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TW202204333A - Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 - Google Patents

Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 Download PDF

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TW202204333A
TW202204333A TW110112600A TW110112600A TW202204333A TW 202204333 A TW202204333 A TW 202204333A TW 110112600 A TW110112600 A TW 110112600A TW 110112600 A TW110112600 A TW 110112600A TW 202204333 A TW202204333 A TW 202204333A
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濤 劉
季競競
周樹寶
少萌 王
張萌
徐福明
周海濱
安海羅 阿吉拉
徐人奇
麗月 黃
珍妮 史塔基
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美商阿吉歐斯製藥公司
美國密西根州立大學
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Abstract

本發明提供由式I 表示之化合物：
Figure 110112600-A0101-11-0001-1
, 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、V、Q、T、n、p、q、r及s係如本說明書中所闡述定義。本發明亦提供式I 化合物，用於治療癌症或對抑制menin有反應之任何其他疾病、病狀或病症。

Description

MENIN抑制劑及治療癌症之使用方法
本發明提供作為menin抑制劑之化合物及治療其中抑制menin提供益處之病狀及疾病的治療方法。
混合系白血病(MLL)為一種最初發現於人類白血病中之染色體易位位點處的原癌基因。歸因於染色體易位，MLL與多於40種不同搭配物蛋白質融合以產生嵌合融合蛋白之多種多樣的集合。MLL蛋白為一種對染色體進行共價修飾且在急性白血病之某些子集中突變之組蛋白甲基轉移酶。許多融合搭配物組成性活化MLL之新穎轉錄效應子特性，該等特性通常與其在急性白血病之動物模型中的致癌可能性相關。MLL通常與一組高度保守之輔因子結合以形成包括menin之大分子複合物，該大分子複合物為MEN1腫瘤抑制基因之產物。MEN1基因在遺傳性及偶發性內分泌腫瘤中突變。
Menin涉及多種多樣的蛋白質-蛋白質相互作用網路。Cierpicki及Grembecka,Future Med. Chem. 6 :447-462 (2014)。menin之過度表現導致對經Ras轉化細胞之抑制。Menin與轉錄因子JunD及NF-κB相互作用且抑制其基因轉錄之活化。關於此等相互作用蛋白質之研究表明，menin主要經由對轉錄之抑制效果而發揮其作用。但一替代可能性為，menin經由目標基因之轉錄活化而介導其作用。另外，menin與RPA2相互作用，該RPA2為涉及DNA修復及複製之單股DNA結合蛋白質之組分。Menin亦與FANCD2相互作用，該FANCD2為在維持具有乳癌1基因(Brca1)產物之基因組穩定性方面扮演重要角色之細胞核蛋白質。
與其他蛋白質不具有顯著同源性之menin藉以充當腫瘤抑制因子的機制未得到完全理解。Menin在調節細胞增殖方面起作用，此係因為MEN1基因剔除小鼠顯示在神經內分泌組織中增殖增加，上皮細胞中menin之下調增加增殖，且如藉由氚化胸苷併入所分析，MEN1基因剔除纖維母細胞比野生型細胞更快速增殖。MEN1細胞亦對DNA損傷劑具有增加的敏感性。Menin與HOX基因之啟動子相互作用。
某些致癌MLL融合蛋白經由起始經MLL介導之白血病生成所需的高親和力相互作用而穩定地與menin結合。Menin為維持MLL相關聯但無其他癌基因誘導之骨髓轉化所必需的。menin之急性基因切除逆轉由ML-menin啟動子相關聯之複合物介導之HOX 基因表現，且特定言之消除MLL轉化白血病母細胞之分化遏止及致癌特性。
MLL融合蛋白(獲得性基因畸變之結果)經由兩種替代機制，藉由組成性轉錄效應子活性或誘導強制性MLL二聚化及寡聚化而轉化造血細胞。兩種機制導致HOX基因之子集(特定而言HOXA9)的不當表現，其一致表現為人類MLL白血病之典型特徵。
HOX 基因之異常表現亦見於具有NPM1 突變之AML患者中。NPM1 主要位於細胞核中且在不同細胞過程(包括核糖體組裝、核小體組裝及細胞增殖)中起作用。NPM1突變產生異常細胞質定位且構成AML中第二最頻繁突變之一，在所有AML患者中佔幾乎30%。近來已證實menin有助於調節HOX基因及活體外及活體內NPM1突變型AML細胞中之細胞增殖，但該機制大部分仍係未知的。
Menin與以下相互作用：轉錄活化子，例如sc-Myb、MLL1、SMAD 1,3,5、Pem、Runx2、Hlbx9、ER、PPARγ、維生素D受體；轉錄抑制子，例如JunD、Sin3A、HDAC、EZH2、PRMT5、NFκB、Sirt1、CHES1；細胞信號傳導蛋白質，例如AKT、SOS1/GEF、β-連環蛋白、SMAD 1,3,5、NFκB、ER、PPARγ、維生素D受體；及其他蛋白質，例如細胞循環：RPA2、ASK；DNA修復：FANCD2；細胞結構：GFAP、vimenten、NMMHCIIA、IQGAP1；其他：涉及調節基因轉錄及細胞信號傳導之HSP70、CHIP (「menin相互作用蛋白質」)。Matkar,Trends in Biochemical Sciences 38 : 394-402 (2013)。靶向menin與小分子之相互作用(例如menin-MLL相互作用)呈現一種誘人的研發新抗癌劑之策略。參見 例如Cierpicki及Grembecka,Future Med. Chem. 6 :447-462 (2014)；He等人,J. Med. Chem. 57 :1543−1556 (2014)；及Borkin等人,Cancer Cell 27 :589-602 (2015); Krivtsov等人，Cancer Cell 36 : 660-673 (2019)；Klossowski等人，J. Clin. Invest. 130 :981-997 (2020)；Uckelmann等人，Science 367 :586-590 (2020)。
破壞MLL與menin之相互作用之小分子揭示於以下中：美國專利第9,212,180號及第9,216,993號；美國專利申請公開案第2011/0065690號、第2014/0275070號、第2016/0045504號及第2016/0046647號；及國際公開案第WO 2017/192543號及第WO 2018/183857號；第WO 2019/191526號；第WO 2020/072391號及第PCT/US2020/053186號。破壞MLL與menin之相互作用的肽揭示於美國專利申請公開案第2009/0298772號中。
持續需要新的小分子藥物以用於治療癌症及對menin抑制有反應之其他疾病。
在一個態樣中，本發明提供由式I -XLV 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其在本文中統稱為「本發明之化合物」。本發明之化合物為menin抑制劑且因此適用於治療其中抑制menin向患者提供治療益處之疾病或病狀。
在另一態樣中，本發明提供藉由向有需要之個體，例如人類投與治療有效量之本發明之化合物治療病狀或疾病的方法。疾病或病狀可藉由抑制menin來治療，例如癌症(例如白血病)、慢性自體免疫病症、發炎病狀、增殖性病症、敗血症或病毒性感染。亦提供預防非所需增殖性細胞(諸如癌症)在個體體內增殖之方法，其包含向處於發展特徵在於非所需增殖性細胞之病狀之風險下的個體投與治療有效量之本發明之化合物。在一些實施例中，本發明之化合物藉由在彼等細胞中誘導細胞凋亡及/或分化來減少非所需細胞之增殖。
在另一態樣中，本發明提供一種抑制個體體內之menin之方法，其包含向個體投與有效量之至少一種本發明之化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及賦形劑及/或藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含本發明之化合物及賦形劑及/或醫藥學上可接受之載劑，以用於治療其中抑制menin提供益處之疾病或病狀(例如癌症)。
在另一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含：(a)本發明之化合物；(b)第二治療活性劑；及(c)視情況選用之賦形劑及/或醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療所關注疾病或病狀(例如癌症)之本發明之化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明之化合物之用途，其用於製造用於治療所關注疾病或病狀，例如癌症的藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含本發明之化合物，及視情況選用之包含適用於治療所關注疾病或病狀之第二治療劑的經封裝組合物，以及含有用於治療疾病或病狀(例如癌症)之說明的藥品說明書。
本發明之另外實施例及優點將部分地在隨後的說明書中闡述且將經由說明書瞭解，或可藉由實踐本發明學習。本發明之實施例及優點將藉助於在隨附申請專利範圍中特別指出的要素及組合來認識到並達到。
應理解，前述發明內容與以下實施方式僅為例示性及解釋性的，且不限制如所主張之本發明。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年4月8日提交之PCT申請案第PCT/CN2020/083752號的權益，其揭示內容以全文引用之方式併入。 美國政府許可權
本發明係在美國政府支援下在由美國國家衛生研究院(National Institutes of Health)授予的授權號CA208267下進行。美國政府享有本發明的某些權利。 I.   本發明化合物
本發明之化合物為menin抑制劑。
在一個實施例中，本發明化合物為由式I 表示之化合物，
Figure 02_image006
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各Ra 獨立地選自由氫及C1 -C4 烷基組成之群； 各Rb 獨立地選自由氫及C1 -C4 烷基組成之群； Rc 選自由氫及鹵基組成之群； 各Rd 獨立地選自由鹵基組成之群； p、q、r及s獨立地為1或2； 各n獨立地為0、1或2； Q選自由以下組成之群：-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(O)NHR、-N(H)C(O)NR2 、-OC(=O)NR2 、
Figure 02_image008
Figure 02_image010
； V選自由以下組成之群：-CH2 OH、-CH2 OMe、-CH2 OEt、-CH2 NH2 、-CH2 NHMe、-CH2 NMe2 、氰基、-(C=O)H、-CO2 Me、-CO2 Et、-CH2 NR1 CO2 Me、-CH2 NR1 CO2 CD3 、-CH2 NR1 CO2 Et、-CH2 NR1 CO2 iPr、-CH2 NR1 CONH2 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHMe、-CONMe2 、-CONHEt、-CONEt2 、-CON(Me)(Et)、-CON(CD3 )2 、-CON(Me)(CD3 )、-CON(Et)(CD3 )、-CON(i-Pr)(CD3 )、-CH2 NHCONHCH2 CF3 、-CH2 NHCONHiPr、-CH2 NHCONHMe、-CH2 NHCONHEt、
Figure 02_image012
Figure 02_image014
Figure 02_image016
； 各Rf 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C4 烷基、羥基、C1 -C4 烷氧基及鹵基； 各Rg 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C4 烷基及NH2 ； 各R獨立地為C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或CD3 ； 各R1 獨立地為氫或C1 -C4 烷基； 各R2 獨立地為C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基； 各k獨立地為0、1、2、3或4； T選自由以下組成之群：-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷基磺醯基、環烷基磺醯基、-C1 -C4 烷基羰基、芳基羰基、
Figure 02_image018
Figure 02_image020
Figure 02_image022
Figure 02_image024
其中 R4 為氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷基羰基、雜環基及鹵烷基； 各m獨立地為1或2； J為氫、氰基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環磺醯基、雜環烷基磺醯基及甲醯胺基； v為0或1； R6 為氫、鹵烷基、-C1 -C4 烷基、-C1 -C4 烷基羰基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環磺醯基、雜環烷基磺醯基、甲醯胺基、甲磺酸酯基或三級丁氧基羰基； 各R7 獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、鹵烷基、-C1 -C4 烷基、-C1 -C4 烷基羰基、羥基、磺醯胺基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環磺醯基、雜環烷基磺醯基或甲醯胺基； R8a 、R8b 、R8c 及R8d 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、羧基、羥基、-C1 -C4 烷氧基羰基、-C1 -C4 烷基、-C1 -C4 烷氧基、鹵烷基、鹵基烷氧基、-CH2 SO2 C1 -C4 烷基、磺醯胺基及Ra1 ； Z為氫、C1 -C4 烷基、-C1 -C4 烷基羰基、羥基、氰基、鹵烷基、-NO2 、鹵基、-NR1 SO2 (C1 -C4 烷基)、-NR1 SO2 (C2 -C6 烯基)、-NR1 CO(C1 -C4 烷基)、-CONH2 、-CONH(C1 -C4 烷基)、-CON(C1 -C4 烷基)2 、-S(=O)(=NR1 )CF3 、S(=O)(=NR1 )(C1 -C4 烷基)、胺基、磺醯胺基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基及環烷基磺醯基； Ra1 為氰基、烷氧基烷基、芳烷氧基、烷基磺醯基、(胺基)烷基、甲醯胺基、硫醯胺、視情況經取代之雜芳基、(雜芳基)烷基、-NR13 C(O)C1 -C4 烷基、-OCH2 CH=CH-烷基磺醯基、-O(C1 -C4 烷基)O(C1 -C4 烷基)、-C2 -C6 烯基、雜環氧基、胺基羰氧基及(雜環基)烷基； X選自由以下組成之群：-C1 -C4 烷基、-C2 -C4 烯基、-NH2 、-NHC1 -C4 烷基、-N(C1 -C4 烷基)2 、(胺基)烷基及-CH2 CH2 NR1 Y-Z2 ；
Figure 02_image026
Figure 02_image028
，其中 t及u獨立地為0、1、2或3； Y為不存在或為-C(=O)-、-SO2 -、-C(=O)NH-、-C(=O)N(Me)-； Z2 選自由以下組成之群：-C(R14a )=C(R14b )(R14c )、-C≡CR14d 、烷基、烷氧基、鹵烷基及Ra2 R9a 及R9b 各自獨立地選自由以下組成之群：烯基、炔基、氰基、-C1 -C4 烷基、鹵基、(胺基)烷基及-C(R14a )=C(R14b )(R14c )； 各Q1 獨立地選自由-CH2 -及-C(=O)-組成之群 R10 選自由以下組成之群：氫、-C1 -C4 烷基、-NR13 CO(C1 -C4 烷基)、-NR13 SO2 (C1 -C4 烷基)、氰基、鹵基、-OCH2 CH=CH-Ra3 、-CH2 CH2 CH=CH-Ra3 ； R11 為鹵基、-NR13 COC(R14a )=C(R14b )(R14c )、甲醯胺基、-C(O)NR13 CH2 Ra5 、-C(O)NR13 CH2 CH=CH-Ra3 、-C(O)NR13 CH2 C≡CRa6 或-CH2 CH2 CH=CH-Ra3 ； R12 選自由以下組成之群：烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基及甲醯胺基； R13 為氫或C1 -C4 烷基； R14a 、R14b 、R14c 及R14d 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1 -C4 烷基、(胺基)烷基及Ra3 ； Ra2 為-N(R15 )CH2 CH=CH-Ra3 或-CH=CHCH2 Ra4 ； Ra3 選自由以下組成之群：烷氧基羰基、烷基磺醯基、環烷基磺醯基及甲醯胺基； Ra4 為視情況經取代之雜環基； Ra5 選自由氰基及(胺基)烷基組成之群； Ra6 為氫或甲醯胺基； R15 為氫或C1 -C4 烷基；且 各W獨立地選自由-CH-或-N-組成之群。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中各Ra 及Rb 為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中p、q、r及s各自為1。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 為氟。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為-NHCO2 Me。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為-CH2 OMe；
Figure 02_image030
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中T為
Figure 02_image032
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式II-XVI 中之任一者或多者表示之化合物：
Figure 02_image034
Figure 02_image036
Figure 02_image038
Figure 02_image040
其中Q、V、X、T、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、R8a 、R8b 、R8c 、R8d 、n、p、q、r、s及其餘變數係上文根據式I所定義。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Ra 為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中各Ra 為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Rb 為氫。
在另一實施例中，本發明之化合物為由式I-X 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rb 為氫。
在另一實施例中，本發明之化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 為氫。
在另一實施例中，本發明之化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 為鹵基。
在另一實施例中，本發明之化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 為氟。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 或XII-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中各n獨立地為0或1。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 或XII-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 或XII-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Rd 為鹵基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 或XII-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rd 為鹵基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 或XII-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Rd 為氟。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 或XII-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rd 為氟。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 或XII-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 或XII-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中n為2。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 或XII-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1且Rd 為氟。
在另一實施例中，本發明化合物為由式 I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為-N(H)C(=O)OR。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為-NHCO2 CH3 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為
Figure 02_image042
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為
Figure 02_image044
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為
Figure 02_image046
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中p、q r及s為1。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中p、q及r為1且s為2。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中p、r以及s為1且q為2。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中q、r及s為1且p為2。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中p、q及s為1且r為2。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中p及q為1且r及s為2。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-X 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中p及q為2且r及s為1。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V選自由以下組成之群：-CH2 OH、-CH2 OMe、-CH2 OEt、-CH2 NH2 、-CH2 NHMe、-CH2 NMe2 、氰基、-(C=O)H、-CO2 Me、-CO2 Et、-CH2 NR1 CO2 Me、-CH2 NR1 CO2 CD3 、-CH2 NR1 CO2 Et、-CH2 NR1 CO2 iPr、-CH2 NR1 CON(R1 )2 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHMe、-CONMe2 、-CONHEt、-CONEt2 、-CON(Me)(Et)、-CON(CD3 )2 、-CON(Me)(CD3 )、-CON(Et)(CD3 )、-CON(i-Pr)(CD3 )、-CH2 NHCONHCH2 CF3 、
Figure 02_image048
Figure 02_image050
Figure 02_image052
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為-CH2 NR1 CON(R1 )2 或-CH2 NHCONHCH2 CF3 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為-CH2 NHCONH2 、-CH2 NHCONHiPr、-CH2 NHCONHMe或-CH2 NHCONHEt。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為-CH2 NR1 CO2 Me、-CH2 NR1 CO2 CD3 、-CH2 NR1 CO2 Et或-CH2 NR1 CO2 iPr。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為-CONH2 、-CONHMe、-CONMe2 、-CONHEt、-CONEt2 、-CON(Me)(Et)、-CON(CD3 )2 、-CON(Me)(CD3 )、-CON(Et)(CD3 )或-CON(i-Pr)(CD3 )。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為C1 -C4 烷基且k為0、1或2。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中k為0。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為C1 -C4 烷基且k為1。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為C1 -C4 烷基且k為2。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為甲基且k為0、1或2。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為甲基且k為1。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為甲基且k為2。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image054
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image056
其中各Rf 獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、異丙基及羥基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Rf 為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rf 為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Rf 為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rf 為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Rf 為乙基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rf 為乙基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中一個Rf 為甲基且另一Rf 為羥基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image058
，其中各Rg 獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、異丙基及-NH2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Rg 為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rg 為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Rg 為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Rg 為乙基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Rg 為異丙基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Rg 為-NH2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image060
，其中Rg 選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、異丙基及-NH2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Rg 為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Rg 為乙基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Rg 為異丙基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Rg 為-NH2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中T為T-1、T-2、T-3、T-4、T-5、T-14、T-15、T-16、T-17、T-18、T-19、T-20、T-21、T-22、T-24、T-25、T-26、T-29、T-31、T-32或T-36。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中T為T-6、T-7、T-8、T-9、T-10、T-11、T-12、T-30、T-33、T-34或T-35。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中T為T-27或T-28。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中T為C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷基磺醯基、環烷基磺醯基、-C1 -C4 烷基羰基、芳基羰基或T-5。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中T為T-1、T-2、T-3、T-29或T-32。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中T為T-14、T-15、T-16、T-17、T-18、T-19、T-24、T-25、T-26、T-31或T-36。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中T為T-1、T-2或T-3。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中T為T-1或T-2。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中T為
Figure 02_image062
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少一者為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少兩者為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少三者為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少一者為鹵基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少兩者為鹵基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少三者為鹵基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少一者為氟。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少兩者為氟。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少三者為氟。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少一者為C1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少兩者為C1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少三者為C1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少一者為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少兩者為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少三者為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少一者為-CH2 NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少一者為-C(O)NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少一者為-C1 -C4 烷氧基或-CH2 OC1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少一者為
Figure 02_image064
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 、R8c 及R8d 中之至少一者為
Figure 02_image066
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-1、X-2、X-3、X-5、X-6、X-11、X-12、X-13、X-14、X-16、X-18、X-19、X-20、X-21、X-22或X-23。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-1、X-10、X-16、X-17、X-18、X-19或X-20。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-1。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-2或X-3。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-5或X-21。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-5。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-21。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-6。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-11或X-12。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-11。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-12。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-13。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-14。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-16。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-18。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-19。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-20。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-22。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-23。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中T為
Figure 02_image068
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8c 中之至少一者為鹵基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8c 中之至少一者為氟。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8c 中之至少一者為氯。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8c 中之至少一者為C1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8c 中之至少一者為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8c 中之至少一者為-CH2 NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8c 中之至少一者為-C(O)NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8c 中之至少一者為-C1 -C4 烷氧基或-CH2 OC1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8c 中之至少一者為
Figure 02_image070
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8c 中之至少一者為
Figure 02_image072
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中T為
Figure 02_image074
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8d 中之至少一者為鹵基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8d 中之至少一者為氟。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8d 中之至少一者為氯。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8d 中之至少一者為C1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8d 中之至少一者為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8d 中之至少一者為-CH2 NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8d 中之至少一者為-C(O)NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8d 中之至少一者為-C1 -C4 烷氧基或-CH2 OC1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8c 中之至少一者為
Figure 02_image076
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 、R8b 及R8c 中之至少一者為
Figure 02_image078
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中T為
Figure 02_image080
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為鹵基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為氟。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為氯。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為C1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為-CH2 NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為-C(O)NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為-C1 -C4 烷氧基或-CH2 OC1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為
Figure 02_image082
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為
Figure 02_image084
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中T為
Figure 02_image086
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 及R8c 中之至少一者為鹵基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 及R8c 中之至少一者為氟。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 及R8c 中之至少一者為氯。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 及R8c 中之至少一者為C1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 及R8c 中之至少一者為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 及R8c 中之至少一者為-CH2 NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 及R8c 中之至少一者為-C(O)NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 及R8c 中之至少一者為-C1 -C4 烷氧基或-CH2 OC1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 及R8c 中之至少一者為
Figure 02_image088
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 及R8c 中之至少一者為
Figure 02_image090
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中T為
Figure 02_image092
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氰基、鹵烷基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氰基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氰基、-CF3 、甲基磺醯基或環丙基磺醯基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氰基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-CF3 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-NO2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氟。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氯。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為烷基磺醯基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為甲基磺醯基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為環烷基磺醯基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為環丙基磺醯基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中T為
Figure 02_image094
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個W為N。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中各W為N。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個W為-CH-。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中各W為-CH-。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中一個W為-CH-且一個W為-N-。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中t為1且u為1。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中t為0且u為0。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中t為0且u為1。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中t為1且u為0。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為氰基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為C1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為烷基磺醯基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為甲醯胺基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為C1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為-NHCOMe。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為-NHSO2 Me。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-C(=O)-。
在一些實施例中，本發明提供選自式XVI-XXI 中之任一者的化合物：
Figure 02_image096
Figure 02_image098
Figure 02_image100
， 其中X、Rc 、Rd 、Rg 、R8a 、R8b 及其餘變數係在上文根據式I所定義。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 為鹵基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 為氟。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 為鹵基且Rd 為鹵基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 為氟且Rd 為氟。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd 為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Rg 為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Rg 為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Rg 為乙基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Rg 為異丙基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為鹵基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為氟。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 為氟。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為C1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為-CH2 NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為-C(O)NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為-C1 -C4 烷氧基或-CH2 OC1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為
Figure 02_image102
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為
Figure 02_image104
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CH3 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-NH2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-1、X-2、X-3、X-5、X-6、X-11、X-12、X-13、X-14、X-16、X-18、X-19、X-20、X-21、X-22或X-23。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-1、X-10、X-16、X-17、X-18、X-19或X-20。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-1。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-2或X-3。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-5或X-21。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-5。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-21。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-6。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-11。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-12。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-13。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-16。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-18。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-19。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-20。
在另一實施例中，本發明化合物為由式I-XVI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-22。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XVI-XXI 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-C(=O)-。
在一些實施例中，本發明提供選自式XXII-XXVII 中之任一者的化合物：
Figure 02_image106
Figure 02_image108
Figure 02_image110
Figure 02_image112
， 其中V、X、R8b 及其餘變數係在上文根據式I所定義。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image114
，其中Rg 選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、異丙基及-NH2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image116
，其中Rg 為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image116
，其中Rg 為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image119
，其中Rg 為乙基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image121
，其中Rg 為異丙基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CH3 、-NH2 、X-1、X-2、X-3、X-5、X-16或X-18。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CH3 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-NH2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-1。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-2或X-3。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-5。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-11。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-12。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-16。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-18。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-C(=O)-。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為氫、-CH2 NMe2 、-C(O)NMe2 、-C1 -C4 烷氧基、-CH2 OC1 -C4 烷基、
Figure 02_image123
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為-CH2 NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為-C(O)NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為-C1 -C4 烷氧基或-CH2 OC1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為
Figure 02_image125
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXII-XXVII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為
Figure 02_image127
。
在一些實施例中，本發明提供選自式XXVIII-XXXIII 中之任一者的化合物：
Figure 02_image129
Figure 02_image131
， 其中V、R8b 、Z及其餘變數係在上文根據式I所定義。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image133
，其中Rg 選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、異丙基及-NH2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image135
，其中Rg 為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image137
，其中Rg 為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image139
，其中Rg 為乙基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image141
，其中Rg 為異丙基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氰基、鹵烷基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氰基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氰基、-CF3 、甲基磺醯基或環丙基磺醯基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氰基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為甲基磺醯基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-CH3 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為環丙基磺醯基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為氫、-CH2 NMe2 、-C(O)NMe2 、-C1 -C4 烷氧基、-CH2 OC1 -C4 烷基、
Figure 02_image143
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為-CH2 NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為-C(O)NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為-C1 -C4 烷氧基或-CH2 OC1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為
Figure 02_image145
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為
Figure 02_image147
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXVIII-XXXIII 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為(雜環基)烷基。
在一些實施例中，本發明提供選自式XXXIV-XXXIX 中之任一者的化合物：
Figure 02_image149
Figure 02_image151
， 其中V、X、R8b 及其餘變數係在上文根據式I所定義。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image153
，其中Rg 選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、異丙基及-NH2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image155
，其中Rg 為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image157
，其中Rg 為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image159
，其中Rg 為乙基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image161
，其中Rg 為異丙基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CH3 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-1、X-2、X-3、X-5、X-6、X-11、X-12、X-13、X-14、X-16、X-18、X-19、X-20、X-21、X-22或X-23。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-1、X-10、X-16、X-17、X-18、X-19或X-20。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-1。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-2或X-3。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-5或X-21。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-5。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-21。
在另一實施例中，本發明之化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-6。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-11或X-12。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-11。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-12。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-13。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-14。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-16。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-18。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-19。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-20。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-22。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-23。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-C(=O)-。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為-CH2 NMe2 、-C(O)NMe2 、-C1 -C4 烷氧基、-CH2 OC1 -C4 烷基、
Figure 02_image163
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為-CH2 NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為-C(O)NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為-C1 -C4 烷氧基或-CH2 OC1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為
Figure 02_image165
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XXXIV-XXXIX 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為
Figure 02_image167
。
在一些實施例中，本發明提供選自式XL-XLV 中之任一者的化合物：
Figure 02_image169
Figure 02_image171
Figure 02_image173
Figure 02_image175
， 其中V、R8b 、Z及其餘變數係在上文根據式I所定義。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image133
，其中Rg 選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、異丙基及-NH2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image135
，其中Rg 為氫。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image137
，其中Rg 為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image139
，其中Rg 為乙基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中V為
Figure 02_image141
，其中Rg 為異丙基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氰基、鹵烷基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氰基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氰基、-CF3 、甲基磺醯基或環丙基磺醯基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氰基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-CH3 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為甲基磺醯基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為環丙基磺醯基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氟。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氯。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為-CH2 NMe2 、-C(O)NMe2 、-C1 -C4 烷氧基、-CH2 OC1 -C4 烷基、
Figure 02_image182
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為-CH2 NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為-C(O)NMe2 。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為-C1 -C4 烷氧基或-CH2 OC1 -C4 烷基。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為
Figure 02_image184
。
在另一實施例中，本發明化合物為由式XL-XLV 中之任一者或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為
Figure 02_image186
。
在另一實施例中，本發明化合物為表1之化合物中之任一者或多者及其醫藥學上可接受之鹽。表1進一步提供表1之化合物之化學名稱，其由Chemdraw® 索引版本16.0產生。若在其化學結構與化學名稱之間具有任何不明確性，本發明化合物由其化學結構限定。 表1
化合物編號 結構及名稱 LCMS (ESI) m/z [M+H]+
1
Figure 02_image188
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 679.30
2
Figure 02_image190
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 600.61
3
Figure 02_image192
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(1-(2-(3-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 600.13
4
Figure 02_image194
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 709.58
5
Figure 02_image196
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 780.59
6
Figure 02_image198
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 701.62
7
Figure 02_image200
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((二甲基胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 705.62
8
Figure 02_image202
((1S,2R)-2-((1S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 693.17
9
Figure 02_image204
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 750
10
Figure 02_image206
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 724.4
11
Figure 02_image208
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 671.4
12
Figure 02_image210
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-乙基氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 707.14
13
Figure 02_image212
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-1-(1-(2-(3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 772.07
14
Figure 02_image214
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 744.08
15
Figure 02_image216
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-1-(1-(2-(4-胺磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 684.29
16
Figure 02_image218
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-1-(1-(2-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 698.31
17
Figure 02_image220
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 685.35
18
Figure 02_image222
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 693.34
19
Figure 02_image224
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 713.38
20
Figure 02_image226
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 614.50
21
Figure 02_image228
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 630.51
22
Figure 02_image230
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 561.21
23
Figure 02_image232
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 640.25
24
Figure 02_image234
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-甲氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 575.20
25
Figure 02_image236
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-甲氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 723.18
26
Figure 02_image238
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-((1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁烷-3-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-甲氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 735.25
27
Figure 02_image240
2-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙酸甲酯		 589.20
28
Figure 02_image242
2-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙酸甲酯		 668.30
29
Figure 02_image244
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-乙氧基-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 589.28
30
Figure 02_image246
2-(1-(2-(4-氰基-3-異丙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙酸甲酯		 646.23
31
Figure 02_image248
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-脲基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 713.3
32
Figure 02_image250
((1S ,2R )-2-((S )-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-異丙基脲基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 724.45
33
Figure 02_image252
((1S ,2R )-2-((S )-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 764.50
34
Figure 02_image254
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)-1-(1-(2-(4-胺磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 672.70
35
Figure 02_image256
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)-1-(1-(2-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 686.57
36
Figure 02_image258
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 618.91
37
Figure 02_image260
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 689.93
38
Figure 02_image262
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 662.70
39
Figure 02_image264
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-異丙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 676.84
40
Figure 02_image266
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 728.3
41
Figure 02_image268
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((異丙氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 646.54
42
Figure 02_image270
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((異丙氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 677.58
43
Figure 02_image272
((1S,2R)-2-(2-胺基-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 653.22
44
Figure 02_image274
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 667.26
45
Figure 02_image276
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 681.19
46
Figure 02_image278
((1S,2R)-2-((S)-2-(雙(甲基-d3)胺基)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 687.32
47
Figure 02_image280
((1S,2R)-2-((S)-2-(雙(甲基-d3)胺基)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 679.35
48
Figure 02_image282
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 673.29
49
Figure 02_image284
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 701.29
50
Figure 02_image286
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 791.24
51
Figure 02_image288
((1S,2R)-2-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基-1-(1-(2-(4-胺磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 656.18
52
Figure 02_image290
((1S,2R)-2-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-(2-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 670.22
53
Figure 02_image292
((1S,2R)-2-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-(2-(4-硝基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 622.17
54
Figure 02_image294
((1S,2R)-2-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-(2-(4-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 670.31
55
Figure 02_image296
((1S,2R)-2-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-(2-((3-(甲基磺醯胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 647.26
56
Figure 02_image298
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(3-乙醯胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 624.28
57
Figure 02_image300
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-乙醯胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 666.39
58
Figure 02_image302
((1S,2R)-2-(2-(雙(甲基-d3)胺基)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 608.17
59
Figure 02_image304
((1S,2R)-2-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-(2-(3-(甲基磺醯胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 660.22
60
Figure 02_image306
((1S,2R)-2-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-(2-(4-(甲基磺醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 702.33
61
Figure 02_image308
((1S,2R)-2-(2-(雙(甲基-d3)胺基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-(2-(4-硝基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 628.19
62
Figure 02_image310
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(乙基(甲基)胺基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 616.14
63
Figure 02_image312
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(異丙基(甲基-d3)胺基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 633.30
64
Figure 02_image314
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 707.12
65
Figure 02_image316
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 699.25
66
Figure 02_image318
(S)-2-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙酸甲酯		 660.14
67
Figure 02_image320
(S)-2-(1-(2-(4-氰基-3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙酸甲酯		 688.32
68
Figure 02_image322
(S)-2-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙酸甲酯		 703.17
69
Figure 02_image324
(S)-2-(3-氟苯基)-2-(1-(2-(3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙酸甲酯		 731.20
70
Figure 02_image326
(S)-2-(1-(2-(4-((1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙酸甲酯		 777.11
71
Figure 02_image328
(S)-2-(1-(2-(4-((4-(丁-2-炔醯基)哌𠯤-1-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙酸甲酯		 778.23
72
Figure 02_image330
((1S ,2R )-2-((S )-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(4H -1,2,4-三唑-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 691.55
73
Figure 02_image332
((1S ,2R )-2-((S )-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(4H -1,2,4-三唑-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 709.38
74
Figure 02_image334
((1S ,2R )-2-((S )-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-3-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(4H -1,2,4-三唑-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 778.44
75
Figure 02_image336
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 718.56
76
Figure 02_image338
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 639.61
77
Figure 02_image340
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 710.03
78
Figure 02_image342
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 696.43
79
Figure 02_image344
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-氟-3-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 743.85
80
Figure 02_image346
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((二甲基胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 714.64
81
Figure 02_image348
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 725.36
82
Figure 02_image350
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 719.93
83
Figure 02_image352
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 737.63
84
Figure 02_image354
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-氟-3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 756.76
85
Figure 02_image356
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-胺甲醯基-4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 683.88
86
Figure 02_image358
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 733.60
87
Figure 02_image360
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 704.58
88
Figure 02_image362
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 625.33
89
Figure 02_image364
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 696.74
90
Figure 02_image366
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 686.78
91
Figure 02_image368
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-氟-3-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 730.43
92
Figure 02_image370
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((二甲基胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 700.34
93
Figure 02_image372
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-氟-3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 742.51
94
Figure 02_image374
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 724.63
95
Figure 02_image376
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 803.59
96
Figure 02_image378
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 775.56
97
Figure 02_image380
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 739.14
98
Figure 02_image382
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-1-(1-(2-(3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 766.90
99
Figure 02_image384
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)甲基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 790.07
100
Figure 02_image386
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-氟-3-(嗎啉基甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 742.19
101
Figure 02_image388
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 682.41
102
Figure 02_image390
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-5-((二甲基胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 700.68
103
Figure 02_image392
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 714.48
104
Figure 02_image394
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 742.83
105
Figure 02_image396
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 738.26
106
Figure 02_image398
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 708.27
107
Figure 02_image400
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(吡咯啶-1-羰基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 722.37
108
Figure 02_image402
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 738.22
109
Figure 02_image404
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 738.75
110
Figure 02_image406
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 726.24
111
Figure 02_image408
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-羰基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 766.26
112
Figure 02_image410
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-胺磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 679.68
113
Figure 02_image412
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 707.82
114
Figure 02_image414
((1S,2R)-2-((S)-1-(3,5-二氟苯基)-1-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 757.57
115
Figure 02_image416
((1S,2R)-2-((S)-1-(3,5-二氟苯基)-1-(1-(2-(3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 785.58
116
Figure 02_image418
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 761.83
117
Figure 02_image420
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 779.55
118
Figure 02_image422
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 801.14
119
Figure 02_image424
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 689.18
120
Figure 02_image426
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氯-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 705.24
121
Figure 02_image428
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 704.26
122
Figure 02_image430
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 696.32
123
Figure 02_image432
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 724.23
124
Figure 02_image434
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 787.08
125
Figure 02_image436
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
126
Figure 02_image438
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 668.07
127
Figure 02_image440
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 744.21
128
Figure 02_image442
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 675.43
129
Figure 02_image444
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氟-3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 717.35
130
Figure 02_image446
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((((R)-1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁烷-2-基)甲基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 798.99
131
Figure 02_image448
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((((R)-1-丙烯醯基氮雜環丁烷-2-基)甲基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 787.02
132
Figure 02_image450
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((((S)-1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁烷-2-基)甲基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 798.96
133
Figure 02_image452
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((((S)-1-丙烯醯基氮雜環丁烷-2-基)甲基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 787.05
134
Figure 02_image454
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 749.31
135
Figure 02_image456
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 814.32
136
Figure 02_image458
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 566.19
137
Figure 02_image460
((1S,2R)-2-(1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 602.22
138
Figure 02_image462
((1S,2R)-2-(1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 538.10
139
Figure 02_image464
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-1-(1-(2-(4-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
140
Figure 02_image466
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氯苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
141
Figure 02_image468
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(苯基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 664.14
142
Figure 02_image470
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-苯甲醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 628.29
143
Figure 02_image472
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 684.75
144
Figure 02_image474
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 685.83
145
Figure 02_image476
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(3-氟環丁烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 624.33
146
Figure 02_image478
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 642.25
147
Figure 02_image480
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 643.12
148
Figure 02_image482
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 636.27
149
Figure 02_image484
((1S,2R)-2-((1S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 663.25
150
Figure 02_image486
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-1-(1-(2-(3-羥基-3-甲基環丁烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 636.30
151
Figure 02_image488
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 693.42
152
Figure 02_image490
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 685.67
153
Figure 02_image492
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-(甲基磺醯基)環己基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 684.47
154
Figure 02_image494
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-((R)-1-乙醯基哌啶-3-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 677.33
155
Figure 02_image496
((1S,2R)-2-(1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-((R)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 713.28
156
Figure 02_image498
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-((S)-1-乙醯基哌啶-3-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 677.30
157
Figure 02_image500
((1S,2R)-2-(1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-((S)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 713.25
158
Figure 02_image502
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(環丁基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 583.22
159
Figure 02_image504
((1S,2R)-2-(1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-((1s,4S)-4-(三氟甲基)環己烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 702.33
160
Figure 02_image506
((1S,2R)-2-(1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-((1r,4R)-4-(三氟甲基)環己烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 702.14
161
Figure 02_image508
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 618.25
162
Figure 02_image510
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 698.52
163
Figure 02_image512
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氟-4-胺磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 697.85
164
Figure 02_image514
3-((6-(4-((S)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯		 693.35
165
Figure 02_image516
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-1-(1-(2-(4-羥基-4-甲基環己基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 636.41
166
Figure 02_image518
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 649.13
167
Figure 02_image520
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(環己烷基羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 634.38
168
Figure 02_image522
(2S,4R)-2-(6-(4-((S)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯		 737.36
169
Figure 02_image524
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)乙醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 727.22
170
Figure 02_image526
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 634.40
171
Figure 02_image528
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 671.25
172
Figure 02_image530
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-((4-氰基苯基)磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 689.16
173
Figure 02_image532
3-((6-(4-((S)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯		 707.33
174
Figure 02_image534
((1S,2R)-2-((1S)-1-(1-(2-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 649.23
175
Figure 02_image536
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 720.17
176
Figure 02_image538
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-((3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 629.14
177
Figure 02_image540
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-((3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 622.35
178
Figure 02_image542
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 602.21
179
Figure 02_image544
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-胺磺醯基環己基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 685.81
180
Figure 02_image546
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 639.36
181
Figure 02_image548
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 669.23
182
Figure 02_image550
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-異丙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 683.07
183
Figure 02_image552
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-乙醯胺基-4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 682.19
184
Figure 02_image554
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 639.43
185
Figure 02_image556
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 655.33
186
Figure 02_image558
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 735
187
Figure 02_image560
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)氧基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 759
188
Figure 02_image562
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 803
189
Figure 02_image564
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-2-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 775
190
Figure 02_image566
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-2-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 791
191
Figure 02_image568
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-2-((二甲基胺基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 761
192
Figure 02_image570
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(5-(二甲基胺甲醯基)㗁唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 662
193
Figure 02_image572
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(5-(二甲基胺甲醯基)噻唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 678
194
Figure 02_image574
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-((2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 775
195
Figure 02_image576
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(5-氰基-4-(二甲基胺甲醯基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 698
196
Figure 02_image578
1-((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)-3-甲基脲		 734
197
Figure 02_image580
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(5-氰基-4-(二甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 697
198
Figure 02_image582
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((2-丙烯醯胺基乙基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 761
199
Figure 02_image584
N-((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)丙醯胺		 733
200
Figure 02_image586
N-((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)乙醯胺		 719
201
Figure 02_image588
1-((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)-3-甲基咪唑啶-2-酮		 760
202
Figure 02_image590
1-((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮		 744
203
Figure 02_image592
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(3-((N-甲基丙烯醯胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 775
204
Figure 02_image594
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(((1r,4S)-4-(甲基磺醯胺基)環己基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 713
205
Figure 02_image596
1-((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮		 758
206
Figure 02_image598
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-((R)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 671
207
Figure 02_image600
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(二甲基胺甲醯基)-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 750
208
Figure 02_image602
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-((S)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 671
209
Figure 02_image604
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-2,6-二甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 732
210
Figure 02_image606
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2,6-二甲基-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 706
211
Figure 02_image608
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 653
212
Figure 02_image610
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氟-4-((3-乙烯基吡啶-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 771
213
Figure 02_image612
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氟-4-((5-乙烯基吡啶-2-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 771
214
Figure 02_image614
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氟-4-((2-乙烯基吡啶-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 771
215
Figure 02_image616
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((R)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 820
216
Figure 02_image618
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 820
217
Figure 02_image620
 ((1S ,2R )-2-((S )-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H -咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 611.50
218
Figure 02_image622
((1S ,2R )-2-((S )-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(4H -1,2,4-三唑-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 612.49
219
Figure 02_image624
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 629.54
220
Figure 02_image626
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 708.93
221
Figure 02_image628
Figure 02_image630
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 690.55
222
Figure 02_image632
Figure 02_image634
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 708.53
223
Figure 02_image635
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 730.59
224
Figure 02_image637
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 791.56
225
Figure 02_image639
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((R)-1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 803.55
226
Figure 02_image641
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((R)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 805.60
227
Figure 02_image643
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((R)-1-丙烯醯基氮雜環庚烷-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 819.61
228
Figure 02_image645
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(7-氰基-1H-吲唑-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 651.57
229
Figure 02_image647
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(5-氰基異喹啉-8-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 662.53
230
Figure 02_image649
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(7-(環丙基磺醯基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 759.42
231
Figure 02_image651
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((S)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 791.49
232
Figure 02_image653
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((S)-1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 803.68
233
Figure 02_image655
((1S ,2R )-2-((S )-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-3-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H -咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 777.60
234
Figure 02_image657
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 751.45
235
Figure 02_image659
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 749.66
236
Figure 02_image661
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 682.35
237
Figure 02_image663
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((二甲基胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
238
Figure 02_image665
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
239
Figure 02_image667
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 710.26
240
Figure 02_image669
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-氟-3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 728.57
241
Figure 02_image671
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 805.72
242
Figure 02_image673
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((S)-1-(丁-2-炔醯基)哌啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 818.67
243
Figure 02_image675
((1S,2R)-2-((1S)-1-(1-(2-(4-(((S)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(7-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]㗁 𠯤-1(8aH)-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 863.74
244
Figure 02_image677
((1S,2R)-2-((1S)-1-(1-(2-(4-(((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(7-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]㗁 𠯤-1(8aH)-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 877.91
245
Figure 02_image679
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 747.52
246
Figure 02_image681
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((R)-1-(丁-2-炔醯基)哌啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 817.66
247
Figure 02_image683
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((R)-1-(丁-2-炔醯基)氮雜環庚烷-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 831.60
248
Figure 02_image685
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 777.50
249
Figure 02_image687
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁烷-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 789.51
250
Figure 02_image689
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 770.39
251
Figure 02_image691
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 817.55
252
Figure 02_image693
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 800.32
253
Figure 02_image695
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((1S,4S)-5-(2-氯乙醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 822.15
254
Figure 02_image697
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((1S,4S)-5-(丁-2-炔醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 812.26
255
Figure 02_image699
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(7-(環丙基磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 745.69
256
Figure 02_image701
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(7-(環丙基磺醯基)-2-甲基-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 773.62
257
Figure 02_image703
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 700.71
258
Figure 02_image705
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 728.54
259
Figure 02_image707
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-氟-3-(嗎啉基甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
260
Figure 02_image709
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)甲基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
261
Figure 02_image711
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-1-(1-(2-(3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 829.57
262
Figure 02_image713
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-1-(1-(2-(3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 763.55
263
Figure 02_image715
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 761.48
264
Figure 02_image717
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-3-(嗎啉基甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 789.41
265
Figure 02_image719
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((1S,5S)-6-丙烯醯基-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 800.09
266
Figure 02_image721
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((1S,5S)-6-(丁-2-炔醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 812.11
267
Figure 02_image723
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((1S,5S)-6-(2-氯乙醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 822.13
268
Figure 02_image725
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 787.41
269
Figure 02_image727
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-(乙烯基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 676.51
270
Figure 02_image729
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((2-乙炔基吡啶-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 751.51
271
Figure 02_image731
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 773.45
272
Figure 02_image733
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((1-丙烯醯基哌啶-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 787.55
273
Figure 02_image735
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 785.09
274
Figure 02_image737
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 799.51
275
Figure 02_image739
((1S,2R)-2-((1S)-1-(1-(2-(2-氟-4-((2-(N-甲基丙烯醯胺基)環丁基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 805.18
276
Figure 02_image741
((1S,2R)-2-((1S)-1-(1-(2-(2-氟-4-((2-(N-甲基丁-2-炔醯胺基)環丁基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 817.26
277
Figure 02_image743
((1S,2R)-2-((1S)-1-(1-(2-(4-((2-(2-氯-N-甲基乙醯胺基)環丁基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 827.14
278
Figure 02_image745
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((4-((4-(二甲基胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺甲醯基)苯基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 878.36
279
Figure 02_image747
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-((4-((氰基甲基)胺甲醯基)苯基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 808.03
280
Figure 02_image749
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-((4-(丙-2-炔-1-基胺甲醯基)苯基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 807.10
281
Figure 02_image751
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((3-((4-(二甲基胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺甲醯基)苯基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 878.29
282
Figure 02_image753
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((3-((氰基甲基)胺甲醯基)苯基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 808.03
283
Figure 02_image755
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-((3-(丙-2-炔-1-基胺甲醯基)苯基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 807.04
284
Figure 02_image757
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 732.14
285
Figure 02_image759
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 653.17
286
Figure 02_image761
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 724.59
287
Figure 02_image763
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 696.55
288
Figure 02_image765
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 706.60
289
Figure 02_image767
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 697.29
290
Figure 02_image769
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-異丙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 711.33
291
Figure 02_image771
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 683.57
292
Figure 02_image773
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(甲氧基甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 697.80
293
Figure 02_image775
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 745.91
294
Figure 02_image777
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氟-4-胺磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 725.39
295
Figure 02_image779
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3,4-二氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 678.86
296
Figure 02_image781
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(羥基甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 683.57
297
Figure 02_image783
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 684.56
298
Figure 02_image785
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(7-氰基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 695.35
299
Figure 02_image787
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 721
300
Figure 02_image789
((1S,2R)-2-((S)-2-(2-胺基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 736
301
Figure 02_image791
((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 556.34
302
Figure 02_image793
((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 635.50
303
Figure 02_image795
((1S,2R)-2-((S)-氰基(3-氟苯基)(1-(2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 675.53
304
Figure 02_image797
((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 627.53
305
Figure 02_image799
((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-(2-(4-氰基-3-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 655.53
306
Figure 02_image801
甲基((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 666.3
307
Figure 02_image803
((1S,2R)-2-((S)-2-胺基-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 670.2
308
Figure 02_image805
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(1-(7-(4-氰基苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 629.61
309
Figure 02_image807
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(1-(7-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 708.28
310
Figure 02_image809
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(7-(4-(環丙基磺醯基)-2-氟苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 736.44
311
Figure 02_image811
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-(1-(7-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 758.60
312
Figure 02_image813
((1S,2R)-2-(1-(1-(7-(4-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 805.26
313
Figure 02_image815
((1S,2R)-2-(1-(1-(7-(4-(((R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 819.33
314
Figure 02_image817
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(7-(4-(((S)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 819.83
315
Figure 02_image819
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(7-(4-(((S)-1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 831.95
316
Figure 02_image821
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(7-(4-(((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 833.73
317
Figure 02_image823
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(7-(4-(((S)-1-(丁-2-炔醯基)哌啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 845.61
318
Figure 02_image825
((1S,2R)-2-((1S)-1-(1-(7-(4-(((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(7-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]㗁 𠯤-1(8aH)-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 905.67
319
Figure 02_image827
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(7-(4-(環丙基磺醯基)-3-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 805.55
320
Figure 02_image829
((1S,2R)-2-(1-(1-(7-(4-(((R)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 833.31
321
Figure 02_image831
((1S,2R)-2-(1-(1-(7-(4-(((R)-1-丙烯醯基氮雜環庚烷-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 847.29
322
Figure 02_image833
((1S,2R)-2-(1-(1-(7-(4-((1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁烷-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 817.18
323
Figure 02_image835
((1S,2R)-2-(1-(1-(7-(4-(((R)-1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 831.22
324
Figure 02_image837
((1S,2R)-2-(1-(1-(7-(4-(((R)-1-(丁-2-炔醯基)哌啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 845.31
325
Figure 02_image839
((1S,2R)-2-(1-(1-(7-(4-(((R)-1-(丁-2-炔醯基)氮雜環庚烷-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 859.23
326
Figure 02_image841
((1S,2R)-2-(1-(1-(7-(2-氟-4-(((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)胺甲醯基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 793.09
327
Figure 02_image843
2-(1-(7-(4-丙烯醯胺基-2-氟苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙酸甲酯		 679.12
328
Figure 02_image845
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(7-(4-胺磺醯基環己基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 713.64
329
Figure 02_image847
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(6-(4-氰基苯基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 625.50
330
Figure 02_image849
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(6-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 704.40
331
Figure 02_image851
((1S,2R)-2-((1S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 614.45
332
Figure 02_image853
((1S,2R)-2-((1S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 693.64
333
Figure 02_image855
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 707.43
334
Figure 02_image857
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 628.25
335
Figure 02_image859
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(3-(4-氰基苯基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 667.43
336
Figure 02_image861
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(3-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 746.20
337
Figure 02_image863
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 630.84
338
Figure 02_image865
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 628.91
339
Figure 02_image867
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-((1r,4S)-4-(甲基磺醯胺基)環己基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
340
Figure 02_image869
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 656
341
Figure 02_image871
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 815.49
342
Figure 02_image873
((1S,2R)-2-((S)-(1-(2-(4-(((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 718.41
343
Figure 02_image875
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-2,6-二甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 721
344
Figure 02_image877
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 767
345
Figure 02_image879
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 710
346
Figure 02_image881
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 642
347
Figure 02_image883
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2,6-二甲基-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 695
348
Figure 02_image885
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 681
349
Figure 02_image887
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 728
350
Figure 02_image889
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(甲氧基甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 662.9
351
Figure 02_image891
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 710.7
352
Figure 02_image893
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 772.28
353
Figure 02_image895
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-((乙氧基羰基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 632.38
354
Figure 02_image897
((1S,2R)-2-(2-胺基-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 574.16
355
Figure 02_image899
((1S,2R)-2-((S)-2-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 749
356
Figure 02_image901
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 753
357
Figure 02_image903
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 714.4
358
Figure 02_image905
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 763
359
Figure 02_image907
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 639.4
360
Figure 02_image909
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
361
Figure 02_image911
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2,4,5-三甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 763
362
Figure 02_image913
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(3-(甲基磺醯胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 683
363
Figure 02_image915
((1S,2R)-2-((S)-2-(4-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 667.19
364
Figure 02_image917
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 659.32
365
Figure 02_image919
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 693.34
366
Figure 02_image921
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 738.3
367
Figure 02_image923
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 674.6
368
Figure 02_image925
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-異丙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 688.4
369
Figure 02_image927
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 672.5
370
Figure 02_image929
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-異丙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 686.7
371
Figure 02_image931
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-((二甲基胺基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯   		   
372
Figure 02_image933
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((4-胺甲醯基苯基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 783
373
Figure 02_image935
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-5-(二甲基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 710
374
Figure 02_image937
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 710
375
Figure 02_image939
((1S,2R)-2-((S)-氰基((2R,6R)-1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,6-二甲基哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 584
376
Figure 02_image941
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((4-胺甲醯基苯基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 776
377
Figure 02_image943
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(5-氰基-6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 697
378
Figure 02_image945
((1S,2R)-2-((S)-氰基((2S,4s,6R)-1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,6-二甲基哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 584
379
Figure 02_image947
((1S,2R)-2-((S)-氰基((2R,4r,6S)-1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,6-二甲基哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 584
380
Figure 02_image949
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-脲基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 688
381
Figure 02_image951
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(6-(二甲基胺甲醯基)-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 750
382
Figure 02_image953
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-5-((二甲基胺基)甲基)-2-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 696
383
Figure 02_image955
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-脲基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 674
384
Figure 02_image957
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((4-胺甲醯基苯基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-脲基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 761
385
Figure 02_image959
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(5-氰基-6-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 683
386
Figure 02_image961
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 738
387
Figure 02_image963
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((3-胺甲醯基苯基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 783
388
Figure 02_image965
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-乙氧基-2-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 683
389
Figure 02_image967
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-((二甲基胺基)甲基)-3-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 754
390
Figure 02_image969
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-5-(二甲基胺甲醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 714
391
Figure 02_image971
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 714
392
Figure 02_image973
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-((二甲基胺基)甲基)-3-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 726
393
Figure 02_image975
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-乙氧基-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 722
394
Figure 02_image977
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 707
395
Figure 02_image979
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-乙氧基-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 683
396
Figure 02_image981
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-(二甲基胺甲醯基)-3-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 740
397
Figure 02_image983
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-乙氧基-5-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 687
398
Figure 02_image985
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-氯-4-氰基-5-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 703
399
Figure 02_image987
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-1-(1-(2-(4-((3-氟苯基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 758
400
Figure 02_image989
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(5-氰基-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 670
401
Figure 02_image991
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 669
402
Figure 02_image993
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 724
403
Figure 02_image995
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 696
404
Figure 02_image997
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-乙氧基-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 687
405
Figure 02_image999
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氯-4-氰基-3-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 703
406
Figure 02_image1001
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氯-4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 730
407
Figure 02_image1003
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 742
408
Figure 02_image1005
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-1-(1-(2-(4-((3-氟苯基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 751
409
Figure 02_image1007
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)-3-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 748
410
Figure 02_image1009
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-(二甲基胺甲醯基)-3-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-脲基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 718
411
Figure 02_image1011
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 755
412
Figure 02_image1013
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((3-胺甲醯基苯基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 776
413
Figure 02_image1015
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氯-4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-脲基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 708
414
Figure 02_image1017
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 778
415
Figure 02_image1019
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-(吡啶-4-基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 741
416
Figure 02_image1021
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((4-胺甲醯基苯基)磺醯基)-3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 833
417
Figure 02_image1023
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-(二甲基胺甲醯基)-3-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 733
418
Figure 02_image1025
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 703
419
Figure 02_image1027
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-((二甲基胺基)甲基)-3-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 719
420
Figure 02_image1029
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氯-4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 723
421
Figure 02_image1031
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 771
422
Figure 02_image1033
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-5-(二甲基胺甲醯基)-2-甲氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 719
423
Figure 02_image1035
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(5-氰基-6-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 676
424
Figure 02_image1037
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-((二甲基胺基)甲基)-3-乙氧基-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 779
425
Figure 02_image1039
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-((二甲基胺基)甲基)-3-乙氧基-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 772
426
Figure 02_image1041
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-胺磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 743
427
Figure 02_image1043
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2-甲氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 719
428
Figure 02_image1045
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)-1-(1-(2-(4-(吡啶-4-基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 734
429
Figure 02_image1047
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-5-(二甲基胺甲醯基)-2-甲氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 726
430
Figure 02_image1049
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-乙氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 781
431
Figure 02_image1051
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 733
432
Figure 02_image1053
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 740
433
Figure 02_image1055
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-胺磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 750
434
Figure 02_image1057
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 762.3
435
Figure 02_image1059
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-5-甲氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 719
436
Figure 02_image1061
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2-甲氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 726
437
Figure 02_image1063
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-氯苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 764
438
Figure 02_image1065
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氯-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 792
439
Figure 02_image1067
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-乙氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 788
440
Figure 02_image1069
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-(二甲基胺甲醯基)-3-乙氧基-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 786
441
Figure 02_image1071
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-乙氧基-2-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 736
442
Figure 02_image1073
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-(二甲基胺甲醯基)-3-乙氧基-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 793
443
Figure 02_image1075
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氯-4-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 806
444
Figure 02_image1077
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-乙氧基-4-胺磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 723
445
Figure 02_image1079
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-乙氧基-2-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 729
446
Figure 02_image1081
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氯-3-(二甲基胺甲醯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 849
447
Figure 02_image1083
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(5-氰基-6-((甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 669
448
Figure 02_image1085
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)-1-(1-(2-(4-((2-甲基吡啶-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 748.35
449
Figure 02_image1087
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)-1-(1-(2-(4-((3-甲基吡啶-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 748.35
450
Figure 02_image1089
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-2-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 833
451
Figure 02_image1091
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(6-((二甲基胺基)甲基)-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 729
452
Figure 02_image1093
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(6-((二甲基胺基)甲基)-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 736
453
Figure 02_image1095
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
454
Figure 02_image1097
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-硝基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
455
Figure 02_image1099
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2-乙基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 724
456
Figure 02_image1101
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 673
457
Figure 02_image1103
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 685.5
458
Figure 02_image1105
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(乙基(甲基)胺基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 687.42
459
Figure 02_image1107
甲基-d3 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 713
460
Figure 02_image1109
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-(1-(7-甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 552.6
461
Figure 02_image1111
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(7-乙醯基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 580.8
462   
Figure 02_image1113
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-(1-(7-(甲基磺醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 616.5
463
Figure 02_image1115
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(7-(4-氰基苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
464
Figure 02_image1117
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(7-(4-氰基-3-乙氧基苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
465
Figure 02_image1119
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(7-(4-氰基苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
466
Figure 02_image1121
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(7-(4-氰基-3-乙氧基苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
467
Figure 02_image1123
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(7-(4-氰基-3-異丙氧基苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
468
Figure 02_image1125
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(7-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
469
Figure 02_image1127
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(7-(4-氰基-2-((二甲基胺基)甲基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
470
Figure 02_image1129
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(7-(4-氰基-3-乙氧基苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 690.7
471
Figure 02_image1131
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(7-氰基-2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 687
472
Figure 02_image1133
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(7-氰基-2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 694
474
Figure 02_image1135
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(2-甲基-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 813
475
Figure 02_image1137
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(2-甲基-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 827
476
Figure 02_image1139
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(2-甲基-7-(甲基磺醯基)異吲哚啉-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 733
477
Figure 02_image1141
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(7-氰基-1-側氧基異吲哚啉-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 680
478
Figure 02_image1143
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(2-甲基-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)異吲哚啉-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 799
479
Figure 02_image1145
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(2-甲基-7-(甲基磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 747
480
Figure 02_image1147
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(2-甲基-7-(甲基磺醯基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 761
481
Figure 02_image1149
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(7-氰基-2-異丙基異吲哚啉-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 708
482
Figure 02_image1151
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 559.35
483
Figure 02_image1153
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 643.48
484
Figure 02_image1155
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-氰基-3-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 687.55
485
Figure 02_image1157
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-氰基-3-異丙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 701.57
486
Figure 02_image1159
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-氰基-3-乙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 673.43
487
Figure 02_image1161
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-氰基-3-異丙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 687.45
488
Figure 02_image1163
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 641
489
Figure 02_image1165
((1S,2R)-2-((R)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 625
490
Figure 02_image1167
((1S,2R)-2-((R)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 611
491
Figure 02_image1169
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-側氧基哌啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 642.7
492
Figure 02_image1171
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-側氧基-1,3-㗁 𠯤-3-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 644.5
493
Figure 02_image1173
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(((甲氧基-d3)羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 706
494
Figure 02_image1175
((S)-2-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)(甲基)胺基甲酸甲酯		 703.6
495
Figure 02_image1177
((S)-2-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)(甲基)胺基甲酸甲酯		 756.39
496
Figure 02_image1179
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(5,5-二甲基-2-側氧基㗁唑啶-3-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 658.8
497   
Figure 02_image1181
((S)-2-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)(甲基)胺基甲酸甲酯		 746.7
498
Figure 02_image1183
((S)-2-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)(甲基)胺基甲酸甲酯		 717
499
Figure 02_image1185
((S)-2-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)(甲基)胺基甲酸甲酯		 632.7
500
Figure 02_image1187
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
501
Figure 02_image1189
2-氰基-5-(6-(4-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸		   
502
Figure 02_image1191
((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-氰基-3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 707.62
503
Figure 02_image1193
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 753.6
504
Figure 02_image1195
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 718.8
505
Figure 02_image1197
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2,6-二甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 724
506
Figure 02_image1199
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2,6-二甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 717
507
Figure 02_image1201
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2,6-二氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 732
508
Figure 02_image1203
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-((二甲基胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 718
509
Figure 02_image1205
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 748
510
Figure 02_image1207
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 732
511
Figure 02_image1209
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 778
512
Figure 02_image1211
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-乙氧基-4-((3-氟苯基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 795
513
Figure 02_image1213
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-乙氧基-4-((3-氟苯基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 802
514
Figure 02_image1215
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-((3-氟苯基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 829
515
Figure 02_image1217
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-((3-氟苯基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 822
516
Figure 02_image1219
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-5-(二甲基胺甲醯基)-3-氟-2-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 721
517
Figure 02_image1221
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-5-(二甲基胺甲醯基)-3-氟-2-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 728
518
Figure 02_image1223
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氯-4-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 792
519
Figure 02_image1225
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 728.4
520
Figure 02_image1227
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氯-4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 792
521
Figure 02_image1229
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氯-4-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 806
522
Figure 02_image1231
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)-1-(1-(2-(4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 802.32
523
Figure 02_image1233
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((1,7-㖠啶-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 785.34
524
Figure 02_image1235
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-羥基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
525
Figure 02_image1237
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-2-羥基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		   
526
Figure 02_image1239
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 721
527
Figure 02_image1241
5-(6-(4-((S)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-2-硝基苯甲酸甲酯		   
528
Figure 02_image1243
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 768.31
529
Figure 02_image1245
3-(((4-(6-(4-((S)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯		 784.29
530
Figure 02_image1247
(S)-2-(((4-(6-(4-((S)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯		 784.34
531
Figure 02_image1249
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-((1-乙醯基哌啶-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 782.32
532
Figure 02_image1251
5-(6-(4-((S)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯		   
533
Figure 02_image1253
2-氰基-5-(6-(4-(1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸甲酯		 683.16
534
Figure 02_image1255
2-氰基-5-(6-(4-(1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸甲酯		 676.17
535
Figure 02_image1257
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 711.5
536
Figure 02_image1259
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 711.7
537
Figure 02_image1261
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 709.8
538
Figure 02_image1263
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-((三氟甲基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 803.37
539
Figure 02_image1265
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-((三氟甲基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 732.23
540
Figure 02_image1267
2-氰基-5-(6-(4-(2-(乙基(甲基)胺基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸甲酯		 674.48
541
Figure 02_image1269
((1S,2R)-2-((1S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-(S-甲基磺醯亞胺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 677.31
542
Figure 02_image1271
((1S,2R)-2-((1S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(4-(S-(三氟甲基)磺醯亞胺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 731.33
543
Figure 02_image1273
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(8-氰基-2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 701
544
Figure 02_image1275
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(8-氰基-2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 708
545
Figure 02_image1277
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(2-甲基-8-(甲基磺醯基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 761
546
Figure 02_image1279
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(8-氰基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 694
547
Figure 02_image1281
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(8-氰基-2-甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 708
548
Figure 02_image1283
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(2-甲基-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 827
549
Figure 02_image1285
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 656
550
Figure 02_image1287
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-乙醯基-7-氰基異吲哚啉-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 708
551
Figure 02_image1289
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(7-氰基-2-(氧雜環丁烷-3-基)異吲哚啉-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 722.4
552
Figure 02_image1291
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(8-氰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯		 694
553
Figure 02_image1293
2-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙酸		 575.35
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑。
在另一實施例中，本發明之化合物為對映異構性增濃的，例如化合物之對映異構體過量或「ee」為約5%或更多，如藉由對掌性HPLC所量測。在另一實施例中，ee為約10%。在另一實施例中，ee為約20%。在另一實施例中，ee為約30%。在另一實施例中，ee為約40%。在另一實施例中，ee為約50%。在另一實施例中，ee為約60%。在另一實施例中，ee為約70%。在另一實施例中，ee為約80%。在另一實施例中，ee為約85%。在另一實施例中，ee為約90%。在另一實施例中，ee為約91%。在另一實施例中，ee為約92%。在另一實施例中，ee為約93%。在另一實施例中，ee為約94%。在另一實施例中，ee為約95%。在另一實施例中，ee為約96%。在另一實施例中，ee為約97%。在另一實施例中，ee為約98%。在另一實施例中，ee為約99%。
本發明涵蓋本發明之化合物之鹽的製備及用途。如本文所用，藥物「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明之化合物之鹽或兩性離子形式。本發明之化合物之鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備，或單獨藉由使化合物與適合的酸反應來製備。本發明之化合物之醫藥學上可接受之鹽可為用醫藥學上可接受之酸形成的酸加成鹽。可用以形成醫藥學上可接受之鹽之酸的實例包括無機酸，諸如硝酸、硼酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如草酸、馬來酸、丁二酸及檸檬酸。本發明之化合物之鹽的非限制性實例包括(但不限於)鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、丁二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、抗壞血酸鹽、羥乙磺酸鹽、水楊酸鹽、甲烷磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、苯磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽。此外，存在於本發明之化合物中之可用胺基可經以下各者四級銨化：甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；癸基、月桂基、肉豆蔻基及固醇氯化物、溴化物及碘化物；以及苯甲基及苯乙基溴化物。鑒於前述，本文中所出現之本發明的任何參考化合物意欲包括本發明化合物之化合物以及其醫藥學上可接受之鹽。 II.  本發明之治療方法.
本發明之化合物抑制menin且適用於治療多種疾病及病狀。特定言之，本發明之化合物適用於治療其中抑制menin提供益處之疾病或病狀之方法中，該疾病或病狀例如癌症及增殖性疾病。本發明之方法包含向有此需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物。本發明方法亦涵蓋除本發明之化合物以外，向個體投與第二治療劑。第二治療劑係選自已知為適用於治療折磨有需要之個體之疾病或病狀之藥物，例如已知為適用於治療特定癌症之化學治療劑及/或輻射。
本發明提供作為menin抑制劑之本發明之化合物，其用於治療其中抑制menin具有有益效果之疾病及病狀。本發明之化合物針對menin通常具有小於100 μM，例如小於50 μM、小於25 μM及小於5 μM、小於約1 µM、小於約0.5 µM、小於約0.1 µM、小於約0.05 µM或小於約0.01 µM的結合親和力(IC50 )。在一個實施例中，本發明係關於一種治療罹患其中抑制menin提供益處之疾病或病狀之個體的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物。
由於本發明之化合物為menin蛋白之抑制劑，所以多種由menin介導之疾病及病狀可藉由使用此等化合物來治療。因此，本發明大體上係針對一種用於治療罹患對menin抑制有反應之病狀或病症或處於罹患該病狀或病症之風險下的動物(例如人類)的方法，該方法包含向動物投與有效量之一或多種本發明的化合物。
本發明進一步係針對一種抑制有需要之個體中之menin之方法，該方法包含向動物投與有效量之至少一種本發明的化合物。
本發明之方法可藉由以純化合物或以醫藥組合物形式投與本發明之化合物來實現。本發明之化合物之醫藥組合物或純化合物之投與可在所關注疾病或病狀發作期間或之後執行。通常，醫藥組合物為無菌的，且不含有將在投與時導致不良反應之有毒、致癌或致突變化合物。進一步提供套組，其包含經單獨或一起封裝之本發明之化合物及視情況選用之第二治療劑，以及具有使用此等活性劑之指示的說明書。
在一個實施例中，本發明之化合物與適用於治療其中抑制menin提供益處之疾病或病狀的第二治療劑結合投與。第二治療劑不同於本發明之化合物。本發明之化合物與第二治療劑可同時或依序投與以達成所需效果。此外，本發明之化合物及第二治療劑可自單一組合物或兩種單獨組合物投與。
以提供其所需治療效果之量投與第二治療劑。各第二治療劑之有效劑量範圍為此項技術中已知的，且在此類已確立範圍內向有需要之個體投與第二治療劑。
本發明之化合物與第二治療劑可以單一單位劑量或單獨以多單位劑量一起投與，其中本發明之化合物在第二治療劑之前投與或反之亦然。可投與一或多個劑量之本發明之化合物及/或一或多個劑量之第二治療劑。因此，本發明之化合物可與例如但不限於抗癌劑之一或多種第二治療劑結合使用。
可藉由本發明之方法治療的疾病及病狀包括(但不限於)癌症及其他增殖性病症、發炎性疾病、敗血症、自體免疫疾病及病毒性感染。在一個實施例中，用本發明之化合物或包含本發明之化合物之醫藥組合物來治療人類患者，其中以足以抑制患者體內之menin活性之量投與化合物。在另一實施例中，人類患者為需要治療疾病之18歲以上的人類成人。在另一實施例中，人類患者為需要治療疾病之不超過18歲的人類兒童。
在另一態樣中，本發明提供一種治療個體之癌症之方法，其包含投與治療有效量之本發明之化合物。儘管不限於特定機制，但在一些實施例中，本發明之化合物藉由抑制menin來治療癌症。可治療癌症之實例包括(但不限於)表2之癌症中之任一者或多者。 表2
腎上腺癌 腺泡細胞癌 聽神經瘤 肢端雀斑樣痣原位黑素瘤(acral lentigious melanoma)
肢端汗腺瘤 急性嗜酸性白血病 急性紅血球白血病 急性淋巴母細胞性白血病
急性巨核母細胞性白血病 急性單核球性白血病 急性前髓細胞性白血病 腺癌瘤
腺樣囊性癌 腺瘤 腺瘤樣牙源性腫瘤 腺鱗癌瘤
脂肪組織贅瘤 腎上腺皮質癌 成年人T細胞白血病/淋巴瘤 侵襲性NK細胞白血病
 AIDS相關淋巴瘤 肺泡橫紋肌肉瘤 軟組織肺泡狀肉瘤 成釉細胞性纖維瘤
退行性大細胞淋巴瘤 退行性甲狀腺癌 血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤 血管肌脂瘤
血管肉瘤 星形細胞瘤 非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤 B細胞慢性淋巴球性白血病
B細胞前淋巴球性白血病 B細胞淋巴瘤 基底細胞癌 膽道癌
膀胱癌 母細胞瘤 骨癌 布倫納氏瘤(Brenner tumor)
棕色瘤 伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma) 乳癌 腦癌
癌瘤 原位癌 癌肉瘤 軟骨腫瘤
齒堊質瘤 骨髓肉瘤 軟骨瘤 脊索瘤
絨毛膜癌 脈絡叢乳頭狀瘤 腎臟透明細胞肉瘤 顱咽管瘤
皮膚T細胞淋巴瘤 宮頸癌 結腸直腸癌 德戈斯疾病(Degos disease)
促結締組織增生小型圓形細胞腫瘤 彌漫性大型B細胞淋巴瘤 胚胎發育不良性神經上皮瘤 無性細胞瘤
胚胎性癌 內分泌腺體贅瘤 內胚層竇瘤 腸病相關T細胞淋巴瘤
食道癌 胚內胎 纖維瘤 纖維肉瘤
濾泡性淋巴瘤 濾泡性甲狀腺癌 神經節細胞瘤 胃腸癌
生殖細胞腫瘤 妊娠期絨毛膜癌 巨細胞纖維母細胞瘤 骨巨細胞瘤
神經膠質腫瘤 多形性膠質母細胞瘤 神經膠質瘤 大腦神經膠質過多
升糖素瘤 性腺母細胞瘤 粒層細胞腫瘤 半陰陽胚細胞瘤
膽囊癌 胃癌(gastric cancer) 毛細胞白血病 血管母細胞瘤
頭頸癌 血管外皮瘤 血液癌 肝母細胞瘤
肝脾T細胞淋巴瘤 霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma) 非霍奇金氏淋巴瘤 侵襲性小葉癌
腸癌 腎癌 喉癌 惡性雀斑樣痣
致死性中線癌 白血病 雷迪格細胞腫瘤(leydig cell tumor) 脂肪肉瘤
肺癌 淋巴管瘤 淋巴管肉瘤 淋巴上皮瘤
淋巴瘤 急性淋巴球性白血病 急性骨髓性白血病 慢性淋巴球性白血病
肝癌 小細胞肺癌 非小細胞肺癌  MALT淋巴瘤
惡性纖維組織細胞瘤 惡性周邊神經外鞘腫瘤 惡性蠑螈瘤(malignant triton tumor) 套細胞淋巴瘤
邊緣區B細胞淋巴瘤 肥大細胞白血病 縱隔生殖細胞腫瘤 乳房髓質癌
髓質甲狀腺癌 神經管胚細胞瘤 黑素瘤 腦膜瘤
梅克爾細胞癌(merkel cell cancer) 間皮瘤 轉移性尿道上皮癌 混合性苗勒氏管腫瘤(mixed Mullerian tumor)
黏液性腫瘤 多發性骨髓瘤 肌肉組織贅瘤 蕈樣黴菌病
黏液脂肪肉瘤 黏液瘤 黏液肉瘤 鼻咽癌
神經鞘瘤 神經母細胞瘤 神經纖維瘤 神經瘤
節狀黑素瘤 眼部癌症 寡樹突星狀膠質細胞瘤 寡樹突神經膠質瘤
嗜酸性腺瘤 視神經鞘腦膜瘤 視神經腫瘤 口腔癌
骨肉瘤 卵巢癌 肺上溝腫瘤 乳頭狀甲狀腺癌
副神經節瘤 松果體母細胞瘤 松果體細胞瘤 垂體細胞瘤
垂體腺瘤 垂體腫瘤 漿細胞瘤 多胚瘤
前體T淋巴母細胞性淋巴瘤 原發性中樞神經系統淋巴瘤 原發性滲出性淋巴瘤 原發性腹膜癌
前列腺癌 胰臟癌 咽部癌症 腹膜假黏液瘤
腎細胞癌 腎髓質癌 視網膜母細胞瘤 橫紋肌瘤
橫紋肌肉瘤 李希特氏轉化(Richter's transformation) 直腸癌 肉瘤
許旺細胞瘤病(Schwannomatosis) 精原細胞瘤 塞特利氏細胞腫瘤(Sertoli cell tumor) 性別性腺索基質腫瘤
戒環細胞癌 皮膚癌 小藍圓細胞腫瘤 小細胞癌瘤
軟組織肉瘤 生長抑制素瘤 煙灰疣 脊椎腫瘤
脾邊緣區淋巴瘤 鱗狀細胞癌 滑膜肉瘤 塞澤里氏疾病(Sezary's disease)
小腸癌 鱗狀癌瘤 胃癌(stomach cancer)  T細胞淋巴瘤
睪丸癌 泡膜細胞瘤 甲狀腺癌 移行細胞癌
咽喉癌 臍尿管癌 泌尿生殖癌 尿道上皮癌
葡萄膜黑素瘤 子宮癌 疣狀癌 視覺路徑神經膠質瘤
外陰癌 陰道癌 瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia) 沃辛氏腫瘤(Warthin's tumor)
威耳姆士腫瘤(Wilms'tumor) 尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma) 子宮內膜癌 骨髓發育不良症候群
骨髓發育不良/骨髓增生贅瘤 意義未明之純系造血(CHIP)      
在另一實施例中，癌症為實體腫瘤。在另一實施例中，癌症為血液癌。例示性血液癌包括(但不限於)表3中列舉之癌症。在另一實施例中，血液癌為急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病(包括B細胞慢性淋巴球性白血病)或急性骨髓性白血病。在另一實施例中，血液癌為骨髓發育不良症候群。 表3
急性淋巴球性白血病(ALL) 急性嗜酸性白血病
急性骨髓性白血病(AML) 急性紅血球白血病
慢性淋巴球性白血病(CLL) 急性淋巴母細胞性白血病
小淋巴球性淋巴瘤(SLL) 急性巨核母細胞性白血病
多發性骨髓瘤(MM) 急性單核球性白血病
霍奇金氏淋巴瘤(HL) 急性前髓細胞性白血病
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) 急性骨髓性白血病
套細胞淋巴瘤(MCL) B細胞前淋巴球性白血病
邊緣區B細胞淋巴瘤 B細胞淋巴瘤
脾邊緣區淋巴瘤 MALT淋巴瘤
濾泡性淋巴瘤(FL) 前體T淋巴母細胞性淋巴瘤
瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM) T細胞淋巴瘤
彌漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL) 肥大細胞白血病
邊緣區淋巴瘤(MZL) 成年人T細胞白血病/淋巴瘤
毛細胞白血病(HCL) 侵襲性NK細胞白血病
伯基特氏淋巴瘤(BL) 血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤
李希特氏轉化 骨髓發育不良症候群
在另一實施例中，癌症為白血病，例如選自以下之白血病：急性單核球性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病(MLL)。在另一實施例中，白血病為NPM1c突變型急性骨髓性白血病。在另一實施例中，白血病為MLL-r急性骨髓性白血病。在另一實施例中，白血病為MLL-r急性淋巴球性白血病。在另一實施例中，癌症為NUT-中線癌。在另一實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。在另一實施例中，癌症為肺癌，諸如小細胞肺癌(SCLC)。在另一實施例中，癌症為神經母細胞瘤。在另一實施例中，癌症為伯基特氏淋巴瘤。在另一實施例中，癌症為宮頸癌。在另一實施例中，癌症為食道癌。在另一實施例中，癌症為卵巢癌。在另一實施例中，癌症為結腸直腸癌。在另一實施例中，癌症為前列腺癌。在另一實施例中，癌症為乳癌。在另一實施例中，癌症為尤文氏肉瘤。
在另一實施例中，本發明提供一種治療良性增殖性病症之方法，該良性增殖性病症諸如(但不限於)良性軟組織腫瘤、骨腫瘤、腦及脊髓腫瘤、眼瞼及眼眶腫瘤、肉芽腫瘤、脂肪瘤、腦膜瘤、多發性內分泌瘤、鼻息肉、垂體腫瘤、促乳素瘤、大腦假腫瘤、皮脂溢性角化症、胃息肉、甲狀腺結節、胰臟囊性腫瘤、血管瘤、聲帶結節、息肉及囊腫、卡斯特萊曼(Castleman)疾病、慢性潛毛疾病、皮膚纖維瘤、毛髮囊腫、化膿性肉芽腫及青少年多發性息肉症候群。
本發明之化合物亦可藉由向需要此類治療之哺乳動物(特定而言人類)投與有效量之本化合物，來治療感染性及非感染性發炎事件及自體免疫及其他發炎性疾病。使用本文中所描述之化合物及方法治療之自體免疫及發炎性疾病、病症及症候群之實例包括：發炎性骨盆疾病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、齒齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、無γ球蛋白血症、牛皮癬、過敏、克隆氏(Crohn's)病、腸激躁症候群、潰瘍性結腸炎、休格連氏(Sjogren's)疾病、組織移植排斥反應、經移植器官之超急性排斥、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自體免疫多腺疾病(亦稱為自體免疫多腺症候群)、自體免疫禿發、惡性貧血、絲球體腎炎、皮肌炎、多發性硬化、硬皮病、脈管炎、自體免疫溶血性及血小板減少性病況、古巴斯德氏(Goodpasture's)症候群、動脈粥樣硬化、艾迪森氏(Addison's)病、帕金森氏(Parkinson's)病、阿茲海默氏(Alzheimer's)症、I型糖尿病、敗血性休克、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏(Hashimoto's)甲狀腺炎、異位性皮膚炎、退化性關節病、白斑病、自體免疫垂體機能減退、格-巴二氏(Guillain-Barre)症候群、白塞氏(Behcet's)病、硬腫症、蕈樣黴菌病、急性發炎反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及局部缺血/再灌注損傷)及格雷夫氏(Graves's)病。
在另一實施例中，本發明提供一種藉由向需要此種治療之哺乳動物(特定而言人類)投與有效量之本發明之化合物，來治療諸如LPS誘導之內毒素休克及/或細菌誘導之敗血症的全身性發炎反應症候群的方法。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療病毒性感染及疾病之方法。使用本文中所描述之化合物及方法來治療之病毒性感染及疾病之實例包括基於游離基因體之DNA病毒，包括(但不限於)人類乳頭狀瘤病毒、疱疹病毒、埃-巴(Epstein-Barr)二氏病毒、人類免疫缺乏病毒、B型肝炎病毒及C型肝炎病毒。
在另一實施例中，本發明提供活體內調節上文所提及之疾病(特定而言癌症、發炎性疾病及/或病毒性疾病)之蛋白質甲基化、基因表現、細胞增殖、細胞分化及/或細胞凋亡之治療方法，其係藉由向需要此種治療之個體投與治療有效量之本發明的化合物提供。
在另一實施例中，本發明提供一種藉由使細胞與本發明之化合物接觸來調節內源或異源啟動子活性之方法。
在本發明之方法中，向有需要之人類投與通常根據醫藥學實踐所調配之治療有效量之本發明的化合物。是否指示此種治療視個體情況而定且經受醫療評定(診斷)，該醫療評定(診斷)考慮存在產生特定體徵、症狀及/或功能障礙之風險的體徵、症狀及/或功能障礙及其他因素。
本發明之化合物可藉由任何適合途徑投與，例如藉由以下各者投與：經口、頰內、吸入、舌下、經直腸、經陰道、經由腰椎穿刺之腦池內或鞘內、經尿道、經鼻、經皮(亦即透皮)或非經腸(包括靜脈內、肌肉內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射及/或手術植入於特定部位處)。非經腸投與可使用穿刺及注射器或使用高壓技術來實現。
醫藥組合物包括其中以有效量投與本發明之化合物以達成其預期目的之彼等。精確調配物、投與途徑及劑量藉由個別醫師鑒於所診斷病狀或疾病來判定。劑量及間隔可經單獨調整以提供足以維持治療效果之水準之本發明的化合物。
本發明之化合物之毒性及治療功效可藉由標準醫藥程序在細胞培養物中或實驗動物體內測定，例如以用於測定化合物之最大耐受劑量(MTD)，該最大耐受劑量定義為在動物體內不產生毒性之最高劑量。最大耐受劑量與治療效果(例如對腫瘤生長之抑制)之間的劑量比率為治療指數。劑量可視所採用劑型及所使用投與途徑而定在此範圍內變化。治療有效量之測定完全在熟習此項技術者之能力範圍內，尤其根據本文中所提供之詳細揭示內容來測定。
用於療法所需之治療有效量之本發明之化合物隨所治療病狀之性質、所需活性之時間長度及患者之年齡及病狀而變化，且最終藉由主治醫師來判定。劑量及間隔可經單獨調整以提供足以維持所需治療效果之血漿水準的menin抑制劑。所需劑量可宜以單一劑量投與，或以適當間隔作為多個劑量投與，例如以每天一次、兩次、三次、四次或更多次子劑量投與。多個劑量通常為所需或必需的。舉例而言，本發明之化合物可按以下之頻率投與：以四天間隔按每天一次劑量遞送四次劑量(q4d × 4)；以三天間隔按每天一次劑量遞送四次劑量(q3d × 4)；以五天間隔每天遞送一次劑量(qd × 5)；每週一次劑量持續三週(qwk3)；五次每日劑量，其中兩天休息且另外五天每日劑量(5/2/5)；或經測定適合於該情況的任何劑量方案。
用於本發明之方法之本發明化合物可以每劑量約0.005至約1公克、每劑量約0.005至約500毫克、每劑量約0.05至約500毫克、每劑量約0.05至約250毫克或每劑量約0.5至約100毫克之量投與。舉例而言，本發明之化合物可每劑量按以下之量投與：約0.005毫克、約0.05毫克、約0.5毫克、約5毫克、約10毫克、約20毫克、約30毫克、約40毫克、約50毫克、約100毫克、約150毫克、約200毫克、約250毫克、約300毫克、約350毫克、約400毫克、約450毫克、約500毫克、約550毫克、約600毫克、約650毫克、約700毫克、約750毫克、約800毫克、約850毫克、約900毫克、約950毫克或約1公克，包括0.005毫克與1公克之間的所有劑量。
含有本發明之化合物之組合物或含有其之組合物的劑量可為約1 ng/kg至約200 mg/kg、約1 μg/kg至約100 mg/kg或約1 mg/kg至約50 mg/kg。組合物之劑量可處於任何劑量下，包括(但不限於)約1 μg/kg。組合物之劑量可處於任何劑量下，包括(但不限於)約1 μg/kg、約10 μg/kg、約25 μg/kg、約50 μg/kg、約75 μg/kg、約100 μg/kg、約125 μg/kg、約150 μg/kg、約175 μg/kg、約200 μg/kg、約225 μg/kg、約250 μg/kg、約275 μg/kg、約300 μg/kg、約325 μg/kg、約350 μg/kg、約375 μg/kg、約400 μg/kg、約425 μg/kg、約450 μg/kg、約475 μg/kg、約500 μg/kg、約525 μg/kg、約550 μg/kg、約575 μg/kg、約600 μg/kg、約625 μg/kg、約650 μg/kg、約675 μg/kg、約700 μg/kg、約725 μg/kg、約750 μg/kg、約775 μg/kg、約800 μg/kg、約825 μg/kg、約850 μg/kg、約875 μg/kg、約900 μg/kg、約925 μg/kg、約950 μg/kg、約975 μg/kg、約1 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45、約50 mg/kg、約60 mg/kg、約70 mg/kg、約80 mg/kg、約90 mg/kg、約100 mg/kg、約125 mg/kg、約150 mg/kg、約175 mg/kg、約200 mg/kg或更多。以上劑量為對平均案例之例示，但可存在其中需要更高或更低劑量之個別實例，且此類劑量在本發明之範疇內。實際上，醫師判定最適合於個別患者之實際給藥方案，該給藥方案可隨特定患者之年齡、體重及反應而變化。
如上所陳述，本發明之化合物可與第二治療活性劑組合投與。在一些實施例中，第二治療劑為表觀遺傳藥物。如本文所用，術語「表觀遺傳藥物」係指靶向表觀遺傳調節子之治療劑。表觀遺傳調節子之實例包括組蛋白離胺酸甲基轉移酶、組蛋白精胺酸甲基轉移酶、組蛋白去甲基酶、組蛋白去乙醯基酶、組蛋白乙醯基酶及DNA甲基轉移酶。組蛋白去乙醯酶抑制劑包括(但不限於)伏立諾他(vorinostat)。
在另一實施例中，化學治療劑或其他抗增殖劑可與本發明之化合物組合以治療增殖性疾病及癌症。可與本發明之化合物組合使用之療法及抗癌劑之實例包括手術、放射線療法(例如γ輻射、中子束放射線療法、電子放射線療法、質子療法、近接療法及全身性放射性同位素)、內分泌療法、生物反應調節劑(例如干擾素、介白素、腫瘤壞死因子(TNF)、高溫及超低溫療法、用以減弱任何不良影響之藥劑(例如抗嘔劑)及任何其他經批准的化學治療藥物。
在另一實施例中，本文所述之本發明化合物及醫藥組合物可與一或多種選自以下之物質組合使用：抗血管生成劑、信號轉導抑制劑、抗增生劑、糖酵解抑制劑、自體吞噬抑制劑、噬菌抑制劑、去甲基化劑、DOT1L抑制劑、IDH1抑制劑、IDH2抑制劑、IDH1/IDH2雙重抑制劑、LSD1抑制劑、XPO1抑制劑或達沙替尼(dastinib)。在另一實施例中，本發明化合物可與選自以下之第二治療劑組合使用：去甲基化劑、DOT1L抑制劑、IDH1抑制劑、IDH2抑制劑、IDH1/IDH2雙重抑制劑、LSD1抑制劑、XPO1抑制劑及達沙替尼。
去甲基化劑包括抑制或干擾DNA甲基化之物質。在一些實例中，去甲基化劑為DNA甲基轉移酶抑制劑。例示性非限制性去甲基化劑包括5-氮雜胞苷、地西他濱(decitabine)、甲胺喋呤、依達曲沙(edatrexate)、2'-去氧-5-氮雜胞苷、6-硫代鳥嘌呤、5-氟-2'-去氧胞苷、假異胞苷、5,6-二氫-5-氮雜胞苷、法紮拉濱(fazarabine)、澤布拉林(zebularine)、2'-去氧-5,6-二氫-5-氮雜胞苷、4'-硫代-2'-去氧胞苷、5-氮雜-4'-硫代-2'-去氧胞苷、RX-3117、SGI-110、NPEOC-DAC、CP-4200及2'3'5'三乙醯基-5-氮雜胞苷。
組蛋白甲基轉移酶DOTlL之抑制劑之非限制性實例包括EPZ-5676、SGC-0946及EPZ004777。
例示性非限制性IDH1抑制劑包括Tibsovo® (伊沃司迪尼(ivosidnib))、AG-881、AG-120、FT-2102 (奧盧司他尼(olutasidenib))、BAY1436032、IDH-305及ZX-06。IDH2抑制劑之例示性非限制性實例包括Idhifa® (艾那尼布(enasidenib)；AG-221)、AG-881、AGl-6780、SH1573及TQ05310。例示性非限制性IDH1/IDH2雙重抑制劑包括HMPL-306。
LSD1抑制劑之例示性非限制性實例包括ORY-1001、OG-L002、SP2509、4SC-202、GSK2879552、T-3775440及RN-1。
XPO1抑制劑之例示性非限制性實例包括塞利尼索(selinexor)(KPT-330)、KPT-8602、KPT25 l及SL-801。
抗血管生成劑，諸如MMP-2 (基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9 (基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II (環加氧酶II)抑制劑可與本文所述之本發明化合物及醫藥組合物結合使用。例示性非限制性抗血管生成劑包括雷帕黴素(rapamycin)、坦羅莫司(temsirolimus) (CCI-779)、依維莫司(everolimus) (RAD001)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)及貝伐單抗(bevacizumab)。例示性非限制性COX-II抑制劑包括CELEBREXTM (阿萊昔布(alecoxib))、伐地昔布(valdecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)。例示性非限制性基質金屬蛋白酶抑制劑包括描述於以下中之抑制劑：WO 96/33172 (1996年10月24日公開)、WO 96/27583 (1996年3月7日公開)、歐洲專利申請案第97304971.1號(1997年7月8日申請)、歐洲專利申請案第99308617.2號(1999年10月29日申請)、WO 98/07697 (1998年2月26日公開)、WO 98/03516 (1998年1月29日公開)、WO 98/34918 (1998年8月13日公開)、WO 98/34915 (1998年8月13日公開)、WO 98/33768 (1998年8月6日公開)、WO 98/30566 (1998年7月16日公開)、歐洲專利公開案606,046 (1994年7月13日公開)、歐洲專利公開案931,788 (1999年7月28日公開)、WO 90/05719 (1990年5月31日公開)、WO 99/52910 (1999年10月21日公開)、WO 99/52889 (1999年10月21日公開)、WO 99/29667 (1999年6月17日公開)、PCT國際申請案第PCT/IB98/01113號(1998年7月21日申請)、歐洲專利申請案第99302232.1號(1999年3月25日申請)、英國專利申請案第9912961.1號(1999年6月3日申請)、美國臨時申請案第60/148,464號(1999年8月12日申請)、美國專利5,863,949 (1999年1月26日頒予)、美國專利5,861,510 (1999年1月19日頒予)及歐洲專利公開案780,386 (1997年6月25日公開)，全部均以全文引用之方式併入本文中。在某些實施例中，MMP-2及MMP-9抑制劑具有極少或沒有抑制MMP-1之活性。在某些實施例中，相對於其他基質金屬蛋白酶(例如MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)，MMP-2及MMP-9抑制劑選擇性抑制MMP-2及/或AMP-9。例示性非限制性MMP抑制劑包括AG-3340、RO 32-3555及RS 13-0830。
例示性非限制性自體吞噬抑制劑包括氯喹(chloroquine)、3-甲基腺嘌呤、羥氯喹(hydroxychloroquine)(Plaquenil™)、巴弗洛黴素A1 (bafilomycin A1)、5-胺基-4-咪唑甲醯胺核糖苷(AICAR)、岡田井酸(okadaic acid)、抑制2A型或1型蛋白質磷酸酶之自體吞噬抑制性藻類毒素、cAMP類似物，及提高cAMP含量的藥物，諸如腺苷、LY204002、N6-巰基嘌呤核糖苷及長春鹼(vinblastine)。另外，亦可使用抑制蛋白質表現的反義或siRNA，包括(但不限於) ATG5 (其涉及自體吞噬)。
例示性非限制性噬菌抑制劑包括Hu5F9-G4 (Forty-Seven)、CC-90002 (Celgene)、TTI-621 (Trillium)、ALX148 (Alexo Therapeutics)、SRF231 (Surface Oncology)、SHR-1603 (Hengrui)及IBI188 (Innovent Biologics)。
抗增殖化合物之實例包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗雌激素；抗雄激素；性腺釋素促效劑；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性劑；烷基化劑；類視黃素、類胡蘿蔔素或生育酚；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗代謝產物；鉑化合物；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；抗增殖抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性疾病之化合物；Flt-3抑制劑；Hsp90抑制劑；運動素紡錘蛋白質抑制劑；MEK抑制劑；抗腫瘤抗生素；亞硝基脲；又似分裂抑制劑、靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物、靶向/降低蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物或任何其他抗血管生成之化合物。
非限制性例示性芳香酶抑制劑包括(但不限於)類固醇，諸如阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及非類固醇，諸如胺格魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睪內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。
非限制性抗雌激素包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔酚(raloxifene)及雷諾昔酚鹽酸鹽。抗雄激素包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide)。高那瑞林(Gonadorelin)促效劑包括(但不限於)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及戈舍瑞林乙酸鹽。
例示性拓樸異構酶I抑制劑包括(但不限於)拓朴替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼結合物PNU-166148。拓樸異構酶II抑制劑包括(但不限於)蒽環黴素，諸如多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌，諸如米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)；及鬼臼毒素，諸如依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。
微管活性劑包括微管穩定化、微管去穩定化合物，且微管蛋白聚合抑制劑包括(但不限於)紫杉烷(taxanes)，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel)；長春花生物鹼(vinca alkaloids)，諸如長春鹼(vinblastine)、硫酸長春花鹼、長春新鹼(vincristine)及硫酸長春新鹼及長春瑞濱(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。
例示性非限制性烷基化劑包括環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)及亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)及洛莫司汀(lomustine)。
例示性非限制性環加氧酶抑制劑包括Cox-2抑制劑、經5-烷基取代之2-芳胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、依他昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)，或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸，諸如魯米昔布(lumiracoxib)。
例示性非限制性基質金屬蛋白酶抑制劑(「MMP抑制劑」)包括膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物、巴馬司他(batimastat)、馬立馬司他(marimastat)、普啉司他(prinomastat)、美他司他(metastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B及AAJ996。
例示性非限制性mTOR抑制劑包括抑制哺乳動物雷帕黴素目標(mTOR)且擁有抗增殖活性之化合物，諸如西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)、CCI-779及ABT578。
例示性非限制性抗代謝物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)；卡培他濱(capecitabine)；吉西他濱(gemcitabine)；DNA去甲基化合物，諸如5-氮雜胞苷及地西他濱(decitabine)；甲胺喋呤及依達曲沙(edatrexate)；及葉酸拮抗劑，諸如培美曲塞(pemetrexed)。
例示性非限制性鉑化合物包括卡鉑、順-鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。
例示性非限制性甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑包括苯胍麥或其衍生物及PPI-2458。
例示性非限制性雙膦酸鹽包括依替酮酸(etridonic acid)、氯膦酸、替魯羅酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。
例示性非限制性抗增殖抗體包括曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗-DMl、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐單抗(bevacizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、PR064553及2C4。術語「抗體」意謂包括完整單株抗體、多株抗體、由至少兩種完整抗體形成之多特異性抗體以及抗體片段，只要其呈現所需生物活性即可。
例示性非限制性肝素酶抑制劑包括靶向硫酸肝素、降低或抑制其降解之化合物，諸如PI-88及OGT2115。
如本文所用，術語「Ras致癌同功異型物之抑制劑」(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)係指靶向Ras、降低或抑制其致癌活性的化合物，例如法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑，諸如L-744832、DK8G557、替吡法尼(tipifarnib)及洛那法尼(lonafarnib)。
例示性非限制性端粒酶抑制劑包括靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如抑制端粒酶受體之化合物，諸如特羅他汀(telomestatin)。
例示性非限制性蛋白酶體抑制劑包括靶向蛋白酶體、降低或抑制其活性的化合物，包括(但不限於)硼替佐米(bortezomid)。
如本文所用，片語「在治療血液科惡性疾病中使用化合物」包括FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物；干擾素、Ι-β-D阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；ALK抑制劑，其為靶向、降低或抑制退行性淋巴瘤激酶的化合物；及BH3模擬物，其為靶向、降低或抑制來自BCL-2家族之抗凋亡蛋白的化合物。
例示性非限制性Flt-3抑制劑包括吉列替尼(gilteritinib)、PKC412、米哚妥林(midostaurin)、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
例示性非限制性HSP90抑制劑包括靶向HSP90之固有ATP酶、降低或抑制其活性；或經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白的化合物。靶向HSP90之固有ATP酶、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG) (一種格爾德黴素(geldanamycin)衍生物)；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)；及HDAC抑制劑。
例示性非限制性BH3模擬物包括維納妥拉(venetoclax)。
如本文所用，片語「靶向蛋白質或脂質激酶/降低其活性的化合物；或靶向蛋白質或脂質磷酸酶/降低其活性的化合物；或任何其他抗血管生成化合物」包括蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如a)靶向血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向PDGFR、降低或抑制其活性的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼(imatinib)、SUlOl、SU6668及GFB-111；b)靶向纖維母細胞生長因子受體(FGFR)、降低或抑制其活性的化合物；c)靶向似胰島素生長因子受體I (IGF-IR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向IGF-IR、降低或抑制其活性的化合物；d)靶向Trk受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，或艾普瑞林(ephrin) B4抑制劑；e)靶向Axl受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物；f)靶向Ret受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物；g)靶向Kit/SCFR受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向c-Kit受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向c-Abl家族之成員、其基因融合產物(例如Bcr-Abl激酶)及突變體、降低或抑制其活性的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib)；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955；或達沙替尼(dasatinib)；j)靶向絲胺酸/蘇胺酸激酶之蛋白激酶C (PKC)及Raf家族之成員、MEK之成員、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt及Ras/MAPK家庭成員及/或週期素依賴性激酶家族(CDK)之成員、降低或抑制其活性的化合物，諸如美國專利第5,093,330號中所揭示的星形孢菌素衍生物，諸如米哚妥林；其他化合物的實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素(bryostatin) 1、哌立福新(perifosine)；伊莫福新(ilmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；法呢基轉移酶抑制劑；PD184352或QAN697或AT7519；k)靶向蛋白質-酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如甲磺酸伊馬替尼或泰福斯汀(tyrphostin)，諸如泰福斯汀A23/RG-50810；AG 99；泰福斯汀AG 213；泰福斯汀AG 1748；泰福斯汀AG 490；泰福斯汀B44；泰福斯汀B44 (+)對映異構體；泰福斯汀AG 555；AG 494；泰福斯汀AG 556、AG957及阿達斯汀(adaphostin) (4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410、阿達斯汀)；1)靶向受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(呈均或雜二聚體形式之EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突變體、降低或抑制其活性的化合物，諸如CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠單抗、西妥昔單抗、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016，抗體El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3及E7.6.3，及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；及m)靶向c-Met受體、降低或抑制其活性的化合物。
靶向蛋白質或脂質磷酸酶、降低或抑制其活性之例示性化合物包括磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，諸如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
其他抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關)之化合物，例如沙立度胺(thalidomide)及TNP-470。
另外非限制性例示性化學治療性化合物包括：道諾黴素(daunorubicin)、阿德力黴素(adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾達黴素(idarubicin)、卡鉑(carboplatinum)、PKC412、6-巰基嘌呤(6-MP)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、奧曲肽(octreotide)、SOM230、FTY720、6-硫鳥嘌呤、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤、噴司他丁(pentostatin)、羥基脲、2-羥基-lH-異吲哚-l,3-二酮衍生物、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞𠯤或其醫藥學上可接受之鹽、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞𠯤丁二酸鹽、血管生長抑素、內皮生長抑素、鄰胺基苯甲酸醯胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、貝伐單抗(bevacizumab)、rhuMAb、rhuFab、macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgG1抗體、RPI 4610、貝伐單抗、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫皮質酮、11-a-表氫化皮質醇、皮質酮、17a-羥基孕酮、皮質固酮、去氧皮質固酮、睪固酮、雌酮、地塞米松(dexamethasone)、膚輕鬆(fluocinolone)、植物生物鹼、激素化合物及/或拮抗劑、生物反應調節劑(諸如淋巴介質或干擾素)、反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shRNA及siRNA，該等化學治療性化合物中之一或多者可與本發明之化合物組合使用。
第二治療劑之其他實例包括(但不限於)：用於阿茲海默氏症之治療，諸如多奈哌齊(donepezil)及雷斯替明(rivastigmine)；用於帕金森氏病之治療，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及金剛胺(amantadine)；用於治療多發性硬化(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如AVONEX®及REBIF®)、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)及米托蒽醌；用於哮喘之治療，諸如沙丁胺醇(albuterol)及孟魯司特(montelukast)；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如金普薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟哌啶醇；抗炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶；免疫調節劑，包括免疫抑制劑，諸如環孢素、他克莫司、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗痙攣劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)或抗帕金森藥劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑或士他汀(statin)；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒藥劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病藥劑或生長因子；或用於治療免疫缺乏病症之藥劑，諸如γ球蛋白，該等第二治療劑中之一或多者亦可與本發明之化合物亦可組合。
上述第二治療活性劑如此項技術中所描述來製備及投與，該等第二治療活性劑中之一或多者可與本發明之化合物組合使用。
本發明之化合物通常與針對預期投與途徑及標準醫藥實踐選擇之醫藥載劑摻合投與。根據本發明使用之醫藥組合物以習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑進行調配，該等生理學上可接受之載劑包含有助於處理本發明之化合物的賦形劑及/或助劑。
此等醫藥組合物可例如藉由習知混合、溶解、粒化、糖衣藥丸形成、乳化、囊封、包覆或凍乾過程來製造。適當調配物視所選投與途徑而定。當經口投與治療有效量之本發明之化合物時，組合物通常呈錠劑、膠囊、粉劑、溶液或酏劑之形式。當以錠劑形式投與時，組合物另外可含有固體載劑，諸如明膠或佐劑。錠劑、膠囊及粉劑含有約0.01%至約95%，且較佳地約1%至約50%之本發明之化合物。當以液體形式投與時，可添加諸如水、石油或動物來源油或植物來源油之液體載劑。液體形式之組合物可進一步含有生理鹽水溶液、右旋糖或其他醣溶液或二醇。當以液體形式投與時，組合物含有約0.1重量%至約90重量%，且較佳地約1重量%至約50重量%之本發明之化合物。
當藉由靜脈內、皮膚或皮下注射投與治療有效量之本發明之化合物時，組合物呈無熱原質非經腸可接受水溶液之形式。適當考慮pH、等張性、穩定性及其類似者製備此類非經腸可接受溶液在此項技術之技能範圍內。用於靜脈內、皮膚或皮下注射之較佳組合物通常含有等張媒劑。
本發明之化合物可易於與此項技術中熟知的醫藥學上可接受之載劑組合。標準醫藥載劑描述於Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 第19版. 1995中。此類載劑使得能夠將活性劑調配為用於待治療患者口服攝取之錠劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及其類似者。經口使用之醫藥製劑可藉由以下操作而獲得：將本發明之化合物添加至固體賦形劑，視情況研磨所得混合物，及必要時在添加合適助劑之後加工顆粒之混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸芯。適合的賦形劑包括例如填充劑及纖維素製劑。必要時，可添加崩解劑。
本發明之化合物可經調配以藉由注射(例如藉由快速注射或連續輸注)而進行非經腸投與。注射用調配物可呈單位劑型，例如以安瓿或多劑量容器形式，其中添加有防腐劑。組合物可採取諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。
用於非經腸投與之醫藥組合物包括呈水可溶形式之活性劑水溶液。另外，可按適當油性注射懸浮液形式來製備本發明之化合物之懸浮液。適合的親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度的物質。視情況，懸浮液亦可含有適合的穩定劑或增加化合物溶解性且允許製備高度濃縮溶液之藥劑。可替代地，本組合物可呈粉末形式以用於在使用之前用適合的媒劑(例如，無菌無熱原質水)復原。
本發明之化合物亦可調配於經直腸組合物中，諸如例如含有習知栓劑基質之栓劑或保留灌腸劑。除先前所描述之調配物以外，本發明之化合物亦可經調配為貯存製劑。此類長效調配物可藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投與。因此，舉例而言，本發明之化合物可經調配有適合的聚合物或疏水性材料(例如呈於可接受油中之乳液)或離子交換樹脂。
特定言之，本發明之化合物可以含有賦形劑(諸如澱粉或乳糖)之錠劑的形式、或以膠囊或卵形栓劑形式(單獨或與賦形劑摻合)或呈含有調味劑或著色劑之酏劑或懸浮液形式經口、頰內或舌下投與。此類液體製劑可經製備有醫藥學上可接受之添加劑，諸如懸浮劑。亦可非經腸注射，例如靜脈內、肌肉內、皮下或冠狀動脈內注射本發明之化合物。對於非經腸投與，本發明之化合物通常以可含有其他物質之無菌水溶液的形式使用以製得與血液等張之溶液，該等其他物質例如鹽或單醣，諸如甘露醇或葡萄糖。
本發明提供與治療個體之疾病有關之以下特定實施例。
實施例1.  一種治療有需要之個體之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本發明之化合物，其中該個體患有癌症。
實施例2.  如實施例1之方法，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。
實施例3.  如實施例2之方法，其中該癌症為血液癌。
實施例4.  如實施例3之方法，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。
實施例5.  如實施例1至4中任一項之方法，其進一步包含投與治療有效量之適用於治療癌症之第二治療劑。
實施例6.  一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑以用於治療癌症。
實施例7.  如實施例6之醫藥組合物，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。
實施例8.  如實施例7之醫藥組合物，其中該癌症為血液癌。
實施例9.  如實施例8之醫藥組合物，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。
實施例10.  一種本發明之化合物，其用於治療癌症。
實施例11.  如實施例10之化合物，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。
實施例12.  如實施例11之化合物，其中該癌症為血液癌。
實施例13.  如實施例12之化合物，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。
實施例14.  一種本發明之化合物之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
實施例15.  如實施例14之用途，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。
實施例16.  如實施例15之用途，其中該癌症為血液癌。
實施例17.  如實施例16之用途，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。 III.    本發明之套組
在另一實施例中，本發明提供套組，其包含本發明之化合物(或包含本發明之化合物之組合物)，該等化合物以有助於其用以實踐本發明之方法的方式進行封裝。在一個實施例中，套組包括封裝於諸如密封瓶或器皿之容器中之本發明之化合物(或包含本發明之化合物之組合物)，其具有描述使用化合物或組合物實踐本發明之方法的貼附於容器或包括於套組中的標籤。在一個實施例中，將化合物或組合物封裝於單位劑型中。套組進一步可包括適用於根據預期投與途徑投與組合物之裝置。 IV.    定義
在本發明中，如其本身或作為另一基團之部分使用，術語「鹵基」係指-Cl、-F、-Br或-I。
在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「硝基」係指-NO2 。
在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「氰基」係指-CN。
在本發明中，如其本身或作為另一基團之部分使用，術語「羥基」係指-OH。
在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷基」係指含有以下各者之未經取代的直鏈或支鏈脂族烴：一個至十二個碳原子，亦即C1-12 烷基；或指定碳原子數目，例如C1 烷基(諸如甲基)、C2 烷基(諸如乙基)、C3 烷基(諸如丙基或異丙基)、C1-3 烷基(諸如甲基、乙基、丙基或異丙基)等。在一個實施例中，烷基為C1-10 烷基。在另一實施例中，烷基為C1-6 烷基。在另一實施例中，烷基為C1-4 烷基。在另一實施例中，烷基為直鏈C1-10 烷基。在另一實施例中，烷基為支鏈C3-10 烷基。在另一實施例中，烷基為直鏈C1-6 烷基。在另一實施例中，烷基為分支鏈C3-6 烷基。在另一實施例中，烷基為直鏈C1-4 烷基。在另一實施例中，烷基為直鏈C3-4 烷基。在另一實施例中，烷基為直鏈或分支鏈C3-4 烷基。非限制性例示性C1-10 烷基包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、三級丁基、異丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。非限制性例示性C1-4 烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、三級丁基及異丁基。
在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「視情況經取代之烷基」係指未經取代或經獨立地選自由以下組成之群中之一個、兩個或三個取代基取代的烷基：硝基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基及烷基羰氧基。在一個實施例中，視情況經取代之烷基經兩個取代基取代。在另一實施例中，視情況經取代之烷基經一個取代基取代。在另一實施例中，視情況經取代之烷基未經取代。非限制性例示性經取代之烷基包括-CH2 CH2 NO2 、-CH2 SO2 CH3 、-CH2 CH2 CO2 H、-CH2 SCH3 、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 CH2 COPh及-CH2 OC(=O)CH3 。
在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「環烷基」係指含有一個至三個具有三個至十二個碳原子(亦即C3-12 環烷基)或指定碳數目之環的未經取代之飽和或部分不飽和(例如含有一個或兩個雙鍵)環脂族烴。在一個實施例中，環烷基具有兩個環。在另一實施例中，環烷基具有一個環。在另一實施例中，環烷基為飽和的。在另一實施例中，環烷基為不飽和的。在另一實施例中，環烷基為C3-8 環烷基。在另一實施例中，環烷基為C3-6 環烷基。術語「環烷基」意欲包括其中環-CH2 -經-C(=O)-置換之基團。非限制性例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片烷基、十氫萘、金剛烷基、環己烯基、環戊烯基及環戊酮。
在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「視情況經取代之環烷基」係指未經取代或經獨立地選自由以下組成之群中之一個、兩個或三個取代基取代的環烷基：鹵基、硝基、氰基、羥基、烷基羰氧基、環烷基羰基氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、烷氧基烷基、(胺基)烷基、(甲醯胺基)烷基、(雜環基)烷基、-OC(=O)-胺基、-N(R19a )C(=O)-R19b 及-N(R20a )SO2 -R20b ，其中R19a 係選自由氫及烷基組成之群，R19b 係選自由胺基、烷氧基、烷基(例如C1 -C6 烷基)及視情況經取代之芳基組成之群，R20a 係選自由氫及烷基組成之群，且R20b 係選自由胺基、烷基及視情況經取代之芳基組成之群。術語視情況經取代之環烷基包括具有稠合的視情況經取代之芳基(例如苯基)或稠合的視情況經取代之雜芳基(例如吡啶基)的環烷基。具有稠合的視情況經取代之芳基或稠合的視情況經取代之雜芳基的視情況經取代之環烷基可在環烷基環上之任何可用碳原子處與分子之其餘部分連接。在一個實施例中，視情況經取代之環烷基經兩個取代基取代。在另一實施例中，視情況經取代之環烷基經一個取代基取代。在另一實施例中，視情況經取代之環烷基未經取代。非限制性例示性經取代之環烷基包括：
Figure 02_image1295
(包括
Figure 02_image1297
)及
Figure 02_image1299
。
在本發明中，如本文中由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「伸環烷基」係指視情況經取代之環烷基的二價形式。在一個實施例中，伸環烷基為4員伸環烷基。在另一實施例中，伸環烷基為5員伸環烷基。在另一實施例中，伸環烷基為6員伸環烷基。非限制性例示性伸環烷基包括：
Figure 02_image1301
。
在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「芳基」係指具有六個至十四個碳原子之未經取代的單環或雙環芳環系統，亦即C6-14 芳基。非限制性例示性芳基包括苯基(縮寫為「Ph」)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯基、伸聯苯基及茀基。在一個實施例中，芳基為苯基或萘基。
在本發明中，如本文中其本身或作為另一基團之部分使用，術語「視情況經取代之芳基」係指未經取代或經一至五個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的芳基：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、-CO-2 CH2 Ph、烷基胺基、二烷基胺基、視情況經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、(環烷基)烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環磺醯基、羧基、羧基烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、烷氧羰基、烷氧基烷基、(胺基)烷基、(甲醯胺基)烷基、(雜環基)烷基、-N(R19a )C(=O)-R19b 及-N(R20a )SO2- R20b ，其中R19a 、R19b 、R20a 及R20b 如關於視情況經取代之環烷基所定義。
在一個實施例中，視情況經取代之芳基為視情況經取代之苯基。在另一實施例中，視情況經取代之苯基具有四個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之苯基具有三個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之苯基具有兩個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之苯基具有一個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之苯基未經取代。非限制性例示性經取代之芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二-氟苯基、2,6-二-氯苯基、2-甲基、3-甲氧苯基、2-乙基、3-甲氧苯基、3,4-二-甲氧苯基、3,5-二-氟苯基、3,5-二-甲基苯基、3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-(吡啶-4-基磺醯基)苯基。術語視情況經取代之芳基包括具有稠合的視情況經取代之環烷基或稠合的視情況經取代之雜環基的苯基。具有稠合的視情況經取代之環烷基或稠合的視情況經取代之雜環基的視情況經取代之苯基可在苯環上之任何可用碳原子處與分子之其餘部分連接。非限制性實例包括：
Figure 02_image1303
。
視情況經取代之芳基之另外非限制性實例包括：
Figure 02_image1305
。
在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烯基」係指含有一個、兩個或三個碳-碳雙鍵之烷基。在一個實施例中，烯基具有一個碳-碳雙鍵。在另一實施例中，烯基為C2-6 烯基。在另一實施例中，烯基為C2-4 烯基。非限制性例示性烯基包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、第二丁烯基、戊烯基、己烯基及-CH=C(CH3 )2 。
在本發明中，如在本文中由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「視情況經取代之烯基」係指未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之一個、兩個或三個取代基取代的烯基：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、雜芳基及視情況經取代之雜環基。
在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「炔基」係指含有一個至三個碳-碳參鍵之烷基。在一個實施例中，炔基具有一個碳-碳參鍵。在另一實施例中，炔基為C2-6 炔基。在另一實施例中，炔基為C2-4 炔基。非限制性例示性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基及己炔基。
在本發明中，如在本文中由單獨或作為部分使用，術語「視情況經取代之炔基」係指未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之一個、兩個或三個取代基取代的炔基：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、視情況經取代之烷基、環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及雜環基。
在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「鹵烷基」係指經一或多個氟、氯、溴及/或碘原子取代之烷基。在一個實施例中，烷基經一個、兩個或三個氟及/或氯原子取代。在另一實施例中，鹵烷基為C1-4 鹵烷基。非限制性例示性鹵烷基包括氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基及三氯甲基。
在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「羥烷基」係指經一個、兩個或三個羥基取代之烷基。在一個實施例中，羥烷基為單羥烷基，亦即經一個羥基取代之羥烷基。在另一實施例中，羥烷基為二羥烷基，亦即經兩個羥基取代之羥烷基。非限制性例示性羥烷基包括羥甲基、羥乙基、羥丙基及羥丁基，諸如1-羥乙基、2-羥乙基、1,2-二羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、3-羥丁基、4-羥丁基、2-羥基-1-甲基丙基及1,3-二羥丙-2-基。
在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「雜芳烷基」係指經一個、兩個或三個視情況經取代之雜芳基取代之烷基。在一個實施例中，雜芳烷基烷基為經一個視情況經取代之雜芳基取代之C1-4 烷基。非限制性例示性雜芳烷基包括：
Figure 02_image1307
。
在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「(環烷基)烷基」係指經視情況經取代之環烷基取代的烷基。在一個實施例中，(環烷基)烷基為「(C3-6 環烷基)C1-4 烷基」，亦即經視情況經取代之C3-6 環烷基取代之C1-4 烷基。非限制性例示性(環烷基)烷基包括：
Figure 02_image1309
。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷磺醯基」係指經視情況經取代之烷基取代之磺醯基，亦即-SO2 -。在一個實施例中，烷基磺醯基為C1-4 烷基磺醯基。非限制性例示性烷基磺醯基為-SO2 CH3 。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「鹵烷基磺醯基」係指經鹵烷基取代之磺醯基，亦即-SO2 -。非限制性例示性烷基磺醯基為-SO2 CF3 。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「環烷基磺醯基」係指經視情況經取代之環烷基取代之磺醯基，亦即-SO2 -。非限制性例示性烷基磺醯基包括-SO2 -環丙基及-SO2 -環戊基。
在本發明中，如單獨作為另一基團之部分使用，術語「(環烷基)烷基磺醯基」係指經(環烷基)烷基取代之磺醯基，亦即-SO2 -。非限制性例示性(環烷基)烷基磺醯基包括：
Figure 02_image1311
。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「芳基磺醯基」係指經視情況經取代之芳基取代之磺醯基，亦即-SO2 -。非限制性例示性芳基磺醯基為-SO2 Ph。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「雜芳基磺醯基」係指經視情況經取代之雜芳基取代之磺醯基，亦即-SO2 -。非限制性例示性雜芳基磺醯基包括：
Figure 02_image1313
Figure 02_image1315
。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「雜環磺醯基」係指經視情況經取代之雜環基取代之磺醯基，亦即-SO2 -。非限制性例示性雜環磺醯基包括：
Figure 02_image1317
。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「(雜環基)烷基磺醯基」係指經(雜環基)烷基取代之磺醯基，亦即-SO2 -。非限制性例示性(雜環基)烷基磺醯基包括：
Figure 02_image1319
Figure 02_image1321
。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「磺醯胺基」係指式-SO2 NR21a R21b 之基團，其中R21a 及R21b 各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基及視情況經取代之芳基組成之群，或R21a 及R21b 與其所連接之氮一起形成3至8員雜環基。非限制性例示性磺醯胺基包括-SO2 NH2 、-SO2 N(H)CH3 、-SO2 N(CH3 )2 及-SO2 N(H)Ph。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷氧基」係指與末端氧原子連接的視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基。在一個實施例中，烷氧基為與末端氧原子連接之視情況經取代之烷基。在一個實施例中，烷氧基為與末端氧原子連接之C1-6 烷基。在另一實施例中，烷氧基為與末端氧原子連接之C1-4 烷基。非限制性例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、三級丁氧基及异丙氧基。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「雜環氧基」係指經視情況經取代之雜環基取代之氧基，亦即-O-。非限制性例示性雜環磺醯基包括：
Figure 02_image1323
。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷硫基」係指與末端硫原子連接之視情況經取代之烷基。在一個實施例中，烷硫基為C1-4 烷硫基。非限制性例示性烷硫基包括-SCH3 及-SCH2 CH3 。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之視情況選用的烷基。非限制性例示性烷氧烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、三級丁氧基甲基、異丁氧基甲基、第二丁氧基甲基及戊氧基甲基。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「鹵烷氧基」係指與末端氧原子連接之鹵烷基。非限制性例示性鹵烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「芳氧基」係指與末端氧原子連接之視情況經取代之芳基。非限制性例示性芳氧基為PhO-。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「芳烷氧基」係指與末端氧原子連接之芳烷基。非限制性例示性芳烷氧基包括PhCH2 O-及PhCH2 CH2 O-。
在本發明中，術語「雜芳基」係指具有5至14個環原子之未經取代之單環及雙環芳環系統，亦即5至14員雜芳基，其中環中之一者之至少一個碳原子經獨立地選自由氧、氮及硫組成之群的雜原子置換。在一個實施例中，雜芳基含有獨立地選自由以下氧、氮及硫組成之群之1、2、3或4個雜原子。在一個實施例中，雜芳基具有三個雜原子。在另一實施例中，雜芳基具有兩個雜原子。在另一實施例中，雜芳基具有一個雜原子。在另一實施例中，雜芳基為5至10員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基為5或6員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基具有5個環原子，例如噻吩基，一種具有四個碳原子及一個硫原子之5員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基具有6個環原子，例如吡啶基，一種具有五個碳原子及一個氮原子之6員雜芳基。非限制性例示性雜芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻嗯基、呋喃基、苯并呋喃基、哌喃基、異苯并呋喃基、苯并㗁酮基、𠳭烯基、𠮿基、2H -吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、噠𠯤基、異吲哚基、3H -吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞𠯤基、㖠啶基、㖕啉基、喹唑啉基、喋啶基、4aH -咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡𠯤基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、異㗁唑基、呋呫基及啡㗁 𠯤基。在一個實施例中，雜芳基係選自由以下組成之群：噻吩基(例如噻吩-2-基及噻吩-3-基)、呋喃基(例如2-呋喃基及3-呋喃基)、吡咯基(例如1H-吡咯-2-基及1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如2H-咪唑-2-基及2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基及1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基及嘧啶-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基及噻唑-5-基)、異噻唑基(例如異噻唑-3-基、異噻唑-4-基及異噻唑-5-基)、㗁唑基(例如㗁唑-2-基、㗁唑-4-基及㗁唑-5-基)、異㗁唑基(例如異㗁唑-3-基、異㗁唑-4-基及異㗁唑-5-基)及吲唑基(例如1H-吲唑-3-基)。術語「雜芳基」亦意欲包括可能的N-氧化物。非限制性例示性N-氧化物為吡啶基N-氧化物。
在一個實施例中，雜芳基為5或6員雜芳基。在一個實施例中，雜芳基為5員雜芳基，亦即雜芳基為具有5個環原子之單環芳環系統，其中環之至少一個碳原子經獨立地選自氮、氧及硫之雜原子置換。非限制性例示性5員雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、㗁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基及異㗁唑基。在另一實施例中，雜芳基為6員雜芳基，例如雜芳基為具有6個環原子之單環芳環系統，其中環之至少一個碳原子經氮原子置換。非限制性例示性6員雜芳基包括吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基及噠𠯤基。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「視情況經取代之雜芳基」係指未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之一個、兩個、三個或四個取代基取代的雜芳基：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、(環烷基)烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、烷氧基烷基、(胺基)烷基、(甲醯胺基)烷基、(雜環基)烷基、-N(R19a )C(=O)-R19b 及-N(R20a )SO2 -R20b ，其中R19a 、R19b 、R20a 及R20b 如關於視情況經取代之環烷基所定義。在一個實施例中，視情況經取代之雜芳基具有一個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之雜芳基未經取代。任何可用碳或氮原子可經取代。術語視情況經取代之雜芳基包括具有稠合的視情況經取代之環烷基或稠合的視情況經取代之雜環基的雜芳基。具有稠合的視情況經取代之環烷基或稠合的視情況經取代之雜環基的視情況經取代之雜芳基可在雜芳環上之任何可用碳原子處與分子之其餘部分連接。
在本發明中，如本文中本身或作為另一基團之部分使用，術語「伸雜芳基」係指視情況經取代之雜芳基之二價形式。在一個實施例中，伸雜芳基為5員伸雜芳基。5員伸雜芳基之非限制性實例包括：
Figure 02_image1325
Figure 02_image1327
。 5員伸雜芳基之另外非限制性實例包括：
Figure 02_image1329
。 在另一實施例中，伸雜芳基為6員伸雜芳基。6員伸雜芳基之非限制性實例包括：
Figure 02_image1331
。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「雜環基」係指含有一個、兩個或三個具有三個至十四個環成員之環的未經取代之飽和及部分不飽和(例如含有一個或兩個雙鍵)環狀基團，亦即3至14員雜環基，其中環中之一者之至少一個碳原子經雜原子置換。各雜原子獨立地選自由以下組成之群：氧、硫(包括亞碸及碸)及/或氮原子(其可經氧化或四級銨化)。術語「雜環基」包括其中環-CH2 -經-C(=O)-置換之基團，例如環狀脲基，諸如2-咪唑啶酮，及環醯胺基，諸如β-內醯胺、γ-內醯胺、δ-內醯胺、ε-內醯胺及六哌𠯤-2-酮。術語「雜環基」亦包括具有稠合的視情況經取代之芳基的基團，例如吲哚啉基或𠳭烷-4-基。在一個實施例中，雜環基為C4-6 雜環基，亦即含有一個環及一個或兩個氧原子及/或氮原子之4、5或6員環狀基團。在一個實施例中，雜環基為含有一個環及一個氮原子之C4-6 雜環基。雜環基可視情況經由任何可用碳原子或氮原子與分子之其餘部分連接。非限制性例示性雜環基包括氮雜環基丁基、二氧雜環基己烷基、四氫哌喃基、2-側氧基吡咯啶-3-基、哌𠯤-2-酮、哌𠯤-2,6-二酮、2-咪唑啶酮、哌啶基、嗎啉基、哌𠯤基、吡咯啶基及吲哚啉基。雜環基之另外非限制性實例包括氧雜環基丁基及四氫呋喃基。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「視情況經取代之雜環基」係指未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之一個、兩個、三個或四個取代基取代的雜環基：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、環烷基羰基、烷氧羰基、CF3 C(=O)-、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、烷氧基烷基、(胺基)烷基、(甲醯胺基)烷基、(雜環基)烷基、羥烷基羰基及-N(R19a )C(=O)-R19b 以及-N(R20a )SO2 -R20b ，其中R19a 、R19b 、R20a 及R20b 如關於視情況經取代之環烷基所定義。取代可在任何可用碳原子或氮原子或兩者上發生。非限制性例示性經取代之雜環基包括：
Figure 02_image1333
Figure 02_image1335
。 另外非限制性例示性經取代之雜環基包括：
Figure 02_image1337
Figure 02_image1339
。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「胺基」係指式-NR22a R22b 之基團，其中R22a 及R22b 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基羰基、烷氧基、芳烷基、羥烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、(雜環基)烷基及(雜芳基)烷基，或R22a 及R22b 一起形成3至8員視情況經取代之雜環基。非限制性例示性胺基包括-NH2 、-N(H)(CH3 )、-N(CH3 )2 。
在本發明中，如單獨或由另一基團之部分使用，術語「(胺基)烷基」係指經視情況經取代之胺基取代之烷基。非限制性例示性(胺基)烷基包括-CH2 CH2 NH2 及-CH2 CH2 N(H)CH3 、-CH2 CH2 N(CH3 )2 及-CH2 N(H)-環丙基。另外非限制性例示性(胺基)烷基包括-CH2 N(CH3 )2 及-CH2 NH(CH3 )。另外非限制性例示性(胺基)烷基包括-CH2 N(CH3 )(COCH=CH2 )。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「甲醯胺基」係指式-C(=O)NR23a R23b 之基團，其中R23a 及R23b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、羥烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基，或R23a 及R23b 與其所連接之氮一起形成3至8員視情況經取代之雜環基。在一個實施例中，R23a 及R23b 各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基。在一個實施例中，R23a 及R23b 結合在一起從而與其所連接之氮一起形成3至8員視情況經取代之雜環基。非限制性例示性甲醯胺基包括-CONH2 、-CON(H)CH3 、-CON(CH3 )2 、-CON(H)Ph、
Figure 02_image1341
Figure 02_image1343
。 另外非限制性例示性甲醯胺基包括：
Figure 02_image1345
。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷基羰基」係指經烷基取代之羰基，亦即-C(=O)-。在一個實施例中，烷基羰基為與羰基連接之C1-4 烷基。在另一實施例中，烷氧基為與末端氧原子連接之C1-4 烷基。非限制性例示性烷基羰基包括-C(=O)CH3 、-C(=O)CH2 CH3 、-C(=O)CH2 CH2 CH3 及-C(=O)CH2 CH2 CH2 CH3 。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「羥烷基羰基」係指經羥烷基取代之羰基，亦即-C(=O)-。非限制性例示性烷基羰基包括-C(=O)C(CH3 )2 OH及-C(=O)CH2 CH2 CH2 OH。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「環烷基羰基」係指經環烷基取代之羰基，亦即-C(=O)-。非限制性例示性環烷基羰基為-C(=O)-環丙基。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「芳基羰基」係指經視情況經取代之芳基取代之羰基，亦即-C(=O)-。非限制性例示性芳基羰基為-COPh。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷氧羰基」係指經烷氧基取代之羰基，亦即-C(=O)-。在一個實施例中，烷氧基為C1-4 烷氧基。非限制性例示性烷氧羰基包括-C(=O)OMe、-C(=O)OEt及-C(=O)OtBu。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「(烷氧羰基)烷基」係指經烷氧羰基取代之烷基。在一個實施例中，烷氧基為C1-4 烷氧基。非限制性例示性(烷氧羰基)烷基包括-CH2 C(=O)OMe、-CH2 C(=O)OEt及-CH2 C(=O)OtBu。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烯基羰基」係指經烯基取代之羰基，亦即，-C(=O)-。在一個實施例中，烯基為C2-6 烯基。在另一實施例中，烯基為C2-4 烯基。非限制性例示性烯基羰基包括-C(=O)CH=CH2 、-C(=O)CH2 CH=CH2 及-C(=O)CH2 CH2 CH=CH2 。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「羧基」係指式-CO2 H之基團。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「羧基烷基」係指經-CO2 H取代之烷基。非限制性例示性羧基烷基為-CH2 CO2 H。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「硫醯胺」係指式-C(=S)NR23a R23b 之基團，其中R23a 及R23b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、羥烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基，或R23a 及R23b 與其所連接之氮結合在一起形成3員至8員視情況經取代之雜環基。在一個實施例中，R23a 及R23b 各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基。在一個實施例中，R23a 及R23b 結合在一起從而與其所連接之氮一起形成3員至8員視情況經取代之雜環基。非限制性例示性甲醯胺基包括-C(=S)NH2 、-C(=S)N(H)CH3 、-C(=S)N(CH3 )2 、-C(=S)N(H)Ph。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「芳烷基」係指經一個、兩個或三個視情況經取代之芳基取代之烷基。在一個實施例中，芳烷基為經一個視情況經取代之C5 或C6 芳基取代之C1-4 烷基。在另一實施例中，芳烷基為經一個視情況經取代之芳基取代之C1 烷基。在另一實施例中，芳烷基為經一個視情況經取代之芳基取代之C2 烷基。在另一實施例中，芳烷基為經一個視情況經取代之芳基取代之C3 烷基。在一個實施例中，芳烷基為經一個視情況經取代之苯基取代之C1 或C2 烷基。非限制性例示性芳烷基包括苯甲基、苯乙基、-CHPh2 、-CH(CH3 )Ph、-CH2 (4-F-Ph)、-CH2 (4-Me-Ph)、-CH2 (4-CF3 -Ph)及-CH(4-F-Ph)2 。
在本發明中，如單獨或由另一基團之部分使用，術語「(雜環基)烷基」係指經視情況經取代之雜環基取代之烷基。在一個實施例中，(雜環基)烷基為經一個視情況經取代之雜環基取代的C1-4 烷基。非限制性例示性(雜環基)烷基包括：
Figure 02_image1347
。 另外非限制性例示性(雜環基)烷基包括：
Figure 02_image1349
Figure 02_image1351
。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「(雜芳基)烷基」係指經視情況經取代之雜芳基取代之烷基。在一個實施例中，(雜芳基)烷基為經一個視情況經取代之雜芳基取代之C1-4 烷基。在另一實施例中，(雜芳基)烷基為經一個視情況經取代之雜芳基取代之C1 烷基。非限制性例示性(雜芳基)烷基包括：
Figure 02_image1353
Figure 02_image1355
。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「(甲醯胺基)烷基」係指經一個或兩個甲醯胺基取代之烷基。在一個實施例中，(甲醯胺基)烷基為經一個甲醯胺基取代之C1-4 烷基，亦即(甲醯胺基)C1-4 烷基。在另一實施例中，(甲醯胺基)烷基為經兩個甲醯胺基取代之C1-4 烷基。非限制性例示性(甲醯胺基)烷基包括-CH2 CONH2 、-C(H)CH3 -CONH2 及-CH2 CON(H)CH3 。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「(芳氧基)烷基」係指經芳氧基取代之烷基。在一個實施例中，「(芳氧基)烷基」為經芳氧基取代之C1-4 烷基。在一個實施例中，「(芳氧基)烷基」為經芳氧基取代之C2-4 烷基。非限制性例示性(芳氧基)烷基包括-CH2 CH2 OPh及-CH2 CH2 CH2 OPh。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷基羰氧基」係指經烷基羰基取代之氧基，例如-O-。非限制性例示性「烷基羰氧基」包括-OC(=O)CH2 CH3 、-OC(=O)CH3 ，亦即乙醯氧基、-OC(=O)CH2 CH2 CH3 及-OC(=O)CH(CH3 )2 。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「環烷基羰基氧基」係指經環烷基羰基取代之氧基，例如-O-。非限制性例示性「環烷基羰基氧基」包括-OC(=O)-環丙基及-OC(=O)-環戊基。
在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「胺基羰基氧基」係指經胺基羰基取代之氧基，亦即-O-。非限制性例示性甲醯胺氧基包括：
Figure 02_image1357
。
如本文所用，術語「menin抑制劑」或「menin之抑制劑」係指干擾(例如抑制) menin-MLL融合蛋白相互作用之化合物。
術語「其中抑制menin提供益處之疾病或病狀」係關於其中menin及/或menin與menin相互作用蛋白質之相互作用對於例如彼疾病或病狀之發作、進展或表現為重要或必要之疾病或病狀，或已知藉由menin抑制劑治療之疾病或病狀。此類病狀之實例包括(但不限於)癌症、慢性自體免疫疾病、發炎性疾病、增殖性疾病、敗血症及病毒性感染。一般熟習此項技術者易於能夠例如藉由可宜用以評定特定化合物之活性的分析，來判定化合物是否治療由任何特定細胞類型之menin介導之疾病或病狀。
術語「第二治療劑」係指不同於本發明之化合物且已知治療所關注疾病或病狀之治療劑。舉例而言，當癌症為所關注疾病或病狀時，第二治療劑可為如紫杉醇之已知化學治療藥物或例如輻射。
術語「疾病」或「病狀」表示障礙及/或異常，其一般而言被視為病理學病狀或功能，且自身可以特定體徵、症狀及/或功能障礙之形式顯現。如下文所證實，本發明之化合物為menin抑制劑且可用於治療其中menin抑制提供益處之疾病及病狀。
如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」及其類似者係指消除、減輕或改善疾病或病狀及/或與其相關之症狀。儘管不排除，但治療疾病或病狀不需要完全消除疾病、病狀或與其相關之症狀。如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」及其類似者可包括「預防性治療」，其係指降低個體之疾病或病狀復發之機率或先前所控制疾病或病狀之復發機率，該個體未患但處於疾病或病狀復發或疾病或病狀之再發之風險下或易復發疾病或病狀或易受疾病或病狀之復發影響。術語「治療」及同義詞涵蓋向需要此類治療之個體投與治療有效量之本發明之化合物。
在本發明之含義內，「治療」亦包括復發防治或階段防治以及治療急性或慢性體徵、症狀及/或功能障礙。治療可為症狀定向的，例如以抑制症狀。其可在較短時段內受影響、在中等時期內定向或可為長期治療，例如在維持療法之上下文內。
如本文所用，術語「治療有效量」或「有效劑量」係指在藉由本發明之方法投與時足以向有需要之個體有效遞送用於治療所關注病狀或疾病之活性成分之活性成分的量。在癌症或其他增殖病症之情況下，治療有效量之藥劑可減少(亦即在一定程度上延緩且較佳地終止)非所需細胞增殖；減少癌細胞之數目；減小腫瘤大小；抑制(亦即在一定程度上延緩且較佳地終止)癌細胞浸潤至周邊器官中；抑制(亦即在一定程度上延緩且較佳地終止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；降低目標細胞中之menin相互作用；及/或在一定程度上緩解與癌症相關之症狀中之一或多者。在所投與化合物或組合物防止生長及/或殺死現有癌細胞之情況下，其可為細胞抑制及/或細胞毒性的。
術語「容器」意謂因而適用於儲存、運送、分配及/或操縱醫藥產品之任何盛器及密封件。
術語「說明書」意謂隨附醫藥產品之資訊，該資訊提供對如何投與產品以及允許醫師、藥劑師及患者考慮產品之用途而做出知情決策所需的安全性及功效資料之描述。藥品說明書一般視為醫藥產品之「標籤」。
「並行投與」、「組合投與」、「同時投與」及類似片語意謂向正在治療之個體並行投與兩種或多於兩種試劑。「並行」意謂以任何次序在不同時間點同時或依序投與各藥劑。然而，若不同時投與，則意謂以使得提供所需治療效果且可協同作用之次序及在時間上充分接近地向個體投與該等藥劑。舉例而言，本發明之化合物可作為第二治療劑同時或以任何次序在不同時間點依序投與。本發明之化合物及第二治療劑可以任何適當形式且藉由任何適合途徑單獨投與。當不並行投與本發明之化合物及第二治療劑時，應理解，其可以任何次序向有需要之個體投與。舉例而言，本發明之化合物可在向有需要之個體投與第二治療劑治療模式(例如放射線療法)之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前)、與其同時或在其之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後)進行投與。在各種實施例中，本發明之化合物與第二治療劑相隔1分鐘、相隔10分鐘、相隔30分鐘、相隔少於1小時、相隔1小時、相隔1小時至2小時、相隔2小時至3小時、相隔3小時至4小時、相隔4小時至5小時、相隔5小時至6小時、相隔6小時至7小時、相隔7小時至8小時、相隔8小時至9小時、相隔9小時至10小時、相隔10小時至11小時、相隔11小時至12小時、相隔不大於24小時或相隔不大於48小時進行投與。在一個實施例中，組合療法之組分相隔約1分鐘至約24小時投與。
除非另有指示，否則術語「一(a/an)」、「該(the)」及類似提及物在本發明之情形下(尤其在技術方案之情形下)之使用應解釋為涵蓋單數及複數兩者。除非本文中另有指示，否則本文中對值之範圍之敍述意欲充當各自參考屬於範圍內之各單獨值的簡寫方法，且各單獨值併入至本說明書中，如同其在本文中單獨敍述一般。除非以其他方式主張，否則本文中所提供之對任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)之使用意欲較佳地說明本發明且不對本發明之範疇進行限制。本說明書中之任何語言均不應解釋為指示實踐本發明所必需之任何未主張要素。
如本文所用之術語「約」在與數值或值範圍組合使用時意謂值或值之範圍可偏離至對於一般熟習此項技術者而言認為合理的程度。
本發明之化合物具有不對稱中心且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。本發明涵蓋使用所有此類可能的形式，以及其外消旋及解析形式及其混合物。鑒於本發明，個別對映異構體可根據此項技術中已知的方法分離。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱性中心時，除非另外規定，否則預期其包括E及Z幾何異構體。本發明亦涵蓋所有互變異構體。出於本申請案之目的，在一些實施例中，某些化合物已指定為具有特定立體化學組態，其尚未藉由x射線結晶學或任何其他方式確認實。一般熟習此項技術者可使用一或多種熟知方法(包括x射線結晶學)或藉由其他光譜技術(諸如NMR (使用對掌性衍生劑、Mosher酯分析等))確認本文所揭示之化合物中之任一者之絕對組態。
如本文所用，術語「立體異構體」為針對個別分子之所有異構體的通用術語，所述異構體僅在其原子於空間中之取向方面不同。其包括對映異構體及化合物之具有超過一個不為彼此之鏡像的對掌性中心之異構體(非對映異構體)。
術語「對掌性中心」或「不對稱碳原子」係指與四個不同基團連接之碳原子。
術語「對映異構體」及「對映異構」係指不能疊加於其鏡像上且因此具有光學活性的分子，其中對映異構體沿一個方向旋轉偏光平面，其鏡像化合物則沿相反方向旋轉偏光平面。
術語「外消旋」係指對映異構體之等量部分之混合物且該混合物為無光學活性的。在一個實施例中，本發明之化合物為外消旋的。
術語「絕對組態」係指對掌性分子實體(或基團)之原子的空間排列及其立體化學描述，例如R或S。
除非另有指示，否則本說明書中所使用之立體化學術語及定則預期與Pure & Appl. Chem 68 :2193 (1996)中所描述之彼等一致。
術語「對映異構體過量」或「ee」係指一種對映異構體與另一種對映異構體相比存在多少之量度。對於R 及S 對映異構體之混合物，對映異構過量百分比經定義為│R-S │*100，其中R 及S 為對映異構體於混合物中之各別莫耳或重量分數以使得R +S =1。藉由對掌性物質之旋光度的瞭解，對映異構體過量百分比定義為([α]obs /[α]max )×100，其中[α]obs 為對映異構體之混合物的旋光度且[α]max 為純對映異構體之旋光度。對映異構體過量之測定可使用多種分析技術，包括NMR光譜法、對掌性管柱層析或旋光測定法。在一個實施例中，藉由對掌性HPLC來測定ee。 V.     本發明化合物之合成
本發明之化合物可藉由實例中所描述之方法及藉由此項技術中已知之相關方法來製備。
舉例而言，式I 化合物可藉由流程1中所示之通用方法製備。胺1-A與酮1-B之間發生還原性胺化反應，得到氮雜螺1-C，在對保護基(PG=保護基)去保護後產生中間物1-D可使用此項技術中已知之任何適合胺保護基(例如羧基苯甲基(Cbz))。氮雜螺酮1-B可由市售胺(例如2-氮雜螺[3.3]庚-6-酮、2-氮雜螺[3.5]壬-7-酮、2-氮雜螺[3.4]辛-6-酮、6-氮雜螺[3.4]辛-2-酮、7-氮雜螺[3.5]壬-2-酮及3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-酮)製備，隨後藉由此項技術中已知之方法添加適合的胺保護基。中間物1-D可隨後用於通用流程4至6中所描述之偶合反應，得到式I 化合物。 流程1
Figure 02_image1359
或者，式I 化合物可藉由流程2中所示之通用方法製備。胺2-A與酮1-B之間發生還原性胺化反應，得到中間物2-B，在對氮雜螺2-C上之保護基PG2 去保護後產生中間物2-C。可使用此項技術中已知之任何適合胺保護基，但當存在多個胺保護基時，彼等保護基應不同(例如PG1 可為三級丁氧基羰基(BOC)且PG2 可為Cbz)。中間物2-C可隨後用於流程4至6中所描述之偶合反應，接著對其餘保護基PG1 去保護且形成Q取代基，其中Q為-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(O)NHR、-N(H)C(O)NR2 、-
Figure 02_image1361
。 流程2
Figure 02_image1363
或者，式I 化合物可藉由流程3中所示之通用方法製備。胺3-A與酮1-B之間發生還原性胺化反應，得到中間物3-B，在對氮雜螺3-B上之保護基PG2 去保護後產生中間物3-C。可使用此項技術中已知之任何適合胺保護基，但當存在多個胺保護基時，彼等保護基應不同(例如PG可為三級丁氧基羰基(BOC)且PG2 可為Cbz)。中間物3-C可隨後用於流程4至6中所描述之偶合反應，隨後對其餘保護基去保護且形成V取代基，其中V為-CH2 NR1 CO2 Me、-CH2 NR1 CO2 CD3 、-CH2 NR1 CO2 Et、-CH2 NR1 CO2 iPr、-CH2 NR1 CONH2 、-CH2 NHCONHCH2 CF3 、-CH2 NHCONHiPr、-CH2 NHCONHMe、-CH2 NHCONHEt、
Figure 02_image1365
Figure 02_image1367
Figure 02_image1369
。 流程3
Figure 02_image1371
作為偶合反應之實例，式I 化合物可藉由流程4中所示之通用方法製備，其中T為T-1、T-2、T-3、T-4、T-6、T-7、T-8、T-9、T-10、T-12、T-27、T-28、T-29、T-32、T-33、T-34及T-35。在鹼(例如K2 CO3 或DIPEA)存在下，氮雜螺1-D與芳基氟化物1-E之間或氮雜螺1-D與芳基磺醯基甲基1-F之間發生親核芳族取代反應，得到式I 化合物。 流程4
Figure 02_image1373
或者，式I 化合物可藉由流程5中所示的通用方法製備，其中T為T-1、T-2、T-4、T-6、T-7、T-8、T-9、T-10、T-11、T-12、T-29、T-30、T-32、T-33、T-34及T-35。氮雜螺1-D與芳基溴1-F之間發生布赫瓦爾德-哈特維希胺化反應(Buchwald-Hartwig amination reaction)得到式I 化合物。 流程5
Figure 02_image1375
或者，式I 化合物可藉由流程6中所示之通用方法或藉由此項技術中已知的用於製備磺醯胺及胺基甲酸酯的其他方法製備，其中T為C1 -C4 烷基磺醯基、環烷基磺醯基、-C1 -C4 烷基羰基、芳基羰基、T-5、T-14、T-15、T-16、T-17、T-18、T-19、T-20、T-21、T-22、T-23、T-24、T-25、T-26及T-31。在鹼(例如K2 CO3 )存在下，氮雜螺1-D與親電試劑1-G (LG=離去基)之間發生親核取代反應，得到式I 化合物。 流程6
Figure 02_image1377
實例 實例1
合成中間物S 7
Figure 02_image1379
合成 S1
在0℃下，向(1R,2S)-2-胺基環丁烷鹽酸鹽S0 (11 g，79.9 mmol)及Boc2 O (20.9 g，95.9 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中逐滴添加Et3 N (20.9 mL，119.9 mmol)。使反應混合物升溫至室溫。在攪拌隔夜之後，用飽和鹽水洗滌反應混合物，且用二氯甲烷萃取水相兩次。經合併之有機溶劑經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈油狀物之中間物S1 (15.5 g，96%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.85 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
合成 S2
在-35℃下，向亞硫醯二氯(7 mL，96.3 mmol)於無水乙腈(150 mL)中之溶液中添加中間物S1 (15.5 g，77.0 mmol)於乙腈(150 mL)中之溶液。接著，逐滴添加吡啶(18.7 mL，231 mmol)，且使反應混合物緩慢升溫至室溫。在攪拌隔夜之後，濃縮反應混合物，且添加水及乙酸乙酯。分離有機層且用乙酸乙酯萃取水層三次。經合併之有機溶劑經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈油狀物之中間物S2 (18.8 g，98%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.74 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.90-1.68 (m, 5H), 1.52 (s, 9H)。
合成 S3
在0℃下，向中間物S2 (18.8 g，76 mmol)於乙腈(100 mL)及H2 O (100 mL)中之溶液中分批添加NaIO4 (24.4 g，114 mmol)，隨後添加RuCl3 .3H2 O (315 mg，1.5 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。接著，用二乙醚萃取水層三次。經合併之有機溶劑經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物S3 (19 g，95%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.18-5.15 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.55 (s, 9H)。C10 H17 NO5 S [M + Na]+ 之ESI-MS計算值=  286.07，實驗值：286.10。
合成 S5
向2-(3-氟苯基)乙腈(5 g，37.01 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(12 mL，55.52 mmol，25 wt%於甲醇中)，且短暫攪拌。向此溶液中添加1-苯甲基哌啶-4-酮(7.01 g，37.01 mmol)，且使反應物回流。在隔夜之後，移除溶劑，添加水及EtOAc且進行分離。將水層用EtOAc再萃取兩次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到S4 ，其不經進一步純化即使用。
將粗S4 (37.01 mmol)再溶解於MeOH (50 mL)中，且緩慢添加NaBH4 (4.2 g，111.03 mmol)。在隔夜之後，藉由TLC檢查反應(若反應不完全，則添加更多NaBH4 )。在完成S4 轉化為S5 之後，添加8 mL水且濃縮反應物。再添加H2 O及EtOAc且分離各層。將水層用EtOAc萃取三次，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析(DCM/EtOAc梯度)純化，得到呈油狀物之S5 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.44-7.38 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 3.98 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 2H); C20 H21 FN2 [M + H]+ 之ESI-MS計算值= 309.17，實驗值：309.16.
合成 S7 及 S8
Figure 02_image1381
向乾燥圓底燒瓶中添加化合物S5 (2.18 g，7.07 mmol)、18-冠-6 (5.61 g，21.21 mmol)及化合物S3 (5.58 g，21.21 mmol)。接著，用擦拭紙覆蓋燒瓶且在乾燥器中於真空下乾燥1至2天。在乾燥步驟之後，自乾燥器移出燒瓶且迅速用隔膜封蓋。對系統抽真空且在氮氣氛圍下加以保護。接著，將燒瓶中之內含物用60 mL新鮮蒸餾THF完全溶解。接著，對溶液短暫抽真空，且接著置於氮氣氛圍下。(另外重複此吹掃兩次)。將反應物冷卻至0℃，逐滴添加KHMDS (0.5M於甲苯中，42.4 mL，21.21 mmol)，且使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。在隔夜之後，添加濃H2 SO4 (0.6 mL，11.31 mmol)於H2 O (10 mL)中之溶液(注意：溶液之pH應＜ 7)，且劇烈攪拌溶液隔夜。接著，將反應混合物用飽和NaHCO3 緩慢淬滅，鹼化，並用乙酸乙酯萃取三次。經合併之有機溶劑經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之比率為3:2的非對映異構體混合物(2.5 g，73%)。接著，藉由逆相製備型HPLC來分離非對映異構體，分別得到呈三氟乙酸鹽之對映體純標題化合物S7 (1.2 g，36%)及S8 (0.8 g，24%)。
亦藉由在比率為4:1之己烷與二氯甲烷溶液中再結晶，來分離對映純化合物S7 。關於 S7 之資料 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.44-7.39 (m, 1H), 7.35 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 6H), 7.11-7.06 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.91 (t,J = 12.5 Hz, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 5H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.62-1.46 (m, 5H), 1.33 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H); C30 H38 FN3 O2 [M + H]+ 之ESI-MS計算值= 492.29，實驗值：492.36. [α]E9 0 = + 23.1, (c 1.17×10-3 g/mL, MeOH);t R (UPLC) = 4.46 min。關於 S8 之資料 ： 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.50-7.43 (m, 6H), 7.27 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.08 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.59 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 2.25 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.33-1.18 (m, 1H); C30 H38 FN3 O2 [M + H]+ 之ESI-MS計算值= 492.29，實驗值：492.36. [α]E9 0 = + 9.4, (c 1.07 ×10-3 g/mL, MeOH);t R (UPLC) = 4.63 min。藉由S7之單晶x射線分析來測定S7及S8之絕對立體化學。參見S. Xu等人,「Design of the First-in-Class, Highly Potent Irreversible Inhibitor Targeting the Menin-MLL Protein-Protein Interaction」, 57 Angew. Chem. Int. Ed. 1601-05 (2018)。 實例2
合成中間物((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(E5 )
Figure 02_image1383
((1S,2R)-2-((S)-(1-苯甲基哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(E3 )：將化合物S7 (1.0 g，2.04 mmol)溶解於DCM (2 mL)中，且接著添加CF3 CO2 H (6 mL)。15分鐘後，反應完成，且真空移除溶劑以產生E1，其不經純化即使用。在0℃下，將二碳酸二甲酯(410 mg，3.05 mmol)添加至E1及Et3 N (1.13 mL，8.16 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中。2小時後，濃縮反應物且藉由管柱層析純化以產生E2 (770 mg)。
((1S,2R)-2-((S)-2-胺基-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(E3 )：在0℃下，緩慢添加氫化二異丁基鋁(3.90 mL，6.86 mmol)至E2 (770 mg，1.715 mmol)於甲苯(17 mL)中之溶液中。在0℃下1小時之後，使反應物升溫至室溫持續15分鐘，且接著用2M NaOH緩慢淬滅反應物。將所淬滅之反應物用乙酸乙酯、鹽水稀釋且萃取3次。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，經由矽藻土過濾，濃縮且抽真空以移除殘餘溶劑。將此粗產物再溶解於甲醇中，接著用NaBH4 (130 mg，3.43 mmol)處理。在隔夜之後，用2M NaOH淬滅反應物，用乙酸乙酯、鹽水稀釋，且接著萃取3次。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且抽真空，以移除殘餘溶劑，得到粗E3 (775 mg)。
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(E4 )：在0℃下，將乙酸銨(340 mg，4.42 mmol)、乙二醛(641 µL，40%於水中，4.42 mmol)及乙醛(495 µL，8.83 mmol))添加至E3 (400 mg，0.883 mmol)於甲醇(25 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌30分鐘之後，自冰浴移出反應物且使其在室溫下攪拌1小時，接著將其加熱至60℃。在60℃下加熱隔夜之後，濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化以產生E4 (406 mg)。
((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(E5 )：用10 mL甲醇溶解E4 (406 mg，0.784 mmol)，且藉由短暫抽真空，隨後添加氮氣氛圍吹掃溶液兩次。快速添加Pd/C (200 mg，10%/碳)，接著將反應物抽真空且置於H2 氛圍下2小時。在經由矽藻土濾出Pd/C催化劑之後，真空移除溶劑，得到E5 (318 mg)，其不經進一步純化即使用。 實例3
製備中間物((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(E7 )
Figure 02_image1385
步驟A：((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(E6 )
在70℃下使原甲酸三乙酯(1.29 mL，7.716 mmol，1.8當量)、甲醯肼(397 mg，6.614 mmol，1.5當量)於MeOH (10 mL)中之溶液回流。接著將((1S,2R)-2-((S)-2-胺基-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸酯(E3 ) (2 g，4.409 mmol，1.0當量)添加至以上溶液中。進一步使混合物回流隔夜。使反應物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之E6 (1.8 g，產率81%)。LC-MS: 506 (M+H)+ 。
步驟B：((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(E7 )
向((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(E6 ) (1.8 g，3.56 mmol，1.0當量)於CF3 CH2 OH (18 mL)中之混合物中添加20% Pd(OH)2 /C (0.36 g，10% w/wt)。在H2 氛圍(1 atm)下，於25℃攪拌反應物16小時。過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液，得到E7 (1.4 g，產率95%)，其直接用於下一步驟。LC-MS: 416 (M+1)+ 。 實例4
製備中間物((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(E11 )
Figure 02_image1387
步驟A：((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((3-(三甲基矽烷基)丙-2-炔-1-基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(E8 )
在室溫下攪拌((1S,2R)-2-((S)-2-胺基-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(E3 ) (2 g，4.42 mmol，1.0當量)及3-(三甲基矽烷基)丙醛(668 mg，5.3 mmol，1.2當量)於DCE (15 mL)中之溶液3小時。隨後向上述溶液中添加NaBH3 CN (1.388 g，22.1 mmol，5當量)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著用水(15 mL)淬滅反應物且用EtOAc (15 mL×2)萃取。將有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之E8 (2.3 g，產率93%)。LC-MS: 564 (M+1)+ 。
步驟B：((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(丙-2-炔-1-基胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(E9 )
在室溫下攪拌((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((3-(三甲基矽烷基)丙-2-炔-1-基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(E8 ) (2.3 g，4.08 mmol，1.0當量)及K2 CO3 (1.69 g，12.24 mmol，3.0當量)於MeOH (15 mL)中之混合物4小時。過濾反應混合物。減壓濃縮濾液。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之E9 (1 g，產率95%)。LC-MS: 492 (M+1)+ 。
步驟C：1-((S)-2-(1-苯甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)-1H-吡唑2-氧化物(E10 )
在0℃下攪拌((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(丙-2-炔-1-基胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(E9 ) (700 mg，1.43 mmol，1.0當量)、NaNO2 (295 mg，4.28 mmol，3當量)及AgOTf (36 mg，0.14 mmol，0.1當量) 於CHCl3 (10 mL)中之混合物，且接著添加乙酸(2.5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。接著將反應混合物倒入水(10 mL)中且用NaHCO3 飽和水溶液(15 mL)稀釋，並用DCM (20 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之E10 (500 mg，產率92%)。LC-MS: 521 (M+1)+ 。
步驟D：((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(E11 )
在H2 氛圍(1 atm)下，於室溫攪拌1-((S)-2-(1-苯甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)-1H-吡唑2-氧化物(E10 )(500 mg，0.96 mmol)及20% Pd(OH)2 /C (100 mg，20% w/wt)於CF3 CH2 OH (15 ml)中之混合物16小時。過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體之E11 (270 mg，產率68%)。LC-MS: 415 (M+1)+ 。 實例5
合成中間物A14
Figure 02_image1389
合成環丙基(4-氟苯基)硫烷(A13 )：在N2 氛圍下向A12 (2.0 mL，18.7 mmol)於DMSO (50 mL)中之經攪拌溶液中添加環丙溴(1.6 mL，20.6 mmol)及t-BuONa (4.49 g，46.8 mmol)。接著在80℃下加熱反應混合物24小時。冷卻至室溫後，將混合物倒入H2 O (250 mL)中且用Et2 O萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷/EtOAc 100:1至15:1)純化殘餘物，得到A13 (1.32 g，42%)。
合成1-(環丙基磺醯基)-4-氟苯(A14 )：在0℃下將m-CPBA (4.28 g，17.4 mmol，70%)添加至A13 (1.46 g，8.68 mmol)於DCM (80 mL)中之經攪拌溶液中。2小時之後，用1M NaOH (水溶液)淬滅反應混合物且用DCM萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷/EtOAc 10:1至1:1)純化殘餘物，得到A14 (1.58 g，91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 2.47 (tt, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 2H), 1.11 - 1.03 (m, 2H)。 實例6
製備((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 6 )
Figure 02_image1391
步驟A：((1S,2R)-2-((S)-(1-苯甲基哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(J-1)
將化合物S7 (1.0 g，2.04 mmol)溶解於DCM (2 mL)中，且接著添加CF3 CO2 H (6 mL)。在15分鐘之後，反應完成且藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到不經純化即使用之殘餘物。在0℃下將二碳酸二甲酯(410 mg，3.05 mmol)添加至粗去保護之 S7 及Et3 N (1.13 mL，8.16 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中。2小時後，濃縮反應物且藉由管柱層析純化以產生J-1 (770 mg)。C27 H33 FN3 O2 [M+H]+ 之ESI-MS計算值= 450.25，實驗值：450.45。
步驟B：((1S,2R)-2-((S)-2-胺基-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(J-2)
在0℃下添加氫化二異丁基鋁(3.90 mL，6.86 mmol)至J-1 (770 mg，1.715 mmol)於甲苯(17 mL)中之溶液中。在0℃下1小時之後，使反應物升溫至室溫持續15分鐘，且接著用2M NaOH緩慢淬滅反應物。將所淬滅之反應物用乙酸乙酯及鹽水稀釋且萃取3次。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，經由矽藻土過濾，濃縮且抽真空以移除殘餘溶劑。將此粗產物再溶解於甲醇中且用NaBH4 (130 mg，3.43 mmol)處理。在攪拌隔夜之後，用2M NaOH淬滅反應物，用乙酸乙酯及鹽水稀釋，接著萃取3次。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且抽真空，以移除殘餘溶劑，得到粗J-2 (775 mg)。C27 H37 FN3 O2 [M+H]+ 之ESI-MS計算值= 454.28，實驗值：454.41。
步驟C：((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(J-4)
在微波反應管中，將化合物J-2 (300 mg，0.662 mmol)及環氧化物J-3 (70 mg，0.662 mmol)溶解於正丁醇(6 mL)中，且在140℃下將反應物微波20小時。在冷卻之後，用MeOH/H2 O (1:1)稀釋反應物，用三氟乙酸酸化且藉由製備型HPLC來純化，得到J-4 (140 mg)。C31 H43 FN3 O3 [M+H]+ 之ESI-MS計算值= 524.69，實驗值：524.22。
步驟D：((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-1-(哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(J-5)
用4 mL甲醇溶解化合物J-4 (140 mg，0.267 mmol)，且藉由短暫抽真空，隨後添加氮氣氛圍吹掃溶液兩次。快速添加Pd/C (50 mg，10% wt)，接著將反應物抽真空且置於H2 氛圍下2小時。在經由矽藻土濾出Pd/C催化劑之後，藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到產物J-5 (113 mg)，其不經進一步純化即使用。C24 H37 FN3 O3 [M+H]+ 之ESI-MS計算值=  434.57，實驗值：434.23。
步驟E：((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(J-7)
將三乙胺(0.096 mL，0.692 mmol)添加至J-5 (100 mg，0.231 mmol)於1,2-二氯乙烷(2.5 mL)中之溶液中且攪拌反應物10分鐘。將化合物J-6 (73 mg，0.347 mmol)添加至反應物且攪拌1小時。接下來，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(195 mg，0.924 mmol)，且攪拌反應物。2小時後，如藉由UPLC偵測，反應完成，因此用甲醇稀釋，濃縮，且接著藉由製備型HPLC純化。藉由旋轉蒸發移除溶劑，且用CF3 CO2 H (1 mL)處理殘餘物以移除對胺之Boc保護。在10分鐘之後，移除三氟乙酸，且將剩餘產物溶解於乙腈、水中，且凍乾，得到J-7 (94 mg)。C30 H46 FN4 O3 [M+H]+ 之ESI-MS計算值= 529.71，實驗值：529.53。
步驟F：((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯( 化合物 6)
將碳酸鉀(20 mg，0.144 mmol)添加至J-7 (19 mg，0.0360 mmol)及J-8 (10.4 mg，0.0540 mmol)於DMSO (0.5 mL)中之溶液中，且將反應物加熱至90℃。1小時之後，反應完成，因此將其冷卻至室溫，且添加水、甲醇及三氟乙酸。藉由製備型HPLC純化溶液，得到呈白色粉末之化合物 6 (14 mg)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.52 (d, 1H), 7.45 (q, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.87 - 2.67 (m, 4H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.84 - 1.59 (m, 6H), 1.53 (s, 2H), 1.45 - 1.29 (m, 2H), 0.94 - 0.80 (m, 1H)。C40 H54 FN6 O4 [M+H]+ 之ESI-MS計算值= 701.90，實驗值：701.62。 實例7
製備((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 45 )
Figure 02_image1393
Figure 02_image1395
合成A1
在N2 氛圍下，向S7 (15 g，30.5 mmol)於甲醇/THF (150/75 mL)中之溶液中添加乙酸(3.5 mL，61.1 mmol)及Pd/C (1.5 g，10 wt%)。接著在氫氣氛圍(常壓)下於室溫攪拌混合物。4小時後，濾出Pd/C催化劑，且藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到A1 ，其不經進一步純化即使用。
合成A2
將上一步驟中獲得之A1 溶解於DCM (250 mL)中。隨後添加三乙胺(10.6 mL，76.3 mmol)及N-(苯甲氧基羰氧基)丁二醯亞胺(7.6 g，30.5 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物1 h。在室溫下攪拌1 h之後，藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由急驟管柱層析(己烷/EtOAc作為溶離劑)純化混合物，得到呈白色泡沫之A2 。
合成Pt催化劑
根據Tetrahedron Letter ,1995 ,36 , 8657中闡述之程序製成[PtH(PMe2 OH)(PMe2 O)2 H]。反應時間延長至5小時。
合成A3 (參見J. Org. Chem .2004 ,69 , 2327)
向A2 (3.93 g，6.83 mmol)於乙醇/H2 O (30/10 mL)中之溶液中添加[PtH(PMe2 OH)(PMe2 O)2 H] (146 mg，0.341 mmol)。在密封管中在120℃下加熱混合物4天。藉由旋轉蒸發移除溶劑，且藉由急驟管柱層析(己烷/EtOAC作為溶離劑)純化混合物，得到呈白色泡沫之A3 (1.33 g，34%，62% b.r.s.m)。
合成A4
將A3 (1.33 g，2.40 mmol)溶解於二氯甲烷(7 mL)中，且添加三氟乙酸(3.5 mL)。在室溫下攪拌1小時之後，在真空下濃縮反應混合物，得到A4 ，其不經進一步純化即使用。
合成A5
將上一步驟中獲得之A4 溶解於乙腈/H2 O (12/6 mL)中。隨後添加K2 CO3 (2.0 g，14.4 mmol)及溴丙烯(0.83 mL，9.60 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著添加水且用EtOAC萃取混合物三次，濃縮且藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之A5 (1.27 g，99%)。
合成A6
將A5 (250 mg，0.47 mmol)溶解於THF (5 mL)中。在0℃下添加NaH (68 mg，2.82 mmol)，且攪拌混合物30分鐘。接著添加MeI (116 µL，1.88 mmol)，且攪拌混合物隔夜。接著添加水且用EtOAC萃取混合物三次，濃縮且藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH作為溶離劑)純化，得到A6 (150 mg，58%)。
合成A7
將A6 (150 mg，0.274 mmol)溶解於DMF (2 mL)中。在0℃下添加NaH (44 mg，1.10 mmol)，且攪拌混合物30分鐘。接著添加MeI (101 µL，1.64 mmol)且攪拌混合物隔夜。接著添加水且用EtOAC萃取混合物三次，濃縮且藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH作為溶離劑)純化，得到A7 (103 mg，67%)。
合成A8
在氬氣氛圍下，將Pd(PPh3 )4 (51 mg，0.44 mmol)及巴比妥酸(400 mg，2.64 mmol)添加至A7 (245 mg，0.44 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中。在35℃下加熱混合物5小時，之後冷卻至室溫。添加DIPEA (768 µL，4.4 mmol)及二碳酸二甲酯(118 mg，0.88 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，添加水，且用DCM萃取混合物三次，濃縮且藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH作為溶離劑)純化，得到A8 (145 mg，61%)。
合成A9
在N2 氛圍下，向A8 (145 mg，0.268 mmol)於甲醇(4 mL)中之溶液中添加乙酸(31 µL，0.536 mmol)及Pd/C (40 mg，10 wt%)。在氫氣氛圍(常壓)下於室溫攪拌混合物。4小時後，濾出Pd/C催化劑，且藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到醯胺A9 ，其不經進一步純化即使用。
合成A11
隨後向A9 (110 mg，0.272 mmol)於DCE (3 mL)中之溶液中添加Et3 N (94 µL，0.679 mmol)、AcOH (47 µL，0.816 mmol)及A10 (86 mg，0.408 mmol)。3小時之後，添加NaBH(OAc)3 (173 mg，0.816 mmol)。將混合物攪拌隔夜，用水淬滅，且在真空下濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽之標題化合物A11 (132 mg，81%產率)。
合成((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 45 )
將化合物A11 (60 mg，0.100 mmol)溶解於DCM (2 mL)中，接著添加三氟乙酸(0.2 mL)。在室溫下攪拌2小時之後，蒸發反應混合物，得到無需進一步純化之粗標題產物。
將粗去保護產物及K2 CO3 (55 mg，0.400 mmol)添加至中間物A14 (30 mg，0.150 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之溶液中。在80℃下攪拌混合物隔夜。用水淬滅混合物且藉由逆相製備型HPLC純化，得到化合物 45 之三氟乙酸鹽(42 mg，61%產率)。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 11.18 (s, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.53 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 - 6.92 (m, 2H), 6.54 - 6.44 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.92 (d, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.52 (d, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.68 - 2.58 (m, 5H), 2.52 - 2.45 (m, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (d, 1H), 1.89 (d, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.37 (s, 2H), 1.30 (s, 2H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 1.01 - 0.91 (m, 2H)。C37 H50 FN4 O5 S [M + H]+ 之ESI-MS計算值= 681.35，實驗值：681.19。 實例8
製備((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-甲氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 24 )
Figure 02_image1397
合成((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-亞胺基乙基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(S9 )
將S7 (2g，4.1 mmol)、無水甲苯(40 ml)添加至燒瓶中且在冰浴中冷卻至0℃。在0℃下，在攪拌下，用注射器緩慢將氫化二異丁基鋁(25%於甲苯中，10.8 mL，16.3 mmol)注射至反應混合物中。移除冰浴，且使用UPLC-質譜監測反應(約4小時)。在S7 之質量(492)消失之後，在0℃下將20 ml NaOH (1M)溶液緩慢添加至反應混合物中，以淬滅反應物。攪拌5分鐘後，移除冰浴，且添加20 ml飽和鹽水。在添加約50 mL EtOAc之後，形成凝膠。經由矽藻土過濾凝膠，用EtOAc洗滌且合併溶劑。用EtOAc及DCM萃取溶液兩次。用Na2 SO4 乾燥有機溶劑，過濾，且旋轉真空濃縮，得到無需進一步純化之粗產物S9 。
合成((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(B1 )
將S9 (上一步驟獲得)溶解於1,4-二㗁烷(30 mL)中。添加H2 O及乙酸(5 mL)，且在回流下加熱混合物隔夜。接著小心地將NaHCO3 飽和溶液添加至混合物中，且用EtOAc萃取溶液三次。用Na2 SO4 乾燥有機溶劑，過濾且旋轉真空濃縮，得到無需進一步純化之粗產物B1 (1.86 g)。C30 H40 FN2 O3 [M + H]+ 之ESI-MS計算值= 495.30，實驗值：495.51。
合成C3
C3 係根據針對A5 之製備所描述的程序由B1 製備。
合成C4
在0℃下向C3 (400 mg，0.77 mmol)於MeOH/THF (9/3 mL)中之溶液中緩慢添加NaBH4 (114 mg，3.08 mmol，4當量)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物且用水稀釋。用EtOAC萃取溶液。用Na2 SO4 乾燥有機溶劑，過濾且旋轉真空濃縮。藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH作為溶離劑)純化混合物，得到呈白色泡沫之C4 。
合成C5
將C4 (278 mg，0.535 mmol)溶解於THF (3 mL)中。在0℃下添加NaH (43 mg，1.07 mmol)，且攪拌混合物30分鐘。接著添加MeI (100 µL，1.61 mmol)，且攪拌混合物隔夜。接著添加水且用EtOAc萃取混合物三次，濃縮且藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH作為溶離劑)純化，得到C5 。
合成C7
C7 係根據針對A9 之製備所述之程序製備。
合成((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-甲氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 24 )
化合物 24 係根據針對化合物 45 之製備所描述的程序由C7 製備。C34 H44 FN4 O3 [M + H]+ 之ESI-MS計算值= 575.34，實驗值：575.20。 實例9
合成((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯( 化合物 23)
Figure 02_image1399
合成D1
以B1 為起始物質，根據針對C4 之製備所述的程序來製備D1 。
合成D4
以D1 為起始物質，根據針對B5 之製備所述的程序來製備D4 。
合成((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯( 化合物 23)
化合物 23 係根據針對化合物 45 之製備所述的程序由C4 製備。C35 H47 FN3 O5 S [M + H]+ 之ESI-MS計算值= 640.32，實驗值：640.25。 實例10
合成((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 220 )
Figure 02_image1401
根據針對S7 (F3 之對應的單F類似物)之製備所述的程序製備中間物F3 。
將化合物F3 (1.2 g，2.4 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)中且在0℃下緩慢添加三氟乙酸(5 mL)。在室溫下攪拌2小時之後，在真空下濃縮反應混合物，且再溶解於50 mL DCM中。添加Amberlyst® A21 (2 g) (樹脂，Sigma目錄號216410)且攪拌30分鐘以中和TFA。接著，過濾樹脂，且濃縮有機溶劑，得到無需進一步純化之粗產物F5 。ESI-MS: 424.7。
將F5 (402 mg，0.95 mmol)溶解於無水二氯甲烷(10 mL)中。在0℃下添加DIPEA (0.66 mL，3.8 mmol)及二碳酸二甲酯(152 mg，1.1 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，在真空下濃縮反應混合物。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到F6 。ESI-MS: 482.5。
將F6 (294 mg，0.61 mmol)添加至乾燥RB燒瓶，將其在N2 氛圍下抽真空。將無水甲苯(5 ml，Sigma目錄號244511)添加至燒瓶中，且在冰浴中使燒瓶冷卻至0℃。在0℃下，在攪拌下，用注射器緩慢將氫化二異丁基鋁(25%於甲苯中，1.6 mL)注射至反應混合物中。接著移除冰浴，且使用UPLC-質譜監測反應(約4小時)。在0℃下將2 ml NaOH (1M)溶液緩慢添加至反應混合物中以淬滅反應物。攪拌5分鐘後，移除冰浴，且添加2 ml飽和鹽水。在添加約10 mL EtOAc之後，形成凝膠。經由矽藻土過濾凝膠，用EtOAc洗滌且合併溶劑。分別用EtOAc及DCM萃取溶液兩次。用Na2 SO4 乾燥有機溶劑，過濾且旋轉真空濃縮。接著添加DCM (5 ml)且再次濃縮。接著將殘餘物再溶解於MeOH (10 mL)中，且在0℃下緩慢添加NaBH4 (46 mg，1.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物，且使用UPLC-質譜監測反應。濃縮反應混合物且用水稀釋。分別用EtOAc及DCM萃取溶液兩次。用Na2 SO4 乾燥有機溶劑，過濾，且旋轉真空濃縮，得到粗產物F7 。ESI-MS: 382.9。
在室溫下，向中間物F7 (200 mg，0.52 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加乙二醛(40%水溶液，0.24 mL，2.6 mmol)、乙酸銨(200 mg，2.6 mmol)及甲醛(37%水溶液，0.43 mL，5.2 mmol)。在60℃下攪拌混合物1至2天。接著，濃縮混合物且藉由逆相製備型HPLC純化，得到F8 。ESI-MS: 433.8。
化合物 220 係根據針對化合物 45 之製備所述的程序由F8 製備。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.98 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.07 (tt, 1H), 6.63 - 6.42 (m, 2H), 5.05 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.58-3.50 (m, 4H), 3.46-3.43 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.77 - 2.38 (m, 8H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 1.88 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.51 - 1.28 (m, 7H), 1.20-1.14 (m, 3H), 1.03-1.00 (m, 2H)。 實例11
製備((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 36 )
Figure 02_image1403
G1 係根據針對F7 之製備所述之程序由S7 製備。
將G1 (908 mg，2 mmol)溶解於無水二氯甲烷(20 mL)中。接著，在0℃下添加DIPEA (1.4 mL，8 mmol)及二碳酸二甲酯(321 mg，2.4 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，在真空下濃縮反應混合物。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到G2 。ESI-MS: 512.9。
在N2 氛圍下，向G2 (500 mg，0.98 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加乙酸(31 µL，0.536 mmol)及Pd/C (150 mg，10 wt%)。在氫氣氛圍(常壓)下於室溫攪拌混合物。4小時後，濾出Pd/C催化劑，且藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到G3 ，其不經進一步純化即使用。ESI-MS: 422.7。
化合物 36 係根據針對化合物 45 之製備所述的程序由G3 製備。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.52 - 6.32 (m, 2H), 4.17 - 3.95 (m, 3H), 3.90 - 3.77 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.61 - 3.42 (m, 6H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 3H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.70 - 1.17 (m, 7H)。ESI-MS: 618.91。 實例12
製備((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(((E)-3-(甲基磺醯基) 烯丙基)氧基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 187 )
Figure 02_image1405
步驟A：(E)-3-溴-1-(甲基磺醯基)丙-1-烯
攪拌1,2-二溴-3-(甲基磺醯基)丙烷(22 g，78.58 mmol，1.0當量；Ref: Journal of Organic Chemistry; 48; 23; (1983); 第4393 - 4394頁)及Na2 CO3 (16.66 g，157.15 mmol，2.0當量)於丙酮(250 mL)中之混合物且在60℃下回流2小時。過濾混合物且在減壓下濃縮。接著，用H2 O (30 mL)稀釋混合物且用DCM (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之(E)-3-溴-1-(甲基磺醯基)丙-1-烯(13 g，產率83%)。LC-MS: 199 (M+H)+ 。
步驟B：(E)-4-氟-2-((3-(甲基磺醯基)烯丙基)氧基)苯甲腈
在室溫下向4-氟-2-羥基苯甲腈(1 g，7.29 mmol，1.0當量)及(E)-3-溴-1-(甲基磺醯基)丙-1-烯(1.45 g，7.29 mmol，1.0 當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (3.02 g，21.88 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物3小時。用H2 O (10 mL)稀釋混合物且用EtOAc (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之(E)-4-氟-2-((3-(甲基磺醯基)烯丙基)氧基)苯甲腈(60 mg，產率3%)。LC-MS: 256 (M+H)+ 。
步驟C：((1S ,2R )-2-((S )-1-(1-(2-(4-氰基-3-(((E )-3-(甲基磺醯基)烯丙基)氧基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 187 )
向((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(60 mg，0.115 mmol，1.0當量)及(E)-4-氟-2-((3-(甲基磺醯基)烯丙基)氧基)苯甲腈(32 mg，0.126 mmol，1.1當量)於CH3 CN (10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (95 mg，0.687 mmol，6.0當量)。在N2 氛圍下於80℃攪拌混合物隔夜。用H2 O (10 mL)稀釋混合物且用EtOAc (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物 187 (20 mg，產率23%)。LC-MS: 759 (M+H)+ .1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.16 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.16 (td, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 6H), 3.92 - 3.79 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 2H), 1.22 - 1.16 (m, 1H), 0.84 - 0.66 (m, 1H) 實例13
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(5-氰基-4-(二甲基胺甲醯基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 195 )
Figure 02_image1407
步驟A：5-溴-N,N-二甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-甲醯胺
在室溫下向5-溴-2-(甲基硫基)嘧啶-4-羧酸(3 g，12 mmol)、HATU (6.87 g，18 mmol)及DIPEA (6 mL，36 mmol)於THF (20 ml)中之混合物中添加二甲胺(2 M於THF中，12 ml，24 mmol)。攪拌混合物隔夜。濃縮反應物，且藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之5-溴-N,N-二甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-甲醯胺(2.8 g，產率84%)。LC-MS: 276/278 (M+H)+ 。
步驟B：5-氰基-N,N-二甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-甲醯胺
在N2 氛圍下，於100℃攪拌5-溴-N,N-二甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-甲醯胺(1.1 g，4 mmol)、Zn(CN)2 (940 mg，8 mmol)、Pd(t-Bu3 P)2 (204 mg，0.4 mmol)及dppf (221 mg，0.4 mmol)於DMAc (10 ml)中之混合物隔夜。用水(50 mL)稀釋混合物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之5-氰基-N,N-二甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-甲醯胺(800 mg，產率90%)。LC-MS: 223 (M+H)+ 。
步驟C：5-氰基-N,N-二甲基-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-甲醯胺
在0℃下向5-氰基-N,N-二甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-甲醯胺(440 mg，1.98 mmol)於DCM (10 ml)中之混合物中分批添加m -CPBA (1 g，5.94 mmol)。在添加之後，在室溫下攪拌混合物隔夜。用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之5-氰基-N,N-二甲基-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-甲醯胺(100 mg，產率20%)。LC-MS: 255 (M+H)+ 。
步驟D：((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(5-氰基-4-(二甲基胺甲醯基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 195 )
在80℃下攪拌((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(50 mg，0.095 mmol)、5-氰基-N,N-二甲基-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-甲醯胺(29 mg，0.115 mmol)及K2 CO3 (39 mg，0.286 mmol)於MeCN (10 ml)中之混合物隔夜。濃縮反應混合物，且藉由製備型TLC及RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物 195 (20 mg，產率30%)。LC-MS: 698 (M+H)+ 。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.63 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.22 (d, 2H), 4.09 (d, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.03 - 2.79 (m, 6H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 3H), 1.70 (d, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.39 - 1.18 (m, 2H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 0.78 - 0.66 (m, 1H)。 實例14
製備1-((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(化合物 201 )
Figure 02_image1409
Figure 02_image1411
步驟A：((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯
在密封管中，於50℃攪拌((1S,2R)-2-((S)-2-胺基-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(18 g，39.683 mmol，1當量)、乙二醛(10 mL，87.302 mmol，2當量)、乙醛(23.4 mL，416.667 mmol，10當量)及NH4 OAC (6.73 g，87.302 mmol，2當量)於MeOH (135 mL)中之混合物36小時。將反應混合物冷卻至25℃，倒入300 ml水中且用EtOAC (400 ml×2)萃取。藉由NaHCO3 飽和水溶液(400 ml)洗滌經合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(5.6 g，產率41%)。LC-MS: 561 (M+H)+ 。
步驟B：((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯
向((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(5.6 g，9.986 mmol)於CF3 CH2 OH (200 mL)中之混合物中添加20% Pd(OH)2 /C (1.8 g，20% w/wt)。在H2 氛圍(1 atm)下，於25℃攪拌反應物72小時。過濾溶液且在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體之((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(4.5 g，產率95%)。LC-MS: 471 (M+H)+ 。
步驟C：6-(4-((S)-1-((1R,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)環戊基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酯
在室溫下攪拌((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(4.8 g，10.199 mmol，1當量)、AcOH (1.753 mL、30.597 mmol，3當量)及6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酯(1.08 g，11.219 mmol，1.1當量)於DCM (40 mL)中之溶液2小時。添加NaBH(OAc)3 (1.03 g，30.597 mmol，3當量)，且在室溫下攪拌溶液隔夜。用NaHCO3 (40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌反應物。在減壓下濃縮有機層，且藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之6-(4-((S)-1-((1R,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)環戊基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酯(3.2 g，產率57%)。LC-MS: 700 (M+H)+ 。
步驟D：((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯
在H2 氛圍(1 atm)下向6-(4-((S)-1-((1R,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)環戊基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酯(3.2 g，5.81 mmol)及20% Pd(OH)2 -C (0.64 g，20% w/wt)於2,2,2-三氟乙-1-醇(30 mL)中之溶液攪拌16小時。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(3 g，產率92%)。LC-MS: 566 (M+H)+ 。
步驟E：1-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)-N,N-二甲基甲胺
向1-(2-溴-5-氟苯基)-N,N-二甲基甲胺(400 mg，1.73 mmol，1.0當量，參見：Journal of the American Chemical Society, 2017, 第139卷, # 28，第9519 - 9522頁)於NMP (5 mL)中之溶液中添加甲烷亞磺酸鈉(194 mg，1.89 mmol，1.09當量)、CuCl (85 mg，0.86 mmol，0.5當量)及喹啉(111 mg，0.86 mmol，0.5當量)。在N2 氛圍下，於110℃攪拌混合物3小時。用水(15 mL)淬滅反應物且用EtOAc (15 mL×2)萃取。將有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到呈白色固體之1-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(80 mg，產率20%)。LC-MS: 232 (M+H)+ 。
步驟F：((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯
向((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(3 g，5.302 mmol，1當量)及1-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(1.47 g，6.363 mmol，1.2當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (1.47 g，10.605 mmol，2當量)。在N2 氛圍下，於80℃攪拌反應混合物隔夜。接著，用H2 O (30 mL)稀釋混合物且用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(2.3 g，產率56%)。LC-MS: 777 (M+H)+ 。
步驟G：(1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊烷-1-胺
向((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(2.3 g，2.960 mmol)於DCM (9 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。接著在室溫下攪拌反應溶液3小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之(1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊烷-1-胺(1.9 g，產率95%)。LC-MS: 677 (M+H)+ 。
步驟H：(2-(((1S ,2R )-2-((S )-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H -咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯
在室溫下攪拌(1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊烷-1-胺(250 mg，0.603 mmol，1.0當量)及甲基(2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯(140 mg，0.663 mmol，1.1當量)於DCM (5 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液2小時。在室溫下將NaBH(OAc)3 (30 mg，0.886 mmol，1.5當量)添加至上述溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用H2 O (10 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(2-(((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，產率81%)。LC-MS: 834 (M+H)+ 。
步驟I；N 1-((1S ,2R )-2-((S )-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H -咪唑-1-基)乙基)環戊基)-N 2-甲基乙烷-1,2-二胺
在室溫下向(2-(((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.24 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌溶液1小時。在減壓下濃縮所得溶液，得到呈暗黃色油狀物之N1-((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)-N2-甲基乙烷-1,2-二胺(500 mg，產率93%)，其直接用於下一步驟中。LC-MS: 734 (M+H)+ 。
步驟J：1-((1S ,2R )-2-((S )-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H -咪唑-1-基)乙基)環戊基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(化合物 201 )
在室溫下向N1-((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)-N2-甲基乙烷-1,2-二胺(170 mg，0.2 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加1-(1H -咪唑-1-羰基)-1H -咪唑(0.027 mL，0.221 mmol，1.1當量)及TEA (0.139 mL，1.002 mmol，5.0當量)。在N2 氛圍下，於30℃攪拌混合物隔夜。用H2 O (10 mL)稀釋混合物且用EtOAc (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析及RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物 201 (25 mg，產率16%)。LC-MS: 760 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.86 (d, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 2H), 4.58 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.88 (s, 6H), 2.82 - 2.70 (m, 9H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.65 - 1.38 (m, 4H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 0.91 - 0.80 (m, 1H)。 實例15
製備1-((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮(化合物 205 )
Figure 02_image1413
步驟A：1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)-1-甲基脲
在0℃下向(1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊烷-1-胺(100 mg，0.148 mmol，1.0當量)及TEA (0.11 mL，0.791 mmol，5.3當量)於THF (25 mL)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(80 mg，0.397 mmol，2.6當量)於THF (25 mL)中之溶液。1小時之後，在0℃下將2,2-二甲氧基-N-甲基乙-1-胺(0.05 mL，0.420 mmol，2.8當量)添加至上述溶液中。在室溫下攪拌反應溶液3小時。用H2 O (10 mL)稀釋混合物且用EtOAc (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之1-((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(3-((甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)-3-甲基-1H-咪唑-2(3H)-酮(48 mg，產率40%)。LC-MS: 822 (M+H)+ 。
步驟B：1-((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮(化合物 205 )
在0℃下攪拌1-((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(3-((甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)-3-甲基-1H-咪唑-2(3H)-酮(40 mg，0.049 mmol)於硫酸(2 mL)中之溶液10分鐘。接著在50℃下攪拌混合物1小時。用NaHCO3 飽和水溶液(20 mL)淬滅混合物且用DCM (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物 205 (10 mg，產率28%)。LC-MS: 758 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 7.67 (d, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 3H), 7.04 - 7.97 (m, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 3H), 6.39 (d, 1H), 6.34 - 6.28 (m, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.28 (d, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 3.16 - 3.11 (m, 6H), 2.84 - 1.97 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 8H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.37 - 1.18 (m, 3H), 1.08 - 0.97 (m, 2H), 0.55 - 0.45 (m, 1H) 實例16
合成((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-(((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 241 )及((1S,2R)-2-((1S)-1-(1-(2-(4-(((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(7-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]㗁 𠯤-1(8aH)-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 244 )
Figure 02_image1415
添加丙烯酸酐(14 mg)至I (50 mg)及DIEA (0.06 mL)於DCM (4 mL)中之溶液中。攪拌混合物2小時，且蒸發溶劑。純化殘餘物且獲得化合物241 (ESI-MS: 805.7)及化合物244 (ESI-MS: 877.8)兩者。 實例17
合成((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(7-(環丙基磺醯基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 255 )
Figure 02_image1417
添加環丙烷硫醇(250 mg)及Cs2 CO3 (1.4 g)至J-10 (580 mg)於DMF (5 mL)中之溶液中。在80℃下攪拌混合物隔夜。用水淬滅混合物且藉由急驟管柱層析純化，得到J-11 。
在0℃下將mCPBA (492 mg)緩慢添加在J-11 (254 mg)於DCM (10 mL)中之溶液中。使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。用亞硫酸鈉飽和溶液(水溶液)及鹽水洗滌反應混合物。有機溶劑經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到J-12 。
化合物 255 係根據針對化合物45之製備所述的程序由J-12 製備。ESI-MS: 745.6。 實例18
合成((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(7-(環丙基磺醯基)-2-甲基-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 256 )
Figure 02_image1419
添加NaH (7 mg)至J-13 (33 mg)於THF (3 mL)中之溶液中，且在0℃下攪拌混合物0.5小時。接著添加MeI (22 mg)，且將所得混合物加熱至50℃持續5小時。添加水，且用EtOAC萃取混合物三次，濃縮且藉由急驟管柱層析純化，得到J-14 。
化合物 256 係根據針對化合物 45 之製備所述的程序由J-14 製備。ESI-MS: 745.6。 實例19
製備((1S,2R)-2-((S)-2-(2-胺基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 300 )
Figure 02_image1421
步驟A：N-[(2S)-2-(1-苯甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]環戊基]乙基]胺基甲酸三級丁酯
在室溫下攪拌((1S,2R)-2-((S)-2-胺基-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基) 乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(E3 ) (3 g，6.6 mmol，1.0當量)、Boc2 O (2.16 g，9.9 mmol 1.5當量)及TEA (1.8 mL，13 mmol，2當量)於DCM (25 mL)中之混合物2小時。用H2 O (50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到呈白色固體之N-[(2S)-2-(1-苯甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]環戊基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(3 g，產率82%)。LC-MS: 554 (M+H)+ 。
步驟B：N-[(2S)-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧基羰基) 胺基]環戊基]-2-(哌啶-4-基)乙基]胺基甲酸三級丁酯
向N-[(2S)-2-(1-苯甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]環戊基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(3 g，5.4 mmol)於CF3 CH2 OH (60 mL)中之溶液中添加20% Pd(OH)2 /C (0.7 g，20% w/wt)。在H2 氛圍(1 atm)下，於25℃攪拌反應物16小時。過濾溶液且在減壓下濃縮濾液，得到無需任何進一步純化之呈白色固體之N-[(2S)-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]環戊基]-2-(哌啶-4-基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(2.5 g，產率99%)。LC-MS: 464 (M+H)+ 。
步驟C：6-(4-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酯
在室溫下攪拌N-[(2S)-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]環戊基]-2-(哌啶-4-基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(2.2 g，4.7 mmol，1.0當量)、AcOH (0.28 g，4.7 mmol，1.0當量)及6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酯(1.16 g，4.746 mmol，1.1當量)於DCM (30 mL)中之溶液2小時。接著添加NaBH(OAc)3 (2 g，9.4 mmol，2.0當量)至上述溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜。用NaHCO3 飽和水溶液(20 mL)淬滅混合物且用DCM (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到呈白色固體之6-(4-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酯(2.7 g，產率82%)。LC-MS: 693 (M+H)+ 。
步驟D：((S)-2-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)胺基甲酸酯
向6-(4-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酯(2.7 g，3.8 mmol)於CF3 CH2 OH (40 mL)中之溶液中添加20% Pd(OH)2 /C (0.6 g，20% w/wt)。在H2 氛圍(1 atm)下，於25℃攪拌反應物16小時。過濾溶液且在減壓下濃縮濾液，得到無需任何進一步純化之呈白色固體之((S)-2-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)胺基甲酸酯(2 g，產率91%)。LC-MS: 559 (M+H)+ 。
步驟E：((S)-2-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
在80℃下攪拌((S)-2-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)胺基甲酸酯(2.3 g，4.1 mmol，1.0當量)、K2 CO3 (1.7 g，12.3 mmol，3.0當量)及1-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(1.0 g，4.5 mmol，1.1當量)於DMSO (35 mL)中之混合物隔夜。用H2 O (100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (100 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之((S)-2-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(1.5 g，產率47%)。LC-MS: 770 (M+H)+ 。
步驟F：((1S,2R)-2-((S)-2-胺基-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
在室溫下攪拌((S)-2-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(1.5 g，1.9 mmol)於DCM (7 mL)及TFA (2 mL)中之溶液2小時。在減壓下濃縮所得反應物，且用NaHCO3 飽和水溶液(20 mL)稀釋並用DCM (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之((1S,2R)-2-((S)-2-胺基-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(1.2 g，產率92%)。LC-MS: 670 (M+H)+ 。
步驟G：((1S ,2R )-2-((S )-2-((2,2-二甲氧基乙基)胺基)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
在室溫下攪拌((1S,2R)-2-((S)-2-胺基-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(400 mg，0.597 mmol，1.0當量)、2,2-二甲氧基乙醛(0.065 mL，0.717 mmol，1.2當量)及AcOH (0.103 mL，1.791 mmol，3.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液1小時。接著添加NaBH(OAc)3 (253.17 mg，1.194 mmol，2.0當量)至混合物中。在室溫下攪拌反應物3小時，用水(20 mL)稀釋，用NaHCO3 飽和水溶液調節至pH約8且用DCM (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之((1S,2R)-2-((S)-2-((2,2-二甲氧基乙基)胺基)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(300 mg，產率66%)。LC-MS: 758 (M+H)+ 。
步驟H：((Z )-N '-(三級丁氧基羰基)-N -(2,2-二甲氧基乙基)-N -((S )-2-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R ,2S )-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)甲脒基)-l2-氮烷甲酸三級丁酯
在0℃下向((1S,2R)-2-((S)-2-((2,2-二甲氧基乙基)胺基)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(300 mg，0.396 mmol，1.0當量)、TEA (0.28 mL，1.979 mmol，5.0當量)及(E)-(((三級丁氧基羰基)亞胺基)(甲基硫基)甲基)-l2-氮烷甲酸三級丁酯(253 mg，0.871 mmol，2.2當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HgCl2 (440 mg，1.624 mmol，4.0當量)。在N2 氛圍下，於室溫攪拌混合物2小時。經由矽藻土墊過濾混合物，且用H2 O (20 mL)稀釋濾液且用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之((Z)-N'-(三級丁氧基羰基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-((S)-2-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)甲脒基)-l2-氮烷甲酸三級丁酯(320 mg，產率81%) 。LC-MS: 1000 (M+H)+ 。
步驟I：((1S,2R)-2-((S)-2-(2-胺基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(3-((二甲基胺基) 甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 300 )
在室溫下攪拌((Z)-N'-(三級丁氧基羰基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-((S)-2-(1-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)甲脒基)-l2-氮烷甲酸三級丁酯(300 mg，0.3 mmol)於DCM (6 mL)及TFA (2 mL)中之溶液2小時。接著在減壓下濃縮反應物。將殘餘物溶解於甲苯(10 mL)中，且在70℃下攪拌溶液隔夜。在減壓下濃縮反應物且藉由製備型TLC及RP-製備型HPLC純化，得到呈白色固體之化合物 300 (30 mg，產率14%)。LC-MS: 736 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.77 (d, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.44 - 6.34 (m, 4H), 4.39 (dd, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.91 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.25 - 2.23 (m, 6H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.84 - 1.74 (d, 3H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.04 - 0.94 (m, 1H)。 實例20
製備化合物337
Figure 02_image1423
將氯甲酸2-氯乙酯(189 mg，1.3 mmol)添加至E3 (500 mg，1.1 mmol)及三甲胺(0.48 mL，3.3 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物1小時。在減壓下蒸發反應混合物以移除二氯甲烷，且藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH作為溶離劑)純化殘餘物，得到H2 。ESI-MS: 560.6。
將H2 (320 mg，0.57 mmol)溶解於THF (3 mL)中。添加NaH (92 mg，2.28 mmol)，且將混合物加熱至60℃持續5小時。接著添加水且用EtOAC萃取混合物三次，濃縮且藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH作為溶離劑)純化，得到H3 。ESI-MS: 524.4。
在N2 氛圍下，向H3 (180 mg，0.34 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加乙酸(31 µL，0.536 mmol)及Pd/C (50 mg，10 wt%)。接著在氫氣氛圍(常壓)下於室溫攪拌混合物。4小時後，濾出Pd/C催化劑，藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到H4 ，其不經進一步純化即使用。ESI-MS: 434.7。
化合物337係根據針對化合物45之製備所述的程序由H4 製備。ESI-MS: 630.84。 實例21
製備化合物338
Figure 02_image1425
化合物 338 係以E3 及4-氯丁醯氯為起始物質，使用針對製備化合物337所述之類似程序製備。ESI-MS: 628.91。 實例23
製備((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 340 )
Figure 02_image1427
步驟A：5-溴-1,3-雙((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
在0℃下向5-溴-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(4 g，18.8 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中，1.9 g，46.9 mmol)且在此溫度下攪拌混合物10分鐘。在0℃下將(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(7.2 g，43.2 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加至反應物中。在室溫下攪拌混合物2小時。接著將混合物倒入NH4 Cl飽和水溶液(50 mL)中且用EtOAc (80 mL×2)萃取。合併之有機層用水、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體之5-溴-1,3-雙((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(5.3 g，產率59%)。LC-MS: 473, 475 (M+H)+ 。
步驟B：((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(2-側氧基-1,3-雙((2-(三甲基silyl)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
在N2 氛圍下，於100℃攪拌((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(84 mg，0.16 mmol)、5-溴-1,3-雙((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(33 mg，0.18 mmol)、X-Phos (8 mg，0.016 mmol)、Pd2 (dba)3 (13 mg，0.016 mmol)及Cs2 CO3 (157 mg，0.48 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物隔夜。用水(10 mL)稀釋混合物且用EtOAc (10 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色液體之((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(2-側氧基-1,3-雙((2-(三甲基silyl)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(40 mg，產率33%)。LC-MS: 916 (M+H)+ 。
步驟C：((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 340 )
在室溫下攪拌((1S,2R)-2-((S)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-(2-(2-側氧基-1,3-雙((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(40 mg，0.044 mmol)及TFA (1 mL)於DCM (3 mL)中之混合物1小時且在減壓下濃縮。接著將殘餘物溶解於MeOH (3 mL)中且添加NH3 H2 O (1 mL)。在室溫下再攪拌混合物0.5小時。接著在減壓下濃縮反應物。藉由RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體之化合物 340 (10 mg，產率37%)。LC-MS: 656 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.51 - 7.30 (m, 3H), 7.15 - 7.03 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.67 (d, 2H), 6.26 - 6.19 (m, 2H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.47 - 1.18 (m, 5H), 0.80 - 0.67 (m, 1H)。 實例24
製備((1S,2R)-2-((S)-氰基((2R,6R)-1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,6-二甲基哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 375 )
Figure 02_image1429
步驟A：2-((2R,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-亞基)-2-(3-氟苯基)乙腈(反式組態，而非絕對組態)
在N2 氛圍下，於室溫向(2R,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-酮(5 g，23 mmol；Ref: PCT Int. Appl., 2020119819, 2020 年 6 月 18 日 )及2-(3-氟苯基)乙腈(3.2 mL，27.6 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加NaHMDS (2 M於THF中，13.8 mL，27.6 mmol)。在60℃下攪拌混合物隔夜。接著用NH4 Cl飽和水溶液(50 mL)淬滅反應物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-((2R,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-亞基)-2-(3-氟苯基)乙腈(7.1 g，產率92%)。LC-MS: 335 (M+H)+ 。
步驟B：2-((2R,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)乙腈
向2-((2R,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-亞基)-2-(3-氟苯基)乙腈(7.1 g，21.2 mmol)及Mg (5.2 g，212 mmol)於MeOH (100 mL)中之混合物中添加I2 (9.4 g, 21.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。接著用水(200 mL)淬滅反應物且用DCM (200 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚(PE): EtOAc = 0至50%)純化殘餘物，得到混合物，隨後藉由超臨界流體層析(SFC)分離，得到呈黃色固體之2-((2R,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)乙腈(3 g，產率42%)。LC-MS: 337 (M+H)+ 。
步驟C：((1S,2R)-2-((S)-((2R,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯
在N2 氛圍下，於-5℃向2-((2R,6R)-1-苯甲基-2,4,6-三甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)乙腈(200 mg，0.6 mmol)、(3aS,6aR)-四氫環戊并[d][1,2,3]㗁噻唑-3(3aH)-甲酸甲酯2,2-二氧化物(197 mg，0.9 mmol)及DMPU (0.2 mL)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1 M於THF中；0.7 mL，0.7 mmol) 。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著添加2N HCl (0.5 mL)至上述溶液中且在室溫下攪拌混合物1小時。用NaHCO3 飽和水溶液將混合物調整至pH 8且用EtOAc (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(PE:EtOAc=0至50%)純化殘餘物，得到混合物(200 mg)，隨後藉由SFC (2個峰)分離，得到呈白色固體(主峰)之((1S,2R)-2-((S)-((2R,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(136 mg，產率48%)。LC-MS: 478 (M+H)+ .
步驟D：((1S,2R)-2-((S)-氰基((2R,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯
向((1S,2R)-2-((S)-((2R,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(136 mg，0.3 mmol)於2,2,2-三氟乙-1-醇(5 mL)中之溶液中添加10% Pd(OH)2 /C (40 mg，30% wt/wt)。在H2 氛圍(1 atm)下，於室溫攪拌混合物12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之((1S,2R)-2-((S)-氰基((2R,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(100 mg，粗產物)。LC-MS: 388 (M+H)+ 。
步驟E：((1S,2R)-2-((S)-氰基((2R,6R)-1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,6-二甲基哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 375 )
在室溫下攪拌((1S,2R)-2-((S)-氰基((2R,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(50 mg，0.13 mmol)及4-(6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲腈(33 mg，0.16 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物2小時。隨後，添加NaBH(OAc)3 (54 mg，0.26 mmol)，且在50℃下攪拌混合物48小時。用水(10 mL)淬滅反應混合物且用DCM (10 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC及RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物 375 (7.8 mg，產率10%)。LC-MS: 584 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.33 (d, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.82 (q, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 4H), 2.97 - 2.78 (m, 1H), 2.69 (q, 1H), 2.53 - 2.35 (m, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.55 - 1.37 (m, 5H), 1.33 - 1.18 (m, 3H), 1.04 (d, 3H), 0.95 (d, 3H)。 實例25
製備((1S,2R)-2-((S)-氰基((2S,4s,6R)-1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,6-二甲基哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 378 )
Figure 02_image1431
步驟A：2,6-二甲基-4-側氧基哌啶-3,5-二甲酸二乙酯
在0℃下向3-側氧基戊烷二酸二乙酯(9 mL，49 mmol)及98%乙醛(5.6 mL，98.9 mmol)於EtOH (100 mL)中之溶液中逐滴添加28% NH3 H2 O (6.7 mL，49 mmol)。在室溫下攪拌混合物48小時。用水(200 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (200 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2,6-二甲基-4-側氧基哌啶-3,5-二甲酸二乙酯(11 g，產率82%)。LC-MS: 272 (M+H)+ 。
步驟B：2,6-二甲基哌啶-4-酮
在70℃下攪拌2,6-二甲基-4-側氧基哌啶-3,5-二甲酸二乙酯(11 g，40.5 mmol)於濃HCl (50 mL)中之混合物隔夜。接著在減壓下濃縮反應混合物，得到2,6-二甲基哌啶-4-酮(5 g，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: 128 (M+H)+ 。
步驟C：(2S,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-酮
在N2 氛圍下，於60℃攪拌2,6-二甲基哌啶-4-酮(5 g，39.3 mmol)、K2 CO3 (10.9 g，78.6 mmol)及BnBr (6.95 mL，59 mmol)於MeCN (60 mL)中之混合物隔夜。用水(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (100 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之(2S,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-酮(4 g，產率47%；順式組態而非絕對組態)及呈黃色油狀物之(2S,6S)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-酮(0.5 g，產率6%；順式組態而非絕對組態)。LC-MS: 218 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.33 (d, 2H), 7.24 (dd, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 2.26 (dd, 4H), 1.07 (d, 6H) (順式組態)。
步驟D：(E)-2-((2R,6S)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-亞基)-2-(3-氟苯基)乙腈
在N2 氛圍下，於室溫向(2S,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-酮(4 g，18.4 mmol)及2-(3-氟苯基)乙腈(2.6 mL，22 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加NaHMDS (2 M於THF中，11 mL，22 mmol)。在60℃下攪拌混合物隔夜。用NH4 Cl飽和水溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(E)-2-((2R,6S)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-亞基)-2-(3-氟苯基)乙腈(5 g，產率81%)。LC-MS (ESI): m/z 335 (M+H)+ 。
步驟E：2-((2R,4s,6S)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)乙腈及2-((2R,4r,6S)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)乙腈
向(E)-2-((2R,6S)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-亞基)-2-(3-氟苯基)乙腈(5 g，15 mmol)及Mg (3.6 g，149.5 mmol)於MeOH (100 mL)中之混合物中添加I2 (0.7 g, 1.5 mmol)。在50℃下攪拌混合物2小時。用水(200 mL)淬滅反應混合物且用DCM (200 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(PE: EtOAc=0至50%)純化殘餘物，得到呈黃色固體之2-((2R,4s,6S)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)乙腈(2.2 g，產率44%)及呈黃色固體之2-((2S,4r,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)乙腈(1.85 g，產率37%)。LC-MS: 337 (M+H)+ 。
2-((2R,4s,6S)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)乙腈：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.30 - 7.19 (m, 5H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 3H), 3.72 - 3.64 (m, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.34 (t, 2H), 0.99 (d, 3H), 0.90 (d, 3H)。
2-((2S,4r,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)乙腈：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.50 (d, 1H), 2.52 - 2.33 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 2H), 1.00 (dd, 6H)。
步驟F：((1S,2R)-2-((S)-((2S,4s,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯
在N2 氛圍下，於-5℃向2-((2R,4s,6S)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)乙腈(200 mg，0.6 mmol)、(3aS,6aR)-四氫環戊并[d][1,2,3]㗁噻唑-3(3aH)-甲酸甲酯2,2-二氧化物(197 mg，0.9 mmol)及DMPU (0.2 mL)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1 M於THF中；0.6 mL，0.6 mmol)。
在室溫下攪拌混合物隔夜。接著添加2N HCl (0.5 mL)至上述溶液中且在室溫下攪拌混合物1小時。用NaHCO3 飽和水溶液將混合物調整至pH 8且用EtOAc (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(PE:EtOAc=0至50%)純化殘餘物，得到混合物(200 mg)，隨後藉由SFC (2個峰)分離，得到呈白色固體(主峰)之((1S,2R)-2-((S)-((2S,4s,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(120 mg，產率42%)。LC-MS: 478 (M+H)+ 。
步驟G：((1S,2R)-2-((S)-氰基((2S,4s,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯
向((1S,2R)-2-((S)-((2S,4s,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(120 mg，0.25 mmol)於2,2,2-三氟乙-1-醇(5 mL)中之溶液中添加10% Pd(OH)2 /C (35 mg，30% wt/wt)。在H2 氛圍(1 atm)下，於室溫攪拌混合物12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之((1S,2R)-2-((S)-氰基((2S,4s,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(90 mg，粗產物)。LC-MS: 388 (M+H)+ 。
步驟H：((1S,2R)-2-((S)-氰基((2S,4s,6R)-1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,6-二甲基哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 378 )
在室溫下攪拌((1S,2R)-2-((S)-氰基((2S,4s,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(90 mg，0.2 mmol)及4-(6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲腈(59 mg，0.3 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物2小時。接著添加NaBH(OAc)3 (99 mg，0.5 mmol)，且在50℃下攪拌混合物48小時。用水淬滅反應混合物且用DCM萃取。用水(10 mL)淬滅反應混合物且用DCM (10 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物 378 (13.3 mg，10%)。LC-MS: 584 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.37 - 7.22 (m, 4H), 7.18 (d,1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.32 (d, 2H), 3.94 - 3.79 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 4H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.75 (q, 1H), 2.55 - 2.39 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 1.04 - 0.93 (m, 6H)。 實例26
製備((1S,2R)-2-((S)-氰基((2R,4r,6S)-1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,6-二甲基哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 379 )
Figure 02_image1433
化合物 379 係經由針對化合物378之程序(步驟F-H)，由2-((2S,4r,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)乙腈合成為白色固體。LC-MS: 584 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.44 (d, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 4H), 2.87 - 2.63 (m, 3H), 2.48 - 2.31 (m, 5H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.44 (m, 5H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 1.23 (d, 3H), 1.17 (d, 3H)。 實例27
製備((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(6-((二甲基胺基)甲基)-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 452 )
Figure 02_image1435
步驟A：1-(3,6-雙(甲基硫基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺
向1-(3-溴-6-氟吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺(220 mg，0.79 mmol)於DMF (3 ml)中之溶液中添加MeSNa (516 mg，3.14 mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。接著用20 mL水淬滅反應物且用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀物之1-(3,6-雙(甲基硫基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺(120 mg，產率67%)。LC-MS: 229 (M+H)+ 。
步驟B：1-(3,6-雙(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺
在室溫下攪拌1-(3,6-雙(甲基硫基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺(220 mg，0.97 mmol)及過硫酸氫鉀(13 g，2.12 mmol)於丙酮(3 mL)及水(3 mL)中之混合物隔夜。接著用10 mL水稀釋反應物且用EtOAc (10 mL×2)萃取。將合併之有機層用Na2 S2 O3 飽和水溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之1-(3,6-雙(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺(120 mg，產率42%)。LC-MS: 293 (M+H)+ 。
步驟C：((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(6-((二甲基胺基)甲基)-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 452 )
在50℃下攪拌((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(60 mg，0.12 mmol)、1-(3,6-雙(甲基硫基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺(50 mg，0.17 mmol)及DIPEA (0.1 mL，0.6 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液隔夜。接著用10 mL水稀釋混合物且用EtOAc (10 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC及RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物 452 (15 mg，產率18%)。LC-MS: 736 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.93 (d, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 6.29 (d, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 3H), 1.25 - 1.14 (m, 2H), 0.80 - 0.63 (m, 1H)。 實例28
製備((1S,2R)-2-(1-(1-(2-(4-氰基-3-異丙氧基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 485 )
Figure 02_image1437
步驟-1：(2-((2-(1-苯甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(H8 )
向E3 (200 mg，0.441 mmol)於DCE (4 mL)中之溶液中添加甲基(2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯(76 mg，0.441 mmol)及AcOH (50 µL，0.882 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，之後添加NaBH(OAc)3 。將混合物攪拌隔夜，用水淬滅且藉由逆相製備型HPLC純化，得到H8 (248 mg，92%)。C35 H52 FN4 O4 [M + H]+之ESI-MS計算值= 611.40，實驗值：611.48。
步驟-2：((1S,2R)-2-(1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(H9 )
將化合物 H8 (248 mg，0.406 mmol)溶解於DCM (6 mL)中，且接著添加三氟乙酸(0.6 mL，8.12 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，蒸發反應混合物，得到無需進一步純化之產物。隨後將所得殘餘物溶解於THF (4 mL)中。隨後添加DIPEA (212 µL，1.21 mmol)及CDI (99 mg，0.609 mmol)。將混合物攪拌隔夜，用水淬滅且藉由逆相製備型HPLC純化，得到H9 (114 mg，52%)。C31 H42 FN4 O3 [M + H]+ 之ESI-MS計算值=  537.32，實驗值：537.35。
合成化合物485：化合物485係根據用於化合物6之同一程序，用化合物H9 及4-氟-2-異丙氧基苯甲腈合成。 實例29
製備((1S,2R)-2-((R)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 489 )
Figure 02_image1439
步驟A: ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-亞胺基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
在N2 氛圍下，於0℃向((1S,2R)-2-((S)-(1-苯甲基哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(1 g，2.2 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H (1.5 M於甲苯中，8.9 mL，13.3 mmol)。隨後在室溫下攪拌混合物2小時且在0℃下用羅謝爾鹽(2 M於水中，20 mL)淬滅。過濾懸浮液，且用EtOAc (20 mL×3)萃取濾液。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-亞胺基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(1 g，粗產物)。殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS: 452 (M+H)+ 。
步驟B：((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
向((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-亞胺基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(2 g，4.4 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加H2 SO4 (5%於水中，4 mL)。在室溫下攪拌溶液2小時。接著用NaHCO3 飽和水溶液將混合物調整至pH 7-8且用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到呈白色固體之((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(1.4 g，產率70%)。LC-MS: 453 (M+H)+ 。
步驟C：((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯
在N2 氛圍下，於0℃向((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(300 mg，0.66 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中，40 mg，0.99 mmol)。在0.5小時之後，將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.1 mL，0.8 mmol)添加至上述混合物中且在室溫下攪拌反應物2小時。用20 mL NH4 Cl飽和水溶液淬滅反應物且用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到呈白色固體之((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(270 mg，產率71%)。LC-MS: 573 (M+H)+ 。
步驟D：((1S,2R)-2-((1S,2S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯
在N2 氛圍下，於-65℃向3-溴-1-甲基-1H-吡唑(1.1 g，6.9 mmol)及((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)環戊基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(1 g，1.7 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，2.8 mL，7 mmol)。接著在此溫度下攪拌反應物1小時。用NH4 Cl飽和水溶液(20 mL)淬滅反應物且用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之((1S,2R)-2-((1S,2S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(500 mg，產率44%)。LC-MS: 655 (M+H)+ 。
步驟E：((1S,2R)-2-((1S,2S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(((甲基硫基)碳硫醯基)氧基)乙基)環戊基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯
在N2 氛圍下，於0℃攪拌((1S,2R)-2-((1S,2S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(650 mg，0.99 mmol)及NaH (60%於礦物油中，99 mg，2.48 mmol)於無水THF (10 mL)中之混合物1小時。接著添加二硫化碳(0.2 mL，3.47 mmol)。在0℃下攪拌30分鐘之後，添加MeI (211 mg，1.49 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。隨後，使反應物冷卻至-10℃，且用NaHCO3 飽和水溶液(15 mL)淬滅。分離有機層，且用EtOAc (15 mL×3)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之((1S,2R)-2-((1S,2S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(((甲基硫基)碳硫醯基)氧基)乙基)環戊基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(450 mg，粗產物)。殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS: 745 (M+H)+ 。
步驟F：((1S,2R)-2-((R)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯
在100℃下攪拌((1S,2R)-2-((1S,2S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(((甲基硫基)碳硫醯基)氧基)乙基)環戊基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(450 mg，0.6 mmol)、AIBN (10 mg，0.06 mmol)及三丁基錫烷(0.26 mL，1 mmol)於10 mL無水甲苯中之混合物隔夜。接著在減壓下濃縮反應物。且藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之((1S,2R)-2-((R)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(250 mg，產率65%)。LC-MS: 639 (M+H)+ 。
步驟G：((1S,2R)-2-((R)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
在50℃下攪拌((1S,2R)-2-((R)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(250 mg，0.39 mmol)於TFA (5 mL)中之溶液3h。接著在減壓下濃縮反應物。且用水(10 mL)稀釋殘餘物，且用NaHCO3 飽和水溶液將溶液調節至pH 7至8。用EtOAc (20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之((1S,2R)-2-((R)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(200 mg，粗產物)。殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS: 519 (M+H)+ 。
步驟H：((1S,2R)-2-((R)-1-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
在氫氣氛圍(1 atm)下，於室溫攪拌((1S,2R)-2-((R)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(200 mg，0.39 mmol)及10% Pd(OH)2 /C (20 mg，10% w/t)於CF3 CH2 OH (7 mL)中之混合物隔夜。經由矽藻土墊過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體之((1S,2R)-2-((R)-1-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(100 mg，粗產物)。殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS: 429 (M+H)+ 。
步驟I：((1S,2R)-2-((R)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物489)
在室溫下攪拌((1S,2R)-2-((R)-1-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(50 mg，0.12 mmol)、4-(6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲腈(30 mg，0.14 mmol)及AcOH (2滴)於DCM (5 mL)中之混合物1.5小時。接著添加NaBH(OAc)3 (74 mg，0.35 mmol)，且在室溫下再攪拌混合物2小時。用水(10 mL)稀釋所得溶液且用DCM (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC及RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物 489 (3.2 mg，產率4%)。LC-MS: 625 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.38 - 7.19 (m, 6H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 6.32 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.49 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 1.26 - 1.22 (m, 1H), 1.16 - 1.04 (m, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 1H)。 實例30
製備((1S,2R)-2-((1S,2S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 488 )
Figure 02_image1441
步驟A：((1S,2R)-2-((1S,2S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
在室溫下攪拌((1S,2R)-2-((1S,2S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(200 mg，0.31 mmol)於TFA (6 mL)中之溶液5小時。接著在減壓下濃縮反應物。用水(10 mL)稀釋殘餘物，且用NaHCO3 飽和水溶液將溶液調節至pH 7至8。用DCM (20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之((1S,2R)-2-((1S,2S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(190 mg，粗產物)。殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS: 535 (M+H)+ 。
步驟B：((1S,2R)-2-((1S,2S)-1-(3-氟苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
在氫氣氛圍(1 atm)下，於室溫攪拌((1S,2R)-2-((1S,2S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(190 mg，0.36 mmol)及10% Pd(OH)2 /C (95 mg，50% w/t)於CF3 CH2 OH (10 mL)中之混合物4天。經由矽藻土墊過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體之((1S,2R)-2-((1S,2S)-1-(3-氟苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(120 mg，粗產物)。殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS: 445 (M+H)+ 。
步驟C：((1S,2R)-2-((1S,2S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 488 )
在室溫下攪拌((1S,2R)-2-((1S,2S)-1-(3-氟苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(120 mg，0.27 mmol)、4-(6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲腈(63 mg，0.3 mmol)及AcOH (2滴)於DCM (5 mL)中之混合物1.5小時。接著添加NaBH(OAc)3 (114 mg，0.54 mmol)，且在室溫下再攪拌混合物2小時。用水(10 mL)稀釋所得溶液且用DCM (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC及RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物 488 (5 mg，產率3%)。LC-MS: 641 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.44 - 7.14 (m, 7H), 6.92 - 6.81 (m, 1H), 6.33 (d, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 5H), 3.55 - 3.35 (m, 4H), 3.05 - 2.61 (m, 5H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 3H), 1.80 - 1.63 (m, 3H), 1.48 - 1.32 (m, 3H), 1.24 - 1.10 (m, 4H), 0.91 - 0.67 (m, 1H)。 實例31
製備((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-(5,5-二甲基-2-側氧基㗁唑啶-3-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 496 )
Figure 02_image1443
將含三光氣(150 mg)之DCM (5 mL)添加至1-氯-2-甲基丙-2-醇(120 mg)於DCM (5 mL)中之溶液中。攪拌所得混合物10分鐘，且隨後添加吡啶(0.1 mL)且在室溫下攪拌1小時。接著將E3 (500 mg)及三甲胺(0.48 mL)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液添加至反應混合物中。在室溫下攪拌所得混合物1小時。在減壓下蒸發反應混合物以移除二氯甲烷，且藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH作為溶離劑)純化殘餘物，得到H10 。ESI-MS: 588.5。
將H10 (336 mg，0.57 mmol)溶解於THF (3 mL)中。添加NaH (92 mg，2.28 mmol)，且將混合物加熱至60℃持續5小時。接著添加水且用EtOAc萃取混合物三次，濃縮且藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH作為溶離劑)純化，得到H11 。ESI-MS: 552.4。
在N2 氛圍下，向H11 (195 mg)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加乙酸(31 µL，0.536 mmol)及Pd/C (50 mg，10 wt%)。接著在氫氣氛圍(常壓)下於室溫攪拌混合物。4小時後，濾出Pd/C催化劑，且藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到H12 ，其不經進一步純化即使用。ESI-MS: 462.7。
化合物 496 係根據針對化合物45之製備所述的程序由H12 製備。ESI-MS: 658.7。 實例32
製備((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2,6-二氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 507 )
Figure 02_image1445
步驟A：6-溴-2,3,4-三氟苯甲醛
在-65℃下，向5-溴-1,2,3-三氟苯(2 g，9.48 mmol)於THF (20 mL)中之經攪拌混合物中添加LDA (2 M於THF中，5.7 mL，11.37 mmol)持續30分鐘。接著，將DMF (1.1 mL，14.22 mmol)添加至上述溶液中。在此溫度下攪拌反應混合物3小時。接著用NH4 Cl飽和水溶液(20 mL)淬滅混合物且用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之6-溴-2,3,4-三氟苯甲醛(1.4 g，產率62%)。LC-MS: 239, 241 (M+H)+ 。
步驟B：6-溴-2,3,4-三氟苯甲酸
在室溫下攪拌6-溴-2,3,4-三氟苯甲醛(750 mg，3.14 mmol)、2-甲基-2-丁烯(2.6 mL，31.38 mmol)、NaClO2 (1.4 g，15.61 mmol)及NaH2 PO4 (1.3 mL，15.69 mmol)於t-BuOH (20 mL)及THF (10 mL)中之混合物30分鐘。用1N HCl水溶液將混合物調整至pH約3且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之6-溴-2,3,4-三氟苯甲酸(1 g，粗產物)。LC-MS: 255, 257 (M+H)+ 。
步驟C：6-溴-2,3,4-三氟-N,N-二甲基苯甲醯胺
在室溫下攪拌6-溴-2,3,4-三氟苯甲酸(500 mg，1.96 mmol)、二甲胺鹽酸鹽(190 mg，2.35 mmol)、DIPEA (1.3 mL，7.84 mmol)及HATU (1.49 g，3.92 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物3 h。用水(20 mL)稀釋混合物且用DCM (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之6-溴-2,3,4-三氟-N,N-二甲基苯甲醯胺(260 mg，產率47%)。LC-MS: 282, 284 (M+H)+ 。
步驟D：6-氰基-2,3,4-三氟-N,N-二甲基苯甲醯胺
在N2 氛圍下，於100℃攪拌6-溴-2,3,4-三氟-N,N-二甲基苯甲醯胺(140 mg，0.49 mmol)、dppf (55 mg，0.09 mmol)、Pd(t-Bu3 P)2 (50 mg，0.09 mmol)及Zn(CN)2 (87 mg，0.74 mmol)於DMAc (5 mL)中之混合物2小時。經由矽藻土墊過濾經冷卻之混合物，且用水(30 mL)稀釋濾液並用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之6-氰基-2,3,4-三氟-N,N-二甲基苯甲醯胺(100 mg，產率88%)。LC-MS: 229 (M+H)+ 。
步驟E：((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-2,6-二氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 507 )
在80℃下攪拌((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(50 mg，0.095 mmol)、6-氰基-2,3,4-三氟-N,N-二甲基苯甲醯胺(26 mg，0.11 mmol)及K2 CO3 (40 mg，0.29 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物隔夜。用水(30 mL)稀釋經冷卻之混合物且用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC及RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物 507 (7 mg，產率10%)。LC-MS: 732 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.50 - 7.24 (m, 4H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.74 - 6.59 (m, 2H), 4.54 (d, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.98 - 2.88 (m, 4H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 3H), 1.79 - 1.64 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.30 - 1.06 (m, 5H), 0.79 - 0.64 (m, 1H)。 實例33
製備((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 510 )
Figure 02_image1447
步驟A：2-(苯甲基硫基)-4-氟苯甲腈
在N2 溫度下，於100℃攪拌2-溴-4-氟苯甲腈(500 mg，2.5 mmol)、Pd2 (dba)3 (115 mg，0.13 mmol)、Xant-Phos (72 mg，0.13 mmol)、DIEA (1.2 mL，7.5 mmol)及BnSH (0.3 mL，2.75 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物隔夜。用水(10 mL)洗滌混合物且用EtOAc (10 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到呈棕色固體之2-(苯甲基硫基)-4-氟苯甲腈(469 mg，產率77%)。LC-MS: 244 (M+H)+ 。
步驟B：2-氰基-5-氟苯磺醯氯
在-15℃下向2-(苯甲基硫基)-4-氟苯甲腈(469 mg，1.93 mmol)於MeCN (8 mL)中之溶液中添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(570 mg，2.89 mmol)、1N HCl水溶液(0.2 mL)及水(0.4 mL)。在0℃下攪拌混合物2小時。接著用水(20 mL)稀釋混合物且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體之2-氰基-5-氟苯磺醯氯(400 mg，粗產物)。LC-MS: 220 (M+H)+ 。
步驟C：2-氰基-5-氟-N,N-二甲基苯磺醯胺
在0℃下攪拌2-氰基-5-氟苯磺醯氯(400 mg，0.91 mmol)、TEA (0.383 mL，2.73 mmol)及二甲胺(2 M於THF中，1.8 mL，3.64 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物2小時。用水(10 mL)洗滌混合物且用DCM (10 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到呈棕色固體之2-氰基-5-氟-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺(103 mg，產率50%)。LC-MS: 229 (M+H)+ 。
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 510 )係遵循用於化合物6之程序，由((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯及2-氰基-5-氟-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺合成為白色固體。LC-MS: 732 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.64 (d, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.93 (d, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 8H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 4H), 0.79 - 0.66 (m, 1H)。 實例34
製備((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氯-4-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 518 )
Figure 02_image1449
步驟A：4-((3-氯-4-氟苯基)硫基)-1,3-二甲基-1H-吡唑
在N2 溫度下，於100℃攪拌3-氯-4-氟苯硫醇(162 mg，1 mmol)、4-碘-1,3-二甲基-1H-吡唑(266 mg，1.2 mmol)、CuI (190 mg，1 mmol)、1,10-啡啉(180 mg，1 mmol)及CS2 CO3 (977 mg，3 mmol)於甲苯(6 mL)中之混合物隔夜。接著用水(10 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併有機層且用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-((3-氯-4-氟苯基)硫基)-1,3-二甲基-1H-吡唑(93 mg，產率36%)。LC-MS: 257 (M+H)+ 。
步驟B：4-((3-氯-4-氟苯基)磺醯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑
在室溫下攪拌4-((3-氯-4-氟苯基)硫基)-1,3-二甲基-1H-吡唑(90 mg，0.35 mmol)及過硫酸氫鉀(432 mg，0.7 mmol)於丙酮(4 mL)及水(4 mL)中之混合物隔夜。接著用水(10 mL)稀釋反應混合物且用DCM (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用Na2 S2 O3 水溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之4-((3-氯-4-氟苯基)磺醯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑(90 mg，產率89%)。LC-MS: 289 (M+H)+ 。
隨後，((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(2-氯-4-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 518) 係遵循用於化合物45之程序，由((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯及4-((3-氯-4-氟苯基)磺醯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑合成為白色固體。LC-MS: 792 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 3H), 1.51 - 1.45 (m, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 3H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 0.77 - 0.65 (m, 1H)。 實例35
製備((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 519 )
Figure 02_image1451
步驟A：3-氟-2-碘-6-甲基苯甲酸
在N2 溫度下，於100℃攪拌5-氟-2-甲基苯甲酸(5 g，32.4 mmol)、NIS (8 g，35.7 mmol)及Pd(OAc)2 (0.4 g，1.62 mmol)於DMF (20 ml)中之混合物16小時。接著用Na2 SO3 飽和水溶液(2 mL)淬滅反應物。用水(50 mL)稀釋所得溶液且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之3-氟-2-碘-6-甲基苯甲酸(7 g，粗產物)。殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS: 279 (M-H)+ 。
步驟B：3-溴-5-氟-6-碘-2-甲基苯甲酸
在0℃下向3-氟-2-碘-6-甲基苯甲酸(3 g，10.7 mmol)於濃H2 SO4 (30 ml)中之溶液中分批添加NBS (1.91 g，10.7 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。接著將混合物緩慢混合至冰水(100 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之3-溴-5-氟-6-碘-2-甲基苯甲酸(3 g，粗產物)。殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS: 357, 359 (M-H)+ 。
步驟C：3-溴-5-氟-6-碘-N,N,2-三甲基苯甲醯胺
在室溫下攪拌3-溴-5-氟-6-碘-2-甲基苯甲酸(720 mg，2 mmol)、HATU (1.1 g，3 mmol)、DIPEA (0.65 mL，4 mmol)及二甲胺(2 M於THF中，2 mL，4 mmol)於DCM (15 ml)中之溶液2小時。用水(20 mL)稀釋所得溶液且用DCM (20 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到呈白色固體之3-溴-5-氟-6-碘-N,N,2-三甲基苯甲醯胺(500 mg，產率64%)。LC-MS: 386 (M+H)+ 。
步驟D：3-溴-6-氰基-5-氟-N,N,2-三甲基苯甲醯胺
在N2 氛圍下，於100℃攪拌3-溴-5-氟-6-碘-N,N,2-三甲基苯甲醯胺(300 mg，0.78 mmol)、Zn(CN)2 (110 mg，0.94 mmol)、dppf (40 mg，0.08 mmol)及Pd(t-Bu3 P)2 (43 mg，0.08 mmol)於DMAc (3 mL)中之混合物2小時。經由矽藻土墊過濾經冷卻之混合物，且用水(20 mL)稀釋濾液並用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到呈白色固體之3-溴-6-氰基-5-氟-N,N,2-三甲基苯甲醯胺(30 mg，產率14%)。LC-MS: 285 (M+H)+ 。
步驟E：((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 519 )
在N2 氛圍下，於100℃攪拌3-溴-6-氰基-5-氟-N,N,2-三甲基苯甲醯胺(20 mg，0.07 mmol)、((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(37 mg，0.07 mmol)、Pd2 (dba)3 (6 mg，0.007 mmol)、Ru-Phos (6 mg，0.014 mmol)及CS2 CO3 (46 mg，0.14 mmol)於甲苯(1 ml)中之混合物16小時。經由矽藻土墊過濾經冷卻之混合物，且用水(10 mL)稀釋濾液並用EtOAc (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC及RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物 519 (2 mg，產率4%)。LC-MS: 728 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.01 - 2.86 (m, 4H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 3H), 1.28 - 1.10 (m, 3H), 0.80 - 0.62 (m, 1H)。 實例36
製備((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(8-氰基-2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 544 )
Figure 02_image1453
步驟A：2-(5-溴-2-氟苯基)乙-1-胺
在室溫下向2-(5-溴-2-氟苯基)乙腈(13 g，60.7 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加BH3 -THF (2 M於THF中，121.4 mL，242.8 mmol)。接著在80℃下攪拌混合物18小時。用MeOH (100 mL)淬滅經冷卻之混合物且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-(5-溴-2-氟苯基)乙-1-胺(6.3 g，產率47%)。LC-MS: 218, 220 (M+H)+ 。
步驟B：(5-溴-2-氟苯乙基)胺基甲酸甲酯
在0℃下向2-(5-溴-2-氟苯基)乙-1-胺(4 g，18.3 mmol)及DIPEA (6.7 mL，36.7 mmol)於DCM (40 mL) 中之溶液中添加氯甲酸甲酯(1.7 mL，22 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物1.5小時。將反應物倒入冰水(40 mL)中且用DCM (40 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(5-溴-2-氟苯乙基)胺基甲酸甲酯(4 g，產率79%)。LC-MS: 276, 278 (M+H)+ 。
步驟C：8-溴-5-氟-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
在100℃下攪拌(5-溴-2-氟苯乙基)胺基甲酸甲酯(5.3 g，19.2 mmol)於TfOH (25 mL)中之溶液4小時。將混合物倒入冰水(100 mL)中且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將有機相用NaHCO3 飽和水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之8-溴-5-氟-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(500 mg，產率10%)。LC-MS: 244, 246 (M+H)+ 。
步驟D：8-溴-5-氟-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
在0℃下向8-溴-5-氟-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(430 mg，1.8 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中，106 mg，2.6 mmol)。在0℃下攪拌混合物20分鐘。隨後添加MeI (0.17 mL，2.6 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。用NH4 Cl飽和水溶液(30 mL)淬滅混合物且用EtOAc (30 mL×2)萃取。有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之8-溴-5-氟-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(420 mg，產率92%)。LC-MS: 258, 260 (M+H)+ 。
步驟E：5-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲腈
在微波下，於100℃攪拌8-溴-5-氟-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(120 mg，0.46 mmol)、Zn(CN)2 (82 mg，0.7 mmol)、Pd(t-Bu3 P)2 (48 mg，0.09 mmol)及dppf (52 mg，0.09 mmol)於DMAc (1 mL)中之混合物1小時。隨後過濾反應混合物，且用水(10 mL)稀釋濾液並用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併有機層且用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體之5-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲腈(68 mg，產率72%)。LC-MS: 205 (M+H)+ 。
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(8-氰基-2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 544 )係遵循用於化合物6之程序，由((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯及5-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲腈合成為白色固體。LC-MS: 708 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.54 - 7.36 (m, 4H), 7.14 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.00 - 3.96 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.53 - 2.45 (m, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.35 - 1.28 (m, 4H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 0.80 - 0.70 (m, 1H)。 實例37
製備((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(8-氰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 552 )
Figure 02_image1455
步驟A：N-(5-溴-2-氟苯乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺
在0℃下向2-(5-溴-2-氟苯基)乙-1-胺(4.5 g，21 mol)及Py (5 mL，63 mol)於DCM (80 mL)中之混合物中添加(CF3 CO)2 O (5.76 mL，42 mol)。在室溫下攪拌混合物3小時。接著用冰水(100 mL)稀釋反應混合物且用DCM (80 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(5-溴-2-氟苯乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺(5.3 g，產率82%)。LC-MS: 314, 316 (M+H)+ 。
步驟B：1-(8-溴-5-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮
在0℃下向N-(5-溴-2-氟苯乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺(5.3 g，17 mol)於AcOH/H2 SO4 (60 mL/15 mL)中之混合物中添加HCHO (37%於水中，6.8 mL，84 mol)。在50℃下攪拌混合物16小時。接著用冰水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (80 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之1-(8-溴-5-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(1.35 g，產率24%)。LC-MS: 326, 328 (M+H)+ 。
步驟C：8-溴-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉
在80℃下攪拌1-(8-溴-5-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(1.35 g，4.15 mmol)及K2 CO3 (1.7 g，12.46 mmol)於EtOH/H2 O (15 mL/15 mL)中之混合物3小時。接著用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (100 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之8-溴-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉(910 mg，產率95%)。LC-MS: 230, 232 (M+H)+ 。
步驟D：8-溴-5-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
在室溫下攪拌8-溴-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉(910 mg，3.74 mmol)、HCHO (37%於水中，561 mg，18.7 mmol)及AcOH (2滴)於MeOH (15 mL)中之混合物30分鐘。隨後，添加NaBH3 CN (706 mg，11.2 mmol)。在此溫度下再攪拌反應物16小時。接著用水(50 mL)稀釋混合物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之8-溴-5-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(860 mg，產率82%)。LC-MS: 244, 246 (M+H)+ 。
步驟E：5-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲腈
在微波下，於110℃攪拌8-溴-5-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(500 mg，2.05 mmol)、Zn(CN)2 (288 mg，2.46 mmol)、dppf (115 mg，0.2 mmol)及Pd(t-Bu3 P)2 (116 mg，0.2 mmol)於DMAc (3 ml)中之混合物1小時。接著用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之5-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲腈(310 mg，產率79%)。LC-MS: 191 (M+H)+ 。
隨後，((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-(8-氰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 552 )係遵循用於化合物6之程序，由((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯及5-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲腈合成為白色固體。LC-MS: 694 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.35 (d, 1H), 4.57 - 4.55 (d, 1H), 4.39 - 4.37 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 3.00 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 4H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.41 - 2.37 (m, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 4H), 1.98 - 1.80 (m, 3H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.24 - 1.18 (m, 2H), 0.79 - 0.68 (m, 1H)。 實例38 本發明之化合物之合成及表徵
其他本發明化合物可使用前述流程及前述實例中所述之方法以及相關方法來製備，參見例如WO 2017/192543、WO 2018/183857、WO 2019/191526、WO 2020/072391及PCT/US2020/053186。藉由此等方法製備之代表性本發明化合物之LCMS (ESI)資料提供於表1中。
另外的本發明化合物之1 H NMR提供於表4中。 表4
化合物編號 1 H NMR
4 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.64 (d, 2H), 7.46 (q, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.55 (t, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.18 - 1.95 (m, 5H), 1.85 - 1.59 (m, 6H), 1.53 (s, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.87 - 0.75 (m, 1H)
5 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.63 (d, 1H), 7.46 (q, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.55 (t, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.88 - 2.68 (m, 7H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.60 (m, 6H), 1.53 (s, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 3H), 1.06 - 0.87 (m, 4H), 0.86 - 0.75 (m, 1H)
9 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.75 (d, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.58 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.09 (d, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.47 (dd, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.37 (d, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 7H), 2.70 (s, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.06 (d, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.74 - 1.49 (m, 6H), 1.43 (s, 2H), 1.31 (d, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 4H), 1.09 - 0.98 (m, 3H)
10 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) 7.76 (d, 1H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 3.95 -4.01 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.84 (2, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.96-3.11 (m, 2H), 2.81-2.93 (m, 4H), 2.52-2.67 (m, 2H), 2.30-2.45 (m, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.03-2.11 (m, 2H), 1.22-1.94 (m, 14H), 1.14 (d, 3H)
11 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) 7.43 (d, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.82-3.14 (m, 6H), 2.62-2.75 (m, 1H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.32-2.50 (m, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.04-2.14 (m, 2H), 1.22-1.97 (m, 14H), 1.15 (d, 3H)
12 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.64 (d, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.24 - 4.10 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.75 (d, 1H), 3.55 (t, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 4H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 5H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 6H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 4H)
13 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.56 (d, 1H), 7.45 (q, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.58 - 6.50 (m, 2H), 4.58 - 4.41 (m, 4H), 4.29 - 4.14 (m, 4H), 4.06 (d, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 3H), 3.56 (t, 1H), 3.43 (d, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.87 - 2.66 (m, 4H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 3H), 2.18 - 1.92 (m, 5H), 1.85 - 1.60 (m, 6H), 1.52 (s, 6H), 1.35 - 1.30 (m, 1H)
14 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.49 (d, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 3H), 3.54 (t, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.86 - 2.67 (m, 6H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.18 - 1.96 (m, 5H), 1.83 - 1.56 (m, 7H), 1.53 (s, 3H), 1.37 - 1.31 (m, 1H)
17 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.52 (d, 1H), 7.46 (q, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.09 - 6.95 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.34 - 4.08 (m, 3H), 4.08 - 3.94 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.87 - 3.70 (m, 1H), 3.55 (t, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.24 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.85 - 2.66 (m, 3H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.08 (d, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.54 (m, 6H), 1.46 - 1.22 (m, 5H), 1.10 - 0.77 (m, 2H)
21 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 6.44 (d, 2H), 4.74 - 4.61 (m, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 2H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 3H), 3.54 (t, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.88 - 2.67 (m, 4H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 4H), 1.87 - 1.59 (m, 6H), 1.53 (s, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 2H), 0.91 - 0.76 (m, 1H)。
27 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 3H), 6.48 - 6.40 (m, 2H), 5.74 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.50 - 3.36 (m, 3H), 2.90 (q, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 5H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.62 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 2H), 1.09 (s, 1H)。
28 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.36 (td, 1H), 7.06 (dt, 3H), 6.52 - 6.45 (m, 2H), 5.75 (d, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.43 (dd, 9.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 5H), 2.52 - 2.44 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.64 - 1.44 (m, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 3H), 0.99 - 0.91 (m, 2H)。
29 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 10.28 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (td, 1H), 7.21 (dd, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 2H), 5.56 (d, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (d, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.51 (q, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.09 (d, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.74 (dd, 2H), 1.57 (d, 1H), 1.46 (s, 2H), 1.36 (td, 1H), 1.23 (d, 2H), 1.18 (t, 3H)。
31 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) 7.76 (d, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.87-2.96 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.02-2.11 (m, 2H), 1.67-1.95 (m, 7H), 1.24-1.60 (m, 8H)。
32 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.64 (d, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 4.06-4.00 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.84-3.72 (m, 3H), 3.66-3.43 (m, 6H), 2.79-2.39 (m, 8H), 2.29-2.18 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.65-1.36 (m, 6H), 1.27-1.08 (m, 9H), 1.02-0.96 (m, 2H)
33 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.64 (d, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.51 (d, 2H), 4.04-4.00 (m, 3H), 3.95-3.76 (m, 6H), 3.66-3.43 (m, 6H), 2.79-2.38 (m, 8H), 2.22-2.18 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.62-1.31 (m, 7H), 1.16-1.12 (m, 2H), 1.01-0.96 (m, 2H)。
37 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.55 (d, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 3H), 4.02 - 3.77 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.65 - 3.37 (m, 6H), 3.13 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 3H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.73 - 1.25 (m, 7H)。
40 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) 7.76 (d, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.16-7.27 (m, 2H), 6.95-7.01 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.02-2.10 (m, 2H), 1.62-1.98 (m, 6H), 1.32-1.57 (m, 5H), 1.15-1.28 (m, 2H)。
43 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.12 (dd, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.52 (d, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.90 (d, 3H), 3.46 - 3.26 (m, 3H), 3.16 (d, 3H), 2.79 (d, 1H), 2.71 - 2.40 (m, 8H), 1.89 (s, 3H), 1.55 (s, 4H), 1.30 (d, 3H), 1.08 (dt, 2H), 0.97 - 0.87 (m, 2H)。
44 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.02 (dd, 3H), 6.51 - 6.40 (m, 2H), 5.56 (d, 1H), 3.91 (d, 4H), 3.45 - 3.19 (m, 5H), 2.86 - 2.70 (m, 4H), 2.61 - 2.44 (m, 9H), 1.90 - 1.82 (m, 3H), 1.71 (s, 1H), 1.51 (s, 4H), 1.24 (d, 2H), 1.11 - 1.03 (m, 2H), 0.99 - 0.87 (m, 2H)。
50 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 7.61 (dd, 2H), 7.56 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 6.94 (m, 3H), 6.62 - 6.43 (m, 2H), 6.35 - 6.12 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.68 - 5.59 (m, 1H), 4.74 - 4.37 (m, 3H), 4.01 (d, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.58 - 3.40 (m, 4H), 3.39 - 3.24 (m, 2H), 3.18 (dd, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.63 (dt, 5H), 2.42 (s, 4H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.67 (dd, 2H), 1.52 (d, 2H), 1.30 (s, 5H), 1.18 (d, 1H), 0.90 (d, 1H)。
51 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 8.03 (dd, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.50 - 6.43 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.52 (d, 1H), 3.44 (d, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.63 (dt, 6H), 2.21 - 2.04 (m, 6H), 1.87 (s, 2H), 1.52 (d, 2H), 1.30 (s, 4H)。
53 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 - 6.92 (m, 2H), 6.45 - 6.35 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.52 (d, 1H), 3.44 (d, 2H), 3.13 (dd, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.71 - 2.54 (m, 5H), 2.42 (s, 5H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.55 (dd, 2H), 1.37 (s, 2H), 1.27 (dd, 7.0 Hz, 2H)。
54 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 7.40 (s, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 5H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.79 (d, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.48 (d, 4H), 3.22 (d, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.93 (s, 4H), 2.87 - 2.84 (m, 4H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 4H), 2.23 (t, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.30 (s, 2H)。
55 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 11.62 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.14 - 6.90 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.56 - 3.32 (m, 6H), 3.30 (d, 3H), 3.11 (d, 2H), 2.91 (d, 6H), 2.78 - 2.64 (m, 4H), 2.61 - 2.50 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 2H), 1.36 (s, 2H), 1.29 (s, 2H)。
56 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 7.51 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (td, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.20 - 3.85 (m, 4H), 3.77 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (d, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.91 (s, 5H), 2.67 (d, 4H), 2.60 (d, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.07 (d, 1H), 1.85 (s, 4H), 1.48 (d, 3H), 1.36 (s, 2H), 1.30 (s, 2H)。
57 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 11.30 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 7.56 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 6.91 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.03 (d, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.55 - 3.30 (m, 8H), 3.13 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.47 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 9H), 1.62 - 1.42 (m, 3H), 1.37 (s, 2H), 1.29 (s, 2H), 0.72 (s, 1H)。
58 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 10.60 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (td, 2H), 6.49 - 6.41 (m, 2H), 5.77 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.56 - 3.38 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 5H), 2.42 (s, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 2.08 (d, 1H), 1.88 (t, 1H), 1.48 (d, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.30 (s, 2H)。
68 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 7.83 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 - 7.16 (m, 2H), 7.06 (t, 3H), 6.48 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.50 - 3.33 (m, 3H), 3.05 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.90 (q, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.15 - 2.08 (m, 3H), 1.87 (d, 1H), 1.65 - 1.44 (m, 3H), 1.40 (q, 2H), 1.35 - 1.17 (m, 2H), 1.08 (s, 1H)。
69 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 7.51 (d, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.01 (d, 4H), 6.61 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.72 (s, 5H), 3.58 (d, 6H), 3.46 - 3.31 (m, 5H), 2.87 (s, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 4H), 2.55 - 2.44 (m, 6H), 1.43 (s, 4H), 1.37 (d, 6H), 1.25 - 1.18 (m, 4H), 0.87 (d, 4H)。
72 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.66 (s, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.57-7.40 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 2H), 4.99-4.94 (m, 2H), 4.02-4.00 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.62-3.51 (m, 5H), 3.42-3.39 (m, 1H), 2.84-2.40 (m, 9H), 2.25-2.21 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.57-1.12 (m, 8H), 1.05-0.96 (m, 3H)。
73 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.64 (s, 2H), 7.55-7.41 (m, 5H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.59 (t, 1H), 4.99-4.89 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.05-4.02 (m, 3H), 3.64-3.52 (m, 5H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.84-2.39 (m, 9H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.57-1.11 (m, 8H), 1.04-0.99 (m, 3H)。
74 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55-7.40 (m, 5H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.57 (dd, 1H), 5.48-5.34 (m, 1H), 5.00-4.87 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.58-4.41 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.02-3.98 (m, 3H), 3.65-3.54 (m, 5H), 3.43-3.40 (m, 1H), 2.84-2.66 (m, 6H), 2.54-2.47 (m, 3H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.59-1.13 (m, 8H), 1.10-0.96 (m, 3H)。
103 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.54 (d, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.96-3.93 (m, 3H), 3.70 - 3.54 (m, 5H), 3.43 (d, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.84 - 2.60 (m, 9H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.32 (d, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.14 (m, 5H), 1.06-099 (m, 1H)。
104 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.58 (d, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.19 - 7.07 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.62 - 6.48 (m, 2H), 4.82 (d, 1H), 4.65-4.53 (m, 3H), 4.29 - 4.05 (m, 5H), 3.98-3.92 (m, 3H), 3.67-3.60 (m, 5H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.83 - 2.50 (m, 11H), 2.33 (d, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.60-1.55(s, 4H), 1.47 - 1.17 (m, 6H), 1.04-0.94 (m, 1H)。
112 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.41 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.56 - 6.39 (m, 2H), 4.83 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.71 - 3.52 (m, 4H), 3.47 (d, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.87 - 2.43 (m, 11H), 2.29 (d, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 2H), 1.42-1.31 (m, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.04 - 0.82 (m, 1H)。
113 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.57 - 6.47 (m, 2H), 4.83 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.14 - 3.95 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.74 - 3.52 (m, 5H), 3.41 (d, 1H), 2.84-2.62 (m, 15H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.32 (d, 1H), 2.09 - 1.84 (m, 2H), 1.66 - 1.14 (m, 7H), 1.05 - 0.85 (m, 1H)。
114 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.52 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.16 - 6.96 (m, 2H), 6.59 - 6.50 (m, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.95-3.89 (m, 3H), 3.65 (s, 5H), 3.45 (d, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.95 - 2.57 (m, 11H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.32 (d, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.60 - 1.00 (m, 8H)。
121 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.82 - 8.76 (m, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.58 - 7.39 (m, 3H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.50 (d, 2H), 4.99 (d, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 3H), 3.65 - 3.48 (m, 5H), 3.42 (d, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.73 - 2.42 (m, 8H), 2.34 - 2.29 (m, 3H), 2.23 (d, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.49 - 1.18 (m, 6H), 1.14 (tt, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 3H)
122 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.79 (s, 1H), 7.56 - 7.37 (m, 4H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 3H), 3.65 - 3.49 (m, 5H), 3.42 (d, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.80 (t, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 4H), 2.58 - 2.42 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (d, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.17 (m, 6H), 1.13 - 0.94 (m, 1H)
124 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.64 (d, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.51 (d, 2H), 6.30 - 6.15 (m, 2H), 5.70 (dd, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 5H), 3.91 (s, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 6H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.41 (d, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 8H), 2.50 (q, 2H), 2.32 (d, 1H), 2.02 (d, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 2H), 0.95 (q, 1H)
131 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.66 (d, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.51 (d, 2H), 6.25 - 6.11 (m, 2H), 5.68 (dd, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 2H), 4.27 - 4.08 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.01 - 3.85 (m, 4H), 3.70 - 3.54 (m, 6H), 3.42 (d, 1H), 2.81 (t, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 7H), 2.56 - 2.18 (m, 6H), 2.03 (d, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.29 - 1.14 (m, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 1H)
133 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.68 (d, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.53 (d, 2H), 6.27 - 6.13 (m, 2H), 5.70 (dd, 1H), 4.69 - 4.51 (m, 2H), 4.29 - 4.10 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.03 - 3.87 (m, 4H), 3.78 - 3.52 (m, 6H), 3.44 (d, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.57 (m, 7H), 2.56 - 2.24 (m, 6H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 1.03 - 0.92 (m, 1H)
135 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 7.58 (dd, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.57 - 6.40 (m, 2H), 6.29 - 6.10 (m, 2H), 5.87 (d, 1H), 5.61 (ddd, 1H), 4.71 - 4.50 (m, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.20 (m, 4H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.55 (t, 4H), 1.84 (d, 3H), 1.72 - 1.55 (m, 3H), 1.46 (d, 2H), 1.41 - 1.21 (m, 4H), 1.16 (d, 3H), 0.89 (s, 1H)。
145 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 7.55 (q, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (td, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.53 (d, 1H), 3.38 (q, 1H), 3.24 (d, 2H), 2.97 - 2.79 (m, 5H), 2.56 - 2.42 (m, 7H), 2.24 (d, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 3H), 1.66 - 1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.21 (m, 4H), 1.14 (d, 1H), 0.73 (s, 1H)。
146 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 7.55 (q, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.27 - 5.18 (m, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.51 (d, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.23 (d, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.71 (s, 5H), 2.23 (d, 3H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.20 (m, 4H), 1.14 (s, 1H), 0.71 (s, 1H)。
147 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.37 (dd, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.64 (d, 3H), 3.52 (d, 2H), 3.35 (q, 2H), 3.26 (d, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 3H), 2.47 (d, 2H), 2.45 (d, 2H), 2.22 (d, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.67 - 1.44 (m, 3H), 1.42 - 1.25 (m, 4H), 1.15 (s, 2H), 0.90 - 0.65 (m, 2H)。
151 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.35 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.51 - 6.35 (m, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.96-3.88 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 4H), 3.45 - 3.27 (m, 2H), 2.76 - 2.48 (m, 9H), 2.45-2.38 (m, 5H), 2.22 (d, 1H), 2.02 - 1.80 (m, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 2H), 0.90-0.80 (m, 1H)。
186 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.76 (d, 1H), 7.45 (dd, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.73 - 6.59 (m, 2H), 6.43 - 6.34 (m, 2H), 4.54 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.64 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.82 (dd, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 7H), 2.10 - 1.95 (m, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.36 - 1.28 (m, 3H), 1.25 - 1.15 (m, 2H), 0.77 - 0.64 (m, 1H)
188 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.55 - 7.37 (m, 3H), 7.16 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 5H), 3.74 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.53 (d, 2H), 3.42 (d, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 2.63 - 2.35 (m, 12H), 2.22 (d, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.62 - 1.26 (m, 8H), 1.24 - 1.11 (m, 4H), 1.03 - 0.98 (m, 2H), 0.90 - 0.75 (m, 1H)
189 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.70 (dd, 1H), 7.59 - 7.39 (m, 4H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 3H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.78 - 2.53 (m, 10H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.25 - 1.13 (m, 4H), 1.02 - 0.98 (m, 2H), 0.95 - 0.83 (m, 1H)
190 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.60 (d, 2H), 7.56 - 7.40 (m, 3H), 7.15 (dd, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.59 - 3.32 (m, 5H), 2.70 - 2.43 (m, 12H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 1.24 - 1.10 (m, 4H), 1.03 - 0.97 (m, 2H), 0.90 - 0.76 (m, 1H)
191 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.62 (dd, 2H), 7.46 - 7.26 (m, 3H), 7.06 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 - 6.47 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.33 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.58 - 2.39 (m, 14H), 2.32 (dd, 3H), 2.10 (dd, 1H), 1.78 (t, 2H), 1.38 (d, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 4H), 1.17 - 1.00 (m, 4H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), 0.82 - 0.67 (m, 1H)
192 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.02 - 3.95 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 7H), 3.10 -2.95 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.51 - 2.45 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.37 - 1.35 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 2H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 0.84 - 0.74 (m, 1H)
193 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.54 (s, 1H), 7.48 (dd, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.99 (dd, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 8H), 2.64 - 2.52 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.13 (m, 6H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 3H), 1.25 - 1.15 (m, 2H), 0.8 - 0.69 (m, 1H)
194 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.56 (d, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.55 - 6.48 (m, 1H), 6.41 (d, 2H), 6.05 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.35 - 3.28 (m, 4H), 2.98 (s, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 8H), 2.33 - 2.24 (m, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.32 - 1.25 (m, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 3H), 0.75 - 065 (m, 1H)
196 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.76 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 2H), 6.39 (dd, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.92 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 3H), 2.27 - 2.23 (m, 5H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 3H), 1.66 (d, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.32 - 1.25 (m, 4H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 0.75 - 0.68 (m, 1H)
197 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.37 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.82 (d, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.50-1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.06 (m, 5H), 0.77 - 0.64 (m, 1H)
198 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.65 (d, 2H), 7.54 - 7.38 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.50 (d, 2H), 6.16 - 6.06 (m, 2H), 5.61 (dd, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.26 - 3.09 (m, 3H), 2.61 (d, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (d, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 1.37 - 1.34 (m, 3H), 1.25 - 1.13 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 1H)
199 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.76 (dd, 2H), 6.55 - 6.49 (m, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.80 (d, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.42 - 1.25 (m, 1H), 1.35 - 1.28 (m, 3H), 1.25 - 1.15 (m, 2H), 1.11 - 1.07 (m, 3H), 0.90 - 0.78 (m, 1H)
200 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.81 (d, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.75 (dd, 2H), 6.58 - 6.44 (m, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.19 - 3.17 (m, 4H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.79 (d, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.37 - 1.30 (m, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 1H), 0.90 - 0.75 (m, 1H)
202 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.76 (d, 1H), 7.49 (dt, 3H), 7.11 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.63 (d, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.43 - 6.35 (m, 2H), 4.62 (d, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.90 (dd, 1H), 2.72 (d, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.10 - 1.95 (m, 4H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 3H), 1.48 - 1.43 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 2H), 0.62 - 0.53 (m, 1H)
203 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.77 (t, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.91 - 6.56 (m, 3H), 6.44 - 6.37 (m, 1H), 6.33 - 6.26 (m, 1H), 6.17 - 6.00 (m, 1H), 5.84 - 5.69 (m, 1H), 5.03 (d, 2H), 4.46 (dd, 3H), 3.97 (dd, 3H), 3.81 (d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.15 (d, 2H), 3.09 (d, 3H), 3.02 (d, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.05 (d, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.71 (d, 1H), 1.48 (s, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 4H), 0.84 - 0.64 (m, 1H)
204 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.49 (dt, 3H), 7.16 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.50 -4.40 (m, 1H), 4.18 (d, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 3H), 3.58 - 3.43 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.97(d, 3H), 2.70 (d, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.65 - 2.50 (m, 4H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.60 - 1.43 (m, 3H), 1.39 - 1.28 (m, 6H), 1.27 - 1.06 (m, 4H), 0.90 - 0.73 (m, 1H)
206 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.56 - 7.38 (m, 3H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.40 (d, 4H), 3.34 (d, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 3.13 (dd, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.48 (d, 3H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.07 - 2.19 (m, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 3H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 3H), 1.25 - 1.14 (m, 2H), 0.83 - 0.75 (m, 1H)
207 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.50 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.12 - 3.09 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 5H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 3H), 1.27 - 1.16 (m, 2H), 0.83 - 0.71 (m, 1H)
208 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.54 - 7.38 (m, 3H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 4H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.52 - 2.43 (m, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 1.87 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.55 - 1.38 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 3H), 1.23 - 1.14 (m, 2H), 0.85 - 0.70 (m, 1H)
209 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.56 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.00 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 8H), 2.08 - 1.98 (m, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 3H), 1.70 (d, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.39 - 1.23 (m, 4H), 1.20 - 1.08 (m, 3H), 1.02 - 0.93 (m, 2H), 0.78 - 0.67 (m, 1H)
210 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.44 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.72 - 6.60 (m, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 8H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.62 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.16 (m, 5H), 0.77 - 0.66 (m, 1H)
211 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.48 (dd, 3H), 7.13 (t, 3H), 6.80 (d, 2H), 4.66 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.22 (dd, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 7H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 10H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 3H), 1.24 - 1.15 (m, 2H), 0.90 - 0.67 (m, 1H)
212 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 5H), 7.08 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.52 (t, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 5H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.22 - 1.06 (m, 3H), 0.90 - 0.80 (m, 1H)
213 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.69 - 8.65 (m, 1H), 8.18 - 8.05 (m, 2H), 7.83 -7.71 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 4.07 (d, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 3H), 2.07 (d, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.33 - 1.30 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 0.94 - 0.82 (m, 1H)
214 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.70 (d, 1H), 7.89 - 7.87 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 4.08 (d, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 4H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.27 - 1.12 (m, 3H), 0.95 - 1.83 (m, 1H)
215 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.72 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.76 - 6.60 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.24 - 6.14 (m, 1H), 5.73 (dd, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.41 - 4.22 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.19 - 3.08 (m, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 3H), 2.08 -2.03 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.41 - 1.35 (m, 2H), 1.21 - 1.11 (m, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.93 - 0.82 (m, 1H)
216 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.71 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 3H), 7.38 (dd, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.73 (dd, 1H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.39 - 4.19 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.18 - 2.89 (m, 6H), 2.83 - 2.62 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.23 - 2.02 (m, 6H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (m, 1H), 0.99 (d, 3H), 0.91 - 0.80 (m, 1H)
217 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.93 (s, 1H), 7.55-7.44 (m, 7H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.45-6.43 (m, 2H), 5.10-4.95 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.93-3.88 (m, 3H), 3.63-3.54 (m, 5H), 3.41 (d, 1H), 2.83-2.58 (m, 5H), 2.53-2.45 (m, 3H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.57-1.24 (m, 7H)。
218 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.63 (s, 2H), 7.54-7.40 (m, 5H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.46-6.44 (m, 2H), 4.99-4.89 (m, 2H), 4.05-4.01 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.61-3.53 (m, 5H), 3.41 (d, 1H), 2.84-2.63 (m, 5H), 2.50-2.40 (m, 3H), 2.25-2.22 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.42-1.13 (m, 6H)。
221 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.92 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.51-6.49 (m, 2H), 5.10-4.89 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.94-3.90 (m, 3H), 3.62-3.49 (m, 5H), 3.41-3.38 (m, 1H), 2.82-2.44 (m, 9H), 2.25-2.22 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.57-1.07 (m, 8H), 1.06-0.93 (m, 3H)。
222 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.92 (s, 1H), 7.56-7.41 (m, 7H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.59 (t, 1H), 5.10-4.93 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 5H), 3.43-3.40 (m, 1H), 2.84-2.42 (m, 9H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.58-1.14 (m, 8H), 1.04-0.99 (m, 3H)。
223 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.86 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 3H), 7.58 - 7.40 (m, 5H), 7.18 (t, 1H), 6.46 (d, 2H), 5.06 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 5H), 3.63 - 3.50 (m, 5H), 3.42 (d, 1H), 2.81 (t, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.25 (d, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 3H), 1.33 - 1.17 (m, 3H), 1.06 - 0.95 (m, 1H)
226 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.77 (s, 1H), 7.58 - 7.39 (m, 6H), 7.17 (t, 1H), 6.77 - 6.57 (m, 3H), 6.14 (d, 1H), 5.72 (dd, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 2H), 4.25 - 4.03 (m, 4H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 5H), 3.41 (d, 2H), 2.81 (t, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 4H), 2.54 - 2.40 (m, 3H), 2.25 (d, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 4H), 1.63 - 1.48 (m, 3H), 1.47 - 1.33 (m, 4H), 1.32 - 1.15 (m, 4H), 1.04 - 0.94 (m, 1H)
227 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.73 (s, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 6H), 7.17 (t, 1H), 6.76 - 6.43 (m, 3H), 6.25 - 6.13 (m, 1H), 5.76 - 5.62 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.26 - 4.05 (m, 4H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.67 - 3.50 (m, 5H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.88 - 2.60 (m, 5H), 2.54 - 2.36 (m, 3H), 2.25 (d, 1H), 2.09 - 1.88 (m, 4H), 1.87 - 1.52 (m, 5H), 1.51 - 1.11 (m, 8H), 1.08 - 0.95 (m, 1H)
229 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 9.41 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.65 - 7.38 (m, 5H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.73 - 3.52 (m, 5H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 2.89 - 2.48 (m, 8H), 2.25 (d, 1H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.60 - 1.19 (m, 6H), 0.99-0.96 (m, 1H)。
233 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.93 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.48-5.33 (m, 1H), 5.10-4.94 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.63-4.41 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 3H), 3.65-3.50 (m, 5H), 3.43-3.40 (m, 1H), 2.84-2.50 (m, 9H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.60-1.14 (m, 8H), 1.08-0.95 (m, 3H)。
234 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.93 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.57 (dd, 1H), 5.48-5.33 (m, 1H), 5.11-4.92 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.57-4.41 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 3H), 3.65-3.54 (m, 5H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.84-2.44 (m, 8H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.60-1.23 (m, 6H), 0.97-0.94 (m, 1H)。
235 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.93 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56-7.44 (m, 5H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 5.10-4.95 (m, 2H), 4.73-4.69 (m, 2H), 4.21-4.07 (m, 6H), 3.97-3.92 (m, 3H), 3.64-3.54 (m, 5H), 3.43-3.40 (m, 1H), 2.84-2.50 (m, 9H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.57-1.15 (m, 11H), 1.08-0.96 (m, 3H)。
245 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.93 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.61-6.58 (m, 2H), 5.11-4.96 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, 3H), 3.65-3.54 (m, 5H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.84-2.50 (m, 9H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.60-1.17 (m, 8H), 1.08-0.94 (m, 3H)。
248 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.76 - 8.68 (m, 1H), 7.60 - 7.39 (m, 7H), 7.17 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.35 - 6.18 (m, 2H), 5.76 (dd, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.27 (p, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.41 (d, 1H), 2.81 (t, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 4H), 2.58 - 2.38 (m, 3H), 2.25 (d, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 3H), 1.33 - 1.16 (m, 3H), 1.09 - 0.94 (m, 1H)
250 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.97-8.93 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 6H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.94-3.90 (m, 3H), 3.65-3.53 (m, 5H), 3.42-3.39 (m, 1H), 2.83-2.49 (m, 9H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.60-1.14 (m, 8H), 1.09-0.94 (m, 3H)。
251 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.57-6.54 (m, 2H), 5.49-5.35 (m, 1H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.67-4.56 (m, 4H), 4.52-4.42 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.95-3.89 (m, 6H), 3.63-3.53 (m, 5H), 3.42-3.39 (m, 1H), 2.83-2.48 (m, 8H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.57-1.24 (m, 6H), 1.02-0.94 (m, 1H)。
256 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.93 (s, 1H), 7.85-7.80 (dd, 2H), 7.63 - 7.32 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.15-4.96 (m, 2H), 4.57 - 4.21 (m, 4H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.77 - 3.52 (m, 5H), 3.44 (d, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.82 - 2.61 (m, 5H), 2.58 - 2.47 (m, 2H), 2.34 - 2.15 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.09 (m, 9H), 1.07 - 0.76 (m, 3H)。
257 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 9.01 (s, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 3H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.11-4.99 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.02 - 3.84 (m, 3H), 3.70 - 3.50 (m, 5H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.88 - 2.60 (m, 5H), 2.58 - 2.39 (m, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.48-1.31 (m, 4H), 1.25 - 0.96 (m, 2H)。
258 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.99 (s, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.68 - 6.38 (m, 2H), 5.11-4.95 (m, 3H), 4.66-4.53 (m, 1H), 4.31 - 4.05 (m, 3H), 4.03 - 3.75 (m, 4H), 3.70 - 3.36 (m, 8H), 2.99 - 2.61 (m, 5H), 2.59 - 2.36 (m, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.67 - 1.03 (m, 11H)。
261 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 2H), 5.10-4.95 (m, 2H), 4.66-4.60 (m, 2H), 4.24-4.07 (m, 6H), 3.94-3.89 (m, 6H), 3.61-3.56 (m, 5H), 3.42-3.39 (m, 1H), 2.83-2.48 (m, 8H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.54-1.25 (m, 9H), 1.02-0.96 (m, 1H)。
262 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.91 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.56-7.44 (m, 5H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 5.10-4.94 (m, 2H), 4.69 (br, 2H), 4.21-3.92 (m, 9H), 3.65-3.56 (m, 5H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.84-2.49 (m, 8H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.58-1.25 (m, 9H), 1.02-0.94 (m, 1H)。
263 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.81 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.51 (dd, 2H), 6.29 (d, 2H), 5.08-4.95 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.93-3.90 (m, 3H), 3.61-3.49 (m, 5H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.86-2.64 (m, 9H), 2.51-2.43 (m, 3H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.57-1.24 (m, 8H), 1.01-0.93 (m, 3H)。
264 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.92 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.56-7.44 (m, 5H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 2H), 5.10-4.94 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.12-3.54 (m, 15H), 3.48-3.35 (m, 4H), 2.84-2.50 (m, 9H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.58-1.17 (m, 8H), 1.08-0.95 (m, 3H)。
271 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.94 - 8.86 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 - 7.40 (m, 7H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.30 - 6.15 (m, 2H), 5.70 (dd, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 3H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 3H), 3.59 - 3.46 (m, 6H), 3.42 (d, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 3H), 2.50 (dt, 2H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.32 (m, 4H), 1.29 - 1.18 (m, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 1H)
284 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.64 (d, 2H), 7.53 (q, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.50 (d, 2H), 4.76 (d, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 3H), 3.73 - 3.52 (m, 6H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 3H), 2.70 - 2.41 (m, 6H), 2.30 (d, 1H), 2.13 (d, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.53 - 1.25 (m, 10H), 1.22 - 1.11 (m, 3H), 1.03 - 0.95 (m, 2H)。
285 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.53 (q, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 5H), 7.19 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.45 (d, 2H), 4.77 (d, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 3H), 3.72 - 3.53 (m, 6H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 3H), 2.53 - 2.38 (m, 2H), 2.30 (d, 1H), 2.12 (d, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.26 (m, 10H), 1.24 - 1.01 (m, 3H)。
286 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.53 (d, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 3H), 3.71 - 3.52 (m, 6H), 3.46 (d, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.87 - 2.56 (m, 6H), 2.55 - 2.40 (m, 2H), 2.30 (d, 1H), 2.12 (d, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.25 (m, 10H), 1.22 - 1.02 (m, 2H)。
287 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.53 (q, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.49 (d, 2H), 4.78 (d, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 6H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.90 - 2.55 (m, 6H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 2.30 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.27 (m, 10H), 1.24 - 1.05 (m, 2H)。
288 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.69 (d, 2H), 7.53 (q, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.51 (d, 2H), 4.78 (d, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.91 (d, 3H), 3.71 - 3.53 (m, 6H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.87 - 2.56 (m, 6H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 2.29 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.25 (m, 10H), 1.23 - 1.05 (m, 2H)。
299 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.01 (t, 1H), 6.44 - 6.37 (m, 2H), 6.29 (t, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.30 - 3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (d, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 9H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.47 (m, 3H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.23 - 1.06 (m, 2H), 0.93 0.87 (m, 1H), 0.85 - 0.73 (m, 1H)
306 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) 7.76 (d, 1H), 7.37-7.46 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.45 (s,   3H), 3.25 (s, 3H), 2.79-2.97 (m, 3H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.95-2.15 (m, 5H), 1.47-1.87 (m, 8H), 1.10-1.39 (m, 2H)。
307 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) 7.77 (d, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.86-2.98 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.34-2.47 (m, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.90-2.12 (m, 4H), 1.64-1.84 (m, 4H), 1.17-1.58 (m, 7H)。
310 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.92 (s, 1H), 7.60-7.43 (m, 7H), 7.20-7.14 (m, 2H), 5.11-4.97 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 5H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 3H), 2.53-2.49 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 3H), 2.05-1.89 (m, 4H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.58-1.16 (m, 8H), 1.06-0.99 (m, 3H)。
319 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.91 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.20-7.09 (m, 3H), 5.48-5.34 (m, 1H), 5.11-4.89 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.58-4.42 (m, 4H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.66-3.38 (m, 10H), 2.83-2.66 (m, 4H), 2.53-2.51 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 3H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.68-1.18 (m, 10H), 1.09-0.99 (m, 3H)。
326 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 8.54 (s, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.12 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.86 (dt, 1H), 6.57 (dt, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.29 (d, 1H), 3.09 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.49 (m, 7H), 2.15 - 2.00 (m, 5H), 1.85 (d, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.59 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 2H), 1.27 - 1.07 (m, 2H), 0.83 (s, 1H)。
327 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 8.43 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.33 (q, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 3H), 6.34 - 6.24 (m, 1H), 5.71 (dd, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.53 - 3.35 (m, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.56 (m, 6H), 2.25 - 2.14 (m, 4H), 2.13 - 2.02 (m, 3H), 1.86 (d, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.65 (t, 2H), 1.61 - 1.42 (m, 2H), 1.38 (q, 2H), 1.22 (dq, 2H), 1.07 (s, 1H)。
341 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.65 (d, 2H), 7.53 (q, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.52 (d, 2H), 6.29 - 6.14 (m, 2H), 5.70 (dd, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 6H), 3.53 - 3.45 (m, 3H), 3.03 (p, 2H), 2.90 - 2.53 (m, 7H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 2.29 (d, 1H), 2.15 (d, 1H), 1.96 (d, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 7H), 1.36 - 1.27 (m, 4H), 1.23 - 1.07 (m, 3H)。
343 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.17 - 3.00 (m, 4H), 2.98 - 2.75 (m, 3H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 4H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 3H), 1.44 - 1.30 (m, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 5H), 1.01 - 0.94 (m, 2H)。
344 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.70 -2.59 (m, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.39 (d, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.24 - 1.18 (m, 2H), 0.96 - 0.83 (m, 1H)。
345 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.52 (d, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 4H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.44 - 3.32 (m, 3H), 3.29 - 3.25 (s, 1H), 2.71 - 2.69 (m, 1H), 2.66 (s, 6H), 2.60 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.50 - 2.36 (m, 4H), 2.18 (d, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.42 (d, 3H), 1.40 - 1.31 (m, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 1.05 - 0.87 (m, 1H)。
346 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.12 (s, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.20 (s, 2H),3.95 - 3.63 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.29 - 3.06 (m, 4H), 2.62 - 2.49 (m, 5H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.50 (m, 5H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 2H), 1.19 (d, 3H)。
347 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.38 - 7.29 (m, 3H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.01 - 3.83 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 4H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.59 - 2.44 (m, 4H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.28 - 2.17 (m, 3H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.47 (m, 5H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 1.17 (d, 3H)。
348 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.94 (d, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.38 (d, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.23 - 1.15 (m, 2H), 0.90 - 0.71 (m, 1H)。
349 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.49 (d, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 3H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.65 - 3.40 (m, 4H), 3.28 - 3.11 (m, 6H), 3.07 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.61 - 2.45 (m, 4H), 2.43 - 2.20 (m, 4H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.26 (m, 8H), 1.18 (d, 3H)。
351 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.55 (d, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 2H), 7.04 (td, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.36 (m, 10H), 3.01 (s, 3H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 3H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.34 - 1.78 (m, 5H), 1.74 - 1.16 (m, 8H)。
352 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 3H), 7.57 - 7.38 (m, 3H), 7.19 (t, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.46 (d, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 5H), 3.68 - 3.52 (m, 6H), 3.46 (d, 1H), 2.88 - 2.55 (m, 7H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 2.29 (d, 1H), 2.13 (d, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.49 - 1.27 (m, 12H), 1.18 - 1.11 (m, 1H)。
353 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.46 (d, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.03 (td, 1H), 6.46 (d, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 5H), 2.79 (t, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 3H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.38 (dd, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 2H), 1.69 - 1.48 (m, 4H), 1.44 - 1.22 (m, 6H)。
354 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.78 - 6.64 (m, 1H), 6.52 - 6.43 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 3H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 3H), 2.42 - 2.19 (m, 3H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.76 - 1.47 (m, 4H), 1.42 - 1.20 (m, 2H)。
355 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.76 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.43 - 6.33 (m, 3H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.92 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 2.02 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 1H), 1.33 - 1.29 (m, 5H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 0.93 - 0.86 (m, 1H), 0.84 - 0.75 (m, 1H)。
356 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.56 - 7.40 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.54 - 6.40 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 7H), 2.56 - 2.32 (m, 7H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.44 - 1.18 (m, 13H), 0.99 - 0.88 (m, 1H)。
357 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.47 (d , 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.70 - 2.48 (m, 5H), 2.45 (s, 6H), 2.39 - 2.25 (m, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 5H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 6H), 1.22 - 1.15 (m, 3H)。
358 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.77 (d, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.45 - 6.33 (m, 2H), 4.57 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 4H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.39 (d, 3H), 1.37 - 1.26 (m, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 2H), 0.80 - 0.63 (m, 1H)。
361 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.78 (d, 1H), 7.42 - 6.61 (m, 4H), 6.46 - 6.39 (m, 2H), 4.64 - 4.47 (m, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 6H), 1.94 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.76 (m, 2H), 1.62 - 1.60 (m, 1H), 1.34 - 1.32 (m, 3H), 1.29 - 1.29 (m, 2H), 0.92 - 0.87 (m, 2H)。
362 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.92 - 2.88 (m, 4H), 2.81 - 2.75 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 3H), 1.96 - 1.93 (m, 7H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 3H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.35 - 1.28 (m, 3H), 1.26 - 1.18 (m, 2H), 0.77 - 0.64 (m, 1H)。
363 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.84 (s, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 4H), 7.40 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.45 (d, 2H), 5.01 (d, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 5H), 2.92 - 2.70 (m, 3H), 2.64 (dd, 2H), 2.43 (dd, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.20 (d, 1H), 2.07 (d, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 4H), 1.32 (s, 9H), 1.28 - 1.16 (m, 2H)。
364 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 5H), 3.42 (d, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 8H), 2.46 (q, 2H), 2.32 (d, 1H), 2.03 (d, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 3H), 1.03 - 0.87 (m, 1H)。
366 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.64 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 5H), 3.42 (d, 1H), 2.87 - 2.56 (m, 11H), 2.47 (q, 2H), 2.32 (d, 1H), 2.04 (d, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 1.19 - 1.14 (m, 2H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 1H)。
367 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.53 - 7.27 (m, 4H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.03 (dd, 1H), 5.97 (d, 1H), 4.31 - 3.88 (m, 10H), 3.75 - 3.44 (m, 7H), 2.94 - 2.21 (m, 9H), 2.17 - 1.82 (m, 3H), 1.71-1.28 (m, 11H)。
369 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.53 - 7.27 (m, 4H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.03 (dd, 1H), 5.97 (d, 1H), 4.16 - 3.90 (m, 8H), 3.65 - 3.42 (m, 6H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 3H), 2.51 - 2.18 (m, 6H), 2.10 - 1.83 (m, 4H), 1.69 - 1.19 (m, 10H)。
372 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.04 - 7.88 (m, 4H), 7.69 (d, 2H), 7.55 - 7.28 (m, 3H), 7.14 - 7.01 (m, 1H), 6.84 - 6.53 (m, 2H), 6.52 - 6.36 (m, 2H), 4.71 - 4.52 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.92 (d, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 4H), 0.80 - 0.64 (m, 1H)。
373 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.49 - 7.29 (m, 4H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 7.74 - 7.57 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 4H), 2.82 (d, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.38 - 1.18 (m, 5H), 0.76 - 0.62 (m, 1H)。
374 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 2H), 6.48 - 6.45 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 4H), 1.19 - 1.10 (m, 1H), 0.79 - 0.65 (m, 1H)。
376 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.15 - 7.83 (m, 4H), 7.70 (d, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.45 (d, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.05 - 2.80 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 255 - 2.42 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 3H), 1.28 - 1.14 (m, 2H)。
377 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.73 (d, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m, 4H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.37 - 1.21 (m, 5H), 0.80 - 0.67 (m, 1H)。
380 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.51 - 2.38 (m, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 5H), 2.02 - 1.93 (m, 3H), 1.90 - 1.69 (m, 3H), 1.54 - 1.33 (m, 6H), 1.31 - 1.20 (m, 2H)。
381 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.96 - 7.84 (m, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 3H), 7.15 - 7.02 (m, 1H), 6.78 - 6.60 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.94 (d, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 4H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 2H), 1.26 - 1.23 (m, 1H), 1.20 - 1.14 (m, 1H), 0.81 - 0.66 (m, 1H)。
382 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.96 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 - 2.31 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.33 - 1.29 (m, 4H), 0.96 - 0.87 (m, 1H), 0.81 - 0.65 (s, 1H)。
383 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.50 (d, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 3H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 1H)。
384 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.99 - 7.91 (m, 4H), 7.69 (d, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.44 (d, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.67 (m, 6H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 3H), 1.33 - 1.12 (m, 2H)。
385 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.63 (d, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.75 - 6.59 (m, 2H), 6.27 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.92 (d, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 3H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 3H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 0.85 - 0.65 (m, 1H)。
386 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.48 - 6.44 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.92 (d, 1H), 2.87 - 2.81 (m, 4H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 5H), 1.27 - 1.17 (m, 6H), 0.84 - 0.71 (m, 1H)。
387 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.36 (s, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 6.68 (d, 2H), 6.44 (d, 2H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 3H), 0.80 - 0.63 (m, 1H)。
388 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 2H), 6.23 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.96 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 3H), 1.88 - 1.68 (m, 4H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 1.36 - 1.28 (m, 3H), 1.25 - 1.14 (m, 2H), 0.82 - 0.64 (m, 1H)。
389 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.53 (dd, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 5H), 3.60 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.89 (dd, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.05 - 1.91 (m, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 7H), 1.36 - 1.22 (m, 9H)。
390 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 2H), 6.47 - 6.40 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.96 - 2.88 (m, 4H), 2.80 (d, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.30 - 1.05 (m, 5H), 0.79 - 0.63 (m, 1H)。
391 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.47 - 7.35 (m, 4H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.83 - 6.63 (m, 2H), 6.53 (t, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.00 - 2.94 (m, 4H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 3H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.34 - 1.19 (m, 5H), 0.79 - 0.65 (m, 1H)。
392 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.59 - 7.47 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 1H), 6.87 - 6.72 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 4.02 - 4.95 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.70 - 2.58 (m, 8H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.28 (d, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 5H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.26 (m, 2H), 1.24 - 1.12 (m, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 1H)。
393 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.58 (d, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 2H), 6.02 (dd, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 3H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.30 - 1.28 (m, 3H), 1.23 - 1.10 (m, 2H), 0.95 - 0.82 (m, 1H), 0.79 - 0.68 (m, 1H)。
394 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (dd, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 3H), 1.29 - 1.17 (m, 2H)。
395 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 5.83 (d, 2H), 4.60 - 4.58 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.07 (q, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 3H), 3.82 - 3.80 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 2H), 2.61 - 2.59 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.20 - 2.00 (m, 5H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 1.38 - 1.25 (m, 4H), 1.23 - 1.08 (m, 2H), 0.85 - 0.62 (m, 1H)。
396 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 6.87 - 6.61 (m, 2H), 6.21 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.75 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.92 - 2.78 (m, 5H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 3H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 6H), 1.27 - 1.16 (m, 3H), 0.80 - 0.62 (m, 1H)。
397 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.85 - 6.67 (m, 2H), 5.80 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.11 (q, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 5H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 5H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.37 - 1.30 (m, 4H), 1.26 - 1.20 (m, 1H), 0.84 - 0.67 (m, 1H)。
398 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.55 - 7.33 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.11 (q, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 6H), 2.31 - 2.11 (m, 5H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 6H), 1.26 - 1.13 (m, 2H), 0.85 - 0.68 (m, 1H)。
399 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.73 - 7.63 (m, 3H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.67 (d, 2H), 6.44 (d, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.92 (d, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.60 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 4H), 0.78 - 0.62 (m, 1H)。
400 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.91 - 5.85 (m, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 4H), 2.60 - 2.52 (m, 4H), 2.52 - 2.42 (m, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.37 - 1.34 (m, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 0.91 - 0.75 (m, 1H)。
401 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.53 - 7.35 (m, 3H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.97 - 3.93 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.55 - 2.40 (m, 7H), 2.34 - 2.17 (m, 4H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.35 - 1.29 (m, 3H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 0.87 - 0.71 (m, 1H)。
402 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 3H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.37 (d, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.22 - 1.14 (m, 2H), 0.85 - 0.68 (m, 1H)。
403 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.88 (d, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.95 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (d, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 - 2.33 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 3H), 1.88 - 1.66 (m, 4H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.19 (m, 5H), 0.78 - 0.67 (m, 1H)。
404 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.21 (t, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.24 (q, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 4H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 5H), 1.98 - 1.68 (m, 3H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.39 - 1.34 (m, 5H), 1.24 - 1.12 (m, 2H), 0.84 - 0.73 (m, 1H)。
405 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.76 - 6.58 (m, 2H), 6.27 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (d, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 3H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.42 (t, 3H), 1.38 - 1.15 (m, 5H), 0.82 - 0.64 (m, 1H)。
406 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 4H), 2.81 (d, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 3H), 1.25 - 1.15 (m, 2H), 0.82 - 0.65 (m, 1H)。
407 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.73 (d, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 3H), 1.28 - 1.15 (m, 2H)。
408 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.73 - 7.63 (m, 3H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.44 (d, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 3H), 2.20 - 1.95 (m, 6H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 3H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 3H)。
409 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.49 (d, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.67 - 6.62 (m, 1H), 6.02 - 5.97 (m, 2H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 4H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.46 (t, 3H), 1.34 - 1.31 (m, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.13 - 1.08 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 1H), 0.79 - 0.67 (m, 1H)。
410 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 3H),3.90 (t, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.10 -2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.68 (m, 6H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.29 - 1.25 (m, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 1H)。
411 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.51 (t, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 3H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 3H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 3H), 1.26 - 1.16 (m, 2H)。
412 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.36 (s, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.44 (d, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 3H), 1.25 - 1.12 (m, 2H)。
413 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.50 (d, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 3H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.60 - 1.35 (m, 6H), 1.32 - 1.19 (m, 2H)。
414 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.90 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.35 - 1.19 (m, 5H), 0.80 - 0.63 (m, 1H)。
415 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.78 - 8.71 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.46 (d, 2H), 4.57 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 3H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.70 (d, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.35 - 1.20 (m, 5H), 0.80 - 0.67 (m, 1H)。
416 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.09 - 7.92 (m, 3H), 7.86 (d, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.59 - 6.44 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.11 - 2.82 (m, 3H), 2.49 - 2.39 (m, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 7H), 2.05 - 1.99 (m, 3H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 3H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 3H)。
417 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 3H), 3.90 (t, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 5H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 3H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.41 - 1.35 (m, 2H), 1.34 - 1.28 (m, 5H), 1.25 - 1.13 (m, 2H)。
418 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.44 (d, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.57 - 2.44 (m, 3H), 2.32 - 2.17 (m, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 5H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 3H), 1.31 - 1.24 (m, 3H)。
419 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 2H), 4.08 - 4.04 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 3H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.42 (t, 3H), 1.39 - 1.34 (m, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 2H)。
420 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.48 (d, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.57 - 6.49 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 5H), 2.66 (s, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 3H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 2H)。
421 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 3H), 1.67 (d, 1H), 1.55 - 1.45 (m 2H), 1.40 - 1.30 (m, 3H), 1.26 - 1.16 (m, 2H)。
422 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.22 - 3.05 (m, 6H), 2.93 (s, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 3H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 3H)。
423 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.64 (d, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 8H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.60 (m, 4H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 3H), 1.25 - 1.11 (m, 2H)。
424 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.62 (d, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 3H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.75 - 6.60 (m, 2H), 6.27 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.13 - 2.01 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.53 - 1.49 (m, 1H), 1.44 (t, 3H), 1.38 - 1.18 (m, 6H), 0.80 - 0.67 (m, 1H)。
425 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.59 (d, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.64 (m, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 6H), 1.27 - 1.16 (m, 2H)。
426 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.73 (d, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.00 (td, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.24 - 3.11 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.54 - 2.45 (m, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 3H), 1.43 - 1.20 (m, 5H)。
427 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.45 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.11 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 3H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 6H), 3.55 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.99 - 2.83 (m, 5H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.62 (m, 4H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 3H), 1.28 - 1.13 (m, 2H)。
428 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.74 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.46 (d, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.57 - 1.31 (m, 6H), 1.27 - 1.15 (m, 2H)。
429 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.51 - 7.36 (m, 3H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.84 - 6.69 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 3H), 2.21 - 2.07 (m, 4H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 4H), 1.25 - 1.15 (m, 2H), 0.82 - 0.67 (m, 1H)。
430 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.01 (dd, 1H), 5.88 (d, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.48 (d, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 3H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.38 (t, 3H), 1.30 - 1.27 (m, 3H), 1.22 - 1.18 (m, 1H), 0.95 - 0.85 (m, 1H)。
431 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 3H), 4.02 - 3.86 (m, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.01 - 2.88 (m, 5H), 2.69 (s, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.50 - 1.46 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 5H)。
432 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.50 - 7.30 (m, 4H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 6.71 - 6.66 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 3H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 4H), 3.79 - 3.60 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.98 - 2.93 (m, 1H), 2.92 - 2.89 (m, 4H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.39 - 2.35 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 4H), 1.90 - 1.81 (m, 3H), 1.62 - 1.47 (m, 4H), 1.28 - 1.25 (m, 3H), 0.75 - 0.72 (s, 1H)。
433 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.74 (d, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.87 - 6.65 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 6H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.38 - 1.30 (m, 4H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 0.85 - 0.71 (m, 1H)。
434 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.51 (t, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.18 (m, 5H), 0.78 - 0.65 (m, 1H)。
435 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 6.00 - 5.95 (m, 1H), 5.96 - 5.90 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 5H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 5H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 3H), 1.26 - 1.16 (m, 2H)。
436 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 6H), 3.13 (s, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 4H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 1.90 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 7H), 0.81 - 0.69 (m, 1H)。
437 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.01 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.91 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 3H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.33 - 1.28 (m, 3H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 0.78 - 0.62 (m, 1H)。
438 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 4H), 4.09 - 3.96 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.95 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 3H), 1.91 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.43 (t, 3H), 1.36 - 1.18 (m, 5H), 0.77 - 0.59 (m, 1H)。
439 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.89 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.06 (q, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 5H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 1.36 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.28 (m, 2H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 0.83 - 0.69 (m, 1H)。
440 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.66 (d, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.28 (d, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 3H), 3.91 (q, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.41 - 1.35 (m, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.30 - 1.28 (m, 1H), 1.26 - 1.15 (m, 2H)。
441 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.53 (d, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 2H), 6.32 - 6.26 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.93 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 2.17 (m, 1H), 2.15 - 2.12 (m, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 1H), 1.42 (t, 3H), 1.35 - 1.31 (m, 3H), 1.27 - 1.23 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 0.78 - 0.68 (m, 1H)。
442 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.67 (d, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.99 (d, 1H), 2.92 (s, 4H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 5H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.31 - 1.28 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 2H), 0.83 - 0.68 (m, 1H)。
443 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.21 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 6.66 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.48 - 1.44 (m, 6H), 1.38 - 1.26 (m, 4H), 1.25 -1.16 (m, 2H), 0.79 - 0.63 (m, 1H)。
444 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.56 (d, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 1H), 6.76 - 6.60 (m, 2H), 6.05 - 5.90 (m, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 3H), 3.79 - 3.81(m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.80 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.21 - 2.19 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 3H), 1.86 - 1.84 (m, 1H), 1.73 - 1.70 (m, 3H), 1.48 - 1.43 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.33 - 1.30 (m, 3H), 1.22 - 1.19 (m, 2H), 0.74 - 0.72 (m, 1H)。
445 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.53 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.19 (t, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.05 - 2.01 (m, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.72 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.38 - 1.34 (m, 3H), 1.22 - 1.18 (m, 1H)。
446 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.91 (d, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.79 - 2.75 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.39 - 1.17 (m, 5H), 0.76 - 0.68 (m, 1H)。
447 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.96 (d, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 3H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 3H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.13 - 3.93 (m, 3H), 3.67 - 3.65 (m, 3H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 2.72 - 2.51 (m, 6H), 2.49 - 2.40 (m, 4H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 3H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 0.94 - 0.78 (m, 1H)。
448 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.61 (d, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.02 (td, 1H), 6.49 (d, 2H), 4.09 (q, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.47 (s, 5H), 2.77 (t, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 6H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.39 (dd, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 1.95 (d, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.70 - 1.27 (m, 7H)。
449 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.63 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.02 (td, 1H), 6.49 (d, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 5H), 2.77 (t, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 3H), 2.55 - 2.37 (m, 6H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 1.95 (d, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.70 - 1.28 (m, 7H)。
450 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 3H), 7.20 - 7.13 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.56 (t, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 5H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 5H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.53 - 1.49 (s, 1H), 1.38- 1.32 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 1H)。
451 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.93 (d, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.32 - 6.25 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 3H), 1.28 - 1.16 (m, 2H)。
452 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.93 (d, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 6.29 (d, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 3H), 1.25 - 1.14 (m, 2H), 0.80 - 0.63 (m, 1H)。
455 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 6.46 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.94 (d, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.83 (d, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.35 - 1.17 (m, 5H), 1.09 (t, 3H), 0.80 - 0.67 (m, 1H)。
456 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.43 (d, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 6.93 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.00 - 2.85(m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 1.82 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 5H), 1.60 - 1.33 (m, 5H), 1.25 - 1.21 (m, 1H)。
459 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.41 (d, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.70 - 2.60 (m, 5H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.31 (d, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 4H), 1.22 (s, 1H), 1.01 - 0.91 (m, 1H)。
471 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.50 (d, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 3H), 1.27 - 1.14 (m, 2H)。
472 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.53 (d, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 6.46 (d, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 3H), 1.25 - 1.15 (m, 2H), 0.78 - 0.66 (m, 1H)。
474 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.24 (s, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.67 (d, 2H), 6.53 - 6.45 (m, 1H), 4.57 - 4.54 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.94 - 2.90 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 - 2.32 (m, 2H), 2.20 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 3H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 3H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.38 - 1.33 (m, 3H), 1.23 - 1.13 (m, 2H), 0.77 - 0.67 (m, 1H)。
475 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.30 (s, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 3H), 4.55 (d, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 3H), 4.28 - 4.10 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 3H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 0.82 - 0.66 (m, 1H)。
476 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.62 (d, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.51 - 4.41 (m, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.60 - 2.55 (m, 3H), 2.50 - 2.47 (m, 1H), 2.27 (d, 1H), 2.02 - 1.80 (m, 3H), 1.64 - 1.46 (m, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 5H), 1.23 - 1.15 (m, 2H), 0.93 - 0.87 (m, 1H)。
477 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.56 (d, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.55 - 6.42 (m, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 3H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.28 - 1.11 (m, 3H), 0.84 - 0.70 (m, 1H)。
478 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.72 - 6.60 (m, 2H), 6.31 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.05 (s, 4H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (d, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.82 -2.77 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.59(m, 1H), 1.51 - 1.45 (m, 1H), 1.35 - 1.31 (m, 4H), 1.19 - 1.14 (m, 1H), 0.77 - 0.65 (m, 1H)。
479 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 2H), 6.54 - 6.44 (m, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 3H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 3H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 3H), 1.25 - 1.15 (m, 2H), 0.78 - 0.64 (m, 1H)。
480 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.73 - 6.64 (m, 3H), 4.60 - 4.53 (m, 3H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 - 2.32 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 3H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 3H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 3H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 0.79 - 0.66 (m, 1H)。
481 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.98 (d, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 3H), 1.80 - 1.78 (m, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 5H), 1.20 (d, 6H), 0.80 - 0.72 (m, 1H)。
487 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.36 - 7.25 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 6.06 (dd, 1H), 6.02 - 5.97 (m, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 3H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 4H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.53 (m, 4H), 2.53 - 2.39 (m, 3H), 2.39 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.90 (s, 4H), 1.60 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 9H)。
490 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.48 - 7.30 (m, 6H), 6.99 (t, 1H), 6.41 (d, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 3H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 1H), 1.33 - 1.28 (m, 2H), 1.24 - 1.15 (m, 2H), 1.10 - 1.03 (m, 1H)。
493 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 3H), 2.53 - 2.45 (m, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.37 (m, 5H), 1.31 - 1.22 (m, 2H)。
494 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.55 (d, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.24 - 3.92 (m, 7H), 3.86 - 3.34 (m, 10H), 3.13 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.86-2.80 (m, 3H), 2.70-2.62 (m, 4H), 2.50 - 2.21 (m, 4H), 2.10 - 1.86 (m, 2H), 1.72 - 1.20 (m, 7H)。
497 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.52 (d, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 3H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 6.63 - 6.48 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.32 - 3.80 (m, 8H), 3.80 - 3.44 (m, 9H), 3.09 (s, 3H), 2.87-2.85 (m, 6H), 2.70-2.62 (m, 4H), 2.50 - 2.20 (m, 4H), 2.12 - 1.84 (m, 2H), 1.71 - 1.20 (m, 7H)。
498 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.43 (d, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 6.98 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.13 - 4.09 (d, 3H), 4.04 - 3.97 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 3H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 3H), 1.60 - 1.46 (m, 3H), 1.33 - 1.29 (m, 5H), 1.24 - 1.16 (m, 1H)。
505 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.73 - 6.60 (m, 2H), 4.54 (d, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.94 - 2.78 (m, 5H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.33 - 2.27 (m, 5H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.16 (m, 5H), 0.80 - 0.64 (m, 1H)。
506 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.18 - 3.02 (m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.51 - 2.38 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 7H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.55 - 1.37 (m, 5H), 1.35 - 1.20 (m, 5H)。
508 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.70 - 2.49 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 3H), 1.95 - 1.78 (m, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.44 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 2H), 1.00 - 0.86 (m, 1H), 0.80 - 0.59 (m, 1H)。
509 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.58 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.67 (dd, 2H), 6.49 (d, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 5H), 3.85 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.33 (m, 3H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.20 (t, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 3H), 1.79 (m, 4H), 1.65 (m, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.38 - 1.17 (m, 5H), 0.75 - 0.70 (m, 1H)。
511 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.67 (s, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 3H), 6.53 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.91 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 4H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.52 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.26 - 1.12 (m, 3H), 0.79 - 0.62 (m, 1H)。
512 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.78 (d, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 3H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.21 - 1.16 (m, 1H)。
513 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.78 (d, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 6.76 - 6.57 (m, 2H), 6.05 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 5H), 3.81 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.94 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 3H), 1.87 - 1.65 (m, 4H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.30 - 1.28 (m, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.23 - 1.18 (m, 1H), 0.78 - 0.64 (m, 1H)。
514 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.74 - 6.59 (m, 2H), 6.51 - 6.44 (m, 1H), 6.21 - 6.17 (m, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 3H), 1.25 - 1.15 (m, 2H), 0.78 - 0.60 (m, 1H)。
515 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.51 - 6.44 (m, 1H), 6.22 - 6.14 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 3H), 1.26 - 1.14 (m, 2H)。
516 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.98 - 2.88 (m, 5H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.16 (d, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 3H), 1.67 (d, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.28 (m, 4H), 1.26 - 1.15 (m, 2H)。
517 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.11 - 3.08 (m, 3H), 2.95 - 2.93 (m, 4H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 4H), 2.07 - 1.99 (m, 4H), 1.87 - 1.73 (m, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 3H), 0.77 - 0.65 (m, 1H)。
520 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.73 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 3H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 0.80 - 0.64 (m, 1H)。
521 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.09 - 3.93 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.93 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 5H), 2.19 (t, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 3H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.38 - 1.18 (m, 5H), 0.77 - 0.70 (m, 1H)。
526 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 5H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 3H), 1.69 - 1.65 (m, 1H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 3H), 1.29 - 1.21 (m, 3H)。
538 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.76 (d, 1H), 7.55 (q, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 5H), 3.41 (d, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.79 - 2.59 (m, 8H), 2.53 (q, 2H), 2.32 (d, 1H), 2.01 (d, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.32 - 1.16 (m, 3H), 1.02 - 0.86 (m, 1H)。
539 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.73 (d, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.54 (d, 2H), 4.58 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.69 - 3.53 (m, 5H), 3.42 (d, 1H), 2.87 - 2.59 (m, 9H), 2.52 (q, 2H), 2.32 (d, 1H), 2.02 (d, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.46 - 1.16 (m, 5H), 1.03 - 0.89 (m, 1H)。
542 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.81 (d, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.53 (d, 2H), 4.58 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 5H), 3.42 (d, 1H), 2.89 - 2.60 (m, 9H), 2.50 (q, 2H), 2.32 (d, 1H), 2.03 (d, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.17 (m, 5H), 1.03 - 0.89 (m, 1H)。
543 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.53 (d, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.53 - 3.45 (m, 5H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.64 - 2.40 (m, 4H), 2.33 - 2.18 (m, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 4H), 1.40 - 1.28 (m, 3H), 1.26 - 1.22 (m, 1H)。
545 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.90 (d, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 5H), 3.15 (s, 3H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 4H), 1.25 - 1.10 (m, 2H), 0.82 - 0.70 (m, 1H)。
546 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.53 (d, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 4.53 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.01 - 3.98 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.92 (d, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 3H), 1.51 - 1.47 (m, 1H), 1.38 - 1.18 (m, 5H), 0.73 - 0.69 (m, 1H)。
547 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 2H), 6.42 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.93 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.41 - 1.25 (m, 4H), 1.20 - 1.14 (m, 1H), 0.82 - 0.67(m, 1H)。
548 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.27 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.15 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.57 - 2.47 (m, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 4H), 1.22 - 1.02 (m, 2H), 0.85 - 0.72 (m, 1H)。
549 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.52 - 7.47 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 5H), 2.22 - 2.16 (m, 3H), 2.07- 2.03 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.29 - 1.18 (m, 5H), 0.81 - 0.69 (m, 1H)。
550 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 6.30 (d, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 2H), 4.73 (d, 2H), 4.57 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.99 (d, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.92 - 2.88 (s, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.17 (d, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 3H), 1.89 - 1.60 (m, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 4H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.77 - 0.67 (m, 1H)。
553 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.17 - 7.00 (m, 3H), 6.70 (dd, 1H), 6.48 - 6.43 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 3H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 2.94 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.47 (m, 1H), 2.40 - 2.19 (m, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.59 - 1.36 (m, 5H), 1.36 - 1.16 (m, 4H)。
實例39 Menin結合親和力
結合分析法 1
使用螢光偏振(FP)競爭性結合分析來測定代表性本發明化合物之結合親和力。FAM標記之螢光探針係基於MLL1肽(FAM-MM2)來進行設計及合成。由蛋白質飽和實驗藉由監測由在固定濃度下之螢光探針及具有直至完全飽和之增加濃度的蛋白質構成之混合物的總螢光偏振，來測定FAM-MM2對於menin蛋白的平衡解離常數(K d )值。將蛋白質之連續稀釋液與FAM-MM2混合於分析緩衝液(PBS與0.02%牛γ-球蛋白及4% DMSO。在分析之前，立刻添加0.01% Triton X-100)中，達到200 μl之最終體積。最終FAM-MM2濃度為2 nM。在室溫下將培養盤培育30分鐘，伴以平緩振盪以確保均衡。使用Infinite M-1000讀盤器(Tecan U.S., Research Triangle Park, NC)在Microfluor 1 96孔黑色v形底培養盤(Thermo Scientific, Waltham, MA)中，於485 nm之激發波長及530 nm之發射波長下，量測微偏振單元(mP)中之FP值。FAM-MM2之K d 值經測定為1.4 nM，該值藉由使用Graphpad Prism 6.0軟體(Graphpad Software, San Diego, CA)將S形劑量依賴型FP增加擬合為蛋白質濃度之函數來進行計算。
在競爭性結合實驗中測定代表性本發明化合物之IC50 。參見表5。將5 μl含所測試化合物之DMSO與195 μl含預培育蛋白質/探針複合物溶液之分析緩衝液的混合物，添加至在室溫下伴以平緩振盪培育30分鐘之分析盤中。menin蛋白之最終濃度為4 nM，且最終探針濃度為2 nM。各分析培養盤中包括僅含有蛋白質/探針複合物之陰性對照(等效於0%抑制)及僅不含探針之陽性對照(等效於100%抑制)。如上文所描述來量測FP值。藉由競爭曲線之非線性回歸擬合來測定IC50 值。
結合分析法 2 及 3
化合物結合效能亦藉由使用兩種探針36或37中之一者的基於螢光之偏振配位體移位分析法針對重組menin蛋白量測，如Zhou(2013)中所描述，具有以下修改。參見Zhou等人，對高親和力巨環肽模擬物之基於結構之設計以阻斷Menin混合系白血病1 (MLL1)蛋白質之間的相互作用(Structure-Based Design of High-Affinity Macrocyclic Peptidomimetics to Block the Menin-Mixed Lineage Leukemia 1 (MLL1) Protein-Protein Interaction.)，J. Med. Chem., 2013; 56(3):1113-23。所有混合物係在DMSO中以10 mM儲備溶液形式製備。
對於使用探針36之化合物分析(結合分析法2)，在含有100 mM磷酸鉀(pH 7.5)、100 μg/ml牛γ球蛋白、0.02%疊氮化鈉、0.005% Triton X-100及2% DMSO之緩衝液中進行結合研究。首先將化合物之10點劑量反應曲線添加至孔中，隨後添加含有90 nM重組menin蛋白及6 nM探針36之緩衝溶液。使系統在室溫下在暗處平衡60分鐘，且接著在Ex480/Em530下讀取FP信號。將FP信號資料與四參數劑量方程式擬合以允許IC50資料之提取。
對於使用探針37之化合物分析(結合分析法3)，分析緩衝液為100 mM磷酸鉀7.5、100 μg/ml牛γ球蛋白、0.01% triton ×100、5% DMSO。首先將化合物之10點劑量反應曲線添加至孔中，隨後添加含有4 nM重組menin蛋白及4 nM探針37之分析緩衝液。使系統在室溫下在暗處平衡一小時，且接著在Ex480/Em530下讀取FP信號。將FP信號資料與四參數劑量反應方程式擬合以允許IC50資料之提取。
在前述結合分析法中測試本文所揭示之特定化合物，且根據以下評分測定其IC50：(A)小於50 nM，(B)在50 nM與100 nM之間，(C)大於100 nM，且(NT)未測試，如下表5中所示。 表5
化合物編號 結合分析法1 結合分析法 2 結合分析法
1 A B A NT
2 A A NT
3 A NT NT
4 A NT A
5 A NT A
6 A A A
7 A NT A
8 A NT NT
9 NT A A
10 NT A A
11 NT A B A
12 A NT NT
13 A NT NT
14 A A A
15 A NT NT
16 A NT NT
17 A A A
18 A NT NT
19 A A A
20 A NT NT
21 A NT NT
22 A NT NT
23 NT NT NT
24 A NT NT
25 A NT NT
26 A NT NT
27 A NT NT
28 A NT NT
29 A NT NT
30 A NT NT
31 NT A A
32 A NT NT
33 A NT NT
34 A NT NT
35 A NT NT
36 A NT NT
37 A NT NT
38 A NT A
39 A NT A
40 NT A A
41 A NT NT
42 B NT NT
43 A NT NT
44 A NT NT
45 A NT A
46 A NT NT
47 A NT NT
48 A NT NT
49 A NT NT
50 A NT NT
51 A NT NT
52 A NT NT
53 A NT NT
54 A NT NT
55 A NT NT
56 A NT NT
57 A NT NT
58 A NT NT
59 A NT NT
60 A NT NT
61 A NT NT
62 A NT A
63 A NT NT
64 A NT NT
65 A NT NT
66 A NT NT
67 A NT NT
68 A NT NT
69 A NT NT
70 A NT NT
71 A NT NT
72 A NT NT
73 A A NT
74 A NT NT
75 A B A NT
76 A A NT
77 A A NT
78 A NT NT
79 A NT NT
80 A NT NT
81 A NT NT
82 A A NT
83 A B NT
84 A A NT
85 A NT NT
86 A NT NT
87 A B NT
88 A B NT
89 A A A
90 A NT NT
91 NT NT NT
92 A NT NT
93 NT NT NT
94 A A A
95 A NT A
96 A NT A
97 A NT A
98 A NT NT
99 A NT NT
100 A A A
101 A A A
102 A A A
103 A A A
104 A A A
105 A A NT
106 A A A
107 A NT NT
108 A A A
110 A A A
111 A A NT
112 A NT NT
113 A NT NT
114 A NT NT
115 A NT NT
116 A A A
117 A NT NT
118 A NT NT
119 A NT NT
120 A NT NT
121 A NT NT
122 A NT NT
123 A NT NT
124 A A A
125 NT NT NT
126 A NT NT
127 A NT NT
128 A NT NT
129 A NT NT
130 A NT NT
131 A NT NT
132 A NT NT
133 A NT NT
134 A NT NT
135 A NT NT
136 A NT NT
137 A C A
138 A NT NT
139 NT NT NT
140 NT NT NT
141 A NT NT
142 B NT NT
143 A NT NT
144 A NT NT
145 B NT NT
146 A NT NT
147 C NT NT
148 C NT NT
149 A NT NT
150 B NT NT
151 A NT NT
152 A NT NT
153 A NT NT
154 B NT NT
155 B NT NT
156 C NT NT
157 B NT NT
158 A NT NT
159 A NT NT
160 A NT NT
161 B NT NT
162 A NT NT
163 A NT NT
164 A NT NT
165 A NT NT
166 A NT NT
167 A NT NT
168 A NT NT
169 B NT NT
170 A NT NT
171 A NT NT
172 A NT NT
173 A NT NT
174 A NT NT
175 A NT NT
176 A NT NT
177 A NT NT
178 A NT NT
179 A NT NT
180 A NT NT
181 A NT NT
182 A NT NT
183 C NT NT
184 A NT A
185 A NT NT
186 NT A A
187 NT A A
188 NT A A
189 NT A A
190 NT A NT
191 NT A A
192 NT B A
193 NT A A
194 NT A A
195 NT A A
196 NT A A
197 NT A A
198 NT A A
199 NT A A
200 NT A A
201 NT A A
202 NT A A
203 NT A A
204 NT C B
205 NT A A
206 NT A A
207 NT A A
208 NT B A
209 NT A A
210 NT B A
211 NT B A
212 NT A NT
213 NT A A
214 NT A A
215 NT B NT
216 NT A NT
217 A A NT
218 A A NT
219 A B NT
220 A A NT
221 A NT NT
222 A A NT
223 A A NT
224 A NT NT
225 A NT NT
226 A NT NT
227 A NT NT
228 A NT NT
229 A NT NT
230 A NT NT
231 A NT NT
232 A NT NT
233 A C B NT
234 A A NT
235 A A NT
236 C A NT
237 NT NT NT
238 NT NT NT
239 A B NT
240 A B NT
241 A NT NT
242 A NT NT
243 A NT NT
244 A NT NT
245 A A NT
246 A NT NT
247 A NT NT
248 A NT NT
249 A NT NT
250 A NT NT
251 A NT NT
252 A NT NT
253 A NT NT
254 A NT NT
255 A NT NT
256 A NT NT
257 A A NT
258 A B NT
259 NT NT NT
260 NT NT NT
261 A A NT
262 A A NT
263 A A NT
264 A NT NT
265 A NT NT
266 A NT NT
267 A NT NT
268 A NT NT
269 A NT NT
270 A NT NT
271 A NT NT
272 A NT NT
273 A NT NT
274 A NT NT
275 A NT NT
276 A NT NT
277 A NT NT
278 A NT NT
279 A NT NT
280 A NT NT
281 A NT NT
282 A NT NT
283 A NT NT
284 A A A
285 A A A
286 A NT NT
287 A NT NT
288 A NT NT
289 A NT A
290 A NT NT
291 A NT NT
292 A NT NT
293 A NT NT
294 A NT A
295 A NT NT
296 A NT NT
297 A NT NT
298 A NT NT
299 NT A A
300 NT A A
301 A NT NT
302 A NT NT
303 A NT NT
304 A NT NT
305 A NT NT
306 NT A A
307 NT A A
308 A NT NT
309 A A NT
310 A NT NT
311 A A NT
312 A NT NT
313 A NT NT
314 A NT NT
315 A NT NT
316 A NT NT
317 A NT NT
318 A NT NT
319 A NT NT
320 A NT NT
321 A NT NT
322 A NT NT
323 A NT NT
324 A NT NT
325 A NT NT
326 A NT NT
327 A NT NT
328 A NT NT
329 A NT NT
330 NT NT NT
331 A NT NT
332 A NT NT
333 A NT NT
334 A NT NT
335 A NT NT
336 A NT NT
337 A NT NT
338 A NT A
339 NT NT NT
340 NT NT A
341 A NT A
342 A NT NT
343 NT A A
344 NT A A
345 NT A A
346 NT A A
347 NT A A
348 NT A A
349 NT A A
350 A NT A
351 A NT NT
352 A NT A
353 A NT NT
354 A NT A
355 NT NT A
356 NT NT A
357 NT NT A
358 NT NT A
359 A NT A
360 A NT NT
361 NT NT A
362 NT NT A
363 A NT A
364 A NT A
365 A NT A
366 A NT A
367 A NT A
368 A NT A
369 A NT A
370 A NT A
371 A NT A
372 NT NT A
373 NT NT A
374 NT NT A
375 NT NT A
376 NT NT A
377 NT NT A
378 NT NT A
379 NT NT A
380 NT NT A
381 NT NT A
382 NT NT A
383 NT NT A
384 NT NT A
385 NT NT A
386 NT NT A
387 NT NT A
388 NT NT A
389 NT NT A
390 NT NT A
391 NT NT A
392 NT NT A
393 NT NT A
394 NT NT A
395 NT NT A
396 NT NT A
397 NT NT A
398 NT NT A
399 NT NT A
400 NT NT A
401 NT NT A
402 NT NT A
403 NT NT A
404 NT NT A
405 NT NT A
406 NT NT A
407 NT NT A
408 NT NT A
409 NT NT A
410 NT NT A
411 NT NT A
412 NT NT A
413 NT NT A
414 NT NT A
415 NT NT A
416 NT NT A
417 NT NT A
418 NT NT A
419 NT NT A
420 NT NT A
421 NT NT A
422 NT NT A
423 NT NT A
424 NT NT A
425 NT NT A
426 NT NT A
427 NT NT A
428 NT NT A
429 NT NT A
430 NT NT A
431 NT NT A
432 NT NT A
433 NT NT A
434 NT NT A
435 NT NT C
436 NT NT A
437 NT NT A
438 NT NT A
439 NT NT A
440 NT NT A
441 NT NT A
442 NT NT A
443 NT NT A
444 NT NT A
445 NT NT A
446 NT NT A
447 NT NT B
448 A NT NT
449 A NT NT
450 NT NT A
451 NT NT A
452 NT NT A
453 A NT NT
454 A NT NT
455 NT NT A
456 NT NT A
457 A NT NT
458 A NT NT
459 NT NT A
460 A NT NT
461 A NT NT
462 C NT NT
463 NT NT NT
464 NT NT NT
465 A NT A
466 A NT A
467 A NT A
468 A NT A
469 A NT NT
470 A NT NT
471 NT NT A
472 NT NT A
474 NT NT A
475 NT NT A
476 NT NT A
477 NT NT A
478 NT NT A
479 NT NT A
480 NT NT A
481 NT NT A
482 A NT NT
483 A NT A
484 A NT A
485 A NT A
486 A NT A
487 A NT A
488 NT NT A
489 NT NT A
490 NT NT A
491 A NT NT
492 A NT NT
493 NT NT A
494 A NT NT
495 A NT NT
496 A NT NT
497 A NT NT
498 NT NT A
499 A NT NT
500 A NT NT
501 A NT NT
502 A NT A
503 A NT A
504 A NT A
505 NT NT A
506 NT NT A
507 NT NT A
508 NT NT A
509 NT NT A
510 NT NT A
511 NT NT A
512 NT NT A
513 NT NT A
514 NT NT A
515 NT NT A
516 NT NT A
517 NT NT A
518 NT NT A
519 NT NT A
520 NT NT A
521 NT NT A
522 A NT NT
523 A NT NT
524 A NT NT
525 A NT NT
526 NT NT A
527 A NT NT
528 A NT NT
529 A NT NT
530 A NT NT
531 A NT NT
532 NT NT NT
533 A NT NT
534 A NT NT
535 A NT NT
536 A NT NT
537 A NT NT
538 A NT NT
539 A NT NT
540 A NT NT
541 A NT NT
542 A NT NT
543 NT NT A
544 NT NT A
545 NT NT A
546 NT NT A
547 NT NT A
548 NT NT A
549 NT NT A
550 NT NT A
551 NT NT A
552 NT NT A
553 A NT A
實例40 細胞生長抑制
程序1
在4天或7天增殖分析中測定代表性本發明化合物對於細胞生存力之影響。在37℃及5% CO2 之氛圍下，將細胞維持於具有10% FBS之適當培養基中。
在100 μl之培養基中，以2,000至3,000個細胞/孔之密度，將細胞接種於96孔平坦底部(Corning COSTAR, Corning, NY, 目錄號3595)中。將化合物連續稀釋於適當培養基中，且將100 μl之稀釋化合物添加至細胞培養盤之適當孔中。在添加化合物之後，在37℃下於5% CO2 之氛圍中培育細胞4或7天。在7天分析中，根據製造商之說明書使用WST (2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺基苯基)-2H-四唑鎓單鈉鹽)細胞計數-8套組(Dojindo Molecular Technologies,Inc., Rockville, MD)來測定細胞生存力。在4天分析中，細胞生存力係根據製造商之說明書使用CellTiter-Glo®發光細胞生存力試劑來測定。
將細胞生存力試劑以10% (v/v)之最終濃度添加至各孔中，且隨後在37℃下培育培養盤1至2小時用於顯色。使用SPECTRAmax PLUS讀盤器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)來量測在450 nm下之吸光度。按經DMSO處理之細胞來標準化讀數，且使用GraphPad Prism 5軟體(GraphPad Software, La Jolla, CA)，藉由非線性回歸(與可變斜率擬合、最小平方擬合且無約束條件之四參數S型)分析，來計算半數最大抑制濃度(IC50 )。
在前述分析中測試本文所揭示之特定化合物，且根據以下評分測定其以IC50 抑制細胞增殖：(A)小於100 nM，(B)在100 nM與500 nM之間，(C)在500 nM與1 µM之間，(D)大於1 µM，(E)無擬合，且(NT)未測試，如下表6中所示。
程序2
在4天或7天增殖分析中測定代表性本發明化合物對於細胞生存力之影響。在37℃及5% CO2 之氛圍下，將細胞維持於具有10% FBS之適當培養基中。
在50 μl之培養基中，以4,000至7,500個細胞/孔之密度，將細胞接種於96孔平坦底部(Corning COSTAR, Corning, NY,目錄號3903)中。將化合物連續稀釋於適當培養基中，且將50 μl之稀釋化合物添加至細胞培養盤之適當孔中。在添加化合物之後，在37℃下於5% CO2 之氛圍中培育細胞4或7天。根據製造商之說明書使用CellTiter-Glo®發光細胞生存力試劑測定細胞生存力。
將CellTiter-Glo®發光細胞生存力試劑添加至各孔中且在室溫下在定軌振盪器上培育10分鐘。使用EnSpire®讀盤器(PerkinElmer，Waltham, MA)量測發光信號。按經DMSO處理之細胞來標準化讀數，且使用GraphPad Prism 5軟體(GraphPad Software, La Jolla, CA)，藉由非線性回歸(與可變斜率擬合、最小平方擬合且無約束條件之四參數S型)分析，來計算半數最大抑制濃度(IC50 )。
在前述分析中測試本文所揭示之特定化合物，且根據以下評分測定其以IC50 抑制細胞增殖：(A)小於100 nM，(B)在100 nM與500 nM之間，(C)在501 nM與1 µM之間，(D)大於1 µM，(E)無擬合，且(NT)未測試，如下表6中所示。 表6
化合物編號 程序 1 MV4-11 程序 2 MV4-11 程序 1 MOLM13 程序 2 MOLM13
1 A B A C
2 A A A B
3 B NT B NT
4 A A B B
5 A B B B
6 A A A B
7 A A A B
8 B NT B NT
9 NT A NT B
10 NT A NT A
11 NT A NT A
12 A NT B NT
13 A NT B NT
14 A A B B
15 A NT A NT
16 A NT B NT
17 A A A A
18 A NT B NT
19 A A A B
20 A NT B NT
21 A NT A NT
22 A NT B NT
23 A NT B NT
24 A NT B NT
25 A NT A NT
26 A NT A NT
27 A NT A NT
28 A NT B NT
29 B NT B NT
30 A NT A NT
31 NT A NT B
32 A NT B NT
33 A NT B NT
34 A NT B NT
35 A NT B NT
36 A NT A NT
37 A NT A NT
38 A A A B
39 A A A A
40 NT A NT A
41 B NT B NT
42 E NT E NT
43 A NT B NT
44 A NT B NT
45 A A A B
46 A NT A NT
47 A NT A NT
48 A NT A NT
49 A NT A NT
50 A NT A NT
51 A NT A NT
52 A NT A NT
53 A NT A NT
54 A NT B NT
55 E NT E NT
56 E NT E NT
57 D NT C NT
58 A NT A NT
59 C NT C NT
60 C NT C NT
61 A NT A NT
62 A A A B
63 A NT A NT
64 B NT B NT
65 A NT A NT
66 A NT A NT
67 A NT A NT
68 A NT B NT
69 B NT B NT
70 A NT A NT
71 A NT B NT
72 A NT C NT
73 A B B C
74 A NT C NT
75 A A A B
76 A A A B
77 A A A B
78 C NT E NT
79 A NT B NT
80 NT NT A NT
81 A NT A NT
82 A A A B
83 A B A E
84 A A A B
85 E NT E NT
86 A NT A NT
87 A A A B
88 A A A B
89 A A A C
90 E NT E NT
91 NT NT NT NT
92 A NT A NT
93 NT NT NT NT
94 A A A A
95 A A A B
96 A A A C
97 A A A B
98 A NT A NT
99 A NT B NT
100 A A A A
101 A A A A
102 A A A A
103 A A A B
104 A A A A
105 B B C E
106 A A A B
107 A NT B NT
108 C E E E
110 A A B B
111 C E E E
112 A A A B
113 A NT A NT
114 A NT A NT
115 A NT B NT
116 A A A A
117 A NT A NT
118 A NT A NT
119 A NT A NT
120 A NT A NT
121 A NT A NT
122 A NT A NT
123 A NT A NT
124 A A A A
125 NT NT NT NT
126 A NT B NT
127 A NT A NT
128 A NT B NT
129 A NT A NT
130 A NT B NT
131 A NT A NT
132 A NT B NT
133 A NT A NT
134 A NT B NT
135 A NT A NT
136 E NT E NT
137 D NT E NT
138 E NT E NT
139 NT NT NT NT
140 NT NT NT NT
141 E NT D NT
142 E NT E NT
143 E NT E NT
144 E NT E NT
145 E NT E NT
146 E NT E NT
147 E NT E NT
148 E NT E NT
149 E NT E NT
150 E NT E NT
151 A NT A NT
152 D NT D NT
153 E NT E NT
154 E NT E NT
155 E NT E NT
156 E NT E NT
157 E NT E NT
158 E NT E NT
159 E NT E NT
160 E NT E NT
161 E NT E NT
162 E NT E NT
163 A NT A NT
164 C NT C NT
165 E NT E NT
166 E NT E NT
167 E NT E NT
168 E NT E NT
169 E NT E NT
170 E NT E NT
171 E NT E NT
172 E NT E NT
173 E NT E NT
174 E NT E NT
175 E NT E NT
176 E NT E NT
177 E NT E NT
178 E NT E NT
179 E NT E NT
180 A NT A NT
181 A NT A NT
182 A NT A NT
183 E NT D NT
184 A A B A
185 B NT B NT
186 NT A NT A
187 NT B NT B
188 NT A NT B
189 NT E NT E
190 NT A NT B
191 NT B NT B
192 NT E NT E
193 NT B NT E
194 NT A NT A
195 NT B NT C
196 NT A NT B
197 NT A NT B
198 NT A NT B
199 NT A NT B
200 NT B NT B
201 NT A NT B
202 NT B NT E
203 NT B NT E
204 NT E NT E
205 NT A NT A
206 NT E NT E
207 NT C NT E
208 NT E NT E
209 NT A NT B
210 NT B NT E
211 NT B A NT C B
212 NT A NT B
213 NT A NT B
214 NT A NT B
215 NT B NT C
216 NT A NT B
217 A A A B
218 A B A C
219 A A A B
220 A A A B
221 A NT A NT
222 A A A B
223 A A A B
224 A NT A NT
225 A NT A NT
226 A NT B NT
227 A NT B NT
228 B NT B NT
229 A NT B NT
230 B NT D NT
231 A NT A NT
232 A NT B NT
233 A A A B
234 A A A B
235 A A A B
236 E A E B
237 NT NT NT NT
238 NT NT NT NT
239 C A E B
240 B B B C
241 A NT A NT
242 A NT A NT
243 B NT C NT
244 B NT C NT
245 A A A A B
246 A NT B NT
247 A NT B NT
248 A NT A NT
249 A NT A NT
250 A NT B NT
251 A NT A NT
252 A NT A NT
253 A NT B NT
254 A NT A NT
255 B NT D NT
256 B NT E NT
257 A A A B
258 A B A B
259 NT NT NT NT
260 NT NT NT NT
261 A A B B
262 A A B B
263 A A B B
264 A NT B NT
265 A NT A NT
266 A NT B NT
267 A NT B NT
268 A NT A NT
269 A NT B NT
270 A NT C NT
271 A NT B NT
272 A NT B NT
273 A NT B NT
274 A NT A NT
275 A NT B NT
276 B NT B NT
277 B NT B NT
278 A NT A NT
279 A NT A NT
280 A NT A NT
281 A NT B NT
282 A NT A NT
283 A NT A NT
284 A A A A
285 A A A A
286 A NT A NT
287 A NT B NT
288 A NT A NT
289 A A A A
290 A NT A NT
291 A NT B NT
292 A NT A NT
293 A NT A NT
294 A A A A
295 A NT B NT
296 A NT B NT
297 B NT E NT
298 C NT D NT
299 NT A NT B
300 NT A NT B
301 C NT D NT
302 C NT C NT
303 C NT C NT
304 B NT B NT
305 B NT B NT
306 NT B NT B
307 NT A NT A
308 A NT B NT
309 A A A C
310 A NT B NT
311 A B A E
312 B NT B NT
313 B NT B NT
314 A NT B NT
315 A NT B NT
316 A NT A NT
317 B NT C NT
318 A NT C NT
319 A NT A NT
320 B NT B NT
321 B NT C NT
322 A NT A NT
323 A NT B NT
324 B NT B NT
325 B NT C NT
326 A NT B NT
327 B NT C NT
328 E NT E NT
329 B NT B NT
330 NT NT NT NT
331 B NT C NT
332 A NT B NT
333 B NT B NT
334 B NT C NT
335 B NT B NT
336 B NT B NT
337 A NT A NT
338 A A A B
339 NT NT NT NT
340 NT C NT E
341 A A A A
342 B NT C NT
343 NT B NT E
344 NT A NT A
345 NT A NT A
346 NT B NT C
347 NT C NT E
348 NT B NT B
349 NT A NT B
350 A A B B
351 A NT A NT
352 A A A B
353 A NT B NT
354 A A A B
355 NT B NT B
356 NT A NT A
357 NT C NT C
358 NT A NT A
359 A A A A
360 B NT C NT
361 NT A NT B
362 NT E NT E
363 A A A B
364 A A B B
365 B B C D
366 A A B B
367 A A A A
368 A A A A
369 A A A B
370 A A A B
371 A A A A
372 NT A NT A
373 NT A NT B
374 NT A NT B
375 NT E NT E
376 NT A NT B
377 NT A NT B
378 NT E NT E
379 NT E NT E
380 NT B NT E
381 NT B NT E
382 NT A NT A
383 NT A NT B
384 NT A NT B
385 NT A NT A
386 NT A NT B
387 NT A NT B
388 NT A NT A
389 NT A NT A
390 NT A NT A
391 NT A NT B
392 NT A NT A
393 NT A NT B
394 NT A NT B
395 NT B NT B
396 NT B NT E
397 NT A NT A
398 NT B NT B
399 NT A NT B
400 NT A NT A
401 NT B NT E
402 NT E NT E
403 NT E NT E
404 NT A NT A
405 NT A NT B
406 NT A NT B
407 NT B NT D
408 NT A NT B
409 NT A NT B
410 NT E NT E
411 NT A NT B
412 NT A NT B
413 NT A NT E
414 NT A NT A
415 NT A NT B
416 NT B NT C
417 NT B NT E
418 NT B NT B
419 NT A NT B
420 NT A NT B
421 NT A NT A
422 NT B NT E
423 NT A NT A
424 NT A NT B
425 NT A NT C
426 NT C NT E
427 NT B NT E
428 NT A NT B
429 NT A NT B
430 NT B NT C
431 NT B NT E
432 NT B NT D
433 NT B NT D
434 NT A NT A
435 NT E NT E
436 NT A NT B
437 NT A NT A
438 NT A NT A
439 NT A NT B
440 NT E NT E
441 NT A NT B
442 NT C NT E
443 NT A NT B
444 NT A NT C
445 NT B NT C
446 NT A NT B
447 NT E NT E
448 B NT B NT
449 B NT B NT
450 NT A NT C
451 NT A NT B
452 NT A NT A
453 A NT A NT
454 E NT E NT
455 NT A NT B
456 NT A NT A
457 A NT A NT
458 A A A B
459 NT A NT B
460 E NT E NT
461 D NT C NT
462 D NT E NT
463 NT NT NT NT
464 NT NT NT NT
465 A A A B
466 A A A A
467 A A A B
468 A A A A
469 B NT B NT
470 A NT A NT
471 NT B NT E
472 NT B NT E
474 NT E NT E
475 NT B NT E
476 NT A NT B
477 NT E NT E
478 NT A NT B
479 NT E NT E
480 NT B NT E
481 NT A NT A
482 B NT B NT
483 A A A B
484 A A A A
485 A A A B
486 A A A B
487 A A A B
488 NT A NT A
489 NT A NT B
490 NT B NT B
491 A NT A NT
492 A NT A NT
493 NT A NT C
494 A NT A NT
495 A NT C NT
496 A NT A NT
497 A NT B NT
498 NT A NT A
499 A NT A NT
500 A NT A NT
501 D NT E NT
502 A A A B
503 A A B B
504 A B E B
505 NT A NT B
506 NT B NT E
507 NT A NT A
508 NT A NT A
509 NT A NT B
510 NT A NT B
511 NT B NT E
512 NT B NT B
513 NT A NT B
514 NT A NT A
515 NT A NT B
516 NT B NT B
517 NT A NT B
518 NT A NT A
519 NT A NT B
520 NT A NT A
521 NT A NT A
522 B NT B NT
523 B NT B NT
524 B NT B NT
525 D NT C NT
526 NT A NT C
527 A NT A NT
528 B NT C NT
529 B NT B NT
530 B NT C NT
531 A NT B NT
532 NT NT NT NT
533 A NT A NT
534 B NT B NT
535 A NT A NT
536 A NT A NT
537 A NT A NT
538 A NT A NT
539 A NT A NT
540 A NT A NT
541 B NT E NT
542 A NT A NT
543 NT A NT B
544 NT A NT C
545 NT B NT E
546 NT C NT E
547 NT A NT B
548 NT C NT E
549 NT E NT E
550 NT B NT E
551 NT A NT B
552 NT A NT A
553 E NT E NT
態樣 態樣1.    一種化合物，其具有式I ，
Figure 02_image1457
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各Ra 獨立地選自由H及C1 -C4 烷基組成之群； 各Rb 獨立地選自由H及C1 -C4 烷基組成之群； Rc 選自由H及鹵基組成之群； 各Rd 獨立地選自由鹵基組成之群； p、q、r及s獨立地為1或2； 各n獨立地為0、1或2； Q選自由以下組成之群：-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(O)NHR、-N(H)C(O)NR2 、-OC(=O)NR2 、
Figure 02_image1459
Figure 02_image1461
； V選自由以下組成之群：-CH2 OH、-CH2 OMe、-CH2 OEt、-CH2 NH2 、-CH2 NHMe、-CH2 NMe2 、-CN、-CO2 Me、-CO2 Et、-CH2 NHCO2 Me、-CH2 NHCO2 Et、-CH2 NHCO2 iPr、-CH2 N(H)CONH2 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHMe、-CONMe2 、-CONHEt、-CONEt2 、- CON(Me)(Et)、-CON(CD3 )2 、-CON(Me)(CD3 )、-CON(Et)(CD3 )、-CON(i-Pr)(CD3 )、-CH2 NHCONHCH2 CF3 、-CH2 NHCONHiPr、-CH2 NHCONHMe、-CH2 NHCONHEt、
Figure 02_image1463
Figure 02_image1465
； 各Rf 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基、OH、C1 -C4 烷氧基及F； 各Rg 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及NH2 ； 各R獨立地為C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或CD3 ； T選自由以下組成之群：-C1 -C4 烷基、-SO2 C1 -C4 烷基、-SO2 -環烷基、-C(O)C1 -C4 烷基、-C(O)芳基、
Figure 02_image1467
Figure 02_image1469
Figure 02_image1471
其中 R4 為氫或C1 -C4 烷基； m為1或2； J為氰基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環磺醯基、雜環烷基磺醯基及甲醯胺基； v為0或1； R6 為鹵基、鹵烷基、-C1 -C4 烷基、-C(O)C1 -C4 烷基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環磺醯基、雜環烷基磺醯基、甲醯胺基、甲磺酸酯基或三級丁氧基羰基； 各R7 獨立地選自由以下組成之群：氰基、鹵基、鹵烷基、-C1 -C4 烷基、-C(O)C1 -C4 烷基、-OH、磺醯胺基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環磺醯基、雜環烷基磺醯基或甲醯胺基； R8a 及R8b 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、-C1 -C4 烷基、-C1 -C4 烷氧基、-CH2 OC1 -C4 烷基、-CH2 SO2 C1 -C4 烷基及Ra1 ； Z為氫、C1 -C4 烷基、-C(O)C1 -C4 烷基、-OH、-CN、-CF3 、-NO2 、鹵基、-NHSO2 Me、-NHCOMe、-CONH2 、-CONH(C1 -C4 烷基)、胺基、磺醯胺基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基； Ra1 為-CN、烷氧基烷基、烷基磺醯基、(胺基)烷基、甲醯胺基、視情況經取代之雜芳基、(雜芳基)烷基、-NR4 C(O)C1 -C4 烷基、-OCH2 CH=CH-烷基磺醯基及(雜環基)烷基； X選自由以下組成之群：-C1 -C4 烷基、-C1 -C4 烯基、-NH2 、-NHC1 -C4 烷基、-NH(C1 -C4 烷基)2 、(胺基)烷基及-CH2 CH2 NR4 Y-Z2 ；
Figure 02_image1473
Figure 02_image1475
Figure 02_image1477
，其中 t及u獨立地為0、1、2或3； Y為不存在或為-C(=O)-、-SO2 -、-C(=O)NH-、-C(=O)N(Me)-； Z2 選自由以下組成之群：-C(R14a )=C(R14b )(R14c )、-C≡CR14d 、鹵烷基及Ra2 R9a 及R9b 各自獨立地選自由以下組成之群：烯基、炔基、-CN、-C1 -C4 烷基、鹵基、(胺基)烷基及-C(R14a )=C(R14b )(R14c )； 各Q1 獨立地選自由-CH2 -及-C(=O)-組成之群 R10 選自由以下組成之群：氫、-C1 -C4 烷基、-NHCOMe、-NHSO2 Me、-CN、鹵基、-OCH2 CH=CH-Ra3 、-CH2 CH2 CH=CH-Ra3 ； R11 為-NHCOC(R14a )=C(R14b )(R14c )、甲醯胺基、-C(O)NHCH2 Ra5 、-C(O)NHCH2 C≡CRa6 或-CH2 CH2 CH=CH-Ra3 ； R12 選自由以下組成之群：烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基及甲醯胺基； R13 為氫或C1 -C4 烷基； R14a 、R14b 、R14c 及R14d 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1 -C4 烷基、(胺基)烷基及Ra3 ； Ra2 為-N(R15 )CH2 CH=CH-Ra3 或-CH=CHCH2 Ra4 ； Ra3 選自由以下組成之群：烷氧基羰基、烷基磺醯基、環烷基磺醯基及甲醯胺基； Ra4 為視情況經取代之雜環基； Ra5 選自由氰基及(胺基)烷基組成之群； Ra6 為氫或甲醯胺基； R15 為氫或C1 -C4 烷基；且 各W獨立地選自由-CH-或-N-組成之群。 態樣2.    如態樣1之化合物，其具有式X' ：
Figure 02_image1479
， 或其醫藥學上可接受之鹽。 態樣3.    如態樣1之化合物，其具有式XI' ：
Figure 02_image1481
， 或其醫藥學上可接受之鹽。 態樣4.    如態樣1至3中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各Ra 獨立地選自由H及C1 -C4 烷基組成之群； 各Rb 獨立地選自由H及C1 -C4 烷基組成之群； Rc 選自由H及鹵基組成之群； Q選自由以下組成之群：-NHCO2 Me、-NHCONHMe、-CHCOEt、-NHCOEt、-NHCOMe、
Figure 02_image1483
； V選自由以下組成之群：
Figure 02_image1485
， 其中各Rf 獨立地選自由以下組成之群：H、Me、Et、iPr、OH及
Figure 02_image1487
，其中各Rg 獨立地選自由以下組成之群：H、Me、Et、iPr及NH2 。 態樣5.    如態樣1至4中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q選自由以下組成之群：-NHCO2 Me、
Figure 02_image1489
Figure 02_image1491
； V為
Figure 02_image1493
，其中各Rf 獨立地選自由以下組成之群：H、Me、Et、iPr及OH。 態樣6.    如態樣1至4中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q選自由以下組成之群：-NHCO2 Me、
Figure 02_image1495
Figure 02_image1497
； V為
Figure 02_image1499
，其中各Rg 獨立地選自由以下組成之群：H、Me、Et、iPr及NH2 。 態樣7.    如態樣1至4中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為-NHCO2 Me。 態樣8.    如態樣1至7中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 為鹵基。 態樣9.    如態樣1至7中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 為氟。 態樣10.   如態樣1至7中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為鹵基。 態樣11.   如態樣1至7中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為氟。 態樣12.   如態樣1至2中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p、q、r及s為1。 態樣13.   如態樣1至7中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個Rg 為C1 -C4 烷基。 態樣14.   如態樣1至7中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個Rg 為甲基。 態樣15.   如態樣1至7中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rg 為氫。 態樣16.   如態樣1至7中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中T為T-1、T-2或T-31。 態樣17.   如態樣1至7中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中T為T-1。 態樣18.   如態樣1至7中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中T為T-2。 態樣19.   如態樣1至7中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中T為T-31。 態樣20.   如態樣17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CH3 、X-1、X-11或X-12。 態樣21.   如態樣17之化合物，其中X為-CH3 。 態樣22.   如態樣17之化合物，其中X為X-1。 態樣23.   如態樣17之化合物，其中X為X-11。 態樣24.   如態樣17之化合物，其中X為X-12。 態樣25.   如態樣1之化合物，其中該化合物為表1之化合物中之任一者或多者或其醫藥學上可接受之鹽。 態樣26.   一種醫藥組合物，其包含如態樣1至25中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。 態樣27.   一種治療患者之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如態樣1至25中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者患有癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染。 態樣28.   如態樣27之方法，其中該患者患有癌症。 態樣29.   如態樣28之方法，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 態樣30.   如態樣28之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性淋巴球性白血病、急性單核細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病。 態樣31.   如態樣27至30中任一者之方法，其進一步包含投與治療有效量之適用於治療該疾病或病狀之第二治療劑。 態樣32.   如態樣26之醫藥組合物，其用於治療癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染。 態樣33.   如態樣32之醫藥組合物，其用於治療癌症。 態樣34.   如態樣33之醫藥組合物，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 態樣35.   如態樣33之醫藥組合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性淋巴球性白血病、急性單核細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病。 態樣36.   如態樣1至25中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染。 態樣37.   如態樣36之化合物，其用於治療癌症。 態樣38.   如態樣37之化合物，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 態樣39.   如態樣37之化合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性淋巴球性白血病、急性單核細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病。 態樣40.   一種如態樣1至25中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染之藥劑。 態樣41.   如態樣40之用途，其用於治療癌症。 態樣42.   如態樣41之用途，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 態樣43.   如態樣41之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性淋巴球性白血病、急性單核細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合譜系白血病。
現已完整描述本文中提供之方法、化合物及物質組成，熟習此項技術者將理解，在不影響本文中或其任一實施例所提供之方法、化合物及組合物之範疇的情況下，該等方法、化合物及物質組成可在病狀、調配物及其他參數之廣泛且等效範圍內執行。
本文中引用之所有專利、專利申請案及公開案全部均以其全文引用之方式併入本文中。
Figure 110112600-A0101-11-0002-3

Claims (47)

  1. 一種化合物，其具有式I ，
    Figure 03_image004
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各Ra 獨立地選自由氫及C1 -C4 烷基組成之群； 各Rb 獨立地選自由氫及C1 -C4 烷基組成之群； Rc 選自由氫及鹵基組成之群； 各Rd 獨立地選自由鹵基組成之群； p、q、r及s獨立地為1或2； 各n獨立地為0、1或2； Q選自由以下組成之群：-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(O)NHR、-N(H)C(O)NR2 、-OC(=O)NR2 、
    Figure 03_image1502
    Figure 03_image1504
    ； V選自由以下組成之群：-CH2 OH、-CH2 OMe、-CH2 OEt、-CH2 NH2 、-CH2 NHMe、-CH2 NMe2 、氰基、-(C=O)H、-CO2 Me、-CO2 Et、-CH2 NR1 CO2 Me、-CH2 NR1 CO2 CD3 、-CH2 NR1 CO2 Et、-CH2 NR1 CO2 iPr、-CH2 NR1 CONH2 、-CO2 H、-CONH2 、-CONHMe、-CONMe2 、-CONHEt、-CONEt2 、-CON(Me)(Et)、-CON(CD3 )2 、-CON(Me)(CD3 )、-CON(Et)(CD3 )、-CON(i-Pr)(CD3 )、-CH2 NHCONHCH2 CF3 、-CH2 NHCONHiPr、-CH2 NHCONHMe、-CH2 NHCONHEt、
    Figure 03_image1506
    Figure 03_image1508
    Figure 03_image1510
    ； 各Rf 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C4 烷基、羥基、C1 -C4 烷氧基及鹵基； 各Rg 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C4 烷基及NH2 ； 各R獨立地為C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或CD3 ； 各R1 獨立地為氫或C1 -C4 烷基； 各R2 獨立地為C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基； 各k獨立地為0、1、2、3或4； T選自由以下組成之群：-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷基磺醯基、環烷基磺醯基、-C1 -C4 烷基羰基、芳基羰基、
    Figure 03_image1512
    Figure 03_image1514
    Figure 03_image1516
    Figure 03_image1518
    ，其中 R4 為氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷基羰基、雜環基及鹵烷基； 各m獨立地為1或2； J為氫、氰基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環磺醯基、雜環烷基磺醯基及甲醯胺基； v為0或1； R6 為氫、鹵烷基、-C1 -C4 烷基、-C1 -C4 烷基羰基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環磺醯基、雜環烷基磺醯基、甲醯胺基、甲磺酸酯基或三級丁氧基羰基； 各R7 獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、鹵烷基、-C1 -C4 烷基、-C1 -C4 烷基羰基、羥基、磺醯胺基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環磺醯基、雜環烷基磺醯基或甲醯胺基； R8a 、R8b 、R8c 及R8d 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、羧基、羥基、-C1 -C4 烷氧基羰基、-C1 -C4 烷基、-C1 -C4 烷氧基、鹵烷基、鹵基烷氧基、-CH2 SO2 C1 -C4 烷基、磺醯胺基及Ra1 ； Z為氫、C1 -C4 烷基、-C1 -C4 烷基羰基、羥基、氰基、鹵烷基、-NO2 、鹵基、-NR1 SO2 (C1 -C4 烷基)、-NR1 SO2 (C2 -C6 烯基)、-NR1 CO(C1 -C4 烷基)、-CONH2 、-CONH(C1 -C4 烷基)、-CON(C1 -C4 烷基)2 、-S(=O)(=NR1 )CF3 、S(=O)(=NR1 )(C1 -C4 烷基)、胺基、磺醯胺基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基及環烷基磺醯基； Ra1 為氰基、烷氧基烷基、芳烷氧基、烷基磺醯基、(胺基)烷基、甲醯胺基、硫醯胺、視情況經取代之雜芳基、(雜芳基)烷基、-NR13 C(O)C1 -C4 烷基、-OCH2 CH=CH-烷基磺醯基、-O(C1 -C4 烷基)O(C1 -C4 烷基)、-C2 -C6 烯基、雜環氧基、胺基羰氧基及(雜環基)烷基； X選自由以下組成之群：-C1 -C4 烷基、-C2 -C4 烯基、-NH2 、-NHC1 -C4 烷基、-N(C1 -C4 烷基)2 、(胺基)烷基及-CH2 CH2 NR1 Y-Z2 ；
    Figure 03_image1520
    Figure 03_image1522
    ，其中 t及u獨立地為0、1、2或3； Y為不存在或為-C(=O)-、-SO2 -、-C(=O)NH-、-C(=O)N(Me)-； Z2 選自由以下組成之群：-C(R14a )=C(R14b )(R14c )、-C≡CR14d 、烷基、烷氧基、鹵烷基及Ra2 R9a 及R9b 各自獨立地選自由以下組成之群：烯基、炔基、氰基、-C1 -C4 烷基、鹵基、(胺基)烷基及-C(R14a )=C(R14b )(R14c )； 各Q1 獨立地選自由-CH2 -及-C(=O)-組成之群 R10 選自由以下組成之群：氫、-C1 -C4 烷基、-NR13 CO(C1 -C4 烷基)、-NR13 SO2 (C1 -C4 烷基)、氰基、鹵基、-OCH2 CH=CH-Ra3 、-CH2 CH2 CH=CH-Ra3 ； R11 為鹵基、-NR13 COC(R14a )=C(R14b )(R14c )、甲醯胺基、-C(O)NR13 CH2 Ra5 、-C(O)NR13 CH2 CH=CH-Ra3 、-C(O)NR13 CH2 C≡CRa6 或-CH2 CH2 CH=CH-Ra3 ； R12 選自由以下組成之群：烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基及甲醯胺基； R13 為氫或C1 -C4 烷基； R14a 、R14b 、R14c 及R14d 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1 -C4 烷基、(胺基)烷基及Ra3 ； Ra2 為-N(R15 )CH2 CH=CH-Ra3 或-CH=CHCH2 Ra4 ； Ra3 選自由以下組成之群：烷氧基羰基、烷基磺醯基、環烷基磺醯基及甲醯胺基； Ra4 為視情況經取代之雜環基； Ra5 選自由氰基及(胺基)烷基組成之群； Ra6 為氫或甲醯胺基； R15 為氫或C1 -C4 烷基；且 各W獨立地選自由-CH-或-N-組成之群。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各Ra 為氫； 各Rb 為氫； Rc 選自由氫及鹵基組成之群； Q選自由以下組成之群：-NHCO2 Me、-NHCONHMe、-CHCOEt、-NHCOEt、-NHCOMe、
    Figure 03_image1524
    ； V選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1526
    ，其中各Rf 獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、異丙基、羥基及
    Figure 03_image1528
    ，其中各Rg 獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、異丙基及NH2 。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p、q、r及s為1。
  4. 如請求項1之化合物，其具有式XII 、XIII 、XIV 、XV 或XVI ：
    Figure 03_image1530
    Figure 03_image1532
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中T為T-1、T-2、T-3、T-29或T-32。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中T為T-1或T-2。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中T為T-14、T-15、T-16、T-17、T-18、T-19、T-24、T-25、T-26、T-31或T-36。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氰基、鹵烷基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基。
  9. 如請求項1之化合物，其具有式XI ：
    Figure 03_image1534
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q選自由以下組成之群：-NHCO2 Me、
    Figure 03_image1536
    Figure 03_image1538
    ； V為
    Figure 03_image1540
    ，其中各Rf 獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、異丙基及羥基。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q選自由以下組成之群：-NHCO2 Me、
    Figure 03_image1542
    Figure 03_image1544
    ； V為
    Figure 03_image1546
    ，其中各Rg 獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、異丙基及NH2 。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為-NHCO2 Me。
  13. 如請求項1之化合物，其具有式XVIII ：
    Figure 03_image1548
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 為鹵基。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 為氟。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為鹵基。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之至少一者為氟。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-1、X-10、X-16、X-17、X-18、X-19或X-20。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-2或X-3。
  20. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-5或X-21。
  21. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-11或X-12。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個Rg 為C1 -C4 烷基。
  23. 如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個Rg 為甲基。
  24. 如請求項1之化合物，其具有式XXIV 或XXX ：
    Figure 03_image1550
    Figure 03_image1552
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CH3 、-NH2 、X-1、X-2、X-3、X-5、X-16或X-18； Z為氰基、鹵烷基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基；且 R8b 為氫、-CH2 NMe2 、-C(O)NMe2 、-C1 -C4 烷氧基、-CH2 OC1 -C4 烷基、
    Figure 03_image1554
    Figure 03_image1556
    。
  26. 如請求項1之化合物，其具有式XXVI 或XLII ：
    Figure 03_image1558
    Figure 03_image1560
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8b 為-CH2 NMe2 、-C(O)NMe2 、-C1 -C4 烷氧基、-CH2 OC1 -C4 烷基、
    Figure 03_image1562
    ； X為X-1、X-2、X-3、X-5、X-6、X-11、X-12、X-13、X-14、X-16、X-18、X-19、X-20、X-21、X-22或X-23；且 Z為氰基、鹵烷基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基。
  28. 如請求項1至8及24至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氰基、-CF3 、甲基磺醯基或環丙基磺醯基。
  29. 如請求項1之化合物，其中該化合物為表1之化合物中之任一者或多者，或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  31. 一種治療患者之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者患有癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染。
  32. 如請求項31之方法，其中該患者患有癌症。
  33. 如請求項32之方法，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。
  34. 如請求項32之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性淋巴球性白血病、急性單核細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病。
  35. 如請求項31至34中任一項之方法，其進一步包含投與治療有效量之適用於治療該疾病或病狀之第二治療劑。
  36. 如請求項30之醫藥組合物，其用於治療癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染。
  37. 如請求項36之醫藥組合物，其用於治療癌症。
  38. 如請求項37之醫藥組合物，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。
  39. 如請求項37之醫藥組合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性淋巴球性白血病、急性單核細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病。
  40. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染。
  41. 如請求項40之化合物，其係用於治療癌症。
  42. 如請求項41之化合物，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。
  43. 如請求項41之化合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性淋巴球性白血病、急性單核細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病。
  44. 一種如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染之藥劑。
  45. 如請求項44之用途，其用於治療癌症。
  46. 如請求項45之用途，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。
  47. 如請求項45之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性淋巴球性白血病、急性單核細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病。
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