CN115867285A - Tau蛋白病的剂量治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及ACI‑3024用于治疗、缓解或预防人类中与Tau蛋白聚集体相关的一组病症和异常的用途，所述病症和异常例如阿尔茨海默氏病(AD)、进行性核上性麻痹(PSP)。
Description
发明领域
本发明涉及ACI-3024在治疗、缓解或预防与Tau蛋白聚集体相关的一组病症和异常中的用途，所述病症和异常例如阿尔茨海默氏病(AD)、进行性核上性麻痹(PSP)、具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)，包括由MAPT基因突变导致的额颞叶变性(FTLD-MAPT)。
发明背景
阿尔茨海默氏病(AD)是主要被认为由淀粉样斑导致的神经病症，所述淀粉样斑是Aβ(淀粉样蛋白-β，Aβ)聚集体在脑中异常沉积的细胞外累积。AD中的其他主要神经病理标志是细胞内神经原纤维缠结(NFT)，其由过度磷酸化的Tau蛋白、错误折叠的Tau蛋白或病理性Tau蛋白及其构象异构体的聚集产生。AD与许多神经退行性Tau蛋白病共享其发病机理，尤其是特定类型的额颞叶痴呆(FTD)。Tau蛋白是易溶的，“天然未折叠”的蛋白，其与微管蛋白(MT)积极地结合，以促进其组装和稳定性。MT对神经元的细胞骨架完整性具有重要意义，且因此对神经环路的恰当形成和功能，进而对学习和记忆具有重要意义。Tau与MT的结合受动态磷酸化和去磷酸化控制，如主要在体外和非神经细胞中所证实的。在AD脑中，Tau病理学发展晚于淀粉样蛋白病理学，但Aβ蛋白是否为AD的致病因素(这构成了所谓淀粉样蛋白级联假说的本质)仍然存在争议性讨论(Hardy等人，Science 1992, 256, 184-185；Musiek等人，Nature Neurosciences 2015, 18(6), 800-806)。将淀粉样蛋白与Tau病理学关联的确切机制在很大程度上仍然未知，但提出其参与神经信号通路的激活，所述神经信号通路作用于或通过作为主要“Tau-激酶”的GSK3 (糖原合酶激酶3)和cdk5 (细胞分裂蛋白激酶5) (Muyllaert等人，Rev. Neurol. (Paris), 2006, 162, 903-7；Muyllaert等人，GenesBrain and Behav. 2008, Suppl 1, 57-66)。即使Tau蛋白病发展晚于淀粉样蛋白，但其不仅仅是无害的副作用，而是AD中主要的病理执行者。在实验小鼠模型中，淀粉样蛋白病理学导致的认知缺陷几乎完全通过Tau蛋白的缺失而得到缓解(Roberson等人，Science, 2007,316(5825), 750-4)，且认知功能障碍和痴呆的严重性与Tau蛋白病相关，而不与淀粉样蛋白病理学相关。
涉及Tau聚集体的疾病通常被列为Tau蛋白病，且它们包括，但不限于阿尔茨海默氏病(AD)、家族性AD、PART (原发性年龄相关的tau蛋白病)、克雅氏病(Creutzfeldt-Jacobdisease)、拳击性痴呆、唐氏综合征、Gerstmann-Sträussler-Scheinker病(GSS)、包涵体肌炎、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病(PrP-CAA)、创伤性脑损伤(TBI)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、伴有神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、嗜银颗粒病(AGD)、皮质基底节变性(CBD)、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症、17号染色体连锁的额颞叶痴呆合并帕金森综合征(FTDP-17)、FTLD-MAPT (由MAPT基因突变导致的额颞叶变性)、具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、多系统萎缩症(MSA)、C型尼曼-匹克病、苍白球-脑桥-黑质变性(pallido-ponto-nigral degeneration)、皮克氏病(PiD)、进行性皮质下胶质增生、进行性核上性麻痹(PSP)、亚急性硬化性全脑炎、缠结优势型痴呆(tangle predominant dementia)、脑炎后帕金森综合征、肌强直性营养不良、LRRK2中的突变、慢性创伤性脑病(CTE)、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、其它额颞叶变性、Guadeloupean帕金森综合征、脑组织铁沉积神经变性病、SLC9A6相关的精神发育迟滞、伴有球状胶质包涵体的白质tau蛋白病、癫痫，包括Lafora病、路易体痴呆(LBD)、轻度认知障碍(MCI)、多发性硬化症、帕金森氏病、HIV相关的痴呆、成年发病型糖尿病、老年心脏淀粉样变性、青光眼、缺血性卒中、AD中的精神病，和亨廷顿病。(Williams等人，Intern. Med. J., 2006, 36, 652-60；Kovacs等人，JNeuropathol Exp Neurol. 2008; 67(10): 963–975；Higuchi等人，Neuropsychopharmacology - 5th Generation of Progress, 2002, Section 9,Chapter 94: 1339-1354；Hilton等人，Acta Neuropathol. 1995;90(1):101-6；Iqbal等人，Biochimica et Biophysica Acta 1739 (2005) 198– 210；McQuaid等人，NeuropatholAppl Neurobiol. 1994 Apr;20(2):103-10；Vossel等人，Lancet Neurol 2017; 16: 311–22；Stephan等人，Molecular Psychiatry (2012) 17, 1056–1076；Anderson等人，Brain(2008), 131, 1736-1748；Savica等人，JAMA Neurol. 2013;70(7):859-866；Brown等人，Molecular Neurodegeneration 2014, 9:40；El Khoury等人，Front. Cell. Neurosci.,2014, Volume 8, Article22: 1-18；Tanskanen等人，Ann. Med. 2008;40(3):232-9；Gupta等人，CAN J OPHTHALMOL—VOL. 43, NO. 1, 2008: 53-60; Dickson等人，Int JClin Exp Pathol 2010;3(1):1-23；Fernández-Nogales等人，Nature Medicine, 20,881–885 (2014)；Bi等人，Nature Communications volume 8, Article number: 473(2017)；Murray等人，Biol Psychiatry. 2014 April 1; 75(7): 542–552)。
在2019年治疗阿尔茨海默氏病的临床试验的所有药剂中，针对Tau的药剂非常少且仅占临床试验的18%，这对应于17种分子，其中只有7种是小分子。LMTX (亚甲基蓝，甲基硫鎓，也称作TRx0237和LMTM)被列为3期的抗Tau药剂(Cummings等人，Alzheimer’sdisease drug development pipeline: 2019；Alzheimer’s & Dementia: TranslationalResearch & Clinical Interventions 5 (2019) 272-293)。LMTX是亚甲基蓝的纯化形式，且已有报道亚甲基蓝与Aβ聚集体相互作用，导致转基因AD小鼠模型中的Aβ清除(Medina等人，Methylene blue reduces Aβ levels and rescues early cognitive deficit byincreasing proteasome activity. Brain Pathol. 21 (2011) 140-149)。其它研究强调了亚甲基蓝针对易聚集蛋白的普遍抗聚集作用，所述易聚集蛋白例如朊蛋白(Cavaliere等人，Binding of methylene blue to a surface cleft inhibits the oligomerizationand fibrillization of prion protein. Biochim Biophys Acta. 32 (2013) 20-28)和TDP-43 (Arai等人，Phosphorylated and cleaved TDP-43 in ALS, FTLD and otherneurodegenerative disorders and in cellular models of TDP-43 proteinopathy.Neuropathology. 30 (2010) 170-181)。在过表达人α-突触核蛋白的小鼠中，LMTM治疗使脑中α-突触核蛋白包涵体减少，且使运动和焦虑相关行为正常化(Schwab等人，A proteinaggregation inhibitor, Leuco-Methylthioninium Bis (Hydromethanesulfonate),decreases α-synuclein inclusions in a transgenic mouse model ofsynucleinopathy. Front Mol Neurosci. 10 (2018) 447, doi: 10.3389/fnmol.2017.00447)。
目前靶向Tau蛋白的治疗方法主要包括基于抗体的方法，且主要限制是仅靶向细胞外的Tau。在使用小分子的方法中，已经开发出几种Tau激酶抑制剂，但在毒性和特异性方面都受到很大挑战。尽管如此，目前仅有一种激酶抑制剂尼洛替尼正在进行临床试验测试。
WO2019/134978A1涉及适用于治疗Tau蛋白病的特定化合物。WO2019/134978A1中描述的化合物ACI-3024：(a) 显示出通过识别聚集的Tau和解聚的Tau，例如通过改变Tau聚集体的分子构象，来减少Tau聚集体的高能力，和/或(b) 防止Tau聚集体的形成，和/或(c)在细胞内干扰Tau聚集体，和/或(d) 减少体内Tau错误折叠和过度磷酸化，和/或(e) 减少神经炎症标志物。尽管不希望受到理论束缚，假定化合物ACI-3024抑制Tau聚集或解聚预先形成的Tau聚集体，包括在细胞内存在时。由于其独特的设计特征，这种化合物显示出例如适当的亲脂性和分子量、脑摄取和药物代谢动力学、细胞渗透性、溶解性和代谢稳定性的特性，以便成为用于治疗、缓解或预防Tau蛋白病的成功药物。
令人惊讶地发现，ACI-3024在人中的血浆半衰期很长(>24h)，且ACI-3024的CSF浓度也惊人得高。
发明内容
本发明总结在以下项目中：
用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的化合物ACI-3024，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用高至1500 (一千五百) mg/天的量的所述化合物。
用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的化合物ACI-3024，其包括向有此需要的受试者施用如下量的所述化合物，所述量导致所述化合物在受试者的CSF中30 nM的最小剂量前水平(Cmin)。
用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的化合物ACI-3024，其包括在向受试者施用所述化合物的任何新剂量之前，向哺乳动物受试者施用如下量的所述化合物，所述量导致所述化合物在受试者的CSF中的浓度(即最小剂量前水平)高于或等于30 nM。具体地，在施用第二剂量之前，以第一剂量施用于受试者的ACI-3024的量导致在患者CSF中30 nM的最低浓度(且在施用第二剂量之前测量该浓度)。向哺乳动物受试者施用化合物，所述化合物的量导致所述化合物在受试者的CSF中的Cmin浓度高于或等于30 nM。此外，本公开的实施方案包括预测或测量患者的CSF，以确保所述化合物的浓度高于或等于30 nM，且当浓度接近于降低到该阈值以下时，施用一个或多个额外剂量的所述化合物。
通过以高至1500 mg/天的量向有此需要的哺乳动物受试者施用ACI-3024，来治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体相关的病症或异常的方法。
优选地，化合物ACI-3024以25 mg/天至1500 mg/天的范围施用，且优选的量选自25、100、300、350、400、450、500、550、750、1000、1400和1500 mg/天。
如上所述，优选的与Tau蛋白聚集体相关的病症或异常选自阿尔茨海默氏病(AD)、进行性核上性麻痹(PSP)、具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)，包括由MAPT基因突变导致的额颞叶变性(FTLD-MAPT)。
用于减少Tau聚集的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用高至1500mg/天的量的化合物ACI-3024。
用于预防Tau聚集体的形成和/或抑制Tau聚集的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用高至1500 mg/天的量的化合物ACI-3024。
用于在细胞内干扰Tau聚集体的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用高至1500 mg/天的量的化合物ACI-3024。
用于减少体内Tau错误折叠和过度磷酸化的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物受试者施用高至1500 mg/天的量的化合物ACI-3024。
用于减少神经炎症标志物的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用高至1500 mg/天的量的化合物ACI-3024。
一种药物组合物，其包含高至1500 mg的量的化合物ACI-3024。
一种药物组合物，其包含化合物ACI-3024和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。
本发明中还设想了本文公开的实施方案、优选的实施方案以及更优选的实施方案的任何组合。
如本发明的一个方面中公开的实施方案的任何组合可应用于本发明的其它方面。
以下条款也是本发明的部分：
1. 用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的化合物ACI-3024，其包括向有此需要的哺乳动物受试者，优选人类受试者，施用约25 mg/天，高至或等于约1500 mg/天的量的所述化合物。
2. 根据条款1使用的化合物ACI-3024，其中所述化合物以单一剂量给予，且不在受试者中诱导严重不良事件。
3. 根据条款1使用的化合物ACI-3024，其中所述化合物以低于1000 mg/天的总量多次给予，且不在受试者中诱导严重不良事件。
4. 根据条款1使用的化合物ACI-3024，其中ACI-3024以高至约1000 mg/天或约500 mg/天的量施用。
5. 用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的化合物ACI-3024，其包括向有此需要的人类受试者施用约25 mg/天，高至约1500 mg/天的量的所述化合物，其中化合物ACI-3024的特征在于至少24小时的血浆半衰期。
6. 用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的化合物ACI-3024，其包括向哺乳动物受试者施用如下量的所述化合物，所述量导致所述化合物在受试者的CSF中高于或等于30 nM的Cmin浓度。
7. 根据条款1、4或5使用的化合物ACI-3024，其中所述化合物的量高至或等于约300、350或400 mg/天。其它实施方案可具有高至或等于约500、550、750、1000或1400 mg/天的剂量。
8. 根据条款1、4或5使用的化合物ACI-3024，其中所述化合物的量是从约300或400 mg/天。
9. 根据条款1、4或5使用的化合物ACI-3024，其中所述化合物在300 mg/天至350mg/天的范围之内。
10. 根据条款1或条款3-9中任一项使用的化合物ACI-3024，其中将每日剂量分成单位剂量，所述单位剂量将以每天一、二或三次施用。
11. 根据前述条款中任一项使用的化合物ACI-3024，其中所述哺乳动物受试者是人类受试者。
12. 根据前述条款中任一项使用的化合物ACI-3024，其中ACI-3024口服施用。
13. 根据条款12使用的化合物ACI-3024，其中所述ACI-3024以片剂、胶囊、溶液或混悬剂的形式施用。
14. 根据前述条款中任一项使用的化合物ACI-3024，其中与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自阿尔茨海默氏病(AD)、家族性AD、PART (原发性年龄相关的tau蛋白病)、克雅氏病、拳击性痴呆、唐氏综合征、Gerstmann-Sträussler-Scheinker病(GSS)、包涵体肌炎、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病(PrP-CAA)、创伤性脑损伤(TBI)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、伴有神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、嗜银颗粒病(AGD)、皮质基底节变性(CBD)、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症、17号染色体连锁的额颞叶痴呆合并帕金森综合征(FTDP-17)、FTLD-MAPT (由MAPT基因突变导致的额颞叶变性)、具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)、哈勒沃登-施帕茨病、多系统萎缩症(MSA)、C型尼曼-匹克病、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克氏病(PiD)、进行性皮质下胶质增生、进行性核上性麻痹(PSP)、亚急性硬化性全脑炎、缠结优势型痴呆、脑炎后帕金森综合征、肌强直性营养不良、LRRK2中的突变、慢性创伤性脑病(CTE)、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、其它额颞叶变性、Guadeloupean帕金森综合征、脑组织铁沉积神经变性病、SLC9A6相关的精神发育迟滞、伴有球状胶质包涵体的白质tau蛋白病、癫痫，包括Lafora病、路易体痴呆(LBD)、轻度认知障碍(MCI)、多发性硬化症、帕金森氏病、HIV相关的痴呆、成年发病型糖尿病、老年心脏淀粉样变性、青光眼、缺血性卒中、AD中的精神病，和亨廷顿病。
15. 根据条款14使用的化合物ACI-3024，其中与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自阿尔茨海默氏病(AD)。
16. 根据条款14使用的化合物ACI-3024，其中与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自进行性核上性麻痹(PSP)。
17. 根据条款14使用的化合物ACI-3024，其中与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)。
18. 根据条款14使用的化合物ACI-3024，其中与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自由MAPT基因突变导致的额颞叶变性(FTLD-MAPT)。
19. 根据条款14使用的化合物ACI-3024，其中与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自皮质基底节变性(CBD)。
20. 根据条款14使用的化合物ACI-3024，其中与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自皮克氏病(PiD)。
21. 根据条款14使用的化合物ACI-3024，其中与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常是Lafora病。
22. 用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的方法，其通过向有此需要的哺乳动物受试者，优选人类受试者，施用约25 mg/天，高至或等于约1500 mg/天的量的化合物ACI-3024。
23. 根据条款22的方法，其中所述化合物以单一剂量给予，且不在受试者中诱导严重不良事件。
24. 用于减少Tau聚集的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如条款1至10中任一项所定义的量的化合物ACI-3024。
25. 用于预防Tau聚集体的形成和/或抑制Tau聚集的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如条款1至10中任一项所定义的量的化合物ACI-3024。
26. 用于在细胞内干扰Tau聚集体的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如条款1至10中任一项所定义的量的化合物ACI-3024。
27. 用于减少体内Tau错误折叠和过度磷酸化的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如条款1至10中任一项所定义的量的化合物ACI-3024。
28. 用于减少神经炎症标志物的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如条款1至10中任一项所定义的量的化合物ACI-3024。
29. 一种药物组合物，其包含如条款1至10中任一项所定义的量的化合物ACI-3024。
30. 根据条款29的药物组合物，其还包含将口服施用于有需要的受试者的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。
31. 用于获得如条款30所定义的药物组合物的方法，其中将包含3% TPGS/水的溶液与固体形式的ACI-3024混合以获得混悬剂。
下列条款也是本发明的部分：
1. 用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体相关的病症或异常的化合物ACI-3024，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用高至1500 mg/剂量/天的量的所述化合物，且当以单一剂量施用时，不在受试者中诱导严重不良事件。
2. 用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体相关的病症或异常的化合物ACI-3024，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用本文所述的一个或多个剂量的所述化合物，且不在受试者中诱导严重不良事件。
3. 根据条款1的化合物，其中以约25 mg/剂量/天至1500 mg/剂量/天的量施用ACI-3024。
4. 根据条款2的化合物，其中所述量选自25、100、300、500、550、750、1000、1400和1500 mg/剂量/天。
5. 根据前述条款中任一项的化合物，其中将每日剂量分成单位剂量，所述单位剂量将以每天一、二或三次施用。
6. 根据前述条款中任一项的化合物，其中所述哺乳动物受试者是人类受试者。
7. 根据前述条款中任一项的化合物，其中ACI-3024口服施用。
8. 根据条款6的化合物，其中所述ACI-3024以片剂、胶囊、溶液或混悬剂的形式施用。
9. 根据前述条款中任一项的化合物，其中与Tau蛋白聚集体相关的病症或异常选自阿尔茨海默氏病(AD)、家族性AD、PART (原发性年龄相关的tau蛋白病)、克雅氏病、拳击性痴呆、唐氏综合征、Gerstmann-Sträussler-Scheinker病(GSS)、包涵体肌炎、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病(PrP-CAA)、创伤性脑损伤(TBI)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、伴有神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、嗜银颗粒病(AGD)、皮质基底节变性(CBD)、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症、17号染色体连锁的额颞叶痴呆合并帕金森综合征(FTDP-17)、FTLD-MAPT (由MAPT基因突变导致的额颞叶变性)、具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)、哈勒沃登-施帕茨病、多系统萎缩症(MSA)、C型尼曼-匹克病、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克氏病(PiD)、进行性皮质下胶质增生、进行性核上性麻痹(PSP)、亚急性硬化性全脑炎、缠结优势型痴呆、脑炎后帕金森综合征、肌强直性营养不良、亚急性硬化泛脑病、LRRK2中的突变、慢性创伤性脑病(CTE)、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、其它额颞叶变性、Guadeloupean帕金森综合征、脑组织铁沉积神经变性病、SLC9A6相关的精神发育迟滞、伴有球状胶质包涵体的白质tau蛋白病、癫痫、路易体痴呆(LBD)、轻度认知障碍(MCI)、多发性硬化症、帕金森氏病、HIV相关的痴呆、成年发病型糖尿病、老年心脏淀粉样变性、青光眼、缺血性卒中、AD中的精神病，和亨廷顿病。
10. 根据条款8的化合物，其中与Tau蛋白聚集体相关的病症或异常选自阿尔茨海默氏病(AD)和进行性核上性麻痹(PSP)。
11. 用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体相关的病症或异常的方法，其通过向有此需要的哺乳动物受试者施用高至1500 mg/剂量/天的量的化合物ACI-3024，且不在受试者中诱导严重不良事件。
12. 根据条款10的方法，其中以约25 mg/剂量/天至1500 mg/剂量/天的量施用ACI-3024。
13. 根据条款11的方法，其中所述量选自25、100、300、500、550、750、1000、1400和1500 mg/剂量/天。
14. 根据条款10、11或12的方法，其中将每日剂量分成单位剂量，所述单位剂量将以每天一、二或三次施用。
15. 根据条款10、11、12或13的方法，其中所述哺乳动物受试者是人类受试者。
16. 根据条款10、11、12、13或14的方法，其中ACI-3024口服施用。
17. 根据条款15的化合物，其中所述ACI-3024以片剂、胶囊、溶液或混悬剂的形式施用。
18. 根据条款10至16的方法，其中与Tau蛋白聚集体相关的病症或异常选自阿尔茨海默氏病(AD)、家族性AD、PART (原发性年龄相关的tau蛋白病)、克雅氏病、拳击性痴呆、唐氏综合征、Gerstmann-Sträussler-Scheinker病(GSS)、包涵体肌炎、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病(PrP-CAA)、创伤性脑损伤(TBI)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、伴有神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、嗜银颗粒病(AGD)、皮质基底节变性(CBD)、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症、17号染色体连锁的额颞叶痴呆合并帕金森综合征(FTDP-17)、FTLD-MAPT (由MAPT基因突变导致的额颞叶变性)、具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)、哈勒沃登-施帕茨病、多系统萎缩症(MSA)、C型尼曼-匹克病、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克氏病(PiD)、进行性皮质下胶质增生、进行性核上性麻痹(PSP)、亚急性硬化性全脑炎、缠结优势型痴呆、脑炎后帕金森综合征、肌强直性营养不良、亚急性硬化泛脑病LRRK2中的突变、慢性创伤性脑病(CTE)、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、其它额颞叶变性、Guadeloupean帕金森综合征、脑组织铁沉积神经变性病、SLC9A6相关的精神发育迟滞、伴有球状胶质包涵体的白质tau蛋白病、癫痫、路易体痴呆(LBD)、轻度认知障碍(MCI)、多发性硬化症、帕金森氏病、HIV相关的痴呆、成年发病型糖尿病、老年心脏淀粉样变性、青光眼、缺血性卒中、AD中的精神病，和亨廷顿病。
19. 根据条款17的方法，其中与Tau蛋白聚集体相关的病症或异常选自阿尔茨海默氏病(AD)和进行性核上性麻痹(PSP)。
20. 用于减少Tau聚集的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如条款1至7中任一项所定义的量的化合物ACI-3024，且不在受试者中诱导严重不良事件。
21. 用于预防Tau聚集体的形成和/或抑制Tau聚集的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如条款1至7中任一项所定义的量的化合物ACI-3024，且不在受试者中诱导严重不良事件。
22. 用于在细胞内干扰Tau聚集体的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如条款1至7中任一项所定义的量的化合物ACI-3024，且不在受试者中诱导严重不良事件。
22. 用于减少体内Tau错误折叠和过度磷酸化的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如条款1至7中任一项所定义的量的化合物ACI-3024，且不在受试者中诱导严重不良事件。
23. 用于减少神经炎症标志物的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如条款1至7中任一项所定义的量的化合物ACI-3024，且不在受试者中诱导严重不良事件。
24. 一种药物组合物，其包含高至1500 mg的量的ACI-3024。
25. 根据条款24的药物组合物，其还包含将口服施用于有需要的受试者的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。
26. 用于获得如条款25所定义的药物组合物的方法，其中将包含3% TPGS/水的溶液与固体形式的ACI-3024混合以获得混悬剂。
附图简述
图1：健康志愿者在单次口服剂量后的ACI-3024的平均血浆浓度。
图2：健康志愿者在单次口服剂量后，针对剂量的ACI-3024血浆暴露(AUC0-t最终)。
图3：在第7天(Cmin=剂量前)和第14天(Cmax=剂量后4至8小时)，1400 mg的多次口服剂量后，健康志愿者中的ACI-3024 CSF浓度。
发明详述
化合物ACI-3024的用途和与化合物ACI-3024相关的方法在本发明的范围内，且将在下文中描述。进一步地，本发明涉及药物组合物，其包含如本发明所述的化合物ACI-3024。应当理解，还设想了以下实施方案的所有可能的组合。
治疗剂量：
本发明涉及用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的化合物ACI-3024，其包括向有此需要的哺乳动物受试者，优选人类受试者，施用高至或等于约1500 (一千五百) mg/天的量的所述化合物。
换言之，本发明涉及用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者，优选人类受试者，施用高至或等于约1500 mg/天的量的化合物ACI-3024。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者，优选人类受试者，施用约25 mg/天至约1500 mg/天的量的化合物ACI-3024。
在一个实施方案中，用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的化合物ACI-3024，包括向有此需要的哺乳动物受试者，优选人类受试者，施用从约25 mg/天，高至或等于约1500 mg/天的量的所述化合物。
在一个实施方案中，用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的化合物ACI-3024，其包括向有此需要的哺乳动物受试者，优选人类受试者，施用从约175 mg/天，高至或等于约1500 mg/天的量的所述化合物。
优选地，所述化合物以约350 mg/天至约500 mg/天的量施用。
本发明涉及化合物ACI-3024在治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常中的安全的用途，其包括向有此需要的哺乳动物受试者，优选人类受试者，施用高至约1500 mg/天的量的所述化合物。
换言之，本发明涉及安全用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体相关的病症或异常中的化合物ACI-3024，其向有此需要的哺乳动物受试者施用高至约1500 mg/天的量的所述化合物，且不诱导。
在一个实施方案中，用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的化合物ACI-3024，包括施用本文所公开的所述化合物，其中化合物所述以单一剂量给予，且不在受试者中诱导严重不良事件。
ACI-3024在血浆中的半衰期
本发明涉及用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的化合物ACI-3024，其包括以向有此需要的人类受试者施用高至或等于约1500 mg/天的量的所述化合物，其中化合物ACI-3024的特征在于至少24小时的血浆半衰期。
换言之，本发明涉及用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的方法，其包括向有此需要的人类受试者施用高至或等于约1500 mg/天的量的化合物ACI-3024，其中化合物ACI-3024的特征在于至少24小时的血浆半衰期。
在一个实施方案中，用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的化合物ACI-3024，包括向有此需要的人类受试者施用约25 mg/天，高至或等于约1500 mg/天的量的所述化合物，其中化合物ACI-3024的特征在于至少24小时的血浆半衰期。
在一个实施方案中，用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的化合物ACI-3024，包括向有此需要的人类受试者施用从约350 mg/天，高至或等于约500 mg/天的量的所述化合物，其中化合物ACI-3024的特征在于至少24小时的血浆半衰期。
对于以高至或等于约1500 mg/天的量施用的所述化合物的剂量，半衰期为至少24小时。优选地，半衰期在24小时至120小时的范围之内。
脑脊液(CSF)浓度：
本发明涉及用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的化合物ACI-3024，其包括向有此需要的人类受试者施用高至或等于1500 mg/天的量的所述化合物，其中化合物ACI-3024在剂量前以高于或等于30 nM水平，优选地在剂量前以高于或等于90 nM水平的浓度恒定地存在于人类受试者CSF中。预先定义的30 nM的ACI-3024的剂量前水平源自于在反映Tau蛋白病临床表现的Tg4510转基因小鼠模型中的ACI-3024的研究，并确定了在给予另一剂量的相同化合物之前，实现临床功效所必需的所述化合物在CSF中的最低浓度(即低于此阈值将丧失功效的阈值)。优选地，在治疗期间，化合物ACI-3024以高于或等于30 nM，优选地高于或等于90 nM的浓度存在于人类受试者CSF中。
换言之，本发明涉及用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的方法，其包括向有此需要的人类受试者施用高至或等于1500 mg/天的量的化合物ACI-3024，其中化合物ACI-3024以高于或等于30 nM，优选地高于或等于90 nM的浓度恒定地或持续地存在于人类受试者的CSF中。如果测量或预测ACI-3024的浓度降低到30 nM以下(且更优地低于90 nM)，和/或当测量或预测ACI-3024的浓度降低到30 nM以下(且更优地低于90 nM)时，可施用一个或多个额外剂量的所述化合物，以确保所需要的量恒定地或持续地存在于患者中。
用于测量受试者的CSF中的所施用的化合物(例如ACI-3024)的量的方法是本领域中熟知的。例如，可以通过腰椎穿刺抽取CSF，且除其他方法外，可以尤其通过LC-MS/MS方法分析所施用的化合物的含量。
实施方案和优选的描述可应用于上文描述的发明，且能够彼此组合。
WO2019/134978A1中定义的化合物ACI-3024，具有以下结构：
化合物ACI-3024是指ACI-3024的任何游离碱、互变异构体、药学上可接受的盐(可包括其立体异构体或外消旋体混合物)、水合物或溶剂化物，在本文中表示为ACI-3024。
在一个实施方案中，优选地，ACI-3024是ACI-3024的游离碱或互变异构体。更优选地，ACI-3024是游离碱。
在进一步实施方案中，优选地，ACI-3024是ACI-3024的药学上可接受的盐(可包括其立体异构体或外消旋体混合物)、水合物或溶剂化物。
在一个实施方案中，ACI-3024以如下范围之内的量施用：25 mg/天至1500 mg/天；100 mg/天至1500 mg/天；175 mg/天至1500 mg/天；300 mg/天至1500 mg/天；350 mg/天至1500 mg/天；500 mg/天至1500 mg/天；550 mg/天至1500 mg/天；550 mg/天至1400 mg/天；750 mg/天至1500 mg/天；750 mg/天至1500 mg/天；350 mg/天至500 mg/天。优选地，ACI-3024以如下范围之内的量施用：300 mg/天至1500 mg/天，350 m/天至500 mg/天；550 mg/天至1400 mg/天，或500 mg/天至1500 mg/天。
在进一步实施方案中，ACI-3024以25、100、300、350、400、450、500、550、750、1000、1400或1500 mg/天的量施用。优选地，ACI-3024以300、350、400、450、500、550、750、1000、1400或1500 mg/天的量施用。甚至更优选地，ACI-3024以350、400、450、500、550、750、1000、1400或1500 mg/天的量施用。
在进一步实施方案中，ACI-3024以高至1400、1000、900、800、700、600、550、500、450、400、350或300 mg/天的量施用。优选地，ACI-3024以高至1000、900、800、700、600、550、500、450、400、350或300 mg/天的量施用。甚至更优选地，ACI-3024以高至900、800、700、600、550、500、450、400、350或300 mg/天的量施用。甚至更优选地，ACI-3024以高至800、700、600、550、500、450、400、350或300 mg/天的量施用。甚至更优选地，ACI-3024以高至700、600、550、500、450、400、350或300 mg/天的量施用。甚至更优选地，ACI-3024以高至600、550、500、450、400、350或300 mg/天的量施用。甚至更优选地，ACI-3024以高至500、450、400、350或300 mg/天的量施用。甚至更优选地，ACI-3024以高至500、450、400或350mg/天的量施用。
在进一步实施方案中，ACI-3024以如下范围之内的量施用：25 mg/天至1000 mg/天；100 mg/天至1000 mg/天；100 mg/天至900 mg/天；100 mg/天至750 mg/天；200 mg/天至750 mg/天；300 mg/天至750 mg/天；300 mg/天至600 mg/天；300 mg/天至500 mg/天或350 mg/天至500 mg/天。优选地，ACI-3024以如下范围之内的量施用：100 mg/天至1000mg/天；100 mg/天至900 mg/天；100 mg/天至750 mg/天；200 mg/天至750 mg/天；300 mg/天至750 mg/天；300 mg/天至600 mg/天；300 mg/天至500 mg/天或350 mg/天至500 mg/天。甚至更优选地，ACI-3024以如下范围之内的量施用：200 mg/天至750 mg/天；300 mg/天至750 mg/天；300 mg/天至600 mg/天；300 mg/天至500 mg/天；350 mg/天至500 mg/天。甚至更优选地，ACI-3024以在350 mg/天至500 mg/天的范围之内的量施用。
在一个实施方案中，ACI-3024以任选地分成单位剂量的每日剂量施用，所述单位剂量将以每天一、二或三次施用。每日剂量是将施用于有需要的受试者的总剂量，其中所述总剂量可分成在一整天(不超过24小时)施用的单位剂量。
在一个实施方案中，ACI-3024施用于哺乳动物受试者，其中所述受试者优选是人类。在一个实施方案中，ACI-3024施用于由第一代日本人组成的亚群。如本文所使用的，“第一代日本人”指受试者、受试者的生物学父母，以及所有受试者的生物学祖父母完全是日本血统，且全部出生在日本。
在一个实施方案中，ACI-3024优选以片剂、胶囊、溶液或混悬剂的形式施用。更优选地，ACI-3024以溶液或混悬剂的形式口服施用。更优选地，ACI-3024以片剂或胶囊的形式口服施用。
在一个实施方案中，ACI-3024的用途是用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常，其中与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自阿尔茨海默氏病(AD)、家族性AD、PART (原发性年龄相关的tau蛋白病)、克雅氏病、拳击性痴呆、唐氏综合征、Gerstmann-Sträussler-Scheinker病(GSS)、包涵体肌炎、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病(PrP-CAA)、创伤性脑损伤(TBI)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、伴有神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、嗜银颗粒病(AGD)、皮质基底节变性(CBD)、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症、17号染色体连锁的额颞叶痴呆合并帕金森综合征(FTDP-17)、FTLD-MAPT (由MAPT基因突变导致的额颞叶变性)、具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)、哈勒沃登-施帕茨病、多系统萎缩症(MSA)、C型尼曼-匹克病、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克氏病(PiD)、进行性皮质下胶质增生、进行性核上性麻痹(PSP)、亚急性硬化性全脑炎、缠结优势型痴呆、脑炎后帕金森综合征、肌强直性营养不良、LRRK2中的突变、慢性创伤性脑病(CTE)、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、其它额颞叶变性、Guadeloupean帕金森综合征、脑组织铁沉积神经变性病、SLC9A6相关的精神发育迟滞、伴有球状胶质包涵体的白质tau蛋白病、癫痫，包括Lafora病、路易体痴呆(LBD)、轻度认知障碍(MCI)、多发性硬化症、帕金森氏病、HIV相关的痴呆、成年发病型糖尿病、老年心脏淀粉样变性、青光眼、缺血性卒中、AD中的精神病，和亨廷顿病。
优选地，与Tau蛋白聚集体相关的疾病或异常选自阿尔茨海默氏病(AD)，以及其它神经退行性Tau蛋白病，例如克雅氏病、拳击性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、嗜银颗粒病(AGD)、皮质基底节变性(CBD)、17号染色体连锁的额颞叶痴呆合并帕金森综合征(FTDP-17)、皮克氏病(PiD)、进行性核上性麻痹(PSP)、缠结优势型痴呆、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、哈勒沃登-施帕茨病、慢性创伤性脑病(CTE)、创伤性脑损伤(TBI)，以及其它额颞叶变性。
更优选地，与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自阿尔茨海默氏病(AD)、皮质基底节变性(CBD)、皮克氏病(PiD)、进行性核上性麻痹(PSP)，以及具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)，包括由MAPT基因突变导致的额颞叶变性(FTLD-MAPT)。
甚至更优选地，与Tau蛋白聚集体相关的病症或异常选自阿尔茨海默氏病(AD)和进行性核上性麻痹(PSP)。
在一个实施方案中，与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自阿尔茨海默氏病(AD)。
在一个实施方案中，与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自进行性核上性麻痹(PSP)。
在一个实施方案中，与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)，包括由MAPT基因突变导致的额颞叶变性(FTLD-MAPT)。
在一个实施方案中，与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自皮质基底节变性(CBD)。
在一个实施方案中，与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自皮克氏病(PiD)。
本发明进一步涉及用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体相关的病症或异常的方法，其通过向有此需要的哺乳动物受试者施用高至1500 mg/天的量的ACI-3024。
换言之，本发明涉及用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体相关的病症或异常的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用高至1500 mg/天的量的ACI-3024的步骤。
在一个实施方案中，所述方法包括施用ACI-3024的步骤，优选地，ACI-3024是ACI-3024的游离碱或互变异构体。更优选地，ACI-3024是游离碱。
在进一步实施方案中，所述方法包括施用ACI-3024的步骤，优选地，ACI-3024是ACI-3024的药学上可接受的盐(可包括其立体异构体或外消旋体混合物)、水合物或溶剂化物。
在一个实施方案中，优选地，ACI-3024是ACI-3024的游离碱或互变异构体。更优选地，ACI-3024是游离碱。
在一个实施方案中，用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的方法，包括施用本文所公开的所述化合物，其中所述化合物以单一剂量给予，且不在受试者中诱导严重不良事件。
在进一步实施方案中，优选地，ACI-3024是ACI-3024的药学上可接受的盐(可包括其立体异构体或外消旋体混合物)、水合物或溶剂化物。
在一个实施方案中，所述方法包括以如下范围之内的量施用ACI-3024的步骤：25mg/天至1500 mg/天；300 mg/天至1500 mg/天；500 mg/天至1500 mg/天；550 mg/天至1500mg/天；550 mg/天至1400 mg/天；750 mg/天至1400 mg/天；750 mg/天至1500 mg/天。优选地，所述方法包括以如下范围之内的量施用ACI-3024的步骤：300 mg/天至1500 mg/天、550mg/天至1400 mg/天或500 mg/天至1500、或350 mg/天至500 mg/天。
在进一步实施方案中，所述方法包括以25、100、300、350、500、550、750、1000、1400或1500 mg/天的量施用ACI-3024的步骤。优选地，所述方法包括以300、350、500、550、750、1000、1400或1500 mg/天的量施用ACI-3024的步骤。甚至更优选地，所述方法包括以350、500、550、750、1000、1400或1500 mg/天的量施用ACI-3024的步骤。
在一个实施方案中，所述方法包括以任选地分成单位剂量的每日剂量施用ACI-3024的步骤，所述单位剂量将以每天一、二或三次施用。每日剂量是将施用于有此需要的受试者的总剂量，其中所述总剂量可分成在一整天(不超过24小时)施用的单位剂量。
在一个实施方案中，所述方法包括施用ACI-3024的步骤，其被施用于哺乳动物受试者，其中所述受试者优选是人类。在一个实施方案中，ACI-3024施用于由第一代日本人组成的亚群。如本文所使用的，“第一代日本人”指受试者、受试者的生物学父母，以及所有受试者的生物学祖父母完全是日本血统，且出生在日本。
在一个实施方案中，所述方法包括施用ACI-3024，优选地以片剂、胶囊、溶液或混悬剂的形式口服施用。更优选地，ACI-3024以溶液或混悬剂的形式口服施用。更优选地，ACI-3024以片剂或胶囊的形式口服施用。
在一个实施方案中，所述方法包括施用ACI-3024的步骤，其用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体相关的病症或异常，其中与Tau蛋白聚集体相关的病症或异常选自阿尔茨海默氏病(AD)、家族性AD、PART (原发性年龄相关的tau蛋白病)、克雅氏病、拳击性痴呆、唐氏综合征、Gerstmann-Sträussler-Scheinker病(GSS)、包涵体肌炎、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病(PrP-CAA)、创伤性脑损伤(TBI)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、伴有神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、嗜银颗粒病(AGD)、皮质基底节变性(CBD)、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症、17号染色体连锁的额颞叶痴呆合并帕金森综合征(FTDP-17)、FTLD-MAPT (由MAPT基因突变导致的额颞叶变性)、具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)、哈勒沃登-施帕茨病、多系统萎缩症(MSA)、C型尼曼-匹克病、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克氏病(PiD)、进行性皮质下胶质增生、进行性核上性麻痹(PSP)、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、缠结优势型痴呆、脑炎后帕金森综合征、肌强直性营养不良、LRRK2中的突变、慢性创伤性脑病(CTE)、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、其它额颞叶变性、Guadeloupean帕金森综合征、脑组织铁沉积神经变性病、SLC9A6相关的精神发育迟滞、伴有球状胶质包涵体的白质tau蛋白病、癫痫，包括Lafora病、路易体痴呆(LBD)、轻度认知障碍(MCI)、多发性硬化症、帕金森氏病、HIV相关的痴呆、成年发病型糖尿病、老年心脏淀粉样变性、青光眼、缺血性卒中、AD中的精神病，和亨廷顿病。
优选地，与Tau蛋白聚集体相关的疾病或病症或异常选自阿尔茨海默氏病(AD)，以及其它神经退行性Tau蛋白病，例如克雅氏病、拳击性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、嗜银颗粒病(AGD)、皮质基底节变性(CBD)、17号染色体连锁的额颞叶痴呆合并帕金森综合征(FTDP-17)、FTLD-MAPT (由MAPT基因突变导致的额颞叶变性)、具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)、皮克氏病(PiD)、进行性核上性麻痹(PSP)、缠结优势型痴呆、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、哈勒沃登-施帕茨病、慢性创伤性脑病(CTE)、创伤性脑损伤(TBI)，以及其它额颞叶变性。
更优选地，与Tau蛋白聚集体相关的疾病或病症或异常选自阿尔茨海默氏病(AD)、皮质基底节变性(CBD)、皮克氏病(PiD)、进行性核上性麻痹(PSP)、FTLD-MAPT (由MAPT基因突变导致的额颞叶变性)、具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)。
甚至更优选地，与Tau蛋白聚集体相关的疾病或病症或异常选自阿尔茨海默氏病(AD)、进行性核上性麻痹(PSP)、FTLD-MAPT (由MAPT基因突变导致的额颞叶变性)、具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)。
本发明进一步涉及用于减少Tau聚集的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如上定义的量的ACI-3024。
本发明进一步涉及用于预防Tau聚集体的形成和/或抑制Tau聚集的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如上定义的量的ACI-3024。
本发明进一步涉及用于在细胞内干扰Tau聚集体的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如上定义的量的ACI-3024。
本发明进一步涉及用于减少体内Tau错误折叠和过度磷酸化的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如上定义的量的ACI-3024。
本发明进一步涉及用于减少神经炎症标志物的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如上定义的量的ACI-3024。
本发明进一步涉及通过向有此需要的哺乳动物受试者施用ACI-3024，来治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体相关的病症或异常的方法，其中所述受试者的最大暴露量(AUC0-24h)不高于360 ug*h/ml。在一个实施方案中，所述受试者的最大暴露量(AUC0-24h)优选是353 ug*h/ml。
本发明进一步涉及用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体相关的病症或异常的方法，其通过向有此需要的哺乳动物受试者施用ACI-3024，且不在所述受试者中诱导严重不良事件，其中ACI-3024在空腹或进食条件下施用。优选地，在空腹和/或进食条件下施用每日剂量，而将所述每日剂量分成在进食条件下施用的单位剂量和在空腹条件下施用的单位剂量。更优选地，在空腹条件下施用ACI-3024的第一单位剂量，且在进食条件下施用其它单位剂量。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包含高至1500 mg的量的ACI-3024。所述药物组合物还包含将口服施用于有需要的受试者的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含高至1500 mg的量的ACI-3024，其将施用于有此需要的哺乳动物受试者，以用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体相关的病症或异常。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含高至1500 mg的量的ACI-3024和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。优选地，所述药物组合物以片剂、胶囊、溶液或混悬剂的形式口服施用于有需要的受试者。更优选地，所述药物组合物以胶囊的形式口服施用于有需要的受试者。更优选地，所述药物组合物以溶液或混悬剂的形式口服施用于有需要的受试者。
在一个实施方案中，通过在水中溶解TPGS获得3% TPGS/水的溶液，且然后以高至1500 mg的量添加固体形式的ACI-3024获得混悬剂，从而获得所述药物组合物。
换言之，用于获得所述药物组合物的方法包括将包含3% TPGS/水的溶液与高至1500 mg的量的固体形式的ACI-3024混合，以获得混悬剂的步骤。
本发明还设想了本文公开的实施方案、优选的实施方案和更优选的实施方案的任何组合。本文所公开的实施方案可彼此组合。
药物组合物
虽然本发明的化合物可单独施用，但优选按照标准药物实践将其配制成药物组合物。因此，本发明也提供了药物组合物，其包含治疗有效量的化合物ACI-3024，任选地与药物可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂混合。
药学上可接受的赋形剂在药学领域是众所周知的，并且例如描述于Remington'sPharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publishing Co., New Jersey (1975)中。可根据预期的施用途径和标准药学实践选择药学赋形剂。赋形剂必须是在对其接受者无害的意义上可接受的。
可用于本发明药物组合物的制剂中的药学上有用的赋形剂可包括例如载体、媒介物、稀释剂、溶剂，诸如一元醇，如乙醇、异丙醇；和多元醇，如二醇，和食用油，如大豆油、椰子油、橄榄油、红花油、棉籽油，油性酯，如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯，粘合剂、佐剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、缓冲剂、乳化剂、润湿剂、助悬剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、包衣剂、防腐剂、抗氧化剂、加工剂、药物递送改性剂和增强剂，诸如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
本发明的化合物的施用(递送)途径包括但不限于以下的一种或多种：口服(例如作为片剂、胶囊、溶液、混悬剂或作为可摄取的溶液)、局部、粘膜(例如作为用于吸入的鼻喷雾剂或气雾剂)、鼻、胃肠外(例如通过可注射形式)、胃肠道、椎管内、腹膜内、肌内、静脉内、子宫内、眼内、皮内、颅内、气管内、阴道内、脑室内、脑内、皮下、眼(包括玻璃体内或前房内)、透皮、直肠、口腔、硬膜外和舌下。
例如，化合物可以以片剂、胶囊、胚珠(ovules)、酏剂、溶液或混悬剂的形式口服施用，其可以含有矫味剂或着色剂，用于立即释放、延迟释放、改性释放、持续释放、脉冲释放或控制释放应用。
片剂可以含有赋形剂，诸如微晶纤维素、乳糖(lactose)、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸；崩解剂，诸如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐；以及制粒粘合剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，可以包括润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石粉。类似类型的固体组合物也可以用作明胶胶囊中的填充剂。在这方面，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖(milk sugar)或高分子量聚乙二醇。对于水性混悬剂和/或酏剂，所述试剂可以与各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料、乳化剂和/或助悬剂以及稀释剂(如水、乙醇、丙二醇和甘油)及其组合。
如果本发明的化合物经胃肠外施用，则这样的施用的实例包括下述一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下施用所述化合物；和/或通过使用输注技术。对于胃肠外施用，化合物最好以无菌水溶液的形式使用，其可含有其他物质，例如，使溶液与血液等渗的足够的盐或葡萄糖。如果必要，水溶液应进行适当缓冲(优选至pH为3至9)。在无菌条件下合适的胃肠外制剂的制备通过本领域技术人员熟知的标准药学技术容易地完成。
如所指出的，本发明的化合物可以鼻内施用或通过吸入施用，并且通过使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134AT)或1,1,1,2,3,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227EA)、二氧化碳或其他适合的气体，从加压容器、泵、喷雾器或雾化器以干粉吸入剂或气溶胶喷雾呈现形式方便地递送。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀门以递送计量的量来确定。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有活性化合物的溶液或混悬剂，例如使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，其可以另外含有润滑剂，例如脱水山梨醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以配制成含有化合物和合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
替代地，本发明的化合物可以以栓剂或阴道栓剂的形式施用，或者其可以以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏或撒粉的形式局部施用。本发明的化合物也可以经皮或透皮施用，例如通过使用皮肤贴剂。
它们也可通过肺部或直肠途径施用。它们也可通过眼部途径施用。对于眼用，可将化合物配制成在等渗、pH经调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或优选配制成等渗、pH经调节的无菌盐水中的溶液，任选与防腐剂如苯扎氯铵组合。或者，它们可以配制在软膏如凡士林中。
为了局部应用于皮肤，本发明的化合物可以配制成合适的软膏，其含有悬浮或溶解在例如混合物中的活性化合物，所述混合物具有以下中的一种或多种：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、乳化蜡和水。替代地，它们可以配制成合适的洗剂或乳膏，悬浮或溶解在例如以下中的一种或多种的混合物中：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
通常，医师会确定最适合个体受试者的实际剂量。任何具体个体的特定剂量水平和给药频率可以变化，并将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、具体病况的严重程度和个体进行的治疗。
本发明的化合物也可以与其它治疗剂组合使用。当本发明的化合物与对相同疾病有活性的至少一种治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可以不同于单独使用该化合物时的剂量。
上文所指的组合可以方便地呈现，以药物制剂的形式使用。这样的组合的单独组分可以通过任何方便的途径在单独或组合的药物制剂中顺序或同时施用。当顺序施用时，可以首先施用本发明的化合物或第二治疗剂。当同时施用时，所述组合可以以相同或不同的药物组合物施用。当在同一制剂中组合时，应当理解，这两种化合物必须是稳定的并且彼此以及与制剂的其它组分相容。当单独配制时，它们可以以任何方便的制剂提供，方便地以对这样的化合物而言本领域已知的方式提供。
本发明的药物组合物可以以本身对技术人员已知的方式生产，例如描述于Remington's Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publishing Co., New Jersey(1975)中。
本发明的化合物可治疗、缓解或预防的疾病或病况是与Tau蛋白聚集体(即Tau蛋白病)相关的病症或异常，例如神经退行性疾病。可治疗、缓解或预防的疾病或病况的实例由神经原纤维损伤的形成导致，或与神经原纤维损伤的形成相关。这是Tau蛋白病中主要的脑病理。疾病或病况包括神经退行性疾病或病况的异质组，包括显示共存的Tau病理和淀粉样蛋白病理的疾病或病况。
可治疗、缓解或预防的疾病和病况的实例包括，但不限于，阿尔茨海默氏病(AD)、家族性AD、PART (原发性年龄相关的tau蛋白病)、克雅氏病、拳击性痴呆、唐氏综合征、Gerstmann-Sträussler-Scheinker病(GSS)、包涵体肌炎、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病(PrP-CAA)、创伤性脑损伤(TBI)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、伴有神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、嗜银颗粒病(AGD)、皮质基底节变性(CBD)、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症、17号染色体连锁的额颞叶痴呆合并帕金森综合征(FTDP-17)、FTLD-MAPT (由MAPT基因突变导致的额颞叶变性)、具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)、哈勒沃登-施帕茨病、多系统萎缩症(MSA)、C型尼曼-匹克病、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克氏病(PiD)、进行性皮质下胶质增生、进行性核上性麻痹(PSP)、亚急性硬化性全脑炎、缠结优势型痴呆、脑炎后帕金森综合征、肌强直性营养不良、LRRK2中的突变、慢性创伤性脑病(CTE)、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、其它额颞叶变性、Guadeloupean帕金森综合征、脑组织铁沉积神经变性病、SLC9A6相关的精神发育迟滞、伴有球状胶质包涵体的白质tau蛋白病、癫痫，包括Lafora病、路易体痴呆(LBD)、轻度认知障碍(MCI)、多发性硬化症、帕金森氏病、HIV相关的痴呆、成年发病型糖尿病、老年心脏淀粉样变性、青光眼、缺血性卒中、AD中的精神病，和亨廷顿病。优选的可治疗、缓解或预防的疾病和病况包括阿尔茨海默氏病(AD)，以及其它神经退行性Tau蛋白病，例如克雅氏病、拳击性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、嗜银颗粒病(AGD)、皮质基底节变性(CBD)、17号染色体连锁的额颞叶痴呆合并帕金森综合征(FTDP-17)、皮克氏病(PiD)、进行性核上性麻痹(PSP)、缠结优势型痴呆、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、哈勒沃登-施帕茨病、慢性创伤性脑病(CTE)、创伤性脑损伤(TBI)，以及其它额颞叶变性。更优选地，阿尔茨海默氏病(AD)、皮质基底节变性(CBD)、皮克氏病(PiD)、进行性核上性麻痹(PSP)、FTLD-MAPT (由MAPT基因突变导致的额颞叶变性)和具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)。
以所公开的每日剂量使用本发明的化合物ACI-3024，也可用于减少蛋白聚集，尤其是哺乳动物(优选地，人类)中Tau聚集。化合物减少Tau聚集的能力可以例如使用ThT测定来确定(Hudson等人，FEBS J., 2009, 5960-72)。
本发明的化合物可安全地用于治疗其中神经炎症过程与Tau蛋白的错误折叠和/或聚集相关的宽泛的病症。
定义：
术语“不良事件”(AE)是指在施用药物产品(研究药品)的受试者或临床研究受试者中的任何意外医疗事件，其不一定与该治疗具有因果关系。因此，AE可以是与研究药物的使用在时间上相关的任何不利的和/或意外的体征(包括临床上显著的异常实验室发现)、症状或疾病，无论是否与研究药品相关。
术语“严重不良事件”是指在任何剂量下发生的AE，其导致任一以下结果：死亡；威胁生命(是指受试者在事件发生时处于死亡风险下的事件；其并不涉及假设事件更加严重，则可能导致死亡的事件)；住院病人的住院治疗或现有住院治疗的延长(是指非计划的过夜住院治疗)；持续或显著的残疾/失能；先天异常/出生缺陷；重要医疗事件(不符合以上标准但被研究者认定的事件)，其可以是损害受试者的事件或可需要干涉以预防以上列出的其它结果之一(例如在急诊室或在家中，对于不导致住院治疗的过敏性支气管痉挛或血质不调或惊厥的强化治疗)。
术语严重不良事件用于描述不良事件的强度(严重程度)(如轻度、中度或重度)；然而，事件本身可具有相对小的医学意义(例如严重头痛)。
术语“Cmin”是在已经施用药物后且在施用第二剂量前，药物指定的体内分区或测试区域中达到的最小(或谷)血清浓度。Cmin与Cmax相反，Cmax是药物在给药后达到的最大(峰)浓度。
实施例1：人体首次、随机、安慰剂对照、双盲、SAD/ MAD研究，以评估ACI-3024的安全性、耐受性、药物代谢动力学和药效动力学
研究目的：
本研究的目的是在带有开放标签的食物效应和药效动力学评估臂的人体首次、随机、安慰剂对照、双盲、序贯SAD/MAD研究中，评估单次递增剂量(SAD)和多次递增剂量(MAD)的ACI-3024的安全性、耐受性、药物代谢动力学(PK)和药效动力学(PD)。本研究包括将在健康志愿者中进行的不同部分：
1) 一个单次递增剂量(SAD)部分，其中对使用单次递增剂量的ACI-3024的多个队列进行研究。还在该部分研究食物效应。
2) 一个多次递增剂量(MAD)部分，其中对使用多次递增剂量的ACI-3024的多个队列进行研究。各研究部分评估ACI-3024的安全性、耐受性、药物代谢动力学和药效动力学。
首要目标：
· 在经单次和多次口服剂量的研究参与者中，评估ACI-3024的安全性和耐受性。
次要目标：
· 在血浆、尿液和脑脊液(CSF)中，评估ACI-3024的PK。
· 比较在进食或空腹状态下的单次口服剂量后，ACI-3024的血浆和尿液PK参数。
探索性目标：
· 在血液和/或CSF中，探索ACI-3024对假定的AD生物标记物的作用，包括总Tau、p-Tau、神经颗粒蛋白和神经丝轻链的浓度。
· 探索性别和年龄对ACI-3024的安全性、耐受性和PK参数的作用。
· 可选地探索ACI-3024在血浆、CSF和尿液中的代谢物概况。
· 探索相对于非日本人受试者，ACI-3024在日本人受试者中的安全性、耐受性、PK和生物标记物。
纳入标准：
·除非另有说明，健康受试者在筛选来访时必须满足全部下列标准：
o 男性(或女性，如适用)，20至59岁(包括端点)(非老年受试者)，或60至80岁(包括端点)(老年受试者)，其取决于招募他们的队列：
o 队列S1：非老年健康男性
o 队列S2至S5：非日本人(优选的是非亚洲人)和日本非老年健康男性
o 队列MAD-HV1至MAD-HV3：老年男性或女性
o 队列MAD-HV4：非日本人(优选的是非亚洲人)和日本人非老年男性
· 日本人受试者必须是第一代日本人，其定义为受试者、受试者的生物学父母和所有受试者的生物学祖父母完全是日本血统，且出生在日本。非日本人受试者优选是非亚洲人。
· 对于非日本人受试者：身体质量指数在18.0至30.0 kg/m2之间(包括端点)，并且体重在50至100 kg之间(男性)或在45至80 kg之间(女性) (包括端点)。对于日本人受试者：身体质量指数在17.0至30.0 kg/m2之间，并且体重在45至100 kg之间(男性)或在40至80 kg之间(女性) (包括端点)。
· 健康状况良好，如在筛选和登记时由研究者(或指定人员)，从病史、身体检查、12-导联ECG、生命体征测量和临床实验室评估(先天性非溶血性高胆红素血症[例如，基于总和直接胆红素的怀疑为Gilbert综合症]，或预期影响ACI-3024结合血浆蛋白的任何临床和/或实验室病症是不可接受的)确定没有临床上显著的发现。
·收缩期血压 ≥ 90 mmHg且 ≤ 150 mmHg (老年受试者)，或 ≥ 90 mmHg 且≤ 140 mmHg (非老年受试者)，舒张期血压 ≥ 50 mmHg 且 ≤ 90 mmHg，且静息脉搏率≥ 45 bpm 且 ≤ 100 bpm。
· 在登记之前3月内未使用含有烟草或尼古丁的产品，且在筛选和登记时具有阴性可替宁测试结果。
· 女性必须不在怀孕期或哺乳期，且有生育能力的女性和男性将同意采取避孕措施。
· 能够理解且同意签署ICF，且遵守研究限制。
· 队列MAD-HV3的受试者同意经受3次腰椎穿刺和相关的CSF取样。
本研究包括不同部分：
单一剂量递增(SAD)部分：
该部分包括单一剂量、成组序贯设计。总体上，将40名健康非老年男性受试者招募至5个队列(队列S1至S5)中，且每个队列由8名受试者组成。
队列S1中没有招募日本人受试者。对于队列S2至S5，招募4名日本人受试者和4名非日本人受试者。
队列S1至S5的每一对列，6名受试者(在队列S2至S5中包括3名日本人受试者)接受ACI-3024，且2名受试者(在队列S2至S5中包括1名日本人受试者)接受安慰剂。在第1天上午，根据随机化时间表，在空腹状态下施用所有剂量，除在食物效应队列(队列S4)中的受试者外，其仅在治疗阶段2中，在开始高脂早餐30分钟后给药。每名受试者在研究期间仅接受单一剂量的ACI-3024或安慰剂，除在食物效应队列中的受试者外，其在空腹状态下接受单一剂量的ACI-3024或安慰剂，随后在进食状态下接受单一剂量的ACI-3024。因此，队列S4中的受试者接受两个相同剂量的ACI-3024 (6名受试者)或接受一个剂量的安慰剂和一个剂量的ACI-3024 (2名受试者)。队列S4中的6名受试者接受750 mg剂量的ACI-3024，且2名受试者接受安慰剂。在洗脱期后，队列S4中的所有8名受试者接受脂肪型早餐和750 mg剂量的ACI-3024。
每名受试者参与研究的总持续时间(从筛选至随访)为大约37天，除食物效应队列(队列S4) 中的受试者外，其总持续时间高至约44天。
表1：SAD部分的队列中的受试者群体与治疗细节
缩写：SAD = 单一剂量递增。
注：非老年 = 20至59岁；老年 = 60至80岁。
S1 = 25 mg剂量或安慰剂，S2 = 100 mg剂量或安慰剂，S3 = 300 mg剂量或安慰剂，S4 = 750 mg剂量或安慰剂(在该队列中，所有受试者还在进食状态接受第二剂量的研究治疗，其为ACI-3024 750mg)，S5 = 1500 mg剂量或安慰剂。
结果/结论：
单一剂量递增(SAD)
在研究的第一部分招募40名非日本人与非老年男性日本人健康受试者(五个顺次的单一剂量递增队列，包括食物效应队列，且每个队列有八名受试者)。总体上，在单一剂量递增队列S1至S5中，30名受试者以不同的剂量接受ACI-3024的单一剂量，且10名受试者接受安慰剂。在食物效应队列中的八名受试者参与两个顺次的治疗阶段(在空腹与进食状态)，并接受第二个相同的口服剂量的ACI-3024，或一个剂量的安慰剂和一个剂量的ACI-3024。
共13名受试者(32.5%)报告了共18次AE (接受安慰剂的受试者中5次AE；接受25mg、100mg、300mg、750mg (空腹和进食状态)和1500mg的受试者中分别为2、0、3、6和2次AE)。最频繁报告的AE为咽干、头痛，以及鼻咽炎。所有的AE的严重程度为轻度。在研究结束时，大多数的AE已经缓解或正在缓解。没有导致研究中止的SAE或AE。在生命体征、心电图(ECG)值，或在身体检查或神经检查中没有临床显著的观察结果。没有受试者从研究中退出，且没有报告严重不良事件(SAE)。总体上，认为ACI-3024在SAD研究中是安全的且良好耐受的，高至最高1500 mg的施用剂量。
多次递增剂量(MAD)部分：
该部分在老年非日本人健康受试者(队列MAD HV1至MAD HV3)中与在非老年日本人和非日本人健康男性受试者(队列MAD HV4)中进行。
部分III的健康受试者部分是多次剂量、成组序贯研究。总体上，在3个队列(队列MAD HV1至MAD-HV3)中研究30名健康老年男性或女性非日本人受试者，且每个队列由10名受试者组成。招募10名健康非老年男性日本人和非日本人受试者的队列(MAD HV4)，以收集安全性、耐受性、PK，以及PD生物标记物数据，且能够直接比较多次剂量后的非老年日本人和非日本人受试者。在该队列中所用的剂量是基于此前在非日本人老年健康受试者中进行的队列，以评估与非老年非日本人男性受试者相比，多次剂量在非老年男性日本人受试者中的作用。队列MAD HV4与队列MAD HV3平行给药。
队列MAD-HV1至MAD-HV3包括10名老年非日本人男性或女性受试者，8名用ACI-3024治疗且2名给予安慰剂。队列MAD-HV4包括5名非老年日本人受试者(4名用ACI-3024治疗且1名给予安慰剂)和5名非老年日本人受试者(4名用ACI-3024治疗且1名给予安慰剂)。仅对来自队列MAD HV3的受试者进行CSF取样，以探索ACI-3024的CSF炎症标记物、CSF PK，以及CSF PD。对于所有受试者，在第1至14天(包括端点)给药，且最后的单一剂量施用发生在第14天。在队列MAD HV1中的剂量为500 mg的ACI-3024或安慰剂，QD，空腹。在队列MADHV2和MAD HV4中的剂量为500 mg的ACI-3024或安慰剂，BID (“每日两次”，即一天两次)，进食。在队列MAD HV3中的剂量为1400 mg的ACI-3024或安慰剂，QD (“每天一次”(一天一次))，进食。
表2：MAD部分的队列中的受试者群体与治疗细节
缩写：MAD = 多次递增剂量
注：非老年 = 20至59岁；老年 = 60至80岁。
MAD-HV1 = 500 mg QD或安慰剂，MAD-HV2 = 500 mg BID或安慰剂，MAD-HV3 =1400 mg QD或安慰剂，MAD-HV4 = 500 mg BID或安慰剂。在MAD-HV1中，受试者在第1天和第14天空腹，且在第2-13天进食；其它MAD队列的受试者在整个治疗持续时间进食。
结果/结论：
在MAD队列中，共29名(72.5%)受试者报告共89次AE。最频繁报告的AE为头痛和皮疹。大多数AE的严重程度为轻度(78次AE)或者中度(9次AE)。在89次AE中，研究者认为33次事件与研究药物相关或可能相关，包括可能与研究药物相关的肝损伤的2次严重不良事件。研究结束时，大多数的全因果性AE已经缓解或正在缓解。在MAD队列中，在剂量低于1000mg/天时化合物没有显示SAE。
在SAD和MAD研究中的药物代谢动力学
在空腹状态下，ACI-3024在单次或多次剂量后被迅速吸收，且最大观测血浆浓度(Tmax)的中位时间在给药后1.25小时(75 min)至2.50小时(150 min)。食物降低了吸收速率且使整体暴露量提高近似3倍，表明在进餐期间施用ACI-3024的有益作用。在进餐期间施用药物是优选的，因为它是对受试者更容易和更方便的选择。
在进食状态下，ACI-3024在多次剂量施用后稳定吸收。统计学评估表明在AUC0-t最终和AUC0-∞中整体的剂量成比例增加，以及在Cmax中成次比例增加。暴露量的线性剂量成比例增加是优选的药物代谢动力学特性，其能够更好地控制患者群体中的暴露量。
在单一剂量施用后，几何平均数t1/2估计值在27.7小时至60.5小时之间，且在14天的多次给药后可计算时，几何平均数t1/2在47.5小时至101小时之间。在QD或BID给药方案中，存在多次给药后累积的证据，与长半衰期一致。
在1400 mg的多次剂量QD(进食)后的老年受试者中确定的CSF浓度表现对应血浆浓度的0.3%至1.5%。在1400 mg的多次口服剂量后，在第7天的剂量前(Cmin) CSF浓度为36.4 ± 13.6 ng/mL (90nM)。仅有少量ACI-3024在尿液中排出。该数据表明化合物有效地通过血脑屏障。这表明300-400 mg/天(例如，350 mg/天)的剂量将提供足够的CSF暴露量(30 nM)。
在健康志愿者中，ACI-3024显示在口服施用后的线性的、有利的药物代谢动力学和长半衰期(参见图1和2)，其对于患者的长期治疗是优选的。CSF剂量前浓度超过在动物模型中确立的30 nM的目标(参见图3)，其由在反映Tau蛋白病临床表现的Tg4510转基因小鼠模型中的ACI-3024研究确立。
综上所述，招募到1期中的MAD研究中的受试者中，在施用ACI-3024化合物后实现了脑目标暴露量。
实施例2：继之以2周恢复期的4周小鼠毒性研究
临床研究方案
进行本研究以评估ACI-3024在通过持续4周每天口服灌胃给予CD1小鼠，随后为2周恢复期时的潜在毒性。每天通过p.o., 向10只动物/性别/组别施用100、300和1000 mg/kg的剂量。向对照动物施用媒介物。所有组的剂量体积为10 mL/kg。
评估临床体征、体重、食物摄取、眼科、临床病理。对于每个性别/组别，在给药期结束时对10只动物进行完整的尸检，并且在恢复期结束时对6只(仅对照和高剂量组)存活的动物进行完整的尸检。
结果与结论
所有动物都暴露于测试项目(ACI-3024)。在所有组别中，到达最大血浆浓度的时间为施用后1至6小时，除了高剂量组中的雌性，对其观察到延迟的Tmax (施用后24 h)。在测试剂量的范围内，血浆暴露量的增加低于剂量比例。通常，在雌性中观察到比雄性更高的暴露量，除了在第28天在300 mg/kg/天之外。暴露量的差异在研究开始时(第1天)更明显，而在第28天时在雄性动物和雌性动物中的暴露量是相当的。在重复施用后观察到少量的ACI-3024累积(第1天对比第28天)。
表3：口服施用ACI-3024后，雄性和雌性Swiss (CD-1)小鼠中的ACI-3024的平均毒性动力学(TK)参数
| 时期 | 剂量水平 | 性别 | T<sub>max</sub> | C<sub>max</sub> | AUC<sub>0-t</sub> |
| mg/kg | h | ng/mL | h*ng/mL | ||
| 第28天 | 300 | F | 4 | 23372 | 319652 |
| 第28天 | 300 | M | 4 | 28275 | 385964 |
| 第28天 | 300 | 平均M/F | 4 | 25824 | 352808 |
在100 mg/kg/天，没有临床体征，或平均体重、体重增加、食物摄取、眼科、临床病理参数或病理方面的改变。
在1000 mg/kg/天，只有一只雌性动物基于不良的临床症状而被过早地安乐死，且没有宏观的发现。在一些存活的动物中，临床体征，例如雌性中的外观消瘦、竖毛、弓背、呼吸困难和四肢苍白，主要从第4天开始出现。
在300 mg/kg/天，在少数动物中偶尔观察到竖毛和过度活动。没有发现平均体重、体重增加或食物摄取方面的相关变化。在眼科或临床病理参数中没有记录到显著的变化。在病理方面，在胰腺(萎缩，外分泌；出现在雌性中)、脾脏(EMH，增加；出现在雌性中)和阴道(阴道粘液化，指示早衰；出现在雌性中)中，没有归因于ACI-3024施用的器官重量变化、宏观发现或不良的发现。
在本研究的实验条件下，在给予ACI-3024四周的小鼠中无可见不良作用水平(NOAEL)确定为300 mg/kg/天。在该剂量水平，测试项目的平均全身暴露量按照Cmax和AUC分别为雄性28'275 ng/mL和385'964 h*ng/mL，以及雌性23'372 ng/mL和319'652 h*ng/mL。雄性和雌性之间的平均Cmax和AUC分别为25824 ng/mL和352808 h*ng/mL，参见表3。
实施例3：继之以2周恢复期的4周小型猪毒性研究
临床研究方案
进行本研究以评估持续4周每天向小型猪给予，随后为2周恢复期时，ACI-3024在小型猪中的潜在毒性。
每天通过p.o., 向3只动物/性别/组别给予50、150和450 mg/kg的测试剂量。向对照动物施用媒介物。所有组的剂量体积为5 mL/kg。
评估临床体征、体重、食物摄取、心电图、眼科和临床病理。对于每个性别/组别，在给药期结束时对3只动物进行完整的尸检，并且在恢复期结束时对2只(仅对照和高剂量组)存活的动物进行完整的尸检。
在研究第1天和第28天的不同时间点，评估毒代动力学(TK)。
结果与结论
与同期的对照动物相比时，在治疗阶段期间，两个性别中均观察到在体重增加方面与测试项目相关的最小减少。总体上，不认为小型猪的体重改变是不良的。在研究方案中，没有发生心电图或眼科的改变。在组织病理学检查方面，在实验动物中没有与治疗相关的显微发现。到达最大血浆浓度的时间为施用后1至6小时。在施用剂量的范围内，血浆暴露量以近似剂量成比例地增加，除了在第1天在雄性中观察到低于剂量比例的增加，和高变异性。
表4：口服施用ACI-3024后，雄性和雌性小型猪中的ACI-3024的平均毒代动力学(TK)参数
| 时间 | 剂量水平 | 性别 | T<sub>max</sub> | C<sub>max</sub> | AUC<sub>0-t</sub> |
| mg/kg | h | ng/mL | h*ng/mL | ||
| 第28天 | 450 | F | 4 | 7348 | 101191 |
| 第28天 | 450 | M | 6 | 12323 | 232774 |
| 第28天 | 450 | 平均 M/F | 5 | 9836 | 166983 |
综上，以高达450 mg/kg的剂量的ACI-3024向Göttingen小型猪每日口服(灌胃)持续4周的治疗，得到良好耐受。
在本研究的实验条件下，没有确定不良作用水平，且将测试的最高剂量，450 mg/kg，认为无可见不良作用水平(NOAEL)。在该剂量水平，测试项目的平均全身暴露量按照Cmax和AUC分别为雄性12'323 ng/mL和232'774 h*ng/mL，和雌性7'348 ng/mL和101'191h*ng/mL。雄性和雌性之间的平均Cmax和AUC分别为9836 ng/mL和166983 h*ng/mL。
实施例4：小鼠的中枢神经系统评估
临床研究方案
进行本研究以评估当以单一剂量给予CD1小鼠时，ACI-3024对中枢神经系统(CNS)活动的潜在改变。
通过口服灌胃向8只雌性/组别施用100、300和750 mg/kg的剂量。向对照动物施用媒介物。所有组的剂量体积为10 mL/kg。治疗后大约2、4、6和24小时，每只小鼠接受功能观察组合试验(functional observation battery)，以研究可能的由治疗诱导的对CNS或其任一领域的作用：神经、自主和行为领域。
结果与结论
综上，在本研究的实验条件下，在该观察研究中，单次口服施用100、300或750 mg/kg的ACI-3024对中枢神经系统没有影响。
实施例5：小鼠的呼吸功能评估
临床研究方案
进行本研究以评估当以单一剂量给予CD1小鼠时，ACI-3024对呼吸功能的潜在改变。
通过口服灌胃向8只雌性/组别施用100、300和750 mg/kg的剂量。向对照动物施用媒介物。所有组的剂量体积为10 mL/kg。从给药前30分钟开始最多至给药后5小时，对动物进行全身的体积描记；此外，在给药后24小时进行后续的1小时记录。在给药前(平均-15、-10、和-5分钟)与施用结束后的30、60、90、120、150、180、240、300和1440分钟记录呼吸参数，包括呼吸频率、吸气峰值流量和呼气峰值流量、增强呼气间歇，以及分钟通气量和潮气量。
结果与结论
综上，在该研究中，通过全身的体积描记，对清醒的自由活动的雌性小鼠持续进行高至5小时的呼吸参数评估，以及在24小时的额外单点。在本研究的实验条件下，单次口服施用100、300或750 mg/kg的测试项目ACI-3024没有对呼吸参数产生影响。
实施例6：小型猪的心血管评估
临床研究方案
进行本研究以评估当以单一剂量给予遥感勘测的Gottingen小型猪时，ACI-3024对心血管系统的潜在作用。
通过口服灌胃向4只雄性/组别施用0、50、150和450 mg/kg的剂量。剂量体积设定为5 mL/kg。本研究为随机交叉设计，其由间隔7天洗脱期的四个阶段组成。在每个阶段中，每只动物接受作为单次施用的一个选择剂量。通过各阶段，每只动物接受一次所有剂量水平。从给药前30分钟开始最多至给药后20小时，通过植入动物中的发射器持续记录ECG (心率，PR、QRS、QT、QTcF (Fridericia校正的QT间期)和RR间期(毫秒；ms)的持续时间)、血压(收缩压、舒张压，以及平均动脉血压)与体温参数。在记录期间，在不同时间点采样(-30min(给药前)和1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h和20 h (给药后))，每一时间点的5分钟时间段用于研究目的。
结果与结论
综上，在本研究的实验条件下，向Göttingen小型猪口服施用ACI-3024 (剂量水平0、50、150和450 mg/kg)，对心血管参数和体温没有影响。
实施例7：作为胶囊、溶解于水中或在3% TPGS混悬剂中口服施用于Bama小型猪的ACI-3024生物利用度数据
方案：通过在微晶纤维素Avicel PH102 (14.5 %w/v)、单水合乳糖(Granulac200, 422.9%w/v)、羟丙基纤维素HPC (Klucel LF, 2%w/v)、交联聚维酮(2.5 %w/v)，和纯化水(drymix的QS %w/w)中混合200 mg ACI-3024 (对应于52,6 %w/v)，制备原型1胶囊的内部颗粒组合物。通过混合微晶纤维素Avicel PH102 (2.0 %w/v)、交联聚维酮(2.5 %w/v)、Aerosil pharma200 (0.5 %w/v)，以及硬脂酸镁(0.5%w/v)制备原型1胶囊的外部颗粒组合物。
QS是指足量的(Quantity Sufficient)。
在口服施用(灌胃)原型1胶囊后，在雄性Bama小型猪中评估ACI-3024的PK概况。测试以下剂型：(i) 使用药丸枪，直接施用原型1胶囊，在每只动物的舌根外放置一个胶囊；通过按摩动物咽喉以及施用20 mL水促进吞咽，(ii) 在施用前1小时，将原型1胶囊溶解于20mL水中，(iii) 将原型1胶囊的内容物悬浮于20 mL的3% (30 mg/ml) TPGS/水中，形成均匀的不透明混悬剂。
在空腹下向动物给药，且在给药后2 h恢复饮食。
在施用时测量Bama小型猪的体重。对于原型1胶囊、溶解在水中的胶囊和悬浮在3%TPGS/水中的胶囊，分别有效地施用17.5、12.6和10.1 mg/kg的ACI-3024。
为评估生物利用度和PK概况，在15'、30'、1、2、4、6、8、12、24、48、72h，从外周静脉收集血液。得到血浆，且使用乙腈提取的血浆样本，通过LC MS/MS测量ACI-3024的浓度。
得到PK概况。额外地，使用来自经静脉内施用的动物的数据计算绝对生物利用度(%F)。表5显示了主要的PK参数和%F值。
结果与结论
表5：
在测试剂型中，悬浮于3% TPGS中的原型1胶囊内容物显示出最高的生物利用度(88%)，以及低变异性和长半衰期(T1/2)。
Claims (33)
1.用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的化合物ACI-3024，其包括向有此需要的哺乳动物受试者，优选人类受试者，施用约25 mg/天，高至或约1500 mg/天的量的所述化合物。
2.根据权利要求1使用的化合物ACI-3024，其中所述化合物以单一剂量给予，且不在受试者中诱导严重不良事件。
3.根据权利要求1使用的化合物ACI-3024，其中所述化合物以低于1000 mg/天的总量多次给予，且不在受试者中诱导严重不良事件。
4.根据权利要求1使用的化合物ACI-3024，其中ACI-3024以高至约1000 mg/天或约500mg/天的量施用。
5.用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的化合物ACI-3024，其包括向有此需要的人类受试者施用约25 mg/天，高至约1500 mg/天的量的所述化合物，其中所述化合物ACI-3024的特征在于至少24小时的血浆半衰期。
6.用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的化合物ACI-3024，其包括向哺乳动物受试者施用如下量的所述化合物，所述量导致所述化合物在受试者的CSF中高于或等于30 nM的Cmin浓度。
7.根据权利要求1、4或5使用的化合物ACI-3024，其中所述化合物的量高至或等于约300、350或400 mg/天。
8.根据权利要求1、4或5使用的化合物ACI-3024，其中所述化合物的量是从约300或400mg/天。
9.根据权利要求1、4或5使用的化合物ACI-3024，其中所述化合物在300 mg/天至350mg/天的范围之内。
10.根据权利要求1或权利要求3-9中任一项使用的化合物ACI-3024，其中将每日剂量分成单位剂量，所述单位剂量将以每天一、二或三次施用。
11.根据前述权利要求中任一项使用的化合物ACI-3024，其中所述哺乳动物受试者是人类受试者。
12.根据前述权利要求中任一项使用的化合物ACI-3024，其中ACI-3024口服施用。
13.根据权利要求12使用的化合物ACI-3024，其中所述ACI-3024以片剂、胶囊、溶液或混悬剂的形式施用。
14.根据前述权利要求中任一项使用的化合物ACI-3024，其中所述与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自阿尔茨海默氏病(AD)、家族性AD、PART (原发性年龄相关的tau蛋白病)、克雅氏病、拳击性痴呆、唐氏综合征、Gerstmann-Sträussler-Scheinker病(GSS)、包涵体肌炎、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病(PrP-CAA)、创伤性脑损伤(TBI)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、伴有神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、嗜银颗粒病(AGD)、皮质基底节变性(CBD)、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症、17号染色体连锁的额颞叶痴呆合并帕金森综合征(FTDP-17)、FTLD-MAPT (由MAPT基因突变导致的额颞叶变性)、具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)、哈勒沃登-施帕茨病、多系统萎缩症(MSA)、C型尼曼-匹克病、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克氏病(PiD)、进行性皮质下胶质增生、进行性核上性麻痹(PSP)、亚急性硬化性全脑炎、缠结优势型痴呆、脑炎后帕金森综合征、肌强直性营养不良、LRRK2中的突变、慢性创伤性脑病(CTE)、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、其它额颞叶变性、Guadeloupean帕金森综合征、脑组织铁沉积神经变性病、SLC9A6相关的精神发育迟滞、伴有球状胶质包涵体的白质tau蛋白病、癫痫，包括Lafora病、路易体痴呆(LBD)、轻度认知障碍(MCI)、多发性硬化症、帕金森氏病、HIV相关的痴呆、成年发病型糖尿病、老年心脏淀粉样变性、青光眼、缺血性卒中、AD中的精神病，和亨廷顿病。
15.根据权利要求14使用的化合物ACI-3024，其中所述与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自阿尔茨海默氏病(AD)。
16.根据权利要求14使用的化合物ACI-3024，其中所述与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自进行性核上性麻痹(PSP)。
17.根据权利要求14使用的化合物ACI-3024，其中所述与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)。
18.根据权利要求14使用的化合物ACI-3024，其中所述与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自由MAPT基因突变导致的额颞叶变性(FTLD-MAPT)。
19.根据权利要求14使用的化合物ACI-3024，其中所述与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自皮质基底节变性(CBD)。
20.根据权利要求14使用的化合物ACI-3024，其中所述与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常选自皮克氏病(PiD)。
21.根据权利要求14使用的化合物ACI-3024，其中所述与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常是Lafora病。
22.用于治疗、预防或缓解与Tau蛋白聚集体或Tau蛋白病相关的病症或异常的方法，其通过向有此需要的哺乳动物受试者，优选地向人类受试者，施用约25 mg/天，高至约1500mg/天的量的化合物ACI-3024。
23.根据权利要求22的方法，其中所述化合物以单一剂量给予，且不在有此需要的受试者中诱导严重不良事件。
24.根据权利要求22的方法，其中所述化合物以低于1000 mg/天的总量多次给予，且不在有此需要的受试者中诱导严重不良事件。
25.用于减少Tau聚集的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如权利要求1至10中任一项所定义的量的化合物ACI-3024。
26.用于预防Tau聚集体的形成和/或抑制Tau聚集的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如权利要求1至10中任一项所定义的量的化合物ACI-3024。
27.用于在细胞内干扰Tau聚集体的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如权利要求1至10中任一项所定义的量的化合物ACI-3024。
28.用于减少体内Tau错误折叠和过度磷酸化的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如权利要求1至10中任一项所定义的量的化合物ACI-3024。
29.用于减少神经炎症标志物的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者施用如权利要求1至10中任一项所定义的量的化合物ACI-3024。
30.一种药物组合物，其包含以如权利要求1至10中任一项所定义的量的化合物ACI-3024。
31.根据权利要求30的药物组合物，其还包含将口服施用于有此需要的哺乳动物受试者的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。
32.用于获得如权利要求31所定义的药物组合物的方法，其中将包含3% TPGS/水的溶液与固体形式的ACI-3024混合，以获得混悬剂。
33.根据权利要求22-29中任一项的方法，其中有此需要的哺乳动物受试者是人类受试者，向其施用根据权利要求30或31的药物组合物。
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