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JP2022553702A - チエノアゼピン、イムノコンジュゲート、及びそれらの使用 - Google Patents

チエノアゼピン、イムノコンジュゲート、及びそれらの使用 Download PDF

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JP2022553702A JP2022523574A JP2022523574A JP2022553702A JP 2022553702 A JP2022553702 A JP 2022553702A JP 2022523574 A JP2022523574 A JP 2022523574A JP 2022523574 A JP2022523574 A JP 2022523574A JP 2022553702 A JP2022553702 A JP 2022553702A
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Abstract

本発明は、１つ以上のチエノアゼピン誘導体へのコンジュゲーションによって連結された抗体を含む式（Ｉ）のイムノコンジュゲートを提供する。本発明はまた、反応性官能基を含むチエノアゼピン誘導体中間体組成物を提供する。そのような中間体組成物は、リンカーまたは連結部分を介したイムノコンジュゲートの形成に好適な基質である。本発明は、がんの治療方法に使用するための上記のイムノコンジュゲートをさらに提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本非仮出願は、２０１９年１０月２５日出願の米国仮出願第６２／９２６，３３３号及び２０２０年３月２日出願の米国仮出願第６２／９８４，１８４号の優先権の利益を主張するものであり、これらは各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２０年１０月５日作成の前記ＡＳＣＩＩコピーは、１７０１９＿００６ＷＯ１＿ＳＬ．ｔｘｔと称され、サイズは２９９，２８８バイトである。
本発明は一般に、１つ以上のチエノアゼピン分子にコンジュゲートされた抗体を含む、イムノコンジュゲートに関する。
アクセスできない腫瘍に到達するため、及び／またはがん患者及び他の対象のための治療選択肢を拡大するために、抗体及び免疫アジュバントを送達するための新しい組成物及び方法が必要である。本発明は、そのような組成物及び方法を提供する。
本開示は一般に、コンジュゲーションによって１つ以上のチエノアゼピン誘導体に連結した抗体を含むイムノコンジュゲートを対象とする。本発明はさらに、反応性官能基を含むチエノアゼピン誘導体中間体組成物に関する。そのような中間体組成物は、抗体が、リンカーＬにより次式を有するチエノアゼピン（ＴＡＺ）部分に共有結合し得る、イムノコンジュゲートの形成に好適な基質であり：
Figure 2022553702000001
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つはＬに結合する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４置換基は本明細書中で定義されている。
本発明は、疾病、具体的にはがんの治療における、そのようなイムノコンジュゲートの使用を更に対象とする。
本発明の一態様は、１つ以上のチエノアゼピン部分に共有結合しているリンカーに共有結合している抗体を含むイムノコンジュゲートである。
本発明の別の態様は、チエノアゼピン－リンカー化合物である。
本発明の別の態様は、１つ以上のチエノアゼピン部分へのコンジュゲーションによって連結された抗体を含む治療有効量のイムノコンジュゲートを投与することを含む、がんを治療するための方法である。
本発明の別の態様は、がんを治療するための１つ以上のチエノアゼピン部分へのコンジュゲーションによって連結された抗体を含むイムノコンジュゲートの使用である。
本発明の別の態様は、１つ以上のチエノアゼピン部分と抗体とのコンジュゲーションによってイムノコンジュゲートを調製する方法である。
ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１～４２の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１～４２の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１～４２の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１～４２の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１～４２の第１（ＨＦＷ１）、第２（ＨＦＷ２）、第３（ＨＦＷ３）、及び第４（ＨＦＷ４）重鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１～４２の第１（ＨＦＷ１）、第２（ＨＦＷ２）、第３（ＨＦＷ３）、及び第４（ＨＦＷ４）重鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１～４２の第１（ＨＦＷ１）、第２（ＨＦＷ２）、第３（ＨＦＷ３）、及び第４（ＨＦＷ４）重鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１～４２の第１（ＨＦＷ１）、第２（ＨＦＷ２）、第３（ＨＦＷ３）、及び第４（ＨＦＷ４）重鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１～４２の第１（ＬＦＷ１）、第２（ＬＦＷ２）、第３（ＬＦＷ３）、及び第４（ＬＦＷ４）軽鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１～４２の第１（ＬＦＷ１）、第２（ＬＦＷ２）、第３（ＬＦＷ３）、及び第４（ＬＦＷ４）軽鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１～４２の第１（ＬＦＷ１）、第２（ＬＦＷ２）、第３（ＬＦＷ３）、及び第４（ＬＦＷ４）軽鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１～４２の第１（ＬＦＷ１）、第２（ＬＦＷ２）、第３（ＬＦＷ３）、及び第４（ＬＦＷ４）軽鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１～４２の重鎖可変領域（ＶＨ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１～４２の重鎖可変領域（ＶＨ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１～４２の重鎖可変領域（ＶＨ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１～４２の重鎖可変領域（ＶＨ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１－４２の軽鎖可変領域（ＶＬ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１－４２の軽鎖可変領域（ＶＬ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１－４２の軽鎖可変領域（ＶＬ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＢ結合剤１～２１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＢ結合剤１～２１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＢ結合剤１～２１の第１（ＨＦＷ１）、第２（ＨＦＷ２）、第３（ＨＦＷ３）、及び第４（ＨＦＷ４）重鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＢ結合剤１～２１の第１（ＨＦＷ１）、第２（ＨＦＷ２）、第３（ＨＦＷ３）、及び第４（ＨＦＷ４）重鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＢ結合剤１～２１の第１（ＬＦＷ１）、第２（ＬＦＷ２）、第３（ＬＦＷ３）、及び第４（ＬＦＷ４）軽鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＢ結合剤１～２１の第１（ＬＦＷ１）、第２（ＬＦＷ２）、第３（ＬＦＷ３）、及び第４（ＬＦＷ４）軽鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＢ結合剤１～２１の重鎖可変領域（ＶＨ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＢ結合剤１～２１の重鎖可変領域（ＶＨ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＢ結合剤１－２１の軽鎖可変領域（ＶＬ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１タイプＢ結合剤１－２１の軽鎖可変領域（ＶＬ）を示す。
これより本発明のある特定の実施形態を詳細に参照するが、それらの例は、添付の構造及び式に例証されている。本発明は、列挙される実施形態と組み合わせて記載されるが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。逆に、本発明は、全ての代替形、修正形、及び同等物を網羅することが意図されており、それらは、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る。
当業者であれば、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載されるものに類似または同等である多くの方法及び材料を理解するであろう。本発明は、決して記載される方法及び材料に限定されるものではない。
定義
「イムノコンジュゲート」という用語は、リンカーを介してアジュバント部分に共有結合している抗体コンストラクトを指す。「アジュバント」という用語は、アジュバントに曝露された対象において免疫応答を誘発することができる物質を指す。「アジュバント部分」という句は、本明細書に記載されるように、例えばリンカーを介して、抗体コンストラクトに共有結合しているアジュバントを指す。アジュバント部分は、抗体コンストラクトに結合している間、または対象へのイムノコンジュゲートの投与後の抗体コンストラクトからの切断（例えば、酵素的切断）後に、免疫応答を誘発することができる。
「アジュバント」は、アジュバントに曝露された対象において免疫応答を誘発することができる物質を指す。「アジュバント部分」という句は、本明細書に記載されるように、例えばリンカーを介して、抗体コンストラクトに共有結合されるアジュバントを指す。アジュバント部分は、抗体コンストラクトに結合している間、または対象へのイムノコンジュゲートの投与後の抗体コンストラクトからの切断（例えば、酵素的切断）後に、免疫応答を誘発することができる。
「Ｔｏｌｌ様受容体」及び「ＴＬＲ」という用語は、病原体関連分子パターンを認識し、自然免疫における重要なシグナル伝達要素として作用する、高度に保存された哺乳類タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。ＴＬＲポリペプチドは、ロイシンリッチリピートを有する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及びＴＬＲシグナル伝達に関与する細胞内ドメインを含む特徴的な構造を共有している。
「Ｔｏｌｌ様受容体７」及び「ＴＬＲ７」という用語は、公開されているＴＬＲ７配列、例えば、ヒトＴＬＲ７ポリペプチドの場合はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＺ９９０２６、またはマウスＴＬＲ７ポリペプチドの場合はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ６２６７６に対して、少なくとも約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上の配列同一性を共有する核酸またはポリペプチドを指す。
「Ｔｏｌｌ様受容体８」及び「ＴＬＲ８」という用語は、公開されているＴＬＲ７配列、例えば、ヒトＴＬＲ８ポリペプチドの場合はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＺ９５４４１、またはマウスＴＬＲ８ポリペプチドの場合はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ６２６７７、に対して、少なくとも約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上の配列同一性を共有する核酸またはポリペプチドを指す。
「ＴＬＲアゴニスト」は、ＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８）に直接的または間接的に結合して、ＴＬＲシグナル伝達を誘導する物質である。ＴＬＲシグナル伝達の任意の検出可能な差は、アゴニストがＴＬＲを刺激または活性化することを示し得る。シグナル伝達の差は、例えば、標的遺伝子の発現における変化、シグナル伝達成分のリン酸化における変化、核因子κＢ（ＮＦ－κＢ）などの下流要素の細胞内局在における変化、ある特定の成分（ＩＬ－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）など）と他のタンパク質もしくは細胞内構造体との会合における変化、またはキナーゼ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）など）などの成分の生化学的活性における変化として、明らかにすることができる。
「抗体」は、免疫グロブリン遺伝子またはそのフラグメントからの抗原結合領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む）を含むポリペプチドを指す。「抗体」という用語は、具体的には、所望される生物学的活性を呈する、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体フラグメントを包含する。例示的な免疫グロブリン（抗体）構造単位は、四量体を含む。各四量体は、２つの同一のポリペプチド鎖対で構成され、各対は、ジスルフィド結合によって接続された１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）及び１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖は、免疫グロブリンドメインと呼ばれる構造ドメインで構成されている。これらのドメインは、サイズ及び機能によって異なるカテゴリー、例えば、軽鎖及び重鎖上の可変ドメインまたは領域（それぞれ、ＶＬ及びＶＨ）ならびに軽鎖及び重鎖上の定常ドメインまたは領域（それぞれ、ＣＬ及びＣＨ）、に分類されている。各鎖のＮ末端は、主に抗原認識に関与する、パラトープと呼ばれる、約１００～１１０以上のアミノ酸の可変領域、すなわち、抗原結合ドメインを画定する。軽鎖は、κまたはλのいずれかに分類される。重鎖は、γ、μ、α、δまたはεとして分類され、また、これらの重鎖によって、それぞれ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥという免疫グロブリンクラスが定義される。ＩｇＧ抗体は、４つのペプチド鎖で構成される約１５０ｋＤａの大分子である。ＩｇＧ抗体は、約５０ｋＤａの２つの同一のクラスγ重鎖と約２５ｋＤａの２つの同一の軽鎖を含み、したがって四量体の四次構造を含む。２つの重鎖は、ジスルフィド結合によって互いにかつそれぞれ軽鎖に連結している。得られた四量体は２つの半分の同一部分を有し、これらが一緒になってＹ字形状を形成する。フォークの各端部は、同一の抗原結合ドメインを含有する。ヒトには４つのＩｇＧサブクラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４）があり、血清中の存在量の順に名付けられている（つまり、ＩｇＧ１が最も豊富である）。典型的には、抗体の抗原結合ドメインは、がん細胞への結合の特異性及び親和性において最も重要である。
「抗体コンストラクト」は、（ｉ）抗原結合ドメイン及び（ｉｉ）Ｆｃドメインを含む抗体または融合タンパク質を指す。
いくつかの実施形態において、結合剤は、抗原結合抗体「フラグメント」であり、これは、抗体の少なくとも抗原結合領域を、単独で、または一緒に抗原結合コンストラクトを構成する他の成分と共に含むコンストラクトである。多くの異なるタイプの抗体「フラグメント」が当技術分野で知られており、例えば、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント、（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂフラグメントを含む２価のフラグメントである、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、（ｉｉｉ）抗体の単群のＶＬ及びＶＨドメインで構成されたＦｖフラグメント、（ｉｖ）穏やかな還元条件を使用してＦ（ａｂ’）２フラグメントのジスルフィド架橋を切断した結果生じるＦａｂ’フラグメント、（ｖ）ジスルフィド安定化Ｆｖフラグメント（ｄｓＦｖ）、及び（ｖｉ）２つのドメインを単一のポリペプチド鎖として合成できるようにする合成リンカーによって結合されたＦｖフラグメントの２つのドメイン（すなわち、ＶＬ及びＶＨ）で構成された一価の分子である、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）が挙げられる。
抗体または抗体フラグメントは、より大きなコンストラクト、例えば、付加領域への抗体フラグメントのコンジュゲートまたは融合コンストラクトの一部であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、抗体フラグメントは、本明細書に記載されるように、Ｆｃ領域に融合され得る。他の実施形態において、抗体フラグメント（例えば、ＦａｂまたはｓｃＦｖ）は、例えば、膜貫通ドメイン（任意選択で介在するリンカーまたは「ストーク」（例えば、ヒンジ領域）を伴う）及び任意の細胞間シグナル伝達ドメインに融合することによって、キメラ抗原受容体またはキメラＴ細胞受容体の一部であり得る。例えば、抗体フラグメントを、Ｔ細胞受容体のガンマ鎖及び／またはデルタ鎖に融合させて、ＰＤ－Ｌ１に結合するＴ細胞受容体様コンストラクトを提供することができる。さらに別の実施形態において、抗体フラグメントは、ＣＤ１またはＣＤ３結合ドメイン及びリンカーを含む二重特異性Ｔ細胞誘導体（ＢｉＴＥ）の一部である。
「エピトープ」は、抗原結合ドメインが結合する（すなわち、抗原結合ドメインのパラトープで）抗原の任意の抗原決定基またはエピトープ決定基を意味する。抗原決定基は通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面分類からなり、通常、特定の３次元構造特性ならびに特定の電荷特性を有する。
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」という用語は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を指す。Ｆｃ受容体には３つの主要なクラス：（１）ＩｇＧに結合するＦｃγＲ、（２）ＩｇＡに結合するＦｃαＲ、及び（３）ＩｇＥに結合するＦｃεＲ、がある。ＦｃγＲファミリーには、ＦｃγＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６Ａ）、及びＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６Ｂ）などのいくつかのメンバーが含まれる。Ｆｃγ受容体はＩｇＧに対する親和性が異なり、ＩｇＧサブクラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４など）に対する親和性も異なる。
本明細書で参照される核酸またはアミノ酸配列の「同一性」は、目的の核酸またはアミノ酸配列を参照核酸またはアミノ酸配列と比較することによって決定することができる。同一性パーセントは、最適に整列された目的の配列と参照配列との間のものと同じである（すなわち、同一である）ヌクレオチドまたはアミノ酸残基の数を最長の配列の長さ（つまり、目的の配列または参照配列のいずれか長い方の長さ）で割ったものである。配列のアラインメント及び同一性パーセントの計算は、利用可能なソフトウェアプログラムを使用して実行することができる。そのようなプログラムの例としては、ＣＬＵＳＴＡＬ－Ｗ、Ｔ－Ｃｏｆｆｅｅ、及びＡＬＩＧＮ（核酸及びアミノ酸配列のアラインメント用）、ＢＬＡＳＴプログラム（例えば、ＢＬＡＳＴ２．１、ＢＬ２ＳＥＱ、ＢＬＡＳＴｐ、ＢＬＡＳＴｎなど）及びＦＡＳＴＡプログラム（例えば、ＦＡＳＴＡ３ｘ、ＦＡＳＴＭ、及びＳＳＥＡＲＣＨ）（配列アラインメント及び配列類似性検索用）が挙げられる。配列アラインメントアルゴリズムはまた、例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌ．，２１５（３）：４０３－４１０（１９９０）、Ｂｅｉｇｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０６（１０）：３７７０－３７７５（２００９）、Ｄｕｒｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｐｒｏｂａｌｉｓｔｉｃ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ（２００９）、Ｓｏｄｉｎｇ，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２１（７）：９５１－９６０（２００５）、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２５（１７）：３３８９－３４０２（１９９７）、及びＧｕｓｆｉｅｌｄ，Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｏｎ Ｓｔｒｉｎｇｓ，Ｔｒｅｅｓ ａｎｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＵＫ（１９９７））に開示されている。配列の同一性パーセント（％）は、例えば、１００×［（同一位置）／最小（ＴＧＡ，ＴＧＢ）］として計算することもでき、ここで、ＴＧＡ及びＴＧＢは、ＴＧＡ及びＴＧＢを最小化するアラインメントのペプチド配列Ａ及びＢの残基数と内部ギャップ位置数の合計である。例えば、Ｒｕｓｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．，２４４：３３２－３５０（１９９４）を参照のこと。
結合剤は、一緒に抗原結合部位を形成するＩｇ重鎖及び軽鎖可変領域ポリペプチドを含む。重鎖及び軽鎖可変領域のそれぞれは、フレームワーク領域によって接続された３つの相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）を含むポリペプチドである。結合剤は、Ｉｇ重鎖及び軽鎖を含む、当技術分野で知られているさまざまなタイプの結合剤のいずれかであり得る。例えば、結合剤は、抗体、抗原結合抗体「フラグメント」、またはＴ細胞受容体であり得る。
「バイオシミラー」は、例えば、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、及びアベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（商標）、ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ、Ｐｆｉｚｅｒ）などの以前に承認されたＰＤ－Ｌ１標的化抗体コンストラクト；トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、及びペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）などの以前に承認されたＨＥＲ２標的化抗体コンストラクト、またはラベツズマブ（ＣＥＡ－ＣＩＤＥ（商標）、ＭＮ－１４、ｈＭＮ１４、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）ＣＡＳ登録番号２１９６４９－０７－７）などのＣＥＡ標的化抗体と同様の活性特性を有する承認された抗体コンストラクトを指す。
「バイオベター」は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びラベツズマブなどの以前に承認された抗体コンストラクトの改良である承認された抗体コンストラクトを指す。バイオベターは、以前に承認された抗体コンストラクトに対して、１つ以上の修飾（例えば、変更されたグリカンプロファイル、または固有のエピトープ）を有することができる。
「アミノ酸」は、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質に組み込むことができる任意のモノマー単位を指す。アミノ酸には、天然に存在するα－アミノ酸及びその立体異性体、ならびに非天然型（天然に存在しない）アミノ酸及びその立体異性体が含まれる。所与のアミノ酸の「立体異性体」は、同じ分子式及び分子内結合を有するが、結合及び原子の三次元配列が異なる異性体を指す（例えば、Ｌ－アミノ酸及び対応するＤ－アミノ酸）。アミノ酸は、グリコシル化（例えば、Ｎ－結合型グリカン、Ｏ－結合型グリカン、ホスホグリカン、Ｃ－結合型グリカン、もしくはグリピエーション（ｇｌｙｐｉｃａｔｉｏｎ））または脱グリコシル化することができる。アミノ酸は、本明細書では、広く知られている３文字の記号、またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎによって推奨されている１文字の記号のいずれかによって表されていることがある。
天然に存在するアミノ酸は、遺伝コードによってコードされるもの、ならびにそれらのアミノ酸が後で修飾されたもの、例えば、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタメート及びＯ－ホスホセリンである。天然に存在するα－アミノ酸には、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アルギニン（Ａｒｇ）、リジン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。天然に存在するα－アミノ酸の立体異性体としては、Ｄ－アラニン（Ｄ－Ａｌａ）、Ｄ－システイン（Ｄ－Ｃｙｓ）、Ｄ－アスパラギン酸（Ｄ－Ａｓｐ）、Ｄ－グルタミン酸（Ｄ－Ｇｌｕ）、Ｄ－フェニルアラニン（Ｄ－Ｐｈｅ）、Ｄ－ヒスチジン（Ｄ－Ｈｉｓ）、Ｄ－イソロイシン（Ｄ－Ｉｌｅ）、Ｄ－アルギニン（Ｄ－Ａｒｇ）、Ｄ－リジン（Ｄ－Ｌｙｓ）、Ｄ－ロイシン（Ｄ－Ｌｅｕ）、Ｄ－メチオニン（Ｄ－Ｍｅｔ）、Ｄ－アスパラギン（Ｄ－Ａｓｎ）、Ｄ－プロリン（Ｄ－Ｐｒｏ）、Ｄ－グルタミン（Ｄ－Ｇｌｎ）、Ｄ－セリン（Ｄ－Ｓｅｒ）、Ｄ－スレオニン（Ｄ－Ｔｈｒ）、Ｄ－バリン（Ｄ－Ｖａｌ）、Ｄ－トリプトファン（Ｄ－Ｔｒｐ）、Ｄ－チロシン（Ｄ－Ｔｙｒ）、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
天然に存在するアミノ酸には、シトルリン（Ｃｉｔ）などの翻訳後修飾によってタンパク質に形成されるアミノ酸が含まれる。
非天然型（天然に存在しない）アミノ酸としては、天然に存在するアミノ酸と類似して機能する、アミノ酸アナログ、アミノ酸模倣物、合成アミノ酸、Ｎ－置換グリシン、及びＬ－またはＤ－配置のいずれかのＮ－メチルアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「アミノ酸アナログ」は、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造（すなわち、水素に結合している炭素、カルボキシル基、アミノ基）を有するが、修飾された側鎖基または修飾されたペプチド骨格を有する非天然型アミノ酸、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、及びメチオニンメチルスルホニウムであり得る。「アミノ酸模倣体」とは、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様の形で機能する化学化合物を指す。
「リンカー」は、化合物または材料の２つ以上の部分を共有結合する官能基を指す。例えば、連結部分は、アジュバント部分をイムノコンジュゲート中の抗体コンストラクトに共有結合するように機能することができる。
「連結部分」は、化合物または材料の２つ以上の部分を共有結合する官能基を指す。例えば、連結部分は、アジュバント部分をイムノコンジュゲート中の抗体に共有結合するように機能することができる。連結部分をタンパク質及び他の材料に接続するための有用な結合には、アミド、アミン、エステル、カルバメート、尿素、チオエーテル、チオカルバメート、チオカーボネート、及びチオ尿素が含まれるが、これらに限定されない。
「二価」は、２つの官能基を連結するための２つの結合点を含有する化学部分を指し；多価結合部分は、さらなる官能基を連結するための追加の結合点を有することができる。二価ラジカルは、接尾辞「ジイル」で示すことができる。例えば、二価連結部分には、二価ポリ（エチレングリコール）、二価シクロアルキル、二価ヘテロシクロアルキル、二価アリール、及び二価ヘテロアリール基などの二価ポリマー部分が含まれる。「二価シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基」は、分子または材料中の２つの部分を共有結合させるための２つの結合点を有するシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を指す。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、置換もしくは非置換であり得る。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換することができる。
波線
Figure 2022553702000002
 は、指定された化学部分の結合点を表す。指定された化学部分に、２本の波線
Figure 2022553702000003
 が存在する場合、その化学部分を両側で、つまり左から右または右から左に読み取るように使用することができることが理解される。いくつかの実施形態において、２本の波線
Figure 2022553702000004
 が存在する指定された部分は、左から右へと読み取るように使用されると考えられる。
「アルキル」は、示された炭素原子の数を有する、直鎖（線状）または分岐鎖の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルには、任意の数、例えば１～１２個の炭素を含めることができる。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－ Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１－ヘプチル、１－オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換または非置換であり得る。「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換することができる。
「アルキルジイル」という用語は、二価のアルキルラジカルを指す。アルキルジイル基の例として、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルジイル基は、「アルキレン」基と呼ばれる場合もある。
「アルケニル」は、示された炭素原子の数と少なくとも１つの炭素－炭素二重結合ｓｐ２を有する、直鎖（線状）または分岐鎖の不飽和脂肪族ラジカルを指す。アルケニルは、２～約１２個またはそれ以上の炭素原子を含み得る。アルケニル基は、「シス」及び「トランス」配向、または「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルである。例として、エチレニルまたはビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、ブテニル、ペンテニル、及びそれらの異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、置換または非置換であり得る。「置換アルケニル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。
「アルケニレン」または「アルケニルジイル」という用語は、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを指す。例として、エチレニレンまたはビニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は、示された炭素原子の数及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合ｓｐを有する、直鎖（線状）または分岐鎖の不飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキニルは、２個～約１２個またはそれ以上の炭素原子を含み得る。例えば、Ｃ２－Ｃ６アルキニルには、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、及びそれらの異性体が含まれるが、これらに限定されない。アルキニル基は、置換または非置換であり得る。「置換アルキニル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。
「アルキニレン」または「アルキニルジイル」という用語は、二価のアルキニルラジカルを指す。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「環状炭素」及び「シクロアルキル」は、３～１２個の環原子、または示された数の原子を含有する、飽和もしくは部分的不飽和、単環式、縮合二環式、または架橋多環式環集合体を指す。飽和単環式炭素環式環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロオクチルが含まれる。飽和二環式及び多環式炭素環式環には、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレン及びアダマンタンが含まれる。炭素環式基は部分的に不飽和であり、環中に１つ以上の二重結合または三重結合を有することもできる。部分的に不飽和である代表的な炭素環式基として、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３－及び１，４－異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３－、１，４－及び１，５－異性体）、ノルボルネン、及びノルボルナジエンが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキルジイル」という用語は、二価のシクロアルキルラジカルを指す。
「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される６～２０個の炭素原子（Ｃ６－Ｃ２０）の一価芳香族炭化水素ラジカルを指す。アリール基は、単環式であるか、縮合して二環式もしくは三環式基を形成するか、または結合によって連結してビアリール基を形成することができる。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが含まれる。他のアリール基には、メチレン結合基を有するベンジルが含まれる。一部のアリール基、例としてフェニル、ナフタレン、またはビフェニルは、６～１２個の環員を有する。他のアリール基、例としてフェニルやナフチルは、６～１０個の環員を有する。
「アリーレン」または「アリールジイル」という用語は、親芳香環系の２つの炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される６～２０個の炭素原子（Ｃ６－Ｃ２０）の二価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリールジイル基は、例示的な構造では「Ａｒ」として表される。アリールジイルは、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族の環状炭素に縮合した芳香族環を含む二環式ラジカルを含む。一般的なアリールジイル基として、ベンゼン（フェニルジイル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２－ジヒドロナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールジイル基は「アリーレン」とも呼ばれ、任意選択で、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換される。
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環」という用語は、本明細書中では同じ意味で使用され、飽和または部分的不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重及び／または三重結合を有する）の３～約２０個の環原子の炭素環ラジカルを指し、その場合、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１つ以上の環原子が、任意選択で、独立して、以下に記載する１つ以上の置換基で置換される。複素環は、３～７個の環員（２～６個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子）を有する単環、または７～１０個の環員（４～９個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１～６個のヘテロ原子）を有する二環、例えば：ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系であってもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に第１、３、４、６、７、及び９章；“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０ ｔｏ ｐｒｅｓｅｎｔ）、特に第１３、１４、１６、１９、及び２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」には、複素環ラジカルが飽和環、部分的不飽和環、または芳香族の炭素環もしくはヘテロ環と融合しているラジカルも含まれる。ヘテロ環の例として、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、ピペラジニル、ピペラジン－４－イル－２－オン、ピペラジン－４－イル－３－オン、ピロリジン－１－イル、チオモルホリン－４－イル、Ｓ－ジオキソチオモルホリン－４－イル、アゾカン－１－イル、アゼチジン－１－イル、オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、［１，４］ジアゼパン－１－イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ－インドリルキノリジニル及びＮ－ピリジル尿素が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル部分もまた、この定義の範囲に含まれる。スピロヘテロシクリル部分の例として、アザスピロ［２．５］オクタニル及びアザスピロ［２．４］ヘプタニルが挙げられる。２つの環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例は、ピリミジノニル及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、任意選択で、独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換される。
「ヘテロシクリルジイル」という用語は、３～約２０個の環原子の二価、飽和または部分的不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重結合及び／または三重結合を有する）炭素環ラジカルを指し、その場合、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１つ以上の環原子は、記載するように、任意選択で、独立して１つ以上の置換基で置換される。５員及び６員のヘテロシクリルジイルの例として、モルホリニルジイル、ピペリジニルジイル、ピペラジニルジイル、ピロリジニルジイル、ジオキサニルジイル、チオモルホリニルジイル、及びＳ－ジオキソチオモルホリニルジイルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、５、６、または７員環の一価芳香族ラジカルを指し、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５～２０原子の縮合環系（それらの少なくとも１つは芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２－ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４－ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、任意選択で、独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換される。
「ヘテロアリールジイル」という用語は、５、６、または７員環の二価芳香族ラジカルを指し、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５～２０原子の縮合環系（それらの少なくとも１つは芳香族である）を含む。５員及び６員のヘテロアリールジイルの例として、ピリジルジイル、イミダゾリルジイル、ピリミジニルジイル、ピラゾリルジイル、トリアゾリルジイル、ピラジニルジイル、テトラゾリルジイル、フリルジイル、チエニルジイル、イソキサゾリルジイルジイル、チアゾリルジイル、オキサジアゾリルジイル、オキサゾリルジイル、イソチアゾリルジイル、及びピロリルジイルが挙げられる。
複素環またはヘテロアリール基は、可能であれば、炭素（炭素結合）または窒素（窒素結合）で結合され得る。例として、限定されないが、炭素で結合された複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、または６位、ピリダジンの３、４、５、または６位、ピリミジンの２、４、５、または６位、ピラジンの２、３、５、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４、または５位、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３、または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位で結合する。
例として、限定されないが、窒素で結合された複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール、またはβ－カルボリンの９位で結合する。
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
「カルボニル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、Ｃ（＝Ｏ）また－Ｃ（＝Ｏ）－を指し、すなわち、炭素原子は酸素に二重結合し、カルボニルを有する部分の他の２つの基に結合する。
本明細書で使用される場合、「第四級アンモニウム塩」という句は、アルキル置換基（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチルなどのＣ１－Ｃ４アルキル）で四級化された第三級アミンを指す。
「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、軽減；寛解；症状の軽減、または症状、傷害、病状、もしくは状態を患者にとってより耐えられるものにすること；症状の進行速度の低下；症状もしくは状態の頻度または期間を低減すること；あるいは、状況によっては、症状の発症を予防することなどの、任意の客観的または主観的パラメータを含む、傷害、病状、状態（例えば、がん）、または症状（例えば、認知障害）の治療または改善における成功の兆候を指す。症状の治療または改善は、例えば、身体検査の結果を含む、任意の客観的または主観的パラメータに基づくことができる。
「がん」、「新生物」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書では、細胞が細胞増殖に勝る制御の有意な喪失を特徴とする異常な成長表現型を示すような、自律的な、未制御の成長を示す細胞を指すために使用される。本発明の文脈における検出、分析、及び／または治療の対象となる細胞としては、がん細胞（例えば、がんを有する個体からのがん細胞）、悪性がん細胞、前転移性がん細胞、転移性がん細胞、及び非転移がん細胞が挙げられる。実質的にすべての組織のがんは、既知である。「がん負荷量」という句は、対象中のがん細胞量またはがん体積を指す。したがって、がん負荷量を減少させることは、対象中のがん細胞数またはがん細胞体積を減少させることを指す。本明細書で使用される「がん細胞」という用語は、がん細胞である（例えば、個体を治療することができる任意のがんに由来するもの、例えば、がんを有する個体から単離されたもの）か、またはがん細胞に由来するもの、例えば、がん細胞のクローンである、任意の細胞を指す。例えば、がん細胞は、確立されたがん細胞株に由来することができ、がんを有する個体から単離された初代細胞であり得、がんを有する個体から単離された初代細胞からの子孫細胞等であり得る。いくつかの実施形態において、この用語はまた、細胞内部分、細胞膜部分、またはがん細胞の細胞溶解物などのがん細胞の一部を指すことができる。多くのタイプのがんは、当業者に知られており、細胞腫、肉腫、膠芽腫、メラノーマ、リンパ腫、及び骨髄腫などの固形腫瘍、ならびに白血病などの循環癌を含む。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、固形腫瘍癌（例えば、皮膚、肺、前立腺、乳房、胃、膀胱、結腸、卵巣、膵臓、腎臓、肝臓、神経膠芽腫、髄芽腫、平滑筋肉腫、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫、及び神経内分泌）及び液体のがん（例、血液癌）；癌腫；軟部組織腫瘍；肉腫；奇形腫；黒色腫；白血病；リンパ腫；及び脳癌、例えば、微小残存病変、例として、原発性腫瘍及び転移性腫瘍の両方を含むがこれらに限定されない、任意の形態のがんを含む。
「ＰＤ－Ｌ１発現」は、細胞の表面上にＰＤ－Ｌ１受容体を有する細胞を指す。本明細書で使用される場合、「ＰＤ－Ｌ１過剰発現」は、対応する非がん細胞と比較してより多くのＰＤ－Ｌ１受容体を有する細胞を指す。
「ＨＥＲ２」は、タンパク質ヒト上皮成長因子受容体２を指す。
「ＨＥＲ２発現」は、細胞の表面上にＨＥＲ２受容体を有する細胞を指す。例えば、細胞は、細胞の表面上に約２０，０００～約５０，０００のＨＥＲ２受容体を有し得る。本明細書で使用される場合、「ＨＥＲ２過剰発現」は、約５０，０００を超えるＨＥＲ２受容体を有する細胞を指す。例えば、細胞は、対応する非がん細胞と比較して、ＨＥＲ２受容体の数が２、５、１０、１００、１，０００、１０，０００、１００，０００、または１０，０００，０００倍である（例えば、約１００万または２００万のＨＥＲ２受容体）。ＨＥＲ２は乳癌の約２５％～約３０％で過剰発現していると推定されている。
がんの「病理」には、患者の健康状態を損なう全ての現象が含まれる。これには、異常または制御不能な細胞成長、転移、隣接細胞の正常な機能への干渉、異常なレベルでのサイトカインまたは他の分泌産物の放出、炎症性または免疫応答の抑制または悪化、新生物、前悪性腫瘍、悪性腫瘍、及びリンパ節などの周囲または遠隔の組織または臓器への浸潤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「がん再発」及び「腫瘍再発」という句、ならびにそれらの文法的変形は、がんの診断後の腫瘍性またはがん性細胞のさらなる成長を指す。特に、がん性組織においてさらなるがん性細胞成長が起こると、再発が起こり得る。同様に、「腫瘍の広がり」は、腫瘍の細胞が局所または遠隔の組織や臓器に広がるときに発生し、したがって、腫瘍の広がりは腫瘍の転移を包含する。「腫瘍浸潤」は、腫瘍成長が局所的に広がり、正常な臓器機能の圧迫、破壊、または抑制によって関与する組織の機能を損なうときに発生する。
本明細書で使用される場合、「転移」という用語は、元のがん性腫瘍の器官に直接接続されていない、器官または身体部分におけるがん性腫瘍の成長を指す。転移は、元のがん性腫瘍の器官に直接接続されていない器官または身体部分における検出不可能な量のがん性細胞の存在である微小転移を含むと理解されるであろう。転移はまた、元の腫瘍部位からのがん細胞の離脱、及び体の他の部分へのがん細胞の移動及び／または浸潤などのプロセスのいくつかのステップとして定義することができる。
「有効量」及び「治療有効量」という句は、それが投与される治療効果を生み出すイムノコンジュゲートなどの物質の用量または量を指す。正確な用量は、治療の目的に依存し、また既知の技術を使用して当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ， Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００６）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２０１２）を参照のこと）。がんの場合、治療有効量のイムノコンジュゲートは、がん細胞の数を低下、腫瘍サイズを低下、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍成長をある程度阻害、及び／またはがんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減し得る。イムノコンジュゲートが、既存のがん細胞の成長を予防及び／またはそれらを殺滅し得る程度に、このイムノコンジュゲートは、細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であり得る。がん療法に関して、有効性は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価及び／または奏効率（ＲＲ）の決定によって、測定することができる。
「レシピエント」、「個体」、「対象」、「宿主」、及び「患者」は互換的に使用され、診断、治療、または療法が望まれる任意の哺乳動物対象（例えば、ヒト）を指す。治療目的のための「哺乳動物」は、ヒト、飼育動物及び家畜、ならびに動物園、競技用、または愛玩動物、例えば、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ラクダ等を含む哺乳動物に分類される任意の動物を指す。ある特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。
本発明の文脈における「相乗的アジュバント」または「相乗的組み合わせ」という句は、受容体アゴニスト、サイトカイン、及びアジュバントポリペプチドなどの２つの免疫モジュレーターの組み合わせを含み、これらは、いずれかの単独投与と比較して、組み合わせて、免疫に対する相乗効果を誘発する。特に、本明細書に開示されるイムノコンジュゲートは、特許請求されたアジュバント及び抗体コンストラクトの相乗的組み合わせを含む。投与時のこれらの相乗的組み合わせは、例えば、抗体コンストラクトまたはアジュバントが他の部分の非存在下で投与される場合と比較して、免疫に対してより大きな効果を誘発する。さらに、抗体コンストラクトまたはアジュバントのいずれかが単独で投与される場合と比較して、（抗体コンストラクトの総数またはイムノコンジュゲートの一部として投与されるアジュバントの総数によって測定される）イムノコンジュゲートの量を減らして投与することができる。
本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内、病巣内、鼻腔内、または皮下投与、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、髄腔内投与、または例えば、小型浸透圧ポンプなどの緩徐放出デバイスの対象への移植を指す。
本明細書で数値を修正するために使用される「約」及び「およそ」という用語は、数値を取り巻く接近範囲を示す。したがって、「Ｘ」が値である場合、「約Ｘ」または「およそＸ」は、０．９Ｘ～１．１Ｘの値、例えば０．９５Ｘ～１．０５Ｘまたは０．９９Ｘ～１．０１Ｘの値を示す。「約Ｘ」または「およそＸ」への言及は、少なくとも値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、及び１．０５Ｘを具体的に示す。したがって、「約Ｘ」及び「およそＸ」は、例えば「０．９８Ｘ」のクレーム限定についての書面による説明の支持を教示及び提供することを意図している。
抗体
本発明のイムノコンジュゲートは抗体を含む。本発明の実施形態の範囲に含まれるのは、本明細書に記載の抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインの機能的バリアントである。本明細書で使用される「機能的バリアント」という用語は、親抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインと実質的または有意な配列同一性または類似性を有する抗原結合ドメインを有する抗体コンストラクトを指し、この機能的バリアントは、それがバリアントである抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインの生物学的活性を保持する。機能的バリアントは、例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＨＥＲ２、またはＣＥＡを、親抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインと同様の程度、同程度、またはより高い程度に発現する標的細胞を認識する能力を保持する、本明細書に記載の抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメイン（親抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメイン）のバリアントを包含する。
抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインに関して、機能的バリアントは、例えば、少なくとも約３０％、約５０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％またはそれ以上、アミノ酸配列が抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインと同一であり得る。
機能的バリアントは、例えば、少なくとも１つの保存的アミノ酸置換を有する親抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含むことができる。代替的または追加的に、機能的バリアントは、少なくとも１つの非保存的アミノ酸置換を有する親抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含み得る。この場合、非保存的アミノ酸置換が機能的バリアントの生物学的活性を妨害または阻害しないことが好ましい。非保存的アミノ酸置換は、機能的バリアントの生物学的活性を増強することができ、その結果、機能的バリアントの生物学的活性は、親抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインと比較して増加する。
本発明のイムノコンジュゲートを含む抗体には、Ｆｃ操作バリアントが含まれる。いくつかの実施形態において、１つ以上のＦｃ受容体への結合調節をもたらすＦｃ領域における変異は、以下の変異：ＳＤ（Ｓ２３９Ｄ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＥ（Ｓ２６７Ｅ）、ＳＥＬＦ（Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＤＩＥＡＬ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ）、ＧＡ（Ｇ２３６Ａ）、ＡＬＩＥ（Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、ＧＡＳＤＡＬＩＥ（Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、Ｖ９（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）、及びＶ１１（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｈ２６８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）のうちの１つ以上、及び／または、以下のアミノ酸：Ｅ３４５Ｒ、Ｅ２３３、Ｇ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２６８、Ｐ２７１、Ｌ３２８及びＡ３３０における１つ以上の変異、を含み得る。Ｆｃ受容体結合を調節するための追加のＦｃ領域修飾は、例えば、米国特許出願公開第２０１６／０１４５３５０号ならびに米国特許第７，４１６，７２６号及び第５，６２４，８２１号に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明のイムノコンジュゲートを含む抗体には、アフコシル化などのグリカンバリアントが含まれる。いくつかの実施形態において、結合剤のＦｃ領域は、ネイティブ非修飾Ｆｃ領域と比較して、Ｆｃ領域のグリコシル化パターンの変更を有するように修飾される。
本発明の抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインのアミノ酸置換は、好ましくは保存的アミノ酸置換である。保存的アミノ酸置換は当技術分野で知られており、ある特定の物理的及び／または化学的特性を有する１つのアミノ酸が、同じまたは類似の化学的または物理的特性を有する別のアミノ酸と交換されるアミノ酸置換を含む。例えば、保存的アミノ酸置換は、酸性／負に帯電した極性アミノ酸を別の酸性／負に帯電した極性アミノ酸（例えば、ＡｓｐまたはＧｌｕ）で置換すること、非極性側鎖を有するアミノ酸を別の非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、Ｖａｌなど）で置換すること、塩基性／正に帯電した極性アミノ酸を別の塩基性／正に帯電した極性アミノ酸（例えば、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｒｇなど）で置換すること、極性側鎖を有する非荷電アミノ酸を別の極性側鎖を有する非荷電アミノ酸（例えば、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒなど）で置換すること、ベータ分岐側鎖を有するアミノ酸を別のベータ分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、及びＶａｌ）で置換すること、芳香族側鎖を有するアミノ酸を別の芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、及びＴｙｒ）で置換することなどであり得る。
抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、他の成分、例えば他のアミノ酸が抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメイン機能的バリアントの生物学的活性を実質的に変化させないように、本明細書に記載の特定のアミノ酸配列または複数の配列から本質的になり得る。
いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体は、改変されたＦｃ領域を含み、改変は、１つ以上のＦｃ受容体へのＦｃ領域の結合を調節する。
いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体（例えば、少なくとも２つのアジュバント部分に複合体化した抗体）は、Ｆｃ領域内に１つ以上の改変（例えば、アミノ酸挿入、欠失、及び／または置換）を含み、これにより、Ｆｃ領域に変異を有さない天然抗体と比較して、１つ以上のＦｃ受容体（例えば、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）、及び／またはＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ））への結合が調節される（例えば、結合が増加または減少する）。いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体は、ＦｃγＲＩＩＢへの抗体のＦｃ領域の結合を減少させるＦｃ領域内の１つ以上の改変（例えば、アミノ酸挿入、欠失、及び／または置換）を含む。いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体は、Ｆｃ領域に変異を有さない天然抗体と比較して、ＦｃγＲＩＩＢへの抗体の結合を減少させる一方で、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、及び／またはＦｃＲγＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）に対して、同じ結合を維持するか、または結合を増加させる抗体のＦｃ領域内の１つ以上の改変（例えば、アミノ酸挿入、欠失、及び／または置換）を含む。いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体は、ＦｃγＲＩＩＢへの抗体のＦｃ領域の結合を増加させるＦｃ領域内の１つ以上の改変を含む。
いくつかの実施形態では、調節された結合は、抗体の天然のＦｃ領域と比較した抗体のＦｃ領域における変異によって提供される。変異は、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、またはそれらの組み合わせに存在させることができる。「天然Ｆｃ領域」は、「野生型Ｆｃ領域」と同義であり、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一であるか、または天然抗体（例えば、セツキシマブ）に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域には、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびにそれらの天然のバリアントが含まれる。天然配列Ｆｃには、Ｆｃｓの様々なアロタイプが含まれる（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，（２００９）ｍＡｂｓ，１（４）：３３２－３３８）。
いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ受容体への結合を調節するＦｃ領域内の変異には、以下の変異のうちの１つ以上が含まれ得る：ＳＤ（Ｓ２３９Ｄ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＥ（Ｓ２６７Ｅ）、ＳＥＬＦ（Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＤＩＥＡＬ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ）、ＧＡ（Ｇ２３６Ａ）、ＡＬＩＥ（Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、ＧＡＳＤＡＬＩＥ（Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、Ｖ９（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）、及びＶ１１（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｈ２６８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）、及び／または以下のアミノ酸での１つ以上の変異：Ｅ２３３、Ｇ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２６８、Ｐ２７１、Ｌ３２８及びＡ３３０。Ｆｃ受容体結合を調節するための追加のＦｃ領域改変は、例えば、ＵＳ２０１６／０１４５３５０及びＵＳ７４１６７２６及びＵＳ５６２４８２１に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、免疫複合体の抗体のＦｃ領域を、天然の未改変Ｆｃ領域と比較して、Ｆｃ領域のグリコシル化パターンを変化させるように改変する。
ヒト免疫グロブリンは、各重鎖のＣγ２ドメインのＡｓｎ２９７残基でグリコシル化されている。このＮ－結合型オリゴ糖は、コアの七糖であるＮ－アセチルグルコサミン４マンノース３（ＧｌｃＮＡｃ４Ｍａｎ３）からなる。エンドグリコシダーゼまたはＰＮＧａｓｅＦによる七糖の除去は、抗体Ｆｃ領域のコンフォメーション変化を引き起こすことが知られており、活性化ＦｃγＲに対する抗体結合親和性を有意に低下させ、エフェクター機能を低下させ得る。コア七糖は、多くの場合、ガラクトース、二分岐ＧｌｃＮＡｃ、フコース、またはシアル酸で修飾されており、活性化及び阻害性ＦｃγＲへのＦｃ結合に差次的影響を与える。さらに、α２，６－シアル化はｉｎ ｖｉｖｏで抗炎症活性を増強し、一方、脱フコシル化はＦｃγＲＩＩＩａ結合の向上ならびに抗体依存性細胞傷害及び抗体依存性食作用の１０倍の増加をもたらすことが示されている。したがって、特定のグリコシル化パターンを使用して、炎症性エフェクター機能を制御することができる。
いくつかの実施形態では、グリコシル化パターンを変化させるための改変は、変異である。例えば、Ａｓｎ２９７での置換である。いくつかの実施形態では、Ａｓｎ２９７を、グルタミンに変異させる（Ｎ２９７Ｑ）。ＦｃγＲ調節性シグナル伝達を調節する抗体を用いて免疫応答を制御する方法は、例えば、米国特許第７，４１６，７２６号及び米国特許出願公開第２００７／００１４７９５号及び第２００８／０２８６８１９号に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、免疫複合体の抗体を、非天然のグリコシル化パターンを有する改変されたＦａｂ領域を含むように改変する。例えば、ハイブリドーマを遺伝子改変して、ＦｃＲγＩＩＩａ結合及びエフェクター機能を増加させ得る特定の変異を有する脱フコシル化ｍＡｂ、脱シアル化ｍＡｂまたは脱グリコシル化Ｆｃを分泌させることができる。いくつかの実施形態では、免疫複合体の抗体を、脱フコシル化されるように改変する。
いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体の全Ｆｃ領域を、異なるＦｃ領域と交換し、その結果、抗体のＦａｂ領域を、非天然のＦｃ領域に結合させる。例えば、通常はＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含むセツキシマブのＦａｂ領域を、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、またはＩｇＡに結合させることができ、あるいは、通常はＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含むニボルマブのＦａｂ領域をＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＡ１、またはＩｇＧ２に結合させることができる。いくつかの実施形態では、非天然Ｆｃドメインを有するＦｃ改変抗体はまた、記載されるＦｃドメインの安定性を調節する、ＩｇＧ４ Ｆｃ内のＳ２２８Ｐ変異などの１つ以上のアミノ酸改変を含む。いくつかの実施形態では、非天然Ｆｃドメインを有するＦｃ改変抗体はまた、ＦｃＲへのＦｃ結合を調節する、本明細書に記載の１つ以上のアミノ酸改変を含む。
いくつかの実施形態では、ＦｃＲへのＦｃ領域の結合を調節する改変は、天然の未改変抗体と比較した場合、抗体のＦａｂ領域のその抗原への結合を変化させない。他の実施形態では、ＦｃＲへのＦｃ領域の結合を調節する改変は、天然の未改変抗体と比較した場合、抗体のＦａｂ領域のその抗原への結合も増加させる。
例示的な実施形態において、本発明のイムノコンジュゲートは、ＰＤ－Ｌ１を特異的に認識して結合する抗原結合ドメインを含む抗体コンストラクトを含む。
プログラム死－リガンド１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ－Ｌｉｇａｎｄ １）（ＰＤ－Ｌ１、分化クラスター２７４、ＣＤ２７４、Ｂ７ホモログ１、またはＢ７－Ｈ１）は、Ｂ７タンパク質スーパーファミリーに属し、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１、ＰＤＣＤ１、分化クラスター２７９、またはＣＤ２７９）のリガンドである。ＰＤ－Ｌ１は、Ｂ７．１（ＣＤ８０）とも相互作用する可能性があり、そのような相互作用はＴ細胞のプライミングを阻害すると考えられている。ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１軸は、適応免疫応答の抑制に大きな役割を果たす。より具体的には、ＰＤ－Ｌ１とその受容体であるＰＤ－１との結合により、Ｔ細胞の活性化と増殖を阻害するシグナルが伝達されると考えられている。ＰＤ－Ｌ１に結合し、リガンドがＰＤ－１受容体に結合するのを防止する薬剤は、この免疫抑制を防止し、したがって、がんまたは感染症の治療の場合などの、所望の場合に免疫応答を高めることができる。ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１経路は、自己免疫の防止にも寄与するため、ＰＤ－Ｌ１に対するアゴニスト剤、または免疫抑制性ペイロードを送達する薬剤が自己免疫疾患の治療に役立つ場合がある。
アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標））、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（商標））、及びアベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（商標））を含む、ＰＤ－Ｌ１を標的とするいくつかの抗体が、がんの治療用に開発されている。それにもかかわらず、ＰＤ－Ｌ１に高い親和性で結合し、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１シグナル伝達を効果的に防止する薬剤、及びＰＤ－Ｌ１発現細胞に治療用ペイロードを送達できる薬剤など、新しいＰＤ－Ｌ１結合剤が引き続き必要とされている。さらに、自己免疫疾患及び感染症を治療するための新しいＰＤ－Ｌ１結合剤が必要である。
１つ以上のチエノアゼピン部分に共有結合しているリンカーに共有結合した抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含むイムノコンジュゲートを、細胞または細胞を含む哺乳動物に投与することを含む、ＰＤ－Ｌ１を発現する細胞にチエノアゼピン誘導体ペイロードを送達する方法が提供される。
哺乳動物の免疫応答を増強または低減または阻害するための方法、ならびにＰＤ－Ｌ１阻害に応答する哺乳動物における疾患、障害、または状態を治療するための方法であって、そのＰＤ－Ｌ１イムノコンジュゲートを哺乳動物に投与することを含む、方法もまた提供する。
本発明は、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含むＰＤ－Ｌ１結合剤を提供する。
ＰＤ－Ｌ１結合剤はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。薬剤の結合特異性により、ＰＤ－Ｌ１発現細胞を標的にして、例えば、そのような細胞に治療用ペイロードを送達することができる。
いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合剤（タイプＡまたはタイプＢ）は、ヒトＰＤ－Ｌ１、例えば、配列番号３０７を含むタンパク質に結合する。ただし、任意のＰＤ－Ｌ１ホモログまたはパラログに結合する結合剤も含まれる。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１タンパク質は、少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、またはそれ以上の、配列番号３０７に対する配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、ヒトＰＤ－Ｌ１及びカニクイザルＰＤ－Ｌ１；またはヒト、カニクイザル、及びマウスＰＤ－Ｌ１に結合する。
ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ 配列番号３０７
いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合剤は、ＰＤ－Ｌ１がその受容体であるＰＤ－１に結合することを実質的に阻害または防止することなく、ＰＤ－Ｌ１に結合する。しかし、他の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合剤は、ＰＤ－Ｌ１が、その受容体であるＰＤ－１に結合することを完全にまたは部分的に遮断（阻害または防止）することができ、したがって、抗体を使用してＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１シグナル伝達を阻害することができる（例えば、治療目的で）。
抗体または抗原結合抗体フラグメントは、ＰＤ－Ｌ１に対して単一特異的であってもよく、または二重特異的もしくは多重特異的であってもよい。例えば、二価もしくは多価抗体または抗体フラグメントにおいて、結合ドメインは、同じ抗原の異なるエピトープを標的とするか、または異なる抗原を標的とするように、異なっている可能性がある。多価結合コンストラクトを構築する方法は当技術分野で知られている。二重特異性及び多重特異性抗体は当技術分野で知られている。さらに、同じポリペプチド鎖上のＶＨとＶＬの間のペアリングを可能にするには短すぎるペプチドリンカーによってＶＬに接続されたＶＨをそれぞれ含み、それにより、異なるＶＨ－ＶＬポリペプチド鎖上の相補的ドメイン間のペアリングを駆動して、２つ、３つ、または４つの機能的な抗原結合部位を有する多量体分子を生成する、ポリペプチド鎖の二量体、三量体、または四量体である、ダイアボディ、トリアボディ、またはテトラボディを提供することができる。また、２つの異なる可変ドメインを有する小型ｓｃＦｖフラグメントであるｂｉｓ－ｓｃＦｖフラグメントを生成して、２つの異なるエピトープに結合できる二重特異性ｂｉｓ－ｓｃＦｖフラグメントを生成することができる。Ｆａｂ二量体（Ｆａｂ２）及びＦａｂ三量体（Ｆａｂ３）は、遺伝子工学的方法を使用して生成し、Ｆａｂフラグメントに基づいて多重特異性コンストラクトを作出することができる。
ＰＤ－Ｌ１結合剤はまた、抗体コンジュゲートであり得る。この点で、ＰＤ－Ｌ１結合剤は、（１）抗体、代替足場、またはそのフラグメント、及び（２）タンパク質もしくは非タンパク質部分のコンジュゲートであり得る。例えば、ＰＤ－Ｌ１結合剤は、ペプチド、蛍光分子、化学療法剤または他の細胞毒性ペイロード、免疫活性化剤または免疫抑制剤にコンジュゲートさせることができる。
ＰＤ－Ｌ１結合剤は、ヒト抗体、非ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラ抗体、または対応する抗体フラグメントであり得るか、またはそれらから得ることができる。「キメラ」抗体は、典型的にはヒト定常領域及び非ヒト可変領域を含む抗体またはそのフラグメントである。「ヒト化」抗体は、典型的にはヒト抗体足場を含むが、少なくとも１つのＣＤＲ（例えば、１、２、３、４、５、または６つすべてのＣＤＲ）に非ヒト起源のアミノ酸または配列を有するモノクローナル抗体である。
ＰＤ－Ｌ１結合剤－タイプＡ
本明細書では、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含むＰＤ－Ｌ１結合剤を提供する。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合剤（タイプＡ）は、配列番号２２３～２６４のいずれか１つの免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；及び配列番号２６５～３０６のいずれか１つの免疫グロブリン軽鎖可変領域または少なくともそのＣＤＲ、を含む。他の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合剤（タイプＡ）は、配列番号２２３～２６４のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド、及び配列番号２６５～３０６のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含む。さらに他の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合剤（タイプＡ）、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチドは、配列番号１～２３のいずれか１つを含む相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２４～５７のいずれか１つを含む相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号５８～９５のいずれか１つを含む相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、を含み；及び／または免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドは、配列番号９６～１２８のいずれか１つを含む相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号１２９～１５１のいずれか１つを含む相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１５２～１５５のいずれか１つを含む相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）、を含む。ＰＤ－Ｌ１結合剤をコードする核酸、またはその個々の重鎖及び軽鎖；核酸を含むベクター及び細胞；結合剤または核酸を含む組成物、も提供される。
さらに、いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるＰＤ－Ｌ１結合剤（タイプＡ）は、細胞表面上のＰＤ－Ｌ１に結合すると、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ１結合剤複合体の細胞内在化を引き起こす。特定の理論または作用機序に拘束されることを望まないが、この実施形態によるＰＤ－Ｌ１結合剤は、結合時にＰＤ－Ｌ１内在化を引き起こし、内在化中にＰＤ－Ｌ１に結合したままであり、ＰＤ－Ｌ１とともに結合剤の内在化をもたらすと考えられる。ＰＤ－Ｌ１及び結合ＰＤ－Ｌ１結合剤の細胞内在化は、細胞表面上での持続性のアッセイ及び／または内在化抗体の検出など、任意の好適な方法で判定することができる。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合剤は、細胞表面上でＰＤ－Ｌ１に結合するＰＤ－Ｌ１結合剤の少なくとも約２５％（例えば、少なくとも約３５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９０％）が内在化される程度に十分に強く内在化する（例えば、表面持続性アッセイを使用して、アッセイ開始時に細胞表面上のＰＤ－Ｌ１に結合したＰＤ－Ｌ１結合剤分子の約７５％以下、約６５％以下、約５０％以下、約２５％以下、または約１０％以下が、アッセイの終了時に結合したままである）。
一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合剤（タイプＡ）は、配列番号２２３～２６４のいずれか１つの免疫グロブリン重鎖可変領域、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％、配列番号２２３～２６４と同一である配列、または少なくともそのＣＤＲ；及び／または配列番号２６５～３０６のいずれか１つの免疫グロブリン軽鎖可変領域、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％、配列番号２６５～３０６と同一である配列または少なくともそのＣＤＲを含む。
さらなる例示として、ＰＤ－Ｌ１結合剤（タイプＡ）は以下を含むことができる：
（１）配列番号２２３の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２６５の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（２）配列番号２２４の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２６６の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（３）配列番号２２５の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２６７の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（４）配列番号２２６の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２６８の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（５）配列番号２２７の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２６９の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（６）配列番号２２８の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７０の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（７）配列番号２２９の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７１の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（８）配列番号２３０の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７２の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；２
（９）配列番号２３１の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７３の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１０）配列番号２３２の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７４の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１１）配列番号２３３の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７５の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１２）配列番号２３４の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７６の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１３）配列番号２３５の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７７の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１４）配列番号２３６の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７８の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１５）配列番号２３７の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７９の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１６）配列番号２３８の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８０の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１７）配列番号２３９の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８１の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１８）配列番号２４０の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８２の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１９）配列番号２４１の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８３の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（２０）配列番号２４２の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８４の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（２１）配列番号２４３の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８５の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（２２）配列番号２４４の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８６の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（２３）配列番号２４５の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８７の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（２４）配列番号２４６の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８８の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（２５）配列番号２４７の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８９の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（２６）配列番号２４８の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９０の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（２７）配列番号２４９の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９１の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（２８）配列番号２５０の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９２の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（２９）配列番号２５１の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９３の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（３０）配列番号２５２の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９４の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（３１）配列番号２５３の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９５の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（３２）配列番号２５４の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９６の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（３３）配列番号２５５の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９７の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（３４）配列番号２５６の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９８の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（３５）配列番号２５７の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９９の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（３６）配列番号２５８の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号３００の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（３７）配列番号２５９の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号３０１の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（３８）配列番号２６０の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号３０２の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（３９）配列番号２６１の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号３０３の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（４０）配列番号２６２の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号３０４の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（４１）配列番号２６３の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号３０５の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（４２）配列番号１６４の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号３０６の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；及び／または
（４３）図４Ａ～Ｄの免疫グロブリン重鎖可変領域及び／または図４Ｅ～Ｇの免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ。
所与の重鎖または軽鎖Ｉｇ配列のＣＤＲは、種々の既知のＩｇ番号付けスキーム（例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｍａｒｔｉｎ（拡張Ｃｈｏｔｈｉａ）、ＩＧＭＴ、ＡｂＭ）のいずれかに従って決定することができる。ある特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合剤（タイプＡ）は、以下のＣＤＲのうちの１つまたは複数を含む：
配列番号１～２３のいずれか１つ、または少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％、配列番号１～２３と同一である配列、を含むまたはそれからなるＨＣＤＲ１；
配列番号２４～５７のいずれか１つ、または少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％、配列番号２４～５７と同一である配列、を含むまたはそれからなるＨＣＤＲ２；及び
配列番号５８～９５のいずれか１つ、または少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％、配列番号５８～９５と同一である配列、を含むまたはそれからなるＨＣＤＲ３；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、
配列番号９６～１２８のいずれか１つ、または少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％、配列番号９６～１２８と同一である配列、を含むまたはそれからなるＬＣＤＲ１；
配列番号１２９～１５１のいずれか１つ、または少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％、配列番号１２９～１５１と同一である配列、を含むまたはそれからなるＬＣＤＲ２；及び
配列番号１５２～１５５のいずれか１つ、または少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％、配列番号１５２～１５５と同一である配列、を含むまたはそれからなるＬＣＤＲ３、を含む。
特定の実施形態において、結合剤（タイプＡ）は、免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドを含み、ここで、
（１）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号２４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号５８を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９６を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５２を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（２）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号２５を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号５９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５３を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（３）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号２６を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６０を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９８を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５４を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（４）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号２７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３０を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（５）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号５を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号２８を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１００を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５３を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（６）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号６を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号２９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０１を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３１を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５６を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（７）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３０を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０２を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３２を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（８）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６５を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０３を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３３を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（９）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号８を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６６を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０４を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３４を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５８を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１０）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１１）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０２を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３２を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６０を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１２）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１０を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３５を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６８を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３６を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６１を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１３）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号２５を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０６を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６２を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１４）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３６を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７０を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６３を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１５）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０８を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６４を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１６）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３８を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３８を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１７）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９８を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１８）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４０を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１０を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６６を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１９）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７５を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１１を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（２０）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１５を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５２を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（２１）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７６を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１２を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（２２）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１６を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１３を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４０を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（２３）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４５を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７８を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１４を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４１を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（２４）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４６を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９８を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（２５）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号２５を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８０を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４２を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（２６）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１６を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４３を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（２７）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４４を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（２８）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１８を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３１を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６８を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（２９）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１８を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４８を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（３０）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８５を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１２０を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４６を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（３１）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号５０を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８６を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１２１を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（３２）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号５１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１２２を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（３３）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２０を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８８を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１２３を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４８を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１７０を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（３４）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号５２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６０を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９８を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１７１を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（３５）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号５３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１７２を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（３６）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３８を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号９０を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１５０を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（３７）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号９１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１２４を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１５１を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１７３を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（３８）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号５４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号９２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１２６を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（３９）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号５５を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号９３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１７４を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（４０）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号５６を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号９４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１２５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４２を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１７５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（４１）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７６を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１２７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１７６を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（４２）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号５７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号９５を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１２８を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；及び／または
（４３）免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドは、ＰＤ－Ｌ１タイプＡ結合剤１～４２の図１Ａ～Ｄに記載されているＣＤＲの任意の組み合わせを含む。
特定の実施形態において、結合剤は、免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドを含み、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、第１のフレームワーク領域、第２のフレームワーク領域、第３のフレームワーク領域、及び／または第４のフレームワーク領域を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、第１のフレームワーク領域、第２のフレームワーク領域、第３のフレームワーク領域、及び／または第４のフレームワーク領域を含む；及び／または免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドは、それぞれ図２Ａ～Ｄ及び図３Ａ～Ｄに記載されているフレームワーク領域の任意の組み合わせを含む。
ＰＤ－Ｌ１結合剤－タイプＢ
本明細書において、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含むＰＤ－Ｌ１結合剤（タイプＢ）を提供する。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合剤（タイプＢ）は、配列番号４３０～４５０のいずれか１つの免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び配列番号４５１～４７１のいずれか１つの免疫グロブリン軽鎖可変領域または少なくともそのＣＤＲを含む。他の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合剤は、配列番号４３０～４５０のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド、及び配列番号４５１～４７１のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含む。さらに他の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合剤、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチドは、配列番号３０８～３２１のいずれか１つを含む相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号３３２～３３８のいずれか１つを含む相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３３９～３５９のいずれか１つを含む相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、を含み；及び／または免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドは、配列番号３６０～３７４のいずれか１つを含む相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号１３１及び３７５～３８６のいずれか１つを含む相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３８７～３９８のいずれか１つを含む相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）、を含む。ＰＤ－Ｌ１結合剤をコードする核酸、またはその個々の重鎖及び軽鎖；核酸を含むベクター及び細胞；ならびに結合剤または核酸を含む組成物、も提供される。
一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合剤（タイプＢ）は、配列番号４３０～４５０のいずれか１つの免疫グロブリン重鎖可変領域、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％、配列番号４３０～４５０と同一である配列、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５１～４７１のいずれか１つの免疫グロブリン軽鎖可変領域、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％、配列番号４５１～４７１と同一である配列または少なくともそのＣＤＲを含む。
さらなる例示として、ＰＤ－Ｌ１結合剤（タイプＢ）は以下を含むことができる：
（１）配列番号４２９の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５０の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（２）配列番号４３０の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５１の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（３）配列番号４３１の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５２の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（４）配列番号４３２の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５３の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（５）配列番号４３３の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５４の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（６）配列番号４３４の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５５の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（７）配列番号４３５の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５６の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（８）配列番号４３６の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５７の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（９）配列番号４３７の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５８の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１０）配列番号４３８の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５９の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１１）配列番号４３９の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６０の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１２）配列番号４４０の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６１の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１３）配列番号４４１の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６２の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１４）配列番号４４２の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６３の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１５）配列番号４４３の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６４の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１６）配列番号４４４の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６５の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１７）配列番号４４５の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６６の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１８）配列番号４４６の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６７の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（１９）配列番号４４７の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６８の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；
（２０）配列番号４４８の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６９の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；及び／または
（２１）配列番号４４９の免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４７０の免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ；及び／または
（２２）図８Ａ～Ｂの免疫グロブリン重鎖可変領域及び／または図８Ｃ～Ｄの免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ。
所与の重鎖または軽鎖Ｉｇ配列のＣＤＲは、種々の既知のＩｇ番号付けスキーム（例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｍａｒｔｉｎ（拡張Ｃｈｏｔｈｉａ）、ＩＧＭＴ、ＡｂＭ）のいずれかに従って決定することができる。ある特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合剤は、以下のＣＤＲのうちの１つまたは複数を含む：
配列番号３０８～３２１のいずれか１つ、または少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％、配列番号３０８～３２１と同一である配列、を含むまたはそれからなるＨＣＤＲ１；
配列番号３２２～３３８のいずれか１つ、または少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％、配列番号３２２～３３８と同一である配列、を含むまたはそれからなるＨＣＤＲ２；及び
配列番号３３９～３５９のいずれか１つ、または少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％、配列番号３３９～３５９と同一である配列、を含むまたはそれからなるＨＣＤＲ３；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、
配列番号３６０～３７４のいずれか１つ、または少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％、配列番号３６０～３７４と同一である配列、を含むまたはそれからなるＬＣＤＲ１；
配列番号３７５～３８６のいずれか１つ、または少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％、配列番号３７５～３８６と同一である配列、を含むまたはそれからなるＬＣＤＲ２；
配列番号３８７～３９８のいずれか１つ、または少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％、配列番号３８７～３９８と同一である配列、を含むまたはそれからなるＬＣＤＲ３、を含む。
特定の実施形態において、結合剤は、免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドを含み、ここで、
（１）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３０８を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３３９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６０を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（２）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３０９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４０を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６１を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７６を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８８を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（３）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１０を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６０を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（４）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２５を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６２を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（５）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２６を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６０を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７８を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（６）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６３を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３９０を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（７）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４５を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６４を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３８０を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３９１を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（８）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２８を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４６を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（９）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６６を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１０）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３０９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３０を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４８を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６０を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３８１を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３９２を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１１）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３０９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３８２を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１２）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３０９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５０を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６０を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３８３を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１３）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１５を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６８を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３９３を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１４）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１６を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１５）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３２を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３８４を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３９４を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１６）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１８を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３３を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３７０を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３９５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１７）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１０を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３４を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５５を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３７１を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１８）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１０を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３５を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５６を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６０を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３８５を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３９６を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（１９）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３６を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３７２を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３８６を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３９７を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（２０）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３２０を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３７を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５８を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３７３を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３９８を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；
（２１）免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３２１を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３８を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５９を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３７４を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８９を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３を含む；及び／または
（２２）免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドは、図５Ａ～Ｂ（タイプＢ）に列挙されているＣＤＲの任意の組み合わせを含む。
特定の実施形態において、結合剤は、免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドを含み、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、第１のフレームワーク領域、第２のフレームワーク領域、第３のフレームワーク領域、及び／または第４のフレームワーク領域を含む；及び／または免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、第１のフレームワーク領域、第２のフレームワーク領域、第３のフレームワーク領域、及び／または第４のフレームワーク領域を含む；及び／または免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドは、それぞれ図６Ａ～Ｂ及び／または図７Ａ～Ｂ（タイプＢ）に列挙されているフレームワーク領域の任意の組み合わせを含む。
例示的な実施形態において、本発明のイムノコンジュゲートは、ＨＥＲ２を特異的に認識して結合する抗原結合ドメインを含む抗体コンストラクトを含む。
ある特定の実施形態において、本発明のイムノコンジュゲートは、抗ＨＥＲ２抗体を含む。本発明の一実施形態において、本発明のイムノコンジュゲートの抗ＨＥＲ２抗体は、参照により本明細書に具体的に組み込まれているＵＳ５８２１３３７の表３に記載のように、ヒト化抗ＨＥＲ２抗体、例えば、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－５、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－６、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－７及びｈｕＭＡｂ４Ｄ５－８を含む。これらの抗体は、ＨＥＲ２に結合するマウス抗体（４Ｄ５）の相補性決定領域を有するヒトフレームワーク領域を含む。ヒト化抗体ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－８はトラスツズマブとも呼ばれ、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）の商品名で市販されている。
トラスツズマブ（ＣＡＳ １８０２８８－６９－１、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－８、ｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、細胞ベースのアッセイにおいて、ＨＥＲ２の細胞外ドメインに高親和性で選択的に結合する（Ｋｄ＝５ｎＭ）マウス抗ＨＥＲ２抗体（４Ｄ５）のヒト化バージョンである、組み換えＤＮＡ由来のＩｇＧ１κ、モノクローナル抗体である（ＵＳ ５６７７１７１；ＵＳ ５８２１３３７；ＵＳ ６０５４２９７；ＵＳ ６１６５４６４；ＵＳ ６３３９１４２；ＵＳ ６４０７２１３；ＵＳ ６６３９０５５；ＵＳ ６７１９９７１；ＵＳ ６８００７３８；ＵＳ ７０７４４０４；Ｃｏｕｓｓｅｎｓ ｅｔ ａｌ（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３０：１１３２－９、Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：７０７－１２、Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３－７９２）。
本発明の一実施形態において、抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、トラスツズマブのＣＤＲ領域を含む。本発明の一実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブのフレームワーク領域をさらに含む。本発明の一実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブの一方または両方の可変領域をさらに含む。
本発明の別の実施形態において、本発明のイムノコンジュゲートの抗ＨＥＲ２抗体は、ＵＳ７８６２８１７に記載されているように、ヒト化抗ＨＥＲ２抗体、例えば、ヒト化２Ｃ４を含む。例示的なヒト化２Ｃ４抗体は、ペルツズマブ（ＣＡＳ登録番号３８０６１０－２７－５）、ＰＥＲＪＥＴＡ（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）である。ペルツズマブは、ＨＥＲ二量体化阻害剤（ＨＤＩ）であり、他のＨＥＲ受容体（ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４など）と活性ヘテロ二量体またはホモ二量体を形成するＨＥＲ２の能力を阻害するように機能する。例えば、Ｈａｒａｒｉ ａｎｄ Ｙａｒｄｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：６１０２－１４（２０００）；Ｙａｒｄｅｎ ａｎｄ Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２：１２７－３７（２００１）；Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ １０：１５８－９（２００３）；Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ４２１：７５６－６０（２００３）；及びＭａｌｉｋ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ４４：１７６－７（２００３）を参照のこと。ＰＥＲＪＥＴＡ（商標）は乳癌の治療薬として承認されている。
本発明の一実施形態において、抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ペルツズマブのＣＤＲ領域を含む。本発明の一実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体は、ペルツズマブのフレームワーク領域をさらに含む。本発明の一実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体は、ペルツズマブの一方または両方の可変領域をさらに含む。
例示的な実施形態では、本発明のイムノコンジュゲートは、ＣＥＡを特異的に認識して結合する抗原結合ドメインを含む抗体コンストラクトを含む。ＣＤ６６ｅ（Ｃｌｕｓｔｅｒ ｏｆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ６６ｅ）としても知られるがん胎児性抗原関連細胞接着分子５（ＣＥＡＣＡＭ５）は、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）遺伝子ファミリーのメンバーである。
例示的な実施形態において、本発明のイムノコンジュゲートは、Ｃａｐｒｉｎ－１を特異的に認識して結合する抗原結合ドメインを含む抗体コンストラクトを含む（Ｅｌｌｉｓ ＪＡ，Ｌｕｚｉｏ ＪＰ（１９９５）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７０（３５）：２０７１７－２３；Ｗａｎｇ Ｂ，ｅｔ ａｌ（２００５）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５（７）：４２７４－８２；Ｓｏｌｏｍｏｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ（２００７）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２７（６）：２３２４－４２）。ｃａｐｒｉｎ－１は、ＧＰＩＡＰ１、ＧＰＩＰ１３７、ＧＲＩＰ１３７、Ｍ１１Ｓ１、ＲＮＧ１０５、ｐ１３７ＧＰＩ、及び細胞周期関連タンパク質１としても知られている。
細胞質の活性化／増殖関連タンパク質－１（ｃａｐｒｉｎ－１）は、細胞周期制御関連遺伝子の制御に関与するＲＮＡ結合タンパク質である。ｃａｐｒｉｎ－１は、ｃ－Ｍｙｃ及びサイクリンＤ２ｍＲＮＡに選択的に結合し、Ｇ１期からＳ期への細胞進行を加速し、細胞生存率を高め、細胞成長を促進し、ｃａｐｒｉｎ－１が、腫瘍形成に重要な役割を果たす場合があることを示している（Ｗａｎｇ Ｂ，ｅｔ ａｌ（２００５）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５：４２７４－４２８２）。ｃａｐｒｉｎ－１は、単独で、またはＲａｓＧＡＰＳＨ３ドメイン結合タンパク質１や脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質などの他のＲＮＡ結合タンパク質と組み合わせて作用する。腫瘍形成プロセスにおいて、ｃａｐｒｉｎ－１は主に細胞増殖を活性化し、免疫チェックポイントタンパク質の発現をアップレギュレートすることによって機能する。ストレス顆粒の形成を通じて、ｃａｐｒｉｎ－１は腫瘍細胞が悪条件に適応するプロセスにも関与しており、これが放射線及び化学療法抵抗性に寄与している。種々の臨床悪性腫瘍におけるその役割を考えると、ｃａｐｒｉｎ－１はバイオマーカー及び新規治療薬の開発のターゲットとして使用される可能性を秘めている（Ｙａｎｇ，Ｚ－Ｓ，ｅｔ ａｌ（２０１９）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １８：１５－２１）。
治療及び検出のためにｃａｐｒｉｎ－１を標的とする抗体が記載されている（ＷＯ２０１１／０９６５１９；ＷＯ２０１３／１２５６５４；ＷＯ２０１３／１２５６３６；ＷＯ２０１３／１２５６４０；ＷＯ２０１３／１２５６３０；ＷＯ２０１３／０１８８８９；ＷＯ２０１３／０１８８９１；ＷＯ２０１３／０１８８８３；ＷＯ２０１３／０１８８９２；ＷＯ２０１４／０１４０８２；ＷＯ２０１４／０１４０８６；ＷＯ２０１５／０２０２１２；ＷＯ２０１８／０７９７４０）。
例示的な実施形態において、本発明のイムノコンジュゲートは、ＣＥＡを特異的に認識して結合する抗原結合ドメインを含む抗体コンストラクトを含む。
癌胎児性抗原（ＣＥＡ、ＣＤ６６ｅ、ＣＥＡＣＡＭ５）の発現の上昇は、特に、腫瘍細胞接着、転移、細胞性免疫機構の遮断、及び抗アポトーシス機能を有することなど、新生物の種々の生物学的側面に関係している。ＣＥＡは、多くの癌腫の血液マーカーとしても使用されている。ＭＮ－１４及びｈＭＮ１４としても知られるラベツズマブ（ＣＥＡ－ＣＩＤＥ（商標），Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，ＣＡＳ登録番号２１９６４９－０７－７）は、ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、結腸直腸癌の治療のために研究されている（Ｂｌｕｍｅｎｔｈａｌ，Ｒ．ｅｔ ａｌ（２００５）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ５４（４）：３１５－３２７）。カンプトテシンアナログにコンジュゲートしたラベツズマブ（ラベツズマブゴビテカン（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ ｇｏｖｉｔｅｃａｎ）、ＩＭＭＵ－１３０）は、癌胎児性抗原関連細胞接着分子５（ＣＥＡＣＡＭ５）を標的とし、再発または難治性の転移性結腸直腸癌の患者において研究されている（Ｓｈａｒｋｅｙ，Ｒ．ｅｔ ａｌ，（２０１８），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １７（１）：１９６－２０３；Ｃａｒｄｉｌｌｏ，Ｔ．ｅｔ ａｌ（２０１８）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １７（１）：１５０－１６０）。
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号４７２のｈＭＮ－１４／ラベツズマブの可変軽鎖（ＶＬカッパ）を含む（ＵＳ６６７６９２４）。
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＳＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＴＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＹＳＬＹＲＳＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ 配列番号４７２
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号４７３～４７９のｈＭＮ－１４／ラベツズマブの軽鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）または軽鎖フレームワーク（ＬＦＲ）配列を含む（ＵＳ６６７６９２４）。
Figure 2022553702000005
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号４８０のｈＭＮ－１４／ラベツズマブの可変重鎖（ＶＨ）を含む（ＵＳ６６７６９２４）。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＳＳＳＧＦＤＦＴＴＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＨＰＤＳＳＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＤＳＬＲＰＥＤＴＧＶＹＦＣＡＳＬＹＦＧＦＰＷＦＡＹＷＧＱＧＴＰＶＴＶＳＳ 配列番号４８０
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号４８１～４８７のｈＭＮ－１４／ラベツズマブの重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）または重鎖フレームワーク（ＨＦＲ）配列を含む（ＵＳ６６７６９２４）。
Figure 2022553702000006
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号４８８のｈＰＲ１Ａ３の可変軽鎖（ＶＬカッパ）を含む（ＵＳ８６４２７４２）。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＡＡＶＧＴＹＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＹＲＫＲＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＹＹＴＹＰＬＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ 配列番号４８８
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号４８９～４９５のｈＰＲ１Ａ３の軽鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）または軽鎖フレームワーク（ＬＦＲ）配列を含む（ＵＳ８６４２７４２）。
Figure 2022553702000007
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号４９６～５０２のｈＰＲ１Ａ３の重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）または重鎖フレームワーク（ＨＦＲ）配列を含む（ＵＳ８６４２７４２）。
Figure 2022553702000008
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５０３のｈＭＦＥ－２３の可変軽鎖（ＶＬカッパ）を含む（ＵＳ７２３２８８）。
ＥＮＶＬＴＱＳＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＮＩＡＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＫＳＰＫＬＷＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＳＭＱＰＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ 配列番号５０３
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５０４～５１０のｈＭＦＥ－２３の軽鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）または軽鎖フレームワーク（ＬＦＲ）配列を含む（ＵＳ７２３２８８）。
Figure 2022553702000009
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５１１のｈＭＦＥ－２３の可変重鎖（ＶＨ）を含む（ＵＳ７２３２８８）。
ＱＶＫＬＥＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＦＮＩＫＤＳＹＭＨＷＬＲＱＧＰＧＱＲＬＥＷＩＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＫＡＴＦＴＴＤＴＳＡＮＴＡＹＬＧＬＳＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ 配列番号５１１
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５１２～５１８のｈＭＦＥ－２３の重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）または重鎖フレームワーク（ＨＦＲ）配列を含む（ＵＳ７２３２８８）。
Figure 2022553702000010
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５１９のＳＭ３Ｅの可変軽鎖（ＶＬカッパ）を含む（ＵＳ７２３２８８）。
ＥＮＶＬＴＱＳＰＳＳＭＳＶＳＶＧＤＲＶＴＩＡＣＳＡＳＳＳＶＰＹＭＨＷＬＱＱＫＰＧＫＳＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＳＶＱＰＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ 配列番号５１９
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５２０～５２６のＳＭ３Ｅの軽鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）または軽鎖フレームワーク（ＬＦＲ）配列を含む（ＵＳ７２３２８８）。
Figure 2022553702000011
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５２７のＳＭ３Ｅの可変重鎖（ＶＨ）を含む（ＵＳ７２３２８８）。
ＱＶＫＬＥＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＦＮＩＫＤＳＹＭＨＷＬＲＱＧＰＧＱＲＬＥＷＩＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＫＡＴＦＴＴＤＴＳＡＮＴＡＹＬＧＬＳＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ 配列番号５２７
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５２８～５３４のＳＭ３Ｅの重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）または重鎖フレームワーク（ＨＦＲ）配列を含む（ＵＳ７２３２８８）。
Figure 2022553702000012
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５３５～５４１のＮＰ－４／アルシツモマブの軽鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）または軽鎖フレームワーク（ＬＦＲ）配列を含む。
Figure 2022553702000013
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５４２のＮＰ－４／アルシツモマブの可変重鎖（ＶＨ）を含む。
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＴＳＧＦＴＦＴＤＹＹＭＮＷＶＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＧＦＩＧＮＫＡＮＧＹＴＴＥＹＳＡＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＫＳＱＳＩＬＹＬＱＭＮＴＬＲＡＥＤＳＡＴＹＹＣＴＲＤＲＧＬＲＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ 配列番号５４２。
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５４３～５４９のＮＰ－４の重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）または重鎖フレームワーク（ＨＦＲ）配列を含む。
Figure 2022553702000014
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５５０のＭ５Ａ／ｈＴ８４．６６の可変軽鎖（ＶＬカッパ）を含む（ＵＳ７７７６３３０）。
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＧＥＳＶＤＩＦＧＶＧＦＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＲＡＳＮＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＲＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＴＮＥＤＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ 配列番号５５０
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５５１～５５７のＭ５Ａ／ｈＴ８４．６６の軽鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）または軽鎖フレームワーク（ＬＦＲ）配列を含む（ＵＳ７７７６３３０）。
Figure 2022553702000015
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５５８のＭ５Ａ／ｈＴ８４．６６の可変重鎖（ＶＨ）を含む（ＵＳ７７７６３３０）。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＤＰＡＮＧＮＳＫＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＰＦＧＹＹＶＳＤＹＡＭＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ （配列番号５５８）
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５５９～５６５のＭ５Ａ／ｈＴ８４．６６の重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）または重鎖フレームワーク（ＨＦＲ）配列を含む。
Figure 2022553702000016
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５６６のｈＡｂ２－３の可変軽鎖（ＶＬカッパ）を含む（ＵＳ９６１７３４５）。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＦＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＫＬＬＶＹＮＴＲＴＬＡＥＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＳＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＨＨＹＧＴＰＦＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ 配列番号５６６
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５６７～５７３のｈＡｂ２－３の軽鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）または軽鎖フレームワーク（ＬＦＲ）配列を含む（ＵＳ９６１７３４５）。
Figure 2022553702000017
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５７４の可変重鎖（ＶＨ）を含む（ＵＳ９６１７３４５）。
ＥＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＧＧＳＬＳＬＳＣＡＡＳＧＦＶＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＴＰＥＲＧＬＥＷＶＡＹＩＳＳＧＧＧＩＴＹＡＰＳＴＶＫＧＲＦＴＶＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＨＹＦＧＳＳＧＰＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ 配列番号５７４
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５７５～５８１のｈＡｂ２－３の重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）または重鎖フレームワーク（ＨＦＲ）配列を含む。
Figure 2022553702000018
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５８２のＡ２４０ＶＬ－Ｂ９ＶＨ／ＡＭＧ－２１１の可変軽鎖（ＶＬカッパ）を含む（ＵＳ９９８２０６３）。
ＱＡＶＬＴＱＰＡＳＬＳＡＳＰＧＡＳＡＳＬＴＣＴＬＲＲＧＩＮＶＧＡＹＳＩＹＷＹＱＱＫＰＧＳＰＰＱＹＬＬＲＹＫＳＤＳＤＫＱＱＧＳＧＶＳＳＲＦＳＡＳＫＤＡＳＡＮＡＧＩＬＬＩＳＧＬＱＳＥＤＥＡＤＹＹＣＭＩＷＨＳＧＡＳＡＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ 配列番号５８２
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５８３～５８９のＡ２４０ＶＬ－Ｂ９ＶＨ／ＡＭＧ－２１１の軽鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）または軽鎖フレームワーク（ＬＦＲ）配列を含む（ＵＳ９９８２０６３）。
Figure 2022553702000019
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５９０のＢ９ＶＨの可変重鎖（ＶＨ）を含む（ＵＳ９９８２０６３）。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＶＳＳＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＦＩＲＮＫＡＮＧＧＴＴＥＹＡＡＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＲＧＬＲＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ 配列番号５９０
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５９１～５９８の重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）または重鎖フレームワーク（ＨＦＲ）配列を含む（ＵＳ９９８２０６３）。この実施形態は、ＣＤＲ－Ｈ２の２つのバリアント、すなわち配列番号５９４及び配列番号５９５を含む。
Figure 2022553702000020
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号５９９のＥ１２ＶＨの可変重鎖（ＶＨ）を含む（ＵＳ９９８２０６３）。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＶＳＳＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＦＩＬＮＫＡＮＧＧＴＴＥＹＡＡＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＲＧＬＲＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ 配列番号５９９
本発明の実施形態において、ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号６００～６０６の重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）または重鎖フレームワーク（ＨＦＲ）配列を含む（ＵＳ９９８２０６３）。
Figure 2022553702000021
いくつかの実施形態において、抗体コンストラクトは、Ｆｃドメインをさらに含む。ある特定の実施形態において、抗体コンストラクトは抗体である。ある特定の実施形態において、抗体コンストラクトは、融合タンパク質である。抗原結合ドメインは、単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）であり得る。単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）は、合成ペプチドを介して抗体軽鎖の可変（Ｖ）ドメインに連結した抗体重鎖のＶドメインを含む短縮化Ｆａｂフラグメントであり、通常の組換えＤＮＡ技術技法を使用して生成することができる。同様に、ジスルフィド安定化可変領域フラグメント（ｄｓＦｖ）は、組換えＤＮＡ技術によって調製することができる。抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＨＥＲ２抗体、または抗ＣＥＡ抗体の抗原結合ドメインの１つ以上の可変領域（例えば、２つの可変領域）を含んでもよく、各可変領域は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態において、イムノコンジュゲート中の抗体は、修飾されたＦｃ領域を含み、修飾により、１つ以上のＦｃ受容体へのＦｃ領域の結合が調節される。
いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、トランスフォーミング増殖因子ベータ１（ＴＧＦβ１）に結合することができるＴＧＦβ１受容体またはそのフラグメントを含めることによって修飾される。例えば、受容体は、ＴＧＦβ受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）であり得る。いくつかの実施形態において、ＴＧＦβ受容体は、ヒトＴＧＦβ受容体である。いくつかの実施形態において、ＩｇＧは、本明細書に組み込まれる、ＵＳ９６７６８６３に記載されているように、ＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメイン（ＥＣＤ）へのＣ末端融合を有する。「Ｆｃリンカー」を使用して、ＩｇＧをＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメインに結合させることができる。Ｆｃリンカーは、標的への結合特異性を維持しながら、分子の適切な三次元折り畳みが可能になる、短くかつ柔軟なペプチドであり得る。いくつかの実施形態において、ＴＧＦβ受容体のＮ末端は、（Ｆｃリンカーの有無にかかわらず）抗体コンストラクトのＦｃに融合されている。いくつかの実施形態において、抗体コンストラクト重鎖のＣ末端は、（Ｆｃリンカーの有無にかかわらず）ＴＧＦβ受容体に融合されている。いくつかの実施形態において、抗体コンストラクト重鎖のＣ末端リジン残基は、アラニンに変異している。
いくつかの実施形態において、イムノコンジュゲート中の抗体は、グリコシル化されている。
いくつかの実施形態において、イムノコンジュゲート中の抗体は、操作されたシステインがコンジュゲーションに利用可能である部位でのシステイン置換を通して抗体へのアジュバント、標識、または薬物部分の部位特異的コンジュゲーションを提供するが、免疫グロブリンの折り畳み及び集合を乱さないか、または抗原結合及びエフェクター機能を改変しない、システイン操作抗体である。（Ｊｕｎｕｔｕｌａ， ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５－９３２；Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１－２７２９；ＵＳ ７５２１５４１；ＵＳ ７７２３４８５；ＵＳ ２０１２／０１２１６１５；ＷＯ ２００９／０５２２４９）。「システイン操作抗体」または「システイン操作抗体バリアント」は、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されている抗体である。システイン操作抗体を、均一な化学量論によりチエノアゼピン－リンカー化合物としてチエノアゼピンアジュバント部分にコンジュゲートさせることができる（例えば、単一の操作システイン部位を有する抗体では、抗体あたり最大２つのチエノアゼピン部分）。
いくつかの実施形態において、表３のイムノコンジュゲートを調製するために使用されるシステイン操作抗体は、軽鎖（ＬＣ Ｋ１４９Ｃ）の１４９－リジン部位に導入されたシステイン残基を有する。他の実施形態において、システイン操作抗体は、重鎖（ＨＣ Ａ１１８Ｃ）の１１８－アラニン部位（ＥＵ番号付け）に導入されたシステイン残基を有する。この部位には、順次付番で１２１、Ｋａｂａｔ付番で１１４が付番されている。他の実施形態において、システイン操作抗体は、Ｋａｂａｔ付番に従ってＧ６４ＣまたはＲ１４２Ｃで軽鎖に、またはＫａｂａｔ付番に従ってＤ１０１Ｃ、Ｖ１８４ＣまたはＴ２０５Ｃで重鎖に導入されたシステイン残基を有する。
チエノアゼピンアジュバント化合物
本発明のイムノコンジュゲートは、チエノアゼピンアジュバント部分を含む。本明細書に記載のアジュバント部分は、免疫応答を誘発する化合物（すなわち、免疫刺激剤）である。一般に、本明細書に記載のアジュバント部分は、ＴＬＲアゴニストである。ＴＬＲは、脊椎動物の自然免疫応答の開始に関与するＩ型膜貫通タンパク質である。ＴＬＲは、細菌、ウイルス、及び真菌からのさまざまな病原体関連分子パターンを認識し、侵入する病原体に対する防御の第一線として機能する。ＴＬＲは、細胞発現及びそれらが開始するシグナル伝達経路の違いにより、重複しているが異なる生物学的応答を誘発する。一旦関与すると（例えば、自然刺激または合成ＴＬＲアゴニストによって）、ＴＬＲはシグナル伝達カスケードを開始し、アダプタータンパク質骨髄分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）及びＩＬ－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）の動員を介して核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）の活性化をもたらす。ＩＲＡＫのリン酸化は、ＴＮＦ受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）の動員につながり、そうして、ＮＦ－κＢ阻害剤Ｉ－κＢがリン酸化される。その結果、ＮＦ－κＢは細胞核に入り、そのプロモーターが、ＮＦ－κＢ結合部位を含有する遺伝子、例としてサイトカインなどの転写を開始する。ＴＬＲシグナル伝達の追加の制御様式には、ＴＩＲドメイン含有アダプター誘導インターフェロン－β（ＴＲＩＦ）依存性のＴＮＦ受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）の誘導、及びＴＲＩＦ及びＴＲＡＦ３を介したＭｙＤ８８非依存性経路の活性化が含まれ、これによりインターフェロン応答因子３（ＩＲＦ３）のリン酸化がもたらされる。同様に、ＭｙＤ８８依存性経路はまた、ＩＲＦ５及びＩＲＦ７を含むいくつかのＩＲＦファミリーメンバーを活性化し、一方、ＴＲＩＦ依存性経路はまた、ＮＦ－κＢ経路を活性化する。
典型的には、本明細書に記載のアジュバント部分は、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８アゴニストである。ＴＬＲ７とＴＬＲ８は両方とも、単球及び樹状細胞で発現している。ヒトでは、ＴＬＲ７は形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）及びＢ細胞でも発現している。ＴＬＲ８は主に骨髄由来の細胞、すなわち単球、顆粒球、及び骨髄樹状細胞で発現している。ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、ウイルスの侵入に応答する手段として、細胞内の「外来」一本鎖ＲＮＡの存在を検出することができる。ＴＬＲ８アゴニストによるＴＬＲ８発現細胞の治療は、高レベルのＩＬ－１２、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、及び他の炎症性サイトカインの産生をもたらす可能性がある。同様に、ＴＬＲ７アゴニストによるｐＤＣなどのＴＬＲ７発現細胞の刺激は、高レベルのＩＦＮ－α及び他の炎症性サイトカインの産生をもたらす可能性がある。ＴＬＲ７／ＴＬＲ８関与及びその結果としてのサイトカイン産生は、樹状細胞及び他の抗原提示細胞を活性化し、腫瘍破壊につながる多様な自然免疫応答メカニズム及び獲得免疫応答メカニズムを促進する。
本発明の例示的なチエノアゼピン化合物（ＴＡＺ）を表１ａ～ｃに示す。各化合物は、合成され、精製され、質量分析によって特徴付けられ、示された質量を有することが示されている。さらなる実験手順が実施例に記載されている。ヒトＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８を発現するＨＥＫ２９３ ＮＦκＢレポーター細胞に対する活性を、実施例２０２に従って測定した。表１ａ～ｃのチエノアゼピン化合物は、がん及び他の障害を治療するための有用な治療活性を予測する場合があるＴＬＲ８アゴニスト選択性の驚くべき予想外の特性を示す。
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Figure 2022553702000023
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チエノアゼピン－リンカー化合物
本発明のイムノコンジュゲートは、抗体をチエノアゼピン－リンカー化合物とコンジュゲートすることによって調製される。チエノアゼピン－リンカー化合物は、リンカーユニットに共有結合したチエノアゼピン（ＴＡＺ）部分を含む。リンカーユニットは、イムノコンジュゲートの安定性、透過性、溶解性、及び他の薬物動態、安全性、及び有効性の特性に影響を与える官能基及びサブユニットを含む。リンカーユニットは、抗体の反応性官能基と反応する、すなわちコンジュゲートする反応性官能基を含む。例えば、抗体のリジン側鎖アミノなどの求核基は、ＴＡＺ－リンカー化合物の求電子反応性官能基と反応して、イムノコンジュゲートを形成する。また、例えば、抗体のシステインチオールは、ＴＡＺ－リンカー化合物のマレイミドまたはブロモアセトアミド基と反応して、イムノコンジュゲートを形成する。
ＴＡＺ－リンカー化合物に好適な求電子反応性官能基としては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステル及びＮ－ヒドロキシスルホスクシンイミジル（スルホ－ＮＨＳ）エステル（アミン反応性）；カルボジイミド（アミン及びカルボキシル反応性）；ヒドロキシメチルホスフィン（アミン反応性）；マレイミド（チオール反応性）；Ｎ－ヨードアセトアミドなどのハロゲン化アセトアミド（チオール反応性）；アリールアジド（一級アミン反応性）；フッ素化アリールアジド（炭素－水素（Ｃ－Ｈ）挿入を介して反応性）；ペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）エステル（アミン反応性）；テトラフルオロフェニル（ＴＦＰ）エステル（アミン反応性）；イミドエステル（アミン反応性）；イソシアネート（ヒドロキシル反応性）；ビニルスルホン（チオール、アミン、及びヒドロキシル反応性）；ピリジルジスルフィド（チオール反応性）；及びベンゾフェノン誘導体（Ｃ－Ｈ結合挿入を介して反応性）、が含まれるが、これらに限定されない。さらなる試薬としては、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２００８に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、イムノコンジュゲートの設計、調製及び使用に対する制限及び課題に対する解決策を提供する。一部のリンカーは、血流中で不安定であり、それにより、標的細胞内での内在化前に許容できない量のアジュバント／薬物を放出することがある（Ｋｈｏｔ，Ａ．ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｂｉｏａｎａｌｙｓｉｓ７（１３）：１６３３－１６４８）。他のリンカーは、血流中では安定性を提供し得るが、細胞内放出の有効性に悪影響が及ぼされ得る。所望の細胞内放出を提供するリンカーは典型的には、血流中での安定性に乏しい。換言すると、血流安定性及び細胞内放出は典型的には、反比例関係にある。さらに、標準的なコンジュゲーションプロセスにおいて、抗体上に負荷されたアジュバント／薬物部分、すなわち薬物負荷の量、コンジュゲーション反応において形成される凝集体の量、及び得ることができる最終精製コンジュゲートの収率は、相互に関係する。例えば、凝集体の形成は一般に、抗体にコンジュゲートされるアジュバント／薬物部分及びその誘導体の当量数に正相関する。高薬物負荷下では、形成された凝集体は、治療用途では除去されなければならない。結果として、薬物負荷媒介凝集体形成は、イムノコンジュゲートの収率を減少させ、プロセスの規模拡大を困難にする場合がある。
例示的な実施形態は、式ＩＩ：
Figure 2022553702000089
 の５－アミノチエノアゼピン－リンカー化合物を含む
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つは、Ｌに結合し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－＊；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）；
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）－＊；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５－＊；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－ＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－＊；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５；
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２；
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）；
－Ｎ（Ｒ５）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）；
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）；
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨ；から選択される１つ以上の基で独立して任意選択で置換されており；
またはＲ２及びＲ３は一緒になって５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及びＣ１－Ｃ１２アルキルジイル、からなる群から選択されるか、または２つのＲ５基が一緒になって５員または６員のヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ５ａは、Ｃ６－Ｃ２０アリール及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここでアスタリスク＊は、Ｌの結合部位を示し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、Ｌに結合しており；
Ｌは、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｏ－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｍｃｇｌｕｃ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｍｃｇｌｕｃ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ＋（Ｒ５）２－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）ＣＨ（ＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）ＣＨ（ＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｍｃｇｌｕｃ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｍｃｇｌｕｃ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；及び
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、からなる群から選択されるリンカーであり；
ここで、ＰＥＧは、式：－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－を有し；ｍは１～５の整数であり、ｎは２～５０の整数であり；
ＰＥＰは、式：
Figure 2022553702000090
 を有し、式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、アミノ酸側鎖から独立して選択されるか、またはＡＡ１もしくはＡＡ２及び隣接する窒素原子が５員環プロリンアミノ酸を形成し、波線は結合点を示し；
Ｒ６は、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルからなる群から選択され、－ＣＨ２Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－及び任意選択で：
Figure 2022553702000091
 で置換されており：及び
Ｍｃｇｌｕｃは、基：
Figure 2022553702000092
 から選択され、式中、ｑは１～８であり、ＡＡはアミノ酸側鎖であり；
Ｑは、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２及びＳＯ３ －から独立して選択される１つ以上の基で置換されたＮ－ヒドロキシスクシンイミジル、Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミジル、マレイミド、及びフェノキシからなる群から選択され；
ここで、アルキル、アルキルジイル、アルケニル、アルケニルジイル、アルキニル、アルキニルジイル、アリール、アリールジイル、カルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び－Ｓ（Ｏ）３Ｈ、から独立して選択される１つ以上の基で、独立して及び任意選択で置換される）。
式ＩＩのチエノアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施形態は、ＰＥＰが、式：
Figure 2022553702000093
 を有することを含み、
式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、天然に存在するアミノ酸の側鎖から独立して選択される。
式ＩＩのチエノアゼピンリンカー化合物の例示的な実施形態は、ＡＡ１またはＡＡ２が隣接する窒素原子と共に５員環を形成してプロリンアミノ酸を形成することを含む。
式ＩＩのチエノアゼピンリンカー化合物の例示的な実施形態は、ＰＥＰが式：
Figure 2022553702000094
 を有することを含む。
式ＩＩのチエノアゼピンリンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｍｃｇｌｕｃが、式：
Figure 2022553702000095
 を有することを含む。
式ＩＩのチエノアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施形態は、ＡＡ１及びＡＡ２が、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、から独立して選択されることを含む。
式ＩＩのチエノアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施形態は、ＡＡ１が、－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ＡＡ２が、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であることを含む。
式ＩＩのチエノアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施形態は、ＡＡ１及びＡＡ２が、ＧｌｃＮＡｃアスパラギン酸、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈから独立して選択されることを含む。
式ＩＩのチエノアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｒ１またはＲ３のＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）が：
Figure 2022553702000096
 から選択されることを含む。
式ＩＩのチエノアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｘ１が結合であり、Ｒ１がＨであることを含む。
式ＩＩのチエノアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｘ２が結合であり、Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルであることを含む。
式ＩＩのチエノアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２及びＲ３がＣ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５から独立して選択されることを含む。
式ＩＩのチエノアゼピンリンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択されることを含む。
式ＩＩのチエノアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ４であることを含む。
式ＩＩのチエノアゼピンリンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ｔ－Ｂｕ）であることを含む。
式ＩＩのチエノアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であることを含む。
式ＩＩのチエノアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｘ３－Ｒ３が：
Figure 2022553702000097
 からなる群から選択されることを含む。
式ＩＩのチエノアゼピンリンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｒ２及びＲ３のうちの１つが：
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ２－Ｃ６アルキニルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；及び
－（Ｃ２－Ｃ６アルキニルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）－＊；
からなる群から選択され、
Ｘ２及びＸ３が結合であり、アスタリスク＊がＬの結合部位を示すことを含む。
式ＩＩのチエノアゼピンリンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｌが：
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｏ－；
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－；及び
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－
からなる群から選択されることを含む。
式ＩＩのチエノアゼピンリンカー化合物の例示的な実施形態は、式ＩＩａ～ＩＩｃ：
Figure 2022553702000098
 から選択される。
式ＩＩのチエノアゼピンリンカー化合物の例示的な実施形態は、式ＩＩｄ～ＩＩｈ：
Figure 2022553702000099
 から選択される。
式ＩＩのチエノアゼピンリンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｑが：
Figure 2022553702000100
 から選択されることを含む。
式ＩＩのチエノアゼピンリンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｑが、１つ以上のＦでフェノキシ置換されていることを含む。
式ＩＩのチエノアゼピンリンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｑが、２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシであることを含む。
式ＩＩのチエノアゼピン－リンカー（ＴＡＺ－Ｌ）化合物の例示的な実施形態は、表２ａ～ｃから選択される。各化合物は、合成され、精製され、質量分析によって特徴付けられ、示された質量を有することが示された。さらなる実験手順が実施例に記載されている。表２ａ～ｃのチエノアゼピン－リンカー化合物は、がん及び他の障害を治療するための有用な治療活性を予測する場合があるＴＬＲ８アゴニスト選択性の驚くべき予想外の特性を示す。表２ａ～ｃのチエノアゼピンリンカー化合物を、実施例２０１の方法によって抗体と複合体化させて使用し、表３ａ～ｃのイムノコンジュゲートを形成させる。
Figure 2022553702000101
Figure 2022553702000102
Figure 2022553702000103
Figure 2022553702000104
Figure 2022553702000105
Figure 2022553702000106
Figure 2022553702000107
Figure 2022553702000108
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Figure 2022553702000163
イムノコンジュゲート
イムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、リンカーによって１つ以上の５－アミノチエノアゼピン（ＴＡＺ）部分に共有結合し、式Ｉ：
Ａｂ－［Ｌ－ＴＡＺ］ｐ Ｉ
またはその薬学的に許容される塩を有する抗体を含む
（式中、
Ａｂは、抗体であり；
ｐは、１～８の整数であり；
ＴＡＺは、
式：
Figure 2022553702000164
 を有する５－アミノチエノアゼピン部分であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－＊；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）；
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）－＊；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５－＊；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－ＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－＊；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５；
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２；
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５；
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）；
－Ｎ（Ｒ５）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）；
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）；
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨ、から選択される１つ以上の基で独立して任意選択で置換されており；
またはＲ２及びＲ３は一緒になって５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及びＣ１－Ｃ１２アルキルジイル、からなる群から選択されるか、または２つのＲ５基が一緒になって５員または６員のヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ５ａは、Ｃ６－Ｃ２０アリール及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここでアスタリスク＊は、Ｌの結合部位を示し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、Ｌに結合しており；
Ｌは、
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｏ－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（ＭＣｇｌｕｃ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＭＣｇｌｕｃ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ＋（Ｒ５）２－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）ＣＨ（ＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）ＣＨ（ＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）；
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＭＣｇｌｕｃ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＭＣｇｌｕｃ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；及び
－（スクシンイミジル）－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、からなる群から選択されるリンカーであり；
ＰＥＧは、式：－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－を有し；ｍは１～５の整数であり、ｎは２～５０の整数であり；
ＰＥＰは、式：
Figure 2022553702000165
 を有し、式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、アミノ酸側鎖から独立して選択されるか、またはＡＡ１もしくはＡＡ２及び隣接する窒素原子が５員環プロリンアミノ酸を形成し、波線は結合点を示し；
Ｒ６は、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルからなる群から選択され、－ＣＨ２Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－及び任意選択で
Figure 2022553702000166
 で置換されており；ならびに
ＭＣｇｌｕｃは、基：
Figure 2022553702000167
 から選択され、式中、ｑは１～８であり、ＡＡはアミノ酸側鎖であり；
アルキル、アルキルジイル、アルケニル、アルケニルジイル、アルキニル、アルキニルジイル、アリール、アリールジイル、カルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び－Ｓ（Ｏ）３Ｈ、から独立して選択される１つ以上の基で独立して任意選択で置換される）。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、抗体が、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗原結合ドメインを有する抗体コンストラクトであることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブ、またはそれらのバイオシミラーもしくはバイオベターからなる群から選択されることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、抗体が、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する抗体コンストラクトであることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、抗体が、トラスツズマブ及びペルツズマブ、またはそれらのバイオシミラーもしくはバイオベターからなる群から選択されることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、抗体が、ＣＥＡに結合する抗原結合ドメインを有する抗体コンストラクトであることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、抗体が、ラベツズマブ、またはそのバイオシミラーもしくはバイオベターであることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、抗体が、カプリン－１に結合する抗原結合ドメインを有する抗体コンストラクトであることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＰＥＰが、式：
Figure 2022553702000168
 を有することを含む
（式中、
ＡＡ１及びＡＡ２は、天然に存在するアミノ酸の側鎖から独立して選択される）。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＡＡ１またはＡＡ２が、隣接する窒素原子と共に５員環プロリンアミノ酸を形成することを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＰＥＰが式：
Figure 2022553702000169
 を有することを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＭＣｇｌｕｃが式：
Figure 2022553702000170
 を有することを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＡＡ１及びＡＡ２が、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、から独立して選択されることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＡＡ１が、－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ＡＡ２が、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＡＡ１及びＡＡ２が、ＧｌｃＮＡｃアスパラギン酸、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈから独立して選択されることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ１及びＲ４のいずれか一方が式：
Figure 2022553702000171
 から選択されることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ１及びＲ４のうちの一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｌであることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルがピリジンジイルであり、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイルがピペリジイルであることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つが、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－ＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）であることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）が：
Figure 2022553702000172
 から選択されることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ１が結合であり、Ｒ１がＨであることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ２が結合であり、Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルであることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２及びＲ３がＣ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５から独立して選択されることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択されることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ４であることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ｔ－Ｂｕ）であることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ３－Ｒ３が、
Figure 2022553702000173
 からなる群から選択されることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ２及びＲ３の一方が、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）－＊；
－（Ｃ２－Ｃ６アルキニルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；及び
－（Ｃ２－Ｃ６アルキニルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）－＊、から選択されることを含み；
Ｘ２及びＸ３は結合であり、ここで、アスタリスク＊は、Ｌの結合部位を示す。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｌが：
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｏ－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－；及び
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－
からなる群から選択されることを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、式Ｉａ～Ｉｃ：
Figure 2022553702000174
 から選択される。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、式Ｉｄ～Ｉｈ：
Figure 2022553702000175
 から選択される。
本発明は、式Ｉの実施形態のすべての合理的な組み合わせ、及び特徴の順列を含む。
ある特定の実施形態において、本発明のイムノコンジュゲート化合物は、免疫刺激活性を有するものを含む。本発明の抗体－薬物コンジュゲートは、有効用量のチエノアゼピン薬物を腫瘍組織に選択的に送達し、それによって、非コンジュゲートチエノアゼピンと比較して治療指数（「治療濃度域」）を増加させながら、より高い選択性（すなわち、より低い効果的用量）が達成され得る。
薬物負荷は、ｐによって表される、式Ｉのイムノコンジュゲートにおける１抗体当たりのＴＡＺ部分の数である。薬物（ＴＡＺ）負荷は、１抗体当たり１～８個の薬物部分（Ｄ）の範囲であり得る。式Ｉのイムノコンジュゲートは、１～約８個の範囲の薬物部分にコンジュゲートされた抗体の混合物または集合体を含む。いくつかの実施形態において、抗体にコンジュゲートすることができる薬物部分の数は、リシン及びシステインなどの反応性または利用可能なアミノ酸側鎖残基の数によって限定される。いくつかの実施形態において、遊離システイン残基は、本明細書に記載される方法によって抗体アミノ酸配列中に導入される。そのような態様において、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、または８、及びその範囲、例として、１～８または２～５であり得る。そのような態様において、ｐ及びｎは等しい（すなわち、ｐ＝ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、もしくは８、またはその間の範囲）。式Ｉの例示的なイムノコンジュゲートとしては、１、２、３、または４つの操作されたシステインアミノ酸を有する抗体が挙げられるが、これらに限定されない（Ｌｙｏｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍ．５０２：１２３－１３８）。いくつかの実施形態において、１つ以上の遊離システイン残基が、操作を使用することなく、抗体においてすでに存在して、鎖内ジスルフィド結合を形成する。その場合、既存の遊離システイン残基を使用して、抗体を薬物にコンジュゲートしてもよい。いくつかの実施形態において、抗体は、１つ以上の遊離システイン残基を生成するために、抗体のコンジュゲーション前に還元条件に曝露される。
一部の抗イムノコンジュゲートについて、ｐは、抗体上の結合部位の数によって限定され得る。例えば、本明細書に記載されるある特定の例示的な実施形態におけるように、結合がシステインチオールである場合、抗体は、１つのみもしくは限定された数のシステインチオール基を有し得るか、または１つのみもしくは限定された数の反応性が十分なチオール基を有し得、それに、薬物が結合され得る。他の実施形態において、抗体中の１つ以上のリジンアミノ基が利用可能であり、式ＩＩのＴＡＺ－リンカー化合物とのコンジュゲーションに対して反応性であり得る。ある特定の実施形態において、より高い薬物負荷、例えば、５超のｐは、ある特定の抗体－薬物コンジュゲートにおいて凝集、不溶性、毒性、または細胞透過性の喪失を引き起こし得る。ある特定の実施形態において、イムノコンジュゲートの平均薬物負荷は、１～約８；約２～約６；または約３～約５の範囲である。ある特定の実施形態において、抗体は、リシンまたはシステインなどの反応性求核基を明らかにするために変性条件に供される。
イムノコンジュゲートの負荷（薬物／抗体比）は、異なる方式で、ならびに例えば、（ｉ）抗体と比較してモル過剰のＴＡＺ－リンカー中間体化合物を制限すること、（ｉｉ）コンジュゲーション反応時間または温度を制限すること、及び（ｉｉｉ）最適化された抗体反応性のための部分的または限定的な還元的変性条件、によって制御され得る。
抗体の２つ以上の求核性基が薬物と反応する場合、結果として生じる生成物は、抗体に結合した１つ以上の薬物部分が分布するイムノコンジュゲート化合物の混合物であることを理解されたい。１抗体当たりの薬物平均数は、抗体に特異的かつ薬物に特異的である、二重ＥＬＩＳＡ抗体アッセイによって混合物から算出されてもよい。個々のイムノコンジュゲート分子は、質量分析法によって混合物中で同定され、ＨＰＬＣ、例えば、疎水相互作用クロマトグラフィーによって、分離されてもよい（例えば、ＭｃＤｏｎａｇｈ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇｒ．Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ １９（７）：２９９－３０７；Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３－７０７０；Ｈａｍｂｌｅｔｔ， Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ３０ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，”Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２４，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４；Ａｌｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，”Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２７，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４を参照されたい）。ある特定の実施形態において、単一の負荷値を有する同種のイムノコンジュゲートが、電気泳動またはクロマトグラフィーによってコンジュゲーション混合物から単離されてもよい。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、表３ａ～ｃのイムノコンジュゲートから選択される。ｉｎ ｖｉｔｒｏでのイムノコンジュゲート活性の評価は、実施例２０３の方法に従って実施した。
Figure 2022553702000176
Figure 2022553702000177
Figure 2022553702000178
Figure 2022553702000179
Figure 2022553702000180
Figure 2022553702000181
Figure 2022553702000182
Figure 2022553702000183
Figure 2022553702000184
Figure 2022553702000185
Figure 2022553702000186
Figure 2022553702000187
Figure 2022553702000188
Figure 2022553702000189
イムノコンジュゲートの組成物
本発明は、本明細書に記載の複数のイムノコンジュゲート及び任意選択でそのための担体、例えば、薬学的もしくは薬理学的に許容される担体を含む、組成物、例えば、薬学的もしくは薬理学的に許容される組成物または製剤を提供する。イムノコンジュゲートは、組成が同じであっても異なっていてもよい、すなわち、組成物は、抗体コンストラクト上の同じ位置に連結された同じ数のアジュバントを有するイムノコンジュゲート、及び／または抗体コンストラクト上の異なる位置に連結された同じ数のＴＡＺアジュバントを有するイムノコンジュゲート、抗体コンストラクト上の同じ位置に連結された異なる数のアジュバントを有するイムノコンジュゲートか、もしくは抗体コンストラクト上の異なる位置に連結された異なる数のアジュバントを有するイムノコンジュゲート、を含み得る。
例示的な実施形態において、イムノコンジュゲート化合物を含む組成物は、イムノコンジュゲート化合物の混合物を含み、イムノコンジュゲート化合物の混合物中の１抗体当たりの平均薬物（ＴＡＺ）負荷は、約２～約５である。
本発明のイムノコンジュゲートの組成物は、約０．４対約１０の平均アジュバント対抗体コンストラクト比（ＤＡＲ）を有することができる。当業者は、抗体コンストラクトにコンジュゲートしたチエノアゼピンアジュバントの数が、本発明の複数のイムノコンジュゲートを含む組成物中のイムノコンジュゲートよって異なっている場合があることを認識するであろう。したがって、アジュバント対抗体コンストラクト（例えば、抗体）比を、平均として測定することができ、これは、薬物対抗体比（ＤＡＲ）と呼ばれることがある。アジュバント対抗体コンストラクト（例えば、抗体）比は、任意の好適な手段によって評価することができ、その多くは当技術分野で知られている。
コンジュゲーション反応からイムノコンジュゲートを調製する上での１抗体当たりのアジュバント部分の平均数（ＤＡＲ）は、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、及びＨＰＬＣなどの従来の手段によって特徴付けることができる。ｐの単位での組成物中のイムノコンジュゲートの定量的分布もまた、決定することができる。いくつかの事例において、ｐがある特定の値である同種のイムノコンジュゲートの、他の薬物負荷を有するイムノコンジュゲートからの分離、精製、及び特性評価は、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段によって達成されてもよい。
いくつかの実施形態において、組成物は、１つ以上の薬学的または薬理学的に許容される賦形剤をさらに含む。例えば、本発明のイムノコンジュゲートは、静脈内投与または体腔または臓器の内腔への投与などの非経口投与のために製剤化することができる。あるいは、イムノコンジュゲートを腫瘍内に注射することができる。注射用の組成物は、一般に、薬学的に許容される担体に溶解したイムノコンジュゲートの溶液を含む。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水及び塩化ナトリウムなどの１つ以上の塩の等張液、例えば、リンゲル液がある。加えて、滅菌不揮発性油を、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いることができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製において同様に使用することができる。これらの組成物は、望ましくは減菌であり、一般に望ましくない物質を含まない。これらの組成物を、従来の、周知の減菌技術によって減菌することができる。組成物は、生理学的条件に近似させるために必要とされる、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、浸透圧調整剤（ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｄｊｕｓｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）などの薬学的に許容可能な補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含有してもよい。
組成物は、任意の好適な濃度のイムノコンジュゲートを含有することができる。組成物中のイムノコンジュゲートの濃度は大きく変動する可能性があり、選択された特定の投与様式及び患者のニーズに従って、主に流体量、粘度、体重などに基づいて選択される。ある特定の実施形態において、注射用の溶液製剤中のイムノコンジュゲートの濃度は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）の範囲である。
イムノコンジュゲートによりがんを治療する方法
本発明は、がんを治療するための方法を提供する。この方法は、治療有効量の本明細書に記載のイムノコンジュゲートを（例えば、本明細書に記載の組成物として）それを必要とする対象、例えば、がんを有し、がんの治療を必要とする対象に投与することを含む。この方法は、表３ａ及び３ｂから選択される治療有効量のイムノコンジュゲート（ＩＣ）を投与することを含む。
本発明のイムノコンジュゲートを使用して、種々の過剰増殖性疾患または障害、例えば、腫瘍抗原の過剰発現を特徴とするものを治療することができることが企図される。例示的な過剰増殖性障害には、良性または悪性の固形腫瘍、ならびに白血病及びリンパ系腫瘍などの血液学的疾患が含まれる。
別の態様において、医薬として使用するためのイムノコンジュゲートが提供される。ある特定の実施形態において、本発明は、有効量のイムノコンジュゲートを個体に投与することを含む、個体を治療する方法における使用のためのイムノコンジュゲートを提供する。そのような一実施形態において、この方法は、例えば、本明細書に記載される、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を個体に投与することを更に含む。
さらなる態様において、本発明は、医薬の製造または調製における、イムノコンジュゲートの使用を提供する。一実施形態において、医薬は、がんの治療のためのものであり、この方法は、がんを有する個体に有効量の医薬を投与することを含む。そのような一実施形態において、この方法は、例えば、本明細書に記載される、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を個体に投与することを更に含む。
癌腫は、上皮組織に由来する悪性腫瘍である。上皮細胞は、体の外面を覆い、内部の空洞を裏打ちし、腺組織の裏打ちを形成する。癌腫の例としては、腺癌（乳癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、胃癌、胃食道接合部癌、及び結腸癌などの腺（分泌）細胞で発生するがん）副腎皮質癌；肝細胞癌；腎細胞癌；卵巣癌；上皮内癌；腺管癌；乳癌；基底細胞癌；扁平上皮癌；移行上皮癌；結腸癌；鼻咽頭癌；多房性嚢胞状腎細胞癌；燕麦細胞癌；大細胞肺癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；などが挙げられるが、これらに限定されない。癌腫は、前立腺、膵臓、結腸、脳（通常は二次転移として）、肺、乳房、及び皮膚に見られることがある。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌を治療するための方法は、ＰＤ－Ｌ１に結合することができる抗体コンストラクト（例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベター）を含有するイムノコンジュゲートを投与することを含む。いくつかの実施形態において、乳癌を治療するための方法は、ＰＤ－Ｌ１に結合することができる抗体コンストラクト（例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベター）を含有するイムノコンジュゲートを投与することを含む。いくつかの実施形態において、トリプルネガティブ乳癌を治療するための方法は、ＰＤ－Ｌ１に結合することができる抗体コンストラクト（例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベター）を含有するイムノコンジュゲートを投与することを含む。
軟部組織腫瘍は、結合組織に由来する非常に多様な希少腫瘍の群である。軟部組織腫瘍の例としては、胞巣状軟部肉腫；血管腫様線維性組織球腫；軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｏｘｉｄ ｆｉｂｒｏｍａ）；骨系統軟骨肉腫；骨外性粘液型軟骨肉腫；明細胞肉腫；維形成性小円形細胞腫瘍；隆起性皮膚線維肉腫；子宮内膜間質腫瘍；ユーイング肉腫；線維腫症（デスモイド）；乳児線維肉腫（ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ，ｉｎｆａｎｔｉｌｅ）；消化管間質腫瘍；骨巨細胞腫瘍；腱鞘巨細胞腫；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；子宮平滑筋腫；平滑筋肉腫；脂肪芽細胞腫；典型脂肪腫；紡錘細胞脂肪腫または多形性脂肪腫；異型脂肪腫；軟骨性脂肪腫；高分化型脂肪肉腫；粘液性／円形細胞脂肪肉腫；多形性脂肪腫；粘液性悪性線維性組織球腫；高悪性度悪性線維性組織球腫；粘液線維肉腫；悪性末梢神経鞘腫瘍；中皮腫；神経芽細胞腫；骨軟骨腫；骨肉腫；未分化神経外胚葉性腫瘍；胞巣状横紋筋肉腫；胎児型横紋筋肉腫；良性または悪性シュワン腫；滑膜肉腫；エバンス腫瘍；結節性筋膜炎；デスモイド型線維腫症；孤立性線維性腫瘍；隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）；血管肉腫；類上皮血管内皮腫；腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ）；色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）；線維性骨異形成症；粘液線維肉腫；線維肉腫；滑膜肉腫；悪性末梢神経鞘腫瘍；神経線維腫；軟部組織の多形性腺腫；ならびに線維芽細胞、筋線維芽細胞、組織球、血管細胞／内皮細胞、及び神経鞘細胞に由来する新生物が挙げられるが、これらに限定されない。
肉腫は、間葉系由来の細胞、例えば、軟骨、脂肪、筋肉、血管、線維組織、または他の結合組織もしくは支持組織を含む骨または体の軟組織で発生する希少なタイプのがんである。さまざまなタイプの肉腫は、がんが発生する場所に基づいている。例えば、骨肉腫は骨に、脂肪肉腫は脂肪に、横紋筋肉腫は筋肉に発生する。肉腫の例としては、アスキン腫瘍；ブドウ状肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；悪性血管内皮腫；悪性神経鞘腫；骨肉腫；及び軟部肉腫（例えば、胞巣状軟部肉腫；血管肉腫；葉状嚢胞肉腫；隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）；デスモイド腫瘍；線維形成性小円形細胞腫瘍；類上皮肉腫；骨外性軟骨肉腫；骨外性骨肉腫；線維肉腫；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；血管周囲細胞腫；血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）（より一般的には「血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）」と呼ばれる）；カポジ肉腫；平滑筋肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；神経線維肉腫；滑膜肉腫；及び未分化多形性肉腫）、が挙げられるが、これらに限定されない。
奇形腫は、例えば、毛髪、筋肉、及び骨など、いくつかの異なるタイプの組織を含有する場合がある胚細胞腫瘍の一種である（例えば、３つの胚葉：内胚葉、中胚葉、及び外胚葉のいずれか及び／またはすべてに由来する組織を含めることができる）。奇形腫は、女性において卵巣で、男性において睾丸で、及び子供において尾骨で最も頻繁に発生する。
黒色腫は、メラノサイト（色素メラニンを作る細胞）で始まるがんの一形態である。黒色腫は、ほくろ（皮膚黒色腫）で始まる場合があるが、目や腸などの他の色素性組織で始まる場合もある。
メルケル細胞癌は、希少なタイプの皮膚癌であり、通常、顔、頭、または首に肌色または青みがかった赤色の結節として現れる。メルケル細胞癌は、皮膚の神経内分泌癌とも呼ばれる。いくつかの実施形態において、メルケル細胞癌を治療するための方法は、ＰＤ－Ｌ１に結合することができる抗体コンストラクト（例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベター）を含有するイムノコンジュゲートを投与することを含む。いくつかの実施形態において、メルケル細胞癌は、投与が行われるときに転移している。
白血病は、骨髄などの造血組織で発生し、多数の異常な血球を生成させて血流に入れるがんである。例えば、白血病は、通常は血流で成熟する骨髄由来細胞において発生する可能性がある。白血病は、疾患の発症及び進行の速さ（例えば、急性と慢性）、及び影響を受ける白血球の種類（例えば、骨髄とリンパ球）にちなんで名付けられている。骨髄性白血病は、骨髄白血病または骨髄芽球性白血病とも呼ばれる。リンパ性白血病は、リンパ芽球性白血病またはリンパ球性白血病とも呼ばれる。リンパ性白血病細胞はリンパ節に集合し、腫脹する場合がある。白血病の例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、が挙げられるが、これらに限定されない。
リンパ腫は、免疫系の細胞で始まるがんである。例えば、リンパ腫は、通常はリンパ系で成熟する骨髄由来細胞において発生する可能性がある。リンパ腫には２つの基本的なカテゴリーがある。リンパ腫の１つのカテゴリーはホジキンリンパ腫（ＨＬ）であり、リードシュテルンベルク細胞と呼ばれる細胞のタイプの存在によって特徴付けられる。現在、６種の認識されているＨＬのタイプが存在する。ホジキンリンパ腫の例としては、結節性硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）、混合細胞型ＣＨＬ、リンパ球減少型ＣＨＬ、リンパ球豊富型ＣＨＬ、及び結節性リンパ球優位型ＨＬが挙げられる。
リンパ腫の他のカテゴリーは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であり、これには免疫系細胞のがんの大規模で多様な群を含む。非ホジキンリンパ腫は、緩徐な（成長の遅い）経過を有するがんと、攻撃的な（成長の速い）経過を有するがんにさらに分けることができる。現在、６１種の認識されているＮＨＬのタイプが存在する。非ホジキンリンパ腫の例としては、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞性リンパ腫、芽細胞性ＮＫ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫（小型非開裂細胞性リンパ腫）、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、肝脾ガンマ・デルタＴ細胞リンパ腫、Ｔ細胞白血病、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、鼻Ｔ細胞リンパ腫、小児リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、形質転換リンパ腫、治療関連Ｔ細胞リンパ腫、及びワルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられるが、これらに限定されない。
脳癌には、脳組織の任意のがんが含まれる。脳癌の例としては、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫など）、髄膜腫、下垂体腺腫、及び前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍（髄芽腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のイムノコンジュゲートは、治療法において、単独で、または他の薬剤と組み合わせてのいずれかで使用することができる。例えば、イムノコンジュゲートは、化学療法剤などの少なくとも１つの追加の治療剤とともに同時投与され得る。このような併用療法は、組み合わせた投与（２つ以上の治療剤が同じまたは別個の製剤中に含まれる）、及び別個の投与を包含し、別個の投与の場合、イムノコンジュゲートの投与は、追加の治療剤及び／またはアジュバントの投与の前、それと同時、及び／またはその後に行われ得る。イムノコンジュゲートはまた、放射線療法と組み合わせて使用することもできる。
本発明のイムノコンジュゲート（及び任意の追加の治療剤）は、非経口、肺内、及び鼻腔内、ならびに局所治療のために所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。投薬は、投与が短期であるか、または長期であるかに部分的に依存して、任意の好適な経路、例として、静脈内または皮下注射などの注射によるものであってよい。種々の時点での単回または複数回投与、ボーラス投与、及びパルス点滴を含むがこれらに限定されない種々の投薬スケジュールが、本明細書において企図される。
アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、それらのバイオシミラー、及びそれらのバイオベターは、がん、特に乳癌、特にトリプルネガティブ（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及び過剰なＨＥＲ２タンパク質の検査で陰性）乳癌、膀胱癌、及びメルケル細胞癌の治療に有用であることが知られている。本明細書に記載のイムノコンジュゲートを使用して、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、それらのバイオシミラー、及びそれらのバイオベターの場合と同じタイプのがん、特に乳癌、特にトリプルネガティブ（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及び過剰なＨＥＲ２タンパク質の検査で陰性）乳癌、膀胱癌及びメルケル細胞癌を治療することができる。
イムノコンジュゲートは、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、それらのバイオシミラー、及びそれらのバイオベターに利用される投薬レジメンなどの任意の好適な投薬レジメンを使用して、治療有効量でそれを必要とする対象に投与される。例えば、方法は、対象に約１００ｎｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量を提供するためのイムノコンジュゲートを投与することを含むことができる。イムノコンジュゲートの用量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、または約１００μｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。イムノコンジュゲートの用量は、約１００、２００、３００、４００、または５００μｇ／ｋｇであり得る。イムノコンジュゲートの用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇであり得る。イムノコンジュゲートの用量は、特定のコンジュゲート、ならびに治療されるがんのタイプ及び重症度に応じて、これらの範囲外にもなり得る。投与の頻度は、週あたり単回投与から複数回投与までの範囲、またはより頻繁であり得る。いくつかの実施形態において、イムノコンジュゲートは、月に約１回～週に約５回投与される。いくつかの実施形態において、イムノコンジュゲートは、週に１回投与される。
別の態様において、本発明は、がんを予防するための方法を提供する。この方法は、治療有効量のイムノコンジュゲートを（例えば、上記のような組成物として）対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、対象は、予防されるべきある特定のがんに感受性である。例えば、方法は、対象に約１００ｎｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量を提供するためのイムノコンジュゲートを投与することを含むことができる。イムノコンジュゲートの用量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、または約１００μｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。イムノコンジュゲートの用量は、約１００、２００、３００、４００、または５００μｇ／ｋｇであり得る。イムノコンジュゲートの用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇであり得る。イムノコンジュゲートの用量は、特定のコンジュゲート、ならびに治療されるがんのタイプ及び重症度に応じて、これらの範囲外にもなり得る。投与の頻度は、週あたり単回投与から複数回投与までの範囲、またはより頻繁であり得る。いくつかの実施形態において、イムノコンジュゲートは、月に約１回～週に約５回投与される。いくつかの実施形態において、イムノコンジュゲートは、週に１回投与される。
本発明のいくつかの実施形態は、がんが乳癌である、上記のようながんを治療するための方法を提供する。乳癌は、乳房のさまざまな領域から発生する可能性があり、さまざまなタイプの複数の乳がんが特徴付けられる。例えば、本発明のイムノコンジュゲートは、非浸潤性乳管癌；浸潤性乳管癌（例えば、乳房の管状癌；髄様癌；粘液癌；乳頭癌；または篩状癌）；非浸潤性小葉癌；浸潤性小葉癌；炎症性乳癌；及びトリプルネガティブ（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及び過剰なＨＥＲ２タンパク質の検査で陰性）乳癌などの他の形態の乳癌を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態において、乳癌を治療するための方法は、ＨＥＲ２に結合することができる抗体コンストラクト（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、それらのバイオシミラー、またはバイオベター）及びＰＤ－Ｌ１に結合することができる抗体コンストラクト（例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、それらのバイオシミラー、またはバイオベター）を含有するイムノコンジュゲートを投与することを含む。いくつかの実施形態において、結腸癌、肺癌、腎癌、膵臓癌、胃癌、及び食道癌を治療するための方法は、ＣＥＡ、またはＣＥＡを過剰発現する腫瘍に結合することができる抗体コンストラクト（例えば、ラベツズマブ、それらのバイオシミラー、またはバイオベター）を含有するイムノコンジュゲートを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、がんは、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８によって誘発される炎症誘発性応答に感受性である。
チエノアゼピン化合物（ＴＡＺ）及び中間体の調製
実施例１ ５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１の合成
Figure 2022553702000190
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、すなわちＴＡＺ－１５（７０ｍｇ、２４４μｍｏｌ（マイクロモル）、１当量）の溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム、すなわちＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、２９３μｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ－プロピルプロパン－１－アミン（７４．０ｍｇ、７３１μｍｏｌ、１００μＬ（マイクロリットル）、３当量）及びトリエチルアミン、Ｅｔ３Ｎ（４９．０ｍｇ、４８８μｍｏｌ、６７．８μＬ、２当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ ８ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－５０％、１０分）で精製し、ＴＡＺ－１（２７ｍｇ、７２．９１μｍｏｌ、収率２９．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ ）、１．６８－１．５７（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣ ／ ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ３７０．０（計算値）；ＬＣ ／ ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ３７０．０（測定値）。
実施例２ ５－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－２の合成
Figure 2022553702000191
 酢酸エチル ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ、Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１（７０ｍｇ、１８９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム炭素、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１８９μｍｏｌ、２０％純度、１当量）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージし、次いでＨ２（５０ｐｓｉ）下で２５℃にて１時間撹拌した。混合物を濾過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ ８ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－４０％、１０分）によって精製して、ＴＡＺ－２（１２ｍｇ、４１．１８μｍｏｌ、収率２１．７８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４－３．４０ （ ｍ， ４Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７２－１．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９８－０．８４ （ｍ， ６ Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ２９２．１ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ２９２．１ （測定値）。
実施例３ ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（５－（５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド）エチル）カルバメート、ＴＡＺ－３の合成
Figure 2022553702000192
 ５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－カルボキシレートメチル、ＴＡＺ－２０の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１（０．５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４０９ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、５６４μＬ、３当量）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９９．０ｍｇ、１３５μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、一酸化炭素ＣＯで数回パージした。混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、ＴＡＺ－２０（０．５ｇ、粗製）を赤色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３－３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， １．７３－１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７－０．８３ （ｍ， ６Ｈ）。
５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－カルボン酸、ＴＡＺ－２２の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－カルボン酸メチル、ＴＡＺ－２０（４５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２７０ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ、５当量）を加え、次いで２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物をＨ２Ｏ ３０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。水相のｐＨを、ａｑ（水性）ＨＣｌ（１Ｍ）で約４に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＴＡＺ－２２（０．２ｇ、５９６．２７μｍｏｌ、収率４６．３０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３２－３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ （ ｓ， ２Ｈ）， １．６１－１．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８２ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（５－（５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド）エチル）カルバメート、ＴＡＺ－３の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、４４７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、７－アザ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＰＹＡＯＰ（２５６ｍｇ、４９１．９μｍｏｌ、１．１当量）、Ｅｔ３Ｎ（４５．０ｍｇ、４４７．２μｍｏｌ、６２．２５μＬ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［［１－（５－アミノ－２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ］エチル］カルバメート（１９５．ｍｇ、５３６．６μｍｏｌ、１．２当量）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－６０％、１０．５分）で精製してＴＡＺ－３（６２ｍｇ、９１．０６μｍｏｌ、収率２０．３６％）を灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１－６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４－３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．５６ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９０ （ ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ６８１．３ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ６８１．４ （測定値）。
実施例４ ５－アミノ－２－［３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－４の合成
Figure 2022553702000193
 ジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１（７１．０ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、［１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メタノール（６２．０ｍｇ、１７４μｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（４８．０ｍｇ、３４８μｍｏｌ、２当量）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．０ｍｇ、８．７μｍｏｌ、０．０５当量）を、Ｎ２下、２５℃で加え、次いで１１０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－６０％、１０．５分）により精製してＴＡＺ－４（２２ｍｇ、４２．５８μｍｏｌ、収率２４．４５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ８．０４－７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３－７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５－３．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９－ ０．８３ （ｍ， ６ Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５１７．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５１７．２ （測定値）
実施例５ ［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－５－ウレイド－ペンタノイル］アミノ］フェニル］メチルＮ－［２－［［１－［５－［［５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－カルボニル］アミノ］－２－ピリジル］ピペリジン－４－カルボニル］アミノ］エチル］カルバメート、ＴＡＺ－５の合成
Figure 2022553702000194
 ５－アミノ－Ｎ２－［６－［４－（２－アミノエチルカルバモイル）－１－ピペリジル］－３－ピリジル］－Ｎ７，Ｎ７－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２，７－ジカルボキサミド、５ａの調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［１－［５－［［５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－カルボニル］アミノ］－２－ピリジル］ピペリジン－４－カルボニル］アミノ］エチル］カルバメート、ＴＡＺ－３（５０ｍｇ、７３．４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（８４．０ｍｇ、７３４μｍｏｌ、５４．０μＬ、１０当量）を加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、次いで凍結乾燥して、５ａ（５９ｍｇ、７２．９５μｍｏｌ、収率９９．３４％、２ＴＦＡ）を灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２－３．３９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３６－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．８， ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９３ （ ｓ， ６Ｈ）。
ＴＡＺ－５の調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５ａ（５０ｍｇ、６１．８μｍｏｌ、１当量、２ＴＦＡ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３２．０ｍｇ、２４７．２μｍｏｌ、４３．０μＬ、４当量）及び［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－５－ウレイド－ペンタノイル］アミノ］フェニル］メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（５２．０ｍｇ、６８．０μｍｏｌ、１．１当量）を加え、次いで２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ ８ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－４５％、１０分）により精製し、ＴＡＺ－５（３６ｍｇ、２７．２μｍｏｌ、収率４４．０３％、ＴＦＡ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８６－７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．４１－４．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２５－３．０７ （ｍ， ９Ｈ）， ２．５２－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９－１．３６ （ｍ， １２Ｈ）， １．０４－０．８２ （ｍ， １２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２０８．６ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２０８．５ （測定値）。
実施例６ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］ペント－４－イニル］カルバメート、ＴＡＺ－６の合成
Figure 2022553702000195
 ＴＥＡ（０．２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ、Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１（２０ｍｇ、５４．０μｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ペント－４－イニルカルバメート（２９．６９ｍｇ、１６２μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．９０ｍｇ、２．７０μｍｏｌ、０．０５当量）、ＣｕＩ（２．０６ｍｇ、１０．８μｍｏｌ、０．２当量）及びＰＰｈ３（２．８３ｍｇ、１０．８μｍｏｌ、０．２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、Ｎ２下、１４０℃で３時間撹拌した。０℃でＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、ＴＡＺ－６（８ｍｇ、１６．９μｍｏｌ、収率３１．３４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．４２－３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９－１．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９２－０．８７ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４７３．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４７３．２ （測定値）。
実施例７ ５－アミノ－２－メチル－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－７の合成
Figure 2022553702000196
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ、Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１（３０ｍｇ、８１．０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、メチルボロン酸（７３．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１５当量）、Ｋ２ＣＯ３（２２．０ｍｇ、１６２．０３μｍｏｌ、２当量）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．９６ｍｇ、４．０５μｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で加え、次いで１００℃で３時間撹拌した。混合物を濾過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ ８μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－４０％、１０分）により精製して、ＴＡＺ－７（８ｍｇ、２６．１９μｍｏｌ、収率３２．３３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ７．００ （ｓ， １ Ｈ） ６．８３ （ｓ， １ Ｈ） ３．４３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４ Ｈ） ３．３４ （ｓ， ２ Ｈ） ２．５３ （ｓ， ３ Ｈ） １．６９－１．６０ （ｍ， ４ Ｈ） ０．９８－０．８５ （ｍ， ６ Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３０６．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３０６．２ （測定値）。
実施例８ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＴＡＺ－８の合成
Figure 2022553702000197
 ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（５－アミノ－２－ブロモ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＴＡＺ－９（０．７２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム炭素、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２ｇ）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした後、水素ガスＨ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＝１：０～３：１）で精製して、ＴＡＺ－８（０．４ｇ、９８４μｍｏｌ、収率６６．３４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ２Ｈ）， １．８４－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３－０．８８ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４０７．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４０７．２ （測定値）。
実施例９ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（５－アミノ－２－ブロモ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＴＡＺ－９の合成
Figure 2022553702000198
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、ＴＡＺ－１５（０．５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１－ ［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム、ＨＡＴＵ（７９５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（６７５ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、９１０μＬ、３当量）を２５℃で加えた。１５分後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（プロピルアミノ）プロピル］カルバメート（４８９．７０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．３当量）を２５℃で加え、次いで１時間撹拌した。０℃でＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）及び（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：０～５：１）により精製し、ＴＡＺ－９（０．７３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率８６．３６％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５０－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７－３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１－０．８６ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４８５．１ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４８５．１ （測定値）。
実施例１０ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（５－アミノ－２－ブロモ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－プロピル－アミノ］ブト－２－イニル］カルバメート、ＴＡＺ－１０の合成
Figure 2022553702000199
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、ＴＡＺ－１５（０．２ｇ、６９７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３１８ｍｇ、８３６μｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で加えた。１５分後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（プロピルアミノ）ブト－２－イニル］カルバメート（２０５ｍｇ、９０６μｍｏｌ、１．３当量）を２５℃で加え、次いで２５℃で１時間撹拌した。０℃でＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）で精製して、ＴＡＺ－１０（１５０ｍｇ、３０２．７７μｍｏｌ、収率４３．４７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ７．２０－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， １．７６－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４９５．１ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４９５．１ （測定値）。
実施例１１ ５－アミノ－Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１１の合成
Figure 2022553702000200
 ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＴＡＺ－８（１．４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２０ｍＬ、２３．２３当量）を２５℃で加え、次いで０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＡＺ－１１（１．２８ｇ、粗製、ＨＣｌ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３０７．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３０７．１ （測定値）
実施例１２ ５－アミノ－２－［１－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルピラゾール－４－イル］－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１２の合成
Figure 2022553702000201
 １－クロロスルホニルアゼチジン－３－カルボン酸メチル、１２ｂの調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の塩化スルフリル（３．３４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、２．４７ｍＬ、１．５当量）の混合物に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のメチルアゼチジン－３－カルボキシレート、１２ａ（２．５ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及びＤＩＥＡ（８．５３ｇ、６５．９７ｍｍｏｌ、１１．４９ｍＬ、４当量）の溶液を－７８℃で加え、この温度で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、０／１）で精製して、１２ｂ（２．７５ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、収率７８．０５％）を無色の油状物として得た１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ４．３６－４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７－３．４７ （ｍ， １Ｈ）。
１－（４－ブロモピラゾール－１－イル）スルホニルアゼチジン－３－カルボン酸メチル、１２ｃの調製
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．５８ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＡＢＣＯ（１．５７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ、１．３当量）及び１２ｂ（２．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で一度に加え、これを２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、３／１）で精製して、１２ｃ（３ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、収率８５．９７％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２－４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１－３．３４ （ｍ， １Ｈ）。
［１－（４－ブロモピラゾール－１－イル）スルホニルアゼチジン－３－イル］メタノール、１２ｄの調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１２ｃ（３．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、４０．７ｍＬ、４当量）をＮ２下、０℃でゆっくりと加え、次いでこの温度で２時間撹拌した。混合物を水（１．５ｍＬ）でクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１２ｄ（１．１９ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８－４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
［１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メタノール、１２ｅの調製
ジオキサン（２ｍＬ）中の１２ｄ（０．１ｇ、３３８μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｉｎ２Ｂ２（１２９ｍｇ、５０７μｍｏｌ、１．５当量）、酢酸カリウム、ＫＯＡｃ（６６．３ｍｇ、６７５μｍｏｌ、２．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．４ｍｇ、１６．９μｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下、２５℃で一度に加え、これを１００℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１２ｅ（０．１ｇ、粗製）を黒色の油状物として得た。
ＴＡＺ－１２の調製
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ、Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１（５４ｍｇ、１４６μｍｏｌ、１．０当量）及び１２ｅ（５０ｍｇ、１４６μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６０．４ｍｇ、４３７μｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．３ｍｇ、７．２８μｍｏｌ、０．０５当量）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－５０％、１０．５分）によりさらに精製し、５－アミノ－２－［１－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルピラゾール－４－イル］－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド（９ｍｇ、１７．８μｍｏｌ、収率１２．１９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３－３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３－０．８７ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０７．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０７．２ （測定値）。
実施例１３ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］ペンチル］カルバメート、ＴＡＺ－１３の合成
Figure 2022553702000202
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］ペント－４－イニル］カルバメート、ＴＡＺ－６（０．８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％、０．３ｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配、６０ｍＬ／分の溶離液）により精製し、ＴＡＺ－１３（０．６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率７４．３７％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ３．４３－３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９－１．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０－１．４０ （ｍ， １３Ｈ）， ０．９２－０．８７ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４７７．３ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４７７．３ （測定値）。
実施例１４ ５－アミノ－２－（５－アミノペンチル）－Ｎ、Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１４の合成
Figure 2022553702000203
 ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］ペンチル］カルバメート、ＴＡＺ－１３（０．３１ｇ、６５０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、４．８８ｍＬ、３０．０当量）を２５℃で加え、次いでこの温度で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＡＺ－１４（０．２６ｇ、６３０μｍｏｌ、収率９６．８０％、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．４５－３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８－２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２－１．６２ （ｍ， ８Ｈ）， １．５５－１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２－０．８７ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３７７．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３７７．２ （測定値）。
実施例１５ ５－アミノ－２－ブロモ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、ＴＡＺ－１５の合成
Figure 2022553702000204
 メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン－２－カルボキシレート、１５ｂの調製
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル３－アミノチオフェン－２－カルボキシレート、１５ａ（１９ｇ、１２１ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（１４．７ｇ、１４５ｍｍｏｌ、２０．２ｍＬ、１．２当量）の溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（２９．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ、３０．５ｍＬ、１．１当量）を２５℃で滴下し、次いでＤＭＡＰ（７３８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配、４５ｍＬ／分の溶離液）により精製し、１５ｂ（１２ｇ、４６．６４ｍｍｏｌ、収率３８．５８％）を白色の固体として得た １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）。
５－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン－２－カルボキシレートメチル、１５ｃの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１５ｂ（８．９ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、６０．０ｍＬ、３．５当量）を－７８℃で加え、混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロ－エタン（５３．９２ｇ、２０７．５４ｍｍｏｌ、６当量）を加え、次いでこの温度で１時間撹拌した。激しく撹拌しながら、混合物を冷塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配、４５ｍＬ／分の溶離液）により精製し、１５ｃ（４ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ、収率３４．４０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）－３－チエニル］カルバメート、１５ｄの調製
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の１５ｃ（４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下、０℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、５９．０ｍＬ、５当量）を加え、２５℃で２時間撹拌した。０℃でＨ２Ｏ １ｍＬを加えることにより反応混合物をクエンチし、次いで０℃で１５％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、濾過し、そしてケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、１５ｄ（３ｇ、９．７ｍｍｏｌ、収率８１．８２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－２－ホルミル－３－チエニル）カルバメート、１５ｅの調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１５ｄ（３ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃でＭｎＯ２（８．５ｇ、９７．３４ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、１５ｅ（１．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、収率５０．３３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）。
エチル（Ｅ）－３－［５－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－チエニル］－２－（シアノメチル）プロプ－２－エノエート、１５ｆの調製
トルエン（１５ｍＬ）中の１５ｅ（１．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃でエチル３－シアノ－２－（トリフェニル－ホスファニリデン）プロパノエート（２．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、次いで７５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～８０％酢酸エチル／石油エーテル勾配、４５ｍＬ／分の溶離液）により精製し、１５ｆ（１．６５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、収率８１．１０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
エチル５－アミノ－２－ブロモ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキシレート、１５ｇの調製
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１５ｆ（１．３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１３．００ｍＬ、１６．６当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで濃縮して１５ｇ（１ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ１０．１３ （ ｓ， １Ｈ）， ９．２９ （ ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
５－アミノ－２－ブロモ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、ＴＡＺ－１５の調製
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１５ｇ（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６６５ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ、５当量）を加え、次いで２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで混合物のｐＨをＨＣｌ水溶液（１Ｍ）によって４に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＴＡＺ－１５（０．８５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、収率９３．３０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例１６ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－プロピル－アミノ］ブト－２－イニル］カルバメート、ＴＡＺ－１６の合成
Figure 2022553702000205
 ５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、１６ａの調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、ＴＡＺ－１５（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２ｇ）及び水酸化アンモニウム水溶液、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４．８８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、５．３７ｍＬ、純度２５％、１０当量）を、Ｎ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした後、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｊｏｈｎｓ Ｍａｎｖｉｌｌｅ）で濾過し、０℃にて濾液のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約６に調整し、次いで減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、１６ａ（０．５４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率７４．４６％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ２Ｈ）。
ＴＡＺ－１６の調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１６ａ（０．３３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（６６２．８２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１．０２ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ、５当量）を０℃で加えた。１０分後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（プロピルアミノ）ブト－２－イニル］カルバメート（３９４．５１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、次いで得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。０℃でＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－４５％、１０分）により精製し、ＴＡＺ－１６（０．１８５ｇ、４４４．１４μｍｏｌ、収率２８．０３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， １．７６－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４１７．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４１７．２ （測定値）。
実施例１７ ５－アミノ－Ｎ－（４－アミノブト－２－イニル）－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１７の合成
Figure 2022553702000206
 ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－プロピル－アミノ］ブト－２－イニル］カルバメート、ＴＡＺ－１６（０．４５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１５．００ｍＬ、５５当量）を加え、次いでこの温度で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＡＺ－１７（４９６ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， １．８１－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３１７．１（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３１７．１ （測定値）。
実施例１８ ５－アミノ－２－フェニル－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１８の合成
Figure 2022553702000207
 ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のフェニルボロン酸（３４．５ｍｇ、２８３μｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（５２．０ｍｇ、３７８μｍｏｌ、２．０当量）及び５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１（７０．０ｍｇ、１９０μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．０ｍｇ、９．４５μｍｏｌ、０．０５当量）を、Ｎ２下、２５℃で加え、次いで１００℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ ８ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－５０％、１０分）により精製し、ＴＡＺ－１８（５４ｍｇ、１４７μｍｏｌ、収率７７．７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９－７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４－３．３８ （ｍ， ６Ｈ）， １．６８ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９９－０．９２ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８．１ （測定値）。
実施例１９ ５－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１９の合成
Figure 2022553702000208
 ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１（１００ｍｇ、２７０μｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（７５．０ｍｇ、５４０μｍｏｌ、２．０当量）及びトリメチル－［２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（９６ｍｇ、２９７μｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．８８ｍｇ、１３．５０μｍｏｌ、０．０５当量）を、Ｎ２下、２５℃で加え、次いで９５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％－６０％、１０．５分）により精製し、ＴＡＺ－１９（８０ｍｇ、１６４μｍｏｌ、収率６０．７％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６－３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７２－１．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４８８．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４８８．２ （測定値）。
実施例２０ メチル５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－カルボキシレート、ＴＡＺ－２０の合成
Figure 2022553702000209
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１（１．２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（９８４ｍｇ、９．７２ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ、３当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１８．５６ｍｇ、１６２．０３μｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで数回パージした。混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、ＴＡＺ－２０（１．１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、収率９７．１４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８－３．３７ （ｍ， ６Ｈ）， １．６９－１．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９－０．９０ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３５０．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３５０．２ （測定値）。
実施例２１ ５－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－２１の合成
Figure 2022553702000210
 ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の５－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１９（６６．０ｍｇ、１３５μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２５℃でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３３８μＬ、１０．０当量）を加え、次いでこの温度で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－５０％、１０．５分）により精製し、ＴＡＺ－２１（２２ｍｇ、６１．５μｍｏｌ、収率４５．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．４４－３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６－１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９－０．８９ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３５８．２ （計算値）。
実施例２２ ５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－カルボン酸、ＴＡＺ－２２の合成
Figure 2022553702000211
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－カルボキシレート、ＴＡＺ－２０（１．１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２５℃でＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９６ｍｇ、９．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、次いでこの温度で２時間撹拌した。混合物をｐＨが５になるまで水性ＨＣｌ（４Ｍ）でクエンチし、混合物からオフホワイトの固体が沈殿し、次いで濾過して、ＴＡＺ－２２（０．８５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率８０．５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７－３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．６１－１．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６－０．７５ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３３６．１ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３３６．１ （測定値）。
実施例２３ ５－アミノ－Ｎ２－フェニル－Ｎ７，Ｎ７－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２，７－ジカルボキサミド、ＴＡＺ－２３の合成
Figure 2022553702000212
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－カルボン酸、ＴＡＺ－２２（５０ｍｇ、１５０μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、１６４μｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＥＡ（５８ｍｇ、４４７μｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、２５℃でアゼピン（２８ｍｇ、２９８μｍｏｌ、２．０当量）を加え、次いで２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ ８ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－４０％、１０分）により精製し、ＴＡＺ－２３（３４ｍｇ、８２．８μｍｏｌ、収率５５．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９－３．４２ （ｍ， ６Ｈ）， １．７０－１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９８－０．９０ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４１１．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４１１．１ （測定値）。
実施例２４ ５－アミノ－Ｎ２－エチル－Ｎ７，Ｎ７－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２，７－ジカルボキサミド、ＴＡＺ－２４の合成
Figure 2022553702000213
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－カルボン酸、ＴＡＺ－１（５０ｍｇ、１４９μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（６２．４ｍｇ、１６４μｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＥＡ（５８ｍｇ、４４７μｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、２５℃でエタンアミン（２０ｍｇ、２９８μｍｏｌ、２．０当量）を加え、次いでこの温度で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ ８ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％－３５％、１０分）により精製し、ＴＡＺ－２４（２８ｍｇ、７７．２μｍｏｌ、収率５１．８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４－３．３５ （ｍ， ８Ｈ）， １．７３－１．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７－０．９０ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３．２ （測定値）。
実施例２５ ３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［５－［５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］ペンチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＴＡＺ－２５の合成
Figure 2022553702000214
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［５－［５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］ペンチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、２５ａの調製
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の５－アミノ－２－（５－アミノペンチル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１４（０．２ ｇ、４８４μｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７３．５ｍｇ、７２６μｍｏｌ、１０１μＬ、１．５当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート（３６８．１ｍｇ、６２９μｍｏｌ、１．３当量）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（６０．８ｍｇ、９６８μｍｏｌ、２．０当量）を加え、これを同じ温度で１６時間撹拌した。ホルムアルデヒド（１１７．９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１０８μＬ、３．０当量）を加え、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（６０．９ｍｇ、９６８μｍｏｌ、２．０当量）を加え、次いで２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－５０％、１０分）により精製し、２５ａ（０．４ｇ、４１６．９８μｍｏｌ、収率８６．１１％）を無色の油状物として得た。
ＴＡＺ－２５の調製
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２５ａ（０．３９ｇ、４０６μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２５℃でＴＦＡ（９２７ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ、６０２μＬ、２０当量）を加えた。混合物を８５℃で１時間撹拌し、次いで減圧下、５０℃で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ ８ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－３０％、１５分）により精製し、ＴＡＺ－２５（０．１８ｇ、１９９．３０μｍｏｌ、収率４９．０２％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５－３．５９ （ｍ， ４１Ｈ）， ３．４５－３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６－２．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４－１．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１－１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４－１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４－０．８９ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ９０３．５ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ９０３．５ （測定値）。
実施例２６ ５－アミノ－２－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－２６の合成
Figure 2022553702000215
 ＤＭＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１（０．１１ｇ、２９７μｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（８２ｍｇ、５９４μｍｏｌ、２当量）及び２－ベンジル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３２４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、１４．８μｍｏｌ、０．０５当量）を、Ｎ２下、２５℃で加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌し、次いで濾過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－４５％、１０分）により精製し、ＴＡＺ－２６（１６ｍｇ、４１．９μｍｏｌ、収率１４．１％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．４０－７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６－１．６２（ｍ， ４Ｈ）， ０．９６－０．８６ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２．１ （測定値）。
実施例２７ ５－アミノ－Ｎ７，Ｎ７－ジプロピル－Ｎ２－ピリミジン－５－イル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２，７－ジカルボキサミド、ＴＡＺ－２７の合成
Figure 2022553702000216
 ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－カルボン酸、ＴＡＺ－２２（５０ｍｇ、１４９μｍｏｌ、１当量）、ピリミジン－５－アミン（１８．４ｍｇ、１９４μｍｏｌ、１．３当量）及び１－メチルイミダゾール（４２．８ｍｇ、５２２μｍｏｌ、３．５当量）の混合物に、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、ＴＣＦＨ（５０．１９ｍｇ、１７９μｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で加え、次いでこの温度で１６時間撹拌した。０℃でＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－４０％、１０分）により精製し、ＴＡＺ－２７（１３ｍｇ、３１．５μｍｏｌ、収率２１．１４％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４－３．４０ （ｍ， ６Ｈ）， １．７６－１．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９－０．９０ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４１３．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４１３．１ （測定値）。
実施例２８ ２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－３Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＴＡＺ－２８の合成
Figure 2022553702000217
 ３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ベンゾチオフェン－２－カルボキシレートメチル、２８ｂの調製
ピリジン、Ｐｙｒ（３０ｍＬ）中のメチル３－アミノベンゾチオフェン－２－カルボキシレート、２８ａ（３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＭＡＰ（１７７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。次いで、ピリジン（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（６．３２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、６．６５ｍＬ、２．０当量）の溶液を、混合物に０℃でゆっくりと加え、次いで２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解し、水性飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで連続的に洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、５／１）で精製して、３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ベンゾチオフェン－２－カルボン酸メチル（５．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、収率９４．９４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， １８Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－（ヒドロキシメチル）ベンゾチオフェン－３－イル］カルバメート、２８ｃの調製
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２８ｂ（３．８ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、３７．３ｍＬ、４．０当量）をＮ２下、０℃でゆっくりと加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、３／１）で精製して、２８ｃ（２．３ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、収率８８．２９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ７．８３－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ホルミルベンゾチオフェン－３－イル）カルバメート、２８ｄの調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２８ｃ（１．８ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２５℃でＭｎＯ２（４．４８ｇ、５１．６ｍｍｏｌ、８．０当量）を一度に加え、次いで１２時間撹拌した。反応物を濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）で精製して、２８ｄ（１．２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、収率６７．１５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ１０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）。
エチル（Ｅ）－３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾチオフェン－２－イル］－２－（シアノメチル）プロプ－２－エノエート、２８ｅの調製
２５℃のトルエン（１５ｍＬ）中の２８ｄ（０．６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル３－シアノ－２－（トリフェニル－ホスファニリデン）プロパノエート（１．０９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に対し、８０℃でそれを１２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、５／１）で精製して、２８ｅ（０．６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率７１．８８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ） δ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
２－アミノ－３Ｈ－ベンゾチオフェノ［３，２－ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチル、２８ｆの調製
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の２８ｅ（０．２ｇ、５１８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を２５℃で一度に加え、それを５０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、２８ｆ（０．２５ｇ、粗製）を緑色の固体として得た。
２－アミノ－３Ｈ－ベンゾチオフェノ［３，２－ｂ］アゼピン－４－カルボン酸、２８ｇの調製
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２８ｆ（０．２５ｇ、７７４μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２５℃でＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）水溶液でｐＨが５になるまでクエンチし、次いで濃縮してＭｅＯＨを除去した。所望の固体を混合物から沈殿させ、次いで濾過して、２８ｇ（０．１５ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－３Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＴＡＺ－２８の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２８ｇｍ（０．０５ｇ、１９４μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（８８．３ｍｇ、２３２μｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（１２５ｍｇ、９６８μｍｏｌ、１６９μＬ、５．０当量）を加え、それを２５℃で１時間撹拌した。Ｎ－プロピルプロパン－１－アミン（２５．５ｍｇ、２５２μｍｏｌ、３４．７μＬ、１．３当量）を混合物に加え、１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ ８ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－４５％、１０分）により精製し、ＴＡＺ－２８（１９ｍｇ、５５．６４μｍｏｌ、収率２８．７４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ８．００－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ６Ｈ）， １．７４－１．６５（ｍ， ４Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３４２．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３４２．２ （測定値）。
実施例２９ ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（５－アミノ－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド）メチル）ベンジル）カルバメート、ＴＡＺ－２９の合成
Figure 2022553702000218
 ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（プロピルアミノ）メチル）ベンジル）カルバメート、２９ｂの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（アミノメチル）ベンジル）カルバメート、２９ａ（０．９８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１当量）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。炭酸カリウム（２．９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて臭化プロピル（０．３８ｍｌ、４．１５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーによって精製して、２９ｂ（０．３６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ２７９．２１ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ２７９．２４ （測定値）。
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド）メチル）ベンジル）カルバメート、２９ｃの調製
５－アミノ－２－ブロモ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、ＴＡＺ－１５（０．３３０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）及び２９ｂ（０．３２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍｌのＤＭＦに懸濁した。ＤＩＰＥＡ（１．２ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ、６当量）を加え、続いて７－アザ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＰｙＡＯＰ（０．９０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。出発物質が消費されたら、反応混合物を１００ｍｌの水に加え、濾過し、沈殿物をフラッシュクロマトグラフィー（１％ＴＥＡを含有するＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２９ｃ（０．３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４７．１４／５４９．１４（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４７．４０／５４９．３５（測定値）。
ＴＡＺ－２９の調製
中間体２９ｃ（０．３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍｌのＴＨＦに溶解した。トリエチルアミン（０．８９ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ、１０当量）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ、３．２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。２時間後、水素化ホウ素ナトリウムの別の部分（０．０７３ｇ、１．９ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応物を３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、ＴＡＺ－２９（０．１２９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４６９．２３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４６９．４２（測定値）。
実施例３０ ５－アミノ－Ｎ－（４－（アミノメチル）ベンジル）－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－３０の合成
Figure 2022553702000219
 ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（５－アミノ－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド）メチル）ベンジル）カルバメート、ＴＡＺ－２９（０．１２９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）を１００μｌのＴＦＡに溶解し、１５分後、生成物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、ＴＡＺ－３０（０．０６３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５４７．１４／５４９．１４ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５４７．４０／５４９．３５ （測定値）。
実施例５２ ５－アミノ－Ｎ－［［４－（アミノメチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－５２の合成
Figure 2022553702000220
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメート、５２ｂの調製
エタノール（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、５２ａ（０．５ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、カリウム；（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル－トリフルオロ－ボラヌイド、（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロホウ酸カリウムとしても知られる、ＣＡＳ番号１３１４５３８－５５－０（７１１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＮａ２ＣＯ３（６７８ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ、３．２当量）の混合物に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５４ｍｇ、２１９ｕｍｏｌ、０．１１当量）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｎ２で数回パージした後、８０℃で１２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、１／１）で精製して、５２ｂ（０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率８３．２％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（アミノメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメート、５２ｃの調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５２ｂ（０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、１６６ｕｍｏｌ、純度３３％、０．１当量）及びラネー－Ｎｉ（１．４３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、純度１０％、１．０当量）を、２５℃、Ｎ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした後、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１０時間撹拌した。次いでそれを濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、１／１）で精製して、５２ｃ（２００ｍｇ、６５７．２３ｕｍｏｌ、収率３９．４７％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ ６．９９－６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９－６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（プロピルアミノメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメート、５２ｄの調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の５２ｃ（１９０ｍｇ、６２４ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、プロパナール（４７ｍｇ、８１２ｕｍｏｌ、１．３当量）を加え、３０分後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＡｃＯＨ（３ｍｇ、６２ｕｍｏｌ、３ｕＬ、０．１当量）を２５℃で加え、次いで２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－６０％、１２分）で精製して、５２ｄ（１００ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ、収率４４．３９％、純度９６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．６５－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［（５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－プロピル－アミノ］メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメート、５２ｅの調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、１６ａ（２４．０ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（７４ｍｇ、５７７ｕｍｏｌ、１００ｕＬ、５当量）及びＰｙＡＯＰ（６６ｍｇ、１２７ｕｍｏｌ、１．１当量）を２５℃で一度に加え、３０分間撹拌し、次いで５２ｄ（６０ｍｇ、１７３．２２ｕｍｏｌ、１．５当量）を加え、次いでさらに２時間撹拌した。その後、反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－５０％、１０分）で精製し、５２ｅ（１５ｍｇ、２７．９５ｕｍｏｌ、収率２４．２１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．７５－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９４－０．８６ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．１ （測定値）
ＴＡＺ－５２の調製
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の５２ｅ（１０ｍｇ、１８．６ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２５℃で一度にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１４０ｕＬ、３０当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。続いて、混合物を濃縮して、ＴＡＺ－５２（８ｍｇ、１８．３ｕｍｏｌ、収率９８．３５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０－７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， １．６２－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７－０．６８ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４３７．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４３７．１ （測定値）。
実施例５４ ５－アミノ－Ｎ－［［４－（アミノメチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－５４の合成
Figure 2022553702000221
 ４－シアノ－Ｎ－プロピル－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５４ｂの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、５４ａ（４．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ２下、プロパン－１－アミン（２．８４ｇ、４８．０ｍｍｏｌ、３．９５ｍＬ、３．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（４．８６ ｇ、４８．０ｍｍｏｌ、６．６８ｍＬ、３．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８５ｍｇ、８００ｕｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで数回パージし、混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を混合物に加え、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００－２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、１／１）で精製して、５４ｂ（４．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、収率９７．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（プロピルカルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメート、５４ｃの調製
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５４ｂ（２．３０ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ２下、２５℃でラネーＮｉ（０．５ｇ、１．０当量）及びＢｏｃ２Ｏ（９．８０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、１０．３ｍＬ、５．０当量）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００－２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、１／１）で精製して、５４ｃ（２．５０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、収率７７．２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（プロピルアミノメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメート、５４ｄの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５４ｃ（１．０３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＲｈＨ（ＣＯ）（ＰＰｈ３）３（２６３ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ジフェニルシラン（３．１６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、３．１６ｍＬ、６．０当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加え、次いで２０℃で８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、０／１～酢酸エチル／メタノール＝５／１）により、５４ｄ（０．４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率４０．４０％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８－３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［（５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－プロピル－アミノ］メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメート、５４ｅの調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、１６ａ（１２．０ｍｇ、５７．７ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１９．７ｍｇ、５２．０ｕｍｏｌ、０．９当量）及びＥｔ３Ｎ（１７．５３ｍｇ、１７３ｕｍｏｌ、２４．１ｕＬ、３．０当量）、Ｎ２下、２０℃で加え、混合物を２０℃で１０分間撹拌し、次いで、５４ｄ（２０ｍｇ、５７．７ｕｍｏｌ、１．０当量）を加え、次いで２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－５５％、１０分）で精製し、５４ｅ（５．００ｍｇ、７．４７ｕｍｏｌ、収率１２．９％、純度９７．１％、ＴＦＡ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５２（ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６－０．９０（ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．１ （測定値）。
ＴＡＺ－５４の調製
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の５４ｅ（５０．０ｍｇ、９３．２ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２０℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２．３３ｍＬ、１００当量）を加え、次いで、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、凍結乾燥して、ＴＡＺ－５４（３０．０ｍｇ、６２．８ｕｍｏｌ、収率６７．４％、純度９９．０％、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ７．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５－３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．６３－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４３７．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４３７．１ （測定値）。
実施例６５ ５－アミノ－２－［５－（ジメチルアミノ）ペンチル］－Ｎ－［［４－（メチルアミノメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－６５の合成
Figure 2022553702000222
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［（５－アミノ－２－ブロモ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－プロピル－アミノ］メチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチルカルバメート、６５ｂの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、６５ａ（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．４６ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（１．３５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ、３．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［４－（プロピルアミノメチル）フェニル］メチル］カルバメート（１．０７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、次いで２５℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。最後に、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１～０／１）で精製して、６５ｂ（１．８０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、収率９２．０４％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ７．２５－７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６９－１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［［５－アミノ－２－（４－シアノブト－１－イニル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル］－プロピル－アミノ］メチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート、６５ｃの調製
ＴＥＡ（１３．２ｍＬ）及びＤＭＦ（４４ｍＬ）中の６５ｂ（２．２５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びペント－４－イネニトリル（９５１ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４０．６ｍｇ、２００．３４ｕｍｏｌ、０．０５０当量）、ＣｕＩ（１５２．６ｍｇ、８０１．３８ｕｍｏｌ、０．２０当量）及びＰＰｈ３（２１０ｍｇ、８０１ｕｍｏｌ、０．２０当量）を１５℃で加え、次いでＮ２雰囲気下、１４０℃で３時間撹拌した。２５℃でＨ２Ｏ（２２０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いでＤＣＭ／イソプロパノール＝３／１（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（４０ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１～０／１～酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝５０／１～５／１）で精製して、６５ｃ（１．６２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、７２．収率２３％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．２１－７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３－２．８１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６８－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［［５－アミノ－２－（４－シアノブチル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル］－プロピル－アミノ］メチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート、６５ｄの調製
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の６５ｃ（１．４７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３６９ｍｇ、２６２ｕｍｏｌ、純度１０％、０．１０当量）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、６５ｄ（１．１５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、収率７７．６７％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ７．２１－７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［［５－アミノ－２－（５－アミノペンチル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル］－プロピル－アミノ］メチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート、６５ｅの調製
ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中の６５ｄ（１．１５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．８６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、３．１４ｍＬ、純度２５％、１０当量）及びＮｉ（１００ｍｇ）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、６５ｅ（１．０３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、収率８８．９３％）を黄色の油状物として得た。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［［５－アミノ－２－［５－（ジメチルアミノ）ペンチル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル］－プロピル－アミノ］メチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート、６５ｆの調製
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の６５ｅ（３００ｍｇ、５２８ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（３．１ｍｇ、５２．８ｕｍｏｌ、０．１０当量）、ＨＣＨＯ（１７１．５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１５７．３ｕＬ、純度３７％、４．０当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（９９．６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、次いで２５℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えることにより混合物をクエンチし、濃縮してＭｅＯＨを除去した。水相をＤＣＭ／イソプロパノール＝３／１（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６５ｆ（３１４ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
ＴＡＺ－６５の調製
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の６５ｆ（５０ｍｇ、８３．９ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１４０ｕＬ、２０．０当量）を加え、８０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％－３５％、１０分）で精製して、ＴＡＺ－６５（１０ｍｇ、１３．７４ｕｍｏｌ、収率１６．３７％、純度９９．４４％、２ＴＦＡ）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ，） δ ７．５０－７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５－３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０－１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９－１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９－０．８６ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４９６．３ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４９６．３ （測定値）。
実施例１０９ ５－アミノ－２－（５－アミノペンチル）－Ｎ－（３－（３，３－ジメチルブタナミド）プロピル）－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１０９の合成
Figure 2022553702000223
 ５－アミノ－２－（５－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、１０９ａ（１１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）及び３，３－ジメチル－Ｎ－（３－（プロピルアミノ）プロピル）ブタンアミド（５０ｍｇ、０．２３、１当量）を、８：３のＡＣＮ：ＤＣＭ（２．７５ｍｌ）に取り込んだ。ＤＩＰＥＡ（０．１２１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いて７－アザ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＰｙＡＯＰ（０．１２２ｍ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。溶液を周囲温度で撹拌した。ＬＣＭＳによって完了確認後、反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、［アミド］を取得し、これを続いて最小のＴＦＡに溶解し、１５分間放置した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、ＴＡＺ－１０９（６１．４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、４４％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４９０．３２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４９０．３９ （測定値）。
実施例１３３ ｔｅｒｔ－ブチル（３－（５－アミノ－２－（５－アミノペンチル）－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド）プロピル）カルバメート、ＴＡＺ－１３３の合成
Figure 2022553702000224
 ５－（５－アミノ－７－（エトキシカルボニル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル）ペンタン－１－アミニウムトリフルオロアセテート、１３３ｂの調製
５－アミノ－２－（５－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸エチル、１３３ａ（０．１８８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）を、最小限のＴＦＡに溶解した。完全に脱保護させた後、溶液を濃縮し、生成物をジエチルエーテルから沈殿させて、１３３ｂ（０．０８２ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、５２％）を黄色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３２２．１６ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３２２．２５ （測定値）。
５－アミノ－２－（５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンチル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、１３３ｃの調製
中間体１３３ｂ（０．２９６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）を、２ｍｌのＤＭＦに懸濁した。コリジン（０．２７ｍｌ、２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いてクロロギ酸ベンジル、Ｃｂｚ－Ｃｌ、ＣＡＳ番号５０１－５３－１（０．１ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。アミン出発物質の消費後、反応物を濃縮し、７ｍｌの３：１：３ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水に再溶解した。水酸化リチウム（０．１６ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、反応物を室温で撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１３３ｃ（０．２４６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４２８．１６ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４２８．３２ （測定値）。
ベンジル（５－（５－アミノ－７－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（プロピル）カルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル）ペンチル）カルバメート、１３３ｄの調製
中間体１３３ｃ（０．２９ｇ、０．６８モル、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（３－（プロピルアミノ）プロピル）カルバメート（０．２２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．５３当量）を１ｍｌのＤＭＦに溶解した。ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＰＥＡ（０．５９ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ、１．５３当量）を加え、続いてＰｙＡＯＰ（０．５４１ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．５３当量）を加えた。反応物を室温で撹拌し、次いで濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１３３ｄ（０．２０１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ６２６．３４ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ６２６．５１ （測定値）。
ＴＡＺ－１３３の調製
中間体１３３ｄ（０．２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）を２ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。トリエチルアミン（０．１ｍｌ）及びギ酸（０．０４９ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ、４当量）を加え、続いて１０％ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ）を加えた。撹拌した反応物を６０℃に加熱した。１時間後、２０％ｗ／ｗのＰｄ（ＯＨ）２（０．０２ｇ）を加えた。完了後、反応物を濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、ＴＡＺ－１３３（０．１３９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４９２．３０ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４９２．４５ （測定値）。
実施例１７６ ５－アミノ－Ｎ－エトキシ－２－［２－（４－ピペリジル）エチル］ －Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１７６の合成
Figure 2022553702000225
 ５－アミノ－２－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）エチニル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキシレートエチル、１７６ａの調製
５－アミノ－２－ブロモ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸エチルの混合物に、ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の１５ｇ（２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。４－エチニルピペリジン－１－カルボン酸ブチル（１．７３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．２０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＣｕＩ（２４２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４４５ｍｇ、６３５ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下、２５℃で一度に加え、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００－２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０，１０／１）で精製して、１７６ａ（３．５ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
５－アミノ－２－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）エチニル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、１７６ｂの調製
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の１７６ａ（３．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２５℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．３２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に加えた。３０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を濾過した。フィルターケーキをＣＨ３ＣＮで２５℃にて０．５時間粉砕し、次いで濾過して、１７６ｂ（２．３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、収率７０．２％）を黄色の固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート、１７６ｃの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＭＡ（１０ｍＬ）中の１７６ｂ（１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｎ－エトキシプロパン－１－アミン（３５３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．０５当量、ＨＣｌ）及びＥＤＣＩ（１．８５ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、４．０当量）を２５℃で一度に加え、これを２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮してＤＣＭを除去し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、混合物のｐＨを飽和、ＮａＨＣＯ３で約８に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００－２００メッシュシリカゲル、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１／０、１０／１）で精製して、１７６ｃ（０．６３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率５２．３％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５－３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ２Ｈ）， １．８９－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０１．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０１．１ （測定値）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］ －６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート、１７６ｄの調製
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１７６ｃ（０．４５ｇ、８９９ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ、純度１０％）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００－２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、０／１）で精製して、１７６ｄ（０．３ｇ、５９４ｕｍｏｌ）、収率６６．１３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．７７－１．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３－１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０１．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０５．３ （測定値）。
ＴＡＺ－１７６の調製
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の１７６ｄ（０．３ｇ、５９４ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２５℃で一度にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、それを２５℃で０．５分間撹拌した。混合物を濃縮して、ＴＡＺ－１７６（０．３ｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５－３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０－１．６５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２－１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４０５．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４０５．１ （測定値）．
実施例１８３ ５－アミノ－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１８３の合成
Figure 2022553702000226
 ５－アミノ－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）メチル］ －６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキシレートエチル、１８３ａの調製
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレンアゼチジン－１－カルボキシレート（２．２５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、２当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の９－ＢＢＮ（０．５Ｍ、５３．３ｍＬ、４当量）で処理し、混合物を７０℃で４時間加熱した。得られた混合物を、エチル５－アミノ－２－ブロモ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキシレート、１５ｇ（２．１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１０ｍｇ、６６６ｕｍｏｌ、０．１当量）、ＸＰｈｏｓ（９５３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、０．３当量）及びＮａ２ＣＯ３（２．１２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、３当量）、ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の撹拌混合物に移した。得られた混合物をＮ２下、１００℃で１２時間撹拌し、次に濾過し、濾液を濃縮してＴＨＦ及びジオキサンを除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を混合物に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１、次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、１８３ａ（２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、収率３７．０％）を黄色の固体として得た。
５－アミノ－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）メチル］ －６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、１８３ｂの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１８３ａ（２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６２１ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、次いで１５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、次いで水相のｐＨをＨＣｌ（４Ｍ）で約７に調整した。所望の固体を混合物から沈殿させ、濾過して、１８３ｂ（１．５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、収率８０．６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８０－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート、１８３ｃの調製 ＤＭＡ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中の１８３ｂ（０．２ｇ、５３０ｕｍｏｌ、１当量）及びＮ－エトキシプロパン－１－アミン（９６．２ｍｇ、６８９ｕｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ）の混合物にＥＤＣＩ（４０６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、４当量）を加え、次いで１５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－５５％、８分）によって精製して、１８３ｃ（１３０ｍｇ、２７３ｕｍｏｌ、収率５１．６％、純度９７．２％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４６３．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４６３．１ （測定値）。
ＴＡＺ－１８３の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１８３ｃ（０．１１ｇ、２３８ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ、５６．８当量）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で約７に調整し、次いでＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（３：１、１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＴＡＺ－１８３（６０ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ、収率６３．３％、純度９０．９５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６２ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０８－１．００ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３．１ （測定値）。
実施例１８５ シクロブチルＮ－［３－［［５－アミノ－２－（４－ピペリジルメチル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＴＡＺ－１８５の合成
Figure 2022553702000227
 ５－アミノ－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）メチル］ －６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキシレートエチル、１８５ａの調製
４－メチレンピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５１ｇ、２２．８ ｍｍｏｌ、２．０当量）と９－ＢＢＮ（１Ｍ、５７．１ｍＬ、５．０当量）の混合物を７０℃に加熱し、７０℃で撹拌した。２時間後、５－アミノ－２－ブロモ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸エチル、１５ｇ（３．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．５９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、０．２４当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８３６ｍｇ、９１３ｕｍｏｌ、０．０８当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．７４ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びジオキサン（５０ｍＬ）を、２０℃に冷却し、次いで混合物をＮ２下、１００℃で４時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊４）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００－２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、０／１）で精製して、１８５ａ（１．８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、収率３６．３５％）を褐色の油状物として得た。
５－アミノ－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）メチル］ －６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、１８５ｂの調製
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＬ－１８５ａ（１．８０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６９６ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ、４．０当量）をＮ２下、２０℃で一度に加えた。次いで２０℃で４時間撹拌した。反応混合物をｐＨ＝６になるまでＨＣｌ（４Ｍ）でクエンチし、次いでＥｔＯＨを真空中で除去した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、１８５ｂ（１．２０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、収率７１．２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５－１．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．０７－０．９６ （ｍ， ２Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［５－アミノ－７－［３－（シクロブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート、１８５ｃの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＬ－１８５ｂ（２００ｍｇ、４９３ｕｍｏｌ、１．０当量）とシクロブチルＮ－［３－（プロピルアミノ）プロピル］カルバメート（１４８ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１８７ｍｇ、４９３ｕｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＥＡ（１９１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２５７ｕＬ、３．０当量）を、Ｎ２下、２０℃で一度に加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００－２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、０／１～酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、１８５ｃ（１８０ｍｇ、２９９ｕｍｏｌ、収率６０．６％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３６－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．５９ （ｍ， １０Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２－１．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０， ３Ｈ）
ＴＡＺ－１８５の調製
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の１８５ｃ（１８０ｍｇ、２９９ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３．７４ｍＬ、５０当量）をＮ２下、２０℃で一度に加え、次いで２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、ＴＡＺ－１８５（１４０ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ、収率８６．９８％、ＨＣｌ）を黄色の油状物として得た。
実施例１９８ ５－アミノ－Ｎ－エトキシ－２－（４－ピペリジルメチル）－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１９８の合成
Figure 2022553702000228
 ｔｅｒｔ－ブチル４－［［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート、１９８ａの調製
ＤＭＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－アミノ－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）メチル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、１８５ｂ（２００ｍｇ、４９３ｕｍｏｌ、１．０当量）及びＮ－エトキシプロパン－１－アミン（８２．６ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（３７８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、４．０当量）をＮ２下、２０℃で加え、次いで２０℃で２時間撹拌して調製した。ＤＣＭ（２ｍＬ）を真空中で除去した後、水相をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８になるまでクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００－２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、０／１～酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、１９８ａ（１５０ｍｇ、３０５ｕｍｏｌ、収率６１．９％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ ２Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８０－１．７０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２０－１．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
ＴＡＺ－１９８の調製
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の１９８ａ（１５０ｍｇ、３０５ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ２下、２０℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３．８２ｍＬ、５０当量）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、ＴＡＺ－１９８（１００ｍｇ、２３４ｕｍｏｌ、収率７６．６％、ＨＣｌ）を黄色の油状物として得た。
実施例２３８ シクロブチルＮ－［２－［［５－アミノ－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル］－プロピル－アミノ］オキシエチル］カルバメート、ＴＡＺ－２３８の合成
Figure 2022553702000229
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［［５－アミノ－７－［２－（シクロブトキシカルボニルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート、２３８ａの調製
５－アミノ－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）メチル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、２６１ａ（２００ｍｇ、５２９．８６ｕｍｏｌ、１当量）及びＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（２ｍＬ）中のシクロブチルＮ－［２－（プロピルアミノオキシ）エチル］カルバメート（１７４．０９ｍｇ、６８８．８２ｕｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ）に、ＥＤＣＩ（３０４．７２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加え、次いで２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物のｐＨを水で約９に調整した。０℃でＮａ２ＣＯ３を使用し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）、次いで（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：０～３：１）で精製して、２３８ａ（０．２ｇ、３４７．３９ｕｍｏｌ、収率６５．５６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５－１．４０ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５７６．３ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５７６．３ （測定値）。
ＴＡＺ－２３８の調製
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２３８ａ（０．３１ｇ、５３８ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（１．２３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、７９７ｕＬ、２０．０当量）を２５℃で一度に加え、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得、残留物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ＊２）で抽出して過剰のＴＦＡを除去し、水相を凍結乾燥してＴＡＺ－２３８（０．３８ｇ、５２１ｕｍｏｌ、収率９６．７％、純度９６．４％、ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１－４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６－３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９－３．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４７６．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４７６．１ （測定値）。
実施例２５３ ５－アミノ－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ－イソプロポキシ－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－２５３の合成
Figure 2022553702000230
 Ｎ－イソプロポキシプロパン－１－アミンの調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＯ－イソプロピルヒドロキシルアミン（２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（３．０１ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ、２当量）の溶液及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（５．８７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、６．１８ｍＬ、１．５当量）を加え、次いでＮ２雰囲気下、２０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を混合物に加え、次いでＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０，１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－イソプロポキシカルバメート（２．８１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、収率８９．４６％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ７．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１０－１．００ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－イソプロポキシカルバメート（２．８０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（９５９ｍｇ、２３．９ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）をＮ２下、０℃で加え、これを０．５時間撹拌し、次いで１－ヨードプロパン（５．４３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、３．１２ｍＬ、２当量）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。（５０ｍＬ）飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることにより反応混合物を０℃でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１－１：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－イソプロポキシ－Ｎ－プロピル－カルバメート（３．８ｇ、粗製）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ４．１２－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－イソプロポキシ－Ｎ－プロピル－カルバメート（３．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５５．２ｍＬ、１５当量）を加え、次いで、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。Ｎ－イソプロポキシプロパン－１－アミン（１．６１ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、収率７１．１６％、ＨＣｌ）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ４．７６－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３－３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［５－アミノ－７－［イソプロポキシ（プロピル）カルバモイル］ －６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート、２５３ａの調製
５－アミノ－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）メチル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、１８３ｂ（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－イソプロポキシプロパン－１－アミン（２４４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量、ＨＣｌ）にＥＤＣＩ（６１０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、次いで、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、次いで混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で約８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を（酢酸エチル：メタノール＝１：０，５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２５３ａ（４１０ｍｇ、８６０ｕｍｏｌ、収率８１．１７％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ） δ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＴＡＺ－２５３の調製
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２５３ａ（４１０ｍｇ、８６０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（７８５ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ、５１０ｕＬ、８当量）を加え、Ｎ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＣＨ３ＣＮを除去し、水相をＭＴＢＥ（１５ｍＬ×３）で抽出して過剰のＴＦＡを除去し、水相を凍結乾燥して、ＴＡＺ－２５３（３２０ｍｇ、８５０ｕｍｏｌ、収率９８．８０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ） δ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７－３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３７７．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３７７．１ （測定値）。
実施例２６０ イソプロピルＮ－［２－［［５－アミノ－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル］－プロピル－アミノ］オキシエチル］カルバメート、ＴＡＺ－２６０の合成
Figure 2022553702000231
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［［５－アミノ－７－［２－（イソプロポキシカルボニルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボン酸塩、２６０ａの調製
イソプロピルＮ－［２－（プロピルアミノオキシ）エチル］カルバメート（１５８ｍｇ、６５４ｕｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ）及び５－アミノ－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）メチル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の２６１ａ（０．１９ｇ、５０３ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（２８９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、３．０当量）を２５℃で一度に加え、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮してＤＣＭを除去した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で約８に調整し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００－２００メッシュシリカゲル、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１／０、１０／１）で精製して、２６０ａ（０．１８ｇ、３１９ｕｍｏｌ、収率６３．４４％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ， ４００ ＭＨｚ） δ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３０－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＴＡＺ－２６０の調製
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２６０ａ（０．１８ｇ、３１９ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２５℃でＴＦＡ（２９１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１８９ｕＬ、８．０当量）を加え、これを８０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮してＣＨ３ＣＮを除去した。次いで、混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ×３）で抽出して、過剰なＴＦＡを除去した。水相を凍結乾燥して、ＴＡＺ－２６０（０．２５ｇ、３１０．３０ｕｍｏｌ、収率９７．１８％、ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ， ４００ ＭＨｚ） δ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９－３．１８ （ｍ， ５Ｈ）， １．８３－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５－１．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４６４．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４６４．１ （測定値）。
実施例２６１ ５－アミノ－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ－［２－（エチルカルバモイルアミノ）エトキシ］－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－２６１の合成
Figure 2022553702000232
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［［５－アミノ－７－［２－（エチルカルバモイルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート、２６１ｂの調製
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）及びＤＭＡ（３．００ｍＬ）中の２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）メチル］－５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、２６１ａ（２３０ｍｇ、６０７．７６ｕｍｏｌ、１当量）及び１－エチル－３－［２－（プロピルアミノオキシ）エチル］尿素（１９２ｍｇ、８５１ｕｍｏｌ、１．４当量、ＨＣｌ）に、ＥＤＣＩ（３５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、次いで２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮してＤＣＭを除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、混合物のｐＨを、飽和Ｎａ２ＣＯ３によって約９に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；０．５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～３０％酢酸エチル／ＭｅＯＨ ３５ｍＬ／分の溶離液）で精製して、２６１ｂ（２７０ｍｇ、４９２ｕｍｏｌ、収率８０．９７％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１２－３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＴＡＺ－２６１の調製
ＣＨ３ＣＮ（３．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）中の２６１ｂ（２７０ｍｇ、４９２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（４４９ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、２９１ｕＬ、８当量）を加え、８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）で抽出して過剰のＴＦＡを除去し、水相を凍結乾燥してＴＡＺ－２６１（３００ｍｇ、４４３．３８ｕｍｏｌ、収率９０．１０％、２ＴＦＡ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７－３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４４９．２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４４９．１ （測定値）。
実施例Ｌ－１ ２，３，５，６－テトラフルオロフェニル（Ｅ）－４０－（５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－３５－（（３－シアノフェニル）イミノ）－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３４，３６，４０－トリアザトリテトラコンタノエート、ＴＡＺ－Ｌ－１の合成
Figure 2022553702000233
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４０－（５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－３５－（（３－シアノフェニル）イミノ）－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３４，３６，４０－トリアザトリテトラコンタノエート、Ｌ－１ａの調製
ＴＡＺ－１１（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル１－（（３－シアノフェニル）イミノ）－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－デカオキサ－２－アザペンタトリアコント－１－エン－３５－オエート、ＰＥＧ１０－ジイミド（０．１１６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦに溶解した。トリエチルアミン（０．０６８ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応物を周囲温度で撹拌した。アミン出発物質が消費されると反応物が濃縮され、これをＨＰＬＣによって精製して、Ｌ－１ａ（０．１０２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、６２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０１８．５５ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０１８．９１ （測定値）。
（Ｅ）－４０－（５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－３５－（（３－シアノフェニル）イミノ）－４，７，１０，１３，１６、１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３４，３６，４０－トリアザトリテトラコンタン酸、Ｌ－１ｂの調製
Ｌ－１ａ（０．１０２ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１当量。）を１００μｌのＴＦＡに溶解した。１５分後、生成物をジエチルエーテルで粉砕し、次いで真空下で濃縮して、Ｌ－１ｂ（９４．４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ９６２．４９ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ９６２．８５ （測定値）。
ＴＡＺ－Ｌ－１の調製
Ｌ－１ｂ（０．０９４ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１当量。）及び２，３，５，６－テトラフルオロフェノール、ＴＦＰ（０．０３３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量。）をＤＭＦに溶解した。コリジン（０．０６４ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥＤＣ－ＨＣｌ（０．０３８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を室温で完了するまで撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製して、ＴＡＺ－Ｌ－１（０．０５７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１１０．４８ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１１０．８７ （測定値）。
実施例Ｌ－２ ２，３，５，６－テトラフルオロフェニル（Ｅ）－４１－（５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－３５－（（３－シアノフェニル））イミノ）－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３４，３６，４１－トリアザテトラテトラコント－３８－イノエート、ＴＡＺ－Ｌ－２の合成
Figure 2022553702000234
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４１－（５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－３５－（（３－シアノフェニル）イミノ）－４，７，１０、１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３４，３６，４１－トリアザテトラテトラコント－３８－イノエート、Ｌ－２ａ ＴＡＺ－１７（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル１－（（３－シアノフェニル）イミノ）－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－デカオキサ－２－アザペンタトリアコント－１－エン－３５－オエート、ＰＥＧ１０－ジイミド（０．１１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦに溶解した。トリエチルアミン（０．０６６ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応物を周囲温度で撹拌した。アミン出発物質が消費されると、反応物が濃縮され、これをＨＰＬＣによって精製して、Ｌ－２ａ（０．１２０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０２８．５４ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０２８．９２ （測定値）。
（Ｅ）－４１－（５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－３５－（（３－シアノフェニル）イミノ）－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３４，３６，４１－トリアザテトラテトラコント－３８－イノイン酸、Ｌ－２ｂの調製
Ｌ－２ａ（０．１２０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）を１００μｌのＴＦＡに溶解した。１５分後、生成物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、Ｌ－２ｂ（８４．９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ９７２．４７ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ９７２．８３ （測定値）。
ＴＡＺ－Ｌ－２の調製
Ｌ－２ｂ（０．０８５ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＰ（０．０２９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦに溶解した。コリジン（０．０５８ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥＤＣ－ＨＣｌ（０．０３３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応が完了するまで室温で撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製して、ＴＡＺ－Ｌ－２（０．０５７ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、６２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１２０．４７ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１２０．８５ （測定値）。
実施例Ｌ－３ ２，３，５，６－テトラフルオロフェニル３９－（５－アミノ－７－（ジプロピルカルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル）－３４－メチル－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３４－アザノナトリアコンタノエート、ＴＡＺ－Ｌ－３の合成
Figure 2022553702000235
 ＴＡＺ－２５（０．１８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＰ（０．０６６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２当量）を１ｍｌのＤＭＦに溶解した。コリジン（０．１３ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥＤＣ－ＨＣｌ（０．１１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応が完了するまで室温で撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製して、ＴＡＺ－Ｌ－３（０．１０３ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０５１．５３ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０５１．７４ （測定値）。
実施例Ｌ－４ ２，３，５，６－テトラフルオロフェニル１－（４－（（５－アミノ－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド）メチル）フェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－デカオキサ－２－アザペンタトリアコンタン－３５－オエート、ＴＡＺ－Ｌ－４の合成
Figure 2022553702000236
 １－（４－（（５－アミノ－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド）メチル）フェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－デカオキサ－２－アザペンタトリアコンタン－３５－酸、Ｌ－４ａの調製
５－アミノ－Ｎ－（４－（アミノメチル）ベンジル）－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－３０（０．０６３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）及び１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサトリトリアコンタン－３３－酸（０．０９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）をメタノールに溶解した。トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ、６当量）を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、ホルムアルデヒド（１４μｌ、０．１７ｍｍｏｌ、３７％ｗ／ｗ水溶液、１当量）を加え、反応物をさらに３０分間撹拌した。アミンが消費されると、反応物が濃縮され、これをＨＰＬＣによって精製して、Ｌ－４ａ（０．０４５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、２９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ８９５．４７ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ８９５．８０ （測定値）。
ＴＡＺ－Ｌ－４の調製
中間体Ｌ－４ａ（０．０４５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＰ（０．０１７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２当量）を１ｍｌ ＤＭＦに溶解した。コリジン（０．０３３ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥＤＣ－ＨＣｌ（０．０２９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応が完了するまで室温で撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製して、ＴＡＺ－Ｌ－４（０．０３１ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、５９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０４３．４７ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０４３．７９ （測定値）。
実施例Ｌ－１０ （２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［４－［［［５－アミノ－２－［５－（ジメチルアミノ）ペンチル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル］－プロピル－アミノ］メチル］フェニル］メチル－メチルアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＴＡＺ－Ｌ－１０の合成
Figure 2022553702000237
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［４－［［［５－アミノ－２－［５－（ジメチルアミノ）ペンチル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル］－プロピル－アミノ］メチル］フェニル］メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、Ｌ－１０ａの調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－アミノ－２－［５－（ジメチルアミノ）ペンチル］－Ｎ－［［４－（メチルアミノメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－６５（３００ｍｇ、５２７ｕｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－］［２－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート（６１７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＡｃＯＨ（３．１ｍｇ、５２．７ｕｍｏｌ、０．１０当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６６．３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣで濃縮し、精製し（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ １０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％－４５％、８分）、Ｌ－１０ａ（３５０ｍｇ、３２８ｕｍｏｌ、収率６２．３３％）を無色の油状物として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［４－［［［５－アミノ－２－［５－（ジメチルアミノ）ペンチル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル］－プロピル－アミノ］メチル］フェニル］メチル－メチルアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、Ｌ－１０ｂの調製
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬ－１０ａ（１００ｍｇ、８４．８ｕｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）の混合物に、２５℃でＨＣｌ（１２Ｍ、１４１ｕＬ、２０．０当量）を加え、次いで８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、Ｌ－１０ｂ（８０．０ｍｇ、７６．６ｕｍｏｌ、収率９０．２％、ＨＣｌ）を淡黄色の油状物として得た。
ＴＡＺ－Ｌ－１０の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．１ｍＬ）中のＬ－１０ｂ（５０．０ｍｇ、４９．６ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥＤＣＩ（９５．０ｍｇ、４９５ｕｍｏｌ、１０．０当量）を１５℃で加え、次いで０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５０％、８分）によって精製して、ＴＡＺ－Ｌ－１０（２１．０ｍｇ、１６．５ｕｍｏｌ、収率３４．５％、ＴＦＡ）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ７．５７－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０－４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０－３．５９ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．３８－３．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０１－２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ９Ｈ）， １．７９－１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２－１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３－０．８７ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１５６．６ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１５６．６ （測定値）。
実施例Ｌ－１３ （２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［５－［５－アミノ－７－［［４－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］メチル－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］ペンチル－メチルアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＴＡＺ－Ｌ－１３の合成
Figure 2022553702000238
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［５－［５－アミノ－７－［［４－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］ペンチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、Ｌ－１３ａの調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［［５－アミノ－２－（５－アミノペンチル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル］－プロピル－アミノ］メチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート、６５ｅ（１３０ｍｇ、２２９ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（１３．７ｍｇ、２２８．９６ｕｍｏｌ、１３．０ｕＬ、１当量）ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート（２００ｍｇ、３４３ｕｍｏｌ、１．５０当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４３．１ｍｇ、６８７ｕｍｏｌ、３．０当量）を加え、次いで２５℃で１２時間撹拌した。ホルムアルデヒド、ＨＣＨＯ（５６ｍｇ、６７４ｕｍｏｌ、純度３７％、３．０当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２２．０ｍｇ、３４３ｕｍｏｌ、１．５当量）を混合物に加え、２５℃でさらに２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ ２ｍＬを加えることにより反応混合物をクエンチし、それを真空中で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－６０％、１０分）で精製してＬ－１３ａ（１００ｍｇ、８６．９２ｕｍｏｌ、収率３８％）を無色の油状物として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［５－［５－アミノ－７－［［４－（メチルアミノメチル）フェニル］メチル－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］ペンチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、Ｌ－１３ｂの調製
Ｌ－１３ａ（１００ｍｇ、８６．９ｕｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１４５ｕＬ、２０．０当量）を加え、次いで８０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を加圧下で濃縮して、Ｌ－１３ｂ（９２ｍｇ、粗製）を無色の油状物として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［５－［５－アミノ－７－［［４－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］メチル－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］ペンチル－メチルアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、Ｌ－１３ｃの調製
ＨＣＨＯ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のホルムアルデヒド（３０．４ｍｇ、３７５ｕｍｏｌ、純度３７％、５．０当量）及びＬ－１３ｂ（８０ｍｇ、７４．９ｕｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（９．４ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ、２．０当量）を１５℃で加え、次いで１５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％－３５％、７分）により精製し、Ｌ－１３ｃ（５５ｍｇ、５０．８７ｕｍｏｌ、収率６７．８６％、２ＨＣｌ）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６２ （ｍ， ４０Ｈ）， ３．５０－３．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３５－３．２８ （ｍ， ２Ｈ），２．９４－２．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２－１．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３－１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＴＡＺ－Ｌ－１３の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．１ｍＬ）中のＬ－１３ｃ（５０ｍｇ、４９．６ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥＤＣＩ（９５．０ｍｇ、４９６ｕｍｏｌ、１０．０当量）を１５℃で加え、１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－４０％、１０分）により精製し、ＴＡＺ－Ｌ－１３（２３ｍｇ、１９．８９ｕｍｏｌ、収率４０．１１％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ ７．５３－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９－３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６３ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．５４－３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４－２．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ６Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６９－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１５６．６ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１５６．６ （測定値）。
実施例Ｌ－１６ （２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［４－［［（５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－プロピル－アミノ］メチル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＴＡＺ－Ｌ－１６の合成
Figure 2022553702000239
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［４－［［（５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－プロピル－アミノ］メチル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、Ｌ－１６ａの調製
５－アミノ－Ｎ－［［４－（アミノメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－５４（８０．０ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－オキソエトキシＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート（１１０ｍｇ、１８９ｕｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２２．８ｍｇ、３６３ｕｍｏｌ、２．５当量）を２０℃で加え、次いでこの温度で２０時間撹拌した。ＨＣＨＯ（７０．７ｍｇ、８７２ｕｍｏｌ、６４．９ｕＬ、純度３７％、６．０当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２２．８ｍｇ、３６３ｕｍｏｌ、２．５当量）を混合物に加え、これを２０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ １０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３％－４０％、８分）で精製して、Ｌ－１６ａ（８８．０ｍｇ、８６．３ｕｍｏｌ、収率５９．４％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ７．９０－７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３－３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１－３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８－３．５７ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［４－［［（５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－プロピル－アミノ］メチル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、Ｌ－１６ｂの調製
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（０．１ｍＬ）中のＬ－１６ａ（７８．０ｍｇ、７６．５ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ２下、２０℃でＨＣｌ（１２Ｍ、１９１ｕＬ、３０当量）を加え、混合物を８０℃に加熱し、次いで１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、Ｌ－１６ｂ（７０．０ｍｇ、７２．６ｕｍｏｌ、収率９４．９％）を無色の油状物として得た。
ＴＡＺ－Ｌ－１６の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＭＡ（０．１ｍＬ）中のＬ－１６ｂ（６０ｍｇ、６２．３ｕｍｏｌ、１当量）及び２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（５１．７ｍｇ、３１１ｕｍｏｌ、５．０当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（５９．７ｍｇ、３１１ｕｍｏｌ、５．０当量）をＮ２下、２０℃で加え、次いで２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－５０％、７分）で精製して、ＴＡＺ－Ｌ－１６（１５ｍｇ、１３．５ｕｍｏｌ、収率２１．６７％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ７．８８－７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ），３．９２－３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１－３．５８ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．５２－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１１１．５ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１１１．５ （測定値）。
実施例Ｌ－２２ （２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［４－［［（５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－プロピル－アミノ］メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＴＡＺ－Ｌ－２２の合成
Figure 2022553702000240
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［４－［［（５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－プロピル－アミノ］メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、Ｌ－２２ａの調製
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシの混合物へＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート（５１．９ｍｇ、８９ｕｍｏｌ、１．４当量）に、５－アミノ－Ｎ－［［４－（アミノメチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－５２（３０ｍｇ、６３ｕｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）を２５℃で加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（７．９７ｍｇ、１２６．８６ｕｍｏｌ、２当量）を加え、これを２５℃で２３時間撹拌し、次いでホルムアルデヒド（１５．４４ｍｇ、１９０．２９ｕｍｏｌ、１４．１７ｕＬ、３当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７．９７ｍｇ、１２６．８６ｕｍｏｌ、２当量）を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－５５％、１０分）で精製して、Ｌ－２２ａ（６０ｍｇ、粗製）を無色の油状物として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［４－［［（５－アミノ－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル）－プロピル－アミノ］メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、Ｌ－２２ｂの調製
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＬ－２２ａ（６０ｍｇ、５８．８７ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１５０ｕＬ、３０当量）を１５℃で一度に加え、次いで８０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、Ｌ－２２ｂ（４５ｍｇ、４５．０２ｕｍｏｌ、収率７６．４７％、ＨＣｌ）を淡黄色の油状物として得た。
ＴＡＺ－Ｌ－２２の調製
ＤＣＭ（０．２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．０２ｍＬ）中のＬ－２２ｂ（４０ｍｇ、４０ｕｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）の混合物に、２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（５３．２ｍｇ、３２０ｕｍｏｌ、８．０当量）及びＥＤＣＩ（７６．７ｍｇ、４００ｕｍｏｌ、１０当量）を１５℃で加え、次いで３０分間撹拌した。反応液を減圧下３０℃で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－５０％、８分）で精製して、ＴＡＺ－Ｌ－２２（２４．７ｍｇ、２２．２３ｕｍｏｌ、収率５５．５５％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６－７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０－４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０－３．５４ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．４４－３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１１１．５ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１１１．４ （測定値）。
実施例Ｌ－３２ ２，３，５，６－テトラフルオロフェニル４０－（５－アミノ－７－（（３－（３，３－ジメチルブタンアミド）プロピル）（プロピル）カルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル）－３４－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３５－アザテトラコンタノエート、ＴＡＺ－Ｌ－３２の合成
Figure 2022553702000241
 ビス（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサテトラトリアコンタンジオエート（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）を０．５ｍｌのアセトニトリル、ＡＣＮに溶解した。この溶液に、１ｍｌのＡＣＮ中の５－アミノ－２－（５－アミノペンチル）－Ｎ－（３－（３，３－ジメチルブタンアミド）プロピル）－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１０９（７．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１当量）のトリフルオロ酢酸塩、及びトリエチルアミン、ＴＥＡ（０．０１ｍｌ、０．０７３ｍｍｏｌ、６当量）の溶液を滴下した。完了後、反応物をＨＰＬＣにより精製して、ＴＡＺ－Ｌ－３２（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２８％）を無色のガラスとして得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１７８．５９ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１７８．８３ （測定値）。
実施例Ｌ－３４ ２，３，５，６－テトラフルオロフェニル３９－（５－アミノ－７－（（３－（３，３－ジメチルブタナミド）プロピル）（プロピル）カルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル）－３４－メチル－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３４－アザノナトリアコンタノエート、ＴＡＺ－Ｌ－３４の合成
Figure 2022553702000242
 ３９－（５－アミノ－７－（（３－（３，３－ジメチルブタナミド）プロピル）（プロピル）カルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル）－３４－メチル－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３４－アザノナトリアコンタン酸、Ｌ－３４ａの調製
塩化オキサリル（０．０２３ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ、３当量）を－７８℃で２．５ｍｌＤＣＭに溶解した。ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ（０．０３８ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ、６当量）を滴下した。反応物を－７８℃で１５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル１－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサトリトリアコンタン－３３－オエート（０．０５２ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１当量）を０．５ｍｌのＤＣＭ中の溶液として滴下した。反応物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン、ＴＥＡ（０．１１２ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ、９当量）を滴下して加えた。反応物を－７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで冷却から外し、３０分かけて周囲温度まで温め、粗アルデヒド中間体を形成させた。５－アミノ－２－（５－アミノペンチル）－Ｎ－（３－（３，３－ジメチルブタンアミド）プロピル）－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩、ＴＡＺ－１０９（０．０５４ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＳＴＡＢ（０．１８６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、９．８当量）を、追加の０．０５ｍｌのＴＥＡを含む２ｍｌのＤＣＭに懸濁した。粗アルデヒド溶液を撹拌溶液に加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いでホルムアルデヒド（０．００７３ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１当量、Ｈ２Ｏ中で３７重量％）を加えた。１５分後、反応物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して無色の残留物として取得し、これを最小のＴＦＡに溶解し、１５分間静置した。次いで、溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、Ｌ－３４ａ（０．０４２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０１６．６２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０１６．９５ （測定値）。
ＴＡＺ－Ｌ－３４の調製
中間体Ｌ－３４ａ（０．０４２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量。）及び２，３，５，６－テトラフルオロフェノール、ＴＦＰ（０．０１４ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、２当量）を３ｍｌ ＡＣＮに溶解した。コリジン（０．０５４ｍｌ、０．４０６ｍｍｏｌ、９．８３当量）を加え、続いて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥＤＣ－ＨＣｌ（０．０１７ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、２．１３当量）を加えた。反応物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳでモニタリングし、次いで２ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、ＨＰＬＣで精製して、ＴＡＺ－Ｌ－３４（０．０１９８ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１６４．６１ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１６４．８１ （測定値）。
実施例Ｌ－５２ ２，３，５，６－テトラフルオロフェニル４０－（５－アミノ－７－（プロピル（３－（２－（トリフルオロメトキシ）アセトアミド）プロピル）カルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル）－３４－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３５－アザテトラコンタノエート、ＴＡＺ－Ｌ－５２の合成
Figure 2022553702000243
 ４０－（５－アミノ－７－（プロピル（３－（２－（トリフルオロメトキシ）アセトアミド）プロピル）カルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル）－３４－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３５－アザテトラコンタン酸、Ｌ－５２ａの調製
２，３，５，６－テトラフルオロフェニル２－（トリフルオロメトキシ）アセテート（０．０１２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（５－アミノ－２－（１－カルボキシ－３３－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサ－３４－アザノナトリアコンタン－３９－イル）－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド）プロパン－１－トリフルオロ酢酸アミニウム、Ｌ－５３ｂ（０．０３８ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル中で混合した。コリジン（０．０２７ｍｌ、０．２０５ｍｍｏｌ、５当量）を加え、ＨＰＬＣにより反応をモニタリングした。完了後、反応物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、有意な量の残留コリジンを含有するシロップとしてＬ－５２ａ（０．０７ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１６０％）を得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０５８．５２ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０５８．８４ （測定値）。
ＴＡＺ－Ｌ－５２の調製
中間体Ｌ－５２ａ（０．０７ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量）及び２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（０．０１１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍｌのアセトニトリルに溶解した。コリジン（０．０１７ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いてＥＤＣ（０．０１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳでモニタリングし、次いで水で希釈し、逆相ＨＰＬＣで精製して、ＴＡＺ－Ｌ－５２（０．０９５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２０６．５１ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２０６．５１ （測定値））。
実施例Ｌ－５３ ２，３，５，６－テトラフルオロフェニル４０－（５－アミノ－７－（（３－（（シクロブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（プロピル）カルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル）－３４－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３５－アザテトラコンタノエート、ＴＡＺ－Ｌ－５３の合成
Figure 2022553702000244
 ４０－（５－アミノ－７－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（プロピル）カルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル）－３４－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３５－アザテトラコンタン酸、Ｌ－５３ａの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（５－アミノ－２－（５－アミノペンチル）－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド）プロピル）カルバメート、ＴＡＺ－１３３（０．２３４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）及び３４－オキソ－３４－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサテトラトリアコンタン酸（０．３４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦに溶解した。トリエチルアミン（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ、５当量）を加え、反応物を室温で撹拌した。アミン出発物質が消費されたら、反応物を水で希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｌ－５３ａ（０．３８５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０３２．５８ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０３２．８９ （測定値）。
３－（５－アミノ－２－（１－カルボキシ－３３－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサ－３４－アザノナトリアコンタン－３９－イル）－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド）プロパン－１－アミニウムトリフルオロ酢酸、Ｌ－５３ｂの調製
中間体Ｌ－５３ａ（０．２７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）を最小ＴＦＡに溶解し、室温で放置した。出発物質が完全に消費された後、反応物を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、Ｌ－５３ｂ（０．２６８ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ９３２．５３ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ９３２．８１ （測定値）。
ＴＡＺ－Ｌ－５３の調製
クロロギ酸シクロブチル（０．１ｍｌ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．２４当量）、２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（０．０６５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、５当量）、及びコリジン（０．１０３ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ、１０当量）を１ｍｌのアセトニトリルに溶解し、１時間放置した。中間体Ｌ－５３ｂ（０．０７３ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１当量）をこの反応混合物に溶解し、反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。アミンの消費時にＥＤＣ（０．０３ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、２当量）を溶液に加え、反応物を室温で撹拌した。完了後、反応物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、ＴＡＺ－Ｌ－５３（０．０２７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１７８．５６ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１７８．８５ （測定値）。
実施例Ｌ－５９ （Ｒ）－２－（（５－（５－アミノ－７－（（３－（３，３－ジメチルブタナミド）プロピル）（プロピル）カルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル）ペンチル）カルバモイル）－４，３７－ジオキソ－３７－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）－７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４－デカオキサ－３－アザヘプタトリアコンタン－１－スルホン酸、ＴＡＺ－Ｌ－５９の合成
Figure 2022553702000245
 （Ｒ）－４３－（５－アミノ－７－（（３－（３，３－ジメチルブタナミド）プロピル）（プロピル）カルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル）－３４，３７－ジオキソ－３６－（スルホメチル）－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３５，３８－ジアザトリテトラコンタン酸、Ｌ－５９ｂの調製
（Ｒ）－２－アミノ－３－（（５－（５－アミノ－７－（（３－（３，３－ジメチルブタンアミド）プロピル）（プロピル）カルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル）ペンチル）アミノ）－３－オキソプロパン－１－スルホン酸、Ｌ－５９ａ（０．０３４ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解した。この溶液にＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍｌ、０．２６５ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて３４－オキソ－３４－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサテトラトリアコンタン酸（０．０３７ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応物を４０℃に２０分間加熱し、次いで室温に冷却し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｌ－５９ｂ（０．０３６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５８％）を黄色のフィルムとして得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１８１．５９ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１８１．８７ （測定値）。
ＴＡＺ－Ｌ－５９の調製
中間体Ｌ－５９ｂ（０．０３６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦに溶解した。この溶液に、２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３当量）、コリジン（０．０２ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ、５当量）、及びＥＤＣＩ（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応をＬＣＭＳでモニタリングし、次いで濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、ＴＡＺ－Ｌ－５９（０．０３４ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １３２９．５９ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １３２９．８８ （測定値）。
実施例Ｌ－８３ （２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［５－アミノ－７－［３－（シクロブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＴＡＺ－Ｌ－８３の合成
Figure 2022553702000246
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［５－アミノ－７－［３－（シクロブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、Ｌ－８３ａの調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のシクロブチルＮ－［３－［［５－アミノ－２－（４－ピペリジルメチル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＴＡＺ－１８５（７５．０ｍｇ、１４９ｕｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート（４３７ｍｇ、７４７ｕｍｏｌ、５．０当量）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３７．５ｍｇ、５９８ｕｍｏｌ、４．０当量）をＮ２下、２０℃で一度に加え、次いで２０℃で４０時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、８分）で精製して、Ｌ－８３ａ（１００ｍｇ、９３．４ｕｍｏｌ、収率６２．５％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５－３．５７ （ｍ， ４０Ｈ）， ３．５６－３．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．９２ （ｍ， ５Ｈ）， １．８７－１．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２－１．５４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ （ ｓ， ３Ｈ）
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［５－アミノ－７－［３－（シクロブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、Ｌ－８３ｂの調製
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬ－８３ａ（１００ｍｇ、９３．４ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、２３３ｕＬ、３０当量）をＮ２下、２０℃で一度に加え、次いで８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、Ｌ－８３ｂ（８０．０ｍｇ、７８．８ｕｍｏｌ、収率８４．４％）を無色の油状物として得た。
ＴＡＺ－Ｌ－８３の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＬ－８３ｂ（８０．０ｍｇ、７８．８ｕｍｏｌ、１．０当量）及び２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（１３１ｍｇ、７８８ｕｍｏｌ、１０当量）の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＥＤＣＩ（１５１ｍｇ、７８８ｕｍｏｌ、１０当量）を一度に加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）を真空で除去し、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣで精製し（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－５０％、８分）、ＴＡＺ－Ｌ－８３（４３．０ｍｇ、３６．３ｕｍｏｌ、収率４６．０％、純度９８．２０％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ７．４９－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７－３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．４６ （ｍ， ４２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７－３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．９６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８７－１．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１６２．６ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１６２．４ （測定値）。
実施例Ｌ－８４ （２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＴＡＺ－Ｌ－８４の合成
Figure 2022553702000247
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、Ｌ－８４ａの調製
５－アミノ－Ｎ－エトキシ－２－（４－ピペリジルメチル）－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１９８（６０．０ｍｇ、１５３ｕｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート（４４９ｍｇ、７６８ｕｍｏｌ、５．０当量）を、ＮａＢＨ３ＣＮ（２８．９ｍｇ、４６０ｕｍｏｌ、３．０当量）をＮ２下、２０℃で一度に加え、次いで、２０℃で４０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－４５％、８分）で精製して、Ｌ－８４ａ（１００ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ、収率６７．８％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７－ ３．６５ （ｍ， ４０Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５－２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、Ｌ－８４ｂの調製
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬ－８４ａ（１００ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、２６０．６２ｕＬ、３０当量）をＮ２下、２０℃で一度に加え、次いで８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｌ－８４ｂ（８０ｍｇ、８８．５８ｕｍｏｌ、収率８４．９７％）を無色の油状物として得た。
ＴＡＺ－Ｌ－８４の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＬ－８４ｂ（８０ｍｇ、８８．５ ｕｍｏｌ、１．０当量）及び２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（１４７ｍｇ、８８５ｕｍｏｌ、１０当量）の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＥＤＣＩ（８４．９ｍｇ、４４２ｕｍｏｌ、５．０当量）を一度に加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）を真空中で除去し、混合物を濾過し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－５０％、８分）で精製して、ＴＡＺ－Ｌ－８４（３７ｍｇ、３５．０９ｕｍｏｌ、収率３９．６１％、純度９９．６８％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７－３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１－３．６１ （ｍ， ４０Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７－３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５－２．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１５１．５ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１５１．３ （測定値）。
実施例Ｌ－８７ （２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［２－［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］エチル］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＴＡＺ－Ｌ－８７の合成
Figure 2022553702000248
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［２－［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］エチル］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、Ｌ－８７ａの調製
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の５－アミノ－Ｎ－エトキシ－２－［２－（４－ピペリジル）エチル］－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１７６（０．１５ｇ ３４０ｕｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート（５９７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４２．８ｍｇ、６８０ｕｍｏｌ、２．０当量）を２５℃で一度に加え、これを２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％－４２％、８分）で精製して、Ｌ－８７ａ（０．１８ｇ、１６５．５５ｕｍｏｌ、収率４８．６７％、ＴＦＡ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５－３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６６－３．５９ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６－２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６０－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， １０Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［２－［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］エチル］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、Ｌ－８７ｂの調製
Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（０．３ｍＬ）中のＬ－８７ａ（０．１８ｇ、１６６ｕｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）の混合物に、ＨＣｌ（１２Ｍ、３４５ｕＬ、２５．０当量）を２５℃で一度に加え、これを８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、Ｌ－８７ｂ（０．１５ｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色の油状物として得た。
ＴＡＺ－Ｌ－８７の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＭＡ（０．２ｍＬ）中のＬ－８７ｂ（０．０５ｇ、５２．４ｕｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）の混合物に、２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（６９．７ｍｇ、４１９ｕｍｏｌ、８．０当量）及びＥＤＣＩ（１０１ｍｇ、５２４ｕｍｏｌ、１０．０当量）を２５℃で一度に加え、これを２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－５０％、８分）で精製して、ＴＡＺ－Ｌ－８７（１４．５ｍｇ、１２．３０ｕｍｏｌ、収率２３．４５％、ＴＦＡ）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．４９－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５－３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９－３．６１ （ｍ， ４０Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３－２．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９－１．６６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５８－１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０６５．５ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０６５．４ （測定値）。
実施例Ｌ－８８ （２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［４－［２－［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］エチル］－１－ピペリジル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＴＡＺ－Ｌ－８８の合成
Figure 2022553702000249
 ３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［４－［２－［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］エチル］－１－ピペリジル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、Ｌ－８８ａの調製
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５－アミノ－Ｎ－エトキシ－２－［２－（４－ピペリジル）エチル］－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１７６（６０．０ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（１０６ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（５２．８ｍｇ、４０８ｕｍｏｌ、７１．１ｕＬ、３．０当量）を２５℃で一度に加え、これを２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－３５％、８分）で精製して、Ｌ－８８ａ（４０ｍｇ、４２．３２ｕｍｏｌ、収率３１．１１％）を黄色の油状物として得た。
ＴＡＺ－Ｌ－８８の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＭＡ（０．２ｍＬ）中のＬ－８８ａ（４０ｍｇ、４０．８ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（５４．１ｍｇ、３２６ｕｍｏｌ、８．０当量）及びＥＤＣＩ（７８．１ｍｇ、４０７ｕｍｏｌ、１０．０当量）を２５℃で一度に加え、これを２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を取得し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－６０％、８分）で精製して、ＴＡＺ－Ｌ－８８（３６．２ｍｇ、３３．１１ｕｍｏｌ、収率８１．２６％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７－３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６－３．６０ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８－２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９－１．６３ （ｍ， ７Ｈ）， １．３０－１．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０９３．５ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０９３．４ （測定値）。
実施例Ｌ－９２ （２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＴＡＺ－Ｌ－９２の合成
Figure 2022553702000250
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、Ｌ－９２ａの調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５－アミノ－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１８３（０．０６ｇ、１６６ｕｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート（２９０ｍｇ、４９７ｕｍｏｌ、３当量）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２０．８ｍｇ、３３１ｕｍｏｌ、２当量）及びＡｃＯＨ（９．９４ｍｇ、１６６ｕｍｏｌ、１当量）を加え、次いで１５℃で１０時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得た。残留物を分取調製－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－４５％、８分）で精製してＬ－９２ａ（２０ｍｇ、１９．１ｕｍｏｌ、収率１１．６％、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、Ｌ－９２ｂの調製
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＬ－９２ａ（２０ｍｇ、１９．１ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の混合物に、２５℃でＴＦＡ（１０．９ｍｇ、９５．７ｕｍｏｌ、５当量）を加え、８０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－４５％、６分）で精製して、Ｌ－９２ｂ（１３ｍｇ、１４．９ｕｍｏｌ、収率７７．６％）を無色の油状物として得た。
ＴＡＺ－Ｌ－９２の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＭＡ（０．１ｍＬ）中のＬ－９２ｂ（１２ｍｇ、１３．７ ｕｍｏｌ、１当量）と２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（１８．２ｍｇ、１１０ｕｍｏｌ、８当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（２６．３ｍｇ、１３７ｕｍｏｌ、１０当量）を加え、次いで１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－５０％、８分）で精製して、ＴＡＺ－Ｌ－９２（６．３ｍｇ、５．５４ｕｍｏｌ、収率４０．４％、純度１００％、ＴＦＡ）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ７．５７－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４３－３．７９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．７７－３．５２ （ｍ， ４０Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３－３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０２３．５ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０２３．３ （測定値）。
実施例Ｌ－９３ （２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［４－［［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］－１－ピペリジル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＴＡＺ－Ｌ－９３の合成
Figure 2022553702000251
 ３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［４－［［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］－１－ピペリジル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、Ｌ－９３ａの調製
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５－アミノ－Ｎ－エトキシ－２－（４－ピペリジルメチル）－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１９８（３０．０ｍｇ、７０．３ｕｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（５４．６ｍｇ、７７．３ｕｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（２７．２ｍｇ、２１０ｕｍｏｌ、３６．７ｕＬ、３．０当量）をＮ２下、２０℃で一度に加え、次いで２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％－４５％、８分）により精製し、Ｌ－９３ａ（６０．０ｍｇ、６４．４ｕｍｏｌ、収率９１．７％）を無色の油状物として得た。
ＴＡＺ－Ｌ－９３の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＬ－９３ａ（６０．０ｍｇ、６４．４ｕｍｏｌ、１．０当量）及び２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（１０７ｍｇ、６４４ｕｍｏｌ、１０当量）の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＥＤＣＩ（１２３．５３ｍｇ、６４４．３７ｕｍｏｌ、１０当量）を一度に加え、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－５５％、８分）で精製して、ＴＡＺ－Ｌ－９３（４４．２ｍｇ、４０．２ｕｍｏｌ、収率６２．４％、純度９８．２％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０－３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０－３．５８ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７－２．５７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５－１．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０７９．５ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０７９．４ （測定値）。
実施例Ｌ－９８ （２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［３－［［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＴＡＺ－Ｌ－９８の合成
Figure 2022553702000252
 ３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［３－［［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、Ｌ－９８ａの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－アミノ－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１８３（１５０ｍｇ、３１５ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）及びＤＩＥＡ（１０２ｍｇ、７８７ｕｍｏｌ、１３７ｕＬ、２．５当量）の混合物に、３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（２２３ｍｇ、３１５ｕｍｏｌ、１当量）を加え、次いで２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％－４０％、８分）で精製して、Ｌ－９８ａ（０．０８ｇ、８８．６ｕｍｏｌ、収率２８．１％）を黄色の油状物として得た。
ＴＡＺ－Ｌ－９８の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＡ（０．３ｍＬ）中のＬ－９８ａ（０．０８ｇ、８８．６ｕｍｏｌ、１当量）と２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（１１８ｍｇ、７０９ｕｍｏｌ、８当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（１７０ｍｇ、８８６ｕｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－５０％、１０分及びカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－５０％、８分）で精製し、ＴＡＺ－Ｌ－９８（３４．３ｍｇ、３１．９ｕｍｏｌ、収率３６．０％、純度９７．７％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ７．４９－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９－３．８５（ｍ， ２Ｈ）， ３．７３－３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６－３．５１ （ｍ， ３７Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９－２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０５１．５ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０５１．３ （測定値）。
実施例Ｌ－１２８ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［３－［［５－アミノ－７－［２－（シクロブトキシカルボニルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＴＡＺ－Ｌ－１２８の合成
Figure 2022553702000253
 ３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［３－［［５－アミノ－７－［２－（シクロブトキシカルボニルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、１２８ａの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシクロブチルＮ－［２－［［５－アミノ－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル］－プロピル－アミノ］オキシエチル］カルバメート、ＴＡＺ－２３８（０．１２ｇ、１７１ｕｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）の混合物に、ＤＩＥＡ（６６．１ｍｇ、５１２ｕｍｏｌ、８９．１ｕＬ、３．０当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（１２１ｍｇ、１７１ｕｍｏｌ、１．０当量）を０℃で一度に加え、次いで０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－４０％、８分）で精製して、１２８ａ（４５ｍｇ、４２．８ｕｍｏｌ、収率２５．１％、ＨＣｌ）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７－３．６８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６６－３．５５ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０－２．２５ （ｍ， ２Ｈ），３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４－２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６－１．５２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）
ＴＡＺ－１２８の調製
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＤＭＡ（０．２ｍＬ）中の１２８ａ（４０ｍｇ、３８．０ｕｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）及び２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム（５０．９ｍｇ、１９０ｕｍｏｌ、５．０当量）の混合物に、を２５℃で一度にＥＤＣＩ（５１．０ｍｇ、２６６ｕｍｏｌ、７．０当量）を加え、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－４５％、８分）で精製して、ＴＡＺ－１２８（３５．２ｍｇ、２８．３ｕｍｏｌ、収率７４．５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９－４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７－３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７－３．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６６－３．５７ （ｍ， ３４Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４４－２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２４４．５ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２４４．２ （測定値）。
実施例Ｌ－１３１ ４－［３－［２－［２－［３－［４－［２－［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］エチル］－１－ピペリジル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＴＡＺ－Ｌ－１３１の合成
Figure 2022553702000254
 ３－［２－［２－［３－［４－［２－［５－アミノ－７－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］エチル］－１－ピペリジル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、Ｌ－１３１ａの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－アミノ－Ｎ－エトキシ－２－［２－（４－ピペリジル）エチル］－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－１７６（０．１ｇ、２２７ｕｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）に、ＤＩＥＡ（８７．９ｍｇ、６８０ｕｍｏｌ、１１８ｕＬ、３．０当量）及び３－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（９０．３ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ、１．０当量）を０℃で一度に加え、これを０℃で０．５時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－３５％、８分）で精製してＬ－１３１ａ（０．０６ｇ、９４．２２ｕｍｏｌ、収率４１．５５％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７－３．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６３－３．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５－２．５１ （ｍ， ５Ｈ）， １．８８－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９－１．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＴＡＺ－Ｌ－１３１の調製
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＤＭＡ（０．３ｍＬ）中のＬ－１３１ａ（０．０６ｇ、８９．１ｕｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）及び２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム（９５．６ｍｇ、３５６ｕｍｏｌ、４．０当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（１０３ｍｇ、５３５ｕｍｏｌ、６．０当量）を２５℃で一度に加え、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－４５％、８分）で精製して、ＴＡＺ－Ｌ－１３１（３１．７ｍｇ、３６．６５ｕｍｏｌ、収率４１．１３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６－３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８－３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８－３．５４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４－２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４－１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８－１．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５－１．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ８６５．３ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ８６５．３ （測定値）。
実施例Ｌ－１３３ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－アミノ－７－［２－（シクロブトキシカルボニルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＴＡＺ－Ｌ－１３３の合成
Figure 2022553702000255
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－アミノ－７－［２－（シクロブトキシカルボニルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、Ｌ－１３３ａの調製
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のシクロブチルＮ－［２－［［５－アミノ－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル］－プロピル－アミノ］オキシエチル］カルバメート、ＴＡＺ－２３８（０．１４ｇ、１９９ ｕｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート（１５１ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２５．０ｍｇ、３９８ｕｍｏｌ、２．０当量）を２５℃で一度に加え、次いで２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－５０％、８分）で精製して、Ｌ－１３３ａ（０．２ｇ、１７３ｕｍｏｌ、収率８６．８％、ＴＦＡ）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４－４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６６－３．６１ （ｍ， ４０Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８－３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．６， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７－１．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－アミノ－７－［２－（シクロブトキシカルボニルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、Ｌ－１３３ｂの調製
Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中のＬ－１３３ａ（０．２ｇ、１７３ｕｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）の混合物に、ＨＣｌ（１２Ｍ、２１６ｕＬ、１５．０当量）を２５℃で一度に加え、次いで８０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－３０％、８分）で精製して、Ｌ－１３３ｂ（４０ｍｇ、３９．０ｕｍｏｌ、収率２２．６％、ＨＣｌ）を黄色の油状物として得た。
ＴＡＺ－Ｌ－１３３の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＭＡ（０．１ｍＬ）にＥＤＣＩ（５２．４ｍｇ、２７３ｕｍｏｌ、７．０当量）を２５℃で一度に加え、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－３０％、８分）で精製して、ＴＡＺ－Ｌ－１３３（１４．７ｍｇ、１２．１ｕｍｏｌ、収率３０．９％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１－４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６－３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８－３．５８ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．５２－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８－３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２１６．５ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２１６．６ （測定値）。
実施例Ｌ－１３９ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［３－［［５－アミノ－７－［イソプロポキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＴＡＺ－Ｌ－１３９の合成
Figure 2022553702000256
 ３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［３－［［５－アミノ－７－［イソプロポキシ（プロピル）カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、Ｌ－１３９ａの調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５－アミノ－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ－イソプロポキシ－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－２５３（１００ｍｇ、２０４ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（１５８ｍｇ、２２４ｕｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（６１．９ｍｇ、６１２ｕｍｏｌ、８５．１ｕＬ、３当量）を加え、次いで２０℃で１時間撹拌した。残留物を水（５ｍＬ）に注ぎ、混合物のｐＨを１Ｍ ＨＣｌで約６に調整した。水相を酢酸エチル（８ｍＬ×１）で抽出し、廃棄し、水相をさらにジクロロメタン／イソプロピルアルコール＝３：１（８ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮して、Ｌ－１３９ａ（１５０ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ、収率８０．２３％）を淡黄色の油状物として得た。
ＴＡＺ－Ｌ－１３９の調製
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＬ－１３９ａ（１００ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム（１１７ｍｇ、４３６ｕｍｏｌ、４当量）を加え、ＥＤＣＩ（８３．６ｍｇ、４３６ｕｍｏｌ、４当量）、次いで２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留圧力下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－３５％、８分）で精製して、ＴＡＺ－Ｌ－１３９（６９．７ｍｇ、５５．３ｕｍｏｌ、収率５０．７６％、ＴＦＡ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２－３．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６６－３．５８ （ｍ， ３４Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５－２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２－２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１４５．４ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１４５．４ （測定値）。
実施例Ｌ－１４４ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［３－［［５－アミノ－７－［２－（イソプロポキシカルボニルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＴＡＺ－Ｌ－１４４の合成
Figure 2022553702000257
 ３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［３－［［５－アミノ－７－［２－（イソプロポキシカルボニルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、Ｌ－１４４ａの調製
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のイソプロピルＮ－［２－［［５－アミノ－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボニル］－プロピル－アミノ］オキシエチル］カルバメート、ＴＡＺ－２６０（０．１３ｇ、１６１ｕｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ塩）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（４９．０ｍｇ、４８４ｕｍｏｌ、６７．４ｕＬ、３．０当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（１１４ｍｇ、１６１ｕｍｏｌ、１．０当量）を０℃で一度に加え、次いで０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、混合物のｐＨをＴＦＡで約６に調整した。次いで、それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出－廃棄した。水相をさらにＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨ＝３：１（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｌ－１４４ａ（０．２１ｇ、粗製、３ＴＦＡ）を黄色の油状物として得た。
ＴＡＺ－Ｌ－１４４の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＡ（０．３ｍＬ）中のＬ－１４４ａ（０．２ｇ、１９９ ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ナトリウム；２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホネート（２６７ｍｇ、９９６ｕｍｏｌ、５．０当量）及びＥＤＣＩ（２６７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、７．０当量）を２５℃で一度に加え、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－４０％、８分）で精製して、ＴＡＺ－Ｌ－１４４（９８．２ｍｇ、７９．６９ｕｍｏｌ、収率４０．０１％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ， ４００ ＭＨｚ） δ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２－４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６－３．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６８－３．５２ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４３－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２３２．５ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２３２．７ （測定値）。
実施例Ｌ－１４５ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［３－［［５－アミノ－７－［２－（エチルカルバモイルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＴＡＺ－Ｌ－１４５の合成
Figure 2022553702000258
 ３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［３－［［５－アミノ－７－［２－（エチルカルバモイルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、Ｌ－１４５ａの調製
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の５－アミノ－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ－［２－（エチルカルバモイルアミノ）エトキシ］－Ｎ－プロピル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボキサミド、ＴＡＺ－２６１（１２０ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５４．０ｍｇ、５３２ｕｍｏｌ、３当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（１２５ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ、１当量）を加え、次いで０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物のｐＨをＴＦＡによって約ｐＨ６に調整し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出－廃棄し、水相をＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨ＝３：１（２０ｍＬ×３）でさらに抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｌ－１４５ａ（１７０ｍｇ、１７２ｕｍｏｌ、収率９６．９０％）を淡黄色の油状物として得た。
ＴＡＺ－Ｌ－１４５の調製
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）及びＤＭＡ（０．１５ｍＬ）中のＬ－１４５ａ（１７０ｍｇ、１７２ｕｍｏｌ、１当量）及びナトリウム２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩（１８４ｍｇ、６８７ｕｍｏｌ、４当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（１３２ｍｇ、６８７ｕｍｏｌ、４当量）を加え、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－４０％、８分）で精製して、ＴＡＺ－Ｌ－１４５（１０３ｍｇ、７７．３７ｕｍｏｌ、収率４５．０２％、ＴＦＡ）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．６， １３．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７６－３．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６７－３．５６ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２１７．５ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２１７．６ （測定値）。
実施例Ｌ－１４７ ４－（（４０－（５－アミノ－７－（（２－（（シクロブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）（プロピル）カルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル）－３４－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３５－アザテトラコンタノイル）オキシ）－２，３，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホン酸、ＴＡＺ－Ｌ－１４７の合成
Figure 2022553702000259
 ５－（５－アミノ－７－（（２－（（シクロブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）（プロピル）カルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル）ペンタン－１－アミニウムクロリド、Ｌ－１４７ｂの調製
５－アミノ－２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－７－カルボン酸、Ｌ－１４７ａ（０．７８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）及びシクロブチル（２－（（プロピルアミノ）オキシ）エチル）カルバメート（０．５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ中で合わせた。コリジン（０．５２ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ、１．９８当量）を加え、続いてＥＤＣＩ（ＥＤＣとしても知られる）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＣＡＳ番号１８９２－５７－５（０．３８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応をＬＣＭＳでモニタリングし、次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで濃縮し、精製した。合わせた画分を凍結乾燥し、次いで４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンに取った。脱保護した生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｌ－１４７ｂ（０．８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４９２．２６ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４９２．４５ （測定値）。
４０－（５－アミノ－７－（（２－（（シクロブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）（プロピル）カルバモイル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－２－イル）－３４－オキソ－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３５－アザテトラコンタン酸、Ｌ－１４７ｃの調製
中間体Ｌ－１４７ｂ（０．１４８ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）及び３４－オキソ－３４－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサテトラトリアコンタン酸（０．２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０７当量）を３ｍｌのＤＭＦに溶解した。コリジン（０．２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ、５当量）を加え、反応物を周囲温度で撹拌した。反応物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｌ－１４７ｃ（０．１６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０３２．５４ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０３２．８１ （測定値）。
ＴＡＺ－Ｌ－１４７の調製
中間体Ｌ－１４７ｃ（０．１６ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１当量）及び２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホン酸（０．０８３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）を、２ｍｌのＤＭＦに溶解した。コリジン（０．１ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いてＥＤＣ（０．０４５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳでモニタリングし、次いで水で希釈し、逆相ＨＰＬＣで精製して、ＴＡＺ－Ｌ－１４７（０．０９５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２６０．４９ （計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２６０．７０ （測定値）。
実施例２０１ イムノコンジュゲート（ＩＣ）の調製
例示的な手順では、抗体を、Ｇ－２５ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して、ｐＨ８．３で、１００ｍＭホウ酸、５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有するコンジュゲーション緩衝液にバッファー交換する。次いで、溶出液を、緩衝液を使用してそれぞれ約１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度に調整し、次に滅菌濾過する。抗体を、２０～３０℃に予熱し、２～２０（例えば、７～１０）モル当量の式ＩＩのチエノアゼピン－リンカー（ＴＡＺ－Ｌ）化合物と急速に混合する。反応を３０℃で約１６時間進行させ、ｐＨ７．２のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で平衡化した２つの連続するＧ－２５脱塩カラムを実行することにより、イムノコンジュゲート（ＩＣ）を反応物から分離し、表３のイムノコンジュゲート（ＩＣ）を提供する。アジュバント－抗体比（ＤＡＲ）を、ＸＥＶＯ（商標）Ｇ２－ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続されたＡＣＱＵＩＴＹ（商標）ＵＰＬＣ Ｈクラス（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）のＣ４逆相カラムを使用した液体クロマトグラフィー質量分析によって決定する。
コンジュゲーションの場合、抗体を、抗体の安定性または抗原結合特異性に悪影響を及ぼさない、当技術分野で知られている水性緩衝液系に溶解する。リン酸緩衝生理食塩水を使用することができる。チエノアゼピン－リンカー（ＴＡＺ－Ｌ）中間体化合物を、本明細書の別の箇所に記載される少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒を含む溶媒系に溶解する。いくつかのそのような態様において、チエノアゼピン－リンカー（ＴＡＺ－Ｌ）中間体を、ｐＨ８のトリス緩衝液（例えば、５０ｍＭのトリス）中に、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、または約５０ｍＭ、及びこれらの範囲、例えば、約５ｍＭ～約５０ｍＭまたは約１０ｍＭ～約３０ｍＭの濃度になるまで溶解する。いくつかの態様において、チエノアゼピン－リンカー中間体は、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）もしくはアセトニトリル中、または別の好適な双極性非プロトン溶媒中に溶解される。
あるいは、コンジュゲーション反応において、当量過剰のチエノアゼピン－リンカー（ＴＡＺ－Ｌ）中間体溶液を、希釈し、抗体溶液と合わせてもよい。チエノアゼピン－リンカー中間体溶液を、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒及び少なくとも１つの極性プロトン性溶媒で好適に希釈することができ、これらの例としては、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、及び酢酸が挙げられる。チエノアゼピン－リンカー中間体の抗体に対するモル当量は、約１．５：１、約３：１、約５：１、約１０：１、約１５：１または約２０：１、及びこれらの範囲内、例えば、約１．５：１～約２０：１、約１．５：１～約１５：１、約１．５：１～約１０：１、約３：１～約１５：１、約３：１～約１０：１、約５：１～約１５：１、または約５：１～約１０：１であり得る。反応は、ＬＣ－ＭＳなどの当技術分野で知られている方法によって完了について好適にモニタリングされ得る。コンジュゲーション反応は、典型的には、約１時間から約１６時間の範囲で完了する。反応が完了した後、試薬を反応混合物に加えて、反応をクエンチしてもよい。抗体のチオール基が、チエノアゼピン－リンカー中間体のマレイミドなどのチオール反応性基と反応している場合、未反応の抗体チオール基は、キャッピング試薬と反応し得る。好適なキャッピング試薬の一例は、エチルマレイミドである。
コンジュゲーション後に、イムノコンジュゲートを、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、限外濾過、遠心限外濾過、タンジェンシャルフロー濾過、及びこれらの組み合わせなどであるが、これらに限定されない、当技術分野で知られている精製方法によって、精製し、非コンジュゲート反応体及び／またはコンジュゲート凝集体から分離することができる。例えば、精製の前に、イムノコンジュゲートを２０ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｐＨ５などで希釈することができる。希釈した溶液をカチオン交換カラムに適用し、続いて、例えば、少なくとも１０カラム体積の２０ｍＭコハク酸ナトリウム、ｐＨ５で洗浄する。コンジュゲートは、ＰＢＳなどの緩衝液で好適に溶出することができる。
実施例２０２ ＨＥＫレポーターアッセイ
ヒトＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８を発現するＨＥＫ２９３レポーター細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎから購入し、ベンダーのプロトコルに従って細胞増殖及び実験を行った。要約すると、細胞を、１０％ＦＢＳ、ゼオシン、及びブラストサイジンを補充したＤＭＥＭ中で５％ＣＯ２にて、８０～８５％のコンフルエンスまで成長させた。次に、細胞を、ＨＥＫ検出培地及び免疫刺激分子を含有する基質を含む４×１０４細胞／ウェルの９６ウェル平底プレートに播種した。プレートリーダーを使用して、６２０～６５５ｎｍの波長で活性を測定した。
実施例２０３ インビトロでのイムノコンジュゲート活性の評価
この実施例は、本発明のイムノコンジュゲートが骨髄活性化を誘発するのに有効であり、したがってがんの治療に有用であることを示している。
ヒト抗原提示細胞の単離：ヒト骨髄抗原提示細胞（ＡＰＣ）は、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、及びＨＬＡ－ＤＲに対するモノクローナル抗体を含有するＲＯＳＥＴＴＥＳＥＰ（商標）Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａｄａ） を使用する密度勾配遠心分離によって、健康な血液ドナー（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から得られたヒト末梢血からネガティブに選択された。続いて、未成熟ＡＰＣを、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、及びＨＬＡ－ＤＲに対するモノクローナル抗体を含有するＥＡＳＹＳＥＰ（商標） Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用する、ＣＤ１６除去を伴わないネガティブセレクションにより、＞９０％の純度に精製した。
骨髄ＡＰＣ活性化アッセイ：２×１０５ＡＰＣを、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬ（マイクログラム／ミリリットル）のストレプトマイシン、２ｍＭのＬ－グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、及び示される場合、種々の濃度の非コンジュゲート（裸の）ＰＤ－Ｌ１またはＨＥＲ２抗体及び本発明のイムノコンジュゲート（上記の例に従って調製されたもの）を補充したｉｓｃｏｖｅの改変ダルベッコ培地であるＩＭＤＭ（Ｌｏｎｚａ）を含有する９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）中でインキュベートした。トラスツズマブ及びアベルマブを、抗体コンストラクトとして使用した。無細胞上清を、１８時間後にＥＬＩＳＡによって、炎症誘発性応答の読み取り結果としてＴＮＦα分泌を測定するために分析した。
本明細書で引用される出版物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、各々の参考文献が参照によって個々に具体的に組み込まれるものと示され、その全体が本明細書で示されているのと同じ程度に参照によって本明細書に組み込まれる。

Claims (74)

  1. リンカーによって１つ以上の５－アミノチエノアゼピン部分に共有結合した抗体を含み、式Ｉ：
    Ａｂ－［Ｌ－ＴＡＺ］ｐ Ｉ
    またはその薬学的に許容される塩を有する、イムノコンジュゲート
    （式中、
    Ａｂは、前記抗体であり；
    ｐは、１～８の整数であり；
    ＴＡＺは、式：
    Figure 2022553702000260
     を有する前記アミノベンズアゼピン部分であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）；
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－＊；
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリール）；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリール）－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）；
    －（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）－＊；
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５－＊；
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）；
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－ＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
    －Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－＊；
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５；
    －ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２；
    －ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５；
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）；
    －Ｎ（Ｒ５）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）；
    －Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）；
    －Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；及び
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨ；から選択される１つ以上の基で独立して任意選択で置換されており；
    またはＲ２及びＲ３は一緒になって５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）からなる群から独立して選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及びＣ１－Ｃ１２アルキルジイル、からなる群から選択されるか、または２つのＲ５基が一緒になって５員または６員のヘテロシクリル環を形成しており；
    Ｒ５ａは、Ｃ６－Ｃ２０アリール及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され；
    ここでアスタリスク＊は、Ｌの結合部位を示し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、Ｌに結合しており；
    Ｌは、
    Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｏ－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｍｃｇｌｕｃ）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｍｃｇｌｕｃ）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ＋（Ｒ５）２－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）ＣＨ（ＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）ＣＨ（ＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）；
    Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｍｃｇｌｕｃ）－；
    Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｍｃｇｌｕｃ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；及び
    －（スクシンイミジル）－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、からなる群から選択されるリンカーであり；
    ここで、ＰＥＧは、式：－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－を有し；ｍは１～５の整数であり、ｎは２～５０の整数であり；
    ＰＥＰは、式：
    Figure 2022553702000261
     を有し、式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、アミノ酸側鎖から独立して選択されるか、またはＡＡ１もしくはＡＡ２及び隣接する窒素原子が５員環プロリンアミノ酸を形成し、波線は結合点を示し；
    Ｒ６は、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルからなる群から選択され、－ＣＨ２Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－及び任意選択で：
    Figure 2022553702000262
     で置換されており：及び
    Ｍｃｇｌｕｃは、基：
    Figure 2022553702000263
     から選択され、式中、ｑは１～８であり、ＡＡはアミノ酸側鎖であり；
    Ｑは、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２及びＳＯ３ －から独立して選択される１つ以上の基で置換されたＮ－ヒドロキシスクシンイミジル、Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミジル、マレイミド、及びフェノキシからなる群から選択され；
    ここで、アルキル、アルキルジイル、アルケニル、アルケニルジイル、アルキニル、アルキニルジイル、アリール、アリールジイル、カルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び－Ｓ（Ｏ）３Ｈ、から独立して選択される１つ以上の基で、独立して及び任意選択で置換される）。
  2. 前記抗体が、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗原結合ドメインを有する抗体コンストラクトである、請求項１に記載のイムノコンジュゲート。
  3. 前記抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブ、またはそれらのバイオシミラーもしくはバイオベターからなる群から選択される、請求項２に記載のイムノコンジュゲート。
  4. 前記抗体が、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する抗体コンストラクトである、請求項１に記載のイムノコンジュゲート。
  5. 前記抗体が、トラスツズマブ及びペルツズマブ、またはそれらのバイオシミラーもしくはバイオベターからなる群から選択される、請求項４に記載のイムノコンジュゲート。
  6. 前記抗体が、ＣＥＡに結合する抗原結合ドメインを有する抗体コンストラクトである、請求項１に記載のイムノコンジュゲート。
  7. 前記抗体が、ラベツズマブ、またはそのバイオシミラーもしくはバイオベターである、請求項６に記載のイムノコンジュゲート。
  8. ＰＥＰが式：
    Figure 2022553702000264
     を有し、
    式中、ＡＡ１及びＡＡ２が、天然に存在するアミノ酸の側鎖から独立して選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  9. 隣接する窒素原子を有するＡＡ１またはＡＡ２が、５員環プロリンアミノ酸を形成する、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  10. ＰＥＰが、式：
    Figure 2022553702000265
     を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  11. Ｍｃｇｌｕｃが、式：
    Figure 2022553702000266
     を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  12. ＡＡ１及びＡＡ２が、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、から独立して選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  13. ＡＡ１が、－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ＡＡ２が、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１２に記載のイムノコンジュゲート。
  14. ＡＡ１及びＡＡ２が、ＧｌｃＮＡｃアスパラギン酸、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ、から独立して選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  15. Ｘ１が結合であり、Ｒ１がＨである、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  16. Ｘ２が結合であり、Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルである、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  17. Ｘ２及びＸ３が、それぞれ結合であり、Ｒ２及びＲ３がＣ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５から独立して選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  18. Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される、請求項１７に記載のイムノコンジュゲート。
  19. Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ４である、請求項１７に記載のイムノコンジュゲート。
  20. Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ｔ－Ｂｕ）である、請求項１９に記載のイムノコンジュゲート。
  21. Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１７に記載のイムノコンジュゲート。
  22. Ｘ３－Ｒ３が、以下からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート：
    Figure 2022553702000267
  23. Ｒ２及びＲ３の一方が、
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ２－Ｃ６アルキニルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；及び
    －（Ｃ２－Ｃ６アルキニルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）－＊；から選択され、
    Ｘ２及びＸ３は結合であり、ここで、前記アスタリスク＊は、Ｌの結合部位を示す、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  24. Ｌが以下からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート：
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｏ－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－；及び
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－。
  25. 式Ｉａ～Ｉｃから選択される請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート：
    Figure 2022553702000268
  26. 式Ｉｄ～Ｉｈから選択される請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート：
    Figure 2022553702000269
  27. Ｒ２及びＲ３が、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５から独立して選択される、請求項２６に記載のイムノコンジュゲート。
  28. Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される、請求項２７に記載のイムノコンジュゲート。
  29. 式ＩＩの５－アミノチエノアゼピン－リンカー化合物であって：
    Figure 2022553702000270
     式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つがＬに接続し；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）；
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－＊；
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリール）；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリール）－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）；
    －（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）－＊；
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５－＊；
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）；
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－ＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；
    －Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－＊；
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５；
    －ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２；
    －ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５；
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）；
    －Ｎ（Ｒ５）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）；
    －Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）；
    －Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊；
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２；
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊；及び
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨ；から選択される１つ以上の基で独立して任意選択で置換されており；
    またはＲ２及びＲ３は一緒になって５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）からなる群から独立して選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及びＣ１－Ｃ１２アルキルジイル、からなる群から選択されるか、または２つのＲ５基が一緒になって５員または６員のヘテロシクリル環を形成しており；
    Ｒ５ａは、Ｃ６－Ｃ２０アリール及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され；
    ここでアスタリスク＊は、Ｌの結合部位を示し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、Ｌに結合しており；
    Ｌは、
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｏ－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｍｃｇｌｕｃ）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｍｃｇｌｕｃ）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ＋（Ｒ５）２－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）ＣＨ（ＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）ＣＨ（ＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｍｃｇｌｕｃ）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｍｃｇｌｕｃ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－；及び
    Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＰ）－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、からなる群から選択されるリンカーであり；
    ここで、ＰＥＧは、式：－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－を有し；ｍは１～５の整数であり、ｎは２～５０の整数であり；
    ＰＥＰは、式：
    Figure 2022553702000271
     を有し、式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、アミノ酸側鎖から独立して選択されるか、またはＡＡ１もしくはＡＡ２及び隣接する窒素原子が５員環プロリンアミノ酸を形成し、波線は結合点を示し；
    Ｒ６は、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルからなる群から選択され、－ＣＨ２Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－及び任意選択で：
    Figure 2022553702000272
     で置換されており：及び
    Ｍｃｇｌｕｃは、基：
    Figure 2022553702000273
     から選択され、式中、ｑは１～８であり、ＡＡはアミノ酸側鎖であり；
    Ｑは、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２及びＳＯ３ －から独立して選択される１つ以上の基で置換されたＮ－ヒドロキシスクシンイミジル、Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミジル、マレイミド、及びフェノキシからなる群から選択され；
    ここで、アルキル、アルキルジイル、アルケニル、アルケニルジイル、アルキニル、アルキニルジイル、アリール、アリールジイル、カルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び－Ｓ（Ｏ）３Ｈ、から独立して選択される１つ以上の基で、独立して及び任意選択で置換される）。
  30. ＰＥＰが、式：
    Figure 2022553702000274
     を有し、
    式中、ＡＡ１及びＡＡ２が、天然に存在するアミノ酸の側鎖から独立して選択される、請求項２９に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  31. 隣接する窒素原子を有するＡＡ１またはＡＡ２が、５員環を形成してプロリンアミノ酸を形成する、請求項３０に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  32. ＰＥＰが式：
    Figure 2022553702000275
     を有する、請求項２９に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  33. ＭＣｇｌｕｃが、式：
    Figure 2022553702000276
     を有する、請求項２９に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  34. ＡＡ１及びＡＡ２が、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される、請求項２９に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  35. ＡＡ１が－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ＡＡ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項３４に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  36. ＡＡ１及びＡＡ２が、ＧｌｃＮＡｃアスパラギン酸、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈから独立して選択される、請求項３０に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  37. Ｘ１が結合であり、Ｒ１がＨである、請求項２９に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  38. Ｘ２が結合であり、Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルである、請求項２９に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  39. Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２及びＲ３がＣ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５）から独立して選択される、請求項２９に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  40. Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される、請求項３９に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  41. Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ４である、請求項３９に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  42. Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ｔ－Ｂｕ）である、請求項４１に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  43. Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項４０に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  44. Ｘ３－Ｒ３が、以下からなる群から選択される、請求項２９に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物：
    Figure 2022553702000277
  45. Ｒ２及びＲ３のうちの１つが：
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    －（Ｃ２－Ｃ６アルキニルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊；及び
    －（Ｃ２－Ｃ６アルキニルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）－＊；
    から選択され、
    Ｘ２とＸ３が結合であり、アスタリスク＊がＬの結合部位を示す、請求項２９に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  46. Ｌが：
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｃ（＝Ｏ）－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｏ－；
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）－；及び
    Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＰＥＧ）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－
    からなる群から選択される、請求項２９に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  47. 式ＩＩａ～ＩＩｃから選択される請求項２９に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物：
    Figure 2022553702000278
  48. 式ＩＩｄ～ＩＩｈから選択される請求項２９に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物：
    Figure 2022553702000279
  49. Ｒ２及びＲ３が、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５から独立して選択される、請求項４８に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  50. Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される、請求項４９に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  51. Ｑが、以下から選択される、請求項２９に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物：
    Figure 2022553702000280
  52. Ｑが、１つ以上のＦでフェノキシ置換されている、請求項２９に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  53. Ｑが、２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシである、請求項５２に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  54. 表２ａ及び表２ｂから選択される、請求項２９に記載の５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物。
  55. 表２ａ及び表２ｂから選択される、５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物と抗体を結合させることによって調製されるイムノコンジュゲート。
  56. 請求項１～２８のいずれか１項に記載の治療有効量のイムノコンジュゲート及び１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、ビヒクル、担体または賦形剤を含む医薬組成物。
  57. 請求項１～７のいずれか１項に記載の治療有効量のイムノコンジュゲートを、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法。
  58. 前記がんが、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８アゴニズムによって誘発される炎症誘発性応答に感受性である、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記がんが、ＰＤ－Ｌ１発現癌、ＨＥＲ２発現癌、及びＣＥＡ発現癌から選択される、請求項５７に記載の方法。
  60. 前記がんが、膀胱癌、尿路癌、尿路上皮癌、肺癌、非小細胞肺癌、メルケル細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌及び乳癌から選択される、請求項５７～５９のいずれか１項に記載の方法。
  61. 前記乳癌が三種陰性乳癌である、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記メルケル細胞癌が転移性メルケル細胞癌である、請求項６０に記載の方法。
  63. 前記胃癌がＨＥＲ２過剰発現胃癌である、請求項６０に記載の方法。
  64. 前記癌が胃食道接合部腺癌である、請求項６０に記載の方法。
  65. がんを治療するための、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲートの使用。
  66. 請求項２９に記載の式ＩＩの５－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物が抗体とコンジュゲートされている、請求項１に記載の式Ｉのイムノコンジュゲートの調製方法。
  67. 前記抗体コンストラクトが、タイプＡ ＰＤ－Ｌ１抗体であり、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含み、
    前記免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチドが、タイプＡ配列番号１～２３のいずれか１つを含む相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２４～５７のいずれか１つを含む相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号５８～９５のいずれか１つを含む相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含むか；または
    前記免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドが、配列番号９６～１２８のいずれか１つを含む相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号１２９～１５１のいずれか１つを含む相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１５２～１５５のいずれか１つを含む相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み；
    前記配列が、図１～４に由来する、請求項２に記載のイムノコンジュゲート。
  68. 前記抗体コンストラクトが、タイプＡ ＰＤ－Ｌ１抗体であり、配列番号２２３～２６４のいずれか１つの免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び配列番号２６５～３０６のいずれか１つの免疫グロブリン軽鎖可変領域または少なくともそのＣＤＲ、を含み、
    前記配列が、図１～４に由来する、請求項２に記載のイムノコンジュゲート。
  69. 前記抗体コンストラクトが、タイプＡ ＰＤ－Ｌ１抗体であり、配列番号２２３～２６４のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド、及び配列番号２６５～３０６のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含み、
    前記配列が、図１～４に由来する、請求項２に記載のイムノコンジュゲート。
  70. 前記抗体コンストラクトが、タイプＡ ＰＤ－Ｌ１抗体であり、図１Ａ～ＤのＰＤ－Ｌ１結合剤の重鎖及び軽鎖免疫グロブリンポリペプチド、または少なくともそのＣＤＲを含む、請求項２に記載のイムノコンジュゲート。
  71. 前記抗体コンストラクトが、タイプＢ ＰＤ－Ｌ１抗体であり、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含み、
    前記免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチドが、配列番号１～１４のいずれか１つを含む相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号１５～３１のいずれか１つを含む相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３２～５２のいずれか１つを含む相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含むか；または
    前記免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドが、配列番号５３～６７のいずれか１つを含む相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号６８～７９のいずれか１つを含む相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号８０～９１のいずれか１つを含む相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み；
    前記配列が、図５～８に由来する、請求項２に記載のイムノコンジュゲート。
  72. 前記抗体コンストラクトがタイプＢ ＰＤ－Ｌ１抗体であり、配列番号１２３～１４３のいずれか１つの免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び配列番号１４４～１６４のいずれか１つの免疫グロブリン軽鎖可変領域または少なくともそのＣＤＲを含み、
    前記配列が、図５～８に由来する、請求項２に記載のイムノコンジュゲート。
  73. 前記抗体コンストラクトが、タイプＢ ＰＤ－Ｌ１抗体であり、配列番号１２３～１４３のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド、及び配列番号１４４～１６４のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含み、
    前記配列が、図５～８に由来する、請求項２に記載のイムノコンジュゲート。
  74. 前記抗体コンストラクトがタイプＢ ＰＤ－Ｌ１抗体であり、図５Ａ～ＢのＰＤ－Ｌ１結合剤の重鎖及び軽鎖免疫グロブリンポリペプチド、または少なくともそのＣＤＲを含む、請求項２に記載のイムノコンジュゲート。
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