JP2001523221A

JP2001523221A - 親油性物質の促進された生物学的利用能のための固形共沈物

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Publication number: JP2001523221A
Application number: JP51187998A
Authority: JP
Inventors: シモンアムセレム
Original assignee: ファーモスコーポレイション
Priority date: 1996-09-01
Filing date: 1997-08-27
Publication date: 2001-11-20
Also published as: EP1017366A4; AU730216B2; CA2264718A1; AU4237397A; CA2264718C; EP1017366A1; WO1998008490A1

Abstract

(57)【要約】親油性活性成分を、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（“ＴＰＧＳ”）及び分散助剤と共融解して、経口的剤形に適当な固形乾燥共沈組成物を得る。親油性活性成分の該固形ＴＰＧＳ共沈物は、in vitroで改良された薬物放出を示し及びin vivoで促進された経口生物学的利用能を示す。

Description

【発明の詳細な説明】親油性物質の促進された生物学的利用能のための固形共沈物発明の分野本発明は、親油性物質の改良された経口デリバリー及び促進された生物学的利用能のための固形共沈物を含む組成物に関し、及びこれらの組成物の調製方法及びその利用に関する。より詳しくは、これらの組成物は、親油性物質のトコフェロールポリエチレングリコールスクシネート粉末共沈物を含有する。発明の背景低い水溶性を有する親油性物質はしばしば低い生物学的利用能を有する。これらの物質は本来、疎水性であって、ぬれ困難性及び乏しい溶解性を示す。これらの特性は明らかに、固形の経口剤型からのそれらの吸収において律速段階を示し、つまり、続いてそれらの生物学的利用能において減少が起こる。前記の課題を扱うために、これらの親油性物質を通常、食用オイルに溶解した液体調製物の形態で、又は、水中油型エマルジョン又はミクロエマルジョンに処方して投与される。しかしながら、これらの製剤においても、それらの多くの経口生物学的利用能は依然として低い。それゆえ今日でさえも、そのような物質にとって促進された生物学的利用能を提供する安全で有用な製剤は、未解決の要求として残る。カンナビノイド類は、非常に低い水溶性を持つ親油性物質に属する一例である。Δ¹−テトラヒドロカンナビノール(Δ¹−ＴＨＣ)、Δ⁶−テトラヒドロカンナビノール(Δ⁶−ＴＨＣ)、Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール(Δ⁹−ＴＨＣ)、カンナビノール、カンナビジオールといったカンナビノイド類、及びそれらの代謝物は、高度な疎水性の脂質溶解性化合物であって、条件によっては僅かなマイクログラム／ml又はそれ以下の範囲でのみ水溶液中に溶解できる(GarretとHunt，J ．Pharm．Sci.，63:1056-1064，1974)。一般に、経口投与後のカンナビノイド類の全身性の利用能は低く、テトラヒドロカンナピソール（ＴＨＣ）の経口摂取に続くヒト生体利用能の平均推測値は、使用するビヒクルに依存して６〜１２％の範囲にわたる。例えば、ゴマ油製剤における２０mgＴＨＣの経口投与後の最高血漿レベルは約１０ng/mlであった(Wall ら、Clin．Pharmacol．Ther．34:352-363)。デキサナビノール(ＨＵ−２１１とも示される)は、脳卒中に付随する脳損傷、脳ショック、及び心停止の多重作用治療における新規な神経保護活性を有する合成非精神賦活性のカンナビノイドとして、米国特許明細書第4,876,276号及び5,5 21,215号に記載されている。デキサナビノール、(+)−(3S,4S)−7−ヒドロキシ −Δ⁶−テトラヒドロカンナビノール−1,1−ジメチルヘプチルの化学構造をスキーム１に示す。スキーム１他の親油性薬剤と同様に、デキサナビノールは、水において事実上不溶性である非常に親油性の化合物であって、不十分な経口生物学的利用能を示す。化学的には2,3-ジメトキシ-5-メチル-6-デカプレニル-1,4-ベンゾキノンと呼ばれる補酵素Ｑ１０は、ユビキノン又はビタミンＫという名称でも知られ、脂溶性キノンとして分類され、天然にある酵素である。これは、ミトコンドリア呼吸鎖の必須成分として同定されていて、ゆえに、細胞のエネルギー生産の必須部分である。より詳しくは、それはフラボタンパク質とチトクロームの間のレドックス−リンクを構成し、酸化的リン酸化反応の効率を制御する電子シャトルとして作用する。補足の補酵素Ｑ１０は、歯周病、ある種の血液循環病、記憶障害、疲れ、不整脈、高血圧、免疫システム不全、及び老化を含む多様な状態及び病気において有益な影響を示すことが報告されている。補酵素Ｑ１０の推奨される１日の許容量は決定されていない。しかしながら、最高の熟練者は、１日の要求量は３０から６０mgのいずれかにあると同意している。病気を治療する場合、100〜300mgの投与量が通常使用される。補酵素Ｑ１０の経口生物学的利用能は製剤の溶解速度に関連する(Kishiら、Me tabolism of exogenous coenzyme Q10 in vivo，and the bioavailability of c oenzyme Q10 in Japan，K．Folkers，and Y．Yamamura，編集、Biomedical and Clinical Aspect of Coenzyme Q10，Vol.4，Elserier，Amsterdam，1984，pp．1 31-142)。ＣｏＱ１０の水における不十分な溶解性を仮定すれば、都合のよい且つ効率よい経口生物学的利用能を提洪する適当な形態にこの物質を処方する手腕は、望まれる目標である。当技術分野では、脂質を利用した補酵素Ｑ１０の製剤を開示することによってこの問題と取り組む試みをしてきて、先にエマルジョン、リポソーム、ミクロ粒子及びナノ粒子の形態が開示されている。これらの公知の脂質製剤は、水性媒体に分散されている粒子を含み、水性懸濁液中のミクロ粒子及びナノ粒子を開示しているWO95/05164；脂質エマルジョンを開示している米国特許第 4,824,669号；リポソームを開示している米国特許第4,636,381号；及び姿勢分散液及び溶液を開示している米国特許第4,483,873号に記載されているような基本的な静脈注射を含む多様な投与経路に適当である。神経ホルモンのメラトニンは、夜間概日リズムで松果体において合成される。睡眠障害、季節性うつ病、機嫌障害、片頭痛及びジェット機疲れは、正常な生理学的なメラトニンの分泌の崩壊に相関している幾つかの病気である。概日リズムの同期性を再確立したという外来のメラトニン投与の有益な効果に関する報告がある。しかしながら、これらの研究は、連続的な静脈内デリバリーシステムを採用する不便さを強調するとともに、経口メラトニン吸収において大きな変動を示した。そのため、良好な生物学的利用能を持つメラトニンの経口製剤が要求される。内在性の分泌を模倣するメラトニンバッカル粘膜付着性の徐放デリバリーパッチが、メラトニンを運搬する１つの代替手段として既に示されている(Benesら、Prociid.Intl．Symp．Control．Rel．Bioact．Mater.，21:551-552，1994)。非常に乏しい水溶性及び低い経口生物学的利用能を持ち、経口投与剤型から利益を得ることのできる親油性の薬剤の追加の具体例は、ペプチド薬剤であるシクロスポリンＡ、抗真菌剤であるアンホテリシンＢ、抗ガン剤であるエトポシド、及びタモキシフェン及びその類似体である。水分散性のビタミン製剤が米国特許第3,102,078号に開示されていて、そこではビタミンＥ誘導体であるトコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（“ＴＰＧＳ”）が可溶化剤として有用な特性を有することが示されている。可溶化アジュバントとしてＴＰＧＳを使用した抗ガン剤の油性組成物もまた、例えば米国特許第4,578,391号に開示されている。さらに、界面活性剤としての(米国特許第4,668,513号)、凍結保護物質としての(米国特許第5,198,432号)又はビタミンEの生物学的利用能を改良するための（米国特許第5,179,122号及び5,223,26 8号）のＴＰＧＳの使用もまた、開示されている。ビタミンE補助としての使用のための水分散性ビタミンE組成物の粉末製剤もまた、米国特許第5,234,695号に開示している。ＴＰＧＳの溝造はスキーム２に示される。スキーム２このように、そのような化合物の改善された経口生物学的利用能を提供する新規の製剤への要求がある。本発明はそのような製剤を提供する。発明の要約この発明は、低い経口生物学的利用能を有する親油性物質の経口デリバリーのために有用なトコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）固形共沈物を含む組成物、及びそのような組成物の調製及び使用方法に向けられている。本発明の該固形共沈物の組成物は、哺乳動物に投与したときに治療効果を提供するのに十分な量の親油性物質；該親油性物質の経口生物学的利用能を増加させるのに十分な量のトコフェロールポリエチレングリコールスクシネート(ＴＰＧＳ)、及び該スクシネート中に親油性物質を分散させるのを助けるのに十分な量の分散助剤を含む。本発明の好ましい実施態様によると、本発明の該固形ＴＰＧＳ共沈物は、ポリビニルピロリドン、中鎖トリグリセライド、長鎖トリグリセライド、トコフェロールアセテート、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される分散助剤を含む。より好ましい実施態様では、本発明の該固形ＴＰＧＳ共沈物は、分散助剤としてポリビニルピロリドン（“ＰＶＰ”）を含む。本発明の最も好ましい実施態様によると、本発明の該固形ＴＰＧＳ共沈物は、有利にはさらに、ヒュームドシリカ等のような公知の易流動性（free-flow）付与剤を含む。この実施態様は、経口投与のための固形投与剤型の調製において特に有用な粉末ＴＰＧＳ共沈物を提供する。本発明の粉末ＴＰＧＳ共沈物に組み込む親油性物質は、in vitroで疑似胃液において予期せぬ改良された薬剤放出を示し、及びin vivoで促進された経口生物学的利用能を示す。本発明はさらに、４０〜６０℃でＴＰＧＳ及び親油性物質の共融解し；該融解混合物に攪拌しながら分散助剤を添加し；その混合物に攪拌しながらヒュームドシリカを添加し；及び得られた混合物を１００℃で乾燥して乾燥共沈物を得ることを含む、該粉末ＴＰＧＳ共沈組成物を製造する方法に関する。この方法に使用される分散助剤は水溶液、有機助溶媒溶液、又はオイルとして添加してもよい。また別の実施態様によれば、本発明の固形ＴＰＧＳ共沈組成物は、ＴＰＧＳ／親油性物質／分散助剤混合物を凍結乾燥することによって調製してもよい。また別の実施態様によれば、本発明の固形ＴＰＧＳ共沈組成物は、ＴＰＧＳ／親油性物質／分散助剤混合物をスプレー乾燥することによって調製してもよい。より好ましい実施態様では、ＴＰＧＳ／親油性物質／分散助剤共沈配合物は、スプレー乾燥又は凍結乾燥して、硬質ゼラチンカプセル又は錠剤のような固形投与剤型の製造に適当な乾燥粉末組成物を得ることができる。より好ましい実施態様では、これらの固形剤型ＴＰＧＳ共沈組成物は、ダイエット栄養補助剤、メラトニン、デキサナビノール、アンホテリシンＢ、シクロスポリンＡ、エトポシド、タモキシフェン四級アミン類似体、又はいずれかの適当な親油性物質のための経口デリバリーのために有利である。図面の簡単な説明図１は、実施例（表１）に記載されたように調製され硬質ゼラチンカプセルに詰め込まれた約２.５mgの薬剤を含有する粉末ＴＰＧＳ／ＰＶＰ固形リピッド共沈組成物からの疑似胃液中のデキサナビノールのin vitro放出パターンを示す。図２は、実施例１（表２）に記載されたように調製され硬質ゼラチンカプセルに詰め込まれた約２.５mgの薬剤を含有する粉末ＴＰＧＳ／ＰＶＰ／ミグリオール(Miglyol)固形リピッド共沈組成物からの疑似胃液中のデキサナビノールのin vitro放出パターンを示す。図３は、固形ＴＰＧＳリピッド共沈組成物(Formulation AY-91-155、実施例1 、表2)の経口投与（50mg/kg薬剤、n=5）後のデキサナビノールのラット血漿レベルを、該薬剤のMCT油溶液と比較して示したものである。図４は、固形ＴＰＧＳリピッド共沈物（Formulation AY-91-155、実施例1、表 2）に３種の異なる投与量で処方したデキサナビノールのラットにおける経口薬物動態を示す。図５は、実施例１（表１）に記載されたように調製した粉末固形ＴＰＧＳリピッド共沈組成物（Formulation AY175-3）の経口投与50mg/kg薬剤、n=5）後のデキサナビノールのラット血漿レベルを示す。図６は、市販のＣｏＱ１０ゼラチンカプセルからの及びゼラチンカプセルに詰め込まれた粉末固形ＴＰＧＳ／ＰＶＰリピッド共沈組成物（ED-107-157、実施例 5、表5）からの疑似胃液中のＣｏＱ１０のin vitro放出パターンを示す。発明の詳細な説明この発明は、親油性物質の経口デリバリーのために有用な乾燥トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート固形共沈物を含む組成物、及びそのような組成物の調製及び使用方法に向けられている。乏しい経口生物学的利用能を示す親油性物質の具体例は、ビタミン類及びホルモン類を含む。これらはたくさんある中で特に、ステロイド、ステロイド類似体、非ステロイド抗炎症剤、抗真菌剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗ガン剤、抗高血圧剤、抗酸化剤、抗てんかん剤及び抗うつ剤が挙げられる。経口投与剤型から利益のある非常に乏しい水溶性及び低い経口生物学的利用能を持つ親油性薬剤のさらなる具体例は、神経ホルモンメラトニン、抗真菌剤アンホテリシンB、抗ガン剤エトポシド、及びタモキシフェン及びその類似体である。さらに具体的な化合物として、デキサナビノールを例としたカンナビノイド類、及びビタミン、酵素又はＣｏＱ１０を例とした補酵素がある。好ましい親油性物質は、水中で＜２００μg/ml、より好ましくは＜５００μg/mlの水溶性を有するものである。活性成分の固有の活性に依存して、各具体的な薬剤において、その量は調整すべきである。当業者は日常の試験によって適当な濃度を決定することができる。本発明の組成物は、例えば、活性親油性成分として、ステロイド又は非ステロイド抗炎症剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイスル剤、抗ヒスタミン剤、抗腫瘍剤又は免疫抑制剤を含むことができる。具体例として、クロトリマゾール、ビフォナゾール、テトラサイクリン、ミコナゾール、トリアムシノロン、アンホテリシン、エリスロマイシン、ヒドロコルチゾン、イドクスウリジン、ジフェンヒドラミン、ミノキシジル、リドカイン、テトラカインが挙げられる。製剤学的利用では、薬剤の下記のカテゴリーが適当である：睡眠薬、鎮静剤、抗不安薬、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗炎症薬、抗真菌薬、プロスタノイド、プロスタノイド作用薬、プロスタノイド拮抗薬、鎮痛薬、ホルモン及びビタミン。具体例は、親油性ペプチド、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、フェノチアジン、シクロスポリン、ジフェノキシレート、タクリン、ジクロフェナック、デキサメタゾン、プロスタグランジン類、フェニジピン、アトロピン、ベラパミル、フェンタニル、親油性ペプチド、ケトプロフェン、フェニトイン、ミコナゾール及びケトコナゾール。ビタミンとしては、活性成分は例えば、ビタミンＡ，ビタミンＥ、エイコサペンタエン酸のような多価不飽和脂肪酸、レチノイド、カロテンがある。親油性ホルモンとしては、活性成分は広く種々にわたり、エスラジオール、プロゲスチン、アンドロジェンといったステロイド及びそれらの拮抗剤が本発明の製剤に適当である。本発明の組成物はまた、免疫抑制剤であるシクロスポリンにより例示される疎水性又は親油性ペプチドといったある種のペプチド又はタンパク質の促進された経口生物学的利用能のために有用である。本発明は、任意のそれらの親油性物質の経口生物学的利用能を増加させる新規な方法を開示する。より詳しくは、本発明は、該親油性物質、ヒトの生体温度に近い融点を持つ界面活性剤ビヒクル、及び少なくとも１の分散剤／助剤を含む固形共沈物に関する。例えば胃液のような体液と混合した後、これらの組成物は、結果として生ずるミセル形成又は乳化により迅速な溶解を受ける。界面活性剤ビヒクル（薬剤共沈物を迅速に分解することができる）の良好な具体例は、アルファートコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）で、これは米国特許第3,10 2,078号に最初に開示された。ＴＰＧＳは両親媒性分子であって、親水性ポリエチレングリコール分子(通常平均分子量1000、及び約20〜25のエチレンオキシド鎖)の疎水性d-アルファ-トコフェロールヘミスクシネート（酸）のカルボキシル基でのエステル化によって調製される。ＴＰＧＳは水溶性化合物(20% w/v)であって、0.4〜0.6mM/L(約0.075)の臨界ミセル濃度(CMC)でミセル溶液を形成する。ＴＰＧＳの親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）は約１５〜１９である。ＴＰＧＳの両親媒性、高いＨＬＢ及び水溶性、及び低いCMCはその分子を、親油性物質のための優れた乳化剤とする。その乳化及びそれに続く親油性物質の表面積の増加は、結果として増加した冒腸薬剤吸収及び生物学的利用能となる。毒性学的研究は、ダイエット又は栄養的補助剤としてヒトによる経口摂取にＴＰＧＳが安全であることを示している。結果として、ＴＰＧＳは、界面活性剤として及び胃腸間の領域で制限された吸収における親油性物質の生物学的エンハンサーとして安全に使用することができる。さらに、ＴＰＧＳの抗酸化特性はＴＰＧＳ含有製剤の安定性を改良する。本発明により、固形ＴＰＧＳ共沈製剤が、胃液のような水性媒体中に分散させたときに自己乳化して非常に小さい薬剤混合ミセルを形成することがここで開示される。ＴＰＧＳ固形共沈製剤中に負荷された親油性物質は胃腸管によってより容易に吸収されて、その経口生物学的利用能を加速する。本発明の固形ＴＰＧＳ共沈物は３種の必須の成分からなる：低水溶性を持つ親油性物質、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート、及び少なくとも１種の分散助剤。本発明のより好ましい実施態様では、本発明の該固形ＴＰＧＳ共沈物は有利には更に、ヒュームドシリカ（Cab-O-Sil，カボット社、米国）のような易流動性付与剤を含む。本発明の固形ＴＰＧＳ共沈物に組み込ませる親油性物質は、疑似胃液における予期せぬ改良されたin vitro薬剤放出及び促進された経口生物学的利用能を示す。本発明の固形ＴＰＧＳ共沈物における親油性物質の含量は、該組成物の総固形重量の約0.01〜50%の範囲、より好ましくは該組成物の総固形重量の約5〜30%の範囲であって、さらに好ましくは組成物の総固形重量の約10〜20%である。本発明の最終共沈製剤におけるＴＰＧＳの含量は、該組成物の総固形重量の約 5〜65%の範囲、より好ましくは該組成物の総固形重量の約10〜60%の範囲であって、さらに好ましくは組成物の総固形重量の約10〜50%である。本発明の最終共沈製剤における分散助剤の含量は、該組成物の総固形重量の約 5〜75%の範囲、より好ましくは該組成物の総固形重量の約10〜40%の範囲であって、さらに好ましくは組成物の総固形重量の約10〜30%である。この分散助剤を含有させて、混合物における親油性物質の均一な分散を容易にする。本発明の好ましい実施態様では、本発明の固形ＴＰＧＳ共沈物は、ポリビニルピロリドン(PVP)；中鎖トリグリセライド；長鎖トリグリセライド又はLCTオイル；トコフェロールアセテート；ポリエチレングリコール又は混合物への親油性物質の分解を改良することができるか又は親油性物質がＴＰＧＳの中に均一に分散するのを助けることのできる他の助剤物質からなる群から選択される分散助剤を含む。そのような分散助剤の具体例は、ポビドン(Povidone、ISPテクノロジー、米国 );コリドン(Kollidon)12PF(BASF、ドイツ);ミグリオール(Miglyol)812(Hulls、ドイツ)；ＬＣＴオイル(Croda)；及びカルボワックス1450(ユニオンカーバイド、米国)が挙げられる。本発明の固形ＴＰＧＳ共沈物はさらに、易流動性付与剤として作用する当技術分野において公知のいずれかの適当な非毒性キャリヤー又は希釈剤粉末を含むことができる。そのような添加剤の通常の具体例は、二酸化シリカ、澱粉、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、及びリン酸二カルシウムである。該化合物が錠剤又はピルに処方されるとき、該錠剤又はピルは、当技術分野で製剤学的に許容される公知の材料で被覆、又はその他の方法で混ぜ合わされて、延長された作用又は徐放性放出を供給できる剤型を提供する。該固形ＴＰＧＳ共沈物はまた、ゼラチンカプセルに調製できる。好ましい実施態様によれば、固形ＴＰＧＳ共沈物はさらに、例えば非常に小さ米国)のようなヒュームドシリカと混合される。ヒュームドシリカは乾燥潤滑剤として作用し、粉末混合物の易流動性を促進し、その混合物がケークとなったり、塊になることから防ぐ。少量のヒュームドシリカの添加によって粉末、顆粒及びペレットに付与される易流動性、抗ケーキング及び抗クロッキング特性は、幾つかの作用の結果である。例えば、シリカの集合体の超顕微鏡的なサイズは、それらが他の乾燥成分の大きい粒子の間を容易に移動することを可能にし、及び殆どの場合、ヒュームドシリカはたぶん粉末粒子上にコーティングを形成する。そのヒュームドシリカ層はまた、バルク引張り強さ及び剪断強さを減少させ、一方、粒子上の静電的電荷を中和する。他の粉末と混合した後、ヒュームドシリカは生成した粒子の中に又はその上に存在するかもしれない水分の一部又は全てを吸着する。ヒュームドシリカの集合体は、他の粒子が互いに接触してより大きなランプ及びケークの形成をもたらすかもしれない核を形成するのを防止する。この間隔をあけ潤滑する作用は、材料がプロセス装置のバルブの開口、スプレーヘッド、貯蔵ビンの口、バッグ及びドラム放出口、及びエアゾールノズルオリフィスを通過して移動するのを助ける。殆どの粉末化材料は、ヒュームドシリカの濃度を最終製品において約0.5〜25 ％(総固形重量)の範囲になるように添加することによって易流動性を保持することができる。最適な濃度は小工程において上げたり下げたりすることで決定することができる。最終生成物におけるヒュームドシリカのより好ましい重量％は、約１〜２０％（総固形重量）であろう。既にケークになっている粉末でさえ、通常ヒュームドシリカ（総固形重量の約２％又はそれ以下）と混合することによって易流動性を付与することガできる。ねばねばする又は粘着性の粉末を超えて加工することができない生成物は、最終の工程において適切なレベルのヒュームドシリカを添加することによって易流動性を付与することができる。また、ヒュームドシリカを使用して、スプレー乾燥又は凍結乾燥生成物において易流動性を促進することができる。幾つかの場合には、最初のエマルジョン、懸濁液又は溶液へ導入することができ、又はその後にブレンドしてもよい。ヒュームドシリカをまた使用して、粉末化又はペレット化した生成物を被覆してその後にケークとなるのを防ぐことができる。最終固形ＴＰＧＳ共沈物におけ二酸化シリコンの含量は、固形共沈物の総固形重量の通常約５〜２０％の範囲で、好ましくは固形共沈物の総固形重量の約１０〜２０％の範囲である。本発明による親油性物質の固形ＴＰＧＳ粉末化共沈物の製剤物は、次の非限定的実施例において記載される種々の方法により調製することができる。実施例実施例１：冷凍乾燥によるトコフェロール・ポリエチレングリコールコハク酸エステル／ポリビニルピロリドンの粉末化デキサナビノール共沈物の調製本実施例は、冷凍乾燥によるトコフェロール・ポリエチレングリコールコハク酸エステル／ポリビニルピロリドン(TPGS/PVP)の粉末化デキサナビノール共沈物の調製を示す。調製された種々の製剤の成分の最終重量％を表１に示した。表１．TPGS/PVP/デキサナビノール共沈物の成分重量％ TPGS（イーストマンコダックカンパニー、米国(Eastman-Kodak Co.,USA)）を、PVP（Kollidon PF 12、BASF、Germany、１０％水溶液から添加）とともに湯浴中４０〜６０℃で共融した。デキサナビノールを、融解した物質に加え、当該混合物を数分間緩やかに撹拌した。Cab-O-Sil(Cabot CORP.、USA、５％水溶液から添加)を添加し、この混合物をふたたび数分間撹拌した。室温に冷却後、TPGS/ PVP/デキサナビノール共沈物を形成した。この共沈物をクリストベータ凍結乾燥（ドイツ）(Christ beta lyophilize(Germany))を使用して一晩冷凍乾燥した。粉末化した自由流動性で急速水分散性の共沈物が得られた。表２に示すようにトコフェロールアセテート及びMiglyol 812を付加的に含有するTPGS/PVP/デキサナビノール共沈物も、同一の方法を使用する冷凍乾燥によって調製されて、粉末化した自由流動性で急速水分散性の共沈物を形成した。表２．Miglyol及びトコフェロールアセテートを含むTPGS/PVP/デキサナビノール共沈物の成分重量％得られた粉末化共沈物を、疑似胃液中におけるin vitro放出実験用及びラットにおける経口的な生物学的利用能の研究用の硬質ゼラチンカプセル（No.1）に充填した(ミニカプセル(minicapsules)、Tropac、NJ、USA)。実施例２：スプレー乾燥によるデキサナビノールのTPGS／PVPの粉末化デキサナビノール共沈物の調製本実施例は、スプレー乾燥によるTPGS／PVPの粉末化デキサナビノール共沈物の調製を示す。調製された製剤の成分の最終重量％を表３に示した。表３．スプレー乾燥によって調製したTPGS／PVP／デキサナビノール共沈物の製剤の成分重量％ TPGS（２４９mg）を湯浴中５０℃で溶融した。デキサナビノール（２４９mg）を溶融したTPGSに添加し、この混合物を５０℃で数分間振盪した。PVP（１０％水溶液を２．２ml）をTPGS／デキサナビノールTPGSの共融混合物に加え、この混合物を再び数分間振盪した。最後に、Cab-O-Sil（５％水溶液を２．３ml）を当該製剤に添加し、再び１時間５０℃で振盪した。得られた製剤をYamato Pulvis GA32ミニスプレードライヤーを使用してスプレー乾燥した。乾燥条件は、流速７ml／分、入口温度１３０℃、出口温度８０℃、乾燥空気流速０．４５ｍ³／分である。TPGS／PVP／デキサナビノールの均一かつ急速な水分散性の乾燥粉末を得た。実施例３：疑似胃液中における固体脂質TPGS共沈物からのデキサナビノールのin vitro放出固体脂質TPGS共沈物からのデキサナビノールのin vitro薬剤放出は、前記製剤を含む硬質ゼラチンカプセルNo.1を疑似胃液５０ml（１５０mMのNaCl、ｐＨ１．２、３７℃で、沈殿剤として１％のTween 80を含む）中に入れることによって測定された。緩やかな撹拌は、磁石棒によって行った。試料を予め決められた時間問隔で放出媒体(release medium)から抜き出し、２．７μmPTFEフィルター(What man)を通してろ過した。デキサナビノールをポンプ、ＵＶ検出器、オートサンプラーを備えたKontron 機器を使用してHPLCによって測定した。本方法の一般的なクロマトグラフの条件の概要は以下の通りである。カラム：Merck 50980 supersphere 100RP-18、75×4mm、4μｍ移動相：30容量％リン酸塩緩衝剤(0.01M KH₂PO₄、ｐＨ３．０)：７０容量％アセトニトリル流速：1ml／分、検出器波長：２８０nm、注入容量：２０μｌカラム温度：周囲温度保持時間：約５．８分実施速度(run time)：約９分図１は、疑似胃液中におけるTPGS／PVP／デキサナビノール共沈物製剤に対するin vitro放出データを示す。製剤の特定成分に依存して、非常に良好なデキサナビノール放出（６０〜９５％）が、主に最初の１０〜２０分間に得られた。実施例４：固体TPGS共沈物製剤中のデキサナビノールの経口的な生物学的利用能の向上固体TPGS粉末化共沈物を、硬質ミニカプセル（Torpac、NJ、USA）に充填し、ラットにおけるその経口的な生物学的利用能を試験した。雄のSprague-Dawleyラット（２２０〜２６０ｇ、ｎ＝４）は、実施例１（表１、２及び３）で記載されかつ硬質ミニカプセル（Torpac、NJ、USA）に充填されたTPGS共沈物と同様に又はMCT油溶液中で製剤されたデキサナビノールを１０、２５、及び５０mg／kgの投与量で経口的に投与される。血液試料は、０、０．５、１．０、２．０、３．０、５．０、８．０及び２４時間の間隔で採集した。この試料を10000rpmで５分間遠心分離して血漿を分離し、血漿デキサナビノールレベルを分析するまで−２０℃で凍結保存した。結晶中のデキサナビノールの測定は、HPLCによって行った。クロマトグラフの条件は、実施例３の記載と同じである。−２０℃で保存した血漿試料を解凍して以下のように１：４で希釈した。１５０μｌの血漿試料を１．８mlエッペンドルフ管に移し、アセトニトリル１５０μｌを添加した。この試料をボルテックスし、遠心管中で１０分間、10000rpmで遠心分離した。その後、上部の透明液体をHPLCコニカルガラス瓶に移した。較正管をデキサナビノール血漿レベルの計算に使用した。試料ピーク面積の補正は、時刻０の試料（ブランク血漿）に対して得られたピーク面積の平均値を差し引くことによって行った。図２は、５０mg/kgの投与量で、固体TPGS脂質共沈物（実施例１、表２に記載されたように調製した製剤AY-91-155）を薬剤のMCT油(Miglyol 812)溶液と比較して、ラット（ｎ＝５）に投与されたデキサナビノールの経口薬物速度論を示す。油溶液と比べて共沈物製剤において、２倍増のデキサナビノール血漿レベルが得られ、固体TPGS共沈物製剤からのデキサナビノールの経口的吸収の増加が証明された。このデータは、製剤の良好な水分散性を示し、胃腸系からの薬剤の取り込みもかなり楽になることを示す。図３は、３種の異なる投与量によるTPGS固体脂質共沈物（実施例１、表２に記載されたように調製した製剤AY-91-155）からのデキサナビノールのラットの経口薬物速度論を示す。最大の薬剤濃度（Ｃ_max）は、１０、２５、５０mg/kgで試験された３つのすべての投与量に対して５時間後(t_max)に得た。図４は、硬質ゼラチンミニカプセル（実施例１、表１に記載されたように調製した製剤AY-175-3）中に入れた粉末化固体TPGS脂質共沈物を、３０mg/kgの投与量でラット（ｎ＝５）に投与されるデキサナビノールの経口薬物速度論を示す。この図は、増加した薬剤の血漿レベル及びデキサナビノールの改善されたデリバリー性及び経口的な生物学的利用能の証明を示す。実施例５：ユビキノン（補酵素Q10）の固体TPGS脂質共沈物の調製本実施例は、トコフェロール・ポリエチレングリコールコハク酸エステルの補酵素Q10共沈物の調製を示す。調製された種々の製剤の成分の最終重量％を表４に示す。表４．TPGS／補酵素Q10共沈物の成分重量％ユビキノン（補酵素Q10）は、グローバルマーケッティングアソシエイツ、インコーポレイティッド(Global Marketing Associates，Inc.)(san Francisc o，CA)から得た。ポリエチレングリコールには、ユニオンカーバイド(Union Car bide)(CT，USA)のCarbowax PEG 1450を使用した。MCT油（中鎖のトリグリセリド）には、Miglyol 812(Hulls、Germany)を使用した。LCT油（長鎖のトリグリセリド）は、Crodaからのものだった。TPGS／補酵素Q10共沈物を、すべての成分と共に５０〜６０℃に加熱し、その後室温に冷却することによって調製した。ポリビニルピロリドン（PVP K-12）を含む組成物を、50％PVP無水エタノール溶液を使用して調製し、得られた混合物を４０〜４５℃で４〜６時間乾燥した。得られたTPGS／補酵素Q10共沈物は、速やかな補酵素Q10の放出を有する急速な水分散性を示した。実施例６：冷凍乾燥によるTPGS／PVPの粉末化ユビキノン（補酵素Q10）共沈物の調製本実施例は、冷凍乾燥によるトコフェロール・ポリエチレングリコールコハク酸エステルの粉末化補酵素Q10共沈物の調製を示す。調製された種々の製剤の成分の最終重量％を表５に示した。表５．TPGS／PVP／補酵素Q10粉末化共沈物の成分重量％ TPGS（イーストマンコダックカンパニー、米国(Eastman-Kodak Co.,USA)）を湯浴中、４０〜６０℃で溶融した。補酵素Q10を、溶融したTPGSに加え、この混合物をゆっくり数分間撹拌した。PVP（Kollidon PF 12、BASF、Germany）を30 ％水溶液から添加し、この混合物を４０℃で１〜２時間振盪した。Cab-O-Sil(Ca bot CORP.、USA、５％水溶液から添加)を添加し、この混合物をふたたび数分間撹拌した。室温に冷却後、TPGS/PVP/補酵素Q10共沈物を形成した。この共沈物をクリストベータ凍結乾燥（ドイツ）(Christ beta lyophilize(Germany))を使用して一晩冷凍乾燥した。粉末化した自由流動性で急速に水に分散できる共沈物が得られた。これら共沈物をin vitro放出研究のために硬質ゼラチンカプセルに充填した。施例７：疑似胃液中における粉末化TPGS／PVP共沈物からの補酵素Q10のin vitro 放出粉末化TPGS／PVP共沈物からの補酵素Q10及び同量の補酵素Q10を含む市販品からの補酵素Q10のin vitro薬剤放出は、硬質ゼラチンカプセルを１％Tween 80を沈殿剤として含む疑似胃液５０ml（１５０mMのNaCl、ｐＨ１．２、３７℃）の中に入れることによって測定した。緩やかな撹拌は磁石棒によって行った。試料を予め決められた時間間隔で放出中間体から抜き出し、２.７μｍのWhatman GFフィルターを通してろ過し、補酵素Q10の濃度を分析した。 Assutech Ltd.、Rehovot、Isvael)と比較した粉末化TPGS／PVP共沈物製剤の補酵素Q10のin vitro放出パターンを示す。補酵素Q10を、市販品、粉末化TPGS／PVP共沈物製剤、及びin vitro放出中間体をドール(Dole)試薬（イソプロパノール：ヘプタン：水、４５：３６：１７）で抽出して、較正曲線を使用して２７０nmの吸収を測定することにより測定した。補酵素Q10試料（0．5ml）をドール試薬３．５ｍｌに加え、入念に混合した。この２層は、１０分間室温で分離された。CoQ10を選択的にドールヘプタン上層において抽出し、それは吸光度測定のために、石英キュベットへ移した。市販品からのCoQ10の％放出は、粉末化TPGS／PVP共沈物製剤の非常に迅速でセルは米粉ど米粉と混合した50mgのCoQ10を含む。疑似胃液中のカプセルの崩壊後、CoQ10の大きな凝集及び又は集団並びに膨張した米粉が観察された。これらの観察は、放出媒体への低いCoQ10の溶解を説明することができる。粒度が胃腸管からの薬剤吸収の速度及び程度に関する決定因子であるので、この結果は、疑似胃液の中で迅速に分散できる本発明の粉末化TPGS／PVP共沈物製剤と比較して市販品からのCoQ10の低い経口生物学的利用能を示すものである。実施例８：メラトニンの粉末化TPGS／PVP共沈物の調製ＴＰＧＳ（500mg）を40℃〜60℃で水槽で融解した。メラトニン(100mg、ジャンセンケミカ、ベルキー)を該融解材料へ添加してその混合物を数分攪拌した。均一な混合物を得るために少量の無水エタノール(５％まで、v/v)を加えた。PVP (Kollidon PF 12、10％水溶液の2.6ml)をその後添加し、混合物を再び数分攪拌した。Cab-O-Sil(５％水溶液の2.8ml)を加え、その混合物を再び数分攪拌した。得られたTPGS／PVP／メラトニン混合物をその後、クリストベータ凍結乾燥器（ドイツ）を使用して一晩凍結乾燥した。水中に迅速に分散できる粉末化易流動性 TPGS／PVP／メラトニン共沈物が得られた。実施例９：アンホテリシンＢの粉末化TPGS／PVP共沈物の調製ＴＰＧＳ（500mg）を40℃〜60℃で水槽で融解した。アンホテリシンＢ(100mg 、Ｄｕｍｅｘ、ベルギー)を該融解材料へ添加してその混合物を数分攪拌した。均一な混合物を得るために少量の無水エタノール(５％まで、v/v)を加えた。PVP (Kollidon PF 12、10％水溶液の2.6ml)をその後添加し、混合物を再び数分攪拌した。Cab-O-Sil(５％水溶液の2.8ml)を加え、その混合物を再び数分攪拌した。得られたTPGS／PVP／メラトニン混合物をその後、クリストベータ凍結乾燥器（ドイツ）を使用して一晩凍結乾燥した。水中に迅速に分散できる粉末化易流動性 TPGS／PVP／アンホテリシンＢ共沈物が得られた。実施例１０：タモキシフェンメチオジドの粉末化TPGS／PVP共沈物の調製ＴＰＧＳ（500mg）を40℃〜60℃で水槽で融解した。タモキシフェンメチオジド(100mg、Pharmos社、FL、米国)を該融解材料へ添加してその混合物を数分攪拌した。均一な混合物を得るために少量の無水エタノール(５％まで、v/v)を加えた。PVP(Kollidon PF 12、10％水溶液の2.6ml)をその後添加し、混合物を再び数分攪拌した。Cab-O-Sil(５％水溶液の2.8ml)を加え、その混合物を再び数分攪拌した。得られたTPGS／PVP／タモキシフェンメチオジド混合物をその後、クリストベータ凍結乾燥器（ドイツ）を使用して一晩凍結乾燥した。水中に迅速に分散できる粉末化易流動性TPGS／PVP／モキシフェンメチオジド共沈物が得られた。実施例１１：エトポシドの粉末化TPGS／PVP共沈物の調製ＴＰＧＳ（500mg）を40℃〜60℃で水浴で融解した。エトポシド(100mg、シグマ、セントルイス、米国)を該融解材料へ添加してその混合物を数分攪拌した。均一な混合物を得るために少量の無水エタノール(５％まで、v/v)を加えた。PVP (Kollidon PF 12、10％水溶液の2.6ml)をその後添加し、混合物を再び数分攪拌した。Cab-O-Sil(５％水溶液の2.8ml)を加え、その混合物を再び数分攪拌した。得られたTPGS／PVP／エトポシド混合物をその後、クリストベータ凍結乾燥器（ドイツ）を使用して一晩凍結乾燥した。水中に迅速に分散できる粉末化易流動性 TPGS／PVP／エトポシド共沈物が得られた。実施例12：凍結乾燥によるシクロスポリンＡの粉末化TPGS／PVP共沈物の調製本実施例は、凍結乾燥による、非常に低い使用性及び乏しい経口生物学的利用能を有する非常に親油性のウンデカペプチドであるペプチド薬剤、シクロスポリンＡのトコフェロールポリエチレングリコールスクシネート粉末共沈物の調製を説明する。調製された製剤の最終的な重量／重量％組成を表６に示す。表６．凍結乾燥により調製されたシクロスポリンＡの粉末化TPGS／PVP共沈物製剤の重量／重量％全ての脂質成分及びシクロスポリンをエタノール中に溶解した。Ｃａｂ−Ｏ− Ｓｉｌを５％分散液から該エタノール溶液へ加え（最終エタノール：水v/v比は１：１）及びその混合物を４０℃で数分振った。該混合物をその後、−３０℃で数時間で凍結し、クリストベータ凍結乾燥器（ドイツ）を使用して一晩凍結乾燥した。シクロスポリン−脂質混合物を含有する乾燥した迅速に分散できる均質粉末が得られた。当業者には、これらの組成物の多くのさらなる改造や変更が実行できると理解されるであろう。よって本発明の範囲は、前記の実施例に限定されるとは解釈されず、最も少なくとも次の請求の範囲の範疇に釣り合うものと解釈されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/12 Ａ６１Ｋ 31/12 31/138 31/138 31/352 31/352 31/357 31/357 31/4045 31/4045 31/7008 31/7008 38/00 45/00 38/22 47/14 45/00 47/22 47/14 47/34 47/22 47/44 47/34 37/24 47/44 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳動物に投与したときに治療効果を提供するのに十分な量の親油性物質；該親油性物質の経口生物学的利用能を増加させるのに十分な量のトコフェロールポリエチレングリコールスクシネート(ＴＰＧＳ)；及び該親油性物質が該スクシネート有に分散するのを助けるのに十分な量の分散助剤を含有する固形共沈組成物。２．分散助剤がポリビニルピロリドン、中鎖トリグリセライド、長鎖トリグリセライド、ポチエチレングリコール、及びトコフェロールアセテートからなる群から選択される請求項１記載の組成物。３．さらに固形キャリヤー又は希釈剤を含む請求項１記載の組成物。４．トコフェロールポリエチレングリコールスクシネートが組成物の全固形重量の約５〜６５％を構成する請求項１記載の組成物。５．親油性物質が組成物の全固形重量の約０.０１〜５０％を構成する請求項１記載の組成物。６．分散助剤が組成物の全固形重量の約５〜７５％を構成する請求項１記載の組成物。７．分散助剤がポリビニルピロリドンである請求項１記載の組成物。８．ＭＣＴオイル、ＬＣＴオイル、ポリエチレングリコール、及びトコフェロールアセテートからなる群から選択される第２の分散助剤をさらに含有する請求項７記載の組成物。９．固形キャリヤーがヒュームド二酸化珪素を組成物の総固形重量の約１〜２０％の量で含む、請求項３記載の組成物。 10．組成物が単位剤形で存在する請求項１記載の組成物。 11．固形剤形がゼラチンカプセル及び錠剤からなる群から選択される請求項１０記載の組成物。 12．親油性物質が薬物である請求項１記載の組成物。 13．親油性物質がビたミン、ホルモン、ペプチド及びタンパク質からなる群から選択される請求項１記載の組成物。 14．親油性物質がステロイド剤、ステロイド拮抗剤、非ステロイド抗炎症剤、抗真菌剤、抗細菌剤、抗ウイスル剤、抗ガン剤、抗高血圧剤、抗酸化剤、抗てんかん剤、抗うつ剤及びペプチド薬剤からなる群から選択される、請求抗１記載の組成物。 15．親油性物質がデキサナビノール、エトポシド、補酵素Ｑ１０、メラトニン、シクロスポリンＡ、アンホテリシン、タモキシフェン及びタモキシフェンメチオジドからなる群から選択される請求項１記載の組成物。 16．請求項１記載の固形共沈物を調製する方法であって、４０℃〜６０℃でＴＰＧＳ及び親油性物質の共融解し；該融解混合物に攪拌しながら分散助剤を添加し；及び得られた混合物を乾燥して乾燥共沈物を得ることを含む方法。 17．乾燥が該混合物のスプレー乾燥又は凍結乾燥により達成される請求項１６記載の方法。 18．分散助剤がポリビニルピロリドンの溶液を含む請求項１６記載の方法。 19．ＴＰＧＳ、親油性物質及び分散助剤の混合物に攪拌しながらヒュームドシリカを添加することをさらに含む、請求項１６記載の方法。 20．親油性物質を、そのような物質を必要とする哺乳動物に運搬する方法であって、治療的に有効な量の請求項１の固形共沈物を経口的に投与することを含む方法。 21．該共沈物を、脳障害、歯周病、血液循環病、記憶障害、疲労、不整脈、免疫システム障害、老化、睡眠障害、機嫌障害、片頭痛、又は真菌症にかかった哺乳動物に投与すること、請求項２０記載の方法。 22．血液循環病が高血圧又は疲労である、請求項２１記載の方法。 23．該共沈物が、デキサナビノール、エトポシド、補酵素Ｑ１０、メラトニン、シクロスポリンＡ、アンホテリシン、タモキシフェン及びタモキシフェンメチオジドからなる群から選択される親油性物質を含む、請求項２０記載の方法。