CN102367239B - 2-芳基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种2-芳基-2,3-二氢-4<i>H</i>-1,3-苯并噻嗪-4-酮类衍生物或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物为活性成分的药物，其结构如（I）所示，其中R1=H原子，卤素，羟基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，烷基，芳基，烷氧基；R2=H原子,烷基，芳基，脂肪酰基，芳酰基；R3,R4=H原子，卤素，羟基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，烷基，芳基，烷氧基；R1，R2可以相同，也可以不同。本发明化合物对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并有望克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是具有抗真菌活性的2-芳基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮系列物或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物。
背景技术
真菌病是多发、难治的病症。近年来，由于临床上抗生素、激素、免疫抑制剂等药物的大量使用；导管、插管、器官移植等大型手术的普遍开展，使真菌感染，尤其是深部真菌的感染日趋严重，但目前临床上用于治疗真菌病的药物却十分匮乏。唑类抗真菌药物仍是首选，这类抗真菌药虽然有一定疗效，但因其毒副作用明显，且对深部真菌的感染疗效较差，使其临床应用受到限制。因此，研发高效、低毒和具有新的作用机制的抗真菌药物仍是一项十分有意义的工作。
发明内容
据文献报道，黄酮类化合物和硫色满酮类化合物均具有较好的抗真菌活性，基于两者的结构特征和抗真菌活性，发明者对两者的结构进行了结构改造，根据药物设计中的生物电子等排原理，将黄酮1位的O原子用S原子替换，将C-3位-CH2-用-NH-替换，通过对其结构中的多个位点进行修饰和改造，设计并合成了一系列结构新颖的2-芳基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮类系列物，并采用二倍浓度稀释法对其体外抗真菌活性进行了测试，旨在建立初步的构效关系，从中发现活性高、毒性小、可供临床前研究的新型抗真菌化合物。
本发明的目的是提供一种新颖的2-芳基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮类衍生物及其制备方法，作为抗真菌剂，对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并有望克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。
它的结构式如式Ⅰ。
其中：
R1 = H原子，卤素，羟基，氨基, 氰基，硝基，三氟甲基，烷基，芳基，烷氧基；
R2 = H原子, 烷基，芳基，脂肪酰基，芳酰基；
R3, R4 = H原子，卤素，羟基，氨基, 氰基，硝基，三氟甲基，烷基，芳基，烷氧基；R1，R2可以相同，也可以不同。
按照本发明，在取代基的定义中：
优选的R1为H原子，卤素，羟基，氨基, 三氟甲基，烷氧基；
更为优选的R1为H原子，卤素，氨基, 烷氧基；
优选的R2为H原子，烷基，脂肪酰基，芳酰基；
更为优选的R2为甲基，乙基，乙酰基，苯甲酰基；
优选的R3, R4为H原子，卤素，羟基，硝基，烷基，烷氧基；
更为优选的R3, R4为H原子，卤素，硝基，烷氧基。
按照本发明，特别优选的上式Ⅰ的2-芳基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮类衍生物选自：
2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；3-甲基-2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；3-乙基-2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；3-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；3-丙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；3-苯甲酰基-2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；3-(4-氯苯甲酰基)-2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(4-甲氧基苯基)-3-乙基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(4-甲氧基苯基)-3-丙酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(4-甲氧基苯基)-3-苯甲酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-甲基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-乙基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-乙酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-丙酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-苯甲酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-苄基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；；2-(2-溴苯基)-3-苄基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮； 2-(2-硝基苯基)-3-苄基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮； 2-(2-氯苯基)-3-苯甲酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯甲酰基）-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮。
由于按照本发明的上式Ⅰ的2-芳基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮类化合物或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物具有潜在的抗真菌作用，因此，它在临床上可用作抗真菌剂。
根据本发明的化合物可作为活性成分用于治疗或预防真菌感染，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量本发明的化合物。
本发明包括药物组合物，该组合物含有上式Ⅰ的2-芳基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮类化合物或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成分。本发明的化合物可以它们本身或作为包含本发明的化合物与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药用组合物给药，特别优选不含有可引起不利作用例如过敏反应的物质的组合物。
当本发明的药物组合物应用于临床时，可将其配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂（如片剂，胶囊剂，锭剂，溶液或混悬液）；可注射的制剂（如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用）；局部制剂（例如软膏或溶液）。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式（例如静脉内、皮下、腹膜内或局部）给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
而且，上式Ⅰ的2-芳基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮类化合物或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10-500mg，优选为50-300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10-500mg上式Ⅰ2-芳基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮类化合物或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药（优选为一至六次）。
下面合成路线描述了本发明的式Ⅰ化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ化合物，在下述的目标化合物合成路线中，取代基R1、R2、R3、R4、如前面所定义。
将R1取代的邻氨基苯甲酸类化合物（A-1）在水溶液中以盐酸和亚硝酸钠进行重氮化得其重氮盐（A-2）, A-2与临时制备的多硫化钠溶液作用得R1取代的二硫代水杨酸（A-3），A-3在二氯甲烷中以氯化亚砜氯化得到R1取代的二硫代水杨酰氯（A-4），A-4在二氧六环中滴加浓氨水得到硫代水杨酰胺（A-5），A-5与R3 、R4取代的苯甲醛在无水醋酸钾催化下熔融反应制得中间体（A-7）, A-7与R2取代的卤代烷或酰氯于有机溶剂中，在碱性下催化剂存在下进行烃化或酰化反应制得目标化合物（A-8）。
本发明化合物的制备方法简单，所制备的化合物具有较好的抗真菌作用。
具体实施方式：
联系如下实施例，将更好地理解本发明的化合物和它们的制备，这些实施例旨在阐述而
不是限制本发明的范围。
实施例1：
2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
将干燥的二硫代水杨酰胺3.04g(0.01mol)，苯甲醛3.03mL(0.03mol)，干燥的无水醋酸钾1.96g(0.02mol)，混合均匀后于140℃熔融反应3h，粗品用无水乙醇重结晶，制得产品为白色固体，得量3.62g，收率75.0%，Mp: 181-183℃，LC-MS(m/z): 241.9[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d 6 ) δ(ppm): 9.05(s, 1H, 3-NH), 8.01-7.98(d, 1H, J=9.0Hz, 5-CH), 7.49-7.27(m, 8H, -phenyl), 6.15-6.14(d, 1H, J=3.0Hz, 2-CH)。
实施例2：
2-苯基-3-甲基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
将2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮0.96g(0.004mol)溶于丙酮10mL，加入氢氧化钠0.32g(0.008mol)，搅拌10min，滴加碘甲烷0.61mL(0.012mol)，滴毕，于30℃反应3h，浓缩回收溶剂，残余物用无水乙醇重结晶，制得2-苯基-3-甲基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮为白色固体，得量0.70g，收率69.0%，Mp: 101-103℃，LC-MS(m/z): 256.1[M+H]+，1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 6.98-6.88(d, 1H, J=3.0Hz, 5-CH), 5.96-5.88(m, 5H, -phenyl), 5.79-5.77(m, 1H,7-CH), 5.48-5.45(d, 2H, J=9.0Hz, 6,8-CH), 4.39(s, 1H, 2-CH), 1.91(s, 3H,-CH3)。
实施例3：
2-苯基-3-乙酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
将2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮0.96g(0.004mol)溶于二氯甲烷10mL，加入吡啶0.48mL(0.006mol)，搅拌10min，滴加乙酰氯0.29mL(0.004mol)，滴毕，于40℃反应4h，分出有机层，依次以饱和碳酸氢钠溶液洗、水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩回收二氯甲烷，残余物采用柱层析法纯化（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=8:1），制得2-苯基-3-乙酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮为无色油状物，得量0.85g，收率75.0%，LC-MS(m/z): 306.2[M+Na]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.12-8.09(d, 1H, J=9.0Hz, 5-CH), 7.34-7.27(m, 3H, 6,7,8- CH), 7.22-7.14(m, 5H, -phenyl), 7.11(s, 1H, 2-CH), 2.70(s, 3H, -CH3)。
实施例4：
2-苯基-3-苯甲酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
将2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮0.96g(0.004mol)溶于二氯甲烷10mL，加入吡啶0.48mL(0.006mol)，搅拌10min，滴加苯甲酰氯0.46mL(0.004mol)，滴毕，于40℃反应4h，分出有机层，依次以饱和碳酸氢钠溶液洗、水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩回收二氯甲烷，残余物采用柱层析法纯化（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=8:1），制得2-苯基-3-苯甲酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮为白色固体，得量1.09g，收率79.0%，Mp: 113-115℃, LC-MS(m/z): 368.3[M+Na]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.95-7.92(d, 1H, J=9.0Hz, 5-CH), 7.62-7.57(m, 3H, 6,7,8-H), 7.54-7.44(m, 5H, phenyl), 7.41-7.22 (m, 5H, phenyl), 7.06(s, 1H, 2-CH)。
实施例5：
2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
将干燥的二硫代水杨酰胺3.04g(0.01mol)，4-甲氧基苯甲醛3.65mL(0.03mol)，干燥的无水醋酸钾1.96g(0.02mol)，混合均匀后于140℃熔融反应3h，粗品用无水乙醇重结晶，制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮为白色固体，得量4.34g，收率80.0%，Mp: 180-183℃, LC-MS(m/z): 270.0[M-H]+，1H-NMR(DMSO-d 6 )δ(ppm): 9.00-8.99(d, 1H, J=3.0Hz, 3-NH), 8.00-7.97(d, 1H, J=9.0Hz, 5-CH), 7.47-7.40(m, 3H, 6,7,8-CH), 7.32-7.30(d, 2H, J=6.0Hz, 4′-methoxyphenyl H2 and H6), 6.94-6.92(d, 2H, J=9.0Hz, 4′-methoxyphenyl H3 and H5), 6.10(s, 1H, 2-CH), 3.74(s, 3H, -OCH3)。
实施例6：
2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
将2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮1.00g(0.004mol)溶于丙酮10mL，加入氢氧化钠0.32g(0.008mol)，搅拌10min，滴加碘甲烷0.61mL(0.012mol)，滴毕，于30℃反应3h，浓缩回收溶剂，残余物用无水乙醇重结晶，制得2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮为白色固体，得量0.79g，收率69.0%，Mp: 108-110℃, LC-MS(m/z): 308.2 [M+Na]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.92-6.90(d, 1H, J=6.0Hz, 5-CH), 5.96-5.77(m, 3H, 6,7,8-CH), 5.89(d, 2H, J=8.3Hz, 4′-methoxyphenyl H2 and H6), 5.47(d, 2H, J=7.5Hz, 4′-methoxyphenyl H3 and H5), 4.39(s, 1H, 2-CH), 2.36(s, 3H, -OCH3), 1.91(s, 3H, -CH3)。
实施例7：
2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
将2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮1.00 g(0.004 mol)溶于二氯甲烷10mL，加入吡啶0.48mL(0.006mol)，搅拌10min，滴加乙酰氯0.29mL(0.004mol)，滴毕，于40℃反应4h，分出有机层，依次以饱和碳酸氢钠溶液洗、水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩回收二氯甲烷，残余物采用柱层析法纯化（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=8:1），制得2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮为无色油状物，得量0.91g，收率73.0%，LC-MS(m/z): 336.1[M+Na]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.07-8.05(d, 1H, J=6.0Hz, 5-CH), 7.49-7.48 (m, 1H, 7-CH), 7.41(d, 1H, J=6.9Hz, 2-CH), 7.31-7.28(m, 2H, 6,8-CH), 7.24-7.21(d, 2H, J=6.0Hz, 4′-methoxyphenyl H2 and H6), 6.82-6.80(d, 2H, J=6.0Hz, 4′-methoxy-phenyl H3 and H5), 3.66(s, 3H, -OCH3), 2.63(s, 3H, -CH3)。
实施例8：
2-(4-甲氧基苯基)-3-苯甲酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
将2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮1.00 g(0.004 mol)于二氯甲烷10mL，加入吡啶0.48mL(0.006mol)，搅拌10min，滴加苯甲酰氯0.46mL(0.004mol)，滴毕，于40℃反应4h，分出有机层，依次以饱和碳酸氢钠溶液洗、水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩回收二氯甲烷，残余物采用柱层析法纯化（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=8:1），制得2-(4-甲氧基苯基)-3-苯甲酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮为白色固体，得量1.17g，收率78.0%，Mp: 168-170℃，LC-MS(m/z): 398.3[M+Na]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.94-7.91(d, 1H, J=9.0Hz, 5-CH), 7.60-7.51(m 5H, phenyl), 7.48-7.25(m, 3H, 6,7,8-CH), 6.98(s, 1H, 2-CH), 7.33(d, 2H, J= 9.0Hz, 4′-methoxyphenyl H2 and H6), 6.87(d, 2H, J=9.0Hz, 4′-methoxyphenyl H3 and H5), 3.68 (s, 3H, -OH3) 。
实施例9：起始原料的制备
二硫代水杨酸的制备
（1）多硫化钠溶液的制备：在4L烧杯中加入沸水290mL，硫化钠260.00g（1.08mol）和升华硫34.50g(1.08mol)，搅拌溶解，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠40.00g溶于100mL水），冷却到0℃既得多硫化钠溶液，备用。
（2）重氮盐溶液的制备：在2L烧杯中加入水500mL，邻氨基苯甲酸137.00g (1.00mol)和浓盐酸200mL，搅拌下于0-5℃滴加亚硝酸钠溶液（亚硝酸钠69.00g溶于280mL水），滴毕，继续搅拌反应30分钟，既得邻氨基苯甲酸的重氮盐溶液，备用。
搅拌下于0-5℃将制得的重氮盐溶液滴加到多硫化钠溶液中，加毕，反应液升至室温直至氮气不再产生，加入浓盐酸酸化至刚果红试纸变蓝，即析出二硫代苯甲酸，过滤水洗，将滤饼与碳酸钠溶液（碳酸钠60.00g溶于2L水），煮沸，过滤除去过量硫磺，滤液用浓盐酸酸化至刚果红试纸变蓝，过滤水洗，抽干，制得二硫代水杨酸为白色固体，得量130.00g，收率96.3%。
实施例10：
二硫代水杨酰胺的制备
在250mL茄形瓶中加入干燥的二硫代水杨酸6.20g(0.02mol)，无水二氯甲烷20.0mL，氯化亚砜20.0mL，DMF（N,N-二甲基甲酰胺）0.1mL，回流反应3h，减压回收溶剂，残余物为二硫代水杨酰氯。将其溶于二氧六环25.0mL中，冰盐浴冷却下下滴加浓氨水0.53mol，保持温度在0℃，滴加完毕，于80℃反应5h，冷却制室温，有固体析出，抽滤、水洗，干燥得二硫代水杨酰胺为白色固体，得量4.30g，收率70.0%。
3-丙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；3-(4-氯苯甲酰基)-2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(4-甲氧基苯基)-3-丙酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-甲基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-乙基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-乙酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-丙酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-苯甲酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-苄基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；；2-(2-溴苯基)-3-苄基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮； 2-(2-硝基苯基)-3-苄基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮； 2-(2-氯苯基)-3-苯甲酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯甲酰基）-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮等系列化合物采用相应的反应原料和实例1-10所描述的方法制得。
本发明产物的药理研究
二倍浓度稀释法是最常见的体外筛选药物抗真菌活性的方法之一。下面，对按照本发明的上式Ⅰ的2-芳基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮类化合物的抗真菌活性进行了体外评价。
实验方法：
(1) 产孢丝状真菌药敏试验方法
（参照美国国家临床实验室标准化委员会（NCCLS）公布的2003年版产孢丝状真菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用SDA培养基而未用RPMI-1640）
抗真菌药物稀释液的制备:
使用一次性使用的无菌96 孔板进行药敏检测；对于每种受试真菌,使用不含抗真菌药物的PDA培养基孔作为生长对照孔；首先吸取所用的稀释剂,在第一管中加入药物的储存液,顺次进行倍比稀释；
真菌接种液的制备:大多数真菌必须在35 ℃用土豆葡萄糖琼脂培养基(PDA) 活化7 d ,在孵育7 d 的菌落上加入含有0.01ml 吐温20 的0.85 %盐水1 ml ,制备悬液。用分光光度计调整菌悬液浓度;曲霉菌A 值调整至0.09～0.11 (80 %～82 %透光率)；根霉菌A 值调整至0.15～0.17 (68 %～70 %透光率)；1∶50 稀释后得到2 倍终浓度的接种悬液,其浓度为0.4～5 ×104CFU/ ml。
3．孵育:所有的96 孔板在35 ℃静置孵育;根霉菌21～26h 后判读MIC ,曲霉菌在46～50 h判读MIC。
酵母样真菌药敏试验方法：
（参照美国国家临床实验室标准化委员会（NCCLS）公布的酵母菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用PDA培养基而未用RPMI-1640）
1．抗真菌药物稀释液的制备: (1) 用13×100mm 的无菌试管进行试验; (2) 对照管内只含有SDA液体培养基和受试菌株而不含抗真菌药物;
2．菌接种液的制备: (1) 所有受试菌株至少应在SDA培养基上转种2次, 以确保其纯度和生长力,培养温度自始至终应为35℃。(2) 应选择经24小时培养的念珠菌的直径大于1mm 的菌落5个, 将其用0. 85%的盐水制成悬液。(3)将其浓度调至1×106～ 5×106细胞/m l。接种时将其用SDA培养基稀释2000倍, 其最终菌浓度为0. 5×103～ 2. 5×103细胞/m l。
3．液体培养基的接种: 将0.1m l的抗真菌药物的梯度稀释液分装在已编号的13×100mm 试管中, 在生长对照管中, 仅加入0. 1m l 的稀释液而不含药物。在调好菌接种液之后，将0. 9m l 的菌接种液加入相应的试管内并将其摇匀, 这将使每一梯度的抗真菌药物稀释10倍, 而培养基被稀释1. 11倍。
4．培养: 将试管在35℃有氧环境中培养46～50小时(不要摇动) , 而新生隐球菌则需培养70～74小时, 才能观测结果。
本发明中进行了抗真菌活性测定的部分化合物的结构如表1，测定结果如表1，表2：
表1 化合物的结构
表2 部分化合物的抗真菌活性测定结果
注： M.g ：M.gypseum-石膏样小孢子菌、 T.r ：T.rubrum-红色毛癣菌、 Rh ：Rhizopus-根霉、 As ：Aspergillus-曲霉、 T.v ：T.verrucosum-疣状毛癣菌、 C.a ：C.albicans-白色念珠菌、 C.n ：C.neoformans-新生隐球菌、 R.r ：R.rubra-红色酵母菌。
Claims (11)
1.一种如式（I）所示的2-芳基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物
其中：
R1 = H原子；
R2 = H原子；
R3, R4 = H原子，卤素，硝基。
2.2-芳基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物，其特征在于，该衍生物为：
2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮； 3-乙基-2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；3-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；3-丙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；3-苯甲酰基-2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；3-(4-氯苯甲酰基)-2-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；；2-(2-氯苯基)-3-甲基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-乙基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-乙酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-丙酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-苯甲酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-苄基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；；2-(2-溴苯基)-3-苄基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮； 2-(2-硝基苯基)-3-苄基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮； 2-(2-氯苯基)-3-苯甲酰基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯甲酰基）-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮。
3.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1或2的2-芳基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物作为活性成分。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于该组合物中加入常规辅料，按照常规工艺，制成药学上可接受的片剂、胶囊剂、口服液剂、锭剂、注射剂、软膏剂或颗粒剂。
5.如权利要求3或4所述的组合物，其特征在于该组合物中每单位制剂量含有式(Ⅰ)的2-芳基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物10-500mg。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于该组合物中每单位制剂含有式(Ⅰ)的2-芳基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物50-300mg。
7.如权利要求1所述的衍生物的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包括如下步骤：
R1取代的邻氨基苯甲酸类化合物A-1在水溶液中以盐酸和亚硝酸钠进行重氮化得其重氮盐A-2, A-2与临时制备的多硫化钠溶液作用得R1取代的二硫代水杨酸A-3，A-3在二氯甲烷中以氯化亚砜氯化得到R1取代的二硫代水杨酰氯A-4，A-4在二氧六环中滴加浓氨水得到硫代水杨酰胺A-5，A-5与R3 、R4取代的苯甲醛在无水醋酸钾催化下熔融反应制得中间体A-7, A-7与R2取代的卤代烷或酰氯于有机溶剂中，在碱性下催化剂存在下进行烃化或酰化反应制得目标化合物A-8；
所述的有机溶剂选自：丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、二氧六环、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、石油醚、乙酸乙酯、环己烷、N,N-二甲基酰胺，二甲基亚砜、C1-C6的醇类溶剂；碱性催化剂选自无机碱氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠，有机碱包括吡啶类、三乙胺、咪唑类杂环胺、N,N二取代苯胺、C1-C6的脂肪族仲胺或叔胺。
8.权利要求1或2所述的衍生物在制备治疗或预防真菌感染药物中的应用。
9.权利要求3-6中任何一项所述的组合物在制备治疗或预防真菌感染药物中的应用。
10.如权利要求8 所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。
11. 如权利要求9 所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。
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