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JP2023536629A - Ｃｄ４７結合性作用剤およびその使用 - Google Patents

Ｃｄ４７結合性作用剤およびその使用 Download PDF

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JP2023536629A JP2023507632A JP2023507632A JP2023536629A JP 2023536629 A JP2023536629 A JP 2023536629A JP 2023507632 A JP2023507632 A JP 2023507632A JP 2023507632 A JP2023507632 A JP 2023507632A JP 2023536629 A JP2023536629 A JP 2023536629A
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Abstract

本開示は、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの多重特異性抗体を含めた抗体）およびその使用を提供する。そのような抗体は、一部の実施形態では、本明細書に記載の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗体と、ヒトＣＤ４７への結合について競合する（例えば、表１～３）。本開示は、ＣＤ４７結合性作用剤を含む組成物も提供する。本開示は、食細胞機能不全疾患、障害、または状態を、食細胞機能不全疾患、障害、または状態の１つまたは複数の症状を含め、ＣＤ４７結合性作用剤または当該作用剤を含む組成物を含めたＣＤ４７結合性作用剤または当該作用剤を含む組成物を用いて処置、防止、または緩和する方法も提供する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年８月４日出願の米国仮出願第６３／０６１，１０３号の利益を主張するものである。
配列表
本出願には、２０２１年７月２８日に作成され、サイズが５３，８４８バイトである１４５２９－００６－２２８＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔという表題のテキストファイルとして本出願と共に提出される配列表が参照により組み込まれる。
分野
本開示は、一般に、ヒトＣＤ４７を含めたＣＤ４７に結合する結合性作用剤、例えば抗体など、およびそれらの使用方法に関する。
背景
ＣＤ４７は、自然免疫系の細胞によって媒介されるファゴサイトーシスの調節因子として機能する細胞表面糖タンパク質である。ＣＤ４７は、インテグリン、シグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）、シグナル調節タンパク質ガンマ（ＳＩＲＰγ）およびトロンボスポンジンなどの多数のリガンドと相互作用する。ＣＤ４７は、マクロファージおよび樹状細胞の表面上のＳＩＲＰαと相互作用し、「私を食べないで（ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ）」シグナルを誘発することにより、ファゴサイトーシスを阻害する。
ＣＤ４７の発現により、腫瘍細胞がファゴサイトーシスを回避し、自然免疫監視からエスケープすることが可能になる。したがって、ＣＤ４７は、可能性のある治療薬の標的とされている。しかし、ＣＤ４７は、造血細胞、赤血球（ＲＢＣ）および血小板などの正常な細胞において広範に発現される。健康な細胞によるＣＤ４７の広範な発現は、中和抗体を用いてＣＤ４７を標的とすることにより健康な細胞が影響を受ける恐れがあり、場合によって毒作用につながることから、安全性および有効性問題を提起するものである。さらに、ＣＤ４７の広範な発現により、ＣＤ４７結合性作用剤の迅速な排除につながり、それにより不十分な薬物動態および有効性低下に至る恐れもある。
さらに、ＣＤ４７の活性化または喪失により、細胞型依存的に増殖の増強がもたらされ得る。例えば、ＣＤ４７およびＴＳＰ－１の活性化後に星状細胞腫細胞の増殖が増大することが示されているが、一方、正常な星状膠細胞では増殖の増大は示されていない。ＣＤ４７により、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を通じてがん細胞の増殖が促進され得ることも提唱されている。
報告されている抗ＣＤ４７抗体の多くは、ＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合の遮断時にＲＢＣの凝集を引き起こすことが公知であり、それにより、そのような抗体の治療効果が著しく低下する。
したがって、ＣＤ４７を発現する腫瘍細胞が関与するものを含めた食細胞機能不全疾患、障害、または状態を処置、防止、または緩和するために、これらの懸念を克服する、ＣＤ４７を標的とする作用剤が当技術分野において依然として必要とされている。本発明で提供されるＣＤ４７結合性作用剤、組成物および方法は、この必要性を満たし、関連する利点をもたらすものである。
要旨
本開示は、ヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤を提供する。そのような作用剤としては、ＣＤ４７に結合する抗体、例えば、ＣＤ４７に結合する単一特異性または多重特異性（例えば、二重特異性）抗体が挙げられる。そのような抗体は、一部の実施形態では、本明細書に記載の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗体と、ヒトＣＤ４７への結合について競合する（例えば、表１～３）。
本開示は、ＣＤ４７結合性作用剤を含む組成物も提供する。そのような組成物は、一部の実施形態では、ＣＤ４７に結合する抗体、例えば、ＣＤ４７に結合する単一特異性または多重特異性（例えば、二重特異性）抗体を含む。そのような組成物は、一部の実施形態では、本明細書に記載の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗体（例えば、表１～３）と、ヒトＣＤ４７への結合について競合する抗体を含む。
本開示は、食細胞機能不全疾患、障害、または状態を、食細胞機能不全疾患、障害、または状態の１つまたは複数の症状を含め、ＣＤ４７結合性作用剤または当該作用剤を含む組成物を含めたＣＤ４７結合性作用剤または当該作用剤を含む組成物を用いて処置、防止、または緩和する方法も提供する。そのような組成物は、ＣＤ４７に結合する抗体、例えば、ＣＤ４７に結合する単一特異性または多重特異性（例えば、二重特異性）抗体を含む。
図１Ａ～１Ｃは、実施例２にさらに記載されているＯｃｔｅｔ結合アッセイからの例示的な結果を例示する。 同上。 同上。
図２Ａ～２Ｄは、実施例３にさらに記載されている細胞結合アッセイからの例示的な結果を例示する。 同上。 同上。 同上。
図３Ａ～３Ｃは、実施例４にさらに記載されているＣＤ４７／ＳＩＲＰα阻害アッセイからの例示的な結果を例示する。 同上。 同上。
図４は、実施例５にさらに記載されているファゴサイトーシスアッセイからの例示的な結果を例示する。
図５Ａ～５Ｃは、実施例７にさらに記載されているＳＥＣクロマトグラフィーからの例示的な結果を例示する。 同上。 同上。
図６Ａ～６Ｂは、実施例７にさらに記載されているＨＩＣクロマトグラフィーからの例示的な結果を例示する。 同上。
図７Ａ～７Ｃは、実施例７にさらに記載されているＳＭＡＣクロマトグラフィーからの例示的な結果を例示する。 同上。 同上。
図８Ａ～８Ｂは、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３のコンセンサス配列を含む、Ｃ４０、Ｃ５６、およびＣ５９の重鎖可変領域および軽鎖可変領域の配列アラインメントを示す。ＣＤＲの境界は、Ｋａｂａｔ、ＡｂＭ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｃｏｎｔａｃｔ、およびＩＭＧＴ番号付けによって示されている。 同上。
詳細な説明
本開示は、ＣＤ４７結合性作用剤を提供する。そのような作用剤としては、ヒトＣＤ４７に結合する抗体を含めた、ＣＤ４７に結合する抗体（例えば、単一特異性または二重特異性を含めた多重特異性）が挙げられる。そのような結合性作用剤は、組成物において、および食細胞機能不全疾患、障害、または状態を、疾患、障害、または状態の１つまたは複数の症状を含め、処置、防止、または緩和する方法において有用である。食細胞機能不全疾患、障害、および状態としては、これだけに限定されないが、腫瘍細胞がＣＤ４７を発現または過剰発現している任意のがんを含めた、腫瘍免疫および関連するがんが挙げられる。そのようなＣＤ４７発現腫瘍細胞は、腫瘍細胞が免疫監視およびクリアランスをエスケープすることを補助し得る（例えば、腫瘍免疫）。さらに、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤、例えば、ＣＤ４７結合性抗体（例えば、単一特異性または二重特異性抗体を含めた多重特異性抗体）などは、ＳＩＲＰαシグナル伝達を阻害し、かつ／または食細胞機能を増強し、したがって、免疫監視および腫瘍細胞の除去を増強するために有用である。本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤、例えば、ＣＤ４７結合性抗体（例えば、単一特異性または二重特異性抗体を含めた多重特異性抗体）などは、組成物において、および細胞媒介性免疫応答のアップレギュレーションを含めた、食細胞機能を増強するための方法において有用である。
「ＣＤ４７」、「表面抗原分類４７」または「ＣＤ４７ポリペプチド」という用語および同様の用語は、別段の指定のない限り、ポリペプチド（「ポリペプチド」と「タンパク質」は本明細書では互換的に使用される）または霊長類（例えば、ヒト、カニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物を含めた任意の脊椎動物供給源由来の任意のネイティブなＣＤ４７を指す。ＣＤ４７は、当技術分野ではインテグリン関連タンパク質（ＩＡＰ）としても公知であり、細胞外Ｎ末端ＩｇＶドメイン、５回膜貫通ドメイン、および短いＣ末端細胞内尾部を有する。ＣＤ４７という用語は、「全長」のプロセシングされていないＣＤ４７、および細胞内尾部の長さが異なる４種の公知のＣＤ４７の選択的スプライシングを受けたアイソフォームを含めた、細胞でのプロセシングの結果生じた任意の形態のＣＤ４７またはその任意の断片を包含する。ＣＤ４７という用語は、ＣＤ４７の天然に存在するバリアント、例えば、ＳＮＰバリアント、スプライスバリアントおよび対立遺伝子バリアントなども包含する。ＣＤ４７は、ＳＩＲＰαと相互作用することが当技術分野で公知であり、この相互作用により、とりわけ、マクロファージによるファゴサイトーシスの阻害を含む、細胞シグナル伝達につながる。ヒトＣＤ４７の全長アミノ酸配列を以下に提示する（例示的な細胞外ドメイン＝下線が引かれた文字）：
同様にＣＤ４７という用語に包含される他の関連するＣＤ４７ポリペプチドとしては、ＣＤ４７活性を保持し、かつ／または、抗ＣＤ４７免疫応答を生じさせるのに十分な断片、誘導体（例えば、置換、欠失、短縮、および挿入バリアント）、融合ポリペプチド、および種間ホモログが挙げられる。当業者には理解される通り、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、ＣＤ４７ポリペプチド、ＣＤ４７ポリペプチド断片、ＣＤ４７抗原、および／またはＣＤ４７エピトープに結合し得る。エピトープはより大きなＣＤ４７抗原の一部であり得、そのＣＤ４７抗原はより大きなＣＤ４７ポリペプチド断片の一部であり得、そしてそのＣＤ４７ポリペプチド断片はより大きなＣＤ４７ポリペプチドの一部であり得る。ＣＤ４７は、ネイティブな形態または変性形態で存在し得る。本明細書に記載のＣＤ４７ポリペプチドは、種々の供給源から、例えば、ヒト組織型もしくは別の供給源から単離することもでき、または組換えもしくは合成方法によって調製することもできる。ＣＤ４７ポリペプチドは、天然に由来する対応するＣＤ４７ポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み得る。ＣＤ４７ポリペプチドのオルソログも当技術分野で周知である。
「ＳＩＲＰα」、「シグナル調節タンパク質アルファ」または「シグナル調節タンパク質α」という用語および同様の用語は、別段の指定のない限り、ポリペプチド（「ポリペプチド」と「タンパク質」は本明細書では互換的に使用される）または霊長類（例えば、ヒト、カニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物を含めた任意の脊椎動物供給源由来の任意のネイティブなＳＩＲＰαを指す。ＳＩＲＰαは、３つの免疫グロブリンスーパーファミリードメイン － 単一のＶセットおよび２つのＣ１セットＩｇＳＦドメインを含む細胞外領域、膜貫通ドメイン、ならびに免疫受容抑制性チロシンモチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する細胞質内領域を有する。ＳＩＲＰαという用語は、ＳＩＲＰαの天然に存在するバリアント、例えば、ＳＮＰバリアント、スプライスバリアントおよび対立遺伝子バリアントなども包含する。ＳＩＲＰαは、ＣＤ４７と相互作用し、それにより、ＩＴＩＭのリン酸化につながり、それにより、ホスファターゼＳＨ２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ２（ＳＨＰ２）との会合が媒介されることが、当技術分野で公知である。ヒトＳＩＲＰαの全長アミノ酸配列を以下に提示する：
本明細書で使用される場合、「結合性作用剤」という用語またはその文法上の等価物は、抗原に結合する抗原結合性部位を１つまたは複数有する分子（例えば、抗体）を指す。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤は、ヒトＣＤ４７などのＣＤ４７に結合する抗体、抗体断片、または他のペプチドに基づく分子である。
「抗体」、「免疫グロブリン」または「Ｉｇ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、かつ最も広範な意味で使用され、具体的には、例えば、全長重鎖および／または軽鎖を有するポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（アゴニスト、アンタゴニスト、中和抗体、全長モノクローナル抗体を含む）、多エピトープ特異性または単一エピトープ特異性を有する抗体組成物、組換えによって産生された抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体（二重特異性抗体を含む）、合成抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒトバージョンの抗体を網羅する。本開示はまた、ＣＤ４７に結合する特徴を保持する抗体断片（および／または抗体断片を含むポリペプチド）も含む。抗体断片の非限定的な例としては、抗体の抗原結合性領域および／またはエフェクター領域、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、単鎖抗体分子、二重可変領域抗体、単一可変領域抗体、線状抗体、Ｖ領域、抗体断片から形成された多重特異性抗体、Ｆ（ａｂ）２、Ｆｄ、Ｆｃ、ジアボディ（diabody）、ジ－ジアボディ（di-diabody）、ジスルフィド連結したＦｖ（ｄｓＦｖ）、単一ドメイン抗体（例えば、ナノボディ）または他の断片（例えば、非共有結合によりカップリングした重鎖可変領域と軽鎖可変領域からなる断片）が挙げられる。一般に述べると、可変（Ｖ）領域ドメインは、任意の適切な配置の免疫グロブリン重鎖（ＶＨ）および／または軽鎖（ＶＬ）可変ドメインであり得る。例えば、本開示は、２つの重鎖分子および２つの軽鎖分子、抗体軽鎖単量体、ならびに抗体重鎖単量体を含む四量体抗体も含む。したがって、例えば、Ｖ領域ドメインは、二量体であってもよく、ＣＤ４７に結合するＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬ、またはＶＬ－ＶＬ二量体を含有する。所望であれば、ＶＨ鎖とＶＬ鎖は、直接かまたはリンカーを通じて共有結合によりカップリングして、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を形成していてもよい。参照しやすさのために、ｓｃＦｖタンパク質は、本明細書では、「抗体断片」のカテゴリーに含めて言及される。抗体断片の別の形態は、抗体の１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むペプチドである。ＣＤＲ（「最小認識単位」または「超可変領域」とも称される）は、目的のＣＤＲをコードするポリヌクレオチドを構築することによって得ることができる。そのようなポリヌクレオチドは、例えば、抗体産生細胞のｍＲＮＡを鋳型として使用し、ポリメラーゼ連鎖反応を使用して可変領域を合成することによって調製される（例えば、Larrick et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology, 2: 106 (1991)；Courtenay-Luck, "Genetic Manipulation of Monoclonal Antibodies," in Monoclonal Antibodies Production, Engineering and Clinical Application, Ritter et al. (eds.), page 166, Cambridge University Press (1995)；およびWard et al., "Genetic Manipulation and Expression of Antibodies," in Monoclonal Antibodies: Principles and Applications, Birch et al., (eds.), page 137, Wiley-Liss, Inc. (1995)を参照されたい）。抗体断片を単一ドメイン抗体、マキシボディ（maxibody）、ミニボディ（minibody）、細胞内抗体、ジアボディ、トリアボディ（triabody）、テトラボディ（tetrabody）、新抗原受容体の可変ドメイン（ｖ－ＮＡＲ）、およびビス－単鎖Ｆｖ領域に組み入れることができる（例えば、Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology, 23(9): 1126-1136, 2005を参照されたい）。結合性作用剤は、一部の実施形態では、軽鎖および／または重鎖定常領域、例えば、１つまたは複数のＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３および／またはＩｇＧ４定常領域を含む１つまたは複数の定常領域を含有する。一部の実施形態では、抗体は、上記のいずれかのエピトープ結合性断片を含み得る。本明細書に記載の抗体は、免疫グロブリン分子の任意のクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）または任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）であり得る。抗体は、アゴニスト抗体またはアンタゴニスト抗体であり得る。
「単一特異性」という用語は、本明細書で使用される場合、結合性作用剤（例えば、抗体）に関して使用される場合、それぞれが同じ抗原の同じエピトープに結合する１つまたは複数の結合性部位を有する結合性作用剤を指す。
「二重特異性」という用語は、結合性作用剤（例えば、抗体）に関して使用される場合、結合性作用剤が、少なくとも２つの別個の抗原性決定因子に特異的に結合することができるものであること、例えば、それぞれ抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）の対によって形成される、異なる抗原または同じ抗原上の異なるエピトープに結合する２つの結合性部位を意味する。そのような二重特異性結合性作用剤（例えば、抗体）は、１＋１フォーマットを有し得る。他の二重特異性結合性作用剤（例えば、抗体）フォーマットは、２＋１もしくは１＋２フォーマット（第１の抗原またはエピトープに対する結合性部位を２つと第２の抗原またはエピトープに対する結合性部位を１つ含む）または２＋２フォーマット（第１の抗原またはエピトープに対する結合性部位を２つと第２の抗原またはエピトープに対する結合性部位を２つ含む）であり得る。二重特異性結合性作用剤（例えば、抗体）が抗原結合性部位を２つ含む場合、それぞれが、異なる抗原性決定因子に結合し得る。そのような二重特異性結合性作用剤（例えば、抗体）は、同じ抗原上の２つの異なるエピトープ（例えば、ＣＤ４７上のエピトープ）に結合し得る。
「同一」またはパーセント「同一性」という用語は、２つまたはそれよりも多くの核酸またはポリペプチドの文脈においては、いかなる保存的アミノ酸置換も配列同一性の一部として考えずに、対応が最大になるように比較およびアラインメント（必要であればギャップを導入する）した場合に、同じであるか、または同じヌクレオチドもしくはアミノ酸残基を特定のパーセンテージで有する、２つまたはそれよりも多くの配列または部分配列（subsequence）を指す。パーセント同一性は、配列比較ソフトウェアもしくはアルゴリズムを使用することにより、または目視検査により、測定することができる。アミノ酸配列またはヌクレオチド配列のアラインメントを得るために使用することができる種々のアルゴリズムおよびソフトウェアは、当技術分野で周知である。それらとしては、これだけに限定されないが、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、Ｍｅｇａｌｉｇｎ、ＢｅｓｔＦｉｔ、ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ、およびその変形形態が挙げられる。一部の実施形態では、２つの核酸またはポリペプチドは実質的に同一であり、これは、対応が最大になるように比較およびアラインメントした場合に、配列比較アルゴリズムを使用することでまたは目視検査により測定して、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、および一部の実施形態では、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％のヌクレオチドまたはアミノ酸残基同一性を有することを意味する。一部の実施形態では、同一性は、少なくとも約１０残基、少なくとも約２０残基、少なくとも約４０～６０残基、少なくとも約６０～８０残基またはその間の任意の整数値の長さであるアミノ酸配列の領域にわたって存在する。一部の実施形態では、同一性は、６０～８０残基よりも長い領域、例えば、少なくとも約８０～１００残基などにわたって存在し、一部の実施形態では、配列は、比較される配列、例えば標的タンパク質または抗体のコード領域などの全長にわたって実質的に同一である。一部の実施形態では、同一性は、少なくとも約１０塩基、少なくとも約２０塩基、少なくとも約４０～６０塩基、少なくとも約６０～８０塩基またはその間の任意の整数値の長さであるヌクレオチド配列の領域にわたって存在する。一部の実施形態では、同一性は、６０～８０塩基よりも長い領域、例えば、少なくとも約８０～１０００塩基またはそれよりも長い領域にわたって存在し、一部の実施形態では、配列は、比較される配列、例えば目的のタンパク質をコードするヌクレオチド配列などの全長にわたって実質的に同一である。
「保存的アミノ酸置換」は、１つのアミノ酸残基が、同様の化学的特徴を有する側鎖を有する別のアミノ酸残基で置き換えられたものである。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野において一般に定義されており、それらには、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、無電荷極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。例えば、フェニルアラニンでのチロシンの置換は保存的置換である。一般に、本開示のポリペプチド、可溶性タンパク質、および／または抗体の配列内の保存的置換は、そのアミノ酸配列を含有するポリペプチド、可溶性タンパク質、または抗体の標的結合性部位への結合を抑止するものではない。結合を排除しないアミノ酸の保存的置換を同定する方法は、当技術分野で周知である。
「ポリペプチド」という用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは直鎖であっても分枝であってもよく、修飾されたアミノ酸を含んでもよく、また、非アミノ酸を含んでもよい（例えば、非アミノ酸で中断されていてもよい）。この用語は、天然にまたは介入によって修飾；例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、または任意の他のマニピュレーションもしくは修飾、例えば、標識用構成成分などの部分との連結もしくはコンジュゲーション（直接的または間接的）がなされたアミノ酸ポリマーも包含する。例えば、アミノ酸の１つまたは複数の類似体（例えば、非天然アミノ酸を含む）、および当技術分野で公知の他の修飾を含有するポリペプチドも、この定義に含まれる。本開示のポリペプチドは抗体または免疫グロブリンスーパーファミリーの他のメンバーに基づき得るので、一部の実施形態では、ポリペプチドは単鎖として存在し得ることが理解される。
本明細書で使用される場合、「抗原」は、結合性作用剤（例えば、抗体）が結合し得るエピトープを含有する部分または分子である。したがって、抗原には抗体が結合し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載の結合性作用剤（例えば、抗体）が結合する抗原は、ＣＤ４７（例えば、ヒトＣＤ４７）またはその断片である。
本明細書で使用される場合、「エピトープ」は、当技術分野における用語であり、抗体が結合し得る、抗原の局所的な領域を指す。エピトープは、線状エピトープまたは構造的、非線形、もしくは不連続エピトープであり得る。ポリペプチド抗原の場合では、例えば、エピトープは、ポリペプチドの連続したアミノ酸であり得る（「線状」エピトープ）か、または、エピトープは、ポリペプチド、例えば、ヒトＣＤ４７の２つもしくはそれよりも多くの連続していない領域からのアミノ酸を含み得る（「構造的」、「非線形」または「不連続」エピトープ）。一般に、線状エピトープは、二次構造、三次構造、または四次構造に依存する場合もあり、依存しない場合もあることが、当業者には理解されよう。例えば、一部の実施形態では、抗体は、天然の三次元タンパク質構造にフォールディングされているかどうかにかかわらず、アミノ酸の群に結合する。他の実施形態では、抗体がエピトープを認識し、それに結合するためには、アミノ酸残基が、特定のコンフォメーション（例えば、折曲がり、ねじれ、ターンまたはフォールド）を示すようにエピトープを構成することが必要である。
抗体は、「エピトープ」に結合する、または参照抗体と「本質的に同じエピトープ」もしくは「同じエピトープ」に結合し、これは、２つの抗体が、３次元空間において同一であるか、重複しているか、または近接しているエピトープを認識する場合である。２つの抗体が、３次元空間において同一であるか、重複しているか、または近接しているエピトープに結合するかどうかを決定するための、最も広く使用され、かつ迅速な方法は、競合アッセイであり、これは、例えば、標識された抗原または標識された抗体のいずれかを使用することでいくつかの異なるフォーマットに構成することができる。一部のアッセイでは、抗原を９６ウェルプレートに固定化するかまたは細胞表面上に発現させ、標識されていない抗体の、標識された抗体の結合を遮断する能力を、放射標識、蛍光標識または酵素標識を使用して測定する。
「エピトープビニング」は、抗体を、それらが認識するエピトープに基づいて群分けするプロセスである。より詳細には、エピトープビニングは、競合アッセイと、抗体をそれらのエピトープ認識特性に基づいてクラスタリングし、別個の結合特異性を有する抗体を同定するためコンピュータによるプロセスとを組み合わせて、使用して異なる抗体のエピトープ認識特性を区別するための方法およびシステムを含む。
本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」、「特異的に認識する」、「免疫特異的に結合する」、「選択的に結合する」、「免疫特異的に認識する」および「免疫特異的」という用語は、抗体の文脈において類似の用語であり、抗原（例えば、エピトープ）に結合する分子を指し、そのような結合は当業者には理解される。一部の実施形態では、「特異的に結合する」とは、例えば、ポリペプチドまたは分子が、エピトープ、タンパク質、または標的分子と、関連するタンパク質および無関連のタンパク質を含めた代替物質よりも頻繁に、それよりも急速に、それよりも長い持続時間で、それよりも高い親和性で、または上記のいくつかの組合せで相互作用することを意味する。例えば、抗原に特異的に結合する分子は、他のペプチドまたはポリペプチドには、一般に、例えば、イムノアッセイ、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）、ＫｉｎＥｘＡ ３０００機器（Ｓａｐｉｄｙｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｂｏｉｓｅ、ＩＤ）、または当技術分野で公知の他のアッセイによって決定して、より低い親和性で結合し得る。一部の実施形態では、抗体または抗原結合性ドメインは、抗原に、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）および酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）などの実験技法を使用して決定して、任意の交差反応性抗原よりも高い親和性で結合する場合、抗原に結合するまたは特異的に結合する。典型的には、特異的または選択的反応は、バックグラウンドシグナルまたはノイズの少なくとも２倍になり、バックグラウンドの１０倍を超える場合もある。結合特異性に関する考察については、例えば、Fundamental Immunology 332-36 (Paul ed., 2d ed. 1989）を参照されたい。一部の実施形態では、例えば、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）分析またはＲＩＡによって決定して、抗体または抗原結合性ドメインの「非標的」タンパク質への結合の程度は、抗体または抗原結合性ドメインのその特定の標的抗原への結合の約１０％未満である。一部の実施形態では、抗原に特異的に結合する分子は、その抗原に、その分子が別の抗原に結合する場合のＫａの少なくとも２ｌｏｇ、２．５ｌｏｇ、３ｌｏｇ、４ｌｏｇまたはそれよりも大きいＫａで結合する。一部の実施形態では、抗原に特異的に結合する分子は、他のタンパク質と交差反応しない。別の特定の実施形態では、抗原に特異的に結合する分子は、他の非ＣＤ４７タンパク質と交差反応しない。一部の実施形態では、「特異的に結合する」とは、例えば、ポリペプチドまたは分子が、タンパク質または標的に、約０．１ｍＭまたはそれ未満であるが、通常は約１μＭ未満のＫＤで結合することを意味する。一部の実施形態では、「特異的に結合する」とは、ポリペプチドまたは分子が、標的に、少なくとも約０．１μＭもしくはそれ未満、少なくとも約０．０１μＭもしくはそれ未満、または少なくとも約１ｎＭもしくはそれ未満のＫＤで結合することを意味する。異なる種における相同タンパク質間の配列同一性に起因して、特異的結合には、１つよりも多くの種におけるタンパク質または標的を認識するポリペプチドまたは分子が含まれ得る。同様に、異なるタンパク質のポリペプチド配列のある特定の領域内での相同性に起因して、特異的結合には、１種よりも多くのタンパク質または標的を認識するポリペプチドまたは分子が含まれ得る。一部の実施形態では、第１の標的に特異的に結合するポリペプチドまたは分子が、第２の標的にも特異的に結合する場合もあり、第２の標的には特異的に結合しない場合もあることが理解される。したがって、「特異的結合」は、必ずしも、排他的結合、例えば、単一の標的への結合を要求するものではない（しかし、それを含み得る）。したがって、ポリペプチドまたは分子は、一部の実施形態では、１つよりも多くの標的に特異的に結合し得る。一部の実施形態では、複数の標的に、ポリペプチドまたは分子の同じ抗原結合性部位が結合し得る。例えば、抗体は、ある特定の場合には、２つの同一の抗原結合性部位を含み、そのそれぞれが、２種またはそれよりも多くのタンパク質の同じエピトープに特異的に結合する。ある特定の代替的な実施形態では、抗体は、二重特異性であってもよく、異なる特異性を有する少なくとも２つの抗原結合性部位を含む。必ずではないが一般に、「結合」への言及は、「特異的結合」を意味する。
「結合親和性」は、一般に、分子（例えば、抗体などの結合性タンパク質）の単一の結合性部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との非共有結合性相互作用全体の強度を指す。別段の指定のない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体と抗原）間の１：１相互作用を反映する内在性結合親和性を指す。結合性分子Ｘのその結合パートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（ＫＤ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載のものを含めた、当技術分野で公知の一般的な方法によって測定することができる。低親和性抗体は、一般に、抗原に緩徐に結合し、容易に解離する傾向があるが、一方、高親和性抗体は、一般に、抗原により速く結合し、より長く結合したままになる傾向がある。結合親和性を測定する種々の方法が当技術分野で公知であり、それらのうちのいずれも本開示の目的に関して使用することができる。一実施形態では、「ＫＤ」または「ＫＤ値」を、例えば、ＯｃｔｅｔＱＫ３８４ ｓｙｔｅｍ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ、Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ、ＣＡ）を使用し、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）によって測定することができる。あるいは、ＫＤを、例えば、目的の抗体のＦａｂバージョンおよびその抗原を用いて実施される放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）で（Chen, et al., (1999) J. Mol Biol 293: 865-881）、またはＢｉａｃｏｒｅによる表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイを使用し、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅＴＭ－２０００またはＢＩＡｃｏｒｅＴＭ－３０００ ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して、測定することもできる。「会合速度（ｏｎ－ｒａｔｅ）」または「会合速度（ｒａｔｅ ｏｆ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）」または「会合速度（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）」または「ｋｏｎ」、および「解離速度（ｏｆｆ－ｒａｔｅ）」または「解離速度（ｒａｔｅ ｏｆ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）」または「解離速度（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）」または「ｋｏｆｆ」も、上記と同じＳＰＲまたはＢＬＩ技法を用い、例えば、それぞれＯｃｔｅｔＱＫ３８４ ｓｙｔｅｍ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ、Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ、ＣＡ）またはＢＩＡｃｏｒｅＴＭ－２０００もしくはＢＩＡｃｏｒｅＴＭ－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して決定することができる。
「競合する」という用語は、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）の文脈で使用される場合、標的上の同じエピトープまたは結合性部位について競合する結合性作用剤を意味し、研究中の結合性作用剤により参照分子（例えば、参照リガンド、または参照抗原結合性タンパク質、例えば参照抗体）の共通抗原（例えば、ＣＤ４７）への特異的結合が妨げられるまたは阻害されるアッセイによって決定される、そのような結合性作用剤間の競合が含まれる。試験結合性作用剤が参照分子とＣＤ４７（例えば、ヒトＣＤ４７）への結合について競合するかどうかを決定するために、多数の型の競合結合アッセイを使用することができる。用いることができるアッセイの例としては、固相直接または間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接または間接酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（例えば、Stahli et al., (1983)Methods in Enzymology 9: 242-253を参照されたい）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば、Kirkland et al., (1986)J. Immunol. 137: 3614-3619を参照されたい）、固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（例えば、Harlow and Lane, (1988)Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Pressを参照されたい）；１－１２５標識を使用した固相直接標識ＲＩＡ（例えば、Morel et al., (1988)Molec. Immunol. 25: 7-15を参照されたい）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば、Cheung, et al., (1990)Virology 176: 546-552を参照されたい）；および直接標識ＲＩＡ（Moldenhauer et al., (1990)Scand. J. Immunol. 32: 77-82）が挙げられる。典型的には、そのようなアッセイには、標識していない試験抗原結合性タンパク質（例えば、試験ＣＤ４７抗体）または標識された参照抗原結合性タンパク質（例えば、参照ＣＤ４７抗体）のいずれかを有する固体表面または細胞に結合させた精製された抗原（例えば、ヒトＣＤ４７などのＣＤ４７）の使用が伴う。競合阻害は、試験抗原結合性タンパク質の存在下で固体表面または細胞に結合した標識の量を決定することによって測定することができる。通常、試験抗原結合性タンパク質を過剰に存在させる。競合アッセイによって同定される抗体（競合抗体）としては、参照抗体と同じエピトープに結合する抗体、および／または、参照が結合するエピトープに対して、抗体による立体的な障害が生じるのに十分に近位にある近接するエピトープ（例えば、同様のエピトープまたは重複するエピトープ）に結合する抗体が挙げられる。競合結合を決定するための方法に関する追加的な詳細は、実施例８に示されている通り、本明細書に記載されている。通常、競合抗体が過剰に存在する場合、競合抗体により、参照抗体の共通抗原への特異的結合が少なくとも２０％、例えば、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％阻害される。一部の場合では、結合は少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％または９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく阻害される。
本明細書で使用される場合、「定常領域」または「定常ドメイン」という用語は、周知の抗体専門用語であり、抗体の一部分、例えば、抗体の抗原への結合に直接関与しないが、Ｆｃ受容体との相互作用などの種々のエフェクター機能を示し得る、軽鎖および／または重鎖のカルボキシル末端部分を指す。この用語は、一般に、免疫グロブリン可変ドメインと比べてより保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の一部を含む。
抗体「エフェクター機能」とは、抗体のＦｃ領域（例えば、ネイティブな配列のＦｃ領域またはアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因するその生物活性を指し、抗体のアイソタイプに応じて変動する。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合および補体依存性細胞傷害；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性傷害（ＡＤＣＣ）；ファゴサイトーシス；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）のダウンレギュレーション；ならびにＢ細胞活性化が挙げられる。
「Ｆｃ領域」という用語は、本明細書では、例えば、ネイティブな配列のＦｃ領域、組換えＦｃ領域、およびバリアントＦｃ領域を含めた、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変動し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、多くの場合、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基から（ＥＵ番号付け方式に従って）、またはＰｒｏ２３０から（ＥＵ番号付け方式に従って）、そのカルボキシル末端までのひと続きと定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リシン（ＥＵ番号付け方式に従って、残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製の間に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換えによって操作することにより、除去され得る。例示的なＦｃ領域配列を以下に提示する（ＣＨ２ドメイン＝太字；ＣＨ３ドメイン＝下線が引かれた文字）：
「機能的なＦｃ領域」は、ネイティブな配列のＦｃ領域の「エフェクター機能」を保有する。例示的な「エフェクター機能」としては、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性傷害（ＡＤＣＣ）；ファゴサイトーシス；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）のダウンレギュレーションなどが挙げられる。そのようなエフェクター機能は、一般に、Ｆｃ領域が結合性領域または結合性ドメイン（例えば、抗体可変領域またはドメイン）と組み合わされることを必要とするものであり、開示されている様々なアッセイを使用して評定することができる。
「ネイティブな配列のＦｃ領域」は、天然に見いだされるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含み、ヒトによるマニピュレーション、改変、および／または変化（例えば、単離、精製、選択、可変領域配列などの他の配列に含めることまたはそれと組み合わせること）がなされていない。ネイティブな配列のヒトＦｃ領域としては、ネイティブな配列のヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（非ＡアロタイプおよびＡアロタイプ）；ネイティブな配列のヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；ネイティブな配列のヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域；およびネイティブな配列のヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびに天然に存在するそのバリアントが挙げられる。
「バリアントＦｃ領域」は、ネイティブな配列のＦｃ領域のアミノ酸配列と、少なくとも１つのアミノ酸の改変（例えば、置換、付加、または欠失）、好ましくは１つまたは複数のアミノ酸置換によって異なるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、バリアントＦｃ領域は、ネイティブな配列のＦｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して、少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、ネイティブな配列のＦｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域内に約１～約１０のアミノ酸置換、好ましくは約１～約５のアミノ酸置換を有する。本明細書に記載のバリアントＦｃ領域は、ネイティブな配列のＦｃ領域および／もしくは親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、またはそれらと少なくとも約９０％の相同性、例えば、それらと少なくとも約９５％の相同性を保有し得る。本明細書に記載のバリアントＦｃ領域は、エフェクター機能が喪失したものであり得る（例えば、サイレントＦｃ）。例示的なバリアントＦｃ領域（「サイレントＦｃ」）配列を以下に提示する（ＣＨ２ドメイン＝太字、アミノ酸の変化に下線が引かれている；ＣＨ３ドメイン＝下線が引かれた文字）：
本明細書で使用される場合、「重鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合は、約５０～７０ｋＤａのポリペプチド鎖を指し、ここで、アミノ末端部分は約１２０～１３０またはそれよりも多くのアミノ酸の可変領域を含み、カルボキシ末端部分は１つまたは複数の定常領域を含む。「重鎖」は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、別個の型のいずれか、例えば、それぞれＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ（サブクラス、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含む）およびＩｇＭクラスの抗体を生じる、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）およびミュー（μ）を指し得る。
本明細書で使用される場合、「軽鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、約２５ｋＤａのポリペプチド鎖を指し得、ここで、アミノ末端部分は約１００～約１１０またはそれよりも多くのアミノ酸の可変領域を含み、カルボキシ末端部分は定常領域を含む。軽鎖のおおよその長さは２１１～２１７アミノ酸である。定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、２つの別個の型、例えば、カッパ（κ）またはラムダ（λ）が存在する。軽鎖アミノ酸配列は当技術分野で周知である。
「抗原結合性断片」、「抗原結合性ドメイン」、「抗原結合性領域」という用語および同様の用語は、抗原と相互作用し、結合性断片、ドメイン、または領域に、抗原に対する特異性および親和性を付与するアミノ酸残基（例えば、ＣＤＲ）を含む、抗体の部分を指す。「抗原結合性断片」は、本明細書で使用される場合、抗体の抗原結合性領域または可変領域などの１つまたは複数のＣＤＲを含む抗体の一部を含む「抗体断片」を含む。
本明細書に記載の抗体は、これだけに限定されないが、合成抗体、モノクローナル抗体、組換えによって産生された抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体を含む）、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、細胞内抗体、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例えば、単一特異性、二重特異性などを含む）、ラクダ化抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、ジスルフィド連結したＦｖ（ｓｄＦｖ）、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、および上記のいずれかのエピトープ結合性断片を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、免疫グロブリン分子、および、ＣＤ４７抗原に結合する１つまたは複数の抗原結合性部位を含有する分子を含めた、免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分を含む。
抗体は、任意の型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡまたはＩｇＹ）、任意のクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１またはＩｇＡ２）、または任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ２ａまたはＩｇＧ２ｂ）の免疫グロブリン分子であり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ＩｇＧ抗体（例えば、ヒトＩｇＧ）、またはそのクラス（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４）またはそのサブクラスである。
一部の実施形態では、抗体は、２つの重（Ｈ）鎖／軽（Ｌ）鎖対を含む４鎖抗体単位であり、ここで、Ｈ鎖のアミノ酸配列は同一であり、Ｌ鎖のアミノ酸配列は同一である。一部の実施形態では、Ｈ鎖およびＬ鎖は、定常領域、例えば、ヒト定常領域を含む。一部の実施形態では、そのような抗体のＬ鎖定常領域は、カッパまたはラムダ軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパまたはラムダ軽鎖定常領域である。一部の実施形態では、そのような抗体のＨ鎖定常領域は、ガンマ重鎖定常領域、例えば、ヒトガンマ重鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、そのような抗体は、ＩｇＧ定常領域、例えば、ヒトＩｇＧ定常領域（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、および／またはＩｇＧ４定常領域）を含む。
抗体またはその断片は、ヒトＣＤ４７などのＣＤ４７に優先的に結合し得る、つまり、抗体またはその断片は、ＣＤ４７に、無関係の対照タンパク質に結合するよりも高い親和性で結合し、かつ／または、ヒトＣＤ４７に、無関係の対照タンパク質に結合するよりも高い親和性で結合する。例えば、抗体またはその断片は、ＣＤ４７またはその一部を特異的に認識し、それに結合し得る。「特異的結合」とは、抗体またはその断片が、ＣＤ４７に、無関係の対照タンパク質（例えば、ニワトリ卵白リゾチーム）に対する親和性の少なくとも５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、１０００倍、または１０，０００倍の親和性で結合することを意味する。一部の実施形態では、抗体またはその断片は、ＣＤ４７に実質的に排他的に結合し得る（例えば、例えば結合親和性の測定可能な差異により、ＣＤ４７を他の公知のポリペプチドと区別することができる）。一部の実施形態では、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、ヒトＣＤ４７配列以外のＣＤ４７配列（例えば、カニクイザルＣＤ４７配列）と反応し得る。
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、一般に、軽鎖または重鎖のアミノ末端に位置し、重鎖の長さが約１２０～１３０アミノ酸であり、軽鎖の長さが約１００～１１０アミノ酸であり、特定の抗体それぞれのその特定の抗原に対する結合および特異性に使用される、抗体の軽鎖または重鎖の一部分を指す。重鎖の可変領域は「ＶＨ」と称され得る。軽鎖の可変領域は「ＶＬ」と称され得る。「可変」という用語は、可変領域のある特定のセグメントの配列が抗体の間で広範囲にわたって異なるという事実を指す。Ｖ領域により、抗原への結合が媒介され、特定の抗体のその特定の抗原に対する特異性が規定される。しかし、変動性は、可変領域の１１０アミノ酸の長さにわたって均等には分布していない。その代わりに、Ｖ領域は、変動性がより高い（例えば、極度の変動性）、「超可変領域」と称される、あるいは「相補性決定領域」と称される短い領域によって分離された、可変性がより低い（例えば、比較的インバリアントである）、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される約１５～３０アミノ酸のストレッチからなる。重鎖および軽鎖の可変領域は、それぞれ、４つのＦＲ（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含み、これらは、βシートの立体配置を主にとり、βシート構造を接続し、一部の場合ではその一部を形成するループを形成した３つの超可変領域によって接続されている。各鎖内の超可変領域は、ＦＲによって極めて近傍に一緒に保持され、他の鎖由来の超可変領域が抗体の抗原結合性部位の形成に寄与する（例えば、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991を参照されたい）。定常領域は、抗体の抗原への結合に直接は関与しないが、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）への抗体の関与などの種々のエフェクター機能を示す。可変領域の配列は、異なる抗体間で広範囲にわたって異なる。配列の変動性はＣＤＲに集中しており、一方、可変領域内の可変性が低い部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される。軽鎖および重鎖のＣＤＲは、抗体の抗原との相互作用を主に担う。特定の実施形態では、可変領域はヒト可変領域である。
「超可変領域」、「ＨＶＲ」、「ＨＶ」、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列が超可変であり、かつ／または構造的に規定されるループを形成する、抗体可変領域の領域を指す。一般に、抗体は、６つの超可変領域；ＶＨに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、およびＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）を含む。いくつかの超可変領域の描写が使用されており、本発明に包含される。Ｋａｂａｔ ＣＤＲは、配列変動性に基づくものであり、最も一般的に使用されている（例えば、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)を参照されたい）。Ｃｈｏｔｈｉａは、その代わりに、構造的ループの場所を参照するものである（例えば、Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987)を参照されたい）。Ｋａｂａｔ番号付け慣用法を使用して番号付けした場合、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループの末端は、ループの長さに応じてＨ３２からＨ３４の間で変動する（これは、Ｋａｂａｔ番号付けスキームではＨ３５ＡおよびＨ３５Ｂに挿入がなされているからである；３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２で終わる；３５Ａのみが存在する場合、ループは３３で終わる；３５Ａと３５Ｂがどちらも存在する場合、ループは３４で終わる）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造的ループとの折衷法であり、Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ’ｓ ＡｂＭ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｓｏｆｔｗａｒｅで使用されている（例えば、Martin, in Antibody Engineering, Vol. 2, Chapter 3, Springer Verlagを参照されたい）。「接触（contact）」超可変領域は、入手可能な複雑な結晶構造の解析に基づくものである。これらの超可変領域またはＣＤＲのそれぞれからの残基を以下に記載する。
普遍的な番号付け方式、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）（Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27(1): 55-77 (2003)）が開発され、広範に採用されている。ＩＭＧＴは、ヒトおよび他の脊椎動物の免疫グロブリン（ＩＧ）、Ｔ細胞受容体（ＴＲ）および主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）を専門とする統合情報システムである。本明細書では、ＣＤＲは、アミノ酸配列および軽鎖または重鎖内の場所の両方の点から言及される。免疫グロブリン可変ドメインの構造内のＣＤＲの「場所」は、種間で保存されており、可変ドメイン配列を構造的特色、ＣＤＲおよびフレームワーク残基に従ってアラインメントする番号付け方式を使用することにより、ループと称される構造で示され、容易に同定することができる。この情報を、１つの種の免疫グロブリンから、典型的にはヒト抗体由来のアクセプターフレームワークへの、ＣＤＲ残基のグラフト化および置換えに使用することができる。追加的な番号付け方式（ＡＨｏｎ）が、Honegger and Pluckthun, J. Mol. Biol. 309: 657-670 (2001)により開発されている。例えば、Ｋａｂａｔ番号付けおよびＩＭＧＴ一意的番号付け方式を含めた番号付け方式間の対応は当業者には周知であり（例えば、Kabat、上記；Chothia and Lesk、上記；Martin、上記；Lefranc et al., 上記を参照されたい）、また、以下にも例示されている。本明細書に示されている例示的な方式は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａを組み合わせたものである。
超可変領域は、以下の通り「超可変領域延長部」を含み得る：ＶＬにおける２４～３６または２４～３４（Ｌ１）、４６～５６または５０～５６（Ｌ２）および８９～９７または８９～９６（Ｌ３）ならびにＶＨにおける２６～３５または２６～３５Ａ（Ｈ１）、５０～６５または４９～６５（Ｈ２）および９３～１０２、９４～１０２、または９５～１０２（Ｈ３）。本明細書で使用される場合、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、「ＨＶ」、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」という用語は、互換的に使用される。
「ベクター」という用語は、例えば、核酸配列を宿主細胞に導入する目的のものを含め、核酸配列を運搬させるまたは含めるために使用される物質を指す。使用のために適用可能なベクターとしては、例えば、発現ベクター、プラスミド、ファージベクター、ウイルスベクター、エピソームおよび人工染色体が挙げられ、これには、宿主細胞の染色体への安定な組込みのために作動可能な選択配列またはマーカーを含めることができる。さらに、ベクターに１つまたは複数の選択マーカー遺伝子および適当な発現制御配列を含めることができる。含めることができる選択マーカー遺伝子は、例えば、抗生物質もしくは毒素に対する耐性をもたらすもの、栄養要求性欠損を補完するもの、または培養培地中に存在しない極めて重要な栄養分を供給するものである。発現制御配列には、当技術分野で周知の構成的プロモーターおよび誘導性プロモーター、転写エンハンサー、転写ターミネーターなどが含まれ得る。２つまたはそれよりも多くの核酸分子を同時発現させる場合（例えば、抗体重鎖および軽鎖の両方または抗体ＶＨおよびＶＬ）、両方の核酸分子を、例えば、単一の発現ベクターに挿入することもでき、または別々の発現ベクターに挿入することもできる。単一のベクターによる発現に関しては、コードする核酸を１つの共通する発現制御配列に作動可能に（operationally）連結することもでき、または異なる発現制御配列、例えば、１つの誘導性プロモーターおよび１つの構成的プロモーターに連結することもできる。核酸分子の宿主細胞への導入は、当技術分野で周知の方法を使用して確認することができる。そのような方法としては、例えば、ｍＲＮＡのノーザンブロットもしくはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅などの核酸解析、または遺伝子産物の発現についての免疫ブロッティング、または導入された核酸配列の発現もしくはその対応する遺伝子産物を試験するための他の適切な解析方法が挙げられる。核酸分子は所望の産物（例えば、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤）の産生に十分な量で発現されることが当業者には理解され、さらに、十分な発現が得られるように、当技術分野で周知の方法を使用して発現レベルを最適化することができることが理解される。
「食細胞機能不全疾患」および「食細胞機能不全障害」および「食細胞機能不全状態」は、互換的に使用され、完全にもしくは部分的に、ＣＤ４７もしくはＣＤ４７とＳＩＲＰαの相互作用によって引き起こされるもしくはその結果である任意の疾患、障害もしくは状態、および／またはその代わりに、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＣＤ４７とＳＩＲＰαの相互作用の影響を阻害することが望ましい任意の疾患、障害、もしくは状態を指す。食細胞機能不全疾患には、食作用性免疫細胞（例えば、好中球、マクロファージ、樹状細胞、Ｂリンパ球）の活性低下を特徴とするまたはそれに関連する疾患、障害または状態が含まれる。一部の実施形態では、食細胞機能不全疾患は、ＳＩＲＰαを通じたシグナル伝達の不適切な増大に特異的に関連する疾患、障害または状態である。一部の実施形態では、食細胞機能不全疾患は、食細胞（例えば、マクロファージ）の、他の細胞（例えば、腫瘍細胞）または粒子を取り込むまたは飲み込む能力が低下したものである。一部の実施形態では、他の細胞または粒子を取り込むまたは飲み込む能力が低下した結果、これだけに限定されないが、ＣＤ４７を発現する腫瘍を含めた病原体または腫瘍の制御が無効になる。食細胞機能不全を特徴とする食細胞機能不全疾患の例としては、消散しない急性感染、慢性感染および腫瘍免疫（例えば、これだけに限定されないが、ＣＤ４７を発現または過剰発現するがんを含めた任意のがんによるもの）が挙げられる。
「腫瘍免疫」は、腫瘍が免疫認識およびクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療概念としては、腫瘍免疫は、そのような回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識され、攻撃された場合、「処置」されたことになる。したがって、そのような処置には、任意のがんの処置が含まれる。腫瘍認識の例としては、腫瘍への結合、腫瘍の縮小および腫瘍のクリアランスが挙げられる。
「有効量」は、一般に、疾患、障害、または状態に起因するまたはそれに関連する症状の重症度および／もしくは頻度を低減させる、症状および／もしくは根本原因を排除する、症状および／もしくはそれらの根本原因の出現を防止する、ならびに／または損傷を改善するもしくは矯正するために十分な量である。一部の実施形態では、有効量は、治療有効量または予防有効量である。
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、所与の疾患、障害もしくは状態、および／またはそれに関する症状の重症度および／または持続時間を低減させるおよび／または好転させるために十分な、作用剤（例えば、本明細書に記載の抗体または本明細書に記載の任意の他の作用剤）の量を指す。治療剤を含めた作用剤の治療有効量は、（ｉ）所与の疾患、障害、もしくは状態の進行もしくは増悪を低減もしくは好転させるため、（ｉｉ）所与の疾患、障害もしくは状態の再発（recurrence）、発生もしくは発症を低減もしくは好転させるため、および／または、（ｉｉｉ）別の治療法（例えば、本明細書に記載の抗体の投与以外の治療法）の予防効果もしくは治療効果を改善もしくは増強するために必要な量であり得る。本開示の物質／分子／作用剤（例えば、ＣＤ４７抗体）の「治療有効量」は、個体の病態、年齢、性別、および体重、ならびに、物質／分子／作用剤の、個体において所望の応答を引き出す能力などの因子に応じて変動し得る。治療有効量は、物質／分子／作用剤のあらゆる毒性影響または有害な影響よりも治療的に有益な影響が上回る量を包含する。ある特定の実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象または哺乳動物における疾患、障害、または状態を「処置する」のに有効な、抗体または他の作用剤（例えば、または薬物）の量を指す。
「予防有効量」は、対象に投与された場合に、意図された予防効果を有する、例えば、疾患、障害もしくは状態の発症（または再発（reoccurrence））を防止するもしくは遅延させる、あるいは疾患、障害、もしくは状態または関連する症状（複数可）の発症（または再発（reoccurrence））の可能性を低減させる、医薬組成物の量である。完全な治療効果または予防効果は、必ずしも１用量の投与によって生じるものではなく、一連の用量の投与後に初めて生じる場合もある。したがって、治療有効量または予防有効量は、１回または複数回の投与で投与され得る。
「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、より詳細にはヒトにおける使用について、連邦または州政府の規制当局による承認を受けていること、または米国薬局方、欧州薬局方または他の一般に認められている薬局方に収載されていることを意味する。
「担体」は、本明細書で使用される場合、用いられる投薬量および濃度で、それに曝露される細胞または哺乳動物に対して非毒性である担体、賦形剤、または安定剤を含む。多くの場合、担体は、水性ｐＨ緩衝液である。担体の例としては、緩衝剤、例えば、リン酸、クエン酸、および他の有機酸；アスコルビン酸を含めた抗酸化剤；低分子量（例えば、約１０アミノ酸残基未満）のポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなど；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンなど；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンもしくはリシンなど；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含めた単糖、二糖、および他の炭水化物；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡなど；糖アルコール、例えば、マンニトールもしくはソルビトールなど；塩形成性対イオン、例えば、ナトリウムなど、ならびに／または非イオン界面活性物質、例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）などが挙げられる。「担体」という用語は、治療薬が共に投与される、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全または不完全））、賦形剤、またはビヒクルも指し得る。そのような担体は、滅菌された液体、例えば、水、および、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの、石油、動物、野菜または合成起源の油などであり得る。水は、組成物（例えば、医薬組成物）を静脈内投与する場合の代表的な担体である。生理食塩溶液ならびに水性ブドウ糖およびグリセロール溶液も、液体担体として、特に注射液として用いることができる。適切な賦形剤（例えば、医薬賦形剤）としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、イネ、穀粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物は、所望であれば、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有してもよい。組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、ピル、カプセル剤、散剤、持続放出製剤などの形態をとり得る。製剤を含む経口用組成物は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準の担体を含み得る。適切な担体の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PAに記載されている。医薬化合物を含む組成物は、予防有効量または治療有効量のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、例えば、単離または精製された形態で、対象（例えば、患者）への適当な投与のための形態を提供するために適量の担体と共に、含有し得る。製剤は投与形式に適合すべきである。
一部の実施形態では、本開示は、本発明において治療剤として使用することができるＣＤ４７結合性作用剤を提供する。そのような作用剤としては、ＣＤ４７に結合する抗体（例えば、単一特異性または二重特異性を含めた多重特異性）が挙げられる。例示的な抗体として、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体、およびヘテロコンジュゲート抗体、ならびに親和性の増大もしくは低下または他の特性を有するそのバリアントが挙げられる。
一部の実施形態では、ＣＤ４７ポリペプチド、ＣＤ４７ポリペプチド断片、ＣＤ４７ペプチドまたはＣＤ４７エピトープを含めたＣＤ４７に結合するＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）が本明細書に記載される。一部の実施形態では、ＣＤ４７結合性作用剤は、ＣＤ４７ポリペプチド、ＣＤ４７ポリペプチド断片、ＣＤ４７ペプチドまたはＣＤ２７エピトープを含めたＣＤ４７に結合するヒト抗体またはヒト化抗体（例えば、ヒト定常領域を含む）である。一部の実施形態では、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）、例えば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤などは、ＣＤ４７発現腫瘍細胞を含めた哺乳動物（例えば、ヒト）細胞の表面上に発現されるＣＤ４７に結合し得る。一部の実施形態では、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、腫瘍細胞などの細胞上に露出しているＣＤ４７細胞外エピトープ（例えば、ＣＤ４７エピトープ）に結合する。一部の実施形態では、ヒトＣＤ４７またはその一部などのＣＤ４７に結合するＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）が本明細書に記載される。一部の実施形態では、ＣＤ４７は、ヒトＣＤ４７である。一部の実施形態では、ＣＤ４７結合性作用剤は、ヒトＣＤ４７結合性作用剤（例えば、ヒトＣＤ４７に結合する抗体）である。ヒトＣＤ４７の例示的なアミノ酸配列は本明細書に記載されている。
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、ヒトＣＤ４７などのＣＤ４７への結合について、本明細書に記載の抗体のいずれか１つのＶＨ領域、ＶＬ領域、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３、例えば、表１～３に示されるＶＨ領域、ＶＬ領域、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列などを含むＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）と競合する。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、ヒトＣＤ４７などのＣＤ４７への結合について、表１～３に示される、（ａ）Ｃ４０と称される抗体、（ｂ）Ｃ５６と称される抗体；または（ｃ）Ｃ５９と称される抗体からの１つ、２つ、および／もしくは３つのＶＨ ＣＤＲ、ならびに／または１つ、２つ、および／もしくは３つのＶＬ ＣＤＲを含むＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）と競合する。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、ヒトＣＤ４７などのＣＤ４７への結合について、表１～３に示される、（ａ）Ｃ４０と称される抗体、（ｂ）Ｃ５６と称される抗体；または（ｃ）Ｃ５９と称される抗体からの１つ、２つ、および／または３つのＶＨ ＣＤＲ、ならびに１つ、２つ、および／または３つのＶＬ ＣＤＲを含むＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）と競合する。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、ヒトＣＤ４７などのＣＤ４７への結合について、表１～３に示される、（ａ）Ｃ４０と称される抗体、（ｂ）Ｃ５６と称される抗体；または（ｃ）Ｃ５９と称される抗体からのＶＨ領域およびＶＬ領域を含むＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）と競合する。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、ヒトＣＤ４７などのＣＤ４７への結合について、（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域、（ｂ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域および配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；または（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域および配列番号７８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含むＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）と競合する。
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、本明細書に記載の抗体のいずれか１つのＶＨ領域、ＶＬ領域、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３、例えば、表１～３に示されるＶＨ領域、ＶＬ領域、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列などを含む。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、表１～３に示される、（ａ）Ｃ４０と称される抗体、（ｂ）Ｃ５６と称される抗体；または（ｃ）Ｃ５９と称される抗体からの１つ、２つ、および／もしくは３つの重鎖ＣＤＲ、ならびに／または１つ、２つ、および／もしくは３つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、表１～３に示される、（ａ）Ｃ４０と称される抗体、（ｂ）Ｃ５６と称される抗体；または（ｃ）Ｃ５９と称される抗体からの１つ、２つ、および／または３つの重鎖ＣＤＲ、ならびに１つ、２つ、および／または３つの軽鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、本明細書に記載の結合性作用剤のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、および／またはＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびにＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む（例えば、表１、表２、表３を参照されたい）。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、表１からの１つ、２つ、および／もしくは３つの重鎖ＣＤＲ、ならびに／または１つ、２つ、および／もしくは３つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤は、表２からの１つ、２つ、および／もしくは３つの重鎖ＣＤＲ、ならびに／または１つ、２つ、および／もしくは３つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、表３からの１つ、２つ、および／もしくは３つの重鎖ＣＤＲ、ならびに／または１つ、２つ、および／もしくは３つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、二重特異性であり、表１、表２、または表３からの１つ、２つ、および／もしくは３つの重鎖ＣＤＲ、ならびに／または１つ、２つ、および／もしくは３つの軽鎖ＣＤＲを含む第１の結合性ドメインと、ＣＤ４７ではない第２の標的抗原に結合する結合性作用剤からの１つ、２つ、および／もしくは３つの重鎖ＣＤＲ、ならびに／または１つ、２つ、および／もしくは３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２の結合性ドメインとを含む。
Ｃ４０と称される抗体は、配列番号２５であるＶＨ配列および配列番号２６であるＶＬ配列を含む。
Ｃ５６と称される抗体は、配列番号５１であるＶＨ配列および配列番号５２であるＶＬ配列を含む。
Ｃ５９と称される抗体は、配列番号７７であるＶＨ配列および配列番号７８であるＶＬ配列を含む。
表1:抗体C40
表2:抗体C56
表3:抗体C59
一部の実施形態では、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、ＶＨ領域またはＶＨドメインを含む。他の実施形態では、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、ＶＬ領域またはＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、（ｉ）ＶＨドメインもしくはＶＨ領域；および／または（ｉｉ）ＶＬドメインもしくはＶＬ領域の組合せを有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、（ｉ）表１～３のいずれか１つに記載のＶＨドメインと、（ｉｉ）１つまたは複数の重鎖定常ドメイン（例えば、ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、およびＣＨ３）との組合せを有する重鎖を含む。例示的なＩｇＧ重鎖は、本明細書に記載の任意のＶＨドメイン、ならびに以下のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、およびＣＨ３アミノ酸配列を含む：
別の例示的なＩｇＧ重鎖は、本明細書に記載の任意のＶＨドメイン、ならびに以下のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、およびＣＨ３アミノ酸配列を含む：
一部の実施形態では、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、（ｉ）表１～３のいずれか１つに記載のＶＬドメインと、（ｉｉ）軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）との組合せを有する軽鎖を含む。例示的な軽鎖（例えば、ＩｇＧ重鎖と対にするための）は、本明細書に記載の任意のＶＬドメインおよび以下のＣＬアミノ酸配列を含む：
一部の実施形態では、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、（ａ）（ｉ）表１～３のいずれか１つに記載のＶＨドメインと、（ｉｉ）１つまたは複数の重鎖定常ドメイン（例えば、ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、およびＣＨ３）との組合せを有する重鎖、および（ｂ）（ｉ）表１～３のいずれか１つに記載のＶＬドメインと、（ｉｉ）軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）との組合せを有する軽鎖を含む。例示的なＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、本明細書に記載の任意のＶＨドメインおよび配列番号９６または９８のアミノ酸配列を含むＩｇＧ重鎖、ならびに本明細書に記載の任意のＶＬドメインおよび配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、６つのＣＤＲ、例えば、表１において識別されるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３を含めた、１つまたは複数のＣＤＲを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、６つのＣＤＲ、例えば、表２において識別されるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３を含めた、１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、６つのＣＤＲ、例えば、表３において識別されるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３を含めた、１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、表１、表２および／または表３において識別される６つのＣＤＲ、例えば、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３を含めた、１つまたは複数を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、３つのＶＨ ＣＤＲ、例えば、表１に列挙されているＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３を含めた、１つまたは複数のＣＤＲを含む。他の実施形態では、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、３つのＣＤＲ、例えば、表１に列挙されているＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３を含めた、１つまたは複数のＣＤＲを含む。さらに他の実施形態では、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、３つのＶＨ ＣＤＲ、例えば、表１に列挙されているＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３を含めた、１つまたは複数のＣＤＲ、ならびに３つのＶＬ ＣＤＲ、例えば、表１に列挙されているＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３を含めた、１つまたは複数のＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、配列番号１～２４、２７～５０、および５３～７６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、配列番号１～２４、２７～５０、および５３～７６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む２つまたはそれよりも多くの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、配列番号１～２４、２７～５０、および５３～７６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む３つまたはそれよりも多くの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、配列番号１～２４、２７～５０、および５３～７６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む４つまたはそれよりも多くの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、配列番号１～２４、２７～５０、５３～７６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む５つまたはそれよりも多くの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、配列番号１～２４、２７～５０、５３～７６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む６つまたはそれよりも多くの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、１つまたは複数（例えば、１つ、２つまたは３つ）の、表１～３に列挙されているＶＨ ＣＤＲを含む。他の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、１つまたは複数（例えば、１つ、２つまたは３つ）の、表１～３に列挙されているＶＬ ＣＤＲを含む。さらに他の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、１つまたは複数（例えば、１つ、２つまたは３つ）の、表１～３に列挙されているＶＨ ＣＤＲ、および、１つまたは複数の、表１～３に列挙されているＶＬ ＣＤＲを含む。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、および７０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、および７６のいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、および７２のいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、表１～３に示されるアミノ酸配列のいずれか１つで示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３から独立に選択されるＶＨ ＣＤＲ１および／またはＶＨ ＣＤＲ２および／またはＶＨ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、および７３のいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、および７４のいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、および７５のいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、表１～３に示されるアミノ酸配列のいずれか１つで示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ３から独立に選択されるＶＬ ＣＤＲ１および／またはＶＬ ＣＤＲ２および／またはＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、（１）（ｉ）配列番号１、２７、もしくは５３、（ｉｉ）配列番号７、３３、もしくは５９、（ｉｉｉ）配列番号１２、３８、もしくは６４、（ｉｖ）配列番号１３、３９、もしくは６５、および（ｖ）配列番号１８、４４、もしくは７０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）（ｉ）配列番号２、２８、もしくは５４、（ｉｉ）配列番号８、３４、もしくは６０、（ｉｉｉ）配列番号１４、４０、もしくは６６、（ｉｖ）配列番号１９、４５、もしくは７１、および（ｖ）配列番号２４、５０、もしくは７６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、ならびに（３）（ｉ）配列番号３、２９、もしくは５５、（ｉｉ）配列番号９、３５、もしくは６１、（ｉｉｉ）配列番号１５、４１、もしくは６７、および（ｉｖ）配列番号２０、４６、もしくは７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、かつ／または、（１）（ｉ）配列番号４、３０、もしくは５６、（ｉｉ）配列番号１０、３６、もしくは６２、（ｉｉｉ）配列番号１６、４２、もしくは６８、および（ｉｖ）配列番号２１、４７、もしくは７３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）（ｉ）配列番号５、３１、もしくは５７、（ｉｉ）配列番号１１、３７、もしくは６３、および（ｉｉｉ）配列番号２２、４８、もしくは７４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、ならびに（３）（ｉ）配列番号６、３２、もしくは５８、（ｉｉ）配列番号１７、４３、もしくは６９、および（ｉｉｉ）配列番号２３、４９、もしくは７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、（１）（ｉ）配列番号１、２７、または５３、（ｉｉ）配列番号７、３３、または５９、（ｉｉｉ）配列番号１２、３８、または６４、（ｉｖ）配列番号１３、３９、または６５、および（ｖ）配列番号１８、４４、または７０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）（ｉ）配列番号２、２８、または５４、（ｉｉ）配列番号８、３４、または６０、（ｉｉｉ）配列番号１４、４０、または６６、（ｉｖ）配列番号１９、４５、または７１、および（ｖ）配列番号２４、５０、または７６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、ならびに（３）（ｉ）配列番号３、２９、または５５、（ｉｉ）配列番号９、３５、または６１、（ｉｉｉ）配列番号１５、４１、または６７、および（ｉｖ）配列番号２０、４６、または７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、（１）（ｉ）配列番号４、３０、または５６、（ｉｉ）配列番号１０、３６、または６２、（ｉｉｉ）配列番号１６、４２、または６８、および（ｉｖ）配列番号２１、４７、または７３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）（ｉ）配列番号５、３１、または５７、（ｉｉ）配列番号１１、３７、または６３、および（ｉｉｉ）配列番号２２、４８、または７４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、ならびに（３）（ｉ）配列番号６、３２、または５８、（ｉｉ）配列番号１７、４３、または６９、および（ｉｉｉ）配列番号２３、４９、または７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。
１つまたは複数（例えば、１つ、２つまたは３つ）の、表１～３に列挙されているＶＨ ＣＤＲ、および１つまたは複数（例えば、１つ、２つまたは３つ）の、表１～３に列挙されているＶＬ ＣＤＲを含むＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）も本明細書に記載される。特に、表１～３に列挙されているＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）およびＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）およびＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）およびＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）；ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）およびＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）；ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）およびＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）；ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）およびＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）；ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）およびＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）およびＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）およびＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）およびＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）；ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）およびＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）およびＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）；ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）、ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）およびＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）；ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）、ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）およびＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）およびＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）およびＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）、ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）およびＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）、ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＨ ＣＤＲ３（

配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）、ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）およびＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）；ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）、ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）、ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）およびＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）、ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、または７０）、ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）、ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、または７６）、ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）、ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、または７３）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、または７４）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）；またはこれらのＶＨ ＣＤＲ（配列番号１、７、１２、１３、１８、２７、３３、３８、３９、４４、５３、５９、６４、６５、７０、２、８、１４、１９、２４、２８、３４、４０、４５、５０、５４、６０、６６、７１、７６、３、９、１５、２０、２９、３５、４１、４６、５５、６１、６７、または７２）とＶＬ ＣＤＲ（配列番号４、１０、１６、２１、３０、３６、４２、４７、５６、６２、６８、７３、５、１１、２２、３１、３７、４８、５７、６３、７４、６、１７、２３、３２、４３、４９、５８、６９、または７５）の任意の組合せを含むＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、ＣＤ４７に結合する抗体またはその断片であって、（ａ）（１）（ｉ）配列番号１、２７、もしくは５３、（ｉｉ）配列番号７、３３、もしくは５９、（ｉｉｉ）配列番号１２、３８、もしくは６４、（ｉｖ）配列番号１３、３９、もしくは６５、および（ｖ）配列番号１８、４４、もしくは７０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）（ｉ）配列番号２、２８、もしくは５４、（ｉｉ）配列番号８、３４、もしくは６０、（ｉｉｉ）配列番号１４、４０、もしくは６６、（ｉｖ）配列番号１９、４５、もしくは７１、および（ｖ）配列番号２４、５０、もしくは７６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、ならびに（３）（ｉ）配列番号３、２９、もしくは５５、（ｉｉ）配列番号９、３５、もしくは６１、（ｉｉｉ）配列番号１５、４１、もしくは６７、（ｉｖ）配列番号２０、４６、もしくは７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、かつ／または（ｂ）（１）（ｉ）配列番号４、３０、もしくは５６、（ｉｉ）配列番号１０、３６、もしくは６２、（ｉｉｉ）配列番号１６、４２、もしくは６８、（ｉｖ）配列番号２１、４７、もしくは７３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）（ｉ）配列番号５、３１、もしくは５７、（ｉｉ）配列番号１１、３７、もしくは６３、（ｉｉｉ）配列番号２２、４８、もしくは７４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）（ｉ）配列番号６、３２、もしくは５８、（ｉｉ）配列番号１７、４３、もしくは６９、（ｉｉｉ）配列番号２３、４９、もしくは７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む、抗体またはその断片が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、ＣＤ４７に結合する抗体またはその断片であって、（１）（ｉ）配列番号１、２７、または５３、（ｉｉ）配列番号７、３３、または５９、（ｉｉｉ）配列番号１２、３８、または６４、（ｉｖ）配列番号１３、３９、または６５、および（ｖ）配列番号１８、４４、または７０をからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）（ｉ）配列番号２、２８、または５４、（ｉｉ）配列番号８、３４、または６０、（ｉｉｉ）配列番号１４、４０、または６６、（ｉｖ）配列番号１９、４５、または７１、および（ｖ）配列番号２４、５０、または７６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、ならびに（３）（ｉ）配列番号３、２９、または５５、（ｉｉ）配列番号９、３５、または６１、（ｉｉｉ）配列番号１５、４１、または６７、および（ｉｖ）配列番号２０、４６、または７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域を含む、抗体またはその断片が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、ＣＤ４７に結合する抗体またはその断片であって、（１）（ｉ）配列番号４、３０、または５６、（ｉｉ）配列番号１０、３６、または６２、（ｉｉｉ）配列番号１６、４２、または６８、および（ｉｖ）配列番号２１、４７、または７３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）（ｉ）配列番号５、３１、または５７、（ｉｉ）配列番号１１、３７、または６３、および（ｉｉｉ）配列番号２２、４８、または７４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、ならびに（３）（ｉ）配列番号６、３２、または５８、（ｉｉ）配列番号１７、４３、または６９、および（ｉｉｉ）配列番号２３、４９、または７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、抗体またはその断片が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、配列番号２５であるＶＨ配列および配列番号２６であるＶＬ配列を含む、Ｃ４０と称される抗体；配列番号５１であるＶＨ配列および配列番号５２であるＶＬ配列を含む、Ｃ５６と称される抗体；または、配列番号７７であるＶＨ配列および配列番号７８であるＶＬ配列を含む、Ｃ５９と称される抗体からの３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）全ておよび／または３つの軽鎖ＣＤＲ全てを含む、ＣＤ４７に結合する抗体またはその断片が本明細書に記載される。一部の実施形態では、抗体またはその断片は、Ｃ４０と称される抗体からの３つの重鎖ＣＤＲ全ておよび／または３つの軽鎖ＣＤＲ全てを含む。一部の実施形態では、抗体またはその断片は、Ｃ５６と称される抗体からの３つの重鎖ＣＤＲ全ておよび／または３つの軽鎖ＣＤＲ全てを含む。一部の実施形態では、抗体またはその断片は、Ｃ５９と称される抗体からの３つの重鎖ＣＤＲ全ておよび／または３つの軽鎖ＣＤＲ全てを含む。
一部の実施形態では、（ａ）表１～３に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、ならびに／または（ｂ）表１～３に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、ＣＤ４７に結合する抗体またはその断片が本明細書に記載される。一部の実施形態では、抗体は、表１～３に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、表１～３に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号１、７、１２、１３、および１８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号２、８、１４、１９、および２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、ならびに（３）配列番号３、９、１５、および２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号４、１０、１６、および２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号５、１１、および２２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、ならびに（３）配列番号６、１７、および２３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）配列番号１７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号１８のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号１９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号２１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号２２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）配列番号２３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号２７、３３、３８、３９、および４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号２８、３４、４０、４５、および５０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、ならびに（３）配列番号２９、３５、４１、および４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号３０、３６、４２、および４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号３１、３７、および４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、ならびに（３）配列番号３２、４３、および４９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）配列番号２９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号３０のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号３１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号３３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号３４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号３７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）配列番号２９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号３０のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号３１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号３７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）配列番号４９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号５０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）配列番号２９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号３０のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号３１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号５３、５９、６４、６５、および７０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号５４、６０、６６、７１、および７６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、ならびに（３）配列番号５５、６１、６７、および７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号５６、６２、６８、および７３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号５７、６３、および７４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、ならびに（３）配列番号５８、６９、および７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号５３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号５４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）配列番号５５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号５７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）配列番号５８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号５９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号６０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）配列番号６１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号６２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号６３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）配列番号５８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号６４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号５４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）配列番号５５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号５７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）配列番号５８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号６５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号６６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）配列番号６７のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号６８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号６３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）配列番号６９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号７０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号７１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）配列番号７２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号７３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号７４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）配列番号７５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、（ａ）（１）配列番号５３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）配列番号７６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）配列番号５５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、（ｂ）（１）配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）配列番号５７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）配列番号５８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む抗体が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、本明細書に記載のＶＨ領域および／またはＶＬ領域を含む抗体であって、ＶＨ領域および／またはＶＬ領域が、ヒトフレームワーク配列をさらに含む、抗体が本明細書に記載される。一部の実施形態では、ＶＨ領域および／またはＶＬ領域は、フレームワーク１（ＦＲ１）、フレームワーク２（ＦＲ２）、フレームワーク３（ＦＲ３）および／またはフレームワーク４（ＦＲ４）配列をさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体、ヒト抗体またはキメラ抗体である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、単鎖抗体分子、二重可変領域抗体、単一可変領域抗体、線状抗体、Ｖ領域、または抗体断片から形成された多重特異性抗体である。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣＤＲは、関連する抗体の群（例えば、表１～３を参照されたい）に由来するコンセンサス配列を含む。本明細書に記載の通り、「コンセンサス配列」は、いくつかの配列の間で共通する保存されたアミノ酸と所与のアミノ酸配列内で変動する可変アミノ酸とを有するアミノ酸配列を指す。提供されるＣＤＲコンセンサス配列は、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、および／またはＣＤＲＬ３に対応するＣＤＲを含む。ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）のＣＤＲのコンセンサス配列が図８Ａおよび８Ｂに示されている。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、二重特異性抗体などの抗体）は、（ａ）（１）アミノ酸配列ＧＦＴＦＸ１Ｘ２ＹＹＩＨ（配列番号８３）（配列中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、天然に存在するアミノ酸である）を有するＶＨ ＣＤＲ１、（２）Ｘ１ＩＤＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７ＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号８４）のアミノ酸配列（配列中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は、それぞれ独立に、天然に存在するアミノ酸である）を有するＶＨ ＣＤＲ２、および（３）ＧＧＸ１Ｘ２ＡＸ３ＤＹ（配列番号８５）のアミノ酸（配列中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立に、天然に存在するアミノ酸である）を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、かつ／または（ｂ）（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号８６）を有するＶＬ ＣＤＲ１、（２）アミノ酸配列ＳＡＳＳＬＹＳ（配列番号８７）を有するＶＬ ＣＤＲ２、および（３）アミノ酸配列ＱＱＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｔ（配列番号８８）（配列中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立に、天然に存在するアミノ酸である）を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤のＶＨ ＣＤＲ１は、ＧＦＴＦＸ１Ｘ２ＹＹＩＨ（配列番号１０１）のアミノ酸配列（配列中、Ｘ１はＳまたはＴであり、Ｘ２はＹまたはＳである）を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤のＶＨ ＣＤＲ２は、Ｘ１ＩＤＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７ＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号８９）のアミノ酸配列（配列中、Ｘ１はＷ、ＦまたはＹであり、Ｘ２はＰまたはＳであり、Ｘ３はＹまたはＫであり、Ｘ４はＧ、ＳまたはＨであり、Ｘ５はＨまたはＧであり、Ｘ６はＳまたはＴであり、Ｘ７はＴ、ＥまたはＱである）を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤のＶＨ ＣＤＲ３は、ＧＧＸ１Ｘ２ＡＸ３ＤＹ（配列番号９０）のアミノ酸配列（配列中、Ｘ１はＲまたはＬであり、Ｘ２はＧ、ＹまたはＳであり、Ｘ３はＭまたはＬである）を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤のＶＬ ＣＤＲ１は、ＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号８６）のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤のＶＬ ＣＤＲ２は、ＳＡＳＳＬＹＳ（配列番号８７）のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤のＶＬ ＣＤＲ３は、ＱＱＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＬＸ５Ｔ（配列番号９１）（配列中、Ｘ１はＲまたはＧであり、Ｘ２はＹ、ＲまたはＴであり、Ｘ３はＳまたはＴであり、Ｘ４はＳまたはＤであり、Ｘ５はＬまたはＲである）のアミノ酸配列を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗体のいずれか１つの抗体またはその断片と本質的に同じエピトープに結合する結合性作用剤が本明細書に記載される。一部の実施形態では、本明細書に記載のいずれか１つの抗体またはその断片とヒトＣＤ４７への結合について競合する結合性作用剤が本明細書に記載される。一部の実施形態では、結合性作用剤は、抗体またはその断片である。
ある特定の態様では、ヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）のＣＤＲを、Ｋａｂａｔ方式（Kabat et al. (1971) Ann. NY Acad. Sci. 190: 382-391およびKabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242）に従って決定することができる。
ある特定の態様では、ヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）のＣＤＲを、Ｃｈｏｔｈｉａ方式に従って決定することができ、本明細書では、「Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」と称される（例えば、Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol., 196: 901-917；Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273: 927-948；Chothia et al., 1992, J. Mol. Biol., 227: 799-817；Tramontano A et al., 1990, J. Mol. Biol. 215(1): 175-82；および米国特許第７，７０９，２２６号を参照されたい）。
ある特定の態様では、ヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）のＣＤＲを、例えば、Lefranc, M.-P., 1999, The Immunologist, 7: 132-136およびLefranc, M.-P. et al., 1999, Nucleic Acids Res., 27: 209-212に記載されているＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）方式に従って決定することができる（「ＩＭＧＴ ＣＤＲ」）。
ある特定の態様では、ヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）のＣＤＲを、例えば、MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol., 262: 732-745に記載されているＡｂＭ方式に従って決定することができ、本明細書では、「ＡｂＭ ＣＤＲ」と称される。例えば、Martin, A., "Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains," in Antibody Engineering, Kontermann and Dubel, eds., Chapter 31, pp. 422-439, Springer-Verlag, Berlin (2001)も参照されたい。
ある特定の態様では、ヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）のＣＤＲを、接触方式に従って決定することができ、本明細書では、「接触ＣＤＲ」と称される（例えば、MacCallum RM et al., 1996, J Mol Biol 5: 732-745を参照されたい）。接触ＣＤＲは、入手可能な複雑な結晶構造の解析に基づくものである。
一部の実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ヒトＣＤ４７）への結合が維持される（例えば、実質的に維持される、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限りは、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）のＶＨ領域に沿った１つもしくは複数のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３）および／またはＶＬ領域に沿った１つもしくは複数のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３）の一部の１、２、３、４、５、または６つのアミノ酸位置が変動してもよい。例えば、一部の実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ヒトＣＤ４７）への結合が維持される（例えば、実質的に維持される、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限りは、表１または表２のいずれかのＣＤＲを規定する部分が、ＣＤＲのＮ末端および／またはＣ末端境界が現状のＣＤＲ位置と比べて１、２、３、４、５、または６つのアミノ酸だけシフトすることによって変動してもよい。他の実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ヒトＣＤ４７）への結合が維持される（例えば、実質的に維持される、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限りは、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）のＶＨ領域に沿った１つもしくは複数のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３）および／またはＶＬ領域に沿った１つもしくは複数のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３）の長さが１、２、３、４、５、またはそれよりも多くのアミノ酸だけ変動してもよい（例えば、より短くまたはより長く）。例えば、一部の実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ヒトＣＤ４７）への結合が維持される（例えば、実質的に維持される、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限りは、本明細書に記載のＶＨおよび／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３は、配列番号１～２４、２７～５０、または５３～７６によって記載されるＣＤＲの１つまたは複数と比べて、１、２、３、４、５またはそれよりも多くのアミノ酸だけ短いものであってもよい。他の実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ヒトＣＤ４７）への結合が維持される（例えば、実質的に維持される、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限りは、本明細書に記載のＶＨおよび／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３は、配列番号１～２４、２７～５０、または５３～７６によって記載されるＣＤＲの１つまたは複数よりも、１、２、３、４、５またはそれよりも多くのアミノ酸だけ長いものであってもよい。他の実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ヒトＣＤ４７）への結合が維持される（例えば、実質的に維持される、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限りは、本明細書に記載のＶＨおよび／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３のアミノ末端が、配列番号１～２４、２７～５０、または５３～７６によって記載されるＣＤＲの１つまたは複数と比較して、１、２、３、４、５またはそれよりも多くのアミノ酸だけ延長されていてもよい。他の実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ヒトＣＤ４７）への結合が維持される（例えば、実質的に維持される、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限りは、本明細書に記載のＶＨおよび／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３のカルボキシ末端が、配列番号１～２４、２７～５０、または５３～７６によって記載されるＣＤＲの１つまたは複数と比較して、１、２、３、４、５またはそれよりも多くのアミノ酸だけ延長されていてもよい。他の実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ヒトＣＤ４７）への結合が維持される（例えば、実質的に維持される、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限りは、本明細書に記載のＶＨおよび／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３のアミノ末端が、配列番号１～２４、２７～５０、または５３～７６によって記載されるＣＤＲの１つまたは複数と比較して、１、２、３、４、５またはそれよりも多くのアミノ酸だけ短縮されていてもよい。一部の実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ヒトＣＤ４７）への結合が維持される（例えば、実質的に維持される、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限りは、本明細書に記載のＶＨおよび／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３のカルボキシ末端が、配列番号１～２４、２７～５０、または５３～７６によって記載されるＣＤＲの１つまたは複数と比較して、１、２、３、４、５またはそれよりも多くのアミノ酸だけ短縮されていてもよい。ＣＤ４７（例えば、ヒトＣＤ４７）への結合が維持されるかどうかは、当技術分野で公知の任意の方法、例えば、本明細書に記載の「実施例」の節に記載されている結合アッセイおよび条件を使用して確認することができる。例えば、本明細書に記載の実施例２には、ＣＤ４７（例えば、ヒトＣＤ４７）への結合を測定するためのアッセイが記載されている。
他の実施形態では、本明細書に提示される、ＣＤ４７に結合するヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、保存的な配列改変を含む。ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）、例えば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤などであるポリペプチドに関して、保存的な配列改変としては、アミノ酸残基が同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられたものを含む、保存的アミノ酸置換が挙げられる。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当技術分野で定義されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、無電荷極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、ベータ分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。したがって、一部の実施形態では、ＣＤ４７において予測される非必須アミノ酸残基が、同じ側鎖ファミリーの別のアミノ酸残基で置き換えられる。抗原への結合を排除しないヌクレオチドおよびアミノ酸の保存的置換を同定する方法は、当技術分野で周知である（例えば、Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1187 (1993)；Kobayashi et al. Protein Eng. 12(10): 879-884 (1999)；およびBurks et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 412-417 (1997)を参照されたい）。一部の実施形態では、本明細書に記載の保存的な配列改変は、ヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）のアミノ酸配列を、５０％、または５５％、または６０％、または６５％、または７０％、または７５％、または８０％、または８５％、または９０％、または９５％、または９８％、または９９％改変するものである。一部の実施形態では、ヌクレオチドおよびアミノ酸配列改変は、表１、表２、または表３に記載のＣＤＲに対する多くても１、２、３、４、５、または６アミノ酸置換を指す。したがって、例えば、そのようなＣＤＲはそれぞれ、最大５つの保存的アミノ酸置換、例えば、最大４つの（４つを超えない）保存的アミノ酸置換、例えば、最大３つの（３つを超えない）保存的アミノ酸置換、例えば、最大２つの（２つを超えない）保存的アミノ酸置換、または１つを超えない保存的アミノ酸置換を含有し得る。
本開示は、遮蔽部分および／または切断可能部分を有し、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）のＣＤ４７結合性ドメインの１つまたは複数が遮蔽されており（例えば、遮蔽部分によって）、かつ／または活性化可能である（例えば、切断可能部分によって）、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を提供する。ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を遮蔽するための技術は当技術分野で周知であり、それらとして、ＳＡＦＥ ｂｏｄｙ ｍａｓｋｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（例えば、米国特許出願公開第２０１９／０２４１８８６号を参照されたい）およびＰｒｏｂｏｄｙ ｍａｓｋｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（例えば、米国特許出願公開第２０１５／００７９０８８号を参照されたい）が挙げられる。そのような技術を使用して、遮蔽されており、かつ／または活性化可能であるＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を生成することができる。そのような遮蔽されており、かつ／または活性化可能であるＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、薬物などの別の作用剤と直接的または間接的に連結したものを含めた、本開示のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）、例えば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤などのいずれか１つを含むイムノコンジュゲート、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、遮蔽されたＡＤＣおよび活性化可能な抗体－薬物コンジュゲート（ＡＡＤＣ）を含めたコンジュゲートの調製に有用である。例えば、本開示のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）、例えば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤などを、薬物などの１つまたは複数の作用剤と合成リンカーによって共有結合することができる。
所望であれば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、エフェクター機能、例えば、細胞傷害活性を有する部分（例えば、化学療法部分または放射性同位元素）または免疫動員活性を有する部分に連結またはコンジュゲートする（直接的または間接的に）。連結またはコンジュゲートする（直接的または間接的に）部分としては、遮蔽されたコンジュゲートの形態の、細胞傷害性薬物（例えば、アウリスタチン（aurostatin）などの毒素）または非細胞傷害性薬物（例えば、キナーゼなどのシグナルトランスダクションモジュレーターまたはＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）の１つもしくは複数の結合性ドメインを遮蔽する遮蔽部分、または腫瘍微小環境においてＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）の切断可能部分を切断して１つもしくは複数の結合性ドメインによるＣＤ４７結合性作用剤の活性化を可能にする切断可能部分）が挙げられる。免疫動員を促進する部分としては、他の抗原結合性作用剤、例えば、自然免疫系の細胞に選択的に結合するウイルスタンパク質などを挙げることができる。その代わりに、またはそれに加えて、ヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、混合物からの単離を容易にする部分（例えば、タグ）またはレポーター活性を有する部分（例えば、検出用標識またはレポータータンパク質）と必要に応じて連結またはコンジュゲート（直接的または間接的に）する。本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）の特色は、ＣＤ４７結合性作用剤断片を含むポリペプチドにも拡大されることが理解されよう。
一部の実施形態では、ヒトＣＤ４７に結合する、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、ポリペプチドと連結またはコンジュゲートする（直接的または間接的に）ことができ、それにより、活性化可能な抗体の生成をもたらすことができる。一部の実施形態では、ヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、作用剤と連結またはコンジュゲートする（直接的または間接的に）。一部の実施形態では、作用剤は薬物であり、ＡＤＣがもたらされるか、またはＡＤＣの抗体が遮蔽部分および切断可能部分を含む場合にはＡＡＤＣがもたらされる。
一部の実施形態では、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、治療剤（例えば、細胞傷害性作用剤）または診断剤もしくは検出剤とコンジュゲートするかまたは組換えによって連結する（直接的または間接的に）。遮蔽されたまたは活性化可能なコンジュゲートを含めた、コンジュゲートしたまたは組換えによって連結した抗体は、例えば、食細胞機能不全疾患、障害または状態などの疾患または障害を処置または防止するのに有用であり得る。遮蔽されたまたは活性化可能なコンジュゲートを含めた、コンジュゲートしたまたは組換えによって連結したＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、例えば、ＣＤ４７発現腫瘍細胞を含めた食細胞機能不全疾患の発症、発生、増悪、および／または重症度をモニタリングまたは予後判定するのに有用であり得る。
そのような診断および検出は、例えば、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、例えば、これだけに限定されないが、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼを含めた酵素；これだけに限定されないが、ストレプトアビジン／ビオチンまたはアビジン／ビオチンを含めた補欠分子族；これだけに限定されないが、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、またはフィコエリトリンを含めた蛍光材料；これだけに限定されないが、ルミノールを含めた発光材料；これだけに限定されないが、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、またはエクオリンを含めた生物発光材料；これだけに限定されないが、アクリジニウムに基づく化合物またはＨＡＬＯＴＡＧを含めた化学発光材料；これだけに限定されないが、ヨウ素（１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、および１２１Ｉ）、炭素（１４Ｃ）、硫黄（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジウム（１１５Ｉｎ、１１３Ｉｎ、１１２Ｉｎ、および１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９Ｔｃ）、タリウム（２０１Ｔｉ）、ガリウム（６８Ｇａおよび６７Ｇａ）、パラジウム（１０３Ｐｄ）、モリブデン（９９Ｍｏ）、キセノン（１３３Ｘｅ）、フッ素（１８Ｆ）、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、１５９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１６６Ｈｏ、９０Ｙ、４７Ｓｃ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１４２Ｐｒ、１０５Ｒｈ、９７Ｒｕ、６８Ｇｅ、５７Ｃｏ、６５Ｚｎ、８５Ｓｒ、３２Ｐ、１５３Ｇｄ、１６９Ｙｂ、５１Ｃｒ、５４Ｍｎ、７５Ｓｅ、１１３Ｓｎ、または１１７Ｓｎを含めた放射性材料；種々の陽電子放出断層撮影法を使用する陽電子放出金属；および非放射性常磁性金属イオンを含めた検出可能な物質とカップリングすることによって実現することができる。
異種タンパク質またはポリペプチド（またはその断片）、例えば、ポリペプチド（例えば、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、または約１００アミノ酸のもの）と組換えによって連結するかまたはコンジュゲートして（共有結合性または非共有結合性コンジュゲーション、直接的または間接的に）融合タンパク質を生成するＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）、およびその使用も本明細書に記載される。特に、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）の抗原結合性断片（例えば、ＶＨおよび／またはＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３を含む）と、異種タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドとを含む融合タンパク質が本明細書に記載される。一部の実施形態では、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）と連結する異種タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドは、ＣＤ４７結合性作用剤を特定の細胞（例えば、腫瘍細胞を含めたＣＤ４７発現細胞）にターゲティングするのに有用なものである。
さらに、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、精製を容易にするために、マーカーまたは「タグ」配列、例えばペプチドと連結する（直接的または間接的に）ことができる。一部の実施形態では、マーカーまたはタグアミノ酸配列は、とりわけ、ヘキサ－ヒスチジンペプチド、例えば、ｐＱＥベクター（例えば、ＱＩＡＧＥＮ，Ｉｎｃ．を参照されたい）中に提供されるタグであり、多数市販されている。例えば、Gentz et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 821-24に記載されている通り、ヘキサ－ヒスチジンにより、融合タンパク質の都合のよい精製がもたらされる。精製に有用な他のペプチドタグとしては、これだけに限定されないが、インフルエンザ赤血球凝集素タンパク質に由来するエピトープに対応する赤血球凝集素（「ＨＡ」）タグ（Wilson et al., 1984, Cell 37: 767-78）、および「ＦＬＡＧ」タグが挙げられる。
部分（ポリペプチドを含む）を抗体と連結またはコンジュゲートする（直接的または間接的に）ための方法は当技術分野で周知であり、そのうちのいずれか１つを使用して、本明細書に記載の抗体－薬物コンジュゲートまたは融合タンパク質を作出することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、融合タンパク質である。「融合タンパク質」という用語は、本明細書で使用される場合、結合性作用剤（例えば、抗体）のアミノ酸配列と、異種ポリペプチドまたはタンパク質（例えば、通常は抗体の一部ではないポリペプチドまたはタンパク質（例えば、非ＣＤ４７結合性抗体））のアミノ酸配列とを含むポリペプチドを指す。ある特定の実施形態では、融合タンパク質は、ＣＤ４７結合性作用剤の生物活性を保持する。ある特定の実施形態では、融合タンパク質は、ＣＤ４７抗体のＶＨ領域、ＶＬ領域、ＶＨ ＣＤＲ（１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲ）、および／またはＶＬ ＣＤＲ（１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲ）を含み、ここで、融合タンパク質は、ＣＤ４７エピトープ、ＣＤ４７断片および／またはＣＤ４７ポリペプチドに結合する。
融合タンパク質は、例えば、遺伝子－シャッフリング、モチーフ－シャッフリング、エクソン－シャッフリング、および／またはコドン－シャッフリング（集合的に「ＤＮＡシャッフリング」と称される）の技法によって生成することができる。ＤＮＡシャッフリングを用いて、例えば、親和性が高く、解離速度（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）が低いＣＤ４７結合性作用剤を含めた本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）の活性を変更することができる（例えば、米国特許第５，６０５，７９３号；同第５，８１１，２３８号；同第５，８３０，７２１号；同第５，８３４，２５２号；および同第５，８３７，４５８号；Patten et al., 1997, Curr. Opinion Biotechnol. 8: 724-33；Harayama, 1998, Trends Biotechnol. 16(2): 76-82；Hansson et al., 1999, J. Mol. Biol. 287: 265-76；およびLorenzo and Blasco, 1998, Biotechniques 24(2): 308-13を参照されたい）。一部の実施形態では、ヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤を、組換えの前にエラープローンＰＣＲ、ランダムヌクレオチド挿入、または他の方法によるランダム突然変異誘発に供することによって変更することができる。本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤をコードするポリヌクレオチドを、１つまたは複数の異種分子の１つまたは複数の構成成分、モチーフ、切片、部分、ドメイン、断片などを用いて組み換えることができる。
本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、標的抗原のイムノアッセイまたは精製に有用な固体支持体に結合させることもできる。そのような固体支持体としては、これだけに限定されないが、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、またはポリプロピレンが挙げられる。
本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、第２の抗体と連結またはコンジュゲートして（直接的または間接的に）抗体ヘテロコンジュゲートを形成することもできる。
リンカーは、連結またはコンジュゲートした作用剤の細胞内での放出を容易にする「切断可能部分」であり得るが、切断不可能なリンカーも本明細書において意図されている。本開示のコンジュゲート（例えば、抗体－薬物コンジュゲート）に使用するためのリンカーとしては、限定することなく、酸に不安定なリンカー（例えば、ヒドラゾンリンカー）、ジスルフィド含有リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー（例えば、シトルリン－バリンまたはフェニルアラニン－リシンなどの、アミノ酸、例えばバリンおよび／またはシトルリンを含むペプチドリンカー）、感光性リンカー、ジメチルリンカー、チオエーテルリンカー、または多剤輸送体に媒介される抵抗性を回避するように設計された親水性リンカーが挙げられる。
作用剤がＡＤＣまたはＡＡＤＣを調製するための薬物である場合を含めた、抗体と作用剤のコンジュゲートを、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ－ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、スルホ－ＳＭＰＢ、およびＳＶＳＢ（スクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）安息香酸）などの種々の二官能性タンパク質カップリング剤を使用して作出することができる。本開示では、作用剤がＡＤＣまたはＡＡＤＣを調製するための薬物である場合を含めた、抗体と作用剤のコンジュゲートを、当技術分野において開示されている任意の適切な方法を使用して調製することができることがさらに意図されている（例えば、Bioconjugate Techniques（Hermanson ed., 2d ed. 2008）を参照されたい）。
作用剤がＡＤＣまたはＡＡＤＣを調製するための薬物である場合を含めた、抗体と作用剤のコンジュゲーション戦略は、従来、Ｌｙｓ残基のε－アミノ基またはＣｙｓ残基のチオール基が関与する、異種コンジュゲートをもたらすランダムなコンジュゲーション化学に基づくものである。最近開発された技法では、抗体との部位特異的コンジュゲーションが可能になり、それにより、均一な負荷がもたらされ、抗原結合性または薬物動態が変更されたコンジュゲート亜集団が回避される。これらの技法は、反応性チオール基をもたらし、免疫グロブリンのフォールディングおよびアセンブリを乱すことも抗原への結合を変更することもない重鎖および軽鎖上の位置にシステイン置換を含む「チオｍａｂ」の操作を含む（例えば、Junutula et al., 2008, J. Immunol. Meth. 332: 41-52；およびJunutula et al., 2008, Nature Biotechnol. 26: 925-32を参照されたい）。別の方法では、セレノシステインを抗体配列に同時翻訳されるように挿入し、これは、終止コドンＵＧＡを終結からセレノシステイン挿入へと再コーディングし、他の天然アミノ酸の存在下でのセレノシステインの求核性セレノール基における部位特異的共有結合性コンジュゲーションを可能にすることによって行う（例えば、Hofer et al., 2008, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105: 12451-56；およびHofer et al., 2009, Biochemistry 48(50): 12047-57を参照されたい）。
一部の実施形態では、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、細胞傷害性作用剤とコンジュゲートする。一部の実施形態では、ＡＤＣまたはＡＡＤＣを生成するために、本明細書に開示されるヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、必要に応じて、本明細書に開示されるかまたは当技術分野で公知の１つまたは複数の細胞傷害性作用剤とコンジュゲートすることができる。一部の実施形態では、細胞傷害性作用剤は、これだけに限定されないが、メトトレキセート、アドリアマイシン、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他の挿入剤を含めた化学療法剤である。一部の実施形態では、細胞傷害性作用剤は、これだけに限定されないが、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性断片、外毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンチンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ－Ｓ）、Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、Ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、およびトリコテセンを含めた、細菌、真菌、植物、または動物起源の酵素的に活性な毒素またはその断片である。一部の実施形態では、細胞傷害性作用剤は、放射性コンジュゲートまたは放射性コンジュゲートした作用剤を作製するための放射性同位元素である。これだけに限定されないが、９０Ｙ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１１１Ｉｎ、１３１Ｉｎ、１０５Ｒｈ、１５３Ｓｍ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、および２１２Ｂｉを含めた種々の放射性核種が、放射性コンジュゲートした作用剤を作製するために利用可能である。ポリペプチドまたは分子と１つまたは複数の小分子毒素、例えば、カリチアマイシン、メイタンシノイド、トリコテセン（trichothene）、およびＣＣ１０６５、ならびにこれらの毒素の毒素活性を有する誘導体のコンジュゲートも使用することができる。ポリペプチドまたは分子と細胞傷害性作用剤のコンジュゲートは、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオール（pyridyidithiol））プロピオネート（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えば、アジプイミド酸ジメチルＨＣＬなど）、活性エステル（例えば、スベリン酸ジサクシンイミジルなど）、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒドなど）、ビス－アジド化合物（例えば、ビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミンなど）、ビス－ジアゾニウム誘導体（例えば、ビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミンなど）、ジイソシアン酸（例えば、トルエン２，６－ジイソシアン酸など）、およびビス－活性フッ素化合物（例えば、１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼンなど）などの種々の二官能性タンパク質カップリング剤を使用して作出される。
一部の実施形態では、本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、シグナルトランスダクションモジュレーター、アポトーシス促進剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用の核酸、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗薬、ホウ素含有作用剤、化学保護剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核作用剤、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤などの薬物とコンジュゲートする。一部の実施形態では、有糸分裂阻害剤は、ドラスタチン、アウリスタチン、メイタンシノイド、および植物アルカロイドである。一部の実施形態では、薬物は、ドラスタチン、アウリスタチン、メイタンシノイド、および植物アルカロイドである。アウリスタチンの例は、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）またはモノメチルアウリスタチン（monomethyauristatin）Ｅ（ＭＭＡＥ）である。メイタンシノイドの例としては、これだけに限定されないが、ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、およびＤＭ４が挙げられる。一部の実施形態では、抗腫瘍抗生物質は、アクチノマイシン、アントラサイクリン、カリチアマイシン、およびデュオカルマイシンからなる群から選択される。一部の実施形態では、アクチノマイシンは、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である。
本明細書に記載のヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、単一特異性、二重特異性、三重特異性またはより高次の多重特異性を有するものであり得る。そのような作用剤には、抗体が含まれ得る。二重特異性抗体などの多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる標的（例えば、抗原）または同じ標的上の２つの異なるエピトープに対する結合特異性を有するモノクローナル抗体（例えば、ＣＤ４７の第１のエピトープに対する第１の結合性ドメインとＣＤ４７の第２のエピトープに対する第２の結合性ドメインとを有する、ＣＤ４７を対象とする二重特異性抗体）である。一部の実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体は、本明細書に記載の抗体の配列、例えば、表１、表２、および表３に列挙されているＣＤＲ配列に基づいて構築することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の多重特異性抗体は、二重特異性抗体である。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、マウス、キメラ、ヒト抗体またはヒト化抗体である。一部の実施形態では、多重特異性抗体の結合特異性のうちの１つはＣＤ４７に対するものであり、他の結合特異性は任意の他の標的（例えば、抗原）に対するものである。一部の実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体は、１つよりも多くの標的（例えば、抗原）結合性ドメインを含むことができ、異なる結合性ドメインは、異なる標的に対して特異的なものである（例えば、ＣＤ４７に結合する第１の結合性ドメインと、別の標的（例えば、抗原）、例えば、免疫チェックポイント調節因子（例えば、負のチェックポイント調節因子）などに結合する第２の結合性ドメイン）。一部の実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体分子は、同じ標的（例えば、抗原）上の１つよりも多く（例えば、２つまたはそれよりも多く）のエピトープに結合し得る。一部の実施形態では、結合特異性のうちの１つは、ＣＤ４７であり、他は、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原－４（ＣＴＬＡ－４）、ＣＤ８０、ＣＤ８６、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、プログラム細胞死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３；ＣＤ２２３としても公知）、ガレクチン－３、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）、ガレクチン－９（ＧＡＬ９）、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ／Ｖｓｔｍ３／ＷＵＣＡＭ／ＶＳＩＧ９）、Ｔ細胞活性化のＶ－ドメインＩｇ抑制因子（ＶＩＳＴＡ）、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体関連（ＧＩＴＲ）タンパク質、ヘルペスウイルス進入メディエーター（ＨＶＥＭ）、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ１３７．ＣＧＥＮ－１５００１Ｔ、ＣＧＥＮ－１５０２２、ＣＧＥＮ－１５０２７、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＧＥＮ－１５０５２、およびＣＧＥＮ－１５０９２のうちの１つまたは複数に対するものである。
多重特異性抗体を作出するための方法は、例えば、２つの重鎖が異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対を同時発現させることによるものなど、当技術分野で公知である（例えば、Milstein and Cuello, 1983, Nature 305: 537-40を参照されたい）。多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）の生成のさらなる詳細については、例えば、Bispecific Antibodies（Kontermann ed., 2011）を参照されたい。
多重特異性抗体の例示的な構造は、当技術分野で公知であり、Weidle et al., 2013, Cancer Genomics & Proteomics 10: 1-18；Brinkman et al., 2017, MABS, 9:2, 182-212；Godar et al., 2018, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 28:3, 251-276；およびSpiess et al., 2015, Mol. Immunol. 67 95-106にさらに記載されている。
例えば、二重特異性抗体分子は、異なる構造群に分類することができる：（ｉ）二重特異性免疫グロブリンＧ（ＢｓＩｇＧ）、（ｉｉ）追加的な抗原結合性部分が付加されたＩｇＧ、（ｉｉｉ）二重特異性抗体断片、（ｉｖ）二重特異性融合タンパク質、および（ｖ）二重特異性抗体コンジュゲート。非限定的な例として、ＢｓＩｇＧフォーマットには、ｃｒｏｓｓＭａｂ、ＤＡＦ（ツーインワン（ｔｗｏ－ｉｎ－ｏｎｅ））、ＤＡＦ（フォーインワン（ｆｏｕｒ－ｉｎ－ｏｎｅ）、ＤｕｔａＭａｂ、ＤＴ－ＩｇＧ、ノブインホール（ｋｎｏｂｓ－ｉｎ－ｈｏｌｅｓ）共通ＬＣ、ノブインホールアセンブリ、電荷対、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、トリオマブ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ボディ（κλ－ｂｏｄｙ）、直交性Ｆａｂが含まれ得る。
一部の実施形態では、ＢｓｌｇＧは、ヘテロ二量体形成のために操作された重鎖を含む。例えば、重鎖を、ヘテロ二量体形成のために、「ノブイントゥホール（ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ）」戦略、ＳＥＥＤプラットフォーム、共通重鎖（例えば、κλ－ボディにおけるもの）、およびヘテロ二量体Ｆｃ領域の使用を使用することにより操作することができる。ノブイントゥホール、デュオボディ（duobody）、アジメトリック（azymetric）、電荷対、ＨＡ－ＴＦ、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、および示差的プロテインＡ親和性を含めた、ＢｓＩｇＧにおけるホモ二量体の重鎖対形成を回避するための戦略が当技術分野で公知である。
別の二重特異性抗体フォーマットは、追加的な抗原結合性部分が付加されたＩｇＧである。例えば、追加的な抗原結合性単位を単一特異性ＩｇＧに、例えば、重鎖または軽鎖のいずれかのＮ末端またはＣ末端に付加することにより、単一特異性ＩｇＧを、二重特異性を有するように操作することができる。例示的な追加的な抗原結合性単位としては、単一ドメイン抗体（例えば、可変重鎖または可変軽鎖）、操作されたタンパク質足場、および対形成した抗体可変ドメイン（例えば、単鎖可変性断片または可変性断片）が挙げられる。付加ＩｇＧフォーマットの非限定的な例としては、二重可変ドメインＩｇＧ（ＤＶＤ－Ｉｇ）、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、ｚｙｂｏｄｙ、およびＤＶＩ－ＩｇＧ（フォーインワン）が挙げられる。Spiess et al. Mol. Immunol. 67 (2015): 95-106を参照されたい。一部の実施形態では、例示的な抗体フォーマットは、例えば、国際特許出願公開第ＷＯ２０１８／０７５６９２号および米国特許出願公開第２０１８／０１１８８１１号に記載されている単一特異性または多重特異性（例えば、二重特異性抗体）のためのＢ－Ｂｏｄｙフォーマットである。
二重特異性抗体断片（ＢｓＡｂ）は、抗体定常ドメインの一部または全部を欠く二重特異性抗体分子のフォーマットである。例えば、一部のＢｓＡｂは、Ｆｃ領域を欠く。複数の実施形態では、二重特異性抗体断片は、ペプチドリンカーによって接続された重鎖領域と軽鎖領域を含み、それにより、単一の宿主細胞におけるＢｓＡｂの効率的な発現が可能になる。二重特異性抗体断片の非限定的な例としては、これだけに限定されないが、ナノボディ、ナノボディ－ＨＡＳ、ＢｉＴＥ、Ｄｉａｂｏｄｙ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、トリプルボディ（triple body）、ミニ抗体（miniantibody）、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦｖ２、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、四価ＨＣＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、Ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、および細胞内抗体が挙げられる。
二重特異性融合タンパク質には、他のタンパク質と連結した抗体断片が含まれる。例えば、二重特異性融合タンパク質を他のタンパク質と連結して、追加的な特異性および／または機能性を付加することができる。一部の実施形態では、ドックアンドロック（ｄｏｃｋ－ａｎｄ－ｌｏｃｋ）（ＤＮＬ）法を使用して、結合価が高い二重特異性抗体分子を生成することができる。例えば、二重特異性抗体をアルブミン結合性タンパク質またはヒト血清アルブミンと融合することにより、抗体断片の血清中半減期を延長することができる。複数の実施形態では、化学的コンジュゲーション、例えば、抗体および／または抗体断片の化学的コンジュゲーションを使用して、ＢｓＡｂ分子を創出することができる。例示的な二重特異性抗体コンジュゲートとしては、ＣｏｖＸ－ｂｏｄｙフォーマットが挙げられ、これは、各Ｆａｂアームまたは抗体またはその断片内の単一の反応性リシンに低分子量薬物を部位特異的にコンジュゲートしたものである。複数の実施形態では、コンジュゲーションにより、血清中半減期が改善される。
二重特異性抗体を含めた多重特異性抗体の作製方法は、当技術分野で公知である。例えば、構成成分である抗体を異なる宿主細胞において別々に発現させ、その後、精製／アセンブリすることによって、または、構成成分である抗体を単一の宿主細胞において発現させることによって、二重特異性抗体を含めた多重特異性抗体を作製することができる。多重特異性（例えば、二重特異性）抗体分子の精製は、アフィニティークロマトグラフィーを含めた当技術分野で公知の様々な方法によって実施することができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、本明細書に開示されるかまたは当技術分野で公知の任意の抗体フォーマットで提供することができる。非限定的な例として、一部の実施形態では、ヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、Ｆａｂｓ－ｉｎ－ｔａｎｄｅｍ－ｌｇ（ＦＩＴ－ｌｇ）；ＤＶＤ－ｌｇ；ハイブリッドハイブリドーマ（クアドローマまたはテトラドーマ）；アンチカリンプラットフォーム（Ｐｉｅｒｉｓ）；ジアボディ；単鎖ジアボディ；タンデム単鎖Ｆｖ断片；ＴａｎｄＡｂ、三重特異性Ａｂ（Ａｆｆｉｍｅｄ）；Ｄａｒｔｓ二重親和性再標的化（Ｄａｒｔｓ ｄｕａｌ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）；Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｘｍａｂ（Ｘｅｎｃｏｒ）；二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ）（Ｂｉｔｅｓ；Ａｍｇｅｎ；５５ｋＤａ）；トリプルボディ（Ｔｒｉｐｌｅｂｏｄｙ）；トリボディ（Ｔｒｉｂｏｄｙ）＝Ｆａｂ－ｓｃＦｖ融合タンパク質多機能性組換え抗体誘導体（Ｆａｂ－ｓｃＦｖ Ｆｕｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｅｒｉｖａｔｅ）（ＣｒｅａｔｉｖｅＢｉｏｌａｂｓ）；デュオボディプラットフォーム（Ｄｕｏｂｏｄｙ ｐｌａｔｆｏｒｍ）（Ｇｅｎｍａｂ）；ドックアンドロックプラットフォーム；ノブイントゥホール（ＫＩＨ）プラットフォーム；ヒト化二重特異性ＩｇＧ抗体（Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ＩｇＧ ａｎｔｉｂｏｄｙ）（ＲＥＧＮ１９７９）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；Ｍａｂ２二重特異性抗体（Ｆ－Ｓｔａｒ）；ＤＶＤ－ｌｇ＝二重可変ドメイン免疫グロブリン（Ａｂｂｏｔｔ）；カッパ－ラムダボディ；ＴＢＴＩ＝四価二重特異性タンデムＩｇ；およびＣｒｏｓｓＭａｂ（Ｒｏｃｈｅ）から選択することができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示される多重特異性（例えば、二重特異性）抗体は、ＣＤ４７結合性ドメイン、およびＣＤ４７ではない１つまたは複数の標的に結合する１つまたは複数の追加的な結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される多重特異性（例えば、二重特異性）抗体は、例えば、表１のＶＨおよび／またはＶＬアミノ酸配列を含むＣＤ４７結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される多重特異性（例えば、二重特異性）抗体は、表２のＶＨおよび／またはＶＬアミノ酸配列を含むＣＤ４７結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される多重特異性（例えば、二重特異性）抗体は、表３のＶＨおよび／またはＶＬアミノ酸配列を含むＣＤ４７結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、表１に記載のＶＨおよびＶＬ ＣＤＲを含むＣＤ４７に結合する結合性ドメインを含む多重特異性（例えば、二重特異性）抗体が本明細書に記載される。一部の実施形態では、表２に記載のＶＨおよびＶＬ ＣＤＲを含むＣＤ４７に結合する結合性ドメインを含む多重特異性（例えば、二重特異性）抗体が本明細書に記載される。一部の実施形態では、表３に記載のＶＨおよびＶＬ ＣＤＲを含むＣＤ４７に結合する結合性ドメインを含む多重特異性（例えば、二重特異性）抗体が本明細書に記載される。
ＣＤ４７に結合する抗体は、ＣＤ４７を含む全腫瘍細胞を用いた免疫化および抗体の収集、組換え技法、またはＣＤ４７細胞外ドメインエピトープを使用して抗体または抗体断片のライブラリーをスクリーニングすることなどの（しかし、これだけに限定されない）任意の適切な方法によって得ることができる。モノクローナル抗体は、種々の公知の技法を使用して生成することができる（例えば、Coligan et al. (eds.), Current Protocols in Immunology, 1: 2.5.12.6.7 (John Wiley & Sons 1991)；Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Plenum Press, Kennett, McKearn, and Bechtol (eds.) (1980)；Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Lane (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press (1988)；およびPicksley et al., "Production of monoclonal antibodies against proteins expressed in E. coli," in DNA Cloning 2: Expression Systems, 2nd Edition, Glover et al. (eds.), page 93 (Oxford University Press 1995)を参照されたい）。モノクローナル抗体を生成するための例示的な技法の１つは、ヒトＣＤ４７抗原を用いて動物を免疫化し、その動物から取得した脾臓細胞からハイブリドーマを生成することを含む。ハイブリドーマに、ＣＤ４７に結合するモノクローナル抗体または抗体断片を産生させることができる。
さらなる実施形態では、例えば、Antibody Phage Display: Methods and Protocols, P.M. O'Brien and R. Aitken, eds, Humana Press, Totawa N.J., 2002.に記載されている技法を使用して生成した抗体ファージライブラリーから、モノクローナル抗体または抗体断片を単離することができる。原理上は、ファージコートタンパク質と融合した抗体可変領域（Ｆｖ）の種々の断片をディスプレイするファージを含有するファージライブラリーをスクリーニングすることによって、合成抗体クローンを選択する。そのようなファージライブラリーを、所望の抗原に対してスクリーニングする。所望の抗原に結合することが可能なＦｖ断片を発現するクローンは抗原に吸着し、したがって、ライブラリー中の非結合性クローンから分離される。次いで、結合性クローンを抗原から溶出させ、追加的なサイクルの抗原吸着／溶出によってさらに富化することができる。
例えば、Winter et al., Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)に記載されている通り、可変ドメインをファージ上に、ＶＨとＶＬが短い柔軟なペプチドによって共有結合により連結した単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片として、または、ＶＨとＶＬがそれぞれ定常ドメインと融合しており、非共有結合により相互作用するＦａｂ断片としてのいずれかで、機能的にディスプレイさせることができる。
Winter et al.,上記に記載されている通り、ＶＨ遺伝子のレパートリーとＶＬ遺伝子のレパートリーを別々にポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によってクローニングし、ファージライブラリーにおいてランダムに組み換えることができ、次いでそれを抗原結合性クローンについて検索することができる。免疫化した供給源からのライブラリーにより、ハイブリドーマを構築する必要なく、免疫原に対する高親和性抗体がもたらされる。あるいは、Griffiths et al., EMBO J, 12: 725-734 (1993)に記載されている通り、ナイーブなレパートリーをクローニングして、いかなる免疫化も伴わずに、広範囲の非自己抗原および同様に自己抗原に対するヒト抗体の単一の供給源をもたらすことができる。最後に、例えば、Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)に記載されている通り、高度に可変性のＣＤＲ３領域をコードするため、およびｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて再構成を実現するために、幹細胞由来の再構成されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングすること、およびランダムな配列を含有するＰＣＲプライマーを使用することによってナイーブなライブラリーを合成的に作出することもできる。
ライブラリーのスクリーニングは、当技術分野で公知の種々の技法によって実現することができる。例えば、ＣＤ４７（例えば、ＣＤ４７ポリペプチド、断片またはエピトープ）を、吸着プレートのウェルをコーティングするために使用し、吸着プレートに添加された宿主細胞において発現させること、または細胞選別に使用すること、またはストレプトアビジンでコーティングしたビーズを用いた捕捉のためにビオチンとコンジュゲートすること、またはディスプレイライブラリーのパニングのための任意の他の方法に使用することができる。Bass et al., Proteins、8: 309-314 (1990)およびＷＯ９２／０９６９０に記載されている通り、長時間の洗浄および一価ファージディスプレイを使用することにより、解離カイネティクスが緩徐な（例えば、結合親和性が良好な）抗体の選択、ならびにMarks et al., Biotechnol., 10: 779-783 (1992)に記載されている通り、抗原の低コーティング密度を促進することができる。
ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、目的のファージクローンを選択するための適切な抗原スクリーニング手順を設計し、その後、目的のファージクローン由来のＶＨおよび／もしくはＶＬ配列（例えば、Ｆｖ配列）またはＶＨおよびＶＬ配列由来の種々のＣＤＲ配列、ならびにKabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3に記載されている適切な定常領域（例えば、Ｆｃ）配列を使用して、全長ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）クローンを構築することによって得ることができる。
同様に、ＣＤ４７に結合するヒト抗体を、これだけに限定されないが、ヒト末梢血液細胞（例えば、Ｂリンパ球を含有する）のエプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）形質転換、ヒトＢ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏにおける免疫化、ヒト免疫グロブリン遺伝子が挿入された免疫化トランスジェニックマウス由来の脾臓細胞の融合、ヒト免疫グロブリンＶ領域ファージライブラリーからの単離、または当技術分野で公知のおよび本開示に基づく他の手順を含めたいくつかの技法のいずれかによって生成することができる。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法は、例えば、Bruggemann et al., Curr. Opin. Biotechnol., 8: 455 58, 1997；Jakobovits et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 764: 525 35, 1995；Green et al., Nature Genet., 7: 13-21, 1994；Lonberg et al., Nature、368: 856-859, 1994；Taylor et al., Int. Immun. 6: 579-591, 1994；および米国特許第５，８７７，３９７号にさらに記載されている。
例えば、ＣＤ４７に結合するヒト抗体を、抗原による攻撃に応答して特異的なヒト抗体を産生するように操作されたトランスジェニック動物から得ることができる。例えば、国際特許公開第ＷＯ９８／２４８９３号には、ヒトＩｇ遺伝子座を有するトランスジェニック動物であって、内因性重鎖および軽鎖遺伝子座の不活化が原因で機能的な内因性免疫グロブリンを産生しない、トランスジェニック動物が開示されている。免疫原に対する免疫応答を開始することが可能なトランスジェニック非霊長類哺乳動物宿主であって、抗体が霊長類定常および／または可変領域を有し、また、遺伝子座をコードする内因性免疫グロブリンが置換または不活化されている、トランスジェニック非霊長類哺乳動物宿主も記載されている。国際特許公開第ＷＯ９６／３０４９８号には、哺乳動物における免疫グロブリン遺伝子座を改変するため、例えば、定常または可変領域の全部または一部を置き換えて、改変された抗体分子を形成するための、Ｃｒｅ／Ｌｏｘ系の使用が開示されている。国際特許公開第ＷＯ９４／０２６０２号には、不活化された内因性Ｉｇ遺伝子座および機能的なヒトＩｇ遺伝子座を有する非ヒト哺乳動物宿主が開示されている。米国特許第５，９３９，５９８号には、内因性重鎖を欠き、１つまたは複数の異種定常領域を発現する外因性免疫グロブリン遺伝子座を発現するトランスジェニックマウスを作出する方法が開示されている。本明細書に記載のトランスジェニック動物などのトランスジェニック動物を使用して、選択された抗原性分子に対する免疫応答を生じさせることができ、抗体産生細胞を動物から取り出し、それを使用して、ヒト由来のモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを作製することができる。免疫化プロトコール、アジュバントなどは当技術分野で公知であり、例えば、国際特許公開第ＷＯ９６／３３７３５号に記載されている通り、トランスジェニックマウスの免疫化に使用されている。モノクローナル抗体を、対応するタンパク質の生物活性または生理作用を阻害または中和する能力について試験することができる。
本開示は、ヒトＣＤ４７を含めたＣＤ４７に結合するヒト化抗体を提供する。本開示のヒト化抗体は、表１～３に示される１つまたは複数のＣＤＲを含み得る。非ヒト抗体をヒト化するための様々な方法が当技術分野で公知である。例えば、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源由来の１つまたは複数のアミノ酸残基が導入されたものであり得る。これらの非ヒトアミノ酸残基は、多くの場合、「移入」残基と称され、典型的には、「移入」可変ドメインから取得される。ＣＤ４７に結合するヒト化抗体は、当業者に公知の技法を使用して作製することができる（Zhang et al., Molecular Immunology, 42(12): 1445-1451, 2005；Hwang et al., Methods, 36(1): 35-42, 2005；Dall'Acqua et al., Methods, 36(1): 43-60, 2005；Clark, Immunology Today, 21(8): 397-402, 2000、ならびに米国特許第６，１８０，３７０号；同第６，０５４，９２７号；同第５，８６９，６１９号；同第５，８６１，１５５号；同第５，７１２，１２０号；および同第４，８１６，５６７号、全てがこれにより参照により本明細書に明白に組み込まれる）。
一部の場合では、ヒト化抗体は、親非ヒト抗体（例えば、齧歯類）の６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列をヒト抗体フレームワークにグラフト化するＣＤＲグラフト化によって構築される。例えば、Padlan et al. (FASEB J. 9: 133-139, 1995)により、実際に抗原と接触するのはＣＤＲ内の残基の約３分の１のみであることが決定されており、これらは、「特異性決定残基」またはＳＤＲと称される。ＳＤＲグラフト化の技法では、ＳＤＲ残基のみをヒト抗体フレームワークにグラフト化する（例えば、Kashmiri et al., Methods 36: 25-34, 2005を参照されたい）。
ヒト化抗体の作出に使用される軽鎖および重鎖の両方のヒト可変ドメインの選択は、抗原性を低減させるために重要であり得る。例えば、いわゆる「最良適合」法に従って、非ヒト（例えば、齧歯類）抗体の可変ドメインの配列を、公知のヒト可変ドメイン配列のライブラリー全体に対してスクリーニングする。齧歯類の配列に最も近いヒト配列を、ヒト化抗体のためのヒトフレームワークとして選択することができる（Sims et al. (1993) J. Immunol. 151: 2296；Chothia et al. (1987) J. Mol. Biol. 196: 901）。別の方法では、軽鎖または重鎖が特定のサブグループのものである、全体がヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定のフレームワークが使用される。同じフレームワークをいくつかの異なるヒト化抗体に使用することができる（Carter et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 4285；Presta et al. (1993) J. Immunol., 151: 2623）。一部の場合では、フレームワークは、最も豊富なヒトサブクラス、ＶＬ６サブグループＩ（ＶＬ６Ｉ）およびＶＨサブグループＩＩＩ（ＶＨＩＩＩ）のコンセンサス配列に由来するものである。別の方法では、ヒト生殖細胞系列遺伝子がフレームワーク領域の供給源で使用される。
超ヒト化（superhumanization）と称されるＣＤＲの比較に基づく代替パラダイムでは、ＦＲ相同性は無関連である。この方法は、非ヒト配列と機能的なヒト生殖細胞系列遺伝子レパートリーの比較からなる。次いで、マウス配列と同じまたは密接に関連するカノニカル構造をコードする遺伝子を選択する。次に、非ヒト抗体とカノニカル構造を共有する遺伝子の中で、ＣＤＲ内の相同性が最も高いものをＦＲドナーとして選択する。最後に、非ヒトＣＤＲをこれらのＦＲにグラフト化する（例えば、Tan et al., J. Immunol. 169: 1119-1125, 2002を参照されたい）。
さらに、抗体は、それらの抗原に対する親和性および他の好都合な生物学的特性を保持してヒト化されることが一般に望ましい。この目的を実現するために、１つの方法によると、ヒト化抗体を、親配列および種々の概念的なヒト化産物を親およびヒト化配列の３次元モデルを使用して解析するプロセスによって調製する。３次元免疫グロブリンモデルが一般に利用可能であり、当業者にはよく知られている。選択された候補免疫グロブリン配列の確度の高い３次元コンフォメーション構造を例示および表示するコンピュータプログラムが利用可能である。それらとしては、例えば、ＷＡＭ（Whitelegg and Rees, Protein Eng. 13: 819-824, 2000）、Ｍｏｄｅｌｌｅｒ（Sali and Blundell, J. Mol. Biol. 234: 779-815, 1993）、およびＳｗｉｓｓ ＰＤＢ Ｖｉｅｗｅｒ（Guex and Peitsch, Electrophoresis 18: 2714-2713, 1997）が挙げられる。これらの表示の検査により、候補免疫グロブリン配列の機能において役割を果たす可能性が高い残基の解析、例えば、候補免疫グロブリンのその抗原に結合する能力に影響を及ぼす残基の解析が可能になる。このように、レシピエントおよび移入配列からＦＲ残基を選択し、組み合わせることができ、その結果、標的抗原（複数可）に対する親和性の増大などの所望の抗体特徴が実現される。一般に、抗原への結合に影響を及ぼすことに関して、超可変領域残基が直接かつ最も実質的に関与する。
抗体ヒト化のための別の方法は、ヒトストリングコンテント（Human String Content）（ＨＳＣ）と称される、抗体のヒト性に関する測定基準に基づく。この方法では、マウス配列とヒト生殖細胞系列遺伝子のレパートリーを比較し、差異をＨＳＣとしてスコア化する。次いで、標的配列を、多数の多様なヒト化バリアントを生成するための全体的な同一性評価基準を使用するのではなく、そのＨＳＣを最大にすることによってヒト化する（Lazar et al., Mol. Immunol. 44: 1986-1998, 2007）。
上記の方法に加えて、経験的な方法を使用して、ヒト化抗体を生成および選択することができる。これらの方法は、ヒト化バリアントの大きなライブラリーを生成すること、および富化技術またはハイスループットスクリーニング技法を使用して最良のクローンを選択することを含む。抗体バリアントを、ファージ、リボソームおよび酵母ディスプレイライブラリーから、ならびに細菌コロニースクリーニングによって、単離することができる（例えば、Hoogenboom, Nat. Biotechnol. 23: 1105-1116, 2005；Dufner et al., Trends Biotechnol. 24: 523-529, 2006；Feldhaus et al., Nat. Biotechnol. 21: 163-70, 2003；Schlapschy et al., Protein Eng. Des. Sel. 17: 847-60, 2004を参照されたい）。
ＦＲライブラリー手法では、残基バリアントの収集物をＦＲの特定の位置に導入し、その後、ライブラリーの選択を行って、グラフト化されたＣＤＲを最良に支持するＦＲを選択する。置換される残基は、ＣＤＲ構造に潜在的に寄与することが同定された（例えば、Foote and Winter, J. Mol. Biol. 224: 487-499, 1992を参照されたい）、またはBaca et al.（J. Biol. Chem. 272: 10678-10684, 1997）によって同定されたより限定された標的残基のセットからの「バーニア（Ｖｅｒｎｉｅｒ）」残基の一部または全部を含み得る。
ＦＲシャッフリングでは、選択された残基バリアントのコンビナトリアルライブラリーを創出する代わりに、ＦＲ全体を非ヒトＣＤＲと組み合わせる（例えば、Dall'Acqua et al., Methods 36: 43-60, 2005を参照されたい）。ライブラリーを、結合について二段階選択プロセスで、まずＶＬのヒト化、その後、ＶＨについてスクリーニングすることができる。あるいは、一段階ＦＲシャッフリングプロセスを使用することができる。そのようなプロセスは、得られる抗体が発現の増強、親和性および熱安定性の増大を含めた生化学的および物理化学的特性の改善を示すので、二段階スクリーニングよりも効率的であることが示されている（例えば、Damschroder et al., Mol. Immunol. 44: 3049-60, 2007を参照されたい）。
「ヒューマニアリング（humaneering）」法は、必須の最小特異性決定因子（ＭＳＤ）の実験的同定に基づき、非ヒト断片をヒトＦＲのライブラリーに逐次的に置き換え、結合を評定することに基づく。非ヒトＶＨおよびＶＬ鎖のＣＤＲ３の領域から開始し、非ヒト抗体のＶＨおよびＶＬの両方のＣＤＲ１およびＣＤＲ２を含めた他の領域をヒトＦＲに次第に置き換えていく。この方法体系により、典型的には、エピトープの保持および別個のヒトＶセグメントＣＤＲを有する複数のサブクラスからの抗体の同定がもたらされる。ヒューマニアリングにより、ヒト生殖細胞系列遺伝子抗体と９１～９６％相同である抗体を単離することが可能になる（例えば、Alfenito, Cambridge Healthtech Institute's Third Annual PEGS, The Protein Engineering Summit, 2007を参照されたい）。
「ヒューマンエンジニアリング」法は、マウスまたはキメラ抗体または抗体断片などの非ヒト抗体または抗体断片を、抗体のアミノ酸配列に特定の変化を加えることによって変更して、ヒトにおける免疫原性が低下しているにもかかわらず、元の非ヒト抗体の望ましい結合特性を保持する、改変された抗体を作製することを伴う。一般に、この技法は、非ヒト（例えば、マウス）抗体のアミノ酸残基を「低リスク」、「中リスク」、または「高リスク」残基に分類することを伴う。分類は、特定の置換を行うことの予測される利益（例えば、ヒトにおける免疫原性について）を、得られる抗体のフォールディングに置換が影響を及ぼす、および／またはヒト残基で置換されるリスクに対して評価する包括的なリスク／リワード算出を使用して実施される。非ヒト（例えば、マウス）抗体配列の所与の位置に置換される特定のヒトアミノ酸残基（例えば、低または中リスク）は、非ヒト抗体の可変領域からのアミノ酸配列を特定のまたはコンセンサスヒト抗体配列の対応する領域とアラインメントすることによって選択することができる。非ヒト配列内の低または中リスク位置のアミノ酸残基を、アラインメントに従ってヒト抗体配列内の対応する残基で置換することができる。ヒューマンエンジニアリングされたタンパク質を作出するための技法は、Studnicka et al., Protein Engineering、7: 805-814 (1994)、米国特許第５，７６６，８８６号、同第５，７７０，１９６号、同第５，８２１，１２３号、および同第５，８６９，６１９号、ならびにＰＣＴ出願公開第ＷＯ９３／１１７９４号に、より詳細に記載されている。
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤は、非抗体タンパク質足場を含む。そのような非抗体タンパク質足場の非限定的な例としては、フィブロネクチン足場、アンチカリン、アドネクチン、アフィボディ、ＤＡＲＰｉｎ、フィノマー、アフィチン、アフィリン、アビマー、システインリッチノッチンペプチド、または操作されたクニッツ型阻害剤が挙げられる。そのような非抗体タンパク質足場を生成するための方法は当技術分野で周知であり、そのうちのいずれか１つを使用して、非抗体タンパク質足場を含むＣＤ４７結合性作用剤を生成することができる（例えば、Simeon and Chen, Protein Cell、9(1): 3-14 (2018)；Yang et al., Annu Rev Anal Chem (Palo Alto Calif). 10(1): 293-320 (2017)を参照されたい）。
ＣＤ４７結合性作用剤、例えば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤およびその断片を生成するための材料がさらに提供される。例えば、単離された細胞（例えば、ハイブリドーマ）にＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体または抗体断片）を産生させることができる。この点について、細胞（例えば、単離された細胞）にＣ４０、Ｃ５６、またはＣ５９についてそれぞれ表１、２、または３に示されているＶＨおよびＶＬを含む抗体またはその断片を産生させることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体または抗体断片）をコードする１つまたは複数の核酸配列を含み得る。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、単離されたおよび／または組換えポリヌクレオチドである。種々の態様では、単離されたポリヌクレオチドは、抗体重鎖可変領域（ＶＨ）および／または抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、ＶＨおよびＶＬは、表１に示されるＣＤＲ、表２に示されるＣＤＲ、または表３に示されるＣＤＲと同一の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
一部の実施形態では、１つまたは複数のベクター（例えば、発現ベクター）は、１つまたは複数のポリヌクレオチドを適切な宿主細胞において発現させるための１つまたは複数のポリヌクレオチドを含み得る。そのようなベクターは、例えば、ポリヌクレオチドを宿主細胞において増幅させてその有用な分量を創出するのに、および、組換え技法を使用して抗体または抗体断片などの結合性作用剤を発現させるのに有用である。
一部の実施形態では、１つまたは複数のベクターは、発現ベクターであり、ここで、１つまたは複数のポリヌクレオチドは、発現制御配列を含む１つまたは複数のポリヌクレオチドに作動可能に（operatively）連結している。ＣＤ４７に結合する抗体配列をコードする１つまたは複数のポリヌクレオチドを組み入れるプラスミドおよびウイルスＤＮＡベクターなどの自律複製性組換え発現構築物が特に意図されている。発現制御ＤＮＡ配列としては、プロモーター、エンハンサー、およびオペレーターが挙げられ、一般に、発現構築物が利用される発現系に基づいて選択される。プロモーターおよびエンハンサー配列は、一般に、遺伝子発現を増大させる能力のために選択され、一方、オペレーター配列は、一般に、遺伝子発現を調節する能力のために選択される。発現構築物はまた、構築物を担持する宿主細胞の同定を可能にする１つまたは複数の選択マーカーをコードする配列も含み得る。発現構築物はまた、宿主細胞における相同組換えを容易にする、好ましくは促進する配列も含み得る。一部の実施形態では、発現構築物はまた、宿主細胞における複製に必要な配列も含み得る。
例示的な発現制御配列としては、哺乳動物細胞における発現のための、プロモーター／エンハンサー配列、例えば、サイトメガロウイルスプロモーター／エンハンサー（Lehner et al., J. Clin. Microbiol., 29: 2494-2502, 1991；Boshart et al., Cell、41: 521-530, 1985）；ラウス肉腫ウイルスプロモーター（Davis et al., Hum. Gene Ther., 4: 151, 1993）；Ｔｉｅプロモーター（Korhonen et al., Blood, 86(5): 1828-1835, 1995）；シミアンウイルス４０プロモーター；ＤＲＡ（アデノーマにおいてダウンレギュレートされる；Alrefai et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 293: G923-G934, 2007）；ＭＣＴ１（モノカルボン酸トランスポーター１；Cuff et al., Am. J. Physiol. Gastrointet. Liver Physiol., G977-G979. 2005）；およびＭａｔｈ１（マウスアトナルホモログ１；Shroyer et al., Gastroenterology, 132: 2477-2478, 2007）が挙げられ、プロモーターは、ポリペプチドコード配列の上流（例えば、５’）に作動可能に（operatively）連結している。別の変形形態では、プロモーターは、上皮特異的プロモーターまたは内皮特異的プロモーターである。ポリヌクレオチドはまた、ポリペプチドコード配列の下流（例えば、３’）に作動可能に（operably）連結した適切なポリアデニル化配列（例えば、ＳＶ４０またはヒト成長ホルモン遺伝子ポリアデニル化配列）も必要に応じて含み得る。
所望であれば、１つまたは複数のポリヌクレオチドはまた、ポリペプチド配列とインフレームで融合した分泌シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列も必要に応じて含む。分泌シグナルペプチドは、１つまたは複数のポリヌクレオチドを発現する細胞による抗体ポリペプチドの分泌を方向づけ、細胞により、分泌されたポリペプチドから切断される。１つまたは複数のポリヌクレオチドはまた、ベクターの大規模生産を容易にするためだけに機能することが意図された配列を必要に応じてさらに含み得る。遺伝子治療のためのポリヌクレオチドの製造および投与は、種々の導入遺伝子に関する文献に記載されている手順を使用して行うことができる。例えば、Isner et al., Circulation, 91: 2687-2692, 1995；およびIsner et al., Human Gene Therapy, 7: 989-1011, 1996を参照されたい。
一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、抗体またはその断片（および／または任意の他のペプチド）の宿主細胞による取り込みおよび発現を容易にするための追加的な配列をさらに含み得る。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗体またはその断片をコードする「ネイキッド」導入遺伝子（例えば、トランスフェクションを容易にするためのウイルス、リポソーム、または他のベクターを伴わない導入遺伝子）を用いる。
任意の適切なベクターを使用して、抗体またはその断片をコードする１つまたは複数のポリヌクレオチドを宿主に導入することができる。記載されている例示的なベクターとしては、これだけに限定されないが、レンチウイルスベクターを含めた複製欠損性レトロウイルスベクター（Kim et al., J. Virol., 72(1): 811-816, 1998；Kingsman & Johnson, Scrip Magazine, October, 1998, pp. 43-46）；パルボウイルスベクター、例えば、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター（米国特許第５，４７４，９３５号；同第５，１３９，９４１号；同第５，６２２，８５６号；同第５，６５８，７７６号；同第５，７７３，２８９号；同第５，７８９，３９０号；同第５，８３４，４４１号；同第５，８６３，５４１号；同第５，８５１，５２１号；同第５，２５２，４７９号；Gnatenko et al., J. Invest. Med., 45: 87-98, 1997）；アデノウイルス（ＡＶ）ベクター（米国特許第５，７９２，４５３号；同第５，８２４，５４４号；同第５，７０７，６１８号；同第５，６９３，５０９号；同第５，６７０，４８８号；同第５，５８５，３６２号；Quantin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA、89: 2581-2584, 1992；Stratford Perricaudet et al., J. Clin. Invest., 90: 626-630, 1992；およびRosenfeld et al., Cell, 68: 143-155, 1992）；アデノウイルスアデノ随伴ウイルスキメラ（米国特許第５，８５６，１５２号）またはワクシニアウイルスもしくはヘルペスウイルスベクター（米国特許第５，８７９，９３４号；同第５，８４９，５７１号；同第５，８３０，７２７号；同第５，６６１，０３３号；同第５，３２８，６８８号）；リポフェクチン媒介性遺伝子移入（ＢＲＬ）；リポソームベクター（米国特許第５，６３１，２３７号）；およびこれらの組合せが挙げられる。これらの発現ベクターはいずれも、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning, a Laboratory Manual, 2d edition, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)、およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, New York, N.Y. (1994)に記載されている標準の組換えＤＮＡ技法を使用して調製することができる。必要に応じて、例えば、ウイルス複製に必要な選択遺伝子を欠失させるまたは乱すことによって、ウイルスベクターに複製欠損性を付与する。
他の意図されている非ウイルス性送達機構としては、リン酸カルシウム沈殿（Graham and Van Der Eb, Virology、52: 456-467, 1973；Chen and Okayama, Mol. Cell Biol., 7: 2745-2752, 1987；Rippe et al., Mol. Cell Biol., 10: 689-695, 1990） ＤＥＡＥ－デキストラン（Gopal, Mol. Cell Biol., 5: 1188-1190, 1985）、電気穿孔（Tur-Kaspa et al., Mol. Cell Biol., 6: 716-718, 1986；Potter et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA、81: 7161-7165, 1984）、直接マイクロインジェクション（Harland and Weintraub, J. Cell Biol., 101: 1094-1099, 1985）、ＤＮＡがローディングされたリポソーム(Nicolau and Sene, Biochim. Biophys. Acta, 721: 185-190, 1982；Fraley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA、76: 3348-3352, 1979；Felgner, Sci Am., 276(6): 102-6, 1997；Felgner, Hum Gene Ther., 7(15): 1791-3, 1996）、細胞超音波処理（Fechheimer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 8463-8467, 1987）、高速微粒子銃を使用した遺伝子銃（Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA、87: 9568-9572, 1990）、および受容体媒介性トランスフェクション（Wu and Wu, J. Biol. Chem., 262: 4429-4432, 1987；Wu and Wu, Biochemistry, 27: 887-892, 1988；Wu and Wu, Adv. Drug Delivery Rev., 12: 159-167, 1993）が挙げられる。
発現ベクター（または本明細書で考察される抗体もしくはその断片）をリポソームに閉じ込めることができる。例えば、Ghosh and Bachhawat, In: Liver diseases, targeted diagnosis and therapy using specific receptors and ligands, Wu G、Wu C ed., New York: Marcel Dekker, pp. 87-104(1991)；Radler et al., Science, 275 (5301): 810-814, 1997）を参照されたい。「リポフェクション」技術を伴う種々の商業的手法も意図されている。一部の実施形態では、リポソームをセンダイウイルス（ＨＶＪ）と複合体形成させる。これにより、細胞膜との融合が容易になり、リポソームに封入されたＤＮＡの細胞進入が促進されることが示されている（Kaneda et al., Science、243: 375-378, 1989）。一部の実施形態では、リポソームを核非ヒストン染色体タンパク質（ＨＭＧ－１）と複合体形成させるまたはそれと併せて用いる（Kato et al., J. Biol. Chem., 266: 3361-3364, 1991）。一部の実施形態では、リポソームをＨＶＪおよびＨＭＧ－１の両方と複合体形成させるまたはそれらと併せて用いる。そのような発現構築物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおける核酸の移入および発現に首尾よく用いられている。一部の実施形態では、ヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）をリポソームに含めて、そのリポソームを表面上にＣＤ４７を発現する細胞（例えば腫瘍細胞など）に標的化する。
細胞は、１つもしくは複数のポリヌクレオチドまたは１つもしくは複数のベクターを含み得る、例えば、細胞は、ヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）をコードする１つもしくは複数のポリヌクレオチド、または１つもしくは複数のポリヌクレオチドを含む１つもしくは複数のベクターで形質転換またはトランスフェクトされたものである。一部の実施形態では、細胞は、Ｃ４０のＣＤＲに対して少なくとも７５％の同一性を有する、６つを含めた１つまたは複数のＣＤＲを含有するヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を発現する（例えば、表１を参照されたい）。一部の実施形態では、細胞は、Ｃ５６のものと同一のＣＤＲを含むＶＨおよびＶＬを含有するヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を発現する（例えば、表２を参照されたい）。一部の実施形態では、細胞は、Ｃ５９のものと同一のＣＤＲを含むＶＨおよびＶＬを含有するヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を発現する（例えば、表３を参照されたい）。細胞は、原核細胞、例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉなど（例えば、Pluckthun et al., Methods Enzymol., 178: 497-515, 1989を参照されたい）、または真核細胞、例えば、動物細胞（例えば、骨髄腫細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、またはハイブリドーマ細胞）、酵母（例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、または植物細胞（例えば、タバコ、トウモロコシ、ダイズ、またはイネ細胞）であり得る。哺乳動物宿主細胞を使用することにより、組換え発現産物に最適な生物活性を付与するために望ましい可能性がある翻訳修飾（例えば、グリコシル化、短縮、脂質付加、およびリン酸化）をもたらすことができる。同様に、ポリペプチド（例えば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体））は、グリコシル化されていてもグリコシル化されていなくてもよく、かつ／または、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、またはポリプロピレングリコールなどの１つまたは複数の水溶性ポリマー結合を含むように共有結合により修飾されている。
ＤＮＡまたはＲＮＡを宿主細胞に導入するための方法は周知であり、それらとして、形質転換、トランスフェクション、電気穿孔、核注射、またはリポソーム、ミセル、ゴースト細胞、およびプロトプラストなどの担体との融合が挙げられる。そのような宿主細胞は、ポリヌクレオチドを増幅させるのに有用であり、また、ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを発現させるのにも有用である。この点について、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を作製するためのプロセスは、宿主細胞を培養することおよびＣＤ４７結合性作用剤を単離することを含み得る。ネイキッドＤＮＡ発現構築物の細胞への移入は、粒子衝撃を使用して実現することができ、これは、ＤＮＡコーティングされた微粒子銃を高速度まで加速し、それらが細胞膜を貫通して、細胞を死滅させることなく細胞内に進入することを可能にする能力に依存するものである（Klein et al., Nature, 327: 70-73, 1987）。小粒子を加速させるためのいくつかのデバイスが開発されている。そのようなデバイスの１つは、高圧放電に依拠して電流を生じさせ、今度はそれにより原動力をもたらすものである（Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA、87: 9568-9572, 1990）。使用される微粒子銃は、タングステンまたは金ビーズなどの生物学的に不活性な物質からなるものであった。宿主細胞を単離および／または精製することができる。宿主細胞はまた、ｉｎ ｖｉｖｏでポリペプチドの一過性のまたは恒久的な発現を引き起こすようにｉｎ ｖｉｖｏで形質転換された細胞であってもよい。宿主細胞はまた、ｅｘ ｖｉｖｏで形質転換され、例えば、治療目的でｉｎ ｖｉｖｏでポリペプチドを産生させるために形質転換後に導入された、単離された細胞であってもよい。トランスジェニックヒトは宿主細胞の定義から明確に除外される。
ポリヌクレオチドから抗体を作製するための種々の方法が一般に周知である。例えば、基本的な分子生物学の手順は、Maniatis et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual、2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1989（Maniatis et al, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 2001も参照されたい）に記載されている。さらに、多数の刊行物に、ＤＮＡのマニピュレーション、発現ベクターの創出、ならびに適当な細胞の形質転換および培養による抗体の調製に適した技法が記載されている（例えば、Mountain and Adair, Chapter 1 in Biotechnology and Genetic Engineering Reviews, Tombs ed., Intercept, Andover, UK, 1992；およびCurrent Protocols in Molecular Biology, Ausubel ed., Wiley Interscience, New York, 1999を参照されたい）。
ヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、任意の適切な方法を使用して作製され、例えば、上記を含め、免疫化された動物から単離される、組換えによってもしくは合成的に生成される、または遺伝子操作される。抗体に由来する抗体断片は、例えば、抗体のタンパク質分解性加水分解によって得られる。例えば、抗体全体のパパインまたはペプシンによる消化により、それぞれ、Ｆ（ａｂ’）２と称される５Ｓ断片または２つの一価Ｆａｂ断片およびＦｃ断片がもたらされる。Ｆ（ａｂ）２を、チオール還元剤を使用してさらに切断して、３．５Ｓ Ｆａｂ一価断片を生じさせることができる。抗体断片を生成する方法は、例えば、Edelman et al., Methods in Enzymology, 1: 422 Academic Press (1967) ；Nisonoff et al., Arch. Biochem. Biophys., 89: 230-244, 1960；Porter, Biochem. J., 73: 119-127, 1959；米国特許第４，３３１，６４７号；およびAndrews, S.M. and Titus, J.A. in Current Protocols in Immunology (Coligan et al., eds), John Wiley & Sons, New York (2003), pages 2.8.1 2.8.10および2.10A.1 2.10A.5にさらに記載されている。
ヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を遺伝子操作することができる。例えば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、例えば、組換えＤＮＡ操作技法によって生成された可変領域ドメインを含む。この点について、上記を含め、目的の抗体を作製するために、抗体のアミノ酸配列における挿入、欠失、または変化によって可変領域を必要に応じて改変する。目的の相補性決定領域（ＣＤＲ）をコードするポリヌクレオチドを、例えば、抗体産生細胞のｍＲＮＡを鋳型として使用し、ポリメラーゼ連鎖反応を使用して可変領域を合成することによって調製する（例えば、Courtenay Luck, "Genetic Manipulation of Monoclonal Antibodies," in Monoclonal Antibodies: Production, Engineering and Clinical Application, Ritter et al. (eds.), page 166 （Cambridge University Press 1995）；Ward et al., "Genetic Manipulation and Expression of Antibodies," in Monoclonal Antibodies: Principles and Applications, Birch et al., (eds.), page 137 (Wiley Liss, Inc. 1995)；およびLarrick et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology, 2: 106-110, 1991を参照されたい）。現行の抗体マニピュレーション技法では、第１の抗体からの少なくとも１つのＣＤＲおよび必要に応じて１つまたは複数のフレームワークアミノ酸、ならびに第２の抗体からの残りの可変領域ドメインを含有する、操作された可変領域ドメインを構築することが可能である。そのような技法は、例えば、抗体をヒト化するため、または結合性標的に対する抗体の親和性を改善するために使用される。
「ヒト化抗体」は、非ヒト免疫グロブリンの重鎖可変および軽鎖可変のＣＤＲがヒト可変ドメインに移入された抗体である。定常領域は存在する必要はないが、存在する場合には、必要に応じて、ヒト免疫グロブリン定常領域と実質的に同一である、例えば、一部の実施形態では、少なくとも約８５～９０％、約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一である。したがって、一部の場合では、おそらくＣＤＲ以外のヒト化免疫グロブリンの全ての部分が、天然のヒト免疫グロブリン配列の対応する部分と実質的に同一である。例えば、ヒト化抗体は、宿主抗体の超可変領域残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）由来の超可変領域残基によって置き換えられたヒト免疫グロブリン（例えば、宿主抗体）である。
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）は、組成物において、および、食細胞機能不全疾患、障害、または状態を、疾患、障害、または状態の１つまたは複数の症状を含め、処置、防止、または緩和する方法において有用である。食細胞機能不全疾患、障害、および状態は、これだけに限定されないが、腫瘍細胞がＣＤ４７を過剰発現する任意のがんを含めた、腫瘍免疫および関連するがん。そのようなＣＤ４７過剰発現腫瘍細胞は、腫瘍細胞が免疫監視および除去をエスケープすることを補助し得る。さらに、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤、例えば、ＣＤ４７結合性抗体（例えば、単一特異性または二重特異性抗体を含めた多重特異性抗体）などは、ＳＩＲＰαシグナル伝達を阻害し、かつ／または食細胞機能を増強し、したがって、免疫監視および腫瘍細胞の除去を増強するために有用である。
一部の実施形態では、対象における腫瘍免疫を処置するための方法であって、対象に、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）もしくはその断片または本明細書に記載の結合性作用剤（例えば、抗体）を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、対象におけるがんまたは腫瘍を処置するための方法であって、対象に、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）もしくはその断片または本明細書に記載の結合性作用剤（例えば、抗体）を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、対象におけるがんまたは腫瘍に付随する１つまたは複数の症状を緩和するための方法であって、対象に、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）もしくはその断片または本明細書に記載の結合性作用剤（例えば、抗体）を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、腫瘍を有する対象における腫瘍サイズを縮小するための方法であって、対象に、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）もしくはその断片または本明細書に記載の結合性作用剤（例えば、抗体）を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、対象における食細胞機能不全疾患、障害、または状態を処置するための方法であって、対象に、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）もしくはその断片または本明細書に記載の結合性作用剤（例えば、抗体）を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。
一部の実施形態では、対象における免疫細胞によるファゴサイトーシスを増大させるための方法であって、対象に、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）もしくはその断片または本明細書に記載の結合性作用剤（例えば、抗体）を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。一部の実施形態では、免疫細胞は、マクロファージ、好中球、樹状細胞、またはＢリンパ球である。一部の実施形態では、対象は、がんまたは腫瘍の診断を受けている。
上記の方法の対象に、本明細書に記載の１つまたは複数の治療剤を、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）もしくはその断片または本明細書に記載の結合性作用剤（例えば、抗体）を含む医薬組成物と組み合わせて投与することができる。
一部の実施形態では、例えば、Kabat et al. (1991) Sequences of proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242に記載されている通り、抗体は、これだけに限定されないが、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両方がヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来するものである可変領域を有する抗体を含めた、ヒト抗体である。抗体が定常領域を含有する場合、定常領域もヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来するものであることが好ましい。ヒト抗体は、例えば、抗体の活性を増強するために、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基を含み得るが、他の種に由来するＣＤＲ（例えば、ヒト可変フレームワーク領域内に位置付けられたマウスＣＤＲ）は含まない。
一部の実施形態では、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）により、細胞培養物中の細胞のファゴサイトーシスが増大し、かつ／または食作用活性が増強される。そのような細胞培養物は、ＣＤ４７を発現するまたは過剰発現する腫瘍細胞を含み得る。腫瘍細胞としては、これだけに限定されないが、乳がん細胞、膀胱がん細胞、黒色腫細胞、前立腺がん細胞、中皮腫細胞、肺がん細胞、精巣がん細胞、甲状腺がん細胞、扁平上皮癌細胞、神経膠芽腫細胞、神経芽細胞腫細胞、子宮がん細胞、結腸直腸がん細胞、および膵がん細胞が挙げられる。
一部の実施形態では、対象における腫瘍細胞の除去を増強する方法が本明細書に記載される。例えば、方法は、本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）、例えば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤などを、腫瘍細胞の除去を増強するために有効な量で投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、抗体Ｃ４０、抗体Ｃ５６、および／もしくは抗体Ｃ５９（例えば、表１、２および／または３のＣＤＲおよびＶＨ／ＶＬを参照されたい）と、ヒトＣＤ４７への結合について競合し、かつ／または、抗体Ｃ４０、抗体Ｃ５６、および／もしくは抗体Ｃ５９（例えば、表１、２および／または３のＣＤＲおよびＶＨ／ＶＬを参照されたい）によって認識されるＣＤ４７の領域に結合し、それにより、腫瘍細胞の除去の増強をもたらすＣＤ４７結合性作用剤を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、上記の１つまたは複数の結合性作用剤（例えば、抗体）、ポリヌクレオチド、ベクター、および／または細胞を、ｉｎ ｖｉｖｏにおける腫瘍細胞の除去を増強する方法（例えば、対象におけるがんを処置する方法）に使用することができる。
対象における腫瘍成長をモジュレートする（例えば、阻害する、低減させる、防止する）方法も提供される。例えば、方法は、対象に、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を含む組成物を、対象における腫瘍成長をモジュレートするために有効な量で投与するステップを含む。「腫瘍」は、悪性であるか良性であるかにかかわらず、あらゆる新生細胞の成長または増殖、ならびに全ての前がん性およびがん性細胞および組織を指す。「がん」および「がん性」という用語は、典型的には、調節されない細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理的状態を指すまたは記載する。がんの例としては、これだけに限定されないが、乳がん、結腸がん、腎がん、肺がん、扁平上皮細胞骨髄性白血病、血管腫、黒色腫、星状細胞腫、および神経膠芽腫、ならびに、これだけに限定されないが、以下を含めた他の細胞増殖性疾患状態：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性肺癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、イネソテリオーマ（inesothelioma）；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管状腺癌、インスリノーマ（insulinorna）、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、尿細管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病、腎細胞癌）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（前立腺の腺癌、肉腫、小細胞癌）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、悪性巨細胞腫脊索腫、オステイクロンフローマ（osteochronfroma）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏枝神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌）漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌、顆粒膜細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫、さらには甲状腺髄様がんを含めた甲状腺のがんが挙げられる。ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）、例えば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤などを、それを必要とする対象に、単独で、または別の作用剤と組み合わせて投与することによってがんを処置する方法も提供される。
腫瘍細胞除去を「増強すること」は、除去の１００％の増強を要求するものではない。除去率の任意の増強が意図されている。同様に、腫瘍成長を「モジュレートすること」は、腫瘍のサイズを縮小すること、腫瘍成長を緩徐化すること、または既存の腫瘍のサイズの増大を阻害することを指す。腫瘍の完全な消滅は要求されない；任意の腫瘍サイズの縮小または腫瘍成長の緩徐化が対象における有益な生物学的効果を構成する。この点について、腫瘍細胞除去は、例えば、方法の非存在下で（例えば、方法の作用剤に曝露されていない生物学的に釣り合わせた対照対象または検体において）観察される除去のレベルと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％または少なくとも約２０％増強され得る。効果は、例えば、腫瘍サイズの縮小、腫瘍マーカーのレベルの低下もしくは維持、または腫瘍細胞集団の減少もしくは維持によって検出される。一部の実施形態では、腫瘍細胞の除去は、例えば、方法のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）の非存在下での腫瘍細胞の除去と比較して、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、またはそれよりも大きく（約１００％）増強される。
さらに、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を使用して、がんに付随する副作用、例えば、骨劣化、脊椎陥没、および麻痺などを緩和するまたは低減させることができる。一態様では、対象は、骨転移を被っているまたはそのリスクがあり、そこで、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を周囲の骨の劣化が低減される量で投与する。したがって、一部の態様では、ＣＤ４７結合性作用剤により、骨転移に起因する骨劣化が防止され、ここで、腫瘍細胞の増殖は、低減するかまたは低減しない。一部の態様では、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）により、骨転移に起因する骨劣化の防止と腫瘍細胞の増殖の低減の両方がなされる。一般に、腫瘍細胞の増殖に対する効果（例えば、増殖の阻害または増殖に対する効果がないこと）は、特定の転移の微小環境に依存する。例えば、相当量の１型コラーゲンを有する微小環境中に位置する転移の増殖は阻害され得る。対照的に、相当量の１型コラーゲンを欠く微小環境中に位置する転移の増殖は阻害されない可能性があるが、それにもかかわらず、転移の付近の骨劣化は低減するまたは防止される。
特定の対象に対するＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）の特定の投与レジメンは、一部において、使用される作用剤、投与される作用剤の量、投与経路、ならびにあらゆる副作用の原因および程度に依存する。対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与される作用剤（例えば、抗体）の量は、妥当な時間枠にわたって所望の応答をもたらすために十分なものであるべきである。したがって、一部の実施形態では、対象に投与される本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）または医薬組成物の量は、有効量である。一部の実施形態では、対象に投与される本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）または医薬組成物の量は、治療有効量である。一部の態様では、方法は、例えば、約０．１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、またはそれよりも多くまでを投与するステップを含む。一部の実施形態では、投薬量は、約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで；または約５μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで；または約１０μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで；または約１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇまで；または約２ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇまで；または約３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇまで；または約３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇまで；または約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで；または約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇまで；または約１０ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇまでにわたる。一部の状態または疾患状態に対しては持続的な処置が必要であり、それには、ヒトＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を含めたＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）の用量を、多数回の投与にわたって（例えば、毎日、１週間に３回、１週間に１回、２週間に１回、または毎月１回で、３日間、７日間、２週間、３週間、１カ月、３カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月、２１カ月、２年間、またはそれよりも長い処置期間にわたって）投与することが必要な場合もあり、そうでない場合もある。
ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）、例えば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）などを含む組成物の適切な投与経路は当技術分野で周知である。１つよりも多くの経路を使用して作用剤（例えば、抗体）を投与することができるが、特定の経路により、別の経路よりも速やかで効果的な反応がもたらされ得る。状況に応じて、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）、例えば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤などを含む組成物を、体腔内に適用もしくは滴下注入する、皮膚もしくは粘膜を通じて吸収させる、経口摂取する、吸入する、および／または循環中に導入する。例えば、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）、例えば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤などを含む組成物を、静脈内、皮下、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内、病巣内、髄内、くも膜下腔内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、経腸、局部、舌下、尿道内、膣内、もしくは直腸内手段による注射によって、持続放出系によって、または埋め込みデバイスによって送達することが望ましい場合がある。所望であれば、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）、例えば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤などを、目的の領域に供給される動脈内または静脈内投与によって、例えば、肝臓への送達のために肝動脈を介して、局部投与する。あるいは、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）、例えば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤などを、結合性作用剤を吸収させたまたは封入した、膜、海綿、または別の適当な材料の埋め込み物を介して局所投与する。埋め込みデバイスを使用する場合、デバイスを、一態様では、任意の適切な組織または器官に埋め込み、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）、例えば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤などの送達は、例えば、拡散、持効性ボーラス、または連続投与による。他の態様では、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、腫瘍の切除または他の外科手技の間に露出した組織に直接投与する。
本開示は、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）、例えば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤など、および担体（例えば、薬学的に許容される担体）を含む医薬組成物などの組成物を提供する。用いられる特定の担体は、溶解性および結合性作用剤または併用治療法との反応性の欠如などの化学物理学的考慮事項、ならびに投与経路に依存し得る。薬学的に許容される担体は当技術分野で周知であり、それらの例は本明細書に記載されている。注射での使用に適した例示的な医薬形態としては、滅菌注射液または分散を即時調製するための滅菌水溶液または分散および滅菌粉末が挙げられる。注射製剤は、例えば、Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Philadelphia. Pa., Banker and Chalmers. eds., pages 238-250 (1982)、およびASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986)にさらに記載されている。ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）、例えば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤などを含む医薬組成物を、一態様では、そのような医薬組成物の使用に関する指示が提供される包装材料と一緒に容器内に入れる。一般に、そのような指示は、試薬濃度、および一部の実施形態では、医薬組成物を再構成するために必要になり得る賦形剤成分または希釈剤（例えば、水、生理食塩水またはＰＢＳ）の相対量が記載された有形の表現を含む。
一部の態様では、本明細書に記載の方法は、組成物中に存在し得るもしくはＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）、例えば、ヒトＣＤ４７結合性作用剤などと共に投与され得る、または同じもしくは異なる投与経路を使用する別の組成物中で提供される治療剤を含めた１つまたは複数の追加的な作用剤を投与するステップをさらに含む。治療剤を含めた１つまたは複数の追加的な作用剤は、ＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）と一緒に投与することもでき（例えば、併用療法）、別々に（例えば、同時に、あるいは、逐次的に）投与することもできる。そのような追加的な治療剤としては、これだけに限定されないが、治療用抗体、免疫療法および免疫療法剤、細胞傷害性作用剤、化学療法剤、および阻害剤が挙げられる。
本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）と共に（例えば、併用療法を目的として）使用することができる治療用抗体としては、これだけに限定されないが、トラスツズマブ；アブシキシマブ；ダクリズマブ；ＢＥＣ２；ＩＭＣ－Ｃ２２；ビタキシン；キャンパス１Ｈ／ＬＤＰ－０３；Ｓｍａｒｔ Ｍ１９５；エプラツズマブ；ベクツモマブ；ビシリズマブ；ＣＭ３、ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体；ＩＤＥＣ－１１４；イブリツモマブチウキセタン；ＩＤＥＣ－１３１；ＩＤＥＣ－１５１；ＩＤＥＣ－１５２；ＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３；エクリズマブ；アダリムマブ；セルトリズマブ；ＩＤＥＣ－ｌ５１；ＭＤＸ－ＣＤ４；ＣＤ２０－ストレプトアビジン；ＣＤＰ５７１；ＬＤＰ－０２；ＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ ＯＫＴ４Ａ；ルプリズマブ；ナタリズマブ；およびレルデリムマブが挙げられる。
本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）と共に（例えば、併用療法を目的として）使用することができる免疫療法および免疫療法剤としては、これだけに限定されないが、サイトカイン、例えば、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）－ｌ－アルファ、インターロイキン（ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、およびＩＬ－２７を含む）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－アルファを含む）、およびインターフェロン（ＩＦＮ－アルファ、ＩＦＮ－ベータ、およびＩＦＮ－ガンマを含む）；水酸化アルミニウム（アラム）；カルメット－ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ）；キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；不完全フロイントアジュバント（ＩＦ Ａ）；ＱＳ－２１；ＤＥＴＯＸ；レバミソール；およびジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ならびに、例えば、インターロイキン、例えばＩＬ－２と他のサイトカイン、例えばＩＦＮ－アルファとの組合せなどの、これらの組合せが挙げられる。一部の実施形態では、免疫療法として、免疫応答をモジュレートする免疫療法剤、例えば、チェックポイント阻害剤またはチェックポイントアゴニストが挙げられる。一部の実施形態では、免疫療法剤は、当技術分野で公知のものの中でも、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦベータ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＴＧＦ－ベータ、ＴＩＭ－３、ＳＩＲＰ－アルファ、ＶＳＩＧ８、ＢＴＬＡ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＩＣＯＳ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＦＡＳ、および／またはＢＴＮＬ２を標的とする抗体モジュレーターである。一部の実施形態では、免疫療法剤は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性を増大させる作用剤である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、免疫応答の抑制を阻害する作用剤である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、サプレッサー細胞またはサプレッサー細胞活性を阻害する作用剤である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、Ｔｒｅｇ活性を阻害する作用剤または治療法である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、阻害性免疫チェックポイント受容体の活性を阻害する作用剤である。
一部の実施形態では、免疫療法剤には、共刺激分子のアゴニストまたは活性化因子から選択されるＴ細胞モジュレーターが含まれる。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＳＬＡＭ（例えば、ＳＬＡＭＦ７）、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－ｌ、ＬＦＡ－ｌ（ＣＤ１ ｌａ／ＣＤｌ８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＣＤ７、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片、または可溶性融合）から選択される。他の実施形態では、エフェクター細胞の組合せとして、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（例えば、ＣＤ３および腫瘍抗原（例えば、とりわけＥＧＦＲ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２）に結合する二重特異性抗体分子）が挙げられる。
本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）と共に（例えば、併用療法を目的として）使用することができる細胞傷害性作用剤としては、細胞機能を阻害もしくは防止する、および／または細胞の死滅もしくは破壊を引き起こす物質が挙げられる。例示的な細胞傷害性作用剤としては、これだけに限定されないが、放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、１１３１、１１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２およびＬｕの放射性同位元素）；成長阻害剤；核酸分解酵素などの酵素およびその断片；ならびに、断片および／またはバリアントを含めた、細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素的に活性な毒素などの毒素が挙げられる。他の例示的な細胞傷害性作用剤は、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナルトランスダクション経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ－Ａの阻害剤；脂肪酸生合成の阻害剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤；ならびにがん代謝の阻害剤から選択することができる。
本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）と共に（例えば、併用療法を目的として）使用することができる化学療法剤としては、がんの処置に有用な化学化合物が挙げられる。化学療法剤の例としては、これだけに限定されないが、エルロチニブ、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、ｌ７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント、スニチニブ、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、フマスネート（fmasunate）、オキサリプラチン、５－ＦＥＴ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ、ゲフィチニブ、ＡＧ１４７８；チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）などのアルキル化剤；シクロホスファミド；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含めたエチレンイミンおよびメチルアメラミン（methylamelamine）；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（cally statin）；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリドおよびデュタステリドを含めた５アルファ－レダクターゼ；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなどのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガンマＩＩおよびカリチアマイシンオメガＩ（Angew Chem. Inti. Ed. Engl. 1994 33: 183-186）などの抗生物質；ジネミシンＡを含めたジネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン、ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン（carabicin）、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキセートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸（frolinic acid）などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルホミチン；エリプチニウム酢酸塩；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシンおよびアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラクリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン（sizofuran）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン、特にＴ－２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド「Ａｒａ－Ｃ」；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモフォール不使用）、パクリタキセルのアルブミンで操作されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌ．）、およびドセタキセル／ドキセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン；イバンドロネート；ＣＰＴ－ｌ ｌ；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体が挙げられる。化学療法剤としては、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェンクエン酸塩；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、およびアナストロゾールなど；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン；ブセレリン、トリプトレリン（tripterelin）、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランス型レチノイン酸、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）など；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関係づけられるシグナル伝達経路内の遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－アルファ、ＲａｌｆおよびＨ－Ｒａｓなど、（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤など；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療用ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ－２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＥＩＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）など；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）、ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体も挙げられる。
化学療法剤としては、上記の通り、アレムツズマブ、ベバシズマブ；セツキシマブ；パニツムマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トシツモマブ、および抗体－薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシンを含めた抗体も挙げられる。本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）と組み合わせる作用剤としての治療的潜在性を有する追加的なヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブ セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、および、インターロイキン－１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子改変された組換え型、排他的にヒト配列の全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン－ｌ２（ＡＢＴ－８７４４６９５、Ｗｙｅｔｈ ＲｅｓｅａｒｃｈおよびＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、レナリドマイド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ－２６、６－ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、およびゾレドロン酸、ならびに薬学的に許容されるその塩も挙げられる。
化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、コルチゾン酢酸エステル、チキソコルトールピバレート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾンｌ７－酪酸エステル、ヒドロコルチゾン１７－吉草酸エステル、アルクロメタゾンプロピオン酸エステル、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、プレドニカルベート、クロベタゾン－ｌ ７－酪酸エステル、クロベタゾール－ｌ ７－プロピオン酸エステル、フルオコルトロンカプロン酸エステル、フルオコルトロンピバル酸エステルおよびフルプレドニデン酢酸エステル；免疫選択的抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）、例えば、フェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤ－異性体形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＬＬＣ）；抗リウマチ薬、例えば、アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジン、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦアルファ）遮断薬、例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）など、アナキンラなどのインターロイキン１（ＩＬ－ｌ）遮断薬、アバタセプトなどのＴ細胞共刺激遮断薬、トシリズマブなどのインターロイキン６（ＩＬ－６）遮断薬；インターロイキン１３（ＩＬ－ｌ３）遮断薬、例えば、レブリキズマブなど；インターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断薬、例えば、ロンタリズマブなど；ベータ７インテグリン遮断薬、例えば、ｒｈｕＭＡｂ Ｂｅｔａ７など；ＩｇＥ経路遮断薬、例えば、Ａｎｔｉ－Ｍｌ ｐｒｉｍｅなど；分泌型ホモ三量体ＬＴａ３および膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａｌ／ｌ３２遮断薬、例えば、抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）など；様々な治験薬剤、例えば、チオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニル酪酸、ＥＴ－Ｉ８－ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ－７３９７４９、Ｌ－７４４８３２）；ポリフェノール、例えば、ケルセチン、レスベラトロール、ピセタノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸およびこれらの誘導体；オートファジー阻害剤、例えば、クロロキン；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール）など；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレチン、および９－アミノカンプトテシン；ポドフィロトキシン；テガフール；ベキサロテン；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート、エチドロネート、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート、アレンドロネート、パミドロネート、チルドロネート、またはリセドロネートなど；および上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ワクチン、例えば、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンなど；ペリホシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ－７７９；チピファミブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ－２阻害剤、例えば、オブリメルセンナトリウムピキサントロンなど；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ロナファミブ（ＳＣＨ ６６３６）など；ならびに、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体、ならびに上記のうちの２つまたはそれよりも多くの組合せ、例えば、ＣＨＯＰ、これはシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語である；およびＦＯＬＦＯＸ、これは、オキサリプラチンを５－ＦＵおよびロイコボリンと組み合わせて用いる処置レジメンの略語である、も挙げられる。化学療法剤としては、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤：オラパリブ、ルカパリブ（rucaprib）、ニラパリブ、タルゾパリブも挙げられる。
本明細書に記載のＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）と共に（例えば、併用療法を目的として）使用することができる阻害剤としては、これだけに限定されないが、イマチニブ、バリシチニブ ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ピルフェニドン、パゾパニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、バンデタニブ、ルクソリチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、トファシチニブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、アファチニブ、イブルチニブ、セリチニブ、イデラリシブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、レンバチニブ、コビメチニブ、アベマシクリブ、アカラブルチニブ、アレクチニブ、ビニメチニブ、ブリガチニブ、エンコラフェニブ、エルダフィチニブ、エベロリムス、ホスタマチニブ、ギルテル、ラロトレクチニブ、ロルラチニブ、ネタルスジル、オシメルチニブ、ペミガチニブ、ペキシダルチニブ、リボシクリブ、テムシロリムス、ＸＬ－０９２、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、ＸＬ－４９９、およびＸＬ－８８０などのキナーゼ阻害剤が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物を、がんなどの本明細書に開示される疾患を処置するための、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＸＬ８８８）、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーター、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲｙ）モジュレーター、チェックポイント阻害剤、例えば、ＣＫ１阻害剤またはＣＫ１α阻害剤など、Ｗｎｔ経路阻害剤（例えば、ＳＳＴ－２１５）、またはミネラルコルチコイド受容体阻害剤（例えば、エサキセレノン）またはＸＬ－８８８と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、がんを処置するための、以下のキナーゼのうちの１つまたは複数の阻害剤と組み合わせることができる：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ－βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、１ＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβ／Ｒ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡｌ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＲ、ＦＲＫ、ＪＡＫ（ＪＡＫ１およびまたはＪＡＫ２）、ＡＢＬ、ＡＬＫ、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、ＫＲＡＳ、およびＢ－Ｒａｆ。阻害剤の追加的な非限定的な例としては、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４、例えば、ペミガチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤（ＥｒＢ－１またはＨＥＲ－１としても公知；例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブ（orsimertinib）、セツキシマブ、ネシツムマブ、もしくはパニツムマブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤もしくは経路遮断薬（例えば、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブもしくはニラパリブ）、ＪＡＫ阻害剤（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、イタシチニブ）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、またはＢＭＳ－９８６２０５、ＭＫ７１６２）、ＬＳＤ１阻害剤、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（例えば、パルサクリシブ）、ＰＩ３Ｋ－ガンマ選択的阻害剤などのＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤、Ｐｉｍ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、およびＭｅｒ）、アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａ／Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト）、ＨＰＫ１阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤（例えば、ＣＣＲ２またはＣＣＲ５阻害剤）、ＳＨＰ１／２ホスファターゼ阻害剤、ＨＤＡＣ８阻害剤などのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ）、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモおよびエクストラターミナルファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤）、またはこれらの組合せが挙げられる。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、ＭＫ－３４７５）、アテゾリズマブ、アベルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、ＡＢ１２２、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－１０８、ＢＣＤ－１００、ＢＡＴ１３０６、ＬＺＭ００９、ＡＫ１０５、ＨＬＸ１０、ＭＧＡ０１２、ＰＤＲ００１、ＴＳＲ－０４２、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＰＤＲ００１、デュルバルマブ、ピジリズマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＣＴ－０１１）、ＣＫ－３０１、ＢＭＳ ９３６５５９、およびＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＰＤ－Ｌ１結合性作用剤（例えば、抗体）を、ＰＤ－１の阻害剤またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、ＭＫ－３４７５）、アテゾリズマブ、アベルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、ＡＢ１２２、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－１０８、ＢＣＤ－１００、ＢＡＴ１３０６、ＬＺＭ００９、ＡＫ１０５、ＨＬＸ１０、およびＴＳＲ－０４２、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＰＤＲ００１、デュルバルマブ、ピジリズマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＣＴ－０１１）、ＣＫ－３０１、ＢＭＳ ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、チスレリズマブ、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＣＢＴ－５０２、Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＭＳＢ－２３１１、ＨＬＸ２０、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－９８６１８９、ＬＹ３３０００５４、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃと組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣＤ４７結合性作用剤（例えば、抗体）を、ＣＴＬＡ－４阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えば、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、トレメリムマブおよびＡＧＥＮ１８８４と組み合わせて、または、ホスファチジルセリン阻害剤、例えば、バビツキシマブ（ＰＧＮ４０１）と組み合わせて、またはサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－ｂなど）に対する抗体と組み合わせて、またはＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４に結合する二重特異性抗体（例えば、ＡＫ１０４）もしくはＰＤ－１およびＣＴＬＡ－４に結合する二重特異性抗体と組み合わせて、またはセミプリマブなどの他の抗がん剤と組み合わせて使用することができる。
追加的な作用剤は、上記のこれらの治療剤または他の作用剤のいずれかの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、水和物、および／またはプロドラッグであり得る。
追加的な治療剤は、上記のこれらの治療剤または他の作用剤のいずれかの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、水和物、および／またはプロドラッグであり得る。
本明細書に記載の種々の実施形態の活性に実質的に影響を及ぼさない改変も、本明細書に記載の主題の定義の範囲内で提供されることが理解される。したがって、以下の実施例は、本開示を例示するものであり、限定するものではない。
（実施例１）
抗体生成
ヒトＣＤ４７に対するバインダーを得るために、標準のプロトコールを使用し、ヒトＦａｂライブラリーのファージディスプレイによって抗体発見を行った。ヒトＣＤ４７の細胞外ドメインをＡｃｒｏ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した（ビオチン化ヒトＣＤ４７ Ｈｉｓ－Ａｖｉｔａｇ Ａｃｒｏ Ｃａｔ番号ＣＤ７－Ｈ８２Ｅ９およびヒトＣＤ４７ Ｈｉｓタグ Ａｃｒｏ Ｃａｔ番号ＣＤ７－５２２７）。必要に応じて、ＣＤ４７のビオチン化されていない細胞外ドメインを、ＥＺ－Ｌｉｎｋ ＮＨＳ－ＰＥＧ１２－Ｂｉｏｔｉｎ（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃａｔ番号２１３１２）を使用し、標準のプロトコールを使用してビオチン化した。ファージクローンを、ビオチン化ヒトＣＤ４７に結合する能力についてスクリーニングした。簡単に述べると、ファージにおいて複製および発現することが可能な発現ベクター（ファージミドとも称される）を使用し、Ｆａｂフォーマット化ファージライブラリーを構築した。重鎖および軽鎖の両方を同じ発現ベクターにコードさせ、重鎖はファージコートタンパク質ｐＩＩＩの短縮バリアントと融合した。軽鎖および重鎖－ｐＩＩＩ融合物を別々のポリペプチドとして発現させ、細菌ペリプラズム中にアセンブリして、そこで、酸化還元電位によりジスルフィド結合が形成されて、候補抗体の抗原結合性ドメイン（Ｆａｂ）を形成することが可能になる。
特定のヒト重鎖可変ドメイン（ＶＨ３－２３）および特定のヒト軽鎖可変ドメイン（Ｖｋ－１）に由来する配列を使用してライブラリーを創出した。多様性をもたせて生成した、スクリーニングされるライブラリー内の軽鎖可変ドメインをＶＬ ＣＤＲ３（Ｌ３）に導入し、軽鎖ＶＬ ＣＤＲ１（Ｌ１）およびＣＤＲ２（Ｌ２）は、ヒト生殖細胞系列配列のままにした。スクリーニングされるライブラリーについて、ＶＨドメインの３つのＣＤＲ全てを、ヒト抗体レパートリーにおいて見いだされるＣＤＲの長さごとの位置的なアミノ酸頻度と一致するように多様化した。ライブラリーに使用したファージディスプレイ重鎖（配列番号９２）および軽鎖（配列番号９３）足場を以下に列挙するが、ここで、小文字の「ｘ」はライブラリーを創出するために変動させたＣＤＲアミノ酸を表し、太字のイタリック体は、一定にしたＣＤＲ配列を表す。
配列番号９２の配列は、
である。配列番号９３の配列は、
である。
全体が参照により本明細書に組み込まれるKunkel, TA (PNAS January 1, 1985. 82(2) 488-492)においてより詳細に記載されている通り、天然の抗体レパートリーにおいて見いだされる多様性を模倣するために、縮重ＤＮＡオリゴヌクレオチドプライマーを使用した変異誘発を行って、ＶＬ ＣＤＲ３ならびにＶＨ ＣＤＲ１（Ｈ１）、ＣＤＲ２（Ｈ２）およびＣＤＲ３（Ｈ３）に多様性を導入することにより、多様性を創出した。簡単に述べると、単離されたファージから、標準の手順を使用して、ウラシルが組み入れられた一本鎖環状ＤＮＡを調製し、Ｋｕｎｋｅｌ変異誘発を行って、４つのＣＤＲに多様性を導入した。次いで、化学合成されたＤＮＡをＴＧ１細胞に電気穿孔により導入し、その後、回収した。回収した細胞を継代培養し、Ｍ１３Ｋ０７ヘルパーファージを感染させて、ファージライブラリーを作製した。
ファージパニングを標準の手順を使用して実施した。簡単に述べると、ストレプトアビジン磁気ビーズに固定化した標的を用いてファージパニングの第１ラウンドを実施し、ＰＢＳＴ－２％ＢＳＡ中１ｍＬの体積の、調製されたライブラリーからのおよそ１×１０１２のファージに供した。１時間のインキュベーション後、ビーズに結合したファージを、磁気スタンドを使用して上清から分離した。ビーズを３回洗浄して、非特異的に結合したファージを除去し、次いで、ＥＲ２７３８細胞（５ｍＬ）におよそ０．６のＯＤ６００で添加した。室温で２０分のインキュベーション後、感染細胞を２ｘＹＴ＋アンピシリンおよびＭ１３Ｋ０７ヘルパーファージ（最終濃度およそ１×１０１０ｐｆｕ／ｍｌ）２５ｍＬ中に継代培養し、３７℃で一晩、勢いよく振とうしながら成長させた。翌日、標準の手順を使用してＰＥＧ沈殿によってファージを調製した。ＳＡＶでコーティングしたビーズに特異的なファージの予備クリアランスを実施した後にパニングを行った。パニングの第２ラウンドを、ＫｉｎｇＦｉｓｈｅｒ磁気ビーズハンドラーを使用し、５０ｎＭまたは１００ｎＭのビーズに固定化したＣＤ４７抗原を用い、標準の手順を使用して実施した（ラウンド３に１００ｎＭのＣＤ４７、ラウンド４に５０ｎＭのＣＤ４７）。全体で、３～４ラウンドのファージパニングを実施して、標的抗原に特異的なＦａｂをディスプレイするファージを富化させた。標的特異的富化を、ポリクローナルＥＬＩＳＡを使用して確認し、個々のクローンを単離し、モノクローナルファージＥＬＩＳＡを実施することによってさらに検証した。ＤＮＡ配列決定を使用して、候補抗体を含有する単離されたＦａｂクローンのＣＤＲの配列を決定した。
候補抗体の重鎖および軽鎖可変ドメインをコードする遺伝子を、哺乳動物細胞において全長ＩｇＧとして発現させるために、哺乳動物発現ベクターに別々にクローニングした。
全長ＩｇＧについて、重鎖定常領域（例えば、ＣＨ１＝標準の文字；ヒンジ＝イタリック体で示されている文字；ＣＨ２＝太字；およびＣＨ３＝下線が引かれた文字）は、以下のアミノ酸配列を含むものであった：
全長ＩｇＧについて、軽鎖定常領域（例えば、ＣＬ）は以下のアミノ酸配列を含むものであった：
プロテインＡ樹脂を使用してＩｇＧ抗体を培養上清から精製した。
（実施例２）
スクリーニングおよび選択
ＣＤ４７に対する抗体を、例えば、実施例１に記載の通り、ファージディスプレイによって生成した。例えば、定性的結合を決定するために、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して、抗原と実施例１において得られた候補抗体との特異的な相互作用を確認した。
バインダーの、ストレプトアビジンバイオセンサーに固定化されたビオチン化ヒトＣＤ４７（実施例１を参照されたい）との二価相互作用を、Ｏｃｔｅｔ（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ）機器を使用してモニタリングした。弱いバインダーの同定に関しては、結合力に起因する親和性を増大させるために、Ｆｃタグを付したバージョン（Ａｃｒｏ Ｃａｔ番号ＣＤ７－Ｈ５２５６（Ｆｃ－タグ））をＯｃｔｅｔアッセイに使用した。次いで、可溶性抗原をシステムに添加し、結合を測定した。
抗体結合についての例示的なセンサーグラムを図１Ａ～１Ｃに示す。定性的結合親和性の結果を表４に示す。Ｏｃｔｅｔを使用した定性的結合親和性について、強力な結合を記号「＋＋＋」で示し、中程度の結合を「＋＋」で示し、弱い結合を「＋」で示す。「ＮＤ」は、抗体結合が決定されなかったことを示す。結果から、１５種の抗体が強力な結合親和性を示し（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ１２、Ｃ２０、Ｃ２３、Ｃ２５、Ｃ２７、Ｃ２９、Ｃ３３、Ｃ３６、Ｃ４９、Ｃ５４、およびＣ５７）、１４種の抗体が中程度の細胞結合親和性を示し（Ｃ１、Ｃ１１、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ３５、Ｃ３８、Ｃ４０、Ｃ４３、Ｃ４６、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５５、およびＣ５６）、および２４種の抗体が弱い細胞結合親和性を示した（Ｃ２、Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１５、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２４、Ｃ２６、Ｃ２８、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３４、Ｃ３７、Ｃ３９、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４５、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ５８、Ｃ５９、Ｃ６０、Ｃ６１、およびＣ６４）ことが示される。
表4. Octetによる定性的結合親和性
マウスＣＤ４７（ｍＣＤ４７）への結合を、マウス細胞に対する細胞への結合を評定することによって特徴付けた。具体的には、抗体のマウス細胞への結合をフローサイトメトリーによって決定した。抗体を、示されている細胞株と一緒に、示されている濃度でインキュベートし、その後、蛍光標識された二次抗体で標識した。マウスＣＤ４７をＡｃｒｏ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから入手し（Ａｃｒｏ Ｃａｔ番号ＣＤ７－Ｍ８２Ｅ４、Ａｃｒｏ Ｃａｔ番号ＣＤ７－Ｍ５２２ｂ）、標準のプロトコールを使用してビオチン化した。ＰＢＳに対する透析を広範囲に行うことによって遊離のビオチンを除去した。ビオチン化抗原（ＣＤ４７）をストレプトアビジンセンサーに固定化した。交差反応性抗体を、Ｏｃｔｅｔを使用して、マウスＣＤ４７への会合によって同定した。
マウス交差反応性の結果を表５に示す。マウス交差反応性を「Ｙ」で示し、マウス交差反応性がないことを「Ｘ」で示す。決定されなかった抗体交差反応性が「ＮＤ」で示される。
表5. マウスCD47交差反応性
（実施例３）
追加的なスクリーニングおよび選択
例えば実施例２に記載されているものなどの、ＣＤ４７への結合について選択された抗体を、ＣＤ４７を発現する細胞への結合について評価した。例えば、抗体を、表面ＣＤ４７コピー数がおよそ５００，０００であるＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ「ＡＴＣＣ」（ＡＴＣＣ－ＨＴＢ－２６））への結合についてフローサイトメトリーを使用して試験した。
アッセイ当日に細胞を７０～９０％集密で採取した。細胞を２００×ｇで５分間遠心分離することによって収集し、培地を除去した。細胞を、冷ＰＢＳ中に１ｍＬ当たり細胞２×１０６個で再懸濁させた。試験を行う抗体の予測される結合親和性を網羅するために、ＰＢＳ中、８点抗体希釈系列（２×濃度）を調製した。ウェル当たり５０μＬの抗体希釈物を９６ウェルＶ底プレート（Ｃｏｓｔａｒ ３８９７）にプレーティングした。ウェル当たり５０μＬの 細胞懸濁液を添加した。プレートを４℃で４５～６０分間置いた。
細胞を、４００×ｇで７分間遠心分離することによって収集し、一次抗体を除去した。ウェル当たり５０μＬのＡＦ４８８ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆａｂ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １０９－５４７－００３）を１：１００の希釈度で添加した。プレートを４℃で３０分間置いた。
細胞を、４００×ｇで７分間遠心分離することによって収集し、二次抗体を除去した。細胞をウェル当たり５０μＬのＰＢＳ中に再懸濁させ、フローサイトメトリーによって分析した。細胞におけるＦＩＴＣ 蛍光シグナルの平均蛍光強度（ＭＦＩ）を使用して結合曲線を算出した。
例示的な結合曲線を図２Ａ～２Ｄに示す。細胞に対する定性的結合親和性およびアッセイした抗体についての細胞への結合の最大半量の有効濃度（ＥＣ５０）を表６に要約する。定性的結合親和性について、強力な結合、＜２×１０－８Ｍ（＜２０ｎＭ）を記号「＋＋＋＋」で示し、中程度の結合、２×１０－８～２×１０－７Ｍ（２０～２００ｎＭ）を「＋＋＋」で示し、中程度／弱い結合、２×１０－７Ｍ～１×１０－６Ｍ（２００～１０００ｎＭ）を「＋＋」で示し、弱い結合、＞１×１０－６Ｍ（＞１０００ｎＭ）を「＋」で示す。「ＮＤ」は、抗体結合が決定されなかったことを示す。結果から、１０種の抗体が強力な細胞結合親和性を示し（Ｃ３、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２５、Ｃ２７、Ｃ３３、およびＣ３６）、１２種の抗体が中程度の細胞結合親和性を示し（Ｃ２、Ｃ６、Ｃ１２、Ｃ１８、Ｃ２２、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ４８、およびＣ５４）、１５種の抗体が中程度／弱い結合を示し（Ｃ１５、Ｃ１９、Ｃ３４、Ｃ３７、Ｃ４２、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４９、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５８、Ｃ５９、およびＣ６４）、２１種の抗体が弱い結合を示した（Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２６、Ｃ３５、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４３、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５７、Ｃ６０およびＣ６１）ことが示される。
表6. MDA-MB-231細胞に結合する抗体の定性的結合親和性およびEC50
*これはデータ表ではブランクであるが、弱いものであるはずである
（実施例４）
機能アッセイ
例えば実施例２および３に記載されているものなどの、ＣＤ４７への結合について選択された抗体を、ＣＤ４７の表面コピー数がおよそ５０，０００であるＪｅＫｏ－１細胞（ＡＴＣＣ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－３００６））を含めた、ＣＤ４７を発現する細胞型におけるＣＤ４７／ＳＩＲＰαシグナル伝達の阻害について評価した。
ＣＤ４７／ＳＩＲＰαシグナル伝達を遮断する抗体の能力を試験するために、抗体を、ＣＤ４７／ＳＩＲＰα Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｂｉｏａｓｓａｙ Ｋｉｔ（９３－１１３５Ｃ１９、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を使用し、製造者のプロトコールを使用してアッセイした。
シグナル伝達アッセイを、ＰｒｏＬｉｎｋ（商標）（ＰＫ）でタグ付けされた免疫チェックポイント受容体および酵素アクセプター（ＥＡ）でタグ付けされたＳＨ２ドメインが同時発現されるように操作した。リガンドの結合により受容体の活性化およびリン酸化が導かれ、それにより、受容体へのＳＨ２－ＥＡの動員がもたらされ、２つのβ－ガラクトシダーゼ酵素断片（ＥＡおよびＰＫ）の相補性が要求される。得られた機能的な酵素により基質が加水分解されて、化学発光シグナルが生じる。リガンドの結合を遮断することにより、化学発光シグナルの降下が導かれる。
簡単に述べると、３０，０００個の標的細胞を、Ｗｈｉｔｅ Ｂｏｔｔｏｍ ９６－ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３９１７）中Ｃｅｌｌ Ｐｌａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ４０μＬのウェルに添加した。細胞プレーティング試薬中の抗体希釈物を調製し、抗体希釈物２０μＬを細胞に添加した。次に、細胞プレーティング試薬（Ｃｅｌｌ Ｐｌａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ）４０μＬ中の新しく解凍したＳＩＲＰαジャーカット細胞１０，０００個を各ウェルに添加した。プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。インキュベーション後、ＢｉｏＡｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ１ １０μＬをウェルに添加し、プレートを暗闇中、室温で１５分間インキュベートした。次いで、ＢｉｏＡｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ２ ４０μＬをウェルに添加し、プレートを暗闇中、室温で１時間インキュベートした。プレートをＣｌａｒｉｏＳｔａｒ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ （ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。
ＣＤ４７／ＳＩＲＰαチェックポイントシグナル伝達アッセイの例示的な結果を図３Ａ～３Ｃに示す。ＪｅＫｏ細胞におけるアッセイでのＩＣ５０値を表７に示す。強力な遮断、＜２×１０－８Ｍ（＜２０ｎＭ）を記号「＋＋＋」で示し、中程度の遮断、２×１０－８～２×１０－７Ｍ（２０～２００ｎＭ）を「＋＋」で示し、弱い遮断、＞２×１０－７Ｍ（＞２００ｎＭ）を「＋」で示す。「ＮＤ」は、相互作用の遮断が決定されなかったことを示す。結果から、１７種の抗体がＣＤ４７／ＳＩＲＰα相互作用の強力な遮断性を有し（Ｃ５、Ｃ１２、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２５、Ｃ２７、Ｃ２９、Ｃ３３、Ｃ３８、Ｃ４０、Ｃ５２、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、およびＣ５７）、１５種の抗体が中程度の遮断性を有し（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ９、Ｃ１５、Ｃ１９、Ｃ３１、Ｃ３９、Ｃ４１、Ｃ４３、Ｃ４６、Ｃ５１、Ｃ５３、Ｃ５８、Ｃ５９、およびＣ６４）、７種の抗体が 弱い遮断性を有したかまたは遮断性を有さなかった（Ｃ１８、Ｃ２４、Ｃ２６、Ｃ３４、Ｃ３７、Ｃ４２、およびＣ６０）ことが示される。
表7. CD47/SIRPα相互作用遮断レポーターアッセイ
（実施例５）
追加的な機能アッセイ
例えば実施例２および３に記載されているものなどの、ＣＤ４７への結合について選択された抗体を、ＣＤ４７リガンドとＳＩＲＰα受容体の相互作用の遮断、およびファゴサイトーシスの促進に対するそれらの効果について評価した。例えば、食作用性ＴＨＰ－１エフェクター細胞（Ｍ０マクロファージ様）によるファゴサイトーシスを受ける標的細胞に対する抗体の効果を試験した。ＪｅＫｏ標的細胞をｐＨｒｏｄｏ Ｒｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｋｉｔ ｆｏｒ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ（Ａ１００２６、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で標識した。次いで、標識された標的細胞を抗体と一緒にインキュベートして、抗体を細胞表面ＣＤ４７に結合させた。抗体が結合した標識化された細胞を、食作用性ＴＨＰ－１エフェクター細胞（Ｍ０マクロファージ様）と、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ生細胞イメージングシステム（Ｓａｔｒｏｔｉｕｓ）で共培養し、２４時間にわたり、３０分ごとに位相画像および蛍光画像を取得した。
アッセイのために食作用性ＴＨＰ－１エフェクター細胞を調製するために、ＴＨＰ－１細胞を、０．０５ｍＭのベータ－ＭＥを補充した完全ＲＰＭＩ培地（１０％ＦＢＳ、１×Ｐｅｎｎ－Ｓｔｒｅｐ）中、１ｍｌ当たり細胞２０～４０万個の密度まで成長させた。細胞密度が１ｍｌ当たりおよそ細胞１００万個に達したら（４～５日ごと）細胞を継代した。ハーフエリア透明底黒色プレート中にウェル当たりＴＨＰ－１細胞５０，０００個をＲＰＭＩ完全培地、０．０５ｍＭのベータ－ＭＥおよび１００ｎＭのＰＭＡと共にプレーティングした。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。
Ｊｅｋｏ標的細胞１，０００万個をＩｎｃｕｃｙｔｅ ｐＨｒｏｄｏ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ（Ｄ）中に１ｍｌ当たり細胞１００万個の密度で懸濁させ、１００ｎｇ／ｍｌのＩｎｃｕｃｙｔｅ ｐＨｒｏｄｏ ｒｅｄ ｃｅｌｌ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｄｙｅ（構成成分Ａ）を添加し、細胞を３７℃で１時間インキュベートした。細胞を２００×ｇで５分間遠心分離し、上清を廃棄した。細胞を過剰量の完全ＪｅＫｏ－１培地中に再懸濁させて、過剰なｐＨｒｏｄｏ－ｒｅｄ色素をクエンチし、室温で３０～６０分間インキュベートした。細胞を再度遠心分離し、細胞ペレットを完全ＲＰＭＩ培地２０ｍＬに再懸濁させ、細胞濾過器を通過させて、あらゆる凝集塊を除去した。
９６ウェル丸底プレートのウェルに、ウェル当たり１５０μＬの細胞（ウェル当たり７５，０００個の細胞）を添加した。２×抗体希釈系列１５０μＬを各ウェルに添加し、プレートを暗闇中、室温で３０分間インキュベートした。
培地を食作用性ＴＨＰ－１エフェクター細胞から除去し、ｐＨｒｏｄｏ－ｒｅｄ色素で標識し、ＣＤ４７が結合したＪｅＫｏ細胞をエフェクターＴＨＰ－１細胞に添加した（ウェル当たり１００μＬ）。
シグナル割り当て対照として、ｐＨｒｏｄｏ－ｒｅｄ色素標識された標的細胞のみのウェルも分析した。実験陰性対照として、ｐＨｒｏｄｏ－ｒｅｄ色素標識された標的細胞および抗ＣＤ４７抗体を伴わないＴＨＰ－１細胞のみのウェルを試験した。
ＩｎｃｕＣｙｔｅ解析を赤色チャネルおよび必要に応じて位相チャネルを使用して実施し、２４時間にわたり、３０分ごとにウェル当たり４枚の画像を取得した。ｐＨｒｏｄｏ－ｒｅｄ標識された標的細胞のみのウェルではシグナルが示されないように、赤色のスケールを手動で調整した。細胞サイズ閾値１８μｍを使用し、最小平均蛍光強度カットオフを０時間および５時間または６時間の時点での陰性対照および陽性対照に基づいて調整した。
ファゴサイトーシスアッセイの例示的な結果を図４に示す。ファゴサイトーシスアッセイの定性的結果を表８に示す。定性的結果について、試験したものの存在下でのＣＤ４７／ＳＩＲＰα相互作用の遮断に起因するファゴサイトーシスを、抗体が存在しない場合のファゴサイトーシスと比較した。強力なファゴサイトーシスを記号「＋＋＋」で示し、中程度のファゴサイトーシスを「＋＋」で示し、弱いファゴサイトーシスを「＋」で示す。「ＮＤ」は、抗体結合が決定されなかったことを示す。結果から、ファゴサイトーシスアッセイにおいて２２種の抗体が強力なＣＤ４７／ＳＩＲＰα相互作用遮断を示し（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ５、Ｃ９、Ｃ１８、Ｃ２０、Ｃ２３、Ｃ２９、Ｃ３１、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４１、Ｃ５１、Ｃ５３、Ｃ５７、Ｃ５８、Ｃ５９、およびＣ６４）、１８種の抗体が中程度の遮断を示し（Ｃ１２、Ｃ１５、Ｃ１９、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ４０、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４６、Ｃ５２、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、およびＣ６０）、１８種の抗体が弱い遮断を示した（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ３０、Ｃ３２、Ｃ３６、Ｃ４５、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、およびＣ６１）。したがって、いくつかのアッセイした抗体により、ＣＤ４７リガンドのＳＩＲＰα受容体との結合が効率的に遮断され、ファゴサイトーシスが促進されたことが示される。
表8. ファゴサイトーシスアッセイ
（実施例６）
赤血球結合アッセイ
例えば実施例２および３に記載されているものなどの、ＣＤ４７への結合について選択された抗体を、それらの赤血球への結合について評価した。抗ＣＤ４７抗体は、赤血球凝集を引き起こす恐れがあり、それによりそれらの治療への適用が限定される。本明細書に開示される抗体を、赤血球凝集に対するそれらの影響を決定するために、赤血球結合アッセイを使用して試験した。
新鮮なヒト赤血球細胞（ＳＥＲ－１０ＭＬＲＢＣ－ＳＤＳ、Ｚｅｎ－Ｂｉｏ）１００，０００個をＶ底プレートの各ウェルに移した。プレートを室温、５００×ｇで５分間遠心分離し、上清を廃棄した。抗体をＢＤ Ｓｔａｉｎ Ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中に希釈し、１００μＬをプレートの各ウェルに移した。プレートを４℃で４５分間インキュベートした。インキュベーション後、ＰＢＳ１００μＬを各ウェルに添加し、プレートを室温、５００×ｇで５分間遠心分離し、上清を廃棄した。
次に、ＢＤ Ｓｔａｉｎ Ｂｕｆｆｅｒ中に１：１００で希釈した抗ヒトＩｇＧ Ｆａｂ Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １０９－５４７－００３）１００μＬを各ウェルに添加した。プレートを４℃で４５分間インキュベートし、室温、５００×ｇで５分間遠心分離し、上清を廃棄した。細胞を２００μＬ／ウェルのＰＢＳで１回洗浄し、５０μＬ／ウェルのＰＢＳ中に再懸濁させた。試料をＳａｒｔｏｒｉｕｓ ｉＱｕｅ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ Ｐｌｕｓ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ （Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）でフローサイトメトリーによって分析した。
試験した抗体の全てで、陽性対照と比較して、赤血球結合は生じなかった（データは示していない）。
（実施例７）
開発可能性アッセイ
例えば実施例２および３に記載されているものなどの、ＣＤ４７への結合について選択された抗体を種々の開発可能性方法において試験した。例えば、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、およびスタンドアップ単層吸着クロマトグラフィー（ＳＭＡＣ）を含めた種々のクロマトグラフィー法を用いて、単量体パーセンテージ、溶解性、および抗体凝集または沈殿などの開発可能性因子を評定した。
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣで７．８ｍｍ ＩＤ×３０ｃｍ ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬカラム（Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＬＬＣ、ＰＮ ０８５４１）を使用して実施した。抗体を、ダルベッコＰＢＳ（ｐＨ７．４、Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋を伴わない）中、１ｍｇ／ｍＬの濃度に標準化し、粒子がペレット化したが可溶性凝集体がなお保持されている状態まで遠心分離によって清澄化した。移動相緩衝剤はダルベッコＰＢＳ（ｐＨ７．４、Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋を伴わない）であった。各試料について、１０μＬをローディングし、２０分間にわたり、毎分１．０ｍＬで均一濃度で溶出した。吸光度を２８０ｎｍでモニタリングした。クロマトグラフィーのピークを積分して、％均一性および保持時間を決定した。移動相の選択と併せたカラム固定相により、分子サイズ分類に加えて疎水性相互作用が支持される（ＳＭＡＣと比較して疎水性相互作用がはるかに穏やかになる）。Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ Ｂ．０４．０３を使用してデータ解析を実施した。
例示的なＳＥＣ結果を図５Ａ～５Ｃに示し、表９に要約する。強力な開発可能性を記号「＋＋＋」で示し、中程度の開発可能性を記号「＋＋」で示し、弱い開発可能性記号「＋」で示す。「ＮＤ」は、ＳＥＣを使用して開発可能性が決定されなかったことを示す。結果から、ＳＥＣ分析に基づいて３４種の抗体が強力な開発可能性を有し（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ９、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２４、Ｃ２７、Ｃ２９、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５８、Ｃ５９、Ｃ６０、およびＣ６４）、１０種の抗体が中程度の開発可能性を有し（Ｃ３、Ｃ５、Ｃ１８、Ｃ２３、Ｃ２６、Ｃ４４、Ｃ４６、Ｃ５１、Ｃ５２、およびＣ５７）、１種の抗体が弱い開発可能性を有した（Ｃ２５）ことが示される。結果から、試験した抗体の大多数について、ＳＥＣ結果に基づいて低い抗体凝集および強力なまたは中程度の開発可能性が示される。
表9. 開発可能性-サイズ排除クロマトグラフィー
疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣで４．６ｍｍ ＩＤ×３．５ｃｍ ＴＳＫｇｅｌ Ｂｕｔｙｌ－ＮＰＲカラム（Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＬＬＣ、ＰＮ １４９４７）を使用して実施した。抗体をｄＰＢＳ（ｐＨ７．４）中２ｍｇ／ｍＬの濃度に標準化し、次いで、等体積の移動相緩衝剤Ｂを用いて最終的なタンパク質濃度１ｍｇ／ｍＬまで希釈した。カラムを１００％移動相緩衝剤Ｂ（２Ｍの硫酸アンモニウム／２０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０）を用いて毎分１ｍＬの流速で平衡化した。各試料について、１０μＬをローディングし、毎分１．０ｍＬで１５分間かけて１００％移動相緩衝剤Ｂから１００％移動相緩衝剤Ａ（２０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０）までの勾配を使用して溶出し、１００％Ａを３分間保持してカラムを洗浄し、平衡化のために２分間かけて１００％Ｂに戻した。吸光度を２８０ｎｍでモニタリングした。試料保持時間を算出し、標準対照のセットと比較して、保持時間の増大（疎水性の増大）を有する抗体を同定した。
例示的なＨＩＣ結果を図６Ａ～６Ｂに示し、表１０に要約する。強力な開発可能性を記号「＋＋＋」で示し、中程度の開発可能性を記号「＋＋」で示し、弱い開発可能性記号「＋」で示す。「ＮＤ」は、ＨＩＣを使用して開発可能性が決定されなかったことを示す。結果から、試験した抗体の全てが、ＨＩＣ結果に基づいて強力なまたは中程度の開発可能性を有したことが示される。抗体疎水性は、抗体凝集、溶解性および粘度に影響を及ぼし得る。結果から、これらの抗体の凝集および沈殿の傾向が低いことが示される。
表10. 開発可能性-疎水性相互作用クロマトグラフィー
スタンドアップ単層吸着クロマトグラフィー（ＳＭＡＣ）分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣで４．６ｍｍ ＩＤ×３００ｍｍ Ｚｅｎｉｘ ＳＥＣ ３００カラム（Ｓｅｐａｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＮ ２１３３００Ｐ－４６３０）を使用して実施した。抗体を、ｄＰＢＳ（ｐＨ７．４）中１ｍｇ／ｍＬの濃度に標準化し、粒子がペレット化するまで遠心分離によって清澄化した。移動相緩衝剤はｄＰＢＳ（ｐＨ７．４、カルシウムおよびマグネシウムを伴わない）であった。各試料について、１０μＬをローディングし、３２分間かけて毎分０．２５ｍＬで均一濃度で溶出した。吸光度を２８０ｎｍでモニタリングした。試料保持時間を算出し、標準対照のセットと比較して、保持時間の増大（凝集体を形成する傾向の増大）を有する抗体を同定した。
例示的なＳＭＡＣ結果を図７Ａ～７Ｃに示し、表１１に要約する。ＳＭＡＣに基づく強力な開発可能性を記号「＋＋＋」で示し、中程度の開発可能性を記号「＋＋」で示し、弱い開発可能性記号「＋」で示す。「ＮＤ」は、ＳＭＡＣを使用して開発可能性が決定されなかったことを示す。結果から、ＳＭＡＣに基づいて、１７種の試験した抗体が強力な開発可能性を有した（Ｃ２、Ｃ９、Ｃ１５、Ｃ１９、Ｃ２１、Ｃ２４、Ｃ２７、Ｃ３４、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４６、Ｃ５３、Ｃ５６、Ｃ５９、およびＣ６０）ことが示される。決定は、コロイド安定性、および凝集する傾向が低いことを示す、良好な保持時間に基づくものであった。
表11. 開発可能性-スタンドアップ単層吸着クロマトグラフィー
実施例３の細胞への結合アッセイ、実施例４の細胞遮断アッセイ、実施例５の機能アッセイ、および実施例７の開発可能性アッセイの結果の組合せに基づいて、１５種の抗体をさらなる分析のために選択した：Ｃ２、Ｃ９、Ｃ１２、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２９、Ｃ３１、Ｃ３３、Ｃ３８、Ｃ４０、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、およびＣ５９。
ＵＮｃｌｅ分析機器（Ｕｎｃｈａｉｎｅｄ Ｌａｂｓ）を用いて、多数のアッセイを使用して抗体の生体内安定性を評定した。操作された抗体バリアントの安定性分析を、多分散指数（ＰＤＩ）、流体力学的直径（Ｚ－ａｖｅ Ｄ）、融解温度（Ｔｍ）、および凝集温度（Ｔａｇｇ）を測定することによって評価した。
抗体を１～２０ｍｇ／ｍＬにわたる濃度でダルベッコＰＢＳ（ｐＨ７．４、Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋を伴わない）中に配合し、大きな粒子がペレット化したが可溶性凝集体がなお保持されている状態まで遠心分離によって清澄化し、アッセイした。試料をＵＮｃｌｅの９μＬ石英キャピラリーキュベットデバイス（Ｕｎｉ）に分注し、密封した。ＰＤＩおよび流体力学的直径を１５℃でＤＬＳによって測定した。温度を１５℃から９５℃まで毎分０．５℃で勾配させ、その間にＴｍおよびＴａｇｇをそれぞれ蛍光およびＳＬＳ（２６６ｎｍ、フィルター４；４７３ｎｍ、フィルター３）によって測定した。ＵＮｃｌｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ３．１またはｖ３．２を使用してデータを解析した。
例示的な生体内安定結果を表１２に示す。
表12. 生体内安定性評定
（実施例８）
競合結合アッセイおよびエピトープビニング
競合結合アッセイを用いて、抗体がヒトＣＤ４７の同じまたは同様の結合性領域について競合するかどうかを決定した。競合イムノアッセイを使用して、１つの抗体の抗原への結合により他の抗体の結合が妨げられる場合、これらの２つの抗体を、同じまたは同様の（例えば、重複する）エピトープに結合するものとみなし、同じエピトープビンに入るとみなした。抗体の結合により別の抗体の結合が干渉されない場合、これらの抗体をＣＤ４７の別個のエピトープに結合するものとみなし、異なるエピトープビンに入れる。
ｏｃｔｅｔに基づく「タンデムな」アッセイ形式を交差競合アッセイに使用して、競合結合データおよびエピトープビニングを確立した。これらのアッセイのために、１００ｎＭのビオチン化抗原を１０×カイネティクス緩衝剤（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）中、ストレプトアビジンセンサーに固定化した。抗体のＣＤ４７への結び付きを、２つの競合する（または競合しない）抗体を飽和濃度で含有するウェルにセンサーを連続的なステップで浸漬することによってモニタリングした。第１の抗体の飽和により結合が遮断されなかった場合（ＢＬＩシグナルがさらに増すことによって示される）、これらの抗体を別個のまたは重複しないエピトープに結合し、異なるビンに属するものとみなした。
結果から、Ｃ４０、Ｃ５６およびＣ５９が一緒のビンに入ることが示される。
本出願全体を通して、種々の刊行物、特許、特許出願および他の文書を参照した。これらの刊行物、特許、特許出願および他の文書の開示全体が、これによって、本明細書に開示される主題が関する技術分野の状態をより詳細に記載するために含めたあらゆる目的に関して、参照により本出願に組み込まれる。開示される主題を上記の実施例を参照して説明してきたが、開示される主題の主旨から逸脱することなく種々の改変を行うことができることが理解されるべきである。本明細書を精査すれば多くの変形形態が当業者に明らかになるであろう。

Claims (59)

  1. （ｉ）配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号２６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；（ｉｉ）配列番号５１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号５２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；または（ｉｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号７８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体と、ヒトＣＤ４７への結合について競合する抗体またはその断片。
  2. ＣＤ４７に結合する抗体またはその断片であって、
    （ａ）
    （１）
    （ｉ）配列番号１、２７、または５３、
    （ｉｉ）配列番号７、３３、または５９、
    （ｉｉｉ）配列番号１２、３８、または６４、
    （ｉｖ）配列番号１３、３９、または６５、および
    （ｖ）配列番号１８、４４、または７０
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１；
    （２）
    （ｉ）配列番号２、２８、または５４、
    （ｉｉ）配列番号８、３４、または６０、
    （ｉｉｉ）配列番号１４、４０、または６６、
    （ｉｖ）配列番号１９、４５、または７１、および
    （ｖ）配列番号２４、５０、または７６
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２；ならびに
    （３）
    （ｉ）配列番号３、２９、または５５、
    （ｉｉ）配列番号９、３５、または６１、
    （ｉｉｉ）配列番号１５、４１、または６７、および
    （ｉｖ）配列番号２０、４６、または７２
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３；
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    ｂ）
    （１）
    （ｉ）配列番号４、３０、または５６、
    （ｉｉ）配列番号１０、３６、または６２、
    （ｉｉｉ）配列番号１６、４２、または６８、および
    （ｉｖ）配列番号２１、４７、または７３
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１；
    （２）
    （ｉ）配列番号５、３１、または５７、
    （ｉｉ）配列番号１１、３７、または６３、および
    （ｉｉｉ）配列番号２２、４８、または７４
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２；ならびに
    （３）
    （ｉ）配列番号６、３２、または５８、
    （ｉｉ）配列番号１７、４３、または６９、および
    （ｉｉｉ）配列番号２３、４９、または７５
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、抗体またはその断片。
  3. ＣＤ４７に結合する抗体またはその断片であって、
    （１）
    （ｉ）配列番号１、２７、または５３、
    （ｉｉ）配列番号７、３３、または５９、
    （ｉｉｉ）配列番号１２、３８、または６４、
    （ｉｖ）配列番号１３、３９、または６５、および
    （ｖ）配列番号１８、４４、または７０
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１；
    （２）
    （ｉ）配列番号２、２８、または５４、
    （ｉｉ）配列番号８、３４、または６０、
    （ｉｉｉ）配列番号１４、４０、または６６、
    （ｉｖ）配列番号１９、４５、または７１、および
    （ｖ）配列番号２４、５０、または７６
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２；ならびに
    （３）
    （ｉ）配列番号３、２９、または５５、
    （ｉｉ）配列番号９、３５、または６１、
    （ｉｉｉ）配列番号１５、４１、または６７、および
    （ｉｖ）配列番号２０、４６、または７２
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域を含む、抗体またはその断片。
  4. ＣＤ４７に結合する抗体またはその断片であって、
    （１）
    （ｉ）配列番号４、３０、または５６、
    （ｉｉ）配列番号１０、３６、または６２、
    （ｉｉｉ）配列番号１６、４２、または６８、および
    （ｉｖ）配列番号２１、４７、または７３
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１；
    （２）
    （ｉ）配列番号５、３１、または５７、
    （ｉｉ）配列番号１１、３７、または６３、および
    （ｉｉｉ）配列番号２２、４８、または７４
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２；ならびに
    （３）
    （ｉ）配列番号６、３２、または５８、
    （ｉｉ）配列番号１７、４３、または６９、および
    （ｉｉｉ）配列番号２３、４９、または７５
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、抗体またはその断片。
  5. 配列番号２５であるＶＨ配列および配列番号２６であるＶＬ配列を含む、Ｃ４０と称される抗体；
    配列番号５１であるＶＨ配列および配列番号５２であるＶＬ配列を含む、Ｃ５６と称される抗体；または
    配列番号７７であるＶＨ配列および配列番号７８であるＶＬ配列を含む、Ｃ５９と称される抗体
    からの３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）全てまたは３つの軽鎖ＣＤＲ全てを含む、ＣＤ４７に結合する抗体またはその断片。
  6. 前記Ｃ４０と称される抗体からの３つの重鎖ＣＤＲ全ておよび３つの軽鎖ＣＤＲ全てを含む、請求項５に記載の抗体またはその断片。
  7. 前記Ｃ５６と称される抗体からの３つの重鎖ＣＤＲ全ておよび３つの軽鎖ＣＤＲ全てを含む、請求項５に記載の抗体またはその断片。
  8. 前記Ｃ５９と称される抗体からの３つの重鎖ＣＤＲ全ておよび３つの軽鎖ＣＤＲ全てを含む、請求項５に記載の抗体またはその断片。
  9. （ａ）表１～３に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域
    または
    （ｂ）表１～３に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域
    を含む、ＣＤ４７に結合する抗体またはその断片。
  10. （ａ）表１～３に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域
    ならびに
    （ｂ）表１～３に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域
    を含む、請求項９に記載の抗体またはその断片。
  11. 表１～３に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域を含む、請求項９に記載の抗体またはその断片。
  12. 表１～３に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、請求項９に記載の抗体またはその断片。
  13. （ａ）
    （１）配列番号１、７、１２、１３、および１８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号２、８、１４、１９、および２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、ならびに
    （３）配列番号３、９、１５、および２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号４、１０、１６、および２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号５、１１、および２２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、ならびに
    （３）配列番号６、１７、および２３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項９に記載の抗体またはその断片。
  14. （ａ）
    （１）配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項１３に記載の抗体またはその断片。
  15. （ａ）
    （１）配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項１３に記載の抗体またはその断片。
  16. （ａ）
    （１）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項１３に記載の抗体またはその断片。
  17. （ａ）
    （１）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号１７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項１３に記載の抗体またはその断片。
  18. （ａ）
    （１）配列番号１８のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号１９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号２１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号２２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号２３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項１３に記載の抗体またはその断片。
  19. （ａ）
    （１）配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項１３に記載の抗体またはその断片。
  20. （ａ）
    （１）配列番号２７、３３、３８、３９、および４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号２８、３４、４０、４５、および５０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、ならびに
    （３）配列番号２９、３５、４１、および４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号３０、３６、４２、および４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号３１、３７、および４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、ならびに
    （３）配列番号３２、４３、および４９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項９に記載の抗体またはその断片。
  21. （ａ）
    （１）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号２９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号３０のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号３１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項２０に記載の抗体またはその断片。
  22. （ａ）
    （１）配列番号３３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号３４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号３７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項２０に記載の抗体またはその断片。
  23. （ａ）
    （１）配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号２９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号３０のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号３１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項２０に記載の抗体またはその断片。
  24. （ａ）
    （１）配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号３７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項２０に記載の抗体またはその断片。
  25. （ａ）
    （１）配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号４９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項２０に記載の抗体またはその断片。
  26. （ａ）
    （１）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号５０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号２９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号３０のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号３１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項２０に記載の抗体またはその断片。
  27. （ａ）
    （１）配列番号５３、５９、６４、６５、および７０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号５４、６０、６６、７１、および７６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、ならびに
    （３）配列番号５５、６１、６７、および７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号５６、６２、６８、および７３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号５７、６３、および７４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号５８、６９、および７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項９に記載の抗体またはその断片。
  28. （ａ）
    （１）配列番号５３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号５４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号５５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号５７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号５８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項２７に記載の抗体またはその断片。
  29. （ａ）
    （１）配列番号５９のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号６０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号６１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号６２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号６３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号５８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項２７に記載の抗体またはその断片。
  30. （ａ）
    （１）配列番号６４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号５４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号５５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号５７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号５８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項２７に記載の抗体またはその断片。
  31. （ａ）
    （１）配列番号６５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号６６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号６７のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号６８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号６３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号６９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項２７に記載の抗体またはその断片。
  32. （ａ）
    （１）配列番号７０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号７１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号７２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号７３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号７４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号７５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項２７に記載の抗体またはその断片。
  33. （ａ）
    （１）配列番号５３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号７６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号５５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
    を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、
    （ｂ）
    （１）配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
    （２）配列番号５７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
    （３）配列番号５８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と
    を含む、請求項２７に記載の抗体またはその断片。
  34. 前記ＶＨ領域またはＶＬ領域が、ヒトフレームワーク配列をさらに含む、請求項９から３３のいずれか一項に記載の抗体またはその断片。
  35. ＶＨ領域およびＶＬ領域が、ヒトフレームワーク配列をさらに含む、請求項３７に記載の抗体またはその断片。
  36. 前記ＶＨ領域またはＶＬ領域が、フレームワーク１（ＦＲ１）、フレームワーク２（ＦＲ２）、フレームワーク３（ＦＲ３）、および／またはフレームワーク４（ＦＲ４）配列をさらに含む、請求項９から３３のいずれか一項に記載の抗体またはその断片。
  37. 前記ＶＨ領域およびＶＬ領域が、フレームワーク１（ＦＲ１）、フレームワーク２（ＦＲ２）、フレームワーク３（ＦＲ３）、およびフレームワーク４（ＦＲ４）配列をさらに含む、請求項３６に記載の抗体またはその断片。
  38. モノクローナル抗体である、請求項１から３７のいずれか一項に記載の抗体またはその断片。
  39. 前記モノクローナル抗体が、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはキメラ抗体である、請求項３８に記載の抗体またはその断片。
  40. Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、単鎖抗体分子、二重可変領域抗体、単一可変領域抗体、線状抗体、Ｖ領域、または抗体断片から形成された多重特異性抗体である、請求項１から３９のいずれか一項に記載の抗体またはその断片。
  41. 診断剤、検出剤または治療剤とコンジュゲートしている、または組換えによって融合している、請求項１から４０のいずれか一項に記載の抗体またはその断片。
  42. 前記治療剤が、化学療法剤、細胞毒、または薬物である、請求項４１に記載の抗体またはその断片。
  43. 請求項１から４２のいずれか一項に記載の抗体またはその断片と本質的に同じエピトープに結合する結合性作用剤。
  44. 抗体またはその断片である、請求項４３に記載の結合性作用剤。
  45. 非抗体タンパク質足場を含む、請求項４３に記載の結合性作用剤。
  46. 前記非抗体タンパク質足場が、フィブロネクチン足場、アンチカリン、アドネクチン、アフィボディ、ＤＡＲＰｉｎ、フィノマー、アフィチン、アフィリン、アビマー、システインリッチノッチンペプチド、または操作されたクニッツ型阻害剤を含む、請求項４５に記載の結合性作用剤。
  47. 請求項１から４２のいずれか一項に記載の抗体またはその断片と、ヒトＣＤ４７への結合について競合する結合性作用剤。
  48. 抗体またはその断片である、請求項４７に記載の結合性作用剤。
  49. 請求項１から４２のいずれか一項に記載の抗体またはその断片をコードする１つまたは複数のポリヌクレオチドを含む１つまたは複数のベクター。
  50. 請求項１から３９のいずれか一項に記載の抗体またはその断片、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  51. 対象におけるがんまたは腫瘍を処置するための方法であって、前記対象に請求項１から４２のいずれか一項に記載の抗体もしくはその断片、または請求項５０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  52. 対象におけるがんまたは腫瘍に付随する１つまたは複数の症状を緩和するための方法であって、前記対象に請求項１から４２のいずれか一項に記載の抗体もしくはその断片、または請求項５０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  53. 腫瘍を有する対象における腫瘍サイズを縮小するための方法であって、前記対象に請求項１から４２のいずれか一項に記載の抗体もしくはその断片、または請求項５０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  54. 腫瘍を有する対象における腫瘍細胞除去を増強するための方法であって、前記対象に請求項１から４２のいずれか一項に記載の抗体もしくはその断片、または請求項５０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  55. 対象における食細胞機能不全疾患、障害または状態を処置するための方法であって、前記対象に請求項１から４２のいずれか一項に記載の抗体もしくはその断片、または請求項５０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  56. 対象における免疫細胞によるファゴサイトーシスを増大させるための方法であって、前記対象に請求項１から４２のいずれか一項に記載の抗体もしくはその断片、または請求項５０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  57. 前記免疫細胞が、マクロファージ、好中球、樹状細胞、またはＢリンパ球である、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記対象が、がんまたは腫瘍の診断を受けている、請求項５６または５７に記載の方法。
  59. 前記対象に、１つまたは複数の治療剤を、前記抗体もしくはその断片または前記医薬組成物と組み合わせて投与する、請求項５１から５８のいずれか一項に記載の方法。
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