JP2023517749A - タウオパチーの投薬治療 - Google Patents

Abstract

本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）および進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）などのタウタンパク質凝集体と関連する一群の障害および異常状態のヒトにおける治療、軽減または予防におけるＡＣＩ－３０２４の使用に関する。【選択図】

Description

本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ＭＡＰＴ遺伝子変異による前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－ＭＡＰＴ）を含む、主なタウ症状を伴う前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）などのタウタンパク質凝集体と関連する障害および異常状態の群の治療、軽減または予防におけるＡＣＩ－３０２４の使用に関する。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に脳内の（アミロイド－ベータ、Ａベータ）Ａβ凝集体の異常な沈着の細胞外蓄積であるアミロイド斑によって引き起こされると考えられている神経学的障害である。ＡＤの他の主要な神経病理学的特徴は、過リン酸化タウタンパク質、ミスフォールドされたタウ、または病理学的タウおよびその配座異性体の凝集によって生じる細胞内神経原線維タングル（ＮＦＴ）である。ＡＤは、その病因を、多くの神経変性タウオパチー、特に特定のタイプの前頭側頭認知症（ＦＴＤ）と共有している。タウタンパク質は、微小管（ＭＴ）に貪欲に結合してそれらの集合および安定性を促進する、溶けやすい「天然にアンフォールドされている」タンパク質である。ＭＴは、ニューロンの細胞骨格完全性に、それ故に神経回路の適切な形成および機能性に、ひいては学習および記憶に非常に重要である。タウのＭＴへの結合は、主にインビトロおよび非神経細胞で実証されているように、動的リン酸化および脱リン酸化によって制御される。ＡＤの脳では、タウ病変は、アミロイド病変よりも後に発症するが、Ａβタンパク質がいわゆるアミロイドカスケード仮説の本質を構成するＡＤの原因物質であるかは依然として考察の余地がある（Ｈａｒｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９２，２５６，１８４－１８５、Ｍｕｓｉｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０１５，１８（６），８００－８０６）。アミロイドをタウ病変と関連付ける正確な機序はほとんど不明のままであるが、主要な「タウ－キナーゼ」としてＧＳＫ３（グリコーゼンシンターゼキナーゼ３）およびｃｄｋ５（細胞分裂プロテインキナーゼ５）に作用するか、またはそれらによって作用する神経シグナル伝達経路の活性化を伴うことが提案されている（Ｍｕｙｌｌａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．（Ｐａｒｉｓ），２００６，１６２，９０３－７、Ｍｕｙｌｌａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ ａｎｄ Ｂｅｈａｖ．２００８，Ｓｕｐｐｌ １，５７－６６）。タウオパチーがアミロイドよりも後に発症したとしても、それは単に無害な副作用のみならず、ＡＤにおける主要な病理学的実行犯でもある。実験マウスモデルでは、アミロイド病変によって引き起こされる認知障害は、タウタンパク質の不在によってほぼ完全に軽減され（Ｒｏｂｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１６（５８２５），７５０－４）、認知機能障害および認知症の重症度は、アミロイド病変ではなくタウオパチーと相関している。

タウ凝集体が関与する疾患は、一般に、タウオパチーとしてリストされ、これらには、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、ＰＡＲＴ（原発性加齢関連タウオパチー）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症（ＰｒＰ－ＣＡＡ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムのパーキンソン認知症複合、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患（ＡＧＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ＦＴＬＤ－ＭＡＰＴ（ＭＡＰＴ遺伝子変異による前頭側頭葉変性症）、タウ病変が優勢な前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、タングル優位型認知症、脳炎後のパーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化全脳症、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、ラフォラ病を含むてんかん、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病が含まれるが、これらに限定されない。（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．Ｊ．，２００６，３６，６５２－６０、Ｋｏｖａｃｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８；６７（１０）：９６３－９７５、Ｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ－５ｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，２００２，Ｓｅｃｔｉｏｎ ９，Ｃｈａｐｔｅｒ ９４：１３３９－１３５４、Ｈｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１９９５；９０（１）：１０１－６、Ｉｑｂａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １７３９（２００５）１９８－２１０、ＭｃＱｕａｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９４ Ａｐｒ；２０（２）：１０３－１０、Ｖｏｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１７；１６：３１１－２２，Ｓｔｅｐｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１２）１７，１０５６－１０７６、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ（２００８），１３１，１７３６－１７４８、Ｓａｖｉｃａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１３；７０（７）：８５９－８６６，Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ２０１４，９：４０、Ｅｌ Ｋｈｏｕｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１４，Ｖｏｌｕｍｅ ８，Ａｒｔｉｃｌｅ２２：１－１８、Ｔａｎｓｋａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｍｅｄ．２００８；４０（３）：２３２－９、Ｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．，ＣＡＮ Ｊ ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ－ＶＯＬ．４３，ＮＯ．１，２００８：５３－６０、Ｄｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ２０１０；３（１）：１－２３、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｎｏｇａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０，８８１－８８５（２０１４）、Ｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ｖｏｌｕｍｅ ８，Ａｒｔｉｃｌｅ ｎｕｍｂｅｒ：４７３（２０１７）、Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１４ Ａｐｒｉｌ １；７５（７）：５４２－５５２）。

２０１９年のアルツハイマー病の治療のための臨床試験におけるすべての薬剤のうち、タウを標的とする薬剤は非常に少なく、臨床試験の１８％にすぎない。これは、１７の分子に相当し、そのうちのわずか７つが小分子である。ＬＭＴＸ（メチレンブルー、メチルチオニニウム、ＴＲｘ０２３７およびＬＭＴＭとしても知られている）は、フェーズ３の抗タウ剤としてリストされている（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｐｉｐｅｌｉｎｅ：２０１９；Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ：Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ５（２０１９）２７２－２９３）。ＬＭＴＸは、メチレンブルーの精製された形態であり、メチレンブルーはトランスジェニックＡＤマウスモデルでＡβクリアランスをもたらすＡβ凝集体と相互作用することが報告されている（Ｍｅｄｉｎａ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｂｌｕｅ ｒｅｄｕｃｅｓ Ａβ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｒｅｓｃｕｅｓ ｅａｒｌｙ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｆｉｃｉｔ ｂｙ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．２１（２０１１）１４０－１４９）。他の研究では、プリオンタンパク質などの凝集しやすいタンパク質に対するメチレンブルーの一般化された抗凝集効果（Ｃａｖａｌｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｂｌｕｅ ｔｏ ａ ｓｕｒｆａｃｅ ｃｌｅｆｔ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｉｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ。３２（２０１３）２０－２８）、およびＴＤＰ－４３（Ａｒａｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ａｎｄ ｃｌｅａｖｅｄ ＴＤＰ－４３ ｉｎ ＡＬＳ，ＦＴＬＤ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｉｎ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ＴＤＰ－４３ ｐｒｏｔｅｉｎｏｐａｔｈｙ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ．３０（２０１０）１７０－１８１）が強調されている。ヒトα－シヌクレインを過剰発現しているマウスでは、ＬＭＴＭ処理により脳内のα－シヌクレイン封入体が減少し、運動および不安関連の行動が正常化された（Ｓｃｈｗａｂ ｅｔ ａｌ．Ａ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｌｅｕｃｏ－Ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｎｉｎｉｕｍ Ｂｉｓ（Ｈｙｄｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ），ｄｅｃｒｅａｓｅｓ α－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ ｉｎ ａ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｙ．Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０（２０１８）４４７，ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｎｍｏｌ．２０１７．００４４７）。

タウタンパク質を標的とする現在の治療アプローチは、細胞外タウのみを標的とするという主な制限を伴う主に抗体に基づくアプローチを含む。毒性および特異性に関して非常に挑戦的であるにもかかわらず、小分子を使用するアプローチの中で、いくつかのタウキナーゼ阻害剤が開発されている。それにもかかわらず、現在、キナーゼ阻害剤であるニロチニブのみが臨床試験で試験されている。

ＷＯ２０１９／１３４９７８Ａ１は、タウオパチーの治療に好適な特定の化合物に言及している。ＷＯ２０１９／１３４９７８Ａ１に記載の化合物ＡＣＩ－３０２４は、（ａ）凝集したタウを認識してタウを脱凝集させることによって、例えば、タウ凝集体の分子立体配座を変化させることによってタウ凝集体を減少させる高い能力を呈し、および／または（ｂ）タウ凝集体の形成を阻止し、および／または（ｃ）タウ凝集体を細胞内で妨害し、および／または（ｄ）インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させ、および／または（ｅ）神経炎症マーカーを減少させる。理論によって束縛されることを望むことなく、化合物ＡＣＩ－３０２４が、タウ凝集を阻害するか、または細胞内に存在する場合を含む予め形成されたタウ凝集体を脱凝集させることが想定される。タウオパチーの治療、軽減、または予防用の医薬品として成功を収めるために、この化合物は、それらの特有の設計特徴により、適切な親油性および分子量、脳への取り込みおよび薬物動態、細胞透過性、溶解性、ならびに代謝安定性などの特性を呈する。

驚くべきことに、ヒトにおけるＡＣＩ－３０２４の血漿半減期は非常に長く（＞２４時間）、ＡＣＩ－３０２４のＣＳＦ濃度は驚くほど高いことがわかった。

本発明は、以下の項目に要約される。
タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４であって、前述の化合物を１５００（千五百）ｍｇ／日までの量で、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む、化合物ＡＣＩ－３０２４。

タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４であって、前述の化合物を、それを必要とする対象に、対象のＣＳＦにおいて化合物の３０ｎＭの最小投与前レベル（Ｃｍｉｎ）をもたらす量で、投与することを含む、化合物ＡＣＩ－３０２４。

タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４であって、任意の新しい用量の前述の化合物を対象に投与する前に、対象のＣＳＦにおいて前述の化合物の３０ｎＭ以上の濃度をもたらす量（すなわち、最小投与前レベル）で前述の化合物を哺乳動物対象に投与することを含む、化合物ＡＣＩ－３０２４。具体的には、最初の用量で対象に投与されるＡＣＩ－３０２４の量は、２回目の用量を投与する前に、患者のＣＳＦにおける濃度が最小３０ｎＭになる（およびそのような濃度が測定される）。化合物は、対象のＣＳＦにおける前述の化合物のＣｍｉｎ濃度が３０ｎＭ以上になる量で、哺乳動物対象に投与される。また、本開示の実施形態は、患者のＣＳＦを予測または測定して、濃度が前述の化合物の３０ｎＭ以上であることを確認すること、および濃度がその閾値未満に低下しそうになったときに、化合物の１回以上の追加用量を投与することを含む。

ＡＣＩ－３０２４を１５００ｍｇ／日までの量でそれを必要とする哺乳動物対象に投与することによる、タウタンパク質凝集体と関連する障害または異常状態を治療、予防または軽減するための方法。

化合物ＡＣＩ－３０２４は、好ましくは２５ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日の範囲で投与され、好ましい量は、２５、１００、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、７５０、１０００、１４００および１５００ｍｇ／日から選択される。

上記のタウタンパク質凝集体と関連する好ましい障害または異常状態は、アルツハイマー病（ＡＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ＭＡＰＴ遺伝子突然変異（ＦＴＬＤ－ＭＡＰＴ）によって引き起こされる前頭側頭葉変性症を含む優勢なタウ病変を伴う前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）から選択される。

１５００ｍｇ／日までの量の化合物ＡＣＩ－３０２４を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む、タウ凝集を減少させるための方法。

タウ凝集体の形成を予防し、および／またはタウ凝集を阻害するための方法であって、１５００ｍｇ／日までの量の化合物ＡＣＩ－３０２４を、必要とする哺乳動物対象に投与することを含む、方法。

タウ凝集体を細胞内で妨害するための方法であって、１５００ｍｇ／日までの量の化合物ＡＣＩ－３０２４を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む、方法。

タウのミスフォールディングおよび過剰リン酸化をインビボで低減するための方法であって、１５００ｍｇ／日までの量の化合物ＡＣＩ－３０２４を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む、方法。

１５００ｍｇ／日までの量の化合物ＡＣＩ－３０２４を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む、神経炎症マーカーを低減するための方法。

化合物ＡＣＩ－３０２４を１５００ｍｇまでの量で含む薬学的組成物。

化合物ＡＣＩ－３０２４およびビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）を含む薬学的組成物。

本明細書に開示される実施形態、好ましい実施形態、およびより好ましい実施形態の任意の組み合わせも本発明で想定される。

本発明の一態様で開示される実施形態の任意の組み合わせは、本発明の他の態様に適用される。

以下の条項も本発明の一部である：
１．タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４であって、前述の化合物を約２５ｍｇ／日～約１５００ｍｇ／日までの量で、それを必要とする哺乳動物対象、好ましくは、ヒト対象に投与することを含む、使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
２．化合物が、対象に重篤な有害事象を誘発することなく単回用量として与えられる、条項１に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
３．化合物が、対象に重篤な有害事象を誘発することなく、１０００ｍｇ／日未満の総量で複数回与えられる、条項１に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
４．ＡＣＩ－３０２４が、約１０００ｍｇ／日まで、または約５００ｍｇ／日の量で投与される、条項１に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
５．タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４であって、前述の化合物を約２５ｍｇ／日～約１５００ｍｇ／までの量で、それを必要とするヒト対象に投与することを含み、化合物ＡＣＩ－３０２４が少なくとも２４時間の血漿半減期を特徴とする、使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
６．タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４であって、哺乳動物対象に、前述の化合物を、対象のＣＳＦにおいて前述の化合物の３０ｎＭ以上のＣｍｉｎ濃度をもたらす量で投与することを含む、使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
７．化合物の量が、約３００、３５０、または４００ｍｇ／日までもしくはそれと等しい、条項１、４または５に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。他の実施形態は、約５００、５５０、７５０、１０００または１４００ｍｇ／日までもしくはそれと等しい用量を有し得る。
８．化合物の量が、約３００または４００ｍｇ／日である、条項１、４または５に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
９．化合物が３００ｍｇ／日～３５０ｍｇ／日の範囲である、条項１、４または５に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
１０．１日量が、１日１回、２回または３回投与される単位用量に分割される、条項１または３～９のいずれか一項に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
１１．哺乳動物対象が、ヒト対象である、先行条項のいずれか一項に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
１２．ＡＣＩ－３０２４が、経口投与される、先行条項のいずれか一項に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
１３．前記ＡＣＩ－３０２４が、錠剤、カプセル、溶液または懸濁液の形態で投与される、条項１２に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
１４．タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態が、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、ＰＡＲＴ（原発性加齢関連タウオパチー）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症（ＰｒＰ－ＣＡＡ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムのパーキンソン認知症複合、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患（ＡＧＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ＦＴＬＤ－ＭＡＰＴ（ＭＡＰＴ遺伝子変異による前頭側頭葉変性症）、タウ病変が優勢な前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、タングル優位型認知症、脳炎後のパーキンソン病、筋強直性ジストロフィー、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性症、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、ラフォラ病を含むてんかん、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病から選択される、先行条項のいずれか一項に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
１５．タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態が、アルツハイマー病（ＡＤ）から選択される、条項１４に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
１６．タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態が、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）から選択される、条項１４に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
１７．タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態が、優勢なタウ病変を伴う前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）から選択される、条項１４に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
１８．タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常が、ＭＡＰＴ遺伝子突然変異（ＦＴＬＤ－ＭＡＰＴ）によって引き起こされる前頭側頭葉変性症から選択される、条項１４に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
１９．タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常が、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）から選択される、条項１４に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
２０．タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常がピック病（ＰｉＤ）から選択される、条項１４に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
２１．タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常がラフォラ病である、条項１４に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
２２．タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態を治療、予防または軽減するための方法であって、化合物ＡＣＩ－３０２４を約２５ｍｇ／日～約１５００ｍｇ／日以下で、それを必要とする哺乳動物対象、好ましくはヒト対象に投与することを含む、方法。
２３．化合物が、対象に重篤な有害事象を誘発することなく単回用量として与えられる、条項２２に記載の方法。
２４．タウ凝集を減少させるための方法であって、条項１～１０のいずれか一項に定義される化合物の量を、それを必要とする哺乳度物対象に投与することを含む、方法。
２５．タウ凝集体の形成を予防するための方法および／またはタウ凝集を阻害するための方法であって、条項１～１０のいずれか一項に定義される化合物の量を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む、方法。
２６．タウ凝集体に細胞内で妨害するための方法であって、条項１～１０のいずれか一項に定義される化合物の量を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む、方法。
２７．インビボでのタウミスフォールディングおよび過剰リン酸化を減少させるための方法であって、条項１～１０または９のいずれか一項に定義される化合物の量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
２８．神経炎症マーカーを低減するための方法であって、条項１～１０のいずれか一項に定義される化合物の量を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む、方法。
２９．化合物ＡＣＩ－３０２４を、条項１～１０のいずれか一項に定義される量で含む薬学的組成物。
３０．必要とする対象に経口投与されるビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）をさらに含む、条項２９に記載の薬学的組成物。
３１．懸濁液を得るために、３％ＴＰＧＳ／水を含む溶液をＡＣＩ－３０２４の固体形態と混合する、条項３０に記載の薬学的組成物を得るための方法。

以下の条項も本発明の一部である：
１．タウタンパク質凝集体と関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４であって、単回用量として投与される場合、対象に重篤な有害事象を誘発することなく、前述の化合物を１５００ｍｇ／用量／日までの量で、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む、化合物。
２．タウタンパク質凝集体と関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４であって、本明細書に記載の１つ以上の用量の前述の化合物を、対象に重篤な有害事象を誘発することなく、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む、化合物。
３．ＡＣＩ－３０２４が、約２５ｍｇ／用量／日～１５００ｍｇ／用量／日の量で投与される、条項１に記載の化合物。
４．量が、２５、１００、３００、５００、５５０、７５０、１０００、１４００および１５００ｍｇ／用量／日から選択される、条項２に記載の化合物。
５．１日量が、１日１回、２回または３回投与される単位用量に分割される、先行条項のいずれか一項に記載の化合物。
６．哺乳動物対象が、ヒト対象である、先行条項のいずれか一項に記載の化合物。
７．ＡＣＩ－３０２４が、経口投与される、先行条項のいずれか一項に記載の化合物。
８．前述ＡＣＩ－３０２４が、錠剤、カプセル、溶液または懸濁液の形態で投与される、条項６に記載の化合物。
９．タウタンパク質凝集体と関連する障害または異常状態が、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、ＰＡＲＴ（原発性加齢関連タウオパチー）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症（ＰｒＰ－ＣＡＡ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムのパーキンソン認知症複合、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患（ＡＧＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ＦＴＬＤ－ＭＡＰＴ（ＭＡＰＴ遺伝子変異による前頭側頭葉変性症）、タウ病変が優勢な前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎（ｓｕｂａｃｕｔｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｐａｎｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）、タングル優位型認知症、脳炎後のパーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化性全脳炎（ｓｕｂａｃｕｔｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｐａｎｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病から選択される、先行条項のいずれか一項に記載の化合物。
１０．タウタンパク質凝集体と関連する障害または異常状態が、アルツハイマー病（ＡＤ）および進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）から選択される、条項８に記載の化合物。
１１．化合物ＡＣＩ－３０２４を１５００ｍｇ／用量／日までの量でそれを必要とする哺乳動物対象に投与することにより、重篤な有害事象を誘発することなく、タウタンパク質凝集体と関連する障害または異常状態を治療、予防または軽減するための方法。
１２．ＡＣＩ－３０２４が、約２５ｍｇ／用量／日～１５００ｍｇ／用量／日の量で投与される、条項１０に記載の方法。
１３．量が、２５、１００、３００、５００、５５０、７５０、１０００、１４００および１５００ｍｇ／用量／日から選択される、条項１１に記載の方法。
１４．１日量が、１日１回、２回または３回投与される単位用量に分割される、条項１０、１１または１２に記載の方法。
１５．哺乳類対象がヒト対象である、条項１０、１１、１２または１３に記載の方法。
１６．ＡＣＩ－３０２４が経口投与される、条項１０、１１、１２、１３または１４に記載の方法。
１７．前述ＡＣＩ－３０２４が、錠剤、カプセル、溶液または懸濁液の形態で投与される、条項１５に記載の化合物。
１８．タウタンパク質凝集体と関連する障害または異常状態が、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、ＰＡＲＴ（原発性加齢性タウオパチー）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症（ＰｒＰ－ＣＡＡ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムのパーキンソン認知症複合、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患（ＡＧＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ＦＴＬＤ－ＭＡＰＴ（ＭＡＰＴ遺伝子変異による前頭側頭葉変性症）、タウ病変が優勢な前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎（ｓｕｂａｃｕｔｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｐａｎｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）、タングル優位型認知症、脳炎後のパーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化全脳症（ｓｕｂａｃｕｔｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｐａｎｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病から選択される、条項１０～１６に記載の方法。
１９．タウタンパク質凝集体と関連する障害または異常状態が、アルツハイマー病（ＡＤ）および進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）から選択される、条項１７に記載の方法。
２０．タウ凝集を減少させるための方法であって、対象に重篤な有害事象を誘発することなく、条項１～７のいずれか一項に定義される化合物ＡＣＩ－３０２４の量を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む、方法。
２１．タウ凝集体の形成を予防する方法、および／またはタウ凝集を阻害するための方法であって、重篤な有害事象を誘発することなく、それを必要とする哺乳動物対象に、条項１～７のいずれか一項に定義される化合物ＡＣＩ－３０２４の量を投与することを含む、方法。
２２．タウ凝集体を細胞内で妨害するための方法であって、対象に重篤な有害事象を誘発することなく、それを必要とする哺乳動物対象に、条項１～７のいずれか一項に定義される化合物ＡＣＩ－３０２４の量を投与することを含む方法。
２２．インビボでタウのミスフォールディングおよび過剰リン酸化を低減するための方法であって、対象に重篤な有害事象を誘発することなく、それを必要とする哺乳動物対象に、条項１～７のいずれか一項に定義される化合物ＡＣＩ－３０２４の量を投与することを含む、方法。
２３．対象に重篤な有害事象を誘発することなく、それを必要とする哺乳動物対象に、条項１～７のいずれか一項に定義される化合物ＡＣＩ－３０２４の量を投与することを含む、神経炎症マーカーを低減するための方法。
２４．ＡＣＩ－３０２４を１５００ｍｇまでの量で含む薬学的組成物。
２５．必要とする対象に経口投与されるビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）をさらに含む、条項２４に記載の薬学的組成物。
２６．懸濁液を得るために、３％ＴＰＧＳ／水を含む溶液をＡＣＩ－３０２４の固体形態と混合する、条項２５に記載の薬学的組成物を得るための方法。

健康なボランティアにおける単回経口投与後のＡＣＩ－３０２４の平均血漿濃度を示す。 健康なボランティアにおける単回経口投与後のＡＣＩ－３０２４の血漿曝露（ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔ）対用量を示す。 健康なボランティアにおける７日目（Ｃｍｉｎ＝投与前）および１４日目（Ｃｍａｘ＝投与後４～８時間）に１４００ｍｇを複数回経口投与した後のＡＣＩ－３０２４のＣＳＦ濃度を示す。

化合物ＡＣＩ－３０２４の使用および化合物ＡＣＩ－３０２４に関連する方法は、本発明の範囲内であり、以下に記載される。さらに、本発明は、本発明に記載の化合物ＡＣＩ－３０２４を含む薬学的組成物に関する。以下の実施形態のすべての可能な組み合わせも想定されることを理解されたい。

治療用量：
本発明は、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４に関し、これは、前述の化合物を約１５００（１千五百）ｍｇ／日以下で、それを必要とする哺乳動物対象、好ましくはヒト対象に投与することを含む。

換言すれば、本発明は、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減のための方法に関し、これは、化合物ＡＣＩ－３０２４を約１５００ｍｇ／ｍｇ以下で、それを必要とする哺乳動物対象、好ましくはヒト対象に投与することを含む。

一実施形態では、本発明は、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減のための方法に関し、これは、化合物ＡＣＩ－３０２４を約２５ｍｇ／日～約１５００ｍｇ／日の量で、それを必要とする哺乳動物対象、好ましくはヒト対象に投与することを含む。

一実施形態では、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４は、約２５ｍｇ／日～約１５００ｍｇ／日以下で、それを必要とする哺乳動物対象、好ましくはヒト対象に投与することを含む。

一実施形態では、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４は、前述の化合物を約１７５ｍｇ／日～約１５００ｍｇ／日以下で、それを必要とする哺乳動物対象、好ましくはヒト対象に投与することを含む。

好ましくは、前述の化合物は、約３５０ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日の量で投与される。

本発明は、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減における化合物ＡＣＩ－３０２４の安全な使用に関し、これは、前述の化合物を１５００ｍｇ／日までの量で、哺乳動物対象、好ましくはヒト対象に投与することを含む。

換言すれば、本発明は、タウタンパク質凝集体と関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減における安全な使用のための化合物ＡＣＩ－３０２４に関し、これは、前述の化合物を１５００ｍｇ／日までの量で、誘発することなく、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む。

一実施形態では、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４は、本明細書に開示される前述の化合物を投与することを含み、化合物が、対象において重篤な有害事象を誘発することなく、単回用量として与えられる。

血漿中のＡＣＩ－３０２４半減期
本発明は、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４に関し、本方法は、前述の化合物を約１５００ｍｇ／日以下で、それを必要とするヒト対象に投与することを含み、化合物ＡＣＩ－３０２４は、少なくとも２４時間の血漿半減期を特徴とする。

換言すれば、本発明は、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減のための方法に関し、本方法は、化合物ＡＣＩ－３０２４を約１５００ｍｇ／日以下で、それを必要とするヒト対象に投与することを含み、化合物ＡＣＩ－３０２４は、少なくとも２４時間の血漿半減期を特徴とする。

一実施形態では、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４は、前述の化合物を約２５ｍｇ／日～約１５００ｍｇ以下で、それを必要とするヒト対象に投与することを含み、化合物ＡＣＩ－３０２４は、少なくとも２４時間の血漿半減期を特徴とする。

一実施形態では、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４は、前述の化合物を約３５０ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日以下で、それを必要とするヒト対象に投与することを含み、化合物ＡＣＩ－３０２４は、少なくとも２４時間の血漿半減期を特徴とする。

半減期は、１５００ｍｇ／日以下の前述の化合物の投与量について少なくとも２４時間である。好ましくは、半減期は２４時間～１２０時間の範囲である。

脳脊髄液（ＣＳＦ）濃度：
本発明は、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４に関し、本方法は、前述の化合物を１５００ｍｇ／日以下で、それを必要とするヒト対象に投与することを含み、化合物ＡＣＩ－３０２４は、投与前に３０ｎＭ以上のレベル、好ましくは投与前に９０ｎＭ以上のレベルの濃度でヒト対象ＣＳＦ中に常に存在する。ＡＣＩ－３０２４の事前定義された３０ｎＭの投与前レベルは、Ｔｇ４５１０トランスジェニックマウスモデルにおけるＡＣＩ－３０２４の試験に由来し、タウオパチーの臨床症状を反映し、同じ化合物の別の用量が与えられる前に臨床的有効性を達成するために必要なＣＳＦ中の化合物の最小濃度を決定する（すなわち、それ未満では有効性が失われる閾値）。好ましくは、化合物ＡＣＩ－３０２４は、治療中、３０ｎＭ以上、好ましくは９０ｎＭ以上の濃度でヒト対象ＣＳＦ中に存在する。

換言すれば、本発明は、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減のための方法に関し、本方法は、化合物ＡＣＩ－３０２４を１５００ｍｇ／日以下で、それを必要とするヒト対象に投与することを含み、化合物ＡＣＩ－３０２４は、３０ｎＭ以上、好ましくは９０ｎＭ以上の濃度で、ヒト対象のＣＳＦ中に常にまたは一貫して存在する。ＡＣＩ－３０２４の濃度が３０ｎＭ未満（より好ましくは９０ｎＭ未満）に低下することが測定もしくは予測される場合および／または測定もしくは予測されるとき、化合物の１回以上の追加用量を投与して、所望の量が常にまたは一貫して患者内に存在することを確実にすることができる。

対象のＣＳＦ中のＡＣＩ－３０２４などの投与された化合物の量を測定する方法は、当該技術分野で周知である。一例として、ＣＳＦは、腰椎穿刺によって採取することができ、投与された化合物の内容物は他の方法の中でも特にＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって分析することができる。

実施形態および好ましい説明は、上述の発明に適用され、互いに組み合わせることができる。

化合物ＡＣＩ－３０２４は、次の構造を有するＷＯ２０１９／１３４９７８Ａ１で定義されている。

化合物ＡＣＩ－３０２４は、本明細書でＡＣＩ－３０２４として示される、ＡＣＩ－３０２４の任意の遊離塩基、互変異性体、薬学的に許容される塩（その立体異性体またはラセミ混合物を含み得る）、水和物、または溶媒和物を意味する。

一実施形態では、ＡＣＩ－３０２４は、好ましくは、ＡＣＩ－３０２４の遊離塩基または互変異性体である。より好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は遊離塩基である。

さらなる実施形態では、ＡＣＩ－３０２４は、好ましくは、ＡＣＩ－３０２４の薬学的に許容される塩（その立体異性体またはラセミ混合物を含み得る）、水和物、もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、ＡＣＩ－３０２４は、２５ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日１００ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日～１４００ｍｇ／日、７５０ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日、７５０ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日～５００ｍｇ／日の範囲の量で投与される。好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、３００ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日、３５０ｍ／／日～５００ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日～１４００ｍｇ／日、または５００ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日の範囲の量で投与される。

さらなる実施形態では、ＡＣＩ－３０２４は、２５、１００、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、７５０、１０００、１４００または１５００ｍｇ／日の量で投与される。好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、７５０、１０００、１４００または１５００ｍｇ／日の量で投与される。さらにより好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、３５０、４００、４５０、５００、５５０、７５０、１０００、１４００、または１５００ｍｇ／日の量で投与される。

さらなる実施形態では、ＡＣＩ－３０２４は、１４００、１０００、９００、８００、７００、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０または３００ｍｇ／／日までの量で投与される。好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、１０００、９００、８００、７００、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０または３００ｍｇ／日までの量で投与される。さらにより好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、９００、８００、７００、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０または３００ｍｇ／日までの量で投与される。さらにより好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、８００、７００、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０または３００ｍｇ／日までの量で投与される。さらにより好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、７００、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０または３００ｍｇ／日までの量で投与される。さらにより好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０、または３００ｍｇ／日までの量で投与される。さらにより好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、５００、４５０、４００、３５０または３００ｍｇ／日までの量で投与される。さらにより好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、５００、４５０、４００、または３５０ｍｇ／日までの量で投与される。

さらなる実施形態では、ＡＣＩ－３０２４は、２５ｍｇ／日～１０００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日～１０００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日～９００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日～７５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日～７５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日～７５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日～５００ｍｇ／日、または３５０ｍｇ／日～５００ｍｇ／日の範囲の量で投与される。好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、１００ｍｇ／日～１０００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日～９００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日～７５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日～７５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日～７５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日～５００ｍｇ／日、または３５０ｍｇ／日～５００ｍｇ／日の範囲の量で投与される。さらにより好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、２００ｍｇ／日～７５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日～７５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日～５００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日～５００ｍｇ／日の範囲の量で投与される。さらにより好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、３５０ｍｇ／日～５００ｍｇ／日の範囲の量で投与される。

一実施形態では、ＡＣＩ－３０２４は、１日１回、２回または３回投与される単位用量に任意に分割される１日用量で投与される。１日用量は、必要とする対象に投与される総用量であり、総用量は、１日（２４時間以内）に投与される単位用量に分割することができる。

一実施形態において、ＡＣＩ－３０２４は、哺乳動物対象に投与され、対象は、好ましくはヒトである。一実施形態において、ＡＣＩ－３０２４は、日系一世であるヒトからなる亜集団に投与される。本明細書で使用する場合、「日系一世」とは、対象、対象の実父母、および対象の実祖父母全員が完全に日系であり、日本で生まれたことを意味する。

一実施形態では、ＡＣＩ－３０２４は、好ましくは錠剤、カプセル、溶液または懸濁液の形態で投与される。より好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、溶液または懸濁液の形態で経口投与される。より好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、錠剤またはカプセルの形態で経口投与される。

一実施形態では、ＡＣＩ－３０２４の使用が、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減のためであって、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態が、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、ＰＡＲＴ（原発性加齢関連タウオパチー）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症（ＰｒＰ－ＣＡＡ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムのパーキンソン認知症複合、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患（ＡＧＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ＦＴＬＤ－ＭＡＰＴ（ＭＡＰＴ遺伝子変異による前頭側頭葉変性症）、タウ病変が優勢な前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、タングル優位型認知症、脳炎後のパーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性症、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、ラフォラ病を含むてんかん、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病から選択される。

好ましくは、タウタンパク質凝集体と関連する疾患または異常状態は、アルツハイマー病（ＡＤ）、ならびに他の神経変性タウオパチー、例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嗜銀顆粒性疾患（ＡＧＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ピック病（ＰｉＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、タングル優位型認知症、グアムのパーキンソン認知症複合、ハレルフォルデン・スパッツ病、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、および他の前頭側頭葉変性症から選択される。

より好ましくは、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態は、アルツハイマー病（ＡＤ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ピック病（ＰｉＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、およびＭＡＰＴ遺伝子変異による前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－ＭＡＰＴ）を含むタウ病変が優勢な前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）から選択される。

さらにより好ましくは、タウタンパク質凝集体と関連する障害または異常状態は、アルツハイマー病（ＡＤ）および進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）から選択される。

一実施形態では、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態は、アルツハイマー病（ＡＤ）から選択される。

一実施形態では、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態は、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）から選択される。

一実施形態では、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態は、ＭＡＰＴ遺伝子突然変異によって引き起こされる前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－ＭＡＰＴ）を含む、優勢なタウ病変を伴う前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）から選択される。

一実施形態では、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態は、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）から選択される。

一実施形態では、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態は、ピック病（ＰｉＤ）から選択される。

本発明はさらに、ＡＣＩ－３０２４をそれを必要とする哺乳動物対象に１５００ｍｇ／日までの量で投与することによって、タウタンパク質凝集体と関連する障害または異常状態を治療、予防または軽減するための方法に関する。

言い換えると、本発明は、タウタンパク質凝集体と関連する障害または異常状態を治療、予防、または軽減するための方法であって、ＡＣＩ－３０２４を１５００ｍｇ／日までの量で、それを必要とする哺乳動物対象に投与するステップを含む方法に関する。

一実施形態では、方法は、好ましくはＡＣＩ－３０２４の遊離塩基または互変異性体であるＡＣＩ－３０２４を投与するステップを含む。より好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、遊離塩基である。

さらなる実施形態では、方法は、好ましくはＡＣＩ－３０２４の薬学的に許容される塩（その立体異性体またはラセミ混合物を含み得る）、水和物、または溶媒和物であるＡＣＩ－３０２４を投与するステップを含む。

一実施形態では、ＡＣＩ－３０２４は、好ましくは、ＡＣＩ－３０２４の遊離塩基または互変異性体である。より好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、遊離塩基である。

一実施形態では、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減するための方法は、本明細書に開示される前述の化合物を投与することを含み、化合物が、対象に重篤な有害事象を誘発することなく単回用量として与えられる。

さらなる実施形態では、ＡＣＩ－３０２４は、好ましくは、ＡＣＩ－３０２４の薬学的に許容される塩（その立体異性体またはラセミ混合物を含み得る）、水和物、もしくは溶媒和物である。

一実施形態では、方法は、ＡＣＩ－３０２４を２５ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日～１４００ｍｇ／日、７５０ｍｇ／日～１４００ｍｇ／日、７５０ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日の範囲の量で投与するステップを含む。好ましくは、方法は、ＡＣＩ－３０２４を３００ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日～１４００ｍｇ／日、または５００ｍｇ／日～１５００、または３５０ｍｇ／日～５００ｍｇ／日の範囲の量で投与するステップを含む。

さらなる実施形態では、方法は、ＡＣＩ－３０２４を２５、１００、３００、３５０、５００、５５０、７５０、１０００、１４００、または１５００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む。好ましくは、方法は、ＡＣＩ－３０２４を３００、３５０、５００、５５０、７５０、１０００、１４００、または１５００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む。さらにより好ましくは、方法は、ＡＣＩ－３０２４を３５０、５００、５５０、７５０、１０００、１４００、または１５００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む。

一実施形態では、方法は、１日１回、２回または３回投与される単位用量に任意に分割される１日用量でＡＣＩ－３０２４を投与するステップを含む。１日用量は、それを必要とする対象に投与される総用量であり、総用量は、１日中（２４時間以内）に投与される単位用量に分割することができる。

一実施形態では、方法は、対象が好ましくはヒトである、哺乳動物対象に投与されるＡＣＩ－３０２４を投与するステップを含む。一実施形態では、ＡＣＩ－３０２４は、第一世代の日本人であるヒトからなる亜集団に投与される。本明細書で使用する「第一世代の日本人」とは、対象、対象の実父母、および対象の実祖父母全員が完全に日系であり、日本で生まれたことを意味する。

一実施形態では、方法は、好ましくは錠剤、カプセル、溶液または懸濁液の形態で経口投与されるＡＣＩ－３０２４を投与するステップを含む。より好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、溶液または懸濁液の形態で経口投与される。より好ましくは、ＡＣＩ－３０２４は、錠剤またはカプセルの形態で経口投与される。

一実施形態では、方法は、タウタンパク質凝集体と関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減のためにＡＣＩ－３０２４を投与するステップを含み、タウタンパク質凝集体と関連する障害または異常状態が、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、ＰＡＲＴ（原発性加齢関連タウオパチー）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症（ＰｒＰ－ＣＡＡ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムのパーキンソン認知症複合、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患（ＡＧＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ＦＴＬＤ－ＭＡＰＴ（ＭＡＰＴ遺伝子変異による前頭側頭葉変性症）、タウ病変が優勢な前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、タングル優位型認知症、脳炎後のパーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性症、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、ラフォラ病を含むてんかん、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病から選択される。

好ましくは、治療、軽減、または予防され得る疾患および状態には、アルツハイマー病（ＡＤ）、ならびに他の神経変性タウオパチー、例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嗜銀顆粒性疾患（ＡＧＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ＦＴＬＤ－ＭＡＰＴ（ＭＡＰＴ遺伝子変異による前頭側頭葉変性症）、タウ病変が優勢な前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）、ピック病（ＰｉＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、タングル優位型認知症、グアムのパーキンソン認知症複合、ハレルフォルデン・スパッツ病、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、および他の前頭側頭葉変性症が含まれる。

より好ましくは、タウタンパク質凝集体と関連する疾患または障害または異常状態は、アルツハイマー病（ＡＤ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ピック病（ＰｉＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ＦＴＬＤ－ＭＡＰＴ（ＭＡＰＴ遺伝子変異による前頭側頭葉変性）、およびタウ病変が優勢な前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）から選択される。

さらにより好ましくは、タウタンパク質凝集体と関連する疾患または障害または異常状態は、アルツハイマー病（ＡＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ＦＴＬＤ－ＭＡＰＴ（ＭＡＰＴ遺伝子変異による前頭側頭葉変性症）、およびタウ病変が優勢な前頭側頭葉変性（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）から選択される。

本発明はさらに、タウ凝集を減少させるための方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に上で定義した量のＡＣＩ－３０２４を投与することを含む、方法に関する。

本発明はさらに、タウ凝集体の形成を予防するおよび／またはタウ凝集を阻害するための方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に上で定義した量のＡＣＩ－３０２４を投与することを含む、方法に関する。

本発明はさらに、タウ凝集体を細胞内で妨害するための方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に上で定義した量のＡＣＩ－３０２４を投与することを含む、方法に関する。

本発明はさらに、タウのミスフォールディングおよび過剰リン酸化をインビボで低減するための方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に上で定義した量のＡＣＩ－３０２４を投与することを含む、方法に関する。

本発明はさらに、神経炎症マーカーを減少させるための方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に上で定義した量のＡＣＩ－３０２４を投与することを含む、方法に関する。

本発明はさらに、ＡＣＩ－３０２４を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することによって、タウタンパク質凝集体と関連する障害または異常状態を治療、予防または軽減するための方法に関し、対象の最大曝露（ＡＵＣ_{０～２４時間}）は、３６０ｕｇ＊時間／ｍｌを超えない。一実施形態では、対象の最大曝露（ＡＵＣ_{０～２４時間}）は、好ましくは３５３ｕｇ＊時間／ｍｌである。

本発明はさらに、タウタンパク質凝集体と関連する障害または異常状態を、ＡＣＩ－３０２４をそれを必要とする哺乳動物対象に投与することによって、前述の対象において重篤な有害事象を誘発することなく治療、予防、または軽減するための方法に関し、ＡＣＩ－３０２４は、空腹または摂食条件下で投与される。好ましくは、１日用量は空腹および／または摂食条件下で投与され、１日用量は摂食条件下で投与される単位用量および空腹条件下で投与される単位用量に分割される。より好ましくは、ＡＣＩ－３０２４の最初の単位用量は空腹条件下で投与され、他の単位用量は摂食条件下で投与される。

本発明はさらに、１５００ｍｇまでの量でＡＣＩ－３０２４を含む薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、必要とする対象に経口投与されるビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）をさらに含む。

一実施形態では、薬学的組成物は、それを必要とする哺乳動物対象に投与される、タウタンパク質凝集体と関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための１５００ｍｇまでの量のＡＣＩ－３０２４を含む。

一実施形態では、薬学的組成物は、１５００ｍｇまでの量のＡＣＩ－３０２４およびビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）を含む。好ましくは、薬学的組成物は、錠剤、カプセル、溶液または懸濁液の形態で、必要とする対象に経口投与される。より好ましくは、薬学的組成物は、カプセルの形態で、必要とする対象に経口投与される。より好ましくは、薬学的組成物は、溶液または懸濁液の形態で、必要とする対象に経口投与される。

一実施形態では、薬学的組成物は、ＴＰＧＳを水に溶解して３％ＴＰＧＳ／水の溶液を得、次いで懸濁液を得るために１５００ｍｇまでの量の固形のＡＣＩ－３０２４を添加することによって得られる。

換言すれば、薬学的組成物を得るための方法は、懸濁液を得るために、３％ＴＰＧＳ／水を含む溶液を１５００ｍｇまでの量の固形のＡＣＩ－３０２４と混合するステップを含む。

本明細書に開示される実施形態、好ましい実施形態、およびより好ましい実施形態の任意の組み合わせも本発明で想定される。本明細書に開示された実施形態は、互いに組み合わせることができる。

薬学的組成物
本発明の化合物が単独で投与されることが可能であるが、それらを標準の薬務に従って薬学的組成物に製剤化することが好ましい。したがって、本発明は、任意に、薬学的に許容される担体、希釈液、アジュバント、または賦形剤と混合した、治療有効量の化合物ＡＣＩ－３０２４を含む薬学的組成物も提供する。

薬学的に許容される賦形剤は、薬学分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５^ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９７５）に記載されている。薬学的賦形剤は、意図される投与経路および標準の薬務に関して選択され得る。賦形剤は、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容可能でなければならない。

本発明の薬学的組成物の製剤化に使用され得る薬学的に有用な賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、希釈液、溶媒、例えば、一価アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、および多価アルコール、例えば、グリコール、および食用油、例えば、大豆油、ココナツ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油、油性エステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、結合剤、アジュバント、可溶化剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、着色剤、香味料、コーティング剤、防腐剤、抗酸化剤、加工剤、薬物送達調整剤および促進剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂を含み得る。

本発明の化合物の投与（送達）経路には、経口（例えば、錠剤、カプセル、または摂取可能な溶液として）、局所、粘膜（例えば、経鼻スプレーまたは吸入用エアロゾルとして）、経鼻、非経口（例えば、注射可能な形態による）、胃腸、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼（硝子体内または前房内を含む）、経皮、直腸、口腔、硬膜外、および舌下のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。

例えば、化合物は、即時放出、遅延放出、放出調節、持続放出、パルス放出または制御放出適用のために、香味剤または着色剤を含有し得る、錠剤、カプセル、オビュール剤（ｏｖｕｌｅ）、エリキシル剤、溶液、または懸濁液の形態で経口投与され得る。

錠剤は、賦形剤、例えば、微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびある特定の複合ケイ酸塩、ならびに造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、およびアカシアを含有し得る。さらに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルクが含まれ得る。同様のタイプの固体組成物もゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤の場合、薬剤は、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または色素、乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに希釈液、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、およびグリセリン、ならびにそれらの組み合わせと組み合わせられ得る。

本発明の化合物が非経口投与される場合、そのような投与の例には、本化合物の静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、もしくは皮下投与のうちの１つ以上、および／または注入技法の使用によるものが含まれる。非経口投与の場合、本化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含み得る滅菌水溶液の形態で使用するのが最良である。水溶液は、必要に応じて、（好ましくは、３～９のｐＨに）好適に緩衝されるべきである。滅菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準の薬学的技法によって容易に達成され得る。

示されるように、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により投与され得、好都合には、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば、１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ）もしくは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ）、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用して、加圧容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーから乾燥粉末吸入器またはエアゾルスプレープレゼンテーションの形態で送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。加圧容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーは、例えば、溶媒としてエタノールと推進剤との混合物を使用して、活性化合物の溶液または懸濁液を含有し得、これは、滑沢剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタンをさらに含有し得る。吸入器または吹送器に使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製されたもの）は、本化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化され得る。

代替的に、本発明の化合物は、坐薬もしくはペッサリーの形態で投与され得るか、またはゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、もしくは散布剤の形態で局所適用され得る。本発明の化合物は、例えば、皮膚パッチを使用することによって、皮膚または経皮投与される場合もある。

それらは、肺または直腸経路によって投与される場合もある。それらは、眼内経路によって投与される場合もある。眼に使用するために、本化合物は、ｐＨが調整された等張滅菌生理食塩水中に微粉化懸濁液として、または好ましくは、ｐＨが調整された等張滅菌生理食塩水中に、任意に塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤と組み合わせた溶液として製剤化され得る。代替的に、それらは、ワセリンなどの軟膏中に製剤化され得る。

皮膚への局所適用のために、本発明の化合物は、例えば、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ワックス、および水のうちの１つ以上との混合物中に懸濁または溶解された活性化合物を含む好適な軟膏として製剤化され得る。代替的に、それらは、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエーテルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水のうちの１つ以上の混合物中に懸濁または溶解された好適なローションまたはクリームとして製剤化され得る。

典型的には、医師が個々の対象に最も好適な実際の投薬量を決定するであろう。任意の特定の個体の特定の用量レベルおよび投薬頻度は変化する場合があり、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食生活、投与様式および投与時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに個体が受けている療法を含む様々な要因に依存するであろう。

本発明の化合物は、また、他の治療薬と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物が同じ疾患に対して有効な少なくとも１つの治療薬と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、本化合物が単独で使用される場合の用量とは異なり得る。

上述の組み合わせは、好都合には、薬学的製剤の形態で使用するために提示され得る。かかる組み合わせの個々の成分は、任意の好都合な経路によって別個の薬学的製剤または組み合わせた薬学的製剤で順次または同時にのいずれかで投与され得る。順次投与される場合、本発明の化合物または第２の治療薬のいずれかが最初に投与され得る。同時に投与される場合、組み合わせが同じ薬学的組成物または異なる薬学的組成物のいずれかで投与され得る。同じ製剤中で組み合わされる場合、これらの２つの化合物が安定しており、互いにかつその製剤の他の成分と適合しなければならないことが理解されるであろう。別個に製剤化される場合、それらは、好都合には、当該技術分野でかかる化合物について既知の様式で、任意の好都合な製剤で提供され得る。

本発明の薬学的組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５^ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９７５）に記載されているように、その様式自体が当業者に既知の様式で産生され得る。

本発明の化合物で治療、軽減、または予防され得る疾患または状態は、神経変性障害などのタウタンパク質凝集体（すなわち、タウオパチー）と関連する障害または異常状態である。治療、軽減、または予防され得る疾患および状態の例は、神経原線維病変の形成によって引き起こされるか、またはそれと関連する。これは、タウオパチーにおける主な脳病変である。疾患および状態は、タウ病変とアミロイド病変との共存を示す疾患または状態を含む神経変性疾患または状態の異質群を含む。

治療、軽減、または予防され得る疾患および状態の例には、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、ＰＡＲＴ（原発性加齢関連タウオパチー）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症（ＰｒＰ－ＣＡＡ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムのパーキンソン認知症複合、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患（ＡＧＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ＦＴＬＤ－ＭＡＰＴ（ＭＡＰＴ遺伝子変異による前頭側頭葉変性症）、タウ病変が優勢な前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、タングル優位型認知症、脳炎後のパーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、ラフォラ病を含むてんかん、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、治療、軽減、または予防され得る疾患および状態には、アルツハイマー病（ＡＤ）、ならびに他の神経変性タウオパチー、例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嗜銀顆粒性疾患（ＡＧＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、１７番染色体１７に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ピック病（ＰｉＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、タングル優位型認知症、グアムのパーキンソン認知症複合、ハレルフォルデン・スパッツ病、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、および他の前頭側頭葉変性症が含まれる。より好ましくは、アルツハイマー病（ＡＤ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ピック病（ＰｉＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）ＦＴＬＤ－ＭＡＰＴ（ＭＡＰＴ遺伝子変異による前頭側頭葉変性症）、およびタウ病変が優勢な前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）－Ｔａｕ）。

開示された１日量での本発明の化合物ＡＣＩ－３０２４の使用は、タンパク質凝集、特に哺乳動物、好ましくはヒトにおけるタウ凝集を減少させるためにも使用することができる。タウ凝集を減少させる化合物の能力は、例えば、ＴｈＴアッセイ（Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｊ．，２００９，５９６０－７２）を使用して決定され得る。

本発明の化合物は、神経炎症過程がタウタンパク質のミスフォールディングおよび／または病理学的凝集と関連する広範囲の障害の治療に使用され得る。

定義：
「有害事象」（ＡＥ）という用語は、医薬品（試験薬）を投与された被験者または臨床調査の被験者における不都合な医学的出来事を意味し、必ずしもこの治療と因果関係があるとは限らない。したがって、ＡＥは、試験薬に関連するかどうかにかかわらず、試験薬の使用と一時的に関連する好ましくないおよび／または意図しない徴候（臨床的に重要な検査所見の異常を含む）、症状、または疾患であり得る。

「重篤な有害事象」という用語は、次の結果のいずれかをもたらす任意の用量で発生するＡＥを意味する：死亡：生命を脅かす（事象の時点で被験者が死の危険にさらされていた事象を指す。より深刻な場合に死亡を引き起こした可能性のある事象を指すものではない）。入院患者または既存の入院の延長（予定外の夜間入院を指す）。永続的または重大な障害／無能力、先天異常／出生異常、重要な医学的事象（上記の基準を満たさないが、試験責任医師が判断した事象）は、被験者を危険にさらす可能性があるか、上記の他の結果のいずれかを防ぐために介入が必要になる可能性がある（例えば、緊急治療室または自宅でのアレルギー性気管支痙攣の集中治療、または入院に至らない気血液疾患もしくはひきつけ）。

重篤な有害事象という用語は、有害事象の強度（重症度）（軽度、中等度、重度など）を表すために使用されるが、ただし、事象自体は比較的軽度の医学的意義（重度の頭痛など）であり得る。

「Ｃｍｉｎ」という用語は、薬物が投与された後、２回目の用量の投与前に、身体の特定のコンパートメントまたは試験領域において薬物が達成する最小（またはトラフ）血清濃度である。Ｃｍｉｎは、Ｃｍａｘの反対であり、投薬後に薬物が達成する最大（またはピーク）濃度である。

実施例１
ＡＣＩ－３０２４の安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学を評価するための、ファーストーインーヒューマン、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、ＳＡＤ／ＭＡＤ試験
試験目的：
この試験の目的は、非盲検食事の影響および薬力学的評価群によるヒト初回投与、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、逐次ＳＡＤ／ＭＡＤ試験において、ＡＣＩ－３０２４の単回投与用量漸増（ＳＡＤ）および反復投与用量漸増（ＭＡＤ）の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、および薬力学（ＰＤ）を評価することである。この試験は、健康ボランティアで実施される異なるパートで構成されている。
１）単回投与用量漸増（ＳＡＤ）の１パートでは、いくつかのコホートがＡＣＩ－３０２４の単回投与用量漸増を調べる。このパートでは、食事の影響も調査する。
２）反復投与用量漸増（ＭＡＤ）の１パートでは、いくつかのコホートがＡＣＩ－３０２４の反復投与用量漸増を調べる。各試験パートでは、ＡＣＩ－３０２４の安全性、忍容性、薬物動態および薬力学を評価する。

第１の目的：
・単回および反復経口投与後の試験参加者におけるＡＣＩ－３０２４の安全性および忍容性を評価する。

第２の目的
・血漿、尿、脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＡＣＩ－３０２４のＰＫを評価する。
・ＡＣＩ－３０２４の単回経口投与後の摂食時および空腹時の血漿および尿ＰＫパラメータを比較する。

調査目的：
・血中および／またはＣＳＦ中の総タウ、ｐ－タウ、ニューログラニン、およびニューロフィラメント軽鎖の濃度を含む、ＡＤの推定バイオマーカーに対するＡＣＩ－３０２４の効果を調査する。
・ＡＣＩ－３０２４の安全性、忍容性、およびＰＫパラメータに対する性別および年齢の影響を調査する。
・必要に応じて、血漿、ＣＳＦ、および尿中のＡＣＩ－３０２４の代謝プロファイルを調査する。
・日本人被験者におけるＡＣＩ－３０２４の安全性、忍容性、ＰＫ、およびバイオマーカーを、外国人対象と比較して調査する。

包含基準：
・健康な被験者は、特に明記しない限り、スクリーニング訪問時に次の基準をすべて満たす必要がある。
〇募集対象のコホートに応じて、２０～５９歳（非高齢者）または６０～８０歳（高齢者）のいずれかを含む男性（該当する場合は女性）：
〇コホートＳ１：非高齢の健康な男性
〇コホートＳ２～Ｓ５：外国人（非アジア人が望ましい）および日本人で非高齢の健康な男性
〇コホートＭＡＤ－ＨＶ１～ＭＡＤ－ＨＶ３：高齢の男性または女性
〇コホートＭＡＤ－ＨＶ４：外国人（非アジア人が望ましい）および日本人の非高齢男性。
・日本人の被験者は、被験者、被験者の実父母、および被験者の実祖父母全員が完全に日系であり、日本で生まれたと定義される日系一世でなければならない。外国人被験者は、非アジア人であることが望ましい。
・外国人被験者：体重５０～１００ｋｇ（男性）または４５～８０ｋｇ（女性）を含む、体型指数１８．０～３０．０ｋｇ／ｍ２。日本人被験者の場合：体重４５～１００ｋｇ（男性）または４０～８０ｋｇ（女性）を含む、体型指数１７．０～３０．０ｋｇ／ｍ２。
・良好な健康において、スクリーニングおよびチェックイン時に治験責任医師（または指名された人）によって評価される病歴、身体診察、１２誘導心電図、バイタルサイン測定値、および臨床検査による評価（先天性非溶血性高ビリルビン血症［例えば、総ビリルビンおよび直接ビリルビンに基づくギルバート症候群の疑い］またはＡＣＩ－３０２４の血漿タンパク質への結合に影響を与えると予想される臨床症状および／または検査の状態は許容されない）からの臨床的に意味のある所見はないと決定される。
・収縮期血圧９０ｍｍＨｇと１５０ｍｍＨｇ（高齢者）、または９０ｍｍＨｇと１４０ｍｍＨｇ（非高齢者）、拡張期血圧５０ｍｍＨｇと９０ｍｍＨｇ、安静時脈拍４５ｂｐｍと１００ｂｐｍ。
・チェックイン前３ヶ月以内にタバコまたはニコチン含有製品を使用しておらず、スクリーニングおよびチェックインでのコチニン検査が陰性である。
・女性は妊娠・授乳中でなく、妊娠の可能性のある女性と男性は避妊に同意する。
・ＩＣＦを理解し、喜んで署名し、試験に伴う制約を順守することができる。
・コホートＭＡＤ－ＨＶ３の被験者の場合、３回の腰椎穿刺とそれに伴うＣＳＦサンプリングを受ける意思がある。

調査には異なるパートが含まれる。

単回投与用量漸増（Ｓｉｎｇｌｅ Ａｓｃｅｎｄｉｎｇ Ｄｏｓｅ）（ＳＡＤ）パート：
このパートは、単回用量、逐次群の設計で構成されていた。全体として、４０名の健康な非高齢男性被験者が５つのコホート（コホートＳ１～Ｓ５）に登録され、各コホートは８名の被験者からなる。

コホートＳ１には日本人は含まれていなかった。コホートＳ２～Ｓ５では、日本人被験者４名と、外国人被験者４名が登録された。

コホートＳ１～Ｓ５の各々で、被験者６名（コホートＳ２～Ｓ５の日本人被験者３名を含む）がＡＣＩ－３０２４を投与され、被験者２名（コホートＳ２～Ｓ５の日本人被験者１名を含む）がプラセボを投与された。すべての用量は、治療期間２のみで高脂肪朝食を開始してから３０分後に投与された食物効果コホート（コホートＳ４）の被験者を除いて、無作為化スケジュールに従って１日目の朝に空腹時に投与された。各被験者は、試験中にＡＣＩ－３０２４またはプラセボの単回用量のみを投与されたが、ただし、食事の影響コホートの被験者は、空腹時にＡＣＩ－３０２４またはプラセボの単回用量とそれに続く、摂食時にＡＣＩ－３０２４の単回用量を投与された。したがって、コホートＳ４の被験者は、ＡＣＩ－３０２４の２回の同一用量（被験者６名）、または１回用量のプラセボと１回用量のＡＣＩ－３０２４（被験者２名）のいずれかを投与された。コホートＳ４の被験者６名は、７５０ｍｇ用量のＡＣＩ－３０２４を投与され、被験者２名は、プラセボを投与された。ウォッシュアップ期間の後、コホートＳ４の被験者８名全員が、脂肪朝食を摂取し、７５０ｍｇ用量のＡＣＩ－３０２４を投与された。

各被験者の試験参加の総期間（スクリーニングからフォローアップ訪問まで）は、総期間が最大約４４日であった食物の影響コホート（コホートＳ４）の被験者を除いて、約３７日であった。

結果／結論：
単回投与用量漸増（ＳＡＤ）
４０名の外国人および非高齢者男性の日本人の健康な被験者を、試験の最初のパートに登録した（各々８名の被験者を有する、食事の影響コホートを含む５回のその後の単回用量漸増コホート）。全体として、３０名の被験者が異なる用量のＡＣＩ－３０２４を１回投与され、１０名の被験者が単回用量漸増コホートＳ１～Ｓ５でプラセボを投与された。食物の影響コホートの被験者８名は、その後の２つの治療期間（空腹時と摂食時）に参加し、ＡＣＩ－３０２４の２回目の同じ経口用量、またはプラセボの１回用量とＡＣＩ－３０２４の１回用量のいずれかを投与された。

合計１３名（３２．５％）の被験者が、合計１８例のＡＥを報告した（プラセボの被験者で５例のＡＥ、２５ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、７５０ｍｇ（摂食時と摂食時）および１５００ｍｇの用量の被験者でそれぞれ、２、０、３、６、および２例のＡＥ）。喉の渇き、頭痛、および鼻咽頭炎は、最も頻繁に報告されたＡＥであり、各々２名の被験者によって報告された。すべてのＡＥの重症度は軽度であった。ほとんどのＡＥは、試験の終わりまでに解消したか、または解消中であった。試験の中止につながるＳＡＥまたはＡＥはなかった。バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）値、または身体検査または神経学的検査において、臨床的に重要な所見はなかった。試験を中止した被験者はおらず、重篤な有害事象（ＳＡＥ）は報告されなかった。全体として、ＡＣＩ－３０２４はＳＡＤ試験において、１５００ｍｇの最高投与量まで安全で忍容性が高いとみなされた。

反復投与用量漸増（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ａｓｃｅｎｄｉｎｇ Ｄｏｓｅ）（ＭＡＤ）パート：
このパートは、高齢の外国人健康被験者（ＭＡＤ ＨＶ１～ＭＡＤ ＨＶ３コホート）、非高齢日本人および外国人の健康な男性被験者（ＭＡＤ ＨＶ４コホート）で行われた。

パートＩＩＩの健康な被験者の部分は、複数回投与の逐次群試験であった。全体として、３０名の健康な高齢の男性または女性の外国人被験者が３つのコホート（コホートＭＡＤ ＨＶ１～ＭＡＤ－ＨＶ３）で試験されており、各コホートは１０名の被験者からなる。安全性、忍容性、ＰＫ、およびＰＤバイオマーカーのデータを収集し、複数回の投与後に非高齢日本人および外国人被験者間の直接比較を可能にするために、１０名の健康な非高齢男性日本人および外国人被験者のコホートを登録した（ＭＡＤ ＨＶ４）。このコホートで使用される用量は、非高齢の外国人男性被験者と比較して、非高齢の日本人男性被験者における複数回投与の効果を評価するために、外国人の健康な高齢者被験者で以前に行ったコホートに基づいている。ＭＡＤ ＨＶ４コホートは、ＭＡＤ ＨＶ３コホートと並行して投与された。

コホートＭＡＤ－ＨＶ１～ＭＡＤ－ＨＶ３は、１０名の高齢の外国人男性または女性被験者で構成され、８名はＡＣＩ－３０２４で処置され、２名はプラセボを投与された。コホートＭＡＤ－ＨＶ４は、５名の非高齢の日本人被験者（４名がＡＣＩ－３０２４で処置され、１名がプラセボを投与された）と５名の非高齢の日本人被験者（４名がＡＣＩ－３０２４で処置され、１名がプラセボを投与された）とで構成された。ＡＣＩ－３０２４のＣＳＦ炎症マーカー、ＣＳＦ ＰＫ、およびＣＳＦ ＰＤを調査するために、ＭＡＤ ＨＶ３コホートの被験者のみがＣＳＦサンプリングを受けた。すべての被験者について、投与は１日目～１４日目までであり、最後の単回用量投与は１４日目に行われた。コホートＭＡＤ ＨＶ１の用量は、５００ｍｇのＡＣＩ－３０２４またはプラセボ、ＱＤ、空腹時であった。コホートＭＡＤ ＨＶ２およびＭＡＤ ＨＶ４における用量は、５００ｍｇのＡＣＩ－３０２４またはプラセボ、ＢＩＤ（「ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ」、すなわち、１日２回）であった。コホートＭＡＤ ＨＶ３の用量は、１４００ｍｇのＡＣＩ－３０２４またはプラセボ、ＱＤ（「ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ」（１日１回）、摂食時）であった。

結果／結論：
ＭＡＤコホートでは、合計２９名（７２．５％）の被験者が合計８９例のＡＥを報告した。頭痛および発疹は、最も頻繁に報告されたＡＥであった。ほとんどのＡＥは、重症度が軽度（７８ＡＥ）または中等度（９ＡＥ）であった。臨床試験責任医師は、８９例のＡＥのうち、試験薬に関連する可能性のある肝障害の２例の重篤な有害事象を含む、３３例の事象が治験薬に関連する、または関連する可能性があるとみなした。ほとんどの因果関係のあるＡＥは、試験の終わりまでに解決されたか、または解決中であった。ＭＡＤコホートでは、化合物は１０００ｍｇ／日未満の用量でＳＡＥを示さなかった。

ＳＡＤおよびＭＡＤ試験における薬物動態
ＡＣＩ－３０２４は、単回または複数回投与後の空腹時で急速に吸収され、最大血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）の中央値は、投与後１．２５時間（７５分）～２．５０時間（１５０分）であった。食物は吸収率を低下させ、全体的な曝露を約３倍増加させ、食事中にＡＣＩ－３０２４を投与することの有益な効果を示している。食事中の薬物投与は、患者にとってより簡単で便利なオプションであるため、好ましい。

ＡＣＩ－３０２４は、摂食時に複数回投与した後、着実に吸収された。統計的評価により、ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔおよびＡＵＣ０－∞が全体的に用量に比例して増加し、Ｃｍａｘがほぼ比例して増加したことが示された。線形用量に比例した曝露の増加は、患者集団における曝露のより良い制御を可能にする好ましい薬物動態特性である。

単回用量投与後の幾何平均ｔ_１／２推定値は２７．７時間～６０．５時間であり、１４日間の複数回投与後に計算可能な場合、幾何平均ｔ_１／２は４７．５時間～１０１時間であった。長い半減期と一致して、１日１回または１日２回の投与レジメンのいずれかによる複数回投与後の蓄積の証拠があった。

１４００ｍｇ１日１回（摂食時）の複数回投与後の高齢被験者で決定されたＣＳＦ濃度は、対応する血漿濃度の０．３％～１．５％で表された。１４００ｍｇを複数回経口投与した後、７日目の投与前（Ｃｍｉｎ）ＣＳＦ濃度は、３６．４±１３．６ｎｇ／ｍＬ（９０ｎＭ）であった。少量のＡＣＩ－３０２４のみが尿中に排泄された。このデータは、化合物が血液脳関門を効率的に通過することを示唆している。これは、３００～４００ｍｇ／日の用量（例えば３５０など）が十分なＣＳＦ曝露（３０ｎＭ）を提供することを示唆している。

ＡＣＩ－３０２４は、健康なボランティアに経口投与した後、線形で好ましい薬物動態および長い半減期を示した（図１および２を参照）。これは、患者の慢性治療に好ましい。ＣＳＦ投与前濃度は、タウオパチーの臨床症状を反映するＴｇ４５１０トランスジェニックマウスモデルにおけるＡＣＩ－３０２４の試験から確立された３０ｎＭの動物モデルで確立された目標を超えた（図３を参照）。

要約すると、ＭＡＤ試験の第１相に登録された被験者の脳標的曝露は、ＡＣＩ－３０２４化合物の投与後に達成された。

実施例２
マウスでの４週間の毒性試験およびその後の２週間の回復
臨床試験プロトコル
この試験は、ＡＣＩ－３０２４の潜在的な毒性を評価するために実施した。ＡＣＩ－３０２４をＣＤ１マウスに４週間、毎日経口胃管栄養法で投与し、続いて２週間の回復期間を与えた。

１００、３００および１０００ｍｇ／ｋｇの用量を毎日１０匹の動物／性別／群に経口投与した。対照動物にはビヒクルを投与した。投与量体積は、すべての群で１０ｍＬ／ｋｇであった。

臨床徴候、体重、摂餌量、眼科、臨床病理を評価した。性別／群ごとに、投与期間の終了時に１０匹の動物、および回復期間の終了時に生存している６匹（対照および高用量群のみ）の動物で完全な剖検を行った。

結果および結論
すべての動物は、試験項目（ＡＣＩ－３０２４）に曝した。最大血漿中濃度到達時間は、Ｔｍａｘの遅延（投与後２４時間）が観察された高用量群の雌を除いて、すべての群で投与後１時間～６時間で達した。血漿曝露は、試験した用量の範囲にわたり比例して投与量より少なく増加した。一般に、２８日目の３００ｍｇ／ｋｇ／日を除いて、雄よりも雌の方がより高い曝露が観察された。曝露の差は、試験の開始時（１日目）により顕著であったが、２８日目では、雄と雌の動物の曝露は同等であった。反復投与後、ＡＣＩ－３０２４のわずかな蓄積が観察された（１日目対２８日目）。

１００ｍｇ／ｋｇ／日で、臨床徴候はなく、平均体重、体重増加、摂餌量、眼科、臨床病理的パラメータまたは病変に変化はなかった。

１０００ｍｇ／ｋｇ／日では、１匹の雌動物のみが、肉眼的所見がなく、９日目の臨床状態が悪いことに基づいて早期に安楽死させた。一部の生存動物では、雌においてやせた外観、立毛、猫背の姿勢、呼吸困難、四肢の蒼白などの臨床徴候が主に４日目以降に現れた。

３００ｍｇ／ｋｇ／日で、数匹の動物において立毛および活動過剰が時折観察された。平均体重、体重増加または摂餌量に関連する変化は見られなかった。眼科または臨床病理学的パラメータに有意な変化は記録されなかった。病理学では、膵臓（萎縮、外分泌、雌に存在）、脾臓（ＥＭＨ、増加、雌に存在）、および膣（膣の粘液化、早期老化の示唆、雌に存在する）内のＡＣＩ－３０２４の投与に起因する器官重量の変化、肉眼的所見または有害な所見はなかった。

試験の実験条件下で、ＡＣＩ－３０２４を４週間与えられたマウスにおける無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は３００ｍｇ／ｋｇ／日で確立されなかった。この用量レベルでは、ＣｍａｘおよびＡＵＣに関する試験項目の平均全身曝露は、それぞれ、雄で２８，２７５ｎｇ／ｍＬおよび３８５，９６４時間＊ｎｇ／ｍＬ、雌で２３，３７２ｎｇ／ｍＬおよび３１９，６５２時間＊ｎｇ／ｍＬであった。雄と雌の間の平均ＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、２５８２４ｎｇ／ｍＬおよび３５２８０８時間＊ｎｇ／ｍＬであった。表３を参照されたい。

実施例３
ミニブタでの４週間の毒性試験およびその後の２週間の回復
臨床試験プロトコル
この試験は、非げっ歯類種におけるＡＣＩ－３０２４の潜在的な毒性を評価するために行った。試験は、Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタに４週間毎日与えた後、２週間の回復期間が続いた。

試験する用量、５０、１５０、および４５０ｍｇ／ｋｇを毎日３匹の動物／性別／群に経口投与した。対照動物にはビヒクルを投与した。投与量体積は、すべての群で５ｍＬ／ｋｇであった。

臨床徴候、体重、摂餌量、心電図検査、眼科および臨床病理を評価した。性別／群ごとに、投与期間の終了時に３匹の動物、および回復期間の終了時に生存している２匹（対照および高用量群のみ）の動物で完全な剖検を行った。

毒性動態（ＴＫ）は、試験１日目および２８日目の異なる時点で、すべての動物で評価した。

結果および結論
同時対照動物と比較した場合、試験項目に関連した体重増加の最小限の低減が、処置期間中に両性で観察された。全体として、ミニブタの体重変化は、有害とはみなされなかった。試験プロトコルでは、心電図または眼科的変化は生じなかった。病理組織検査に関しては、試験動物において処置関連の顕微鏡所見はなかった。投与後１時間と６時間の間、最大血漿中濃度達成時間に達した。血漿曝露量は、１日目に観察された用量比例増加が小さく、変動性が高かった雄を覗いて、投与された用量の範囲でほぼ用量比例的に増加した。

結論として、ＡＣＩ－３０２４を最大４５０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間投与したＧｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタへの毎日の経口（胃管栄養法）処置は十分に許容された。

試験の実験条件下では、有害影響レベルは確立されておらず、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、試験された最高用量である４５０ｍｇ／ｋｇとみなされた。この用量レベルでは、ＣｍａｘおよびＡＵＣに関する試験項目の平均全身曝露は、雄でそれぞれ、１２，３２３ｎｇ／ｍＬおよび２３２，７７４時間＊ｎｇ／ｍＬ、雌で７，３４８ｎｇ／ｍＬおよび１０１，１９１時間＊ｎｇ／ｍＬであった。雄および雌の平均ＣｍａｘとＡＵＣは、それぞれ、９８３６ｎｇ／ｍＬおよび１６６９８３時間＊ｎｇ／ｍＬであった。

実施例４
マウスにおける中枢神経系の評価
臨床試験プロトコル
この試験は、ＣＤ１マウスに単回用量として投与される場合のＡＣＩ－３０２４による中枢神経系（ＣＮＳ）活性の潜在的な変更を評価するために行った。

１００、３００、および７５０ｍｇ／ｋｇの用量を経口胃管栄養法で８匹の雌／群に投与した。対照動物にはビヒクルを投与した。投与量体積は、すべての群で１０ｍＬ／ｋｇであった。処置から約２、４、６、および２４時間後に、各マウスを機能観察バッテリーに供し、処置により誘発されるＣＮＳに対する、またはそのいずれかのドメインにおける神経学的、自律神経的、および行動的影響の可能性を調べた。

結果および結論
結論として、試験の実験条件下では、１００、３００、または７５０ｍｇ／ｋｇでのＡＣＩ－３０２４の単回経口投与は、この観察試験において中枢神経系機能に影響を与えなかった。

実施例５
マウスにおける呼吸機能評価
臨床試験プロトコル
この試験は、ＣＤ１マウスに単回用量を与えた場合のＡＣＩ－３０２４による呼吸機能の潜在的な変化を評価するために行った。

１００、３００、および７５０ｍｇ／ｋｇの用量を経口胃管栄養法で８匹の雌／群に投与した。対照動物にはビヒクルを投与した。投与量体積は、すべての群で１０ｍＬ／ｋｇであった。動物は、投与の３０分前から開始して５時間後まで、全身プレチスモグラフィーを行った。さらに、その後の１時間の登録を投与の２４時間後に行った。呼吸数、最大吸気流および呼気流、エンハンスドポーズ、分時換気量および１回換気量などの呼吸パラメータは、投与前（－１５、－１０、および－５分の平均）および投与終了後３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２４０、３００、および１４４０分で記録した。

結果および結論
結論として、この試験では、拘束されていない意識のある雌のマウスで、２４時間で追加の単一ポイントを使用して、最大５時間、全身プレチスモグラフィーによって呼吸パラメータを連続的に評価した。試験の実験条件下では、試験項目ＡＣＩ－３０２４の１００、３００、および７５０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与は、呼吸パラメータに影響を及ぼさなかった。

実施例６
ミニブタにおける心血管評価
臨床試験プロトコル
この試験は、ＡＣＩ－３０２４を遠隔測定するＧｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタに単回用量として投与される場合の心血管系に対する潜在的な影響を評価するために行った。

０、５０、１５０、および４５０ｍｇ／ｋｇの用量が、雄４匹／群に経口胃管栄養法により投与された。投与量体積は、５ｍＬ／ｋｇに設定された。この試験は、７日間のウォッシュアウトによって分離された４つのフェーズからなる無作為クロスオーバー計画であった。各フェーズで、各動物は、選択された１回用量の単回投与を投与された。フェーズを通して、各動物は、すべての用量レベルを１回投与された。動物に埋め込まれた送信機を介してＥＣＧ（心拍数、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、ＱＴｃＦ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａによって補正されたＱＴ間隔）とＰＲ間隔（ミリ秒；ｍｓ）、血圧（収縮期、拡張期、および平均動脈圧）および体温パラメータは、投与の３０分前から投与の２０時間後まで継続的に記録された。記録期間中異なる時点がサンプリングされ（－３０分（投与前）および１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、および２０時間（投与後））、各時点ごとに５分のセグメントが試験目的で使用された。

結果および結論
結論として、本試験の実験条件下では、Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタに経口投与（用量レベル０、５０、１５０、および４５０ｍｇ／ｋｇ）されたＡＣＩ－３０２４は、心血管パラメータおよび体温に影響を及ぼさなかった。

実施例７
水または３％ＴＰＧＳ懸濁液に溶解したカプセルとして経口投与されたＢａｍａミニブタデータにおけるＡＣＩ－３０２４バイオアベイラビリティ
プロトコル：プロトタイプ１カプセルの顆粒内組成物は、微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（１４．５％ｗ／ｖ）、乳糖一水和物（Ｇｒａｎｕｌａｃ ２００、４２２．９％ｗ／ｖ）、ヒドロキシプロピルセルロースＨＰＣ（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、２％ｗ／ｖ）、クロスポビドン（２．５％ｗ／ｖ）、および精製水（ドライミックスのＱＳ％ｗ／ｗ）中で５２．６％ｗ／ｖに相当する２００ｍｇのＡＣＩ－３０２４を混合することにより調製した。プロトタイプ１カプセルの超顆粒組成物は、微結晶性セルロースＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（２．０％ｗ／ｖ）、クロスポビドン（２．５％ｗ／ｖ）、Ａｅｒｏｓｉｌ ｐｈａｒｍａ２００（０．５％ｗ／ｖ）、およびステアリン酸マグネシウム（０．５％ｗ／ｖ）を混合することにより調製した。
ＱＳは十分な量を意味する

ＡＣＩ－３０２４のＰＫプロファイルは、プロトタイプ１カプセルの経口投与（胃管栄養法）後に雄のＢａｍａミニブタで評価した。以下の製剤を試験した：（ｉ）ピルガンを使用して、動物当たり１つのカプセルを舌根の奥に置き、動物の喉をマッサージすることで、嚥下を容易にし、２０ｍＬの水を投与することにより、プロトタイプ１カプセルを直接投与した。（ｉｉ）投与の１時間前にプロトタイプ１カプセルを２０ｍＬの水に溶解した。（ｉｉｉ）水に溶解した３％（３０ｍｇ／ｍｌ）ＴＰＧＳ ２０ｍＬにプロトタイプ１カプセルの内容物を懸濁し、均一な不透明な懸濁液を得た。

動物には空腹時に投与し、投与の２時間後に餌を戻した。

投与時にＢａｍａミニブタの体重を測定した。ＡＣＩ－３０２４を、プロトタイプ１カプセル、水に溶解したカプセル、および水中３％ＴＰＧＳに懸濁したカプセルで、それぞれ１７．５、１２．６、および１０．１ｍｇ／ｋｇで効果的に投与した。

バイオアベイラビリティおよびＰＫプロファイルを評価するために、１５分、３０分、１、２、４、６、８、１２、２４、４８、７２時間の時点で末梢静脈から血液を採取した。血漿を取り出し、ＡＣＩ－３０２４の濃度をアセトニトリル抽出血漿サンプルを使用してＬＣ ＭＳ／ＭＳで測定した。

ＰＫプロファイルを導き出した。さらに、絶対バイオアベイラビリティ（Ｆ％）を、静脈内投与された動物のデータを使用して計算した。表５に、主なＰＫパラメータおよびＦ％値を示す。

結果および結論

試験した製剤の中で、３％ＴＰＧＳに懸濁したカプセルプロトタイプ１の内容物は、変動性が低く、半減期（Ｔ_１／２）が長いとともに、最高のバイオアベイラビリティ（８８％）を示す。

Claims (33)

1. タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４であって、前記化合物を約２５ｍｇ／日～約１５００ｍｇ／日までの量で、それを必要とする哺乳動物対象、好ましくはヒト対象に投与することを含む、使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
2. 前記化合物が、前記対象において重篤な有害事象を誘発することなく単回用量として与えられる、請求項１に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
3. 前記化合物が、前記対象において重篤な有害事象を誘発することなく、１０００ｍｇ／日未満の総量で複数回与えられる、請求項１に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
4. ＡＣＩ－３０２４が、約１０００ｍｇ／日または約５００ｍｇ／日までの量で投与される、請求項１に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
5. タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４であって、前記化合物を約２５ｍｇ／日～約１５００ｍｇ／日までの量でそれを必要とするヒト対象に投与することを含み、前記化合物ＡＣＩ－３０２４が、少なくとも２４時間の血漿半減期を特徴とする、使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
6. タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態の治療、予防または軽減に使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４であって、哺乳動物対象に、前記化合物を、前記対象のＣＳＦにおいて３０ｎＭ以上のＣｍｉｎ濃度をもたらす量で投与することを含む、使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
7. 前記化合物の量が、約３００、３５０、または４００ｍｇ／日以下である、請求項１、４または５に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
8. 前記化合物の量が、約３００または４００ｍｇ／日からである、請求項１、４または５に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
9. 前記化合物が、３００ｍｇ／日～３５０ｍｇ／日の範囲内である、請求項１、４または５に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
10. １日用量が、１日１回、２回または３回投与される単位用量に分割される、請求項１または３～９のいずれか一項に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
11. 前記哺乳動物対象が、ヒト対象である、先行請求項のいずれか一項に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
12. ＡＣＩ－３０２４が、経口投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
13. 前記ＡＣＩ－３０２４が、錠剤、カプセル、溶液または懸濁液の形態で投与される、請求項１２に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
14. タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態が、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、ＰＡＲＴ（原発性加齢関連タウオパチー）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症（ＰｒＰ－ＣＡＡ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムのパーキンソン認知症複合、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患（ＡＧＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ＦＴＬＤ－ＭＡＰＴ（ＭＡＰＴ遺伝子変異による前頭側頭葉変性症）、タウ病変が優勢な前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、タングル優位型認知症、脳炎後のパーキンソン病、筋強直性ジストロフィー、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性症、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、ラフォラ病を含むてんかん、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
15. タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する前記障害または前記異常状態が、アルツハイマー病（ＡＤ）から選択される、請求項１４に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
16. タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する前記障害または前記異常状態が、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）から選択される、請求項１４に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
17. タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する前記障害または前記異常状態は、タウ病変が優勢な前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）から選択される、請求項１４に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
18. タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する前記障害または前記異常状態が、ＭＡＰＴ遺伝子突然変異によって引き起こされる前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－ＭＡＰＴ）から選択される、請求項１４に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
19. タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する前記障害または前記異常状態が、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）から選択される、請求項１４に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
20. タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する前記障害または前記異常状態が、ピック病（ＰｉＤ）から選択される、請求項１４に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
21. タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する前記障害または前記異常状態が、ラフォラ病である、請求項１４に記載の使用するための化合物ＡＣＩ－３０２４。
22. 化合物ＡＣＩ－３０２４を、約２５ｍｇ／日～約１５００ｍｇ／日までの量で、それを必要とする哺乳動物対象、好ましくは、ヒト対象に投与することによる、タウタンパク質凝集体またはタウオパチーと関連する障害または異常状態を治療、予防または軽減するための方法。
23. 前記化合物が、それを必要とする対象において重篤な有害事象を誘発することなく、単回用量として与えられる、請求項２２に記載の方法。
24. 前記化合物が、それを必要とする対象において重篤な有害事象を誘発することなく、１０００ｍｇ／日未満の総量で複数回与えられる、請求項２２に記載の方法。
25. タウ凝集を減少させるための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に定義される化合物ＡＣＩ－３０２４の量を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む、方法。
26. タウ凝集体の形成を防止するおよび／またはタウ凝集を阻害するための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に定義される化合物ＡＣＩ－３０２４の量を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む、方法。
27. タウ凝集体を細胞内で妨害するための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に定義される化合物ＡＣＩ－３０２４の量を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む、方法。
28. インビボでのタウミスフォールディングおよび過剰リン酸化を低減するための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に定義される化合物ＡＣＩ－３０２４の量を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む、方法。
29. 神経炎症マーカーを低減するための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に定義される化合物ＡＣＩ－３０２４の量を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む、方法。
30. 請求項１～１０のいずれか一項に定義される量で化合物ＡＣＩ－３０２４を含む、薬学的組成物。
31. 薬学的組成物を必要とする哺乳動物対象に経口投与されるビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）をさらに含む、請求項３０に記載の薬学的組成物。
32. 懸濁液を得るために、３％ＴＰＧＳ／水を含む溶液が固体形態のＡＣＩ－３０２４と混合される、請求項３１に記載の薬学的組成物を得るための方法。
33. 前記それを必要とする哺乳動物対象がヒト対象であり、請求項３０または３１に記載の薬学的組成物を投与される、請求項２２～２９のいずれか一項に記載の方法。
    

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