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JP2024535475A - 置換ヘテロアリールフタラジン誘導体の医薬使用及びその調製方法 - Google Patents

置換ヘテロアリールフタラジン誘導体の医薬使用及びその調製方法 Download PDF

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JP2024535475A
JP2024535475A JP2024519769A JP2024519769A JP2024535475A JP 2024535475 A JP2024535475 A JP 2024535475A JP 2024519769 A JP2024519769 A JP 2024519769A JP 2024519769 A JP2024519769 A JP 2024519769A JP 2024535475 A JP2024535475 A JP 2024535475A
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hydroxy
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万松林
劉国亮
熊義逢
呉孝全
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オリジアント ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
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Abstract

優れたＮＬＲＰ３阻害活性を有する式（Ｉ－０）で示される置換ヘテロアリールフタラジン誘導体、ＮＬＲＰ３阻害剤としてのその使用及び調製方法を提供する。JPEG2024535475000146.jpg4488

Description

本開示は、医薬分野に関し、特に化学式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含むＮＬＲＰ３阻害剤、その使用及び調製方法に関する。
炎症は、刺激に対する生体の防御反応であり、感染性炎症と無菌性炎症を含む。炎症は、主に発赤、腫れ、発熱、痛みや機能障害を示し、これは、血管内皮細胞の透過性の向上、血漿中の免疫細胞の滲出によるものである。組織が修復されると炎症反応は速やかに終了するが、過度のサイトカイン産生は炎症の嵐を招き、生体に損傷を与える。炎症性障害は、人間の多くの疾患の重要な発病機序である。
自然免疫は、炎症に極めて重要な役割を果たす。自然免疫反応にはマクロファージ、樹状細胞、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞などの細胞が関与している。自然免疫は、パターン認識受容体により病原関連分子パターン（ｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎｓ、ＰＡＭＰｓ）と危険関連分子パターン（ｄａｎｇｅｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎｓ、ＤＡＭＰｓ）を認識する。現在、Ｔｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、ＴＬＲｓ）、Ｃ型レクチン受容体（Ｃ－ｔｙｐｅｌｅｃｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、ＣＬＲｓ）、ＲＩＧ様受容体（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｇｅｎｅ－Ｉ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、ＲＬＲｓ）、細胞内ＤＮＡセンサ（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ＤＮＡ ｓｅｎｓｏｒｓ）及びＮＯＤ様受容体（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、ＮＬＲｓ）を含む５種類のパターン認識受容体が同定されており、これらのパターン認識受容体は、免疫細胞と非免疫細胞の両方に発現している。パターン認識受容体は、対応するリガンドを認識した後、多種の自然免疫シグナル経路の活性化を開始し、炎症を促進する一連のサイトカイン及びＩ型インターフェロンが産生される。
ＮＬＲｓは細胞内のパターン認識受容体である。ＮＬＲｓは様々な免疫細胞や上皮細胞に広く発現しており、細胞内に取り込まれたＰＡＭＰｓや細胞ストレスなどのＤＡＭＰｓを認識することで自然免疫応答を開始することができる。ＮＬＲｓの高度な進化的保存性も生体の免疫恒常性の維持によって極めて重要であることを証明した。ＮＬＲｓは、サイトカイン、ケモカインの産生や抗菌関連遺伝子の発現を促進することによって炎症反応を制御するため、感染、腫瘍、自己免疫疾患や炎症障害などの人間の疾患と密接に関連している。
ＮＬＲｓは、Ｃ末端のＬＲＲドメイン、中間のＮＯＤドメイン及びＮ末端のエフェクタードメインからなる。Ｃ末端のＬＲＲドメインはリガンドの認識と結合を担当し、中間のＮＯＤドメインはｄＮＴＰａｓｅ（ｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ）酵素活性を持ち、そしてＮＬＲタンパクのオリゴマー化を担当し、Ｎ末端のエフェクタードメインは他のタンパクとの相互作用を通じてエフェクター機能を発揮する。現在、ＡＤドメイン（ａｃｉｄｉｃ ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ）、ＢＩＲドメイン（ｂａｃｕｌｏｖｉｒａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｒｅｐｅａｔ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎ）、ＣＡＲＤドメイン（ｃａｓｐａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｄｏｍａｉｎ）及びＰＹＤドメイン（ｐｙｒｉｎ ｄｏｍａｉｎ）の４種類のＮ末端のエフェクタードメインが発見された。Ｎ末端エフェクタードメインの違いによって、ＮＯＤ様受容体は、それぞれＮＬＲＡサブファミリー（Ａｃｉｄｉｃ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）、ＮＬＲＢサブファミリー（ＢＩＲ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）、ＮＬＲＣサブファミリー（ＣＡＲＤ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）及びＮＬＲＰサブファミリー（ｐｙｒｉｎ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）の４つのサブファミリーに分けられる。ＮＬＲＰサブファミリーは１４個のメンバー、すなわちＮＬＲＰ １－１４を含む。
インフラマソームは、ｃａｓｐａｓｅ－１の活性化を媒介することができるポリプロテイン複合体である。活性化されたｃａｓｐａｓｅ－１は、炎症性サイトカインＩＬ－１β及びＩＬ－１８のプロセッシングと成熟を促進し、またパイロトーシスの発生を引き起こす。パイロトーシスは、より多くのＤＡＭＰｓの放出を招き、さらに免疫反応を強化する。現在、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ２、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＰ６、ＮＬＲＰ７、ＮＬＲＰ１２、ＮＬＲＣ４及びＮＡＩＰの８種類のＮＬＲｓが活性化されるとインフラマソームを形成することが発見されている。
ＮＬＲＰ３インフラマソームは、パターン認識受容体ＮＬＲＰ３、リンカータンパク質ＡＳＣ及びエフェクタータンパク質ｐｒｏ－ｃａｓｐａｓｅ－１からなる。ＮＬＲＰ３は、Ｎ末端のＰＹＤドメイン、中間のＮＡＣＨＴドメイン及びＣ末端のＬＲＲドメインからなる。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は活性を持つｃａｓｐａｓｅ－１の産生をもたらし、さらにパイロトーシスを促進する。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、原生動物（マラリア原虫、アメーバなど）、ウイルス（アデノウイルス、インフルエンザウイルス、センダイウイルスなど）、真菌（サッカロミセス・セレビシエ、カンジダ・アルビカンスなど）、細菌（リステリア菌、大腸菌、黄色ブドウ球菌など）を含む様々な刺激剤を認識する。ＮＬＲＰ３は、また、尿酸結晶、ＡＴＰ、膵島アミロイドポリペプチド、ベータアミロイド斑などを含む多くの内因性ＤＡＭＰｓを認識することができる。
また、ＮＬＲＰ３インフラマソームの異常活性化は、リウマチ性関節炎、痛風性関節炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、パーキンソン症候群、アルツハイマー症、感染性肺損傷、肺繊維化、敗血症、潰瘍性結腸炎、２型糖尿病、敗血症、細菌性炎症、家族性地中海熱、ネフローゼ症候群、心筋炎などの多くの主要な人間の病気の重要な要因である。そのため、ＮＬＲＰ３ 阻害剤は、炎症性の病理学的特徴を持つこれらの疾患に対して一定の治療可能性を持っている。
本開示の目的は、ＮＬＲＰ３阻害作用を有する置換ヘテロアリールフタラジン誘導体を提供することである。
本開示は、以下の化学式（Ｉ－０）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
（ここで、
ｎは、０又は１であり、
ｍは、１～５の整数から選択され、
ｐは、１又は２から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＮＨ、ＣＨ、Ｏ、Ｓ又はＮから選択され、
Ｘ３、Ｘ４は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ハロゲン、ホスフィンオキシド、ヒドロキシ、シアノから選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ホスフィンオキシドは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されており、ここで、ｍ個のＲ１は、互いに同一又は異なり、
Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ハロゲン、ホスフィンオキシド、カルボキシ、シアノから選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ホスフィンオキシドは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されており、ここで、ｐ個のＲ３は、互いに同一又は異なり、
Ａは、単結合又はＣ１～３アルキレン鎖であり、前記Ｃ１～３アルキレン鎖におけるメチレン上の１つ又は複数の水素は、任意にＣ１～３アルキルによって置換されており、
Ｍは、－ＮＲ１０－、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ５～９アリール、３～９員ヘテロシクロアルキル、５～９員ヘテロアリール、９～１２員部分不飽和複素環式二環から選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ５～９アリール、３～９員ヘテロシクロアルキル、５～９員ヘテロアリール、９～１２員部分不飽和複素環式二環は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、＝Ｏ、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されており、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～３アルキルから選択される。）
具体的には、本開示は、式（Ｉ）で示される構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
（ここで、
ｎは、０又は１であり、
ｍは、１～５の整数から選択され、
ｐは、１又は２から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＮＨ、ＣＨ、Ｏ、Ｓ又はＮから選択され、
Ｘ３、Ｘ４は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ハロゲン、ホスフィンオキシド、ヒドロキシ、シアノから選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ホスフィンオキシドは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されており、ここで、ｍ個のＲ１は、互いに同一又は異なり、
Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ハロゲン、ホスフィンオキシド、カルボキシ、シアノから選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ホスフィンオキシドは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されており、ここで、ｐ個のＲ３は、互いに同一又は異なり、
Ａは、単結合又はＣ１～３アルキレン鎖であり、前記Ｃ１～３アルキレン鎖におけるメチレン上の１つ又は複数の水素は、任意にＣ１～３アルキルによって置換されており、
Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ５～９アリール、３～９員ヘテロシクロアルキル、５～９員ヘテロアリール、９～１２員部分不飽和複素環式二環から選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ５～９アリール、３～９員ヘテロシクロアルキル、５～９員ヘテロアリール、９～１２員部分不飽和複素環式二環は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、＝Ｏ、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されており、
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～３アルキルから選択される。）
好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ５～９アリール、３～９員ヘテロシクロアルキル、５～９員ヘテロアリール、９～１２員部分不飽和複素環式二環から選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ５～９アリール、３～９員ヘテロシクロアルキル、５～９員ヘテロアリール、９～１２員部分不飽和複素環式二環は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されている。
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ホスフィンオキシド、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンから選択され、前記Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ホスフィンオキシドは、１～３個のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されている。
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ホスフィンオキシドから選択され、前記Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ホスフィンオキシドは、１～３個のフッ素、メチルによって任意に置換されている。
好ましくは、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、フッ素、ヒドロキシ、ジメチルホスフィンオキシド又はトリフルオロメトキシから選択される。
好ましくは、Ｒ１は、トリフルオロメチル、メチル、フッ素、ヒドロキシ、ジメチルホスフィンオキシド又はトリフルオロメトキシから選択される。
好ましくは、Ｒ１は、トリフルオロメチル、メチル又はヒドロキシから選択される。
好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロゲン、ホスフィンオキシドから選択され、前記Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ホスフィンオキシドは、１～３個のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されている。
好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ホスフィンオキシドから選択され、前記Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ホスフィンオキシドは、１～３個のフッ素、メチルによって任意に置換されている。
好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル、メトキシ、シクロプロピル、エチル、フッ素、トリフルオロメチル又はジメチルホスフィンオキシドから選択される。
好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル、メトキシから選択される。
好ましくは、Ａは、単結合又はＣ１～３アルキレン鎖であり、前記Ｃ１～３アルキレン鎖におけるメチレン上の１つ又は複数の水素は、任意にメチルによって置換されている。
好ましくは、Ａは、単結合、－ＣＨ２－、－（ＣＨ３）ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２－である。
好ましくは、Ａは単結合である。
好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、フェニル、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロシクロアルキル、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロアリール、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する９～１２員部分不飽和複素環式二環から選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、フェニル、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロシクロアルキル、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロアリール、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する９～１２員部分不飽和複素環式二環は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、ハロＣ１～３アルキル、＝Ｏ、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されている。
好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、フェニル、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロシクロアルキル、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロアリール、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する９～１２員部分不飽和複素環式二環から選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、フェニル、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロシクロアルキル、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロアリール、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する９～１２員部分不飽和複素環式二環は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されている。
好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、フェニル、それぞれＮ、Ｏから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロシクロアルキル、１つのＮ原子を含有する５～７員ヘテロアリール、１つのＮ原子を含有する９～１２員部分不飽和複素環式二環から選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、フェニル、それぞれＮ、Ｏから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロシクロアルキル、１つのＮ原子を含有する５～７員ヘテロアリール、１つのＮ原子を含有する９～１２員部分不飽和複素環式二環は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、ハロＣ１～３アルキル、＝Ｏ、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されている。
好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、フェニル、それぞれＮ、Ｏから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロシクロアルキル、１つのＮ原子を含有する５～７員ヘテロアリール、１つのＮ原子を含有する９～１２員部分不飽和複素環式二環から選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、フェニル、それぞれＮ、Ｏから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロシクロアルキル、１つのＮ原子を含有する５～７員ヘテロアリール、１つのＮ原子を含有する９～１２員部分不飽和複素環式二環は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されている。
好ましくは、Ｒ４は、ｎ－ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、下記の式で示される基から選択され、前記シクロヘキシル、フェニル、ピペリジル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニルは、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、ハロＣ１～３アルキル、＝Ｏ、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されている。
好ましくは、Ｒ４は、ｎ－ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、モルホリニル、下記の式で示される基から選択され、前記シクロヘキシル、フェニル、ピペリジル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニルは、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されている。
好ましくは、Ｒ４は、ｎ－ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジル、ピリジル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、下記の式で示される基から選択され、前記シクロヘキシル、フェニル、ピペリジル、ピリジル、ピロリジニルは、１～２個のフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、アセチル、ハロＣ１～３アルキル、＝Ｏ、－Ｎ（ＣＨ３）２によって任意に置換されている。
好ましくは、Ｒ４は、ｎ－ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジル、ピリジル、ピロリジニル、モルホリニル、下記の式で示される基から選択され、前記シクロヘキシル、フェニル、ピペリジル、ピリジル、ピロリジニルは、１～２個のフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、アセチル、－Ｎ（ＣＨ３）２によって任意に置換されている。
好ましくは、Ｒ４は、ｎ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、フェニル、下記の式で示される基から選択される。
好ましくは、Ｒ４は、ｎ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、フェニル、下記の式で示される基から選択される。
好ましくは、Ｒ４は、下記の式で示される基から選択される。
好ましくは、Ｒ８、Ｒ９はメチルである。
本開示は、式（ＩＩ）で示される構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
（ここで、
ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ３、Ｒ４、Ａは前述と同義である。）
好ましくは、Ｒ１１は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ハロゲン、ホスフィンオキシドから選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ホスフィンオキシドは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されている。
好ましくは、Ｒ１１は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ホスフィンオキシド、ハロゲン、Ｃ３～６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ホスフィンオキシドは１～３個のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されている。
好ましくは、Ｒ１１は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロゲン、ホスフィンオキシドから選択され、前記Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ホスフィンオキシドは、１～３個のフッ素、メチルによって任意に置換されている。
好ましくは、Ｒ１１は、水素、トリフルオロメチル、メチル、フッ素、ジメチルホスフィンオキシド又はトリフルオロメトキシから選択される。
好ましくは、Ｒ１１は、トリフルオロメチル、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素から選択される。
Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチルから選択される。
好ましくは、Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノから選択される。
好ましくは、Ｒ２は、ヒドロキシ、ジフルオロメチルから選択される。
好ましくは、Ｒ２は、ヒドロキシから選択される。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルから選択される。
好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、フッ素、メチルから選択される。
本開示は、式（ＩＩＩ）で示される構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
（ここで、
ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１１、Ｒ３、Ｒ４、Ａは前述と同義である。）
本開示は、式（ＩＶ）で示される構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
（ここで、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１１、Ｒ３、Ｒ４、Ａは前述と同義である。）
本開示は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）又は（ＩＶｅ）で示される構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
（ここで、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａは前述と同義である。）
本開示はまた、式（Ｖ）又は式（ＶＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
（ここで、
Ｒ３、Ｒ４、Ａは前述と同義である。）
本開示は、式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
（ここで、
ｎは、０又は１であり、
ｍは、１～５の整数から選択され、
ｐは、１又は２から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＮＨ、ＣＨ、Ｏ、Ｓ又はＮから選択され、
Ｘ３、Ｘ４は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ハロゲン、ホスフィンオキシド、ヒドロキシ、シアノから選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ホスフィンオキシドは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されており、ここで、ｍ個のＲ１は、互いに同一又は異なり、
Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ハロゲン、ホスフィンオキシド、カルボキシ、シアノから選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ホスフィンオキシドは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されており、ここで、ｐ個のＲ３は、互いに同一又は異なり、
Ａは、単結合又はＣ１～３アルキレン鎖であり、前記Ｃ１～３アルキレン鎖におけるメチレン上の１つ又は複数の水素は、任意にＣ１～３アルキルによって置換されており、
Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ５～９アリール、３～９員ヘテロシクロアルキル、５～９員ヘテロアリール、９～１２員部分不飽和複素環式二環から選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ５～９アリール、３～９員ヘテロシクロアルキル、５～９員ヘテロアリール、９～１２員部分不飽和複素環式二環は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、＝Ｏ、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されており、
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～３アルキルから選択され、
好ましくは、前記Ｘ６は、Ｓから選択される。）
本開示は、以下の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本開示は、化合物Ａ０をＰＯＣｌ３に溶解し、１００℃に加熱し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接濃縮させ、直接濃縮させてＰＯＣｌ３を除去した後、油状粗品を氷水にゆっくりと滴下し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物Ａ１を得るステップ１と、
化合物Ａ１、対応するアミン、Ｎａ２ＣＯ３を乾燥ＤＭＦに溶解し、この混合系を密閉管に入れて、１２０℃に加熱し、一晩反応させ、ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物Ａ２を得るステップ２と、
化合物Ａ２、ホウ酸、炭酸ナトリウム及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をジオキサンと水との混合溶媒に加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させ、反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物Ｉ－０を得るステップ３と、を含む上記化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関する。
一実施形態では、前記方法は、化合物Ａ０’をＰＯＣｌ３に溶解し、１００℃に加熱し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接濃縮させ、ＰＯＣｌ３を除去した後、油状粗品を氷水にゆっくりと滴下し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物Ａ１’を得るステップ１と、
化合物Ａ１’、対応する’アミン、Ｎａ２ＣＯ３を乾燥ＤＭＦに溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させ、ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物Ａ２’を得るステップ２と、
化合物Ａ２’、ホウ酸、炭酸ナトリウム及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をジオキサンと水との混合溶媒に加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させ、反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物ＩＩを得るステップ３と、を含む。
本開示の別の態様では、前述のいずれ１項に記載の化合物の立体異性体、溶媒和物又はそのプロドラッグを提供する。
本開示は、上記のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される補助材料と、を含む医薬組成物に関する。
本開示は、ＮＬＲＰ３媒介障害を治療する薬物の調製における上記のいずれ１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、上記の医薬組成物の使用に関する。
本開示は、ＮＬＲＰ３阻害剤の調製における、上記のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、上記の医薬組成物の使用に関する。
本開示は、上記のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、上記の医薬組成物を、これを必要とする患者に投与することを含む、これを必要とする患者におけるＮＬＲＰ３の阻害方法に関する。
本開示は、上記のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、上記の医薬組成物をこれを必要とする患者に投与することを含む、前記患者のＮＬＲＰ３媒介障害の治療方法に関し、好ましくは、前記ＮＬＲＰ３媒介障害は、リウマチ性関節炎、痛風性関節炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、パーキンソン症候群、アルツハイマー症、感染性肺損傷、肺繊維化、敗血症、潰瘍性結腸炎、２型糖尿病、敗血症、細菌性炎症、家族性地中海熱、ネフローゼ症候群、心筋炎を含むが、これらに限定されない。
本開示の別の態様では、心臓病の治療における、前述のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、医薬組成物を含むＮＬＲＰ３阻害剤の使用を提供する。
本開示の別の態様では、炎性疾患の治療における、前述のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、医薬組成物を含むＮＬＲＰ３阻害剤の使用を提供する。
本開示の別の態様では、感染症の治療における、前述のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、医薬組成物を含むＮＬＲＰ３阻害剤の使用を提供する。
本開示に係る化合物は、ＮＬＲＰ３阻害作用を有する。
Ｉ．定義
本開示の上記の内容によれば、当業者の一般的な技術知識及び慣用手段に照らして、本開示の上記の基本的な技術的思想を逸脱することなく、他の様々な形式の修正、置換又は変更を行うことができる。
別段の明示的な指示がない限り、明細書及び特許請求の範囲全体において、用語「含む」又は「含有する」又は「含んでいる」などのその変形は、他の要素又は他の構成要素を除外することなく、記載された要素又は構成要素を含むものとして理解される。
本開示に係る化合物は、不斉のものであってもよく、例えば、１つ又は複数の立体異性体を有していてもよい。特に断らない限り、立体異性体はすべてエナンチオマーやジアステレオマーなどを含む。本開示の不斉炭素原子を含有する化合物は、光学活性的に純粋な形態又はラセミの形態で単離することができる。光学活性的に純粋な形態は、ラセミ混合物から分割するか、又はキラル原料やキラル試薬を使用して合成することができる。ラセミ体、ジアステレオマー及びエナンチオマーは、すべて本開示の範囲内に含まれる。
本開示において、
は置換基が結合する位置を意味する。
本開示において、数値範囲は、所与の範囲内の個々の整数を意味する。例えば、「Ｃ１～６」とは、当該基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子を有していてもよいことを意味する。「Ｃ１～３」とは、当該基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子を有していてもよいことを意味する。
「任意」又は「任意に」という用語は、後に説明されるイベント又は状況が発生する可能性がある、又は発生しない可能性があることを意味し、この記載は、前記イベント又は状況が発生することと、発生しないこととを含む。
「置換された」又は「置換」という用語は、特定の原子又は基の原子価が正常であり、置換された化合物が安定である限り、特定の原子又は基上の任意の１つ又は複数の水素原子が置換基によって置換されたことを意味する。置換基がケトン基（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されていることを意味する。別段の規定がない限り、置換基の種類及び数は、化学的に可能である限り任意であってもよい。置換基は、重水素、ハロゲン基、シアノ、ニトロ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、イミド、アミド、ヒドロキシ、置換又は無置換アミン基、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ハロアルキル、置換又は無置換アルコキシ、置換又は無置換アルケニル、置換又は無置換アルキニル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換アリールオキシ、置換又は無置換ヘテロアリールから選ばれた１つ、２つ、又はこれより多い置換基であり得るが、これらに限定されない。
任意の変数（例えばＲｎ）が化合物の組成又は構造中に複数回出現する場合、その定義はそれぞれ独立である。したがって、例えば、１つの基が１～３個のＲで置換されている場合、前記基は３個以下のＲによって任意に置換されていてもよく、Ｒはそれぞれ独立した選択肢を有していてもよい。さらに、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ許容される。
「アルキル」という用語は、示された炭素原子数を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキルを含み、その例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。これは、メチレン、エチレンなどの２価のものであってもよい。
「アルコキシ」という用語は、直鎖状、分岐状、又は環状であってもよい。アルコキシの炭素数は特に限定されないが、１～２０であることが好ましい。その具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ）、イソプロピルオキシ（ｉ－ｐｒｏｐｙｌｏｘｙ）、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ネオペンチルオキシ、イソペントキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、３，３－ジメチルブトキシ、２－エチルブトキシ、ｎ－オクチルオキシ、ｎ－ノニルオキシ、ｎ－デカキシなどを含むが、これに限定されない。
「ホスフィンオキシド」という用語は、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｍ）（Ｒｎ）の構造であり、ここでＲｍ及びＲｎは、同一又は異なっており、それぞれ独立して、水素、重水素、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換アリール、或いは、置換又は無置換ヘテロアリールであり、ホスフィンオキシドの具体例としては、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシドを含み、より具体的には、ジフェニルホスフィンオキシド、ジナフチルホスフィンオキシドなどを含むが、これに限定されない。
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」という用語は、完全に飽和した直鎖状又は分岐状の２価炭化水素鎖基を意味し、１～１２個の炭素原子を有し、一般的にＣ１～Ｃ１２アルキレンとして表される。好ましいアルキレンはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、より好ましくはＣ１～Ｃ４アルキレンである。Ｃ１～Ｃ１２アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレン、ビニレン、プロペニレン、ｎ－ブテニレン、プロピニレン、ｎ－ブチニレンなどが挙げられる。アルキレン鎖は、分子の残りの部分に単結合で連結されており、かつ、前記基に単結合で連結されている。アルキレン鎖は、分子の残りの部分に結合する部位及び前記基に結合する部位が、前記鎖内の１つ又は２つの炭素であってもよい。本明細書において別途特に規定されていない限り、アルキレン鎖は任意に置換されてもよい。
本開示において、ハロゲン基の例は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含んでもよい。
本開示において、「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子及び二重結合を含まない単環式飽和炭化水素系を意味する。例えば、「Ｃ３～９シクロアルキル」という用語の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルを含むが、これらに限定されない。
本開示において、「アリール」という用語は、母体芳香環系の単一炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる共役π電子系を有する全炭素単環又は縮合多環の芳香環基を意味する。飽和環、部分不飽和環、又は芳香族炭素環に縮合した芳香環を含む二環式基を含む。その具体例としては、フェニルやナフチルを含むが、これに限定されない。
本開示において、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環式炭素原子及び１～２個の環式ヘテロ原子を有する５～１２員飽和非芳香族系を意味する。複素環基の具体例としては、ピペリジニルやテトラヒドロピロリルを含むが、これに限定されない。
本開示において、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄原子から独立して選択される少なくとも１つの原子を含む１価のアリールを指し、ヘテロアリールは、単環であってもよく、２つ以上の環が並列環、架橋環、又は、スピロ環の形態で存在し、かつ、少なくとも１つの環が１つ又は複数のヘテロ原子を含む、２環などの多環系であってもよい。ヘテロアリールの具体例としては、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジル、フリル、ピラジニル、チアゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾフリル、ピリダジニル、イソインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示において、ヘテロアリールが置換された場合は、下記の式で示される基が含まれてもよいが、これに限定されない。
「複素環」という用語は、環式炭素原子及び１～２個の環式ヘテロ原子を有する５～１２員飽和非芳香族系を意味し、ここで、ヘテロ原子は、窒素、硫黄又は酸素原子から独立して選択される。１つ又は複数の窒素原子を含む複素環基において、結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子又は窒素原子であってもよい。複素環は、２つ以上の環が並列環、架橋環、又はスピロ環の形態で存在し、少なくとも１つの環が１つ又は複数のヘテロ原子を含む２つ以上の環のような単環又は多環系であってもよい。
本明細書で使用されるように、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む環部分を意味する。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図しているが、本明細書で定義されるようなアリール又はヘテロアリール部分を含むことは意図していない。
医薬又は医薬組成物
「薬学的に許容される」という用語は、合理的な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織との接触に使用するのに適切な化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、特定の化合物の遊離の酸や塩基の生物学的効力を維持し、生物学的な悪影響を及ぼさない塩を指す。例えば、酸（有機酸及び無機酸を含む）付加塩、塩基付加塩（有機塩基及び無機塩基を含む）が挙げられる。
本開示に係る薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む母体化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。一般的に、このような塩の調製方法は、水もしくは有機溶媒または両者の混合物中で遊離の酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論的に適切な塩基又は酸と反応させることによって調製される。
本開示の薬物又は医薬組成物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体を含む用量単位製剤で経口的に、局所的に、非経口的に、又は粘膜的に（例えば、経口的に、吸入によって又は直腸内に）投与することができる。
錠剤又はカプセルの形態での経口投与の場合、薬物活性成分は、非毒性の薬学的に許容される補助物質、例えば結合剤（例えば、アルファ化コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンノトール、ソルビトール及びその他の還元性及び非還元性糖類、微結晶セルロース、硫酸カルシウム又はリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、グリセリンドコサエート、ステアリン酸カルシウムなど）；崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプン又はヒドロキシアセテートデンプンナトリウム）；湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤及び矯味剤、ゼラチン、甘味剤、天然ガム及び合成ガム（例えば、アラビアゴム、トラガカントガム、アルギン酸塩）、緩衝塩、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどと組み合わせて使用してもよい。液体の形態での経口投与の場合、前記薬物成分は、非毒性の薬学的に許容される不活性担体（例えば、エタノール、グリセリン、水）、沈降防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、又は水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアガム）、非水性担体（例えば、マンデル油、油脂類、エタノール又は分画植物油）、保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）などと組み合わせてもよい。また、抗酸化剤（ＢＨＡ、ＢＨＴ、クエン酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸）などの安定化剤を添加して剤形を安定化してもよい。
活性化合物を含有する錠剤は、当業者に周知の方法でコーティングすることができる。活性化合物である式Ｉの化合物を含む本開示に係る組成物は、ポリグリコール酸／乳酸（ＰＧＬＡ）から構築されたような、小さなビーズ、マイクロスフェア又はマイクロカプセルをさらに導入してもよい。経口投与のための液体の製剤は、例えば、溶液、シロップ剤、エマルジョン又は懸濁液の形態をとることができ、又はそれらは、使用前に水又は他の適切な補助物質で再構成できる乾燥製品として提示することができる。経口投与のための製剤は、活性化合物の制御放出又は遅延放出を可能にするように適切に製剤化され得る。
本開示に係る薬物又は医薬組成物は、胃腸外、すなわち、静脈内（ｉ．ｖ．）、脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、腹膜内（ｉ．ｐ．）、筋内（ｉ．ｍ．）、皮下（ｓ．ｄ．）、又は皮内（ｉ．ｄ．）を介して、直接注射、例えば、高速注入又は連続輸液により投与することができる。注射のための製剤は、例えば、保存剤が添加されたアンプル瓶又は多剤量容器の中で、単位剤形で提示することができる。前記組成物は、賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）の形態、油又は水性担体中の懸濁液、溶液又はエマルジョンの形態をとることができ、沈降防止剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含むことができる。代替的に、前記活性成分は、使用前に粉末の形態で、適切な担体（例えば、滅菌パイロジェンフリー水）を用いて再構成することができる。
本開示に係る薬物又は医薬組成物は、また、坐剤又は停留浣腸（例えば、カカオ脂又は他のグリセリドのような従来の坐剤マトリックスを含む）などの直腸投与のために製剤化されてもよい。
「治療」という用語は、治療される疾患、状態又は不調に関連する１つ又は複数の症状又は副作用を阻害、緩和、予防又は除去することを含む。
「減少」、「阻害」、「軽減」、又は「低減」という用語は、対照に対して使用されるものである。当業者であれば、各実験について適切な対照を容易に決定することができる。例えば、化合物で処理された被験者又は細胞において低減された反応を、化合物で処理されていない被験者又は細胞における反応と比較する。
本明細書で使用されるように、「有効量」又は「治療有効量」という用語は、治療対象の疾患状態の１つ又は複数の症状を治療、阻害、又は軽減するのに十分であるか、又は他の手段で所望の薬理学的及び／又は生理学的作用を提供するのに十分な用量を意味する。正確な用量は、被験者に依存する変数（例えば、年齢、免疫系の健康など）、疾患又は病気、投与される治療などの様々な要因に応じて変化する。有効量の効果は、対照に対するものであってもよい。これらの対照は、当業者に知られており、本明細書で議論されており、例えば、薬物又は医薬組成物の組み合わせの投与前又は投与されていない時の被験者の状態であってもよく、又は、薬物の組み合わせの場合には、組み合わせの効果を１つの薬物のみの投与の効果と比較することができる。
「賦形剤」という用語は、本明細書では、治療用又は生物学的に活性な化合物ではなく、微粒子中又は微粒子上に含まれ得る他の化合物を含むために使用される。したがって、賦形剤は、一般的に被験者に対して毒性がないなど、薬学的又は生物学的に許容されるもの、又はこれに関連するものであるべきである。「賦形剤」は、このような単一の化合物を含み、また、複数の化合物を含むことが意図されている。
「医薬組成物」という用語は、本開示に係る化合物又はその薬学的に許容される塩と、投与方法及び剤形の性質に応じて、担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤、防腐剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤、分散剤、感温性材料、温度調節剤、接着剤、安定剤、懸濁助剤などを含むがこれらに限定されない、薬学的に許容される成分から選択される少なくとも１種とを含む組成物を意味する。
使用及び治療方法
「患者」、「対象」、「個体」などの用語は、本明細書で交換的に使用されてもよく、インビトロであるかインサイチュであるかを問わず、本明細書に記載された方法に従う任意の動物又はその細胞を指す。一部の非限定的な実施形態では、患者、対象、又は個人はヒトである。
本開示に係る方法によれば、化合物又は組成物は、ＮＲＬＰ３に関連する疾患を治療するか、又はその重症度を軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路で投与するのに有用である。
本開示は、生物学的試料中のＮＲＬＰ３を阻害する方法であって、生物学的試料を、本開示の化合物又はこの化合物を含む組成物と接触させるステップを含む方法に関する。
「生物学的試料」という用語は、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物から得られる生検材料又はその抽出物、及び、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、その他の体液又はそれらの抽出物を含むが、これらに限定されない。生物学的試料中の酵素のアゴニストは、当業者に知られている様々な目的を達成するために使用することができる。このような目的の例としては、生物学的アッセイ、遺伝子発現研究及び生物学的標的識別が含まれるが、これらに限定されない。
本開示に係る患者におけるＮＲＬＰ３を阻害する方法は、本開示に係る化合物又は本開示に係る化合物を含む組成物を前記患者に投与するステップを含む。
提供される化合物は、ＮＲＬＰ３阻害剤であり、したがって、ＮＲＬＰ３活性に関連する１つ又は複数の障害の治療に有用である。したがって、いくつかの実施例では、本開示は、本開示に係る化合物又はその薬学的に許容される組成物を、これを必要とする患者に投与するステップを含むＮＲＬＰ３媒介障害を治療するための方法を提供する。
本明細書で使用されるように、用語「ＮＲＬＰ３媒介」の障害、疾患、及び／又は状態は、本明細書で意図されるように、ＮＲＬＰ３又はその突然変異体が作用することが知られている任意の疾患又は他の有害な状態を指す。したがって、本開示の別の実施例は、ＮＲＬＰ３又はその変異体が作用することが知られている１つ又は複数の疾患を治療するか、又はその重症度を軽減することに関する。
併用治療方法
本開示は、本開示に係る化合物と他の治療薬との併用療法を提供する。本開示で使用される「併用療法」という用語は、これらの薬剤を順次的に投与すること、すなわち、各治療剤を異なる時期に投与すること、及びこれらの治療剤、又は少なくとも２種の薬剤を実質的に同時に投与することを含む。各薬剤の順次投与、又は実質的な同時投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、及び粘膜組織を介した直接吸収を含むが、これらに限定されない任意の適切な経路によって影響を受けることがある。薬剤は、同じ経路又は異なる経路で投与することができる。例えば、第１薬剤を経口投与し、第２薬剤を静脈内投与することができる。さらに、選択された組み合わせ剤は静脈内注射により投与されてもよく、他の組み合わせ剤は経口投与されてもよい。あるいは、例えば、２種類以上の薬剤を静脈内注射又は皮下注射により投与してもよい。
ＩＩ．実施例
以下、実施例を参照して本開示をさらに説明する。本開示の具体的な特の例示的な実施形態の説明は、説明及び例証の目的のためである。これらの説明は、本開示を、開示された正確な形式に限定することを意図しているわけではなく、本明細書の教示に従って、多くの変更及び変化が可能であることは明らかである。例示的な実施例を選択して説明するのは、本開示の特定の原理及びその実際の適用を説明し、それにより、当業者が本開示の様々な異なる例示的な実施形態、ならびに様々な異なる選択及び変更を実施、利用することを可能にすることを目的とする。
以下の実施例で使用される実験方法は、特段の説明がない限り、従来の方法である。
下記の実施例で使用される材料、試薬等は、特段の説明がない限り、商業的に入手可能である。
実施例１：（Ｒ）－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミン）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物無水フタル酸（１ａ）（１．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１．０１ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、１２０℃に加熱して一晩還流した。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接乾固まで濃縮させた後、水（２０ｍｌ）を加えて固体を分散させ、濾過し、濾過ケーキを吸引乾燥した後、一晩真空乾燥して目的化合物１ｂ（２，３－ジヒドロフタラジン－１，４－ジオン）（０．７５ｇ、収率：６８．５１％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝１６３．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（１ｂ）（０．２０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２ｍＬ）に溶解し、１００℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接濃縮させ、ＰＯＣｌ３を除去した後、油状粗品を氷水（２０ｍｌ）にゆっくりと滴下し、十分に撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により分離して目的化合物１ｃ（１，４－ジクロロフタラジン）（０．２１ｇ、収率：８５．５４％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝１９９．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ３：化合物（１ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．１２６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（１ｄ）（（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－３－イル）フタラジン－１－アミン）（０．０６ｇ、収率：２１．５７％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２７７．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ４：化合物（１ｄ）（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（０．０４５ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離し、化合物 １（（Ｒ）－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミン）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０１ｇ、収率：１３．７６％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４０３．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例２：（Ｒ）－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物４，５，６，７－テトラヒドロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（２ａ）（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（０．９８ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、１２０℃に加熱して一晩還流した。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接乾固まで濃縮させた後、水（２０ｍｌ）を加えて固体を分散させ、濾過し、濾過ケーキを吸引乾燥した後、一晩真空乾燥して目的化合物２ｂ（２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１，４－ジオン）（０．６０ｇ、収率：５４．９３％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝１６７．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（２ｂ）（０．２０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２ｍＬ）に溶解し、１００℃に加熱して一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接濃縮させ、ＰＯＣｌ３を除去した後、油状物粗品をと氷水（２０ｍｌ）にゆっくり加え、十分に撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により分離して目的化合物（２ｃ）（１，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン）（０．１５ｇ、収率：６１．３８％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２０４．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ３：化合物（２ｃ）（０．１５ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．０９３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（２ｄ）（（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－アミン）（０．０５ｇ、収率：２４．１１％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２８１．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ４：化合物（２ｄ）（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（０．０４４ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０３７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物２（（Ｒ）－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０１１ｇ、収率：１５．２０％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４０７．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例３：（Ｒ）－２－（７－メチル－４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物４－メチルフタル酸無水物（３ａ）（２．０ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１．８５ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、１２０℃に加熱して一晩還流した。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接乾固まで濃縮させた後、水（２０ｍｌ）を加えて固体を分散させ、濾過し、濾過ケーキを吸引乾燥した後、一晩真空乾燥して目的化合物３ｂ（６－メチル－２，３－ジヒドロフタラジン－１，４－ジオン）（１．５１ｇ、収率：６９．０３％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝１７７．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（３ｂ）（１．５１ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解し、１００℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接濃縮させ、ＰＯＣｌ３を除去した後、油状物粗品を氷水（５０ｍｌ）にゆっくりと加え、十分に撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により分離して目的化合物（３ｃ）（１，４－ジクロロ－６－メチルフタラジン）（１．４５ｇ、収率：７９．４０％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２１３．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ３：化合物（３ｃ）（０．２０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．１２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（３ｄ）と（４ｄ）の混合物（０．０８ｇ、収率：２９．３１％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２９１．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ４：化合物（３ｄ）と（４ｄ）の混合物（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（０．０７４ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ （１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物３（（Ｒ）－２－（７－メチル－４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０１１ｇ、収率：８．７３％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４１７．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例４：（Ｒ）－２－（６－メチル－４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（３ｃ）（０．２０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．１２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（４ｄ）と（３ｄ）の混合物（０．０８ｇ、収率：２９．３１％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２９１．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（３ｄ）と（４ｄ）の混合物（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（０．０７４ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ （１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物 ４（（Ｒ）－２－（６－メチル－４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．００８ｇ、収率：６．９８％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４１７．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例５：（Ｒ）－２－（７－メトキシ－４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物４－メトキシフタル酸無水物（５ａ）（２．０ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１．６９ｇ、３３．６８ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、１２０℃に加熱して一晩還流した。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接乾固まで濃縮させた後、水（２０ｍｌ）を加えて固体を分散させ、濾過し、濾過ケーキを吸引乾燥した後、一晩真空乾燥して目的化合物５ｂ（６－メトキシ－２，３－ジヒドロフタラジン－１，４－ジオン）（１．４２ｇ、収率：６５．８２％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝１９３．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（５ｂ）（１．４２ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解し、１００℃に加熱して一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接濃縮させ、ＰＯＣｌ３を除去した後、油状物粗品を氷水（５０ｍｌ）にゆっくりと加え、十分に撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により分離して目的化合物（５ｃ）（１，４－ジクロロ－６－メトキシフタラジン）（１．２０ｇ、収率：７０．９０％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２２９．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ３：化合物（５ｃ）（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．１１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（５ｄ）と（６ｄ）の混合物（０．０９ｇ、収率：３３．６０％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３０７．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ４：化合物（５ｄ）と（６ｄ）の混合物（０．０９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（７８．５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６２．１８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物５（（Ｒ）－２－（７－メトキシ－４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０１ｇ、収率：７．８８％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４３３．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例６：（Ｒ）－２－（６－メトキシ－４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（５ｃ）（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．１１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（６ｄ）と（５ｄ）の混合物（０．０９ｇ、収率：３３．６０％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３０７．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（５ｄ）と（６ｄ）の混合物（０．０９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（７８．５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６２．１８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物６（（Ｒ）－２－（６－メトキシ－４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．００８ｇ、収率：６．３１％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４３３．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例７：（Ｒ）－２－（４－（（１－フェニルエチル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルベンジルアミン（０．１５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離して目的化合物（７ａ）（（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（１－フェニルエチル）フタラジン－１－アミン）（０．１４ｇ、収率：４９．１０％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２８４．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（７ａ）（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（３９．９１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３７．３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．２４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離して目的化合物 ７（（Ｒ）－２－（４－（（１－フェニルエチル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０２ｇ、収率：２７．７２％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４１０．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例８：（Ｓ）－２－（４－（（１－フェニルエチル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－メチルベンジルアミン（０．１５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離して目的化合物（８ａ）（（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（１－フェニルエチル）フタラジン－１－アミン）（０．１４ｇ、収率：４９．１０％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２８４．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（８ａ）（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（３９．９１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３７．３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．２４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離して目的化合物８（（Ｓ）－２－（４－（（１－フェニルエチル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０２ｇ、収率：２７．７２％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４１０．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例９：（Ｒ）－２－（４－（（１－（４－フルオロフェニル）エチル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（０．１６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離して目的化合物（９ａ）（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）フタラジン－１－アミン）（０．１２ｇ、収率：３９．５８％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３０２．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（９ａ）（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（３７．５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３５．１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．２４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離して目的化合物９（（（Ｒ）－２－（４－（（１－（４－フルオロフェニル）エチル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０２ｇ、収率：２８．２４％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４２８．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例１０：（Ｓ）－２－（４－（（１－（４－フルオロフェニル）エチル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（０．１６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離して目的化合物（１０ａ）（（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）フタラジン－１－アミン）（０．１２ｇ、収率：３９．５８％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３０２．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（１０ａ）（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（３７．５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３５．１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．２４ｍｇ、０．０１４ｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離して目的化合物１０（（（Ｓ）－２－（４－（（１－（４－フルオロフェニル）エチル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０１５ｇ、収率：２１．１８％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４２８．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例１１：２－（４－（ブチルアミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルアミン（０．０３６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離して目的化合物（１１ａ）（ｎ－ブチル－４－クロロフタラジン－１－アミン）（０．０５ｇ、収率：４２．２２％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２３６．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（１１ａ）（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（５２．４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４４．９６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．２４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離して目的化合物１１（（２－（４－（ブチルアミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０２５ｇ、収率：３２．６１％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３６２．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例１２：（Ｒ）－２－（４－（（１－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（６７．５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離して目的化合物（１２ａ）（（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）フタラジン－１－アミン）（０．０６ｇ、収率：４１．９４％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２８５．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（１２ａ）（０．０６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（５２．０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４４．６７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．３６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離して目的化合物１２（（Ｒ）－２－（４－（（１－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０２５ｇ、収率：２８．９１％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４１１．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例１３：（Ｓ）－２－（４－（（１－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（６７．５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離して目的化合物（１３ａ）（（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）フタラジン－１－アミン）（０．０５ｇ、収率：３４．９５％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２８５．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（１３ａ）（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（４３．３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３８．２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．３６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離して目的化合物１３（（Ｓ）－２－（４－（（１－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０２ｇ、収率：２７．７５％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４１１．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例１４：２－（５－｛［（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物フラン［３，４－ｂ］ピリジン－５，７－ジオン（１４ａ）（３．０ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（３．０２ｇ、６０．３６ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、１２０℃に加熱して一晩還流した。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接乾固まで濃縮させた後、水（５０ｍｌ）を加えて固体を分散させ、濾過し、濾過ケーキを吸引乾燥した後、一晩真空乾燥して目的化合物（１４ｂ）（６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５，８－ジオン）（２．３０ｇ、収率：７０．０７％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝１６４．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（１４ｂ）（２．３０ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解し、１００℃に加熱して一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接濃縮させ、ＰＯＣｌ３を除去した後、油状物粗品を氷水（５０ｍｌ）にゆっくりと加え、十分に撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて水溶液をＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により分離して目的化合物（１４ｃ）（５，８－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン）（１．２５ｇ、収率：４４．３３％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２００．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ３：化合物（１４ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．１４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（１４ｄ）（（３Ｒ）－Ｎ－（８－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５－イル）－１－メチルピペリジン－３－アミン）（０．１３ｇ、収率：４６．８０％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２７８．２ ［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
ステップ４：化合物（１４ｄ）（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（４４．００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９．１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物１４（２－（５－｛［（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０２２ｇ、収率：３０．３０％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４０４．４ ［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例１５：２－（８－｛［（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（１４ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．１４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（１５ｄ）（（３Ｒ）－Ｎ－（５－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）－１－メチルピペリジン－３－アミン）（０．０４ｇ、収率：１４．４０％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２７８．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（１５ｄ）（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（３５．００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２．１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物１５（２－（８－｛［（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０１５ｇ、収率：２６．５６％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４０４．４ ［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例１６：２－（７－フルオロ－４－｛［（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物５－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（１６ａ）（５．０ｇ、３０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（７．５３ｇ、１５０．５０ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、１２０℃に加熱して一晩還流した。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接乾固まで濃縮させた後、水（５０ｍｌ）を加えて固体を分散させ、濾過し、濾過ケーキを吸引乾燥した後、一晩真空乾燥して目的化合物（１６ｂ）（６－フルオロ－２，３－ジヒドロフタラジン－１，４－ジオン）（５．４０ｇ、収率：９９．５９％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝１８１．１ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（１６ｂ）（５．４０ｇ、２９．９８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）に溶解し、１００℃に加熱して一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接濃縮させ、ＰＯＣｌ３を除去した後、油状物粗品を氷水（５０ｍｌ）にゆっくりと加え、十分に撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により分離して目的化合物（１６ｃ）（１，４－ジクロロ－６－フルオロフタラジン）（４．８３ｇ、収率：７４．２３％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２１７．０ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ３：化合物（１６ｃ）（０．２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．１４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（１６ｄ）（（Ｒ）－４－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－３－イル）フタラジン－１－アミン）（０．０５ｇ、収率：１８．４１％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２９５．２ ［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
ステップ４：化合物（１６ｄ）（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（４４．００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９．１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物１６（（Ｒ）－２－（７－フルオロ－４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０１ｇ、収率：１４．０２％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４２１．４ ［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例１７：（Ｒ）－２－（１－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物フラン［３，４－ｃ］ピリジン－１，３－ジオン（１７ａ）（３．０ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（３．０２ｇ、６０．３６ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、１２０℃に加熱して一晩還流した。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接乾固まで濃縮させた後、水（５０ｍｌ）を加えて固体を分散させ、濾過し、濾過ケーキを吸引乾燥した後、一晩真空乾燥して目的化合物（１７ｂ）（２，３－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１，４－ジオン）（２．１０ｇ、収率：６３．９７％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝１６４．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（１７ｂ）（２．１０ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解し、１００℃に加熱して一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接濃縮させ、ＰＯＣｌ３を除去した後、油状物粗品を氷水（５０ｍｌ）にゆっくりと加え、十分に撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により分離して目的化合物（１７ｃ）（１，４－ジクロロピリド［３，４－ｄ］ピリダジン）（０．９２ｇ、収率：３２．６３％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２００．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ３：化合物（１７ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．１４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（１７ｄ）（（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－アミン）（０．１１ｇ、収率：３９．６０％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２７８．２ ［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
ステップ４：化合物（１７ｄ）（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（４４．００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９．１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物１７（（Ｒ）－２－（１－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０１ｇ、収率：１３．７７％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４０４．４ ［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例１８：２－（４－（（トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（トランス）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン（０．１４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（１８ｂ）（トランス）－Ｎ１－（４－クロロフタラジン－１－イル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン（０．０４ｇ、収率：１３．１５％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３０５．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（１８ｂ）（０．０４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（３５．００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２．１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物１８ ２－（４－（（トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（０．０１２ｇ、収率：２１．４６％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４３１．５［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例１９：２－（４－（（シス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（シス）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン（０．１４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（１９ｂ）（シス）－Ｎ１－（４－クロロフタラジン－１－イル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン（０．０５ｇ、収率：１６．４５％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３０５．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（１９ｂ）（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（３５．００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２．１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ （１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物１９ ２－（４－（（シス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（０．０２０ｇ、収率：３５．７８％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４３１．５［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例２０：２－（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（０．１４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（２０ｂ） １－（（４－クロロフタラジン－１－イル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール（０．０５ｇ、収率：１９．９２％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２５２．１ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（２０ｂ）（０．０５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（５０．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２．４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物２０ ２－（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（０．０１ｇ、収率：１１．６０％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３７８．４［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例２１：２－（４－（（２－モルホリニルエチル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２－モルホリニルエーテル－１－アミン（０．１２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（２１ｂ） ４－クロロ－Ｎ－（２－モルホリニルエチル）フタラジン－１－アミン（０．０５ｇ、収率：１７．１２％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２９３．１ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（２１ｂ）（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（４２．００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２．４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物２１ ２－（４－（（２－モルホリニルエチル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（０．０１ｇ、収率：１１．６０％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４１９．４［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例２２：（Ｒ）－２－（４－（ピペリジン－３－イルアミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合系を５０ｍＬの一口フラスコに入れて１２０℃に加熱して一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により分離して目的化合物（２２ａ）（ｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（４－クロロフタラジン－１－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート）（０．２２ｇ、収率：６０．３４％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３６３．２ ［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
ステップ２：化合物（２２ａ）（０．２２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に加え、室温で一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接濃縮させ、トリフルオロ酢酸を除去した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して目的化合物（２２ｂ）（（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）フタラジン－１－アミン）（０．１１ｇ、収率：６９．０５％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２６３．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ３：化合物（２２ｂ）（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（４４．００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９．１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物２２（（Ｒ）－２－（４－（ピペリジン－３－イルアミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０３ｇ、収率：４０．５９％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３８９．２ ［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例２３：（Ｒ）－２－（４－（（１－エチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（２２）（０．０２ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液（０．２０ｍＬ、５．０Ｍ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、酢酸を２滴滴下し、この混合系を５０ｍＬ一口フラスコに入れ、室温で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加え、さらに３時間反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（２３）（（Ｒ）－２－（４－（（１－エチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０１ｇ、収率：４６．６３％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４１７．４ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例２４：（Ｒ）－２－（４－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－アミン（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（２４ａ）（（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（１－メチルピロリジン－３－イル）フタラジン－１－アミン）（０．０６ｇ、収率：２１．６％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２６３．４［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：室温で化合物（２４ａ）（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（０．０４５ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ （５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を乾燥まで回転蒸発させた後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離し、化合物 ２４（（Ｒ）－２－（４－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（３０ｍｇ、収率：７１．２４％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３８９．４ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例２５：（Ｒ）－２－（４－（（１－エチルピロリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－エチルピロリジン－３－アミン（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（２５ａ）（（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（１－エチルピロリジン－３－イル）フタラジン－１－アミン）（０．１０ｇ、収率：３６．２３％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２７７．４［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：室温で化合物（２５ａ）（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（０．０４５ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を乾燥まで回転蒸発させた後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して化合物 ２５（（Ｒ）－２－（４－（（１－エチルピロリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（２０ｍｇ、収率：４９．７５％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４０３．４ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例２７：（Ｒ）－２－（４－（（（１－エチルピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（１－エチルピロリジン－２－イル）メチルアミン（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（２７ａ）（（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（（１－エチルピロリジン－２－イル）メチル）フタラジン－１－アミン）（０．０８ｇ、収率：２７．５％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２９１．４［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：室温で化合物（２７ａ）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（０．０４５ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を乾燥まで回転蒸発させた後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して化合物 ２７（（Ｒ）－２－（４－（（（１－エチルピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（１０ｍｇ、収率：２３．９８％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４１７．４ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例２９：（Ｒ）－２－（４－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｂ］ピリジン－５－アミン（０．１３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（２９ｂ）（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｂ］ピリジン－５－イル）フタラジン－１－アミン（０．０６ｇ、収率：２０．２７％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２９７．８ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（２９ｂ）（０．０６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（５０．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２．４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ （１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物２９ （Ｒ）－２－（４－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール （０．０１ｇ、収率：１１．８４％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４２３．５［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例３０：（Ｓ）－２－（４－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｂ］ピリジン－５－アミン（０．１３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（３０ｂ）（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｂ］ピリジン－５－イル）フタラジン－１－アミン（０．０５ｇ、収率：１６．８３％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２９７．８ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（３０ｂ）（０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（４２．００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２．４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物３０（Ｓ）－２－（４－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール （０．０１ｇ、収率：１３．９４％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４２３．５［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例３１：（Ｒ）－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）フェノール
ステップ１：室温で化合物（１ｄ）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシフェニル）ホウ酸（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を乾燥まで回転蒸発させた後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して化合物 ３１（（Ｒ）－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）フェノール）（２０ｍｇ、収率：３３．２３％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３３５．４ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例３２：（Ｒ）－１－（３－（（４－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）フタラジン－１－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
ステップ１：化合物（２２ｂ）（０．０１ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７７．０３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（２９．８８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で０．５時間反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により分離して目的化合物（３２ａ）（（Ｒ）－１－（３－（（４－クロロフタラジン－１－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン）（０．０６ｇ、収率：５１．７２％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３０５．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（３２ａ）（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（４４．００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９．１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物３２（（Ｒ）－１－（３－（（４－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）フタラジン－１－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン）（０．０２ｇ、収率：２８．３２％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４３１．２ ［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例３３：２－（４－（（－３－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの異性体１及び異性体２の合成
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．２８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、３－アミノシクロヘキサノール（０．１６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＡｃ（２．５ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（３３ａ）３－（（４－クロロフタラジン－１－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－オール（０．３５ｇ、収率：９０．６６％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２７８．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（３３ａ）（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（０．０４８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０５７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）により分離して化合物（２－（４－（（－３－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）の異性体１（化合物３３）（展開剤ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１、 Ｒｆ＝０．２、 １５ｍｇ、収率：２０．６６％、 ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝４０４．５ ［Ｍ＋１］＋）及び異性体２（化合物３４）（展開剤ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１、 Ｒｆ＝０．３、 １５ｍｇ、収率：２０．６６％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４０４．５ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例３５：２－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（１ｃ）（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１－メチルピペリジン－４－アミン（０．１２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（３５ｂ）４－クロロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）フタラジン－１－アミン（０．０６ｇ、収率：２１．７３％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２７７．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（３５ｂ）（０．０３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（２５．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１．２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物３５ ２－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（０．０２ｇ、収率：２３．６９％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４０３．３［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例３６：（Ｒ）－２－（１－メチル－７－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｄ］ピリダジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボン酸ジメチル（３６ａ）（３．０ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３．４７ｇ、２４．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３８ｇ、２４．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、６０℃に加熱して３時間反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を水（５０ｍｌ）に加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（３６ｂ）（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボン酸ジメチル）（０．８０ｇ、収率：２４．７８％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝１９９．２ ［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
ステップ２：化合物１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボン酸ジメチル（３６ｂ）（０．８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（０．６１ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、１２０℃に加熱して一晩還流した。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接乾固まで濃縮させた後、水（３０ｍｌ）を加えて固体を分散させ、濾過し、濾過ケーキを吸引乾燥した後、一晩真空乾燥して目的化合物（３６ｃ）（１－メチル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン－４，７－ジオン）（０．４０ｇ、収率：５９．５９％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝１６７．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ３：化合物（３６ｃ）（０．４０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解し、１００℃に加熱して一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接濃縮させ、ＰＯＣｌ３を除去した後、油状物粗品を氷水（５０ｍｌ）にゆっくりと加え、十分に撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により分離して目的化合物（３６ｄ）（４，７－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン）（０．４０ｇ、収率：８１．７５％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２０３．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ４：化合物（３６ｄ）（０．４０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．２７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（３６ｅ）（（Ｒ）－４－クロロ－１－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン－７－アミン）（０．０５ｇ、収率：９．０４％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２８１．２ ［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
ステップ５：化合物（３６ｅ）（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（３５．００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２．１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物３６（（Ｒ）－２－（１－メチル－７－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｄ］ピリダジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０２０ｇ、収率：３５．１５％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４０７．４ ［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例３７：（Ｒ）－２－（１－メチル－４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｄ］ピリダジン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（３６ｄ）（０．４０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．２７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（３７ａ）（（Ｒ）－７－クロロ－１－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン－４－アミン）（０．１０ｇ、収率：１８．０８％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２８１．２ ［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
ステップ２：化合物（３７ａ）（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（４４．００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２．１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物３７（（Ｒ）－２－（１－メチル－４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｄ］ピリダジン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０３０ｇ、収率：４１．０４％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４０７．４ ［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例３８：（Ｒ）－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－７－（トリフルオロメチル）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物４－（トリフルオロメチル）フタル酸（３８ａ）（２．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル１５ｍｌに溶解し、乾燥ＤＭＦを２滴滴下し、加熱しながら還流して２時間反応させ、この反応液を乾固まで濃縮させ、トルエン（２０ｍＬ）で繰り返して溶解した後、乾固まで濃縮させ、残留物を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１．８５ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱して一晩還流した。反応液を直接乾固まで濃縮させた後、水（２０ｍｌ）を加えて固体を分散させ、濾過し、濾過ケーキを吸引乾燥した後、一晩真空乾燥して目的化合物３８ｂ（６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロフタラジン－１，４－ジオン）（０．７０ｇ、収率：３５．６１％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２３１．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（３８ｂ）（０．７０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解し、１００℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接濃縮させ、ＰＯＣｌ３を除去した後、油状物粗品を氷水（５０ｍｌ）にゆっくりと加え、十分に撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により分離して目的化合物（３８ｃ）（１，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン）（０．５２ｇ、収率：６４．０２％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２６７．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ３：化合物（３８ｃ）（０．２２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．１２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（３８ｄ）と（３９ｄ）の混合物（０．１５ｇ、収率：５２．８１％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３４５．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ４：化合物（３８ｄ）と（３９ｄ）の混合物（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（０．０７４ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．００ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物３８（（Ｒ）－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－７－（トリフルオロメチル）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０１ｇ、収率：７．３３％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４７１．４ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例３９：（Ｒ）－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
ステップ１：化合物（３８ｃ）（０．２２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．１２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（３８ｄ）と（３９ｄ）の混合物（０．１５ｇ、収率：５２．８１％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３４５．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（３８ｄ）と（３９ｄ）の混合物（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（０．０７４ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ （２０．００ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物３９（Ｒ）－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．００７ｇ、収率：５．１３％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４７１．４ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例４０：（Ｒ）－５－メチル－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）フェノールの合成
ステップ：化合物（１ｄ）（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）ホウ酸（４０．７７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２．４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物４０（Ｒ）－５－メチル－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）フェノール（０．０２ｇ、収率：２３．６９％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３４８．３［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例４１：（Ｒ）－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノールの合成
ステップ：化合物（１ｄ）（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ホウ酸（５９．９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２．４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物４１（Ｒ）－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール（０．０２ｇ、収率：２６．５２％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４１９．２［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例４３：（Ｒ）－（１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド
ステップ１：化合物（４３ａ）（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２．５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、８０％ｗｔ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、１２０℃に加熱して一晩還流した。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接濾過し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、濾過ケーキを吸引乾燥した後、真空乾燥して目的化合物４３ｂ（６－ブロモフタラジン－１，４－ジオール）（１．０ｇ、収率：９４．３４％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２４１．１ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（４３ｂ）（０．７０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４ｍＬ）に溶解し、１１０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液をその体積の十分の一まで濃縮させた後、氷水（２０ｍｌ）にゆっくり滴下し、十分に撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により分離して目的化合物 ４３ｃ（６－ブロモ－１，４－ジクロロフタラジン）（０．６１ｇ、収率：７５．６８％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２７７．０ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ３：化合物（４３ｃ）（０．６０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．２５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（４３ｄ）（（Ｒ）－７－ブロモ－４－クロロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－３－イル）フタラジン－１－アミン）（０．５０ｇ、収率：６５．０９％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３５５．１ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ４：室温で化合物（４３ｄ）（０．４０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（８７．４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（４６７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）に加え、アルゴン置換を３回行い、１５０℃に加熱して３時間反応させた。反応液を乾燥まで回転蒸発させた後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して化合物４３ｅ（（Ｒ）－（１－クロロ－４－（（１－メチルピペラジン－３－イル）アミノ）フタラジン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド）（３２ｍｇ、収率：７．７％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３５３．２ ［Ｍ＋１］＋）及び化合物４３ｆ（Ｒ）－４－クロロ－１－（（１－メチルピペラジン－３－イル）アミノ）フタラジン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド）（３０ｍｇ、収率：７．６％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３５３．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ５：化合物（４３ｅ）（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６ｍｇｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を乾燥まで回転蒸発させた後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して化合物４３（（Ｒ）－（１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド）（０．０１ｇ、収率：２４．５９％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４７９．６ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例４４：（Ｒ）－５－フルオロ－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）フェノールの合成
ステップ：化合物（１ｄ）（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ホウ酸（４１．８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２．４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物４４（Ｒ）－５－フルオロ－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）フェノール（０．０２ｇ、収率：３１．５４％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３５３．２［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例４５：（Ｒ）－（４－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド
ステップ１：化合物（４３ｆ）（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ （５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を乾燥まで回転蒸発させた後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して化合物 ４５（Ｒ）－（４－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド（０．０１ｇ、収率：２４．５９％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４７９．６ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例４６：（Ｒ）－４－フルオロ－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）フェノールの合成
ステップ：化合物（１ｄ）（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ホウ酸（４１．８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２．４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物４６（Ｒ）－４－フルオロ－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）フェノール（０．０１２ｇ、収率：１８．９３％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３５３．２［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例４７：（（Ｒ）－４－メチル－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）フェノールの合成
ステップ：化合物（１ｄ）（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）ホウ酸（４０．７７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２．４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物４７（Ｒ）－４－メチル－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）フタラジン－１－イル）フェノール（０．０１５ｇ、収率：２３．％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３４９．２［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
実施例４８：２－（３－メチル－８－｛［（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール及び
実施例４９：２－（３－メチル－５－｛［（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール
ステップ１：化合物（４８ａ）（３－メチル－５Ｈ、７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，７－ジオン）（１．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２．５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、８０％ｗｔ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、１１０℃に加熱し、一晩還流した。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接濾過し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、濾過ケーキを吸引乾燥した後、真空乾燥して目的化合物４８ｂ（３－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５，８－ジオール）（１．０ｇ、収率：９２．０８％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝１７７．１ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（４８ｂ）（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）に溶解し、１１０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液をその体積の十分の一まで濃縮させた後、氷水（２０ｍｌ）にゆっくり滴下し、十分に撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により分離して目的化合物４８ｃ（５，８－ジクロロ－３－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリダジン）（０．７０ｇ、収率：５８．６６％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２１４．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ３：化合物（４８ｃ）（０．４６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．２５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物 ４８ｄ（（Ｒ）－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－アミン）（０．２０ｇ、収率：３１．７３％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２９２．２ ［Ｍ＋１］＋）及び化合物４８ｅ（３Ｒ）－Ｎ－（８－クロロ－３－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５－イル）－１－メチルピペリジン－３－アミン（５０ｍｇ、収率：７．９５％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２９２．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ４：化合物（４８ｄ）（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（２８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒１０ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を乾燥まで回転蒸発させた後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して化合物４８（２－（３－メチル－８－｛［（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．１０ｇ、収率：３４．７２％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４１８．６ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ５：化合物（４８ｅ）（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を乾燥まで回転蒸発させた後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して化合物４９（２－（３－メチル－５－｛［（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（２０ｍｇ、収率：５５．７１％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４１８．６ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例５０：（Ｒ）－２－（３－エチル－８－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン［２，３－ｄ］ピリダジン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール、及び、
実施例５１：（Ｒ）－２－（３－エチル－５－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール
ステップ１：化合物（５０ａ）３－エチルフルフラール［３，４－ｂ］ピリジン－５，７－ジオン（１．０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２．５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、８０％ｗｔ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、１１０℃に加熱し、一晩還流した。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接濾過し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、濾過ケーキを吸引乾燥した後、真空乾燥して目的化合物５０ｂ（３－エチルピリジン［２，３－ｄ］ピリダジン－５，８－ジオール）（０．８ｇ、収率：７４．２６％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝１９２．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（５０ｂ）（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）に溶解し、１１０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液をその体積の十分の一まで濃縮させた後、氷水（２０ｍｌ）にゆっくり滴下し、十分に撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により分離して目的化合物５０ｃ （５，８－ジクロロ－３－エチルピリド［２，３－ｄ］ピリダジン）（０．７０ｇ、収率：７３．０９％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２２８．１ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ３：化合物（５０ｃ）（０．４６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．２５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物 ５０ｄ（（Ｒ）－５－クロロ－３－エチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－アミン）（０．２０ｇ、収率：３２．５１％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３０６．２ ［Ｍ＋１］＋）及び化合物５０ｅ（Ｒ）－８－クロロ－３－エチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５－アミン（１００ｍｇ、収率：１６．２５％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３０５．４ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ４：化合物（５０ｄ）（１００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（２８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒１０ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を乾燥まで回転蒸発させた後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して化合物５０（（Ｒ）－２－（３－エチル－８－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン［２，３－ｄ］ピリダジン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０５ｇ、収率：３５．５６％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４３２．６ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ５：化合物（５０ｅ）（１００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を乾燥まで回転蒸発させた後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して化合物５１ （（Ｒ）－２－（３－エチル－５－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．１ｇ、収率：７１．１７％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４３２．６ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例５２：（Ｒ）－２－（２－メチル－８－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン［２，３－ｄ］ピリダジン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール、及び、
実施例５３：（Ｒ）－２－（２－メチル－５－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール
ステップ１：化合物（５２ａ）（２－メチルフルフラール［３，４－ｂ］ピリジン－５，７－ジオン）（１．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２．５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、８０％ｗｔ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、１１０℃に加熱し、一晩還流した。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接濾過し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、濾過ケーキを吸引乾燥した後、真空乾燥して目的化合物５２ｂ（２－メチルピリジン［２，３－ｄ］ピリダジン－５，８－ジオール）（１．０ｇ、収率：９２．０８％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝１７７．１ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（５２ｂ）（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）に溶解し、１１０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液をその体積の十分の一まで濃縮させた後、氷水（２０ｍｌ）にゆっくり滴下し、十分に撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により分離して目的化合物 ５２ｃ（５，８－ジクロロ－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリダジン）（０．７０ｇ、収率：５８．６６％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２１４．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ３：化合物（５２ｃ）（０．４６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．２５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物 ５２ｄ（（Ｒ）－５－クロロ－２－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－アミン）（０．１０ｇ、収率：１５．９０％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２９２．４ ［Ｍ＋１］＋）及び化合物５２ｅ （（Ｒ）－８－クロロ－２－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５－アミン）（０．１０ｇ、収率：１５．９０％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２９２．４ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ４：化合物（５２ｄ）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（２８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒１０ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を乾燥まで回転蒸発させた後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して化合物５２（（Ｒ）－２－（２－メチル－８－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン［２，３－ｄ］ピリダジン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（２５ｍｇ、収率：１７．６３％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４１８．６ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ５：化合物（５２ｅ）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を乾燥まで回転蒸発させた後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して化合物５３ （（Ｒ）－２－（２－メチル－５－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（２０ｍｇ、収率：１４．１０％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４１８．６ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例５４：（Ｒ）－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）チエノ［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール
ステップ１：化合物（５４ａ）（３，４－チオフェンジカルボン酸無水物）（１８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ、９．８８ｍｍｏｌ、８０％ｗｔ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、１１０℃に加熱し、一晩還流した。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接濾過し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾過ケーキを吸引乾燥した後、真空乾燥して目的化合物５４ｂ（チエノ［３，４－ｄ］ピリダジン－１，４－ジオール）（１５０ｍｇ、収率：７６．８９％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝１６９．１ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ２：化合物（５４ｂ）（１５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）に溶解し、１１０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液をその体積の十分の一まで濃縮させた後、氷水（１０ｍｌ）にゆっくりと滴下し、十分に撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により分離して目的化合物５４ｃ （１，４－ジクロロチエノ［３，４－ｄ］ピリダジン）（７６ｍｇ、収率：４１．６４％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２０５．０ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ３：化合物（５４ｃ）（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（１０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物５４ｄ（ （Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（１－メチルピリジン－３－イル）チエノ［３，４－ｄ］ピリダジン－１－アミン）（５０ｍｇ、収率：５２．００％、 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２８３．１ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ４：化合物（５４ｄ）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（７４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を乾燥まで回転蒸発させた後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離し、化合物 ５４（（Ｒ）－２－（４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）チエノ［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（２０ｍｇ、収率：２７．２％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４０９．４ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例５５：（Ｒ）－５－フルオロ－２－（３－メチル－８－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５－イル）フェノール
ステップ１：室温で化合物（４８ｄ）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）フェノール（８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を乾燥まで回転蒸発させた後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離し、化合物 ５５（（Ｒ）－５－フルオロ－２－（３－メチル－８－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５－イル）フェノール）（２０ｍｇ、収率：４５．３６％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３６８．６ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例５６：（Ｒ）－２－（３－メチル－８－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５－イル）フェノール
ステップ１：室温で化合物（４８ｄ）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）フェノール（７９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ （５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を乾燥まで回転蒸発させた後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して化合物 ５６（（Ｒ）－２－（３－メチル－８－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５－イル）フェノール）（３０ｍｇ、収率：７１．５５％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３５０．６ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例６０：５－メチル－２－（３－メチル－８－｛［（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５－イル）フェノール
ステップ１：室温で化合物（４８ｄ）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、５－メチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）フェノール（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を乾燥まで回転蒸発させた後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して化合物 ６０（５－メチル－２－（３－メチル－８－｛［（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５－イル）フェノール）（１０ｍｇ、収率：２７．５１％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３６４．６ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例６１：２－（３－メチル－８－｛［（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール
ステップ１：室温で化合物（４８ｄ）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、５－トリフルオロメトキシ－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）フェノール（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒５ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を乾燥まで回転蒸発させた後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して化合物 ６１（２－（３－メチル－８－｛［（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール）（２０ｍｇ、収率：４６．１４％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４３４．６ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例６２：（（Ｒ）－２－（１－メチル－７－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）、及び、
実施例６３：（（Ｒ）－２－（１－メチル－４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）
ステップ１：氷水浴で化合物（６２ａ）（１０．０ｇ、６９．８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．１９ｇ、９０．７９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、この混合液に２－クロロ－２－オキシ酢酸エチル（１１．４４ｇ、８３．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温に自然昇温して１時間反応させた。ＴＬＣで原料（６２ａ）が完全に消費されたことを確認し、反応液中で生成された塩を濾過し、濾液を再度反応フラスコに加え、１－メチルヒドラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１２．２５ｇ、８３．８１ｍｍｏｌ）を加え、添加終了後、さらに室温で２時間反応させた。反応液を直接乾固まで濃縮させて黄色固体を得、この固体をメタノール／水（１００ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）で再結晶化させ、次に、真空乾燥して目的化合物６２ｂ（（Ｚ／Ｅ混合）－２－（２－（ｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルヒドラジノ）メチレン）－３－オキソコハク酸ジエチル）（１９．２ｇ、収率：７９．８３％）を得た。
ステップ２：原料（６２ｂ）（１９．２ｇ、５５．７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６０ｍｌ）で分散させ、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２００ｍｌ）を加え、この混合溶液を５０℃に加熱して３時間反応させた。乾固まで濃縮させ、酢酸エチル（２００ｍｌ）で再溶解し、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を用いてＰＨ＞７に調整し、分液し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により分離して目的化合物６２ｃ （１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４，５－ジカルボン酸ジエチル）（１０．２ｇ、収率：８０．８７％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２２７．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ３：化合物１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４，５－ジカルボン酸ジエチル（６２ｃ）（０．８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（０．６１ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、１２０℃に加熱して一晩還流した。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接乾固まで濃縮させた後、水（３０ｍｌ）を加えて固体を分散させ、濾過し、濾過ケーキを吸引乾燥した後、一晩真空乾燥して目的化合物６２ｄ（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４，７－ジオール）（０．４０ｇ、収率：５９．５９％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝１６７．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ４：化合物６２ｄ（０．４０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解し、１００℃に加熱して一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、反応液を直接濃縮させ、ＰＯＣｌ３を除去した後、油状物粗品を氷水（５０ｍｌ）にゆっくりと加え、十分に撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により分離して目的化合物（６２ｅ）（４，７－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン）（０．４０ｇ、収率：８１．７５％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２０３．２ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
ステップ５：化合物（６２ｅ）（０．４０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（０．２７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、この混合系を密閉管に入れて１２０℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで原料転化が完了したことを確認し、反応液を水（２０ｍｌ）に加え、十分に撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物（６２ｆ及び６３ｆ混合物）（（（Ｒ）－４－クロロ－１－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－アミン、（Ｒ）－７－クロロ－１－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン）（０．３１ｇ、収率：５６．０４％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝２８１．２ ［Ｍ＋１］＋）をそれぞれ得た。
ステップ６：化合物（６２ｆと６３ｆの混合物）（０．３１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（３５０．００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２０．１０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ （９０．７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４：１）の混合溶媒３０ｍＬに加え、窒素置換を３回行い、１１０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により分離して目的化合物混合物（６２と６３の混合物）を得、次に、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ分取により分離して目的化合物６２（（Ｒ）－２－（１－メチル－７－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．０４ｇ、収率：８．９１％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４０７．４ ［Ｍ＋１］＋）、目的化合物６３（（Ｒ）－２－（１－メチル－４－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール）（０．１６ｇ、収率：３５．６６％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４０７．４ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
実施例２６、２８は、ステップ１のアミンを市販の対応する原料アミンに変更した以外、実施例２５と同様であった。
実施例５７～５９は、ステップ２のイミダゾールジカルボキシレートを市販の対応する原料に変更し、ステップ５では、所望のホウ酸又はホウ酸エステルに変更した以外、実施例３６と同様であった。
実施例６４～７５は、ステップ５のアミンを所望の市販アミンに変更し、ステップ６では、所望のホウ酸又はホウ酸エステルに変更した以外、実施例６２と同様であった。
実施例７６～８８は、ステップ４のアミンを所望の市販アミンに変更し、ステップ５では、所望のホウ酸又はホウ酸エステルに変更した以外、実施例３６と同様であった。
表１ 実施例化合物の特性評価データ
実施例８９：パイロトーシス試験
以上の化合物のインビトロ活性は、以下のアッセイにおいて証明された。
ＴＨＰ－１ヒト単球細胞（ＴＨＰ－１：ＴＨＰ－１ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｉｃ ｃｅｌｌｓ）を用いて、小分子化合物による標的としてのＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害に対してインビトロ活性スクリーニングを行った。ホルボールエステル（ＰＭＡ）によってＴＨＰ－１をマクロファージに分化誘導し、リポ多糖（ＬＰＳ）によってマクロファージＭ１分極を誘導し、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６などのサイトカインを放出し、典型的な炎症モデルを作成することができた。
１．実験材料
ＲＰＭＩ Ｍｅｄｉｕｍ １６４０培地はＧｉｂｃｏ社から購入し、ペニシリン及びストレプトマイシンはＨｙｃｌｏｎｅ社から購入し、リポ多糖（ＬＰＳ）、ホルボールエステル（ＰＭＡ）、ニゲリシンはＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ（ＭＣＥ）社から購入し、チアゾールブルー（ＭＴＴ）は北京索莱宝科技有限公司から購入し、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）はＢｉｏｆｒｏｘｘ社から購入した。
２．ＴＨＰ－１細胞培養
１６４０培地＋１０％ＦＢＳ＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン培地を用い、３７℃、５％ＣＯ２の細胞インキュベータにてＴＨＰ－１細胞を培養した。
３．ＴＨＰ－１パイロトーシス試験
対数成長期にあるＴＨＰ－１細胞を採取して１×１０６個／ｍＬの細胞懸濁液を調製し、ＰＭＡを加えて細胞懸濁液中の最終濃度を３００ｎｇ／ｍＬとした後、１×１０５個／ウェルで９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％ＣＯ２の細胞インキュベータに入れて２４時間培養し、細胞をマクロファージに分化誘導した。
翌日、ＬＰＳを加えて細胞を刺激し、炎症モデルの産生を誘導し、具体的には、ウェルプレートから元の培養液を取り除き、１ウェルにつき２μｇ／ｍＬのＬＰＳを含む１６４０培地を１００μＬ加えた後、９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２の細胞インキュベータに入れて３～４ｈ培養し、炎症モデルを作成した。９６ウェルプレートごとに薬物処理群、炎症モデル群、正常細胞群（細胞と１６４０培地のみを含む）及び空白対照群（細胞を含まず、培地のみを含む）を設置した。ＬＰＳによる刺激が終了した後、１６４０培地で測定対象化合物を対応する濃度（０．００４～４０μＭ）に希釈し、９６ウェルプレートの対応するウェルに１ウェルあたり５０μＬ加え、サンプルの濃度毎に３個の重複ウェルを設置した。炎症モデル群及び正常細胞群に１６４０培地５０μＬを加えた後、９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２の細胞インキュベータに入れて３０ｍｉｎ培養した。培養終了後、薬物処理群及び炎症モデル群のそれぞれに、細胞のＮＬＲＰ３インフラマソームを活性化させ、パイロトーシスを誘導することができる４０μＭニゲリシンを含む１６４０培地を５０μＬ加えた。正常細胞群には１６４０培地を５０μＬ加えた。このとき、９６ウェルプレートにおける２００μＬの系では、各薬物の最終濃度は０．００１～１０μＭであり、ニゲリシンの最終濃度は１０μＭであった。ニゲリシンを加えた後、９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２の細胞インキュベータに入れて３～４ｈ培養し、培養終了後、１ウェル当たりＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）２０μＬを加え、３７℃、５％ＣＯ２の細胞インキュベータに入れて１．５ｈインキュベートした後、２０％ＳＤＳ溶液（０．１％塩酸を含む）を１ウェルあたり５０μＬ加え、９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２の細胞インキュベータに入れて一晩培養し、３日目にマイクロプレートリーダにより波長５６２ｎｍで吸光度を検出した。そして、以下の式により薬物による細胞パイロトーシス保護率を算出した。
細胞パイロトーシス保護率＝［（Ｘ－Ｃ０）／（Ｃ－Ｃ０）］×１００％
ここで、Ｃ、Ｃ０及びＸは、それぞれ正常細胞群、空白対照群及び薬物処理群の平均吸光度値を表す。最後に、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを用いて細胞生存率曲線をフィッティングし、ＮＬＲＰ３インフラマソームによるパイロトーシスを阻害する化合物のＥＣ５０値を算出した。
表２ インビトロアッセイ１における各実施例化合物のＥＣ５０値
ＥＣ５０値については、「＋」は、ＥＣ５０値が１μＭよりも大きいことを示し、「＋＋」は、ＥＣ５０値が５００ｎＭよりも大きく、１μＭ以下であることを示し、「＋＋＋」は、ＥＣ５０値が１００ｎＭよりも大きく、５００ｎＭ以下であることを示し、「＋＋＋＋」は、ＥＣ５０値が２０ｎＭよりも大きく、１００ｎＭ以下であることを示し、「＋＋＋＋＋」は、ＥＣ５０値が２０ｎＭ未満であることを示す。

Claims (10)

  1. 以下の化学式（Ｉ－０）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ここで、
    ｎは、０又は１であり、
    ｍは、１～５の整数から選択され、
    ｐは、１又は２から選択され、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＮＨ、ＣＨ、Ｏ、Ｓ又はＮから選択され、
    Ｘ３、Ｘ４は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＨ又はＮから選択され、
    Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ハロゲン、ホスフィンオキシド、ヒドロキシ、シアノから選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ホスフィンオキシドは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されており、ここで、ｍ個のＲ１は、互いに同一又は異なり、
    Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ハロゲン、ホスフィンオキシド、カルボキシ、シアノから選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ホスフィンオキシドは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されており、ここで、ｐ個のＲ３は、互いに同一又は異なり、
    Ａは、単結合又はＣ１～３アルキレン鎖であり、前記Ｃ１～３アルキレン鎖におけるメチレン上の１つ又は複数の水素は、任意にＣ１～３アルキルによって置換されており、
    Ｍは、－ＮＲ１０－、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
    Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ５～９アリール、３～９員ヘテロシクロアルキル、５～９員ヘテロアリール、９～１２員部分不飽和複素環式二環から選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ５～９アリール、３～９員ヘテロシクロアルキル、５～９員ヘテロアリール、９～１２員部分不飽和複素環式二環は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、＝Ｏ、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されており、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～３アルキルから選択される。）
  2. 前記化合物は式（Ｉ）で示される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ここで、
    ｎは、０又は１であり、
    ｍは、１～５の整数から選択され、
    ｐは、１又は２から選択され、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＮＨ、ＣＨ、Ｏ、Ｓ又はＮから選択され、
    Ｘ３、Ｘ４は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＨ又はＮから選択され、
    Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ハロゲン、ホスフィンオキシド、ヒドロキシ、シアノから選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ホスフィンオキシドは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されており、ここで、ｍ個のＲ１は、互いに同一又は異なり、
    Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ハロゲン、ホスフィンオキシド、カルボキシ、シアノから選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ホスフィンオキシドは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されており、ここで、ｐ個のＲ３は、互いに同一又は異なり、
    Ａは、単結合又はＣ１～３アルキレン鎖であり、前記Ｃ１～３アルキレン鎖におけるメチレン上の１つ又は複数の水素は、任意にＣ１～３アルキルによって置換されており、
    Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ５～９アリール、３～９員ヘテロシクロアルキル、５～９員ヘテロアリール、９～１２員部分不飽和複素環式二環から選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ５～９アリール、３～９員ヘテロシクロアルキル、５～９員ヘテロアリール、９～１２員部分不飽和複素環式二環は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、＝Ｏ、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されており、
    Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～３アルキルから選択され、
    好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ５～９アリール、３～９員ヘテロシクロアルキル、５～９員ヘテロアリール、９～１２員部分不飽和複素環式二環から選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ５～９アリール、３～９員ヘテロシクロアルキル、５～９員ヘテロアリール、９～１２員部分不飽和複素環式二環は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されている。）
  3. Ｒ１は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ホスフィンオキシド、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンから選択され、前記Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ホスフィンオキシドは、１～３個のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されており、
    好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ホスフィンオキシドから選択され、前記Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ホスフィンオキシドは、１～３個のフッ素、メチルによって任意に置換されており、
    好ましくは、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、フッ素、ヒドロキシ、ジメチルホスフィンオキシド又はトリフルオロメトキシから選択され、
    好ましくは、Ｒ１は、トリフルオロメチル、メチル、フッ素、ヒドロキシ、ジメチルホスフィンオキシド又はトリフルオロメトキシから選択され、
    好ましくは、Ｒ１は、トリフルオロメチル、メチル又はヒドロキシから選択され、
    好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロゲン、ホスフィンオキシドから選択され、前記Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ホスフィンオキシドは、１～３個のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されており、
    好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ホスフィンオキシドから選択され、前記Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ホスフィンオキシドは、１～３個のフッ素、メチルによって任意に置換されており、
    好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル、メトキシ、シクロプロピル、エチル、フッ素、トリフルオロメチル又はジメチルホスフィンオキシド基から選択され、
    好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル、メトキシから選択され、
    好ましくは、Ａは、単結合又はＣ１～３アルキレン鎖であり、前記Ｃ１～３アルキレン鎖におけるメチレン上の１つ又は複数の水素は、任意にメチルによって置換されており、
    好ましくは、Ａは、単結合、－ＣＨ２－、－（ＣＨ３）ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２－であり、
    好ましくは、Ａは、単結合であり、
    好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、フェニル、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロシクロアルキル、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロアリール、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する９～１２員部分不飽和複素環式二環から選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、フェニル、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロシクロアルキル、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロアリール、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する９～１２員部分不飽和複素環式二環は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、ハロＣ１～３アルキル、＝Ｏ、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されており、
    好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、フェニル、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロシクロアルキル、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロアリール、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する９～１２員部分不飽和複素環式二環から選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、フェニル、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロシクロアルキル、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロアリール、それぞれＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～２個の原子を含有する９～１２員部分不飽和複素環式二環は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されており、
    好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、フェニル、それぞれＮ、Ｏから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロシクロアルキル、１つのＮ原子を含有する５～７員ヘテロアリール、１つのＮ原子を含有する９～１２員部分不飽和複素環式二環から選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、フェニル、それぞれＮ、Ｏから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロシクロアルキル、１つのＮ原子を含有する５～７員ヘテロアリール、１つのＮ原子を含有する９～１２員部分不飽和複素環式二環は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、ハロＣ１～３アルキル、＝Ｏ、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されており、
    好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、フェニル、それぞれＮ、Ｏから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロシクロアルキル、１つのＮ原子を含有する５～７員ヘテロアリール、１つのＮ原子を含有する９～１２員部分不飽和複素環式二環から選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、フェニル、それぞれＮ、Ｏから独立して選択される１～２個の原子を含有する５～７員ヘテロシクロアルキル、１つのＮ原子を含有する５～７員ヘテロアリール、１つのＮ原子を含有する９～１２員部分不飽和複素環式二環は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されており、
    好ましくは、Ｒ４は、ｎ－ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、下記の式で示される基から選択され、前記シクロヘキシル、フェニル、ピペリジル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニルは、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、ハロＣ１～３アルキル、＝Ｏ、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されており、

    好ましくは、Ｒ４は、ｎ－ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、モルホリニル、下記の式で示される基から選択され、前記シクロヘキシル、フェニル、ピペリジル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニルは、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されており、

    好ましくは、Ｒ４は、ｎ－ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジル、ピリジル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、下記の式で示される基から選択され、前記シクロヘキシル、フェニル、ピペリジル、ピリジル、ピロリジニルは、１～２個のフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、アセチル、ハロＣ１～３アルキル、＝Ｏ、－Ｎ（ＣＨ３）２によって任意に置換されており、

    好ましくは、Ｒ４は、ｎ－ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジル、ピリジル、ピロリジニル、モルホリニル、下記の式で示される基から選択され、前記シクロヘキシル、フェニル、ピペリジル、ピリジル、ピロリジニルは、１～２個のフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、アセチル、－Ｎ（ＣＨ３）２によって任意に置換されており、

    好ましくは、Ｒ４は、ｎ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、フェニル、下記の式で示される基から選択され、

    好ましくは、Ｒ４は、ｎ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、フェニル、下記の式で示される基から選択され、

    好ましくは、Ｒ８、Ｒ９は、メチルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物は、式（ＩＩ）で示される構造を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ここで、
    ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ３、Ｒ４、Ａは請求項１、２又は３と同義であり、
    Ｒ１１は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ハロゲン、ホスフィンオキシドから選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ホスフィンオキシドは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されており、
    好ましくは、Ｒ１１は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ホスフィンオキシド、ハロゲン、Ｃ３～６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ホスフィンオキシドは、１～３個のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されており、
    好ましくは、Ｒ１１は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロゲン、ホスフィンオキシドから選択され、前記Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ホスフィンオキシドは、１～３個のフッ素、メチルによって任意に置換されており、
    好ましくは、Ｒ１１は、水素、トリフルオロメチル、メチル、フッ素、ジメチルホスフィンオキシド又はトリフルオロメトキシから選択され、
    好ましくは、Ｒ１１は、トリフルオロメチル、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素から選択され、
    Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチルから選択され、
    好ましくは、Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノから選択され、
    好ましくは、Ｒ２は、ヒドロキシ、ジフルオロメチルから選択され、
    好ましくは、Ｒ２は、ヒドロキシから選択され、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルから選択され、
    好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、フッ素、メチルから選択される。）
  5. 前記化合物は、式（ＩＩＩ）で示される構造を有し、
    好ましくは、式（ＩＶ）で示される構造を有し、
    好ましくは、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、又は（ＩＶｅ）で示される構造を有し、又は、
    前記化合物は、式（Ｖ）又は式（ＶＩ）で示される構造を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ここで、
    ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１１、Ｒ３、Ｒ４、Ａは、請求項１、２又は３と同義である。）

    （ここで、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１１、Ｒ３、Ｒ４、Ａは、請求項１、２又は３と同義である。）

    （ここで、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａは、請求項１、２又は３と同義である。）

    （ここで、
    Ｒ３、Ｒ４、Ａは、請求項１、２又は３と同義である。）
  6. 前記化合物は式（Ｉ－１）で示される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ここで、
    ｎは、０又は１であり、
    ｍは、１～５の整数から選択され、
    ｐは、１又は２から選択され、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＮＨ、ＣＨ、Ｏ、Ｓ又はＮから選択され、
    Ｘ３、Ｘ４は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＨ又はＮから選択され、
    Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ハロゲン、ホスフィンオキシド、ヒドロキシ、シアノから選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ホスフィンオキシドは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されており、ここで、ｍ個のＲ１は、互いに同一又は異なり、
    Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ハロゲン、ホスフィンオキシド、カルボキシ、シアノから選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ホスフィンオキシドは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１～３アルキルによって任意に置換されており、ここで、ｐ個のＲ３は、互いに同一又は異なり、
    Ａは、単結合又はＣ１～３アルキレン鎖であり、前記Ｃ１～３アルキレン鎖におけるメチレン上の１つ又は複数の水素は、任意にＣ１～３アルキルによって置換されており、
    Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ５～９アリール、３～９員ヘテロシクロアルキル、５～９員ヘテロアリール、９～１２員部分不飽和複素環式二環から選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ５～９アリール、３～９員ヘテロシクロアルキル、５～９員ヘテロアリール、９～１２員部分不飽和複素環式二環は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アシル、＝Ｏ、－ＮＲ８Ｒ９によって任意に置換されており、
    Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～３アルキルから選択され、
    好ましくは、前記Ｘ６は、Ｓから選択される。）
  7. 以下の化合物又はその薬学的に許容される塩。







  8. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
    化合物Ａ０をＰＯＣｌ３に溶解し、加熱し、一晩反応させ、反応完了後、反応液を直接濃縮させ、ＰＯＣｌ３を除去し、油状粗品を氷水にゆっくりと滴下し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物Ａ１を得るステップ１と、
    化合物Ａ１、対応するアミン、Ｎａ２ＣＯ３を乾燥ＤＭＦに溶解し、この混合系を密閉管に入れて加熱し、一晩反応させ、原料転化が完了した後、反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物Ａ２を得るステップ２と、
    化合物Ａ２、ホウ酸、炭酸ナトリウム及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をジオキサンと水との混合溶媒に加え、窒素置換を３回行い、加熱して、３時間反応させ、反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物Ｉ－０を得るステップ３と、を含む、調製方法。
  9. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される補助材料と、を含むことを特徴とする医薬組成物。
  10. ＮＬＲＰ３媒介障害を治療する薬物の調製における請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、請求項８に記載の医薬組成物の使用。
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