例えば英国薬局方
（The British Pharmacopoeia）のような製薬の標準の
テキストブックに記載されているように技術的に良く知
られた通常の処方である。
目への局所使用の薬品は、適切に雑菌した水または非
水賦形剤の溶液または懸濁液に仕立てることができる。
添加剤、例えば亜流酸水素ナトリウムまたはジナトリウ
ムエディエート（disodium edeate）のような緩衝剤；
酢酸または硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムま
たはクロロヘキシジン（chlorohexidine）のような殺菌
および抗真菌剤を含む防腐剤およびプロメルローズ（hy
promellose）のような濃厚剤もまた含まれている。局部
的投薬として用いられる薬量は、当然手当てされる場所
の大きさによるであろう。目のための一回（片眼）の使
用量は、例によって一般式Ｉの化合物の10〜100mgの範
囲になるであろう。
活生成分は殺菌した媒体を用いて非経口的に投与させ
ることもできる。使用された賦形剤および濃度によって
薬品は、賦形剤に懸濁させるかは溶解させることができ
る。有利に、局部麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のような
補助薬は、賦形剤に溶解させることができる。
リューマチ様関節炎の治療の使用に関し、本発明に化
合物は、経口経路により又は患部関節の関節内に注射に
より投与することができる。70kgの哺乳動物に対する１
日の服用量は、一般式Ｉの化合物の10mg〜1gの範囲にな
るであろう。
下記実施例は本発明を説明するものであるが、これら
の範囲に限定されるべきものではない。
下記略語は本実施例において用いたものである。
DCC……ジシクロヘキシルカルボジイミド DCM……ジクロロメタン DCU……ジシクロヘキシウレア DIPE……ジイソプロピルエーテル DME……N,N−ジメチルホルムアミド HOBT……ヒドロキシベンズトリアゾール NMM……Ｎ−メチルモルホリン TFA……トリフルオロ酢酸 THF……テトラヒドロフラン WSCDI……Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ′−エチ
ルカルボジイミド 実施例１ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−（フェニルチオメチル）−サクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン−Ｎ−メチルアミド ａ） 2R−ブロモ−５−メチルペンタン酸。
Ｄ−ロイシン（100g、0.76mol）および臭化カリウム
（317.5g、2.67mol）が水性酸（水500ml中に濃硫酸150m
l）中に溶解された。この溶液は−２゜まで冷却され、
そして温度を−１゜から−２゜の間に保つように留意し
ながら１時間かけて硝酸ナトリウム（水中の69.6g、0.9
5mol）が添加された。この添加の完了後、混合物はさら
に１時間０゜に保たれ、次いでDCMが添加され、そして
混合物を２〜３分間撹拌した。各層を分離し、そして水
相がさらにDCMで洗浄された（５×250ml）。化合した有
機相は硫酸マグネシウムで乾燥され、次いで溶媒が除去
され、該酸が白黄色の油状物（123.1g、0.63mol、83
％）として得られた。
［α］Ｄ＝＋38.0゜（ｃ＝２、メタノール） δＨ（250MHz、CDCl3） 4.29（1H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz、Br
CＨCO2H）、1.91（2H、ｔ、Ｊ＝7Hz、CHCＨ 2CH）、1.83
（1H、ｍ、Me2CＨ）および0.94（6H、2xd、Ｊ＝7Hz、
（ＣＨ ３）2CH）。
ｂ） tert−ブチル 2R−ブロモ−５−メチルペンタノ
エート。
2R−ブロモ−５−メチルペンタン酸（123g、0.63mo
l）がDCM（400ml）中に溶解され、そしてこの溶液はイ
ソブテンが該容積のおおよそ２倍に濃縮される間−40゜
まで冷却された。−40゜に温度を保ちながら、濃硫酸
（4ml）が滴下によって添加された。この添加が完了し
た時点で、室温まで暖めることで反応を１晩進行させ
た。減圧下で溶媒を除去することによって、得られた溶
得を該容量が半分となるまで濃縮し、次いでDCMが等量
の10％重炭酸ナトリウム用いて２回洗浄された。有機層
が硫酸マグネシウムで乾燥され、溶媒が減圧下で除去さ
れ、表記化合物が黄色油状物（148.0g、0.59mol、94
％）として残された。
［α］Ｄ＝＋23.0゜（ｃ＝２、メタノール） δＨ（250MHz、CDCl3） 4.18（1H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz、Br
CＨCO2H）、1.89（2H、ｍ、CHCＨ 2CH）、1.78（1H、
ｍ、Me2CＨ）、1.49（9H、ｓ、（CH3）3C）および0.94
（6H、2xd、Ｊ＝7Hz、（CH3）2CH）。
δｃ（63.9MHz、CDCl3） 167.0、82.0、46.3、43.4、2
7.6、26.3、22.2、21.6。
ｃ）ベンジル（２−ベンジルオキシカルボニル−3R−
（tert−ブトキシカルボニル）−５−メチルヘキサノエ
ート。
マロン酸ジベンジル（124.5g、0.44mol）が乾燥DMFに
溶解され、そしてtert−ブトキシ酸カリウム（49.2g、
0.44mol）が撹拌および冷却を行ないながら、少しづつ
添加された。均質な溶液が形成された時点で、DMF（200
ml）中のtert−ブチル−2R−ブロモ−５−メチルペンタ
ノエート（110.0g、0.44mol）が１時間かけて滴下によ
り添加された。添加が完了した時点で、反応は５゜以下
の冷室へ移され、そして４日間保持されて行なわれた。
反応混合物は、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムとの
間で分割され、そして水相はさらに酢酸エチル（４×50
0ml）で抽出され、乾燥および溶媒除去によって、DMFで
かなり汚濁した油状物（228g）が残った。この油状物は
エーテル（１）に溶解され、そして塩水（２×１）
で洗浄され、次いで、有機層が乾燥され（硫酸マグネシ
ウム）、減圧下で溶媒が除去されて、マロン酸ジベンジ
ルの少量で汚濁した所望の物質（179g）が残された。
［α］Ｄ＝＋22.5゜（ｃ＝２、メタノール） δＨ（250MHz、CDCl3） 7.40〜7.25（10H、ｍ、芳香族
性Ｈ）、5.14（4H、2xABq、ＣＨ 2ph）、3.77（1H、ｄ、
Ｊ＝10Hz、BnO2CCＨCO2Bn）、3.09（1H、dt、Ｊ＝10、6
Hz、CH2CＨCO2tBu）、1.50（3H、ｍ、CH2＋ＣＨMe2）、
1.41（9H、ｓ、Ｃ（ＣＨ ３）３）および0.88（6H、2x
d、Ｊ＝7Hz）。
ｄ）［４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボ
ニル−2R−イソブチル−サクシニル］−Ｌ−フェニルア
ラニン−Ｎ−メチルアミド。
ベンジル（２−ベンジルオキシカルボニル−５−メチ
ル−3R−tert−ブトキシカルボニル）−ヘキサノエート
（281.4g、0.56mol）がTFA（410ml）中の５％水に溶解
され、そして５゜で一晩静置された。この後、TFAを減
圧下に蒸発させ、次いで残留物がDCM（１）と塩水（2
00ml）との間で分割された。溶媒除去によって、静置に
おいて結晶化される油状物（230g）が残された。
この反応からの粗酸がDMF（１）中に溶解され、次
いで、HOBT（95.3g、0.64mol）、NMM（64g、0.64mol）
およびフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（113.0g、
0.64mol）が室温で添加された。この混合物は、THF（１
）中のDCC（131.0g、0.64mol）の滴下による添加の前
に、０゜まで冷却された。この溶液は室温で１週間にわ
たって撹拌された。沈殿されたDCUは濾過により除去さ
れ、次いで溶媒が減圧下で瀘液から除去され、油状物が
残された。この油状残存物は酢酸エチル中に溶解され、
次いで10％クエン酸、10％重炭酸ナトリウムおよび飽和
食塩水で洗浄された。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）、瀘過し、そして溶媒を減圧下で除去して、表記
化合物を油状物（400g）として得た。この物質は、不純
物の除去および少量の重要でないジアステレオ異性体を
分離するために、段階的抽出（ヘキサン中の０〜50％酢
酸エチル）を用いてシリカ上にカラム化された。カラム
からの物質（195g）はDIPEから再結晶化され、表記化合
物が白色の結晶固体（140.2g、0.25mol、47％）として
得られた。
融点 98〜99゜ C33H38N2O6に関して算出された分析値 理論値:C 70.95 Ｈ 6.86 Ｎ 5.01 実測値:C 70.56 Ｈ 6.89 Ｎ 5.06 δＨ（250MHz、CDCl3） 7.42〜7.13（15H、ｍ、芳香族
性Ｈ）、6.58（1H、ｄ、Ｊ＝7.7Hz、CONＨ）、5.75（1
H、ｍ、CONHMe）、5.20〜5.05（4H、ｍ、OCＨ 2Ph）、4.
50（1H、dt、Ｊ＝6.9、7.7Hz、CHCＨ 2Ph）、3.79（1H、
ｄ、Ｊ＝9.1Hz、CH（CO2Bn））、3.15〜2.91（2H、ｍ、
CH2Ph）、2.65（3H、ｄ、Ｊ＝4.8Hz、CONHCＨ ３）、1.5
2（1H、ｍ、CHCＨ 2CH）、1.32（1H、ｍ、ＣＨ（C
H3））、1.05（１Ｈ、ｍ、CHCＨ 2CH）および0.74（6H、
2xd、Ｊ＝6.5Hz、CH（ＣＨ ３）２）。
ｅ）［４−ヒドロキシ−2R−イソブチル−３−エチニル
サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミ
ド。
［４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニ
ル−2R−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ン−Ｎ−メチルアミド（29.6g、53mmol）がエタノール
中に溶解され、蟻酸アンモニウム（16.7g、265mmol）が
添加され、次いで木炭（6g）上の10％パラジウムがイソ
プロピルアルコール中のスラリーの形態で添加された。
室温で30分経過後、触媒が濾過により除去され、次いで
エタノールで洗浄することにより粗製の二酸の溶液を得
た。これにピペリジン（5.0g）が添加され、この混合物
を、ホルムアルデヒド水溶液（40％溶液、25ml）を添加
する前に、室温で15分間撹拌した。室温で18時間経過
後、該混合物は１時間還流された。溶媒が減圧下で除去
され、そして残留物が酢酸エチルとクエン酸の間で分割
された。酸層は酢酸エチル（２×250ml）でさらに抽出
され、化合した有機層は炭酸カリウム（３×200ml）で
抽出された。これらの塩基抽出物はpH4まで酸性化さ
れ、そしてDCMで再抽出され、さらに有機層は硫酸マグ
ネシウムで乾燥された。減圧下で溶媒除去することによ
り、白色固体（9.35g、27.0mmol、15％）として所望の
製品を得た。
融点 149〜151℃ δＨ（250MHz、CDCl3） 8.37（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、CO
NＨ）、7.39（1H、ｍ、CONＨMe）、7.27〜7.06（5H、
ｍ、芳香族性Ｈ）、6.40（1H、ｓ、ＣＨ 2CHCO2H）、5.7
8（1H、ｓ、ＣＨ 2CHCO2H）、4.93（1H、ｑ、Ｊ＝7H、CH
CＨ 2Ph）、3.92（1H、ｍ、CH2CＨCONH）、2.95（2H、
ｍ、CH2Ph）、2.71（3H、ｄ、Ｊ＝4.1Hz、NHCＨ ３）、
1.68（1H、ｍ）、1.45（2H、ｍ）および0.86（6H、2x
d、Ｊ＝5.8Hz、CH（ＣＨ ３）２）。δＣ（63.9Hz、CDCl
3） 173.3、172.8、169.6、139.1、136.3、129.2、12
8.3、127.0、126.6、54.4、43.5、41.4、39.1、26.2、2
5.7、22.5および22.4。
ｆ）［４−Ｎ−ヒドロキシ−2R−イソブチル−3S−（フ
ェニルチオメチル）−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラ
ニン−Ｎ−メチルアミド。
［４−ヒドロキシ−2R−イソブチル−３−エチニルサ
クシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド
（15.0g、44mmol）がチオフェノール（150ml）が溶解さ
れ、そしてこの混合物は暗室において窒素雰囲気下で60
゜にて２日間撹拌された。エーテルが冷却された反応混
合物に添加され、そして沈澱物が瀘過により集められ
た。この固形物は大容量のエーテルで洗浄され、そして
減圧下で乾燥することにより表記化合物が得られた（1
3.1g、28.7mmol、65％）。
融点 119〜201℃ C25H32N2O4Sに関して算出された分析値 理論値:C 65.76 Ｈ 7.06 Ｎ 6.14 Ｓ 7.02 実測値:C 65.69 Ｈ 7.06 Ｎ 6.07 Ｓ 7.05 δＨ（250MHz、D6−DMSO） 8.40（1H、ｄ、Ｊ＝9Hz、C
ONH）、7.82（1H、ｍ、CONHMe）、7.35〜7.10（7H、
ｍ、芳香族性Ｈ）、7.04（3H、ｍ、芳香族性Ｈ）、4.62
（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、2.46（1H、dd、Ｊ＝14.5Hz、CH
CＨ 2Ph）、2.89（1H、dd、Ｊ＝14、9Hz、CHCＨ 2Ph）、
2.62（3H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、CONHCＨ ３）、2.41（3H、
ｍ、2xCH＋ＣＨ 2SPh）、2.23（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、ＣＨ
2SPh）、1.43（1H、ｍ、CHCＨ 2CH）、1.30（1H、bm、Ｃ
Ｈ（CH3）２）、0.90（1H、ｍ、CHCＨ 2CH）および0.78
（6H、2xd、Ｊ＝6.5Hz、CH（CH3）２）。
ｇ）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル
−3S−（フェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニン−Ｎ−メチルアミド。
［４−ヒドロキシ−2R−イソブチル−3S−（フェニル
チオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ
−メチルアミド（16.8g、37mmol）およびHOBT（6.6g、4
4mmol）がDCM/DMF（4:1）中に溶解され、そしてこの混
合物は、WSCDI（8.5g、44mmol）およびNMM（4.5g、44mm
ol）を添加する前に、０゜まで冷却された。この混合物
は、活性化エステルの完全な形成を確証するために０゜
に１時間撹拌された。塩酸ヒドロキシアミン（3.8g、55
mmol）およびNMM（5.6g、55mmol）がDMF中に溶解され、
次いでこの混合物が前記活性化エステルの冷却溶液へと
滴下により添加された。１時間経過後、反応物はエーテ
ル／水（1:1）中へと注がれ、ここにおいて所望の製品
が白色結晶として沈降した。これらは濾過により集めら
れ、さらにエーテルおよび水で洗浄され、次いで減圧下
50゜にて乾燥させられた。この物質は微量の重要でない
ジアステレオ異性体（9.03g、19.2mmol、52％）を除去
するためにメタノール／水（1:1）から再結晶化され
た。
融点 227〜229℃ ［α］Ｄ＝−88゜（ｃ＝10、メタノール） δＨ（250MHz、D6−DMSO） 8.84（1H、ｄ、Ｊ＝1.5H
z、NHOＨ）、8.35（1H、ｄ、Ｊ＝8.7Hz、CONＨ）、7.87
（1H、ｍ、CONＨMe）、7.29〜6.92（11H、ｍ、芳香族性
Ｈ＋ＮＨOH）、4.60（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、2.94（1H、
dd、Ｊ＝13.5、4.3、CHCＨ 2Ph）、2.77（1H、dd、Ｊ＝1
3.5、10、CHCＨ 2Ph）、2.60（3H、ｄ、Ｊ＝4.6Hz）、2.
53（1H、ｍ）、2.41（1H、ｍ）、2.20（1H、dd、Ｊ＝1
3.4、2.2Hz、ＣＨ 2SPh）、2.09（1H、dd、Ｊ＝13.4、2.
4Hz、ＣＨ 2SPh）、1.38（2H、ｍ、ＣＨMe2＋CHCＨ 2C
H）、0.88（1H、ｍ、CHCＨ 2CH）、0.82（3H、ｄ、Ｊ＝
6.4Hz、CH（ＣＨ ３）２）および0.74（3H、ｄ、Ｊ＝6.4
Hz、CH（ＣＨ ３）２）。
δＣ（63.9MHz、D6−DMSO） 172.9、171.6、166.3、13
8.1、136.7、129.1、128.9、128.0、127.3、126.4、12
5.2、54.2、46.4、46.0、37.7、32.4、25.6、25.2、24.
2および21.7。
実施例２ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−（２−チエニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニン−Ｎ−メチルアミド ａ） ［４−Ｎ−ヒドロキシ−2R−イソブチル−3S−
（２−チエニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン−Ｎ−メチルアミド。
表題の化合物は［４−ヒドロキシ−2R−イソブチル−
３−エチニルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ
−メチルアミド（400mg、1.16mmol）からチオフェノー
ル代わりに２−チエニルチオールに置換して、実施例1f
に記載した方法によって調整され、以下に示す特徴の物
質が得られた（320mg、0.73mmol、63％）。
融点 184〜186℃ δＨ（250MHz、D6−DMSO）8.29（1H、ｄ、Ｊ＝8.1Hz、C
ONＨ）、7.84（1H、ｍ、CONＨMe）、7.57（1H、ｄ、Ｊ
＝5.1Hz、チオフェン性Ｈ）、5H、ｍ、芳香族性Ｈ）、
7.00（2H、ｍ、チオフェン性Ｈ）、4.50（1H、ｍ、CHC
Ｈ 2Ph）、2.91（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、2.75（1H、ｍ、C
HCＨ 2Ph）、2.56（3H、ｄ、Ｊ＝4.0Hz、CONHCＨ ３）、
2.34（3H、ｍ）、1.99（1H、ｄ、Ｊ＝9.3Hz、ＣＨ 2SHe
t）、1.42（1H、ｍ、CHCＨ 2CH）、1.29（1H、bm、ＣＨ
（CH3）２）、0.87（1H、ｍ、CHCＨ 2CH）、0.79（3H、
ｄ、Ｊ＝6.4Hz、CH（ＣＨ ３）２）、および0.72（3H、
ｄ、Ｊ＝6.4Hz、CH（ＣＨ ３）２）。
ｂ） ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチ
ル−3S−（２−チエニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ
−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド。
実施例1gに記載した方法によって調整され、以下に示
す特徴の物質が得られた。
融点 236〜238℃ C23H30N2O4S2に関して算出された分析値 理論値:C 57.84 Ｈ 5.54 Ｎ 8.80 実測値:C 57.64 Ｈ 6.48 Ｎ 8.85 δＨ（250MHz、D6−DMSO）8.80（1H、ｓ、CONHOＨ）、
8.08（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz、CONＨ）、7.52（1H、ｍ、CON
ＨMe）7.32（1H、dd、Ｊ＝4.6、2.9Hz、チオフェン性
Ｈ）、7.17〜6.95（5H、ｍ、芳香族性Ｈ）、6.89（2H、
ｍ、チオフェン性Ｈ）、4.46（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、2.
89（1H、dd、Ｊ＝13.6、4.4Hz、CHCＨ 2Ph）、2.72（1
H、dd、Ｊ＝13.6、10.5Hz、CHCＨ 2Ph）、2.54（3H、
ｄ、Ｊ＝4.3Hz、CONHCＨ ３）、2.46（1H、ｄ、Ｊ＝12.1
Hz、CH2S）、2.35（1H、bt、Ｊ＝10.2Hz）、2.14（1H、
bt、Ｊ＝10.2Hz）、1.98（1H、dd、Ｊ＝12.7、2.5Hz、C
HCＨ 2Ph）、1.35（1H、bt、Ｊ＝11.4Hz、CHCＨ 2CH）、
1.22（1H、bm、CH（ＣＨ ３）２）、0.86（1H、bt、Ｊ＝
12.6Hz、CHCＨ 2CH）、0.74（3H、ｄ、Ｊ＝6.3Hz、CH
（ＣＨ ３）２）、および0.68（3H、ｄ、Ｊ＝6.4Hz、CH
（ＣＨ ３）２）。
δＣ（63.9MHz、D6−DMSO）172.5、171.6、166.1、138.
0、133.8、132.7、129.4、129.2、128.1、127.8、126.
5、54.2、46.0、38.5、37.6、25.8、25.2、24.2、およ
び21.7。
実施例３ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−（アセチルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニル
アラニン−Ｎ−メチルアミド 実施例1gに記載した方法によって調製され、以下に示
す特徴の物質が得られた。
融点 226〜227℃ C21H31N3O5S.H2Oに関して算出された分析値 理論値:C 55.37 Ｈ 7.30 Ｎ 9.22 実測値:C 55.57 Ｈ 6.99 Ｎ 9.53 δＨ（250MHz、D6−DMSO）8.84（1H、ｓ、NHOＨ）、8.3
6（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz、CONＨ）、7.80（1H、ｄ、Ｊ＝6H
z、ＮＨMe）、7.20（％ｈ、ｍ、芳香族性Ｈ）、4.58（1
H、ｍ、CHCＨ 2Ph）3.16〜2.62（2H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、
2.54（3H、ｄ、Ｊ＝4Hz、NHCＨ ３）、2.22（3H、ｓ、Ｃ
Ｈ 3COS）、2.36〜2.10（4H、ｍ、ＣＨＣＨＣＨ 2S）、1.
36（2H、ｍ、CHCＨ 2CH）、および0.98〜0.66（7H、ｍ、
ＣＨ（ＣＨ ３）２）。
実施例４ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−（ベンゾイルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン−Ｎ−メチルアミド 表題の化合物は実施例1gに記載した方法によって調製
されて以下に示す特徴の物質が得られた。
融点 227〜228℃ C21H31N3O5Sに関して算出された分析値 理論値:C 62.50 Ｈ 6.66 Ｎ 8.41 実測値:C 62.32 Ｈ 6.67 Ｎ 8.40 δＨ（250MHz、CDCl3:D6−DMSO（1:1）8.82（1H、ｓ、N
HOＨ）、8.25（1H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz、ＮＨOH）、7.87（2
H、dd、Ｊ＝8.5、1.1Hz）、7.60（2H、ｍ、Ar−Ｈ お
よび CONＨ）、7.50（2H、ｔ、Ｊ＝8.2Hz）、7.28（2
H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz）、7.16（2H、ｔ、Ｊ＝7.2Hz）7.04
（1H、ｔ、Ｊ＝8.5Hz）、4.65（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、
3.06（1H、dd、Ｊ＝14.1、5.0Hz、CHCＨ 2Ph）、2.90（1
H、dd、Ｊ＝13.9、10Hz、CHCＨ 2Ph）、2.73（2H、ｍ、S
CＨ 2Ph）、2.65（3H、ｄ、Ｊ＝4.7Hz、NHMe）、2.33（1
H、dt、Ｊ＝11.0、4.7Hz）、1.5l（1H、ｔ、Ｊ＝7Hz、
ＣＨ 2CHMe2）、1.24（1H、ｍ、ＣＨMe2）、0.97（1H、
ｔ、Ｊ＝7Hz、ＣＨ 2CHMe2）、0.84（3H、ｄ、Ｊ＝6.5H
z、CHMe ２）および0.79（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CHM
e ２）。
実施例５ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−（ピバロイルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン−Ｎ−メチルアミド ［４−Ｎ−ヒドロキシ−2R−イソブチル−3S−（ピバ
ロイルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ン−Ｎ−メチルアミド（0.8g、1.7mmol）およびHOBT
（0.31g、2.1mmol）が1:1 DCM/DMF中に溶解され、そし
てこの混合物は、WSDCI（0.4g、2.1mmol）およびNMM
（0.21g、2.1mmol）を添加する前に０℃に冷却された。
混合物は、活性化エステルの形成の完成を確実にするた
めに０℃で１時間撹拌された。塩酸ヒドロキシルアミン
（0.18g、2.6mmol）およびNMM（0.26mg、2.6mmol）がDM
Fが溶解され、さらにこの混合物は、活性化エステルの
冷却溶液に滴下して加えられた。１時間反応後、エーテ
ル／水（1:1）が注がれ、その結果、所望の生成物が白
色結晶として沈殿した。これらは濾過によって集めら
れ、さらにエーテルおよび水で洗浄され、次いで減圧下
50℃にて乾燥した。この物質は微量の重要でないジアス
テレオ異性体（0.38g、0.7mmol、45％）を除去するため
にメタノール／水（1:1）から再結晶された。
融点 225℃ ［α］Ｄ＝−3.5゜（ｃ＝２、メタノール） C24H39N3O5S.0.5H2Oに関して算出された分析値理論値:C
58.9 Ｈ 7.84 Ｎ 8.60 実測値:C 58.96 Ｈ 7.63 Ｎ 8.55 δＨ（250MHz、D6−DMSO）8.81（1H、ｓ、Ｊ＝1.5Hz、N
HOＨ）、8.30（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz、CONＨ）、7.78（1H、
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、CONＨMe、7.27〜7.03（5H、ｍ、芳香
族性Ｈ）、4.54（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、2.94（1H、dd、
Ｊ＝12、5Hz、CHCＨ 2Ph）、2.79（1H、dd、Ｊ＝13、10H
z、CHCＨ 2Ph）、2.56（3H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、NHC
Ｈ ３）、2.44（2H、ｍ）、2.20（1H、dd、Ｊ＝13、3H
z、ＣＨ 2S）、2.07（1H、dt）、1.36（2H、ｍ、）1.13
（9H、ｓ、Ｃ（ＣＨ ３）３）、0.87（1H、ｍ、ＣＨ 2CH
（CH3）２）、0.79（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、CJ＝6Hz、CH
（ＣＨ ３）２）、および0.74（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、CH
（ＣＨ ３）２）。
δＣ（63.9MHz、D6−DMSO）172.55、171.59、168.2、13
8、03、129.18、128.00、126.24、54.21、46.48、45.8
4、45.55、37.61、28.30、27.13、25.64、25.25、24.2
4、および21.63。
実施例６ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−（フェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニル
アラニン−Ｎ−メチルアミドナトリウム塩 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−
3S−（フェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン−Ｎ−メチルアミド（0.2g、0.4mmol）は、
メタノール20mlに溶解され、そして１等量の0.1N塩化ナ
トリウム水溶液が加えられた。溶媒は真空中で除去され
て、残査を水に溶解して、冷凍乾燥された（0.21g、0.4
mol、100％）。
融点 184℃ ［α］Ｄ＝−7.7゜（ｃ＝２、メタノール） δＨ（250MHz、D6−DMSO）8.62（1H、ｓ、Ｊ＝1.5Hz、N
HOＨ）8.28（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz、NHOＨ）、8.28（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz、CONＨ）、7.26〜7.04（10H、ｍ、芳香族
性Ｈ）、4.43（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、3,00（1H、dd、Ｊ
＝14、4Hz、CHCＨ 2Ph）、2.84（1H、dd、Ｊ＝14、10H
z、CHCＨ 2Ph）、2.55（3H、ｄ、Ｊ＝4,5Hz、NHC
Ｈ ３）、2.46（3H、ｍ）、2.21（1H、ｍ）、1.39（1H、
ｍ）、1.14（1H、ｍ）、1.00（1H、ｍ）、および0.70
（6H、ｄ、Ｊ＝5.7Hz）。
実施例７ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−（４−メトキシフェニルチオメチル）サクシニル］−
Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド ［４−ヒドロキシ−2R−イソブチル−3S−（４−メト
キシフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニル
アラニン−Ｎ−メチルアミド（0.5g、1mmol）およびHOB
T（0.18g、1.2mmol）が、1:1 DCM/DMF中に溶解され、
そしてこの混合物、はWSDCI（0.23g、1.2mmol）およびN
MM（0.12g、1.2mmol）を添加する前に０℃に冷却され
た。混合物は、活性化エステルの組成物の完成を確実に
するために０℃で１時間撹拌された。塩酸ヒドロキシル
アミン（0.1g、1.5mmol）およびNMM（0.15g、1.5mmol）
がDMFに溶解され、さらにこの混合物は、活性化エステ
ルの冷却溶液に滴下して加えられた。１時間後、反応物
は、エーテル／水（1:1）に注がれ、その結果、所望の
生成物が白色結晶として沈殿した。これらは濾過によっ
て集められ、さらにエーテルおよび水で洗浄され、次い
で真空下50℃にて乾燥された。この物質の微量の重要で
ないジアステレオ異性体（0.36g、0.7mmol、72％）を除
去するためにメタノール／水（1:1）から再結晶され
た。
融点 225℃ ［α］Ｄ＝＋８゜（ｃ＝0.5、メタノール） C26H35N3O5Sに関して算出された分析値 理論値:C 62.25 Ｈ 7.04 Ｎ 8.38 実測値:C 62.43 Ｈ 7.09 Ｎ 8.37 δＨ（250MHz、D6−DMSO）8.83（1H、ｓ、Ｊ＝1.5Hz、N
HOＨ）、8.28（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz、CONＨ）、7.83（1H、
ｄ、Ｊ＝6Hz、CONＨMe）、7.28〜6.86（9H、ｍ、芳香族
性Ｈ）、4.52（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、3.73（3H、ｓ、OC
Ｈ ３）、2.91（1H、dd、Ｊ＝14.4hz、CHCＨ 2Ph）、2.75
（1H、dd、Ｊ＝14、10Hz、CHCＨ 2Ph）、2.57（3H、ｄ、
Ｊ＝4.5Hz、NHCＨ ３）、2.50〜2.34（2H、ｍ）、2.16〜
1.99（2H、ｍ、CH2CH（CH3）２）、1.36（2H、ｍ）、0.
88（1H、ｍ、ＣＨ 2CH（CH3）２）、0.80（3H、ｄ、Ｊ＝
6Hz、CH（ＣＨ ３）２）、および0.73（3H、ｄ、Ｊ＝6H
z、CH（ＣＨ ３）２）。
δＣ（63.9MHz、D6−DMSO）172.79、171.62、168.39、1
38.14、131.34、129.19、128.00、126.44、114.59、55.
32、54.20、38.68、25.63、25.17、24.26、および21.7
0。
実施例８ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−（４−ヒドロキシフェニルチオメチル）サクシニル］
−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド ［４−ヒドロキシ−2R−イソブチル−3S−（４−ヒド
ロキシフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン−Ｎ−メチルアミド（0.4g、0.8mmol）およ
びHOBT（0.15g、1.0mmol）が、1:1 DCM/DMF中に溶解さ
れ、そしてこの混合物は、WSDCI（0.20g、1.0mmol）お
よびNMM（0.1g、1.0mmol）を添加する前に０℃に冷却さ
れた。混合物は、活性化エステルの組成物の完成を確実
にするために０℃で１時間撹拌された。塩酸ヒドロキシ
アミン（0.09g、1.3mmol）およびNMM（0.13g、1.3mmo
l）がDMFに溶解され、さらにこの混合物は、活性化エス
テルの冷房溶液に滴下して加えられた。１時間後、反応
物はエーテル／水（1:1）に注がれ、その結果、所望の
生成物が白色結晶として沈殿した。これらは濾過によっ
て集められ、さらにエーテルおよび水で洗浄され、次い
で真空下50℃にて乾燥した。この物質は微量の重要でな
いジアステレオ異性体（0.13g、0.2mmol、31％）を除去
するためにメタノール／水（1:1）から再結晶された。
融点 216℃ ［α］Ｄ＝−65゜（ｃ＝0.5、メタノール） C25H33N3O5Sに関して算出された分析値 理論値:C 61.58 Ｈ 6.82 Ｎ 8.62 実測値:C 61.43 Ｈ 6.81 Ｎ 8.08 δＨ（250MHz、D6−DMSO）8.82（1H、ｓ、Ｊ＝1.5Hz、N
HOＨ）、8.26（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz、CONＨ）、7.81（1H、
ｄ、Ｊ＝6Hz、CONＨMe）、7.27〜6.64（9H、ｍ、芳香族
性Ｈ）、4.49（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、2.90（1H、dd、Ｊ
＝14、4Hz、CHCＨ 2Ph）、2.74（1H、dd、Ｊ＝14、10H
z、CHCＨ 2Ph）、2.57（3H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、NHC
Ｈ ３）、2.54〜2.29（2H、ｍ）、2.14〜1.98（2H、ｍ、
CH2CH（CH3）２）、1.35（2H、ｍ）、0.88（1H、ｍ、Ｃ
Ｈ 2CH（CH3）２）、0.80（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、ＣＨ（C
H3）２）、および0.73（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、CH（Ｃ
Ｈ ３）２）。
δＣ（63.9MHz、D6−DMSO）172.81、171.66、168.46、1
56.50、133.02、132.17、128.02、126.44、124.17、11
6.00、54.20、46.35、46.13、37.59、35.40、25.62、2
5.16、24.27、および21.69。
実施例９ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−（２−チエニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニン−Ｎ−メチルアミドナトリウム塩 ［４−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S−
（２−チエニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン−Ｎ−メチルアミド0.2g、0.4mmol）は、メ
タノール20mlに溶解され、そして１等量の0.1N塩化ナト
リウム水溶液が加えられた。溶媒は真空中で除去され
て、残査を水に溶解して、冷凍乾燥された（0.21g、0.4
mmol、100％）。
融点 170℃ ［α］Ｄ＝−67゜（ｃ＝１、メタノール） δＨ（250MHz、D6−DMSO）7.51（1H、ｄ）、7.19〜6.97
（8H、ｍ、芳香族性Ｈ）、4.32（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、
3.00（1H、dd、Ｊ＝14、4Hz、CHCＨ 2Ph）、2.84（1H、d
d、Ｊ＝14.10Hz、CHCＨ 2Ph）、2.53（3H、ｄ、Ｊ＝4.5H
z、NHCＨ ３）、2.46 2.19（3H、ｍ）、1.37（1H、
ｍ）、1.09（1H、ｍ）、0.93（1H、ｍ）、および0.67
（6H、ｍ）。
実施例10 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−
3S−（４−メトキシフェニルチオメチル）サクシニル］
−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドナトリウム
塩 ［４−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S−（４
−メトキシフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（0.1g、0.2mmol）
は、メタノール20mlに溶解され、そして１等量の0.1N塩
化ナトリウム水溶液が加えられた。溶媒は真空中で除去
されて、残査を水に溶解して、冷凍乾燥された、（0.1
g、0.2mmol、100％）。
融点 174℃ ［α］Ｄ＝−58゜（ｃ＝１、メタノール） δＨ（250MHz、D6−DMSO）7.26〜7.04（10H、ｍ、芳香
族性Ｈ）、4.31（1H、ｍ、ＣＨCH2Ph）、3.73（3H、
ｓ、OCH3）、3.25〜2.72（2H、ｍ、CHCH2Ph）、2.50（3
H、ｓ、NHCＨ ３）、2.36（1H、ｍ）、2.15（1H、ｍ）、
1.37（1H、ｍ）、0.9（1H、ｍ）、および0.69（6H、
ｄ、CHCH1（ＣＨ ３）２）。
実施例11 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−（４−tert−ブチルフェニル−チオメチル）サクシニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド ［４−ヒドロキシ−2R−イソブチル−3S−（４−tert
−ブチルフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（5.0g、10mmol）およ
びHOBT（1.76g、12mmol）を1:1のDCM/DMFに溶解し、WSD
CI（2.3g、12mmol）およびNMM（1.2g、12mmol）を加え
る前に、この混合物を０℃に冷却した。さらに、この混
合物を０℃、１時間撹拌し、活性化エステルの形成を完
了させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（1.0g、15mmol）
およびNMM（1.2g、15mmol）をDMFに溶解し、この混合物
を上記活性化エステルの冷却溶液に滴下して加えた。１
時間後、この反応物をエーテル／水（1:1）に注入し、
ここにおいて所望の製品が白色結晶として沈降した。こ
れらを濾過によって収集し、さらに、エーテルおよび水
で洗浄した後、50℃で真空乾燥した。このようにして得
られた物質を再度メタノール／水（1:1）で再結晶し、
微量の重要でないジアステレオ異性体を除去した（0.7
g、1.3mmmol、14％）。
融点 188.5〜190℃ C29H41N3O4Sに関して算出された分析値 理論値:C 66.00 Ｈ 7.83 Ｎ 7.96 実測値:C 65.90 Ｈ 7.81 Ｎ 7.76 δＨ（250MHz、D6−DMSO） 8.83（1H、ｓ、NHOＨ）、
8.33（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz、CONＨ）、7.86（1H、ｄ、Ｊ＝
6Hz、CONＨMe）、7.28〜6.90（9H、ｍ、芳香族性Ｈ）、
4.60（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、2.94（1H、dd、Ｊ＝14、4H
z、CHCＨ 2Ph）、2.77（1H、dd、Ｊ＝14、10Hz、CHCＨ 2P
h）、2.58（3H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、NHCＨ ３）、2.55〜2.3
7（2H、ｍ）、2.22〜208（2H、ｍ、CH2CH（CH3）２）、
1.37（2H、ｍ）、1.26（9H、ｓ、Ｃ（ＣＨ ３）３）、0.
88（1H、ｍ、ＣＨ 2CH（CH3）２）、0.81（3H、ｄ、Ｊ＝
6Hz、CH（ＣＨ ３）２）、および0.74（3H、ｄ、Ｊ＝6H
z、CH（ＣＨ ３）２） δＣ（63.9MHz、D6−DMSO） 172.88、171.59、168.3
4、147.87、138.10、133.09、129.13、127.95、127.4
5、126.36、125.70、54.19、54.20、46.38、46.06、37.
70、34.20、32.79、31.24、25.64、25.19、24.25および
21.72 実施例12 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−（2,4−ジメチルフェニルチオメチル）サクシニル］
−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド ［４−ヒドロキシ−2R−イソブチル−3S−（2,4−ジ
メチルフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン−Ｎ−メチルアミド（1.8g、3.7mmol）およ
びHOBT（0.67g、12mmol）を1:1のDCM/DMFに溶解し、WSD
CI（0.86g、4.5mmol）およびNMM（0.45g、4.5mmol）を
加える前に、この混合物を０℃に冷却した。さらに、こ
の混合物を０℃、１時間撹拌し、活性化エステルの形成
を完了させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.39g、5.6
mmol）およびNMM（0.56g、5.6mmol）をDMFに溶解し、こ
の混合物を上記活性化エステルの冷却溶液に滴下して加
えた。１時間後、この反応物をエーテル／水（1:1）に
注入し、ここにおいて所望の製品が白色結晶として沈降
した。これらを濾過によって収集し、さらにエーテルお
よび水で洗浄した後、50℃で真空乾燥した。このように
して得られた物質を再度メタノール／水（1:1）で再結
晶させ、微量の重要でないジアステレオ異性体を除去し
た（1.08g、2.2mmmol、58％）。
融点 226℃（dec.） C27H37N3O4Sに関して算出された分析値 理論値:C 64.90 Ｈ 7.46 Ｎ 8.41 実測値:C 65.15 Ｈ 7.48 Ｎ 8.40 δＨ（250MHz、D6−DMSO） 8.83（1H、ｓ、NHOＨ）、
8.32（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz、CONＨ）、7.85（1H、ｄ、Ｊ＝
6Hz、CONＨMe）、7.30〜6.71（9H、ｍ、芳香族性Ｈ）、
4.56（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、2.91（1H、dd、Ｊ＝14.4H
z、CHCＨ 2Ph）、2.76（1H、dd、Ｊ＝14、10Hz、CHCＨ 2P
h）、2.57（3H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、NHCＨ ３）、2.53〜2.3
8（2H、ｍ）、2.23（3H、ｓ、C6H5（ＣＨ ３）２）、2.1
3（3H、ｓ、C6H5（CH3））、1.30（2H、ｍ）、0.89（1
H、ｍ、ＣＨ 2CH（CH3）２）、0.81（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、
CH（ＣＨ ３）２）、および0.74（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、CH
（ＣＨ ３）２） 実施例13 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−（３−ブロモフェニル−チオメチル）サクシニル］−
Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド 実施例1gに記載された方法と同様に調製し、下記に示
す特性を有する物質を得た。
融点 225〜229℃ ［α］Ｄ＝−164.8゜ C25H32BrN3O4Sに関して算出された分析値 理論値:C 54.40 Ｈ 5.89 Ｎ 7.40 実測値:C 54.54 Ｈ 5.86 Ｎ 7.63 δＨ（250MHz、D6−DMSO） 8.83（1H、ｓ、NHOＨ）、
8.35（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz、CONＨ）、7.90（1H、ｑ、Ｊ＝
6Hz、CONＨMe）、7.35〜6.87（9H、ｍ、芳香族性Ｈ）、
4.64（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、2.94（1H、dd、Ｊ＝14、4H
z、CHCＨ 2Ph）、2.76（1H、ｔ、Ｊ＝13Hz、CHCＨ 2Ph）
2.60（3H、ｄ、Ｊ＝5Hz、NHCＨ ３）、2.55〜2.35（2H、
ｍ、ＣＨ 2S）、2.15（1H、ｔ、Ｊ＝10Hz、ＣＨCO）、2.
01（1H、ｄ、Ｊ＝11.5Hz、ＣＨCO、1.37（2H、ｍ）、0.
88（1H、ｍ、ＣＨ 2CH（CH3）２）、0.81（3H、ｄ、Ｊ＝
6Hz、CH（ＣＨ ３）２、および0.74（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、
CH（ＣＨ ３）２） δＣ（63.9MHz、D6−DMSO） 173.0、171.0、168.8、13
9.8、138.0、130.5、129.0、128.5、127.5、125.8、12
5.5、54.2、46.0、45.5、38.0、31.5、25.5、25.2、24.
7および21.0 実施例14 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−（３−クロロフェニルチオ−メチル）サクシニル］−
Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド 実施例1gに記載された方法と同様にして調製し、下記
に示す特性を有する物質を得た。
融点 231〜234℃ ［α］Ｄ＝−96.5゜ C25H32CIN3O4Sに関して算出された分析値 理論値:C 59.34 Ｈ 6.37 Ｎ 8.30 実測値:C 59.51 Ｈ 6.43 Ｎ 8.24 δＨ（250MHz、D6−DMSO） 8.85（1H、ｓ、ＮＨOH）、
8.37（1H、ｄ、CONＨ）、7.90（1H、ｍ、CONＨMe）、7.
30〜6.88（9H、ｍ、芳香族性Ｈ）、4.66（1H、ｍ、CHC
Ｈ 2Ph）、2.96（1H、bd、Ｊ＝14Hz、CHCＨ 2Ph）、2.76
（1H、bt、Ｊ＝13Hz、CHCＨ 2Ph）、2.60（3H、ｄ、Ｊ＝
5Hz、NHCＨ ３）、2.55〜2.40（2H、ｍ、ＣＨ 2S）、2.16
（1H、ｍ、ＣＨCO）、2.01（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ＣＨC
O、1.37（2H、ｍ）、0.91（1H、ｍ、ＣＨ 2CH（C
H3）２）、0.81（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、CH（Ｃ
Ｈ ３）２）、および0.74（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、CH（ＣＨ
３）２） δＣ（63.9MHz、D6−DMSO） 172.7、171.6、168.1、13
9.2、138.1、130.3、129.2、127.9、126.2、125.9、12
5.5、125.0、54.1、46.3、45.8、37.8、32.0、25.7、2
5.2、24.2および21.7 実施例15 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−（３−メチルフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ
−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド 実施例1gに記載された方法と同様にして調製し、下記
に示す特性を有する物質を得た。
C26H35N3O4Sに関して算出された分析値 理論値:C 64.30 Ｈ 7.26 Ｎ 8.65 実測値:C 63.81 Ｈ 7.21 Ｎ 8.48 δＨ（250MHz、D6−DMSO） 8.83（1H、ｓ、ＮＨOH）、
8.35（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、CONＨ）、7.86（1H、ｍ、CO
NＨMe）、7.28〜6.77（9H、ｍ、芳香族性Ｈ）、4.66（1
H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、2.96（1H、dd、Ｊ＝14、4Hz、CHC
Ｈ 2Ph）、2.80（1H、bt、Ｊ＝13Hz、CHCＨ 2Ph）、2.59
（3H、ｄ、Ｊ＝5Hz、NHCＨ ３）、2.55〜2.37（2H、ｍ、
ＣＨ 2S）、2.16（2H、ｍ、2xCＨCO）、1.38（2H、
ｍ）、0.91（1H、ｍ、ＣＨ 2CH（CH3）２）、0.81（3H、
ｄ、Ｊ＝6Hz、CH（ＣＨ ３）２）、および0.74（3H、
ｄ、Ｊ＝6Hz、CH（ＣＨ ３）２） 実施例16 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−（４−（Ｎ−アセチル）−アミノフェニルチオメチ
ル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチル
アミド Ａ）［2R−イソブチル−3S−（４−アミノフェニルチオ
メチル）サクシイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メ
チルアミド 実施例1fに記載された方法と同様にして調製し、下記
に示す特性を有する物質を得た。
δＨ（250MHz、D6−DMSO） 8.27（1H、ｄ、Ｊ＝8.5H
z、CONＨ）、7.81（1H、ｍ、CONＨMe）、7.30〜7.00（5
H、ｍ、フェニル性Ｈ）6.86（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、芳香
族性Ｈ）、6.45（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、芳香族性Ｈ）、
5.25（1H、bs、CO2 Ｈ）、4.48（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、
2.91（1H、dd、Ｊ＝14、4Hz、CHCＨ 2Ph）、2.88（1H、d
d、Ｊ＝14、10Hz、CHCＨ 2Ph）、2.56（3H、ｄ、Ｊ＝5H
z、NHCＨ ３）、2.43〜2.24（3H、ｍ、ＣＨ 2SおよびＣＨ
CO）、2.03（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、ＣＨCO）、1.41（1H、
ｔ、Ｊ＝11Hz、ＣＨ 2CH（CH3）２）、1.26（1H、ｍ、CH
2CＨ（CH3）２）、0.85（1H、ｍ、CH2CH（CH3）２）、
0.81（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、ＣＨ（CH3）２）、および0.74
（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、CH（ＣＨ ３）２） Ｂ）［2R−イソブチル−3S−（４−（Ｎ−アセチル）ア
ミノフェニルア−チオ−メチル）サクシニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド 上記の生成物を（350mg、0.74mmol）を氷浴により冷
却されたDCM（5ml）に溶解し、トリエチルアミン（75m
g、0.74mmol）、DMAP（91mg、7.4mmol）および最終的に
は、無水酢酸（83mg、8.2mmol）を加え、この溶液を室
温で90分間撹拌した。この混合物を酢酸エチルおよびク
エン酸に分配し、さらに有機層を水で洗浄し、最終的
に、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去すること
によって、薄い黄色の結晶として、未精製の製品（160m
g、0.31mmol、42％）を得た。
δＨ（250MHz、D6−DMSO） 9.94（1H、ｓ、CO2H）、8.
34（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、CONＨ）、7.90（1H、ｍ、CON
ＨMe）、7.46（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、芳香族性Ｈ）、7.3
0〜7.00（5H、ｍ、フェニル性Ｈ）、6.96（2H、ｄ、Ｊ
＝8.5Hz、芳香族性Ｈ）、4.57（1H、ｍ、ＣＨCH2Ph）、
2.91（1H、dd、Ｊ＝14、4Hz、CHCＨ 2Ph）、2.88（1H、b
t、Ｊ＝13Hz、CHCＨ 2Ph）、2.58（3H、ｄ、Ｊ＝5Hz、NH
CＨ ３）、2.43〜2.16（3H、ｍ、ＣＨ 2SおよびＣＨC
O）、2.10（1H、ｄ、Ｊ＝4Hz、ＣＨCO）、1.35（1H、
ｔ、Ｊ＝14Hz、ＣＨ 2CH（CH3）２）、1.26（1H、ｍ、Ｃ
Ｈ 2CH（CH3）２）、0.86（1H、ｍ、CH2CH（CH3）２）、
0.81（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、CH（ＣＨ ３）２）、および0.7
4（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、CH（ＣＨ ３）２） Ｃ）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル
−3S−（４−（Ｎ−アセチル）−アミノフェニルチオメ
チル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチ
ルアミド 実施例1gに記載された方法と同様にして調製し、下記
に示す特性を有する物質を得た。
融点 201〜202℃（dec.） ［α］Ｄ＝−7.5゜（ｃ＝1.0、メタノール） δＨ（250MHz、D6−DMSO） 9.90（1H、ｓ、NHOＨ）、
8.82（1H、ｓ、ＮＨOH）、8.30（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、C
ONＨ）、7.85（1H、ｍ、CONＨMe）、7.45（2H、ｄ、Ｊ
＝8.5Hz、芳香族性Ｈ）、7.28〜6.94（5H、ｍ、フェニ
ル性Ｈ）、6.90（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、芳香族性Ｈ）、
4.66（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、2.90（1H、dd、Ｊ＝14、4H
z、CHCＨ 2Ph）、2.76（1H、bt、Ｊ＝13Hz、CHCＨ 2P
h）、2.50（3H、ｄ、Ｊ＝5Hz、NHCＨ ３）、2.49〜2.35
（2H、ｍ、ＣＨ 2S）、2.14（1H、ｍ、ＣＨCO）、2.03
（4H、ｓ＋ｍ、COCＨ ３およびＣＨCO）、1.35（2H、
ｍ）、0.86（1H、ｍ、ＣＨ 2CH（CH3）２）、0.81（3H、
ｄ、Ｊ＝6Hz、CH（ＣＨ ３）２）、および0.74（3H、
ｄ、Ｊ＝6Hz、CH（ＣＨ ３）２） 実施例17 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−フェニルスルフィニル−メチルサクシニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−
3S−フェニルチオチル−サクシニル］−Ｌ−フェニルア
ラニン−Ｎ−メチルアミド（250mg、0.53mmol）をメタ
ノール（50ml）に溶解し、メタ−クロロ過安息香酸（10
0mg、0.58mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、
エーテルを加え、この混合物を瀘過した。溶媒を除去す
ることによって、未精製の白色の固体が得られ、これを
メタノール／水で再結晶化し、その後、エーテル中でス
ラリー化し、最終的に微量のメタ−クロロ安息香酸を除
去し、所望の製品（70mg、0.014mmol、27％）を得た。
融点 186〜188℃ ［α］Ｄ＝−13.6゜（ｃ＝0.5、メタノール） C25H33N3O5S. 0.5H2Oに関して算出された分析値 理論値:C 60.46 Ｈ 6.90 Ｎ 8.46 実測値:C 60.58 Ｈ 6.69 Ｎ 8.29 δＨ（250MHz、D6−DMSO、ジアステレオ異性体の混合
物） 9.04＋8.93（1H、2xs、ＮＨOH）、8.29＋8.16（1
H、2xd、Ｊ＝8.5Hz、CONＨ）、7.79（1H、ｍ、CONＨM
e）、7.90〜7.40（8H、ｍ、芳香族性Ｈ）、7.06＋6.82
（2H、2xm、SO−芳香族性）、4.37（1H、ｍ、CHCＨ 2P
h）、2.93〜2.58（3H、ｍ、CHCＨ 2Ph含有）、2.52（3
H、ｍ、NHCＨ ３）、2.49＋2.37（1H、2xm）、1.49〜1.2
5（2H、ｍ、CH2CH（CH3）２およびCH2CＨ（CH3）２）、
0.95（1H、ｍ、ＣＨ 2CH（CH3）２）、0.81（3H、ｄ、Ｊ
＝6Hz、CH（ＣＨ ３）２）、および0.74（3H、ｄ、Ｊ＝6
Hz、CH（ＣＨ ３）２） δＣ（63.8MHz、D6−DMSO、ジアステレオ異性体の混合
物） 172.2、171.4、171.3、167.7、144.5、138.0、13
7.9、131.3、130.9、129.6、129.3、129.1、128.8、12
8.3、127.8、126.5、126.2、124.3、123.6、59.8、58.
1、54.3、54.0、46.2、45.8、41.6、40.9、37.6、37.
4、25.6、25.0、24.3、24.2、21.7および21.6 実施例18 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−フェニルスルフォニル−メチルサクシニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−
3S−フェニルチオメチル−サクシニル］−Ｌ−フェニル
アラニン−Ｎ−メチルアミド（50mg、0.11mmol）をメタ
ノール（12ml）に溶解し、メタ−クロロ過安息香酸（40
mg、0.23mmol）を加えた。室温で３時間撹拌した後、エ
ーテルを加え、この混合物を濾過した。溶媒を除去する
ことによって、未精製の白色の固体が得られ、エーテル
中でスラリー化し、最終的に微量のメタ−クロロ安息香
酸を除去し、所望の製品を得た。
融点 228〜231℃ ［α］Ｄ＝16.8゜（ｃ＝0.5、メタノール） C25H33N3O6S. 0.3H2Oに関して算出された分析値 理論値:C 58.99 Ｈ 6.65 Ｎ 8.25 実測値:C 58.92 Ｈ 6.51 Ｎ 8.05 δＨ（250MHz、D6−DMSO） 8.66（1H、ｓ、ＮＨOH）、
8.25（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、CONＨ）、7.83（1H、ｍ、CO
NＨMe）、7.75〜7.50（5H、ｍ、芳香族性Ｈ）、7.30
7.05（5H、ｍ、芳香族性Ｈ）、4.36（1H、ｍ、CHCＨ 2P
h）、2.86（1H、dd、Ｊ＝14.5Hz、CHCＨ 2Ph）、2.75（1
H、dd、Ｊ＝14、10Hz、CHCＨ 2Ph）、2.54（3H、ｄ、Ｊ
＝4.5Hz、NHCＨ ３）、2.54（2H、ｍ）、1.30（2H、ｍ、
ＣＨ 2CH（CH3）２およびCH2CＨ（CH3）２）、0.86（1
H、ｍ、ＣＨ 2CH（CH3）２）、0.75（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、
CH（ＣＨ ３）２）、および0.71（3H、ｄ、Ｊ＝6H、CH
（ＣＨ ３）２） 実施例19 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−２−チエニルスルフィニルメチル−サクシニル］−Ｌ
−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−
3S−２−チエニルチオ−メチル−サクシニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（50mg、0.11mmol）
を実施例17に記載されたのと同様にして処理し、下記に
示す特性を有するタイトルに記載された化合物（16mg、
0.03mmol、29％）をジアステレオ異性体の混合物として
得た。
融点 195〜197℃ C23H31N3O5S2. 0.5H2Oに関して算出された分析値 理論値:C 54.96 Ｈ 6.42 Ｎ 8.36 実測値:C 54.91 Ｈ 6.23 Ｎ 8.23 δＨ（250MHz、D6−DMSO、ジアステレオ異性体の混合
物） 9.04＋8.96（1H、2xs、ＮＨOH）、8.34＋8.29（1
H、2xd、Ｊ＝8.5Hz、CONＨ）、8.02＋7.98（1H、2xm、C
ONＨMe）、7.81（1H、bs、チオフェン性Ｈ）、7.42（1
H、ｓ、チオフェン性Ｈ）、7.25〜7.15（5H、ｍ、フェ
ニル）、7.03（1H、bs、チオフェン性Ｈ）、4.43（1H、
ｍ、CHCＨ 2Ph）、3.0〜2.6（4H、ｍ、CHCＨ 2Ph含有）、
2.52（7H、ｍ、NHCＨ ３含有）、2.05（1H、ｍ）、1.6〜
1.2（2H、ｍ、ＣＨ 2CH（CH3）２およびCH2CＨ（C
H3）２）、0.87（1H、ｍ、ＣＨ 2CH（CH3）２）、および
0.85〜0.71（6H、ｍ、CH（ＣＨ ３）２） 実施例20 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−２−チエニルスルフォニルメチル−サクシニル］−Ｌ
−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−
3S−２−チエニルチオ−メチル−サクシニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（75mg、0.16mmol）
を実施例18に記載されたのと同様にして処理し、下記に
示す特性を有するタイトルに記載された化合物（40mg、
0.08mmol、49％）を得た。
融点 215〜216℃ C23H31N3O6S2に関して算出された分析値 理論値： C54.21 H6.13 N8.24 実測値： C54.07 H6.19 N8.04 δＨ（250MHz、D6−DMSO） 887（1H、ｓ、ＮＨOH）、
8.25（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、CONＨ）、8.09（1H、ｄ、Ｊ
＝4.7Hz、チオフェン性Ｈ）、7.83（1H、ｍ、CONＨM
e）、7.53（1H、ｄ、Ｊ＝3Hz、チオフェン性Ｈ）、7.25
〜7.12（6H、ｍ、フェニルおよびチオフェン性Ｈ）、4.
36（1H、ｍ、ＣＨCH2Ph）、3.38（1H、dd、Ｊ＝14、11H
z、SCＨ ２）、2.87（1H、dd、Ｊ＝14、5Hz、CHCＨ 2P
h）、2.75（1H、dd、Ｊ＝14、10Hz、CHCＨ 2Ph）、2.70
〜2.36（6H、ｍ、NHCＨ ３含有）、1.20（2H、ｍ、ＣＨ 2
CH（CH3）２およびCH2CＨ（CH3）２）、0.89（1H、ｍ、
CH2CH（CH3）２）および0.75（6H、ｍ、CH（Ｃ
Ｈ ３）２）。
δＣ（63.9MHz、D6−DMSO）172.0、171.2、166.5、140.
0、138.0、135.4、134.6、129.0、128.4、128.2、126.
6、54.3、45.6、37.5、25.6、25.0、24.2および21.7。
実施例21 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−２−チエニルスルホニル−メチルサクシニル］−Ｌ−
フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド ナトリウム塩。
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−
3S−２−チエニルスルホニル−メチルサクシニル］−Ｌ
−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド （50mg、0.1m
mol）をメタノール（10ml）に溶解させ、水酸化ナトリ
ウム溶液（0.1M、1.0ml）を加えて均一溶液を得た。メ
タノールを減圧下で除き、残留水溶液を凍結乾燥して表
記化合物を得た（40mg）。
δＨ（250MHz、D6−DMSO） 8.66（1H、ｓ、ＮＨO
H）、8.25（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、CONＨ）、7.83（1H、
ｍ、CONＨMe）、7.75〜7.50（5H、ｍ、芳香族性Ｈ）、
7.30 7.05（5H、ｍ、芳香族性Ｈ）、4.36（1H、ｍ、CH
CＨ 2Ph）、2.86（1H、dd、Ｊ＝14、5Hz、CHCＨ 2Ph）、
2.75（1H、dd、Ｊ＝14、10Hz、CHCＨ 2Ph）、2.54（3H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz、NHCＨ ３）、2.54（2H、ｍ）、1.30（2
H、ｍ、ＣＨ 2CH（CH3）２およびCH2CＨ（CH3）２）、0.
86（1H、ｍ、ＣＨ 2CH（CH3）２）、0.75（3H、ｄ、Ｊ＝
6Hz、CH（ＣＨ ３）２）および0.71（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、
CH（ＣＨ ３）２）。
実施例22 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−（４−（イソブチロキシカルボニルアミノ）フェニ
ル）チオメチル−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン
−Ｎ−メチルアミド ａ）［４−ヒドロキシ−2R−イソブチル−3S−（４−ア
ミノフェニル）チオメチルサクシニル］−Ｌ−フェニル
アラニン−Ｎ−メチルアミドは実施例1fに記載方法に基
づいて調製され、次の特性を有する化合物を得た。
δＨ（250MHz、D6−DMSO） 8.26（1H、ｄ、Ｊ＝8.5H
z、CONＨ）、7.81（1H、ｍ、CONＨMe）、7.27〜7.15（5
H、ｍ、フェニル性Ｈ）、6.85（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、芳
香族性Ｈ）、6.46（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、芳香族性
Ｈ）、5.2（1H、bs、CO2 Ｈ）、4.48（1H、ｍ、CHCＨ 2P
h）、2.90（1H、dd、Ｊ＝13.5、4.3Hz、CHCＨ 2Ph）、2.
75（1H、dd、Ｊ＝13.6、10Hz、CHCＨ 2Ph）、2.56（3H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz、NHCH3）、2.50〜2.25（3H、ｍ）、2.03
（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、1.41（1H、ｍ、ＣＨ 2CH（CH3）
２）、1.26（1H、ｍ、CH2CＨ（CH3）２）、0.86（1H、
ｍ、ＣＨ 2CH（CH3）２）、0.75（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、CH
（ＣＨ ３）２）および0.71（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、CH（Ｃ
Ｈ ３）２）。
ｂ）Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン（100mg、0.97mmol）は
乾燥THF（50ml）とトリエチルアミン（108mg、1.1mmo
l）中で撹拌し、イソブチルクロロホルメート（146mg、
1.1mmol）を加えた。１時間後、実施例22aからの生成物
（500mg、1.1mmol）を加えてその混合物をさらに１時間
撹拌した。反応は、クエン酸とエチルアセテートとを分
け、有機層を除き、溶媒を除いて粗生成物を得た（1
g）。その後、エチルアセテート中の粗製固体溶液をエ
ーテルで沈降させてイソブチルクロロホルメート誘導体
の白色結晶を生成させた。
ｃ）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル
−3S−（４−（イソブチロキシカルボニルアミノ）フェ
ニル）チオメチル−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ン−Ｎ−メチルアミド 実施例22bからの生成物を実施例1gに記載のようにヒ
ドロキサム酸に転換し、次の特性を有する化合物を得
た。m.p. 198−200℃ ［α］Ｄ＝−8.5゜（ｃ＝１、メタノール） C30H42N4O6Sに関して算出された分析値 理論値:C61.41H7.22N9.55 実測値:C62.04H7.32N9.67 δＨ（250MHz、D6−DMSO）9.60（1H、ｓ、NHOＨ）、
8.83（1H、ｓ、ＮＨOH）、8.31（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、C
ONＨ）、7.85（1H、ｍ、CONＨMe）、7.36〜7.25（4H、
ｍ、芳香族性Ｈ）、7.14〜7.05（3H、ｍ、芳香族性
Ｈ）、6.91（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、芳香族性Ｈ）、4.56
（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、3.87（2H、ｄ、Ｊ＝7Hz、OCＨ 2
CH（CH3）２）、2.92（1H、dd、Ｊ＝13.7、4.0Hz、CHC
Ｈ 2Ph）、2.76（1H、dd、Ｊ＝13.6、10Hz、CHCＨ 2P
h）、2.58、（3H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、NHCＨ ３）、2.50〜
2.34（2H、ｍ）、2.16〜1.87（3H、ｍ）、1.35（2H、
ｍ、ＣＨ 2CH（CH3）２およびＣＨ 2CH（CH3）２）、0.93
（6H、ｄ、Ｊ＝6.6Hz、OCH2CH（ＣＨ ３）２））、0.87
（1H、ｍ、ＣＨ 2CH（CH3）２）、0.75（3H、ｄ、Ｊ＝6H
z、CH（ＣＨ ３）２）および0.71（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、CH
（ＣＨ ３）２）。
実施例23 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−グリシルアミノ）フェニル）チオメチル−サクシ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド。
ａ）［４−ヒドロキシ−2R−イソブチル−3S−（４−
（Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）グリシ
ルアミノ）フェニル）チオメチル−サクシニル］−Ｌ−
フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドは実施例22bに記
載の如く酸成分に対してＮ−BOCサルコシンの置換によ
って調製された。
δＨ（250MHz、D6−DMSO）9.97（1H、ｓ、CO2 Ｈ）、8.3
6（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、CONＨ）、7.91（1H、ｍ、CONＨ
Me）、7.48（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、芳香族性Ｈ）、7.40
〜7.05（5H、ｍ、芳香族性Ｈ）、6.97（2H、ｄ、Ｊ＝8.
5Hz、芳香族性Ｈ）、4.58（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、3.95
（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz、NCＨ 2CO）、2.92（4H、ｍ＋ｄ、CH
CＨ 2PhとBOCNCＨ ３）、2.76（1H、dd、Ｊ＝13、10Hz、C
HCＨ 2Ph）、2.58（3H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、NHCＨ ３）、2.5
0〜2.09（4H、ｍ）、1.46〜1.33（11H、ｍ＋2xs、（C
H3）3C、ＣＨ 2CH（CH3）２およびCH2CＨ（CH3）２、0.8
7（1H、ｍ、ＣＨ 2CH（CH3）２）、0.75（3H、ｄ、Ｊ＝6
Hz、CH（ＣＨ ３）２）、および0.71（3H、ｄ、Ｊ＝6H
z、CH（ＣＨ ３）２）。
ｂ）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル
−3S−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（tert−ブトキシカル
ボニル）−グリシルアミノ）フェニル）−チオメチルサ
クシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド
は、実施例1gに記載の方法に基づいて実施例23aに生産
され物質から調製された。
δＨ（250MHz、D6−DMSO） 9.97（1H、ｓ、CONHO
Ｈ）、8.83（1H、ｓ、ＮＨOH）、8.35（1H、ｄ、Ｊ＝8.
5Hz、CONＨ）、7.86（1H、ｍ、CONＨMe）、7.46（2H、
ｄ、Ｊ＝8.5Hz、芳香族性Ｈ）、7.28〜7.00（5H、ｍ、
芳香族性Ｈ）、6.97（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、芳香族性
Ｈ）、4.56（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、3.94（2H、ｄ、Ｊ＝
9Hz、NCＨ 2CO）、2.87（4H、ｍ＋ｄ、CHCＨ 2PhおよびBO
CNCＨ ３）、2.76（1H、ｍ、CHCＨ 2Ph）、2.57（3H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz、NHCＨ ３）、2.25−1.91（2H、ｍ）、1.
42〜1.30（11H、ｍ＋2xs、（ＣＨ ３）3C、ＣＨ 2CH（C
H3）２およびＣＨ 2CH（CH3）２）、0.92（1H、ｍ、ＣＨ
2CH（CH3）２）、0.80（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、CH（Ｃ
Ｈ ３）２）および0.73（3H、ｄ、Ｊ＝6Hz、CH（Ｃ
Ｈ ３）２）。
実施例24 コラゲナーゼ阻害活性 コラゲナーゼ（組織分解に関するメタロプロテアー
ゼ）阻害剤として作用するための一般式Ｉの化合物の強
さは、カウストン（Cawston）およびバレット（Barret
t）（アナライズ バイオケミストリー （Anal.Bioche
m）、99、340〜345、1979）の方法により定量され、こ
こに参考文献として取り入れられ、それに基づき試験が
なされた１ミリモル（mM）溶液の阻害剤またはそれの希
釈液は、（25mMヘッペス（Hepes）、5mMのCaCl2を含むp
H7.5、0.05％ブリジ（Brij）35および0.02％NaN3を用い
て緩衝された）コラーゲンおよびコラゲナーゼを用いて
16時間37℃で培養された。コラーゲンは、カウストン
（Cawston）およびマーフィー（Murphy）（メソーズ
イン エンザイムォロジー（Methods in Enzymolog
y）、80、711、1981）の方法により調整された14Cコラ
ーゲンをアセチル化させるもので、ここに参考文献とし
て取り入れた。該サンプルは熟成されていないコラーゲ
ンを沈降させるために遠心分離され、そして放射性の上
澄みの一部が加水分解の測定としてシンチレーションカ
ウンターの分析のために除去された。1mMの阻害剤また
はそれの希釈液の共存するとき、コラゲナーゼ活性は、
対象を失った阻害剤との活性と比較され、そしてその結
果はコラゲナーゼ阻害50％に達する阻害剤濃度（IC50）
として下記に報告がされた。化合物の実施例番号 IC 50 １ 20nM ２ 8nM ４ （50％ 1mcM） 実施例25 ストロメリシン（Stromelysin）阻害活性 ストロメリシン阻害剤として作用するための一般式Ｉ
の化合物の力価は、カウストン（Cawston）等（バイオ
ケミカル ジャーナル（Biochem.J.）、195、159〜16
5、1981）の方法を用いて定量され、ここに参考文献と
して取り入れられ、それに基づき試験がなされた１ミリ
モル（mM）溶液の阻害剤またはそれの希釈液は、25mMヘ
ッペス（Hepes）、5mMのCaCl2を含むpH7.5、0.05％ブリ
ジ（Brij）35および0.02％NaN3を用いて緩衝された）ス
トロメリシンおよび14Cアセチル化カゼインを用いて16
時間37℃で培養された。カゼインは、カウストン（Caws
ton）等（バイオケミカル ジャーナル（Biochem.
J.）、195、159〜165、1981）に記載された方法に従っ
て14Cをアセチル化させるもので、ここに参考文献とし
て取り入れた。1mMの阻害剤またはそれの希釈液の共存
するとき、ストロメリシン活性は、対象を失った阻害剤
との活性と比較され、そしてその結果はストロメリシン
阻害50％に達する阻害剤濃度（IC50）として下記に報告
がされた。化合物の実施例番号 IC 50 １ 10nM ２ 20nM 基準投薬量の組成の実施例を以下に示した。
実施例26 カプセル剤に関する製造方法： 第１段．適切な混和器で成分No.1とNo.2を混ぜ合わせ
る。
第２段.No.30メッシュ（0.59mm）の篩で第１段の混和
物を篩にかけ通過させる。
第３段．成分No.3と共に適切な混合器に第２段の篩に
掛けられた混和物を入れ、そして混合物が滑らかになる
まで混ぜ合わせる。
第４段．カプセル機械上の堅いゼラチンカプセルに殻
にNo.1を充填する。
実施例27 錠剤に関する製造方法： 第１段．適切な混合器／混和器で成分No.1、No.2およ
びNo.3を混ぜ合わせる。
第２段．各々の添加後、注意深く混合しながら第１段
の混和物に少しずつ十分な水を添加する。該物質が湿っ
た粒子に変換できる硬度まで水の添加および混合を行
う。
第３段．前記湿潤物質は、８メッシュ（2.38mm）の篩
を用いて振動造粒機を通過しうる粒子に変えられる。
第４段．前記湿った粒子はその後乾燥するまで乾燥器
中にカ氏140度（60℃）で乾燥される。
第５段．前記乾燥粒子は成分No.5を用いて滑らかにさ
れる。
第６段．前記滑らかにされた粒子は適当な錠剤型押し
機で圧縮される。
実施例28 製造方法： 第１段．緩衝液に活性成分を溶解する。
第２段．第１段から該溶液を防菌濾過する。
第３段．該無菌溶液はすぐに無菌アンプルに防菌濾過
される。
第４段．該アンプルは防菌状態下で密封される。
実施例29 製造方法： 第１段．成分No.2およびNo.3を一緒に溶解し、そして
均一になるまで撹拌する。
第２段．第１段より溶融された物質に成分No.1を溶解
し、そして均一になるまで撹拌する。
第３段．座薬の型に第２段の溶融された物質を注ぎ、
そして冷やす。
第４段．型から座薬を取出し、そして包装する。
実施例30 目軟膏剤： 一般式Ｉの化合物の適切な量は、目軟膏剤の基剤につ
いて下記組成を有する形で表される。
パラフィン油 10％ ラノリン 10％ 黄色ワセリン 80％ 実施例31 局所皮膚軟膏剤： 一般式Ｉの化合物の適切な量は、局所皮膚軟膏剤の基
剤について下記組成を有する形で表される。
乳化ろう 30％ 白色ワセリン 50％ パラフィン油 20％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＢＪ Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＢＪ 31/38 ＡＤＤ 31/38 ＡＤＤ Ｃ０７Ｃ 323/60 Ｃ０７Ｃ 323/60 323/62 323/62 Ｃ０７Ｄ 333/34 Ｃ０７Ｄ 333/34 (72)発明者 ディビッドソン，アラン，ホーンスビ イギリス国 イングランド オクソン オーエックス８ ６エッチエッチ，ウエ ットネイ，ニューランド ミル 27 (72)発明者 ディッケンズ，ジョナサン フィリップ イギリス国 イングランド バックス エッチピー12 ４エイエフ，ハイ ウェ イコンビー，パーク ファーム ロー ド，バートン ハウス （番地なし) (72)発明者 クリミン，マイケル，ジョン イギリス国 イングランド アスコット エスエル５ ８エッチイー，フェルン バンク ロード 64，オークレア

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉで表される化合物またはその塩： （ただし、式中、 R1は、tert−ブチル以外のC1−C6アルキル；フェニル；
    チエニル；置換基がC1−C6アルキル、ハロ、ヒドロキ
    シ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルカルボニルアミ
    ノ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノおよびＮ−（C1
    −C6アルキルカルボニル）−Ｎ−（C1−C6アルキルアミ
    ノ）−（C1−C6アルキルカルボニルアミノ）から選ばれ
    るものである置換フェニル；（C1−C6）アルキルカルボ
    ニル；ベソゾイル基を表すものである。 R2は、水素原子またはC1−C6アルキル、C1−C6アルケニ
    ル、フェニル（C1−C6）アルキル、シクロアルキル（C1
    −C6）アルキルまたはシクロアルケニル（C1−C6）アル
    キル基を表す。 R3は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロ
    イシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファ
    ン、セリン、トリオニン、システイン、メチオニン、ア
    スパラギン、グルタミン、リシン、ヒスチジン、アルギ
    ニン、グルタミン酸又はアスパラギン酸の該アミノ酸の
    １つの側鎖；若しくはC1−C6アルキル、ベンジル、C1−
    C6アルコキシ）ベンジル、ベンジルオキシ（C1−C6アル
    キル）またはベンジルオキシベンジル基を表す。 R4は、水素原子またはC1−C6アルキル基を表す。 R5は、水素原子またはメチル基を表す。 ｎは、０、１または２の整数である。 そして、Ａは、C1−C6炭化水素鎖を表す。） または、それらの塩。
  2. 【請求項２】置換R3に隣接するキラル中心はＳ立体化学
    性を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】置換R2に隣接するキラル中心はＲ立体化学
    性を有する請求の範囲第１または２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1は、tert−ブチル以外のC1〜C4のアルキ
    ル基、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、チエニ
    ル基、アセチル基またはベンゾイル基である請求の範囲
    第１、２または３項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R2はC3〜C6のアルキル基である請求の範囲
    第１〜４項のいづれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R3はベンジル基、４−（C1〜C6）アルコキ
    シフェニメチル基またはベンジロキシベンジル基である
    請求の範囲第１〜５項のいづれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R4はC1〜C4のアルキル基である請求の範囲
    第１〜６項のいづれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】R5は水素原子である請求の範囲第１〜７項
    のいづれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イ
    ソブチル−3S−（フェニルチオメチル）−サクシニル］
    −Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −（２−チエニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェ
    ニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −（アセチルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニル
    アラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −（ベソゾイルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニ
    ルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −（ピバロイルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニ
    ルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −（フェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニル
    アラニン−Ｎ−メチルアミドナトリウム塩、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −（４−メソキシフェニル−チオメチル）サクシニル］
    −Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −（４−ヒドロキシフェニルチオメチル）サクシニル］
    −Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −（２−チエニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェ
    ニルアラニン−Ｎ−メチルアミドナトリウム塩、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −（４−メソキシフェニルチオメチル）サクシニル］−
    Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドナトリウム
    塩、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −（４−tert−ブチルフェニルチオメチル）サクシニ
    ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −（２、４−ジメチルフェニルチオメチル）サクシニ
    ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −（３−ブロモフェニルチオーメチル）サクシニル］−
    Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −（３−クロロフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ
    −フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −（３−メチルフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ
    −フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −（４−（Ｎ−アセチル）−アミノフェニルチオメチ
    ル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチル
    アミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −フェニルスルフィニルメチルサクシニル］−Ｌ−フェ
    ニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −フェニルスルホニルメチルサクシニル］−Ｌ−フェニ
    ルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −２−チニルスルフィニルメチル−サクシニル］−Ｌ−
    フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −２−チエニルスルホニルメチル−サクシニル］−Ｌ−
    フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −フェニルスルホニルメチル−サクシニル］−Ｌ−フェ
    ニルアラニン−Ｎ−メチルアミドナトリウム塩、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −（４−（イソブチルオキシカルボニルアミノ）フェニ
    ル）チオメチル−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン
    −Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチル−3S
    −（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニ
    ル）−グリシルアミノ）フェニル）チオメチルサクシニ
    ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 またそれらの塩。
  10. 【請求項１０】［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−
    イソブチル−3S−（２−チエニルチオメチル）サクシニ
    ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドまたは
    それらの塩。
  11. 【請求項１１】請求の範囲第１〜10項のいずれか１項に
    記載の化合物並びに医薬および／または動物薬的に許容
    しうる基剤よりなる、組織分解に関する酵素の阻害剤と
    して有用な医薬または動物薬製剤。
  12. 【請求項１２】一般式III で表される化合物（ただし、式中、R1、R2、R3、R4、
    R5、Ａおよびｎは一般式Ｉで規定されたものであ
    る。）。
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