CN113527223B - 一种钆布醇的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种钆布醇的精制备工艺，钆布醇粗品进行脱色，滴加NH4OH溶液，置于透析袋超声或树脂层析，加入氢气，持续搅拌，置换烧瓶内的纯水，检测PH和电导率，冷冻干燥获得纯净钆布醇，试验操作调节温和，获得的产品纯度可达99.9%，游离钆含量＜0.01，以KIM‑1作为肾损伤参数检测，本发明产品可以降低造影剂肾毒性，甚至无肾毒性。
Description
技术领域
本发明涉及一种钆布醇的制备方法领域，包括将钆布醇粗品进行精制获得高纯度产品的方法。
背景技术
钆布醇是用于核自旋层析成像的含钆造影剂，用于颅骨和脊柱磁共振层析成像(MRT)的造影增强。轧布醇是由钆和大环配体10-(2，3二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(butrol)构成的非离子络合物。通常以1摩尔水溶液的形式出售，目前制备的主要方法有：
由于钆布醇的反应步骤较多，轮环滕宁上4个氨基均能反应，需要保护和脱保护，导致该产品副产物较多，其中开环反应条件剧烈，容易产生各种杂质，而造影剂的纯度要求极高，因此需要对中间体和成品进行多步骤的纯化，过程极为繁琐。
为了提高钆布醇纯度其精制方法主要包括中间物纯化和产品纯化的方式，其中包括，采用离子交换树脂，母液结晶浓缩后再结晶，后续过程中均需要浓缩除水的操作、所需离子树脂需要预处理活化、多个树脂和结晶反复过程，耗能耗时均较长。
例如CN105037288B公开了一种高纯度布醇的制备方法，该制备方法通过将布醇粗品水溶液先多次通过离子交换树脂纯化，再混合溶剂进行重结晶纯化的方式，将布醇的纯度提高至99.5％以上。
CN103547573B通过特别地控制的结晶条件,选择特定的水含量，制备高纯度的钆布醇，可降低亲脂性杂质(例如D03A)以及强亲水性杂质，粗产品通过酸性-碱性-酸性多次离子柱层析，再通过复杂条件结晶，获得特定水含量的纯净的钆布醇。
上述纯化过程繁琐，需要严格控制条件，现有技术在纯化工艺的便捷性、收率和效率方面需要得到提升，另外更纯化的化合物可以减少顺磁造影剂的所需剂量并且可能缩短成像过程的采集时间。
由于Gd的游离数量显著影响药物的毒副作用，钆作为重金属在肾脏脑部可能形成难于逆转的伤害，因此在保证造影效果的同时尽量减少剂量缩短成像时间，都能降低毒副作用风险。为了增加化合弛豫率，现有技术通常采用MRI负载在大分子材料上，分子结构越大，空间位阻越大，延缓分子的旋转运动从而增加旋转相关时间，使得R1大幅增加。
然而大分子Gd3+对比剂在体内循环时间会增加，逐渐释放Gd3+的概率增加，会导致严重的毒性问题，例如肾脏损伤，肾系统纤维化等，脑部沉积则严重影响神经系统。
发明内容
本发明通过改进纯化方法，应用膜渗透结合冷冻干燥工艺，获得了较为纯净的钆布醇，可显著降低对肾损伤性，甚至检测无肾毒性。
具体步骤包括：
取钆布醇粗品，加纯水溶解，活性炭脱色处理后滴加NH4OH溶液，调节PH6-6.8之间，所得滤液旋转蒸发除溶剂后，加入纯净水再次溶解，可选择地将溶液加入阳离子树脂，滤液置于透析袋(SpectrumLabs)中，将该透析袋浸没于玻璃烧瓶的水中，通入适量氢气，持续搅拌1-24h，在不同时间通过精密PH监测仪监测烧杯水中PH的改变。搅拌24h后至PH稳定，取出透析袋，加入少量50％乙醇，超声，置换玻璃烧瓶的水，透析袋继续放入持续搅拌过夜，至烧瓶中PH稳定，取出透析袋，过滤，得到初沉淀物，置于平底盘中冰箱冷藏后置于冷冻干燥箱，干燥12-18h。
或者取钆布醇粗品，加纯水溶解，活性炭脱色后滴加NH4OH溶液，调节PH6-6.8之间，所得滤液旋转蒸发除溶剂后，加入纯净水再次溶解，滤液置于透析袋(SpectrumLabs)中，将该透析袋浸没于玻璃烧瓶的水中，通入适量氢气，持续搅拌1-24h，在不同时间通过精密PH监测仪监测烧杯水中PH的改变，搅拌至PH稳定，置换玻璃烧瓶的水，透析袋内加入少量乙醇10-20ml，间歇超声，持续搅拌后再次置换烧瓶中的水，搅拌过夜，至烧瓶中PH稳定，电导率＜20μs，取出透析袋，过滤，得到初沉淀物，置于加热板蒸发溶剂后，将其置于平底盘中冰箱冷藏后置于冷冻干燥箱，干燥12-18h即得
或者，取钆布醇粗品，加纯水溶解，活性炭脱色后滴加NH4OH溶液，旋转蒸发溶剂后加入纯净水再次溶解，过树脂柱SK1B层析，梯度洗脱，滤液置于透析袋中，将该透析袋浸没于玻璃烧瓶的水中，通入适量氢气，持续搅拌1-24h，在不同时间通过精密PH监测仪监测烧杯水中PH的改变，搅拌24h后至PH稳定，取出透析袋，烧瓶内的水置换，透析袋中加入乙醇后数字超声，间歇超声30min，持续搅拌过夜，至烧瓶中的水电导率＜20μs，过滤，得到初沉淀物过滤，旋转蒸发除去溶剂得到。
或者，取钆布醇粗品，加纯水溶解，活性炭脱色后滴加NH4OH溶液，旋转蒸发溶剂后加入纯净水再次溶解，调节PH6-6.8之间，数字超声，同时适量氢气通入，持续搅拌1-24h，在不同时间通过精密PH监测仪监测烧杯水中PH的改变至PH稳定，水电导率＜20μs，Amberchrome CG161M树脂柱纯化，用水和乙醇进行梯度洗脱，所得滤液持续搅拌过滤得到初沉淀物，将出沉淀物置加热板蒸发至近干燥，将其置于平底盘中冰箱冷藏后冷冻干燥，即得白色粉末，HPLC检测钆布醇纯度99.9％(HPLC)，单杂含量＜0.02％，游离钆含量＜0.01％。
或者，取钆布醇粗品，纯水溶解，活性炭脱色后滴加NH4OH溶液，所得滤液旋转蒸发除溶剂后，加入纯净水再次溶解，过Amberchrome CG161M树脂柱纯化，用水和乙醇进行梯度洗脱，所得滤液置于透析袋中，加入少量乙醇，将该透析袋浸没于璃烧瓶的水中，间歇超声，同时通入适量氢气，继续搅拌，置换烧瓶水，搅拌过夜，在不同时间通过精密PH监测仪监测烧杯水中PH的改变至PH稳定，水电导率＜20μs，过滤，得到初沉淀物。将初级沉淀物置于加热板上，蒸干溶剂，再将其置平底盘中冷藏后冷冻干燥，得到白色粉末钆布醇，HPLC检测纯度99.9％。
其中，透析袋型号为500Da，截留分子量(MWCO)为500Da，其中通入氢气时间优选1-2h，更优选2h，其中优选Branson数字超声以10％微量振幅超声30s后静置1分钟进行间歇超声，超声20-120min，更优选30min；少量乙醇为10-20ml的50％的乙醇。
优选的，将初级沉淀物置平底盘中保持2cm左右高度，冰箱冷藏12h后置于零下40-50℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持10-13Pa，预干燥2-5h后，将干燥箱降压至1pa，真空干燥2h，缓慢升温至35℃，继续干燥8-10h.
更优选的，将初级沉淀物置平底盘中保持2cm高度，冰箱冷藏12h后置于零下50℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持12Pa，预干燥3h后，将干燥箱降压至1pa，真空干燥2h，缓慢升温至35℃，继续干燥9h。
本发明纯化得到的钆布醇纯度≥99.8％，游离钆含量＜0.01％。
氢气通入量可选为0.2m3/h，超声频率可以为40KHZ,功率150W。
将本发明纯化后钆布醇和市售钆布醇以及CN105037288B，CN103547573B方法纯化得到的钆布醇(实施例1、2)进行对比试验。
本发明的有益效果：
1)本发明尝试了非常规的纯化方法，在特定条件下，提高产品纯度，降解有机杂质，减少了副产物产生。
2)简化了纯化等步骤，制备中条件温和，易于重复。
3)显著降低了药物肾毒性。
附图说明
图1：制备得到的钆布醇LC-MC图谱
图2:精制钆布醇HPLC图谱
具体实施方式
实施例1(CN105037288的制备工艺)
将700g钆布醇粗品加1kg水溶解后浸入717树脂，缓慢加入18kg纯水，用电导仪测电导率，当电导率小于等于30μs时，缓慢加入2M氨水流过树脂，将含有产品的溶液减压蒸干，蒸干后加纯水溶解，降温至26℃，加入阳离子树脂IR120，调节PH至4，过滤，滤液加入57g活性炭，升温刀回流脱色，热过滤蒸干；将上述步骤处理得到的产品加5倍于其质量的纯水，加热至30℃使其完全溶解，得到澄清溶液，加入10倍于其体积的异丙醇，缓慢升温到50℃，保温析晶10h，降温至30℃，过滤干燥得到460g钆布醇，经检测纯度为99.5％(HPLC)，单杂含量＜0.037％，游离钆含量＜0.02％。
实施例2(以CN103547573B的制备工艺制备)
将120kg的粗钆布醇溶于1200kg水中，并且开始泵送至包含酸性离子交换剂(AMBERLITE IRC50)的柱上。将洗脱液直接泵送至碱性离子交换剂(IRA67)的柱上，然后将洗脱液泵送返回至酸性离子交换剂上(以此类推)。将溶液重复循环，直到达到<20μs/cm的电导率限值。将溶液转移至薄层蒸发器上，在50mbar小心浓缩。
最终结晶：将16kg的活性炭NORIT SX PLUS加至324kg的粗钆布醇(在水中的19.l％-20.9％浓度溶液)(电导率20μS)，并且将混合物在20℃下搅拌60分钟。将活性炭过滤去除，并且用水洗涤两次。然后将包含产物的滤液溶液通过无菌滤器棒过滤，并且在80℃的夹套温度下减压浓缩。然后将夹套温度升高至75℃，并且在第一步中，量取加入IOOkg的醇，然后将夹套温度升高至98℃(内部温度>75℃)，并且加入另外1360kg醇，从而内部温度不低于72℃(量取加入的总时间为约120分钟)。在此时间点，根据Karl-Fischer法检测溶液的水含量。理想地，该值应为10％-12％。如果该值过高或过低，通过(以小份)加入水或醇将其精确调节至11％。一旦达到期望的水含量，将混合物回流下加热120分钟。使混合物冷却至20℃，将产物使用离心机或压力吸滤器分离，并且将滤饼用乙醇洗涤。然后将产物在减压下(夹套温度55℃)干燥，直到达到内部温度>53℃。然后将产物装入铝包覆的PE袋中。得到无色晶体粉末。检测纯度为99.7％(HPLC)，单杂含量＜0.03％，游离钆含量＜0.01％。
实施例3：
取钆布醇粗品80g，加800ml纯水溶解，加入500g活性炭脱色后滴加0.2％的NH4OH溶液100ml，所得滤液旋转蒸发除溶剂后，加入纯净水再次溶解，调节PH6-6.8之间，置于截留分子量(MWCO)为500Da透析袋(SpectrumLabs)中，将该透析袋浸没于2L玻璃烧瓶的水中，通入适量氢气2h，持续搅拌12h，在不同时间通过精密PH监测仪监测烧杯水中PH的改变。搅拌24h后至PH稳定，取出透析袋，置换烧瓶中的水重新加满2L，放入透析袋继续搅拌，透析袋内加入少量乙醇(50％乙醇10-20ml)，Branson数字超声以10％微量振幅间歇超声30s后停止1分钟，超声30s，停止1min，如此往复30min后停止超声，继续搅拌12h，再次置换烧瓶水，持续搅拌过夜，至透析袋浸泡液(烧瓶水)中PH稳定，同时烧瓶中的水电导率＜20μs，取出透析袋，过滤，得到初沉淀物，将初级沉淀物置于加热板上，蒸发至近于干燥状态(即蒸干溶剂)，再将其置平底盘中保持2cm高度，冰箱冷藏12h后置于零下50℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持12Pa，预干燥3h后，将干燥箱降压至1pa，真空干燥2h，缓慢升温至35℃，继续干燥9h。得到白色粉末钆布醇(检测参见图1)。检测纯度99.8％(HPLC)，单杂含量＜0.025％，游离钆含量＜0.01％。
实施例4：
取钆布醇粗品80g，加800ml纯水溶解，加入500g活性炭脱色后滴加0.2％的NH4OH溶液100ml，所得滤液旋转蒸发除溶剂后，加入纯净水再次溶解，过阳离子树脂SK1B(用水/乙醇梯度洗脱)，滤液置于截留分子量(MWCO)为500Da透析袋(SpectrumLabs)中，将该透析袋浸没于2L玻璃烧瓶的水中，通入适量氢气2h，持续搅拌12h，在不同时间通过精密PH监测仪监测烧杯水中PH的改变。搅拌24h后至PH稳定，取出透析袋，置换烧瓶中的水重新加满2L，透析袋内加入少量乙醇(50％乙醇10-20ml)，Branson数字超声以10％微量振幅间歇超声30s后停止1分钟，超声30s，停止1min，如此往复30min后停止超声，继续搅拌12h，置换烧瓶水，持续搅拌过夜，至烧瓶中的水电导率＜20μs，过滤，得到初沉淀物。将初级沉淀物旋转蒸发除去溶剂，得到白色固体钆布醇。经检测纯度为99.8％(HPLC)，单杂含量＜0.03％，游离钆含量＜0.01％。
实施例5：
取钆布醇粗品80g，加800ml纯水溶解，加入500g活性炭脱色后滴加0.2％的NH4OH溶液100ml，所得滤液旋转蒸发除溶剂后，加入纯净水再次溶解，调节PH6-6.8之间，Branson数字超声以10％微量振幅以超声30s后停止1分钟的间歇超声30min，同时通入适量氢气，继续搅拌12h，在不同时间通过精密PH监测仪监测烧杯水中PH的改变至PH稳定，水电导率＜20μs，过Amberchrome CG161M树脂柱纯化(水/乙醇洗脱)，所得滤液持续搅拌过滤，得到初沉淀物，将初级沉淀物置于加热板上，蒸发至近于干燥状态，再将其置平底盘中保持2cm高度，冰箱冷藏12h后置于零下50℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持12Pa，预干燥3h后，将干燥箱降压至1pa，真空干燥2h，缓慢升温至35℃，继续干燥9h。得到白色粉末钆布醇，经检测纯度为99.9％(HPLC)，单杂含量＜0.02％，游离钆含量＜0.01％(参见图2)。
实施例6：
取钆布醇粗品80g，加800ml纯水溶解，加入500g活性炭脱色后滴加0.2％的NH4OH溶液100ml，所得滤液旋转蒸发除溶剂后，加入纯净水再次溶解，过Amberchrome CG161M树脂柱纯化(水/乙醇洗脱),所得滤液置于截留分子量(MWCO)为500Da透析袋(SpectrumLabs)中，加入少量乙醇(50％乙醇10-20ml)，将该透析袋浸没于2L玻璃烧瓶的水中，Branson数字超声以10％微量振幅间歇超声30s后停止1分钟，超声30s，停止1min，如此往复30min后停止超声，同时通入适量氢气2h，继续搅拌12h，置换烧瓶水2L，搅拌过夜，在不同时间通过精密PH监测仪监测烧杯水中PH的改变至PH稳定，水电导率＜20μs，过滤，得到初沉淀物。将初级沉淀物置于加热板上，蒸发至近于干燥状态，即蒸干溶剂，再将其置平底盘中保持2cm高度，冰箱冷藏12h后置于零下50℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持12Pa，预干燥3h后，将干燥箱降压至1pa，真空干燥2h，缓慢升温至35℃，继续干燥9h。得到白色粉末钆布醇，经检测纯度为99.9％(HPLC)，单杂含量＜0.02％，游离钆含量＜0.01％。
对比例1:市售钆布醇注射液(15ml：9.0708g，Bayer Pharma AG)
对比例2：Gd-DTPA(钆喷酸葡胺注射液)(15ml：7.5g，BAYER PHARMA)
试验1：肾毒性检测
肾功能损伤检测中,KIM-1是一种比表型更早发生变化的指标，作为一种I型跨膜糖蛋白，在正常的肾组织中几乎不表达，在鼠造影剂肾毒性的肾组织明显增高。本实验采用ELISA方法，取120只健康小鼠，分成6组，分别以Gd3+浓度均为0.1mmol/kg剂量尾静脉注射，对比例1、2，实施例1-6样品，注射前，注射后12h，注射后24h取尿液检测KIM-1值，每组小鼠获得的数值取平均值，，试剂盒为美国R&D公司产尿液原样检测试剂盒；采用全自动生化分析仪检测。采用SPSS20.0统计软件进行分析，采用t检验比较组间差异，以P<0.05为差异有统计学意义。如表1所示，除实施例5以外，其他各实施例三组之间比较差异有统计学意义(P<0.05)。
表1小鼠注射造影剂前后肾损伤指标变化
由表1结果可以看出，对比例2的Gd-DTPA钆造影剂具有较高的肾毒性，并且随时间延长并没有呈现代谢下降趋势，可能需要更长时间排出，对肾脏损伤的可能性更大。其他对钆布醇进行精制的实施例1-6中，游离钆含量较低的产品具有比市售产品更好的安全性。其中实施例5产品KIM-1值最低，三组几乎相同，并且随时间延长降低至正常水平，可视为该组小鼠肾脏实际没有损伤。实施例3虽然KIM-1值也较低，但随时间降低的速度不如其他实施例产品。实施例3-6产品差异可能与其制备过程中各步骤不同，以及工艺顺序操作有关，特别是冷冻干燥工艺。
上述试验结果显示，通过优化制备工艺，得到了纯度较高的产品，同时由于超声化学反应，冻干等步骤的结合效果，不仅缩短反应时间，提高收率，并且简化了析晶的步骤，可能和空化作用，分子内部链接结构有关。
上述具体实施例并不构成对本发明的保护范围的限定，本领域技术人员可以根据上述说明对本发明进行各种变化和应用。
Claims (2)
1.一种钆布醇的精制方法，步骤如下：
取钆布醇粗品，加纯水溶解，加入活性炭脱色后滴加NH4OH溶液，所得滤液旋转蒸发溶剂后，加入纯净水再次溶解，调节PH6-6.8之间，数字超声，以10%微量振幅超声30s后静置1分钟进行间歇超声，超声时间30min，同时适量氢气通入，持续搅拌12h，在不同时间通过精密PH监测仪监测烧杯水中PH的改变至PH稳定，水电导率＜20μs，Amberchrome CG161M树脂柱纯化，用水和乙醇进行梯度洗脱，所得滤液持续搅拌过滤，得到初沉淀物，将初沉淀物置加热板蒸发至近干燥，将其置于平底盘中保持2cm左右高度，冰箱冷藏12h后置于零下40-50℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持10-13Pa，预干燥2-5h后，将干燥箱降压至1Pa，真空干燥2h， 缓慢升温至35℃，继续干燥8-10h即得白色粉末。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于：所述冷冻干燥方法是将初级沉淀物置平底盘中保持2cm高度，冰箱冷藏12h后置于零下50℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持12Pa，预干燥3h后，将干燥箱降压至1Pa，真空干燥2h， 缓慢升温至35℃，继续干燥9h。
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