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JP2022116233A - Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 - Google Patents

Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 Download PDF

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JP2022116233A JP2022088172A JP2022088172A JP2022116233A JP 2022116233 A JP2022116233 A JP 2022116233A JP 2022088172 A JP2022088172 A JP 2022088172A JP 2022088172 A JP2022088172 A JP 2022088172A JP 2022116233 A JP2022116233 A JP 2022116233A
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Abstract

【課題】ヒトＴＮＦα活性の強力なモジュレーターを提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。JPEG2022116233000095.jpg5488ＸはＮ又はＣ－Ｆを表し、Ｒ１は水素又はメチルを表し、Ｒ２は水素、メチル又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ又はヒドロキシメチルを表す。【選択図】なし

Description

本発明は、明確に区別されるクラスの縮合五環式イミダゾール誘導体、及び治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換縮合五環式ベンズイミダゾール誘導体に関する。これらの化合物は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターとして作用し、したがって、特に、有害な炎症性及び自己免疫障害、神経及び神経変性障害、疼痛性及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、ならびに腫瘍性障害の処置における、医薬剤として有益である。
ＴＮＦαは、細胞の生存と細胞の死を制御する主要な機能を担うタンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の典型的なメンバーである。ＴＮＦスーパーファミリーの既知のすべてのメンバーに共通する１つの構造的特徴は、特異的ＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合して活性化する三量体の複合体を形成することである。例として、ＴＮＦαは、可溶性の膜貫通型で存在し、異なる機能的エンドポイントを有するＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として知られる２つの受容体を介してシグナルを伝達する。
ＴＮＦα活性を調節することができる様々な製品が、既に市販されている。すべてが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の処置のために承認されたものである。現在、承認されている製品はすべて、巨大分子であり、ヒトＴＮＦαがその受容体に結合するのを阻害することにより作用する。典型的な巨大分子のＴＮＦα阻害剤には、抗ＴＮＦα抗体、及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質が含まれる。市販の抗ＴＮＦα抗体の例には、アダリムバブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、及びセルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化Ｆａｂ’断片が含まれる。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の一例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。
ＴＮＦα自体を含むＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、医療的にかなり重要な症状の範囲において、ある役割を果たすと考えられている様々な生理学的及び病理学的機能に関係している（参照：例えば、Ｍ．Ｇ．Ｔａｎｓｅｙ＆Ｄ．Ｅ．Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２００９年、１４巻、１０８２～１０８８頁、及びＦ．Ｓ．Ｃａｒｎｅｉｒｏら、「Ｊ．Ｓｅｘｕａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、２０１０年、７巻、３８２３～３８３４頁）。
本発明による化合物は、ヒトＴＮＦα活性の強力なモジュレーターであり、したがって、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経及び神経変性障害、疼痛性及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、ならびに腫瘍性障害が含まれる。
ヒトＴＮＦαシグナル伝達の強力なモジュレーターとしての活性に加えて、本発明による化合物はまた、有害な心血管副作用を起こし難い点で顕著な利点も有する（本明細書に記載されている標準ＨＥＲＧアッセイにおける弱い活性により示される）。本発明の化合物はまた、代謝クリアランスが低く、及び薬物間相互作用を誘発する傾向が最小であることを示す（ＣＹＰ３Ａ４を含むシトクロムＰ４５０酵素の弱い阻害により実証される）。
さらに、本発明による化合物は、新規な生物学的試験の開発及び新規な薬理学的薬剤に関する研究に使用するための薬理学的標準品として有益となり得る。したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用となり得る。代替的な実施形態では、本発明のある種の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）において利用することができる蛍光コンジュゲートを提供するためのフルオロフォアにカップリングするのに有用となり得る。
国際公開第２０１３／１８６２２９号は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターである置換ベンズイミダゾール誘導体に関する。
国際公開第２０１５／０８６５２５号は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターである縮合三環式イミダゾール誘導体に関する。
ＷＯ２０１６／０５０９７５は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターである縮合五環式イミダゾール誘導体に関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022116233000001
式中、
ＸはＮ又はＣ－Ｆを表し；
Ｒ１は水素又はメチルを表し；
Ｒ２は水素、メチル又はトリフルオロメチルを表し；そして
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ又はヒドロキシメチルを表す。
本発明による化合物は、国際特許出願ＷＯ２０１６／０５０９７５の一般的な範囲内に含まれる。しかしながら、その中には、上記で定義された式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の具体的な開示はない。
本発明はまた、治療に使用するための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与を必要とする障害の治療及び／又は予防に使用するための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、炎症性もしくは自己免疫障害、神経もしくは神経変性障害、疼痛性もしくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍性障害の治療及び／又は予防に使用するための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与を必要とする障害の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、炎症性もしくは自己免疫障害、神経もしくは神経変性障害、疼痛性もしくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍障害の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与を必要とする障害の治療及び／又は予防のための方法を提供するが、この方法には、有効量の、上記で定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をそのような治療を必要とする患者に投与することが含まれる。
別の態様では、本発明は、炎症性もしくは自己免疫障害、神経もしくは神経変性障害、疼痛性もしくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害又は腫瘍性障害の治療及び／又は予防のための方法を提供するが、この方法には、そのような治療を必要とする患者に、有効量の、上で定義された式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することが含まれる。
医学での使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学的に許容される塩である。しかしながら、他の塩は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の調製において有用であり得る。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基礎となる標準原理は、例えば、以下のものに記載されている：「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ」Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２年。
式（Ｉ）の化合物が１つ以上の不斉中心を有する場合、それらはそれに応じてエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、すべてのそのようなエナンチオマー及びジアステレオマーの使用、ならびにラセミ体を含む任意の割合のそれらの混合物にまで及ぶと理解されるべきである。式（Ｉ）及び以下に示される式は、特に明記又は示されない限り、すべての個々の立体異性体及びそれらのすべての可能な混合物を表すことを意図する。
式（Ｉ）又は以下に示される式に存在する各個々の原子は、実際に、その天然に存在する同位体のいずれかの形態で存在することができ、また、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましいことを理解すべきである。したがって、例として、式（Ｉ）又は以下に示される式に存在する各個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素；Ｄ）又は３Ｈ（トリチウム；Ｔ）原子、好ましくは１Ｈとして存在することができる。同様に、例として、式（Ｉ）又は以下に示される式に存在する各個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在することができる。
第一の実施形態では、ＸはＮを表す。第二の実施形態では、ＸはＣ－Ｆを表す。
第一の実施形態では、Ｒ１は水素を表す。第二の実施形態では、Ｒ１はメチルを表す。
第一の実施形態では、Ｒ２は水素を表す。第二の実施形態では、Ｒ２はメチルを表す。第三の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロメチルを表す。
適切には、Ｒ２は水素又はメチルを表す。
適切には、Ｒ２は水素又はトリフルオロメチルを表す。
第一の実施形態では、Ｒ３は水素を表す。第二の実施形態では、Ｒ３はシアノを表す。 第三の実施形態では、Ｒ３はヒドロキシを表す。第四の実施形態では、Ｒ３はヒドロキシメチル（－ＣＤ２ＯＨを含む）を表す。
適切には、Ｒ２及びＲ３は両方とも水素を表す。
適切には、Ｒ２はメチルを表し、Ｒ３は水素を表す。
適切には、Ｒ２はメチルを表し、Ｒ３はシアノを表す。
適切には、Ｒ２はメチルを表し、Ｒ３はヒドロキシを表す。
適切には、Ｒ２はメチルを表し、Ｒ３はヒドロキシメチル（－ＣＤ２ＯＨを含む）。
適切には、Ｒ２はトリフルオロメチルを表し、Ｒ３はヒドロキシを表す。
本発明による化合物の特定のサブクラスには、式（ＩＩＡ）及び（ＩＩＢ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩が含まれる：
Figure 2022116233000002
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義された通りである。
本発明による特定の新規化合物には、その調製が添付の実施例に記載されている各化合物、及びその薬学的に許容される塩が含まれる。
本発明による化合物は、ヒトの様々な病気の治療及び／又は予防に有益である。これらには、自己免疫及び炎症性障害、神経及び神経変性障害、疼痛性及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、ならびに腫瘍性障害が含まれる。
炎症性及び自己免疫障害には、全身性自己免疫障害、自己免疫内分泌障害、及び臓器特異的自己免疫障害が含まれる。全身性自己免疫障害には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ （ＳＬＥ））、乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、乾癬性関節症（ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、炎症性筋障害（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｙｏｐａｔｈｙ）（多発性筋炎（ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ）、皮膚筋炎（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ）、及び封入体筋炎（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｂｏｄｙ ｍｙｏｓｉｔｉｓ）を含む）、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、全身性硬皮症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、非特異的炎症性関節炎（ｎｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、若年性炎症性関節炎（ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、若年性特発性関節炎（ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（その少関節型（ｏｌｉｇｏａｒｔｉｃｕｌａｒ）及び多関節型（ｐｏｌｙａｒｔｉｃｕｌａｒ ｆｏｒｍｓ）を含む）、慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）（ａｎａｅｍｉａ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）、スティル病（Ｓｔｉｌｌ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）（若年性及び／又は成人発症）、ベーチェット病（Ｂｅｈcｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）及びシェーグレン症候群（Ｓｊoｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）が含まれる。自己免疫性内分泌障害には甲状腺炎（ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）が含まれる。臓器特異的自己免疫障害には、アジソン病（Ａｄｄｉｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、溶血性貧血（ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ ａｎａｅｍｉａ）又は悪性貧血（ｐｅｒｎｉｃｉｏｕｓ ａｎａｅｍｉａ）、急性腎障害（ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ）（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路疾患（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｕｒｏｐａｔｈｙ）（シスプラチン誘発性閉塞性尿路疾患を含む）、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）（グッドパスチャー症候群（Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、免疫複合体媒介性糸球体腎炎（ｉｍｍｕｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）（ＬＮ）、微小変化群（ｍｉｎｉｍａｌ ｃｈａｎｇｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、グレーブス病（Ｇｒａｖｅｓ’ ｄｉｓｅａｓｅ）、特発性血小板減少性紫斑病（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ ｐｕｒｐｕｒａ）、炎症性腸疾患（クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉ）、不定性大腸炎（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）及び嚢炎（ｐｏｕｃｈｉｔｉｓ）を含む）、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ）、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変（ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、自己免疫性肺炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ）、自己免疫性心炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｃａｒｄｉｔｉｓ）、重症筋無力症（ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ ｇｒａｖｉｓ）、自然不妊、骨粗鬆症、骨減少症（ｏｓｔｅｏｐｅｎｉａ）、びらん性骨疾患（ｅｒｏｓｉｖｅ ｂｏｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、軟骨炎（ｃｈｏｎｄｒｉｔｉ ｃｈｏｎｄｒｉｔｉｓ）、軟骨変性（ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）及び／又は破壊（ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、線維化障害（様々な形態の肝臓及び肺線維症のを含む）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸窮迫症候群（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む）、臓器移植拒絶反応（腎臓同種移植片拒絶反応を含む）、強膜炎（ｓｃｌｅｒｉｔｉｓ）（巨細胞性動脈強膜炎（ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ａｒｔｅｒｉｔｉｓ ｓｃｌｅｒｉｔｉｓ）を含む）、高安動脈炎、化膿性汗腺炎（ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ）、壊疽性膿皮症（ｐｙｏｄｅｒｍａ ｇａｎｇｒｅｎｏｓｕｍ）、サルコイドーシス、リウマチ性多発筋痛症（ｐｏｌｙｍｙａｌｇｉａ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ）及び体軸性脊椎関節炎（ａｘｉａｌ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）が含まれる。
神経障害及び神経変性障害には、アルツハイム病、パーキンソン病、ハンチントン病、虚血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭部外傷、発作及びてんかんが含まれる。
心血管障害には、血栓症、心臓肥大、高血圧、心臓の不規則な収縮性（心不全時など）、性的障害（起立性機能障害（ｅｒｅｃｔｉｌｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）や女性の性的機能不全を含む）が含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターはまた、心筋梗塞の治療及び／又は予防にも役立つ可能性がある（参照：Ｊ．Ｊ．Ｗｕら、「ＪＡＭＡ」、２０１３年、３０９巻、２０４３～２０４４頁）。
代謝障害には、糖尿病（インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病を含む）、脂質異常症、メタボリックシンドロームが含まれる。
眼疾患には、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、未増殖網膜症及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜血管新生及び血管新生を含む）、網膜静脈閉塞症、ならびに様々な形態のブドウ膜炎（虹彩炎を含む）及び角膜炎が含まれる。
急性又は慢性であり得る腫瘍学的障害には、増殖性障害、特に癌、及び癌関連合併症（骨格合併症、悪液質及び貧血を含む）が含まれる。がんの具体的なカテゴリーには、血液悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）及び非血液悪性腫瘍（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形膠芽細胞腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）、神経芽細胞腫、黒色腫、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎細胞がんを含む）が含まれる。慢性白血病は骨髄性又はリンパ性であり得る。白血病の種類には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、毛様細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病が含まれる。リンパ腫の種類には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫、及び辺縁帯リンパ腫が含まれる。非血液悪性腫瘍の種類には、前立腺、肺、胸部、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、子宮頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉の癌が含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターはまた、ＴＮＦの強力な抗がん作用の安全性を高めるためにも使用することができる（参照：Ｆ．Ｖ．Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」２０１３年、１２３巻、２５９０～２６０３頁）。
本発明はまた、上記で定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種又は複数種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物も提供する。
本発明に従う医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、経鼻、局所、眼若しくは直腸の投与に適切な形態、又は吸入若しくは吹送による投与に適切な形態を採ることができる。
経口投与の場合、本医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はナトリウムグリコラート）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いる従来の手段により調製される、錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当分野において周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとることができ、又はそれらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルと共に構成するための乾燥製品として提供することができる。このような液体調製物は、懸濁剤、乳化剤、非水ビヒクル又は保存剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて、従来の手段により調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝用塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を含有することができる。
経口投与用の調製物は、活性化合物が制御放出されるように適切に製剤化され得る。
口腔投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤又はロセンジ剤の形態をとることができる。
式（Ｉ）の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は注入により非経口投与用に製剤化され得る。注射用の製剤は、単位剤形、例えば、ガラス製アンプル中又は多回用量容器、例えば、ガラス製バイアル中で提供することができる。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤などの製剤化（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ）剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、使用前は、適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水と共に構成するための粉末形態であってもよい。
上記の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、デポ調製物としても製剤化することができる。このような長時間作用する製剤は、埋込みにより又は筋肉内注射により投与することができる。
経鼻投与又は吸入による投与の場合、本発明による化合物は、適切な圧縮ガス（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス若しくはガスの混合物を使用して、加圧パック又はネブライザー用のエアゾールスプレー調製物の形態で、都合よく送達され得る。
本組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有し得る、パック又は分注装置で提供されてもよい。このパック又は分注装置には、投与用の指示書が添えられることがある。
局所投与の場合、本発明で使用する化合物は、１種又は複数種の薬学的に許容される担体中に懸濁しているか又は溶解している活性成分を含有する適切な軟膏剤で都合よく製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が含まれる。あるいは、本発明で使用する化合物は、１種又は複数種の薬学的に許容される担体中に懸濁しているか又は溶解している活性成分を含有する適切なローション剤中で製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２－オクチルドデカノール及び水が含まれる。
眼投与の場合、本発明で使用する化合物は、殺菌剤又は真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含有するか又は非含有かのいずれかで、等張性の、ｐＨ調整した無菌生理食塩水中で微粉状の懸濁剤として都合よく製剤化することができる。あるいは、眼投与の場合、化合物はワセリンなどの軟膏剤で製剤化することができる。
直腸投与の場合、本発明で使用する化合物は、座剤として都合よく製剤化することができる。これらは、活性成分を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、そうして直腸で溶けて活性成分を放出することになる、適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。こうした物質には、例えば、カカオ脂、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれる。
特定の症状を予防又は治療するために必要な、本発明で使用する化合物の量は、選択される化合物及び処置される患者の症状に応じて変化するであろう。しかしながら、一般には、毎日の投与量は、経口又は口腔内投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ～１０００ｍｇ、通常、１００ｎｇ～１００ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ～４０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ～５０ｍｇ、及び経鼻投与又は吸入若しくは吸送による投与の場合、約０．０５ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲となり得る。
所望の場合、本発明による化合物は、別の薬学的活性剤、例えば抗炎症性分子と共投与され得る。
上記の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることを含むプロセスにより調製することができる：
Figure 2022116233000003
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記定義の通りであり、Ｌ１は適切な脱離基を表し、Ｍ１はボロン酸部分－Ｂ（ＯＨ）２又は有機ジオールで形成されたその環状エステル、例えばピナコール、１，３－プロパンジオール又はネオペンチルグリコールを表し、Ｒｐは遷移金属触媒の存在下でＮ－保護基を表し、後に、必要に応じて、Ｎ－保護基Ｒｐは除去される。
脱離基Ｌ１は、典型的にはハロゲン原子、例えばブロモである。
Ｎ－保護基Ｒｐは、適切にはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を表す。あるいは、Ｎ－保護基Ｒｐは、適切にはｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルを表し得る。
化合物（ＩＩＩ）と（ＩＶ）との間の反応に使用する遷移金属触媒は、適切には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、又はクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２）である。遷移金属触媒は、典型的には、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）又はトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラートと組み合わせて利用することができる。反応は、適切には、リン酸カリウム又は炭酸カリウムの存在下で実施される。この反応は、適切な溶媒、例えば、１，４－ジオキサンなどの環状エーテル中で、任意選択的に、水と混合して、上昇した温度にて都合よく実施される。
Ｎ－保護基ＲｐがＢＯＣ又はｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルである場合、その後続する除去は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより都合よく達成することができる。
Ｍ１がピナコールで形成されたボロン酸部分－Ｂ（ＯＨ）２の環状エステルを表す場合、上記式（ＩＶ）の中間体は、ビス－（ピナコラト）ジボロンを式（Ｖ）の化合物と反応させることにより調製することができる：
Figure 2022116233000004
式中、Ｌ２は遷移金属触媒の存在下で適切な脱離基を表す。
脱離基Ｌ２は、典型的には、ハロゲン原子、例えば、クロロである。
ビス（ピナコラト）ジボロンと化合物（Ｖ）の反応に使用する遷移金属触媒は、適切には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、これは、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）又はトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラートと組み合わせて使用することができる。反応は、適切には、酢酸カリウムの存在下で実施される。この反応は、適切な溶媒、例えば、１，４－ジオキサンなどの環状エーテル中で上昇した温度にて都合よく実施される。
Ｒ１がメチルである上記式（Ｖ）の中間体は、Ｒ１が水素である式（Ｖ）の対応する化合物から、ハロゲン化メチル、例えば、ヨードメタンとの反応により調製することができる。メチル化反応は、一般的には、塩基、例えば、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのシリルアミド塩基の存在下で行なわれる。反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル溶媒中で都合よく実施することができる。
Ｒ１が水素であり、Ｌ２がクロロを表す場合の上記式（Ｖ）の中間体は、ＷＯ２０１６／０５０９７５に具体的に開示されており、また、Ｒ１が水素であり、Ｍ１が４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルを表す場合の上記式（ＩＶ）の中間体でもある。
これらが市販されていない場合、式（ＩＩＩ）の出発物質は、添付する実施例に記載されているものに類似した方法によって、又は当技術分野で周知の標準的な方法によって調製することができる。
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製のための上記プロセスのいずれかから得られる場合、所望の生成物は、分取ＨＰＬＣ；又は、例えば、適切な溶媒系と組み合わせてシリカ及び／又はアルミナを利用するカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって適切な段階でそこから分離することができる。
上記プロセスから立体異性体の混合物が得られる場合、これらの異性体は、従来の技術によって分離することができる。特に、特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、このエナンチオマーは、エナンチオマーを分割するための任意の適切な従来の手順を使用して、エナンチオマーの対応する混合物から生成することができる。従って、例えばジアステレオマー誘導体、例えば塩は、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ化合物及び適切なキラル化合物、例えばキラル酸又は塩基の反応によって生成することができる。次に、ジアステレオマーは、任意の都合のよい手段、例えば結晶化によって分離することができ、所望のエナンチオマーは、例えばジアステレオアマーが塩である例では、酸で処理することによって回収される。別の分割プロセスでは、ラセミ化合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。更に、所望の場合、特定のエナンチオマーは、上記プロセスの１つにて適切なキラル中間体を使用することによって得ることができる。あるいは、特定のエナンチオマーは、エナンチオマーに特異的な酵素による生体内変化、例えばエステラーゼを使用したエステル加水分解を行ない、次に未反応のエステル対掌体からエナンチオマーの観点から純粋な、加水分解された酸のみを精製することによって得ることができる。特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶及び他の従来の分離手順もまた使用することができる。あるいは、望ましくないエナンチオマーは、当業者に知られている方法に従って、又は添付の実施例に記載の方法に従って、酸又は塩基の存在下で、所望のエナンチオマーにラセミ化することができる。
上述した合成手順のいずれかの間、関連分子のいずれかの感受性基又は反応性基を保護することが必要になる、及び／又は望ましくなる場合がある。これは、例えば、以下のものなどの従来の保護基の手段によって達成することができる：「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年。保護基は、当業界で知られている方法を利用して、任意の都合のよい後続の段階で除去することができる。
本発明による化合物は、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌとして知られている市販の、ＨＥＫ－２９３に由来するリポーター細胞系において、ＴＮＦαの活性を強力に中和する。この細胞系は、５つのＮＦーκβ結合部位に融合しているＩＦＮβ最小プロモーターの制御下でＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する安定なＨＥＫ－２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαによって濃度依存的に刺激される。本発明の化合物は、本明細書においてリポーター遺伝子アッセイとも呼ばれるＨＥＫ－２９３バイオアッセイにおいて試験した場合、１０μＭ又はそれより良好なＩＣ５０値を示す（当業者であれば、ＩＣ５０値が低い程、活性が高い化合物であることを示すことを理解するであろう）。
本発明による化合物は、本明細書に記載の標準的なｈＥＲＧアッセイで試験した場合、弱い活性を示す（これは、有害な心血管副作用に対する起こし易さを示している）。実際、そのアッセイで試験した場合、本発明の化合物は少なくとも５μＭのＩＣ５０値を示す（当業者は、ＨＥＲＧアッセイでは、ＩＣ５０値が高い程、優れた化合物、すなわち、有害な心血管副作用を起こし難い化合物であることを示すことを理解するであろう）。
リポーター遺伝子アッセイ
ＴＮＦα誘発性ＮＦ－κΒ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ－２９３細胞の刺激により、ＮＦ－κΒ経路が活性化する。ＴＮＦα活性を決定するために使用したリポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ－κＢ結合部位に融合するＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する安定なＨＥＫ－２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαにより用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαの場合、ＥＣ５０は０．５ｎｇ／ｍＬである。化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から希釈し（最終アッセイ濃度は０．３％ＤＭＳＯ）、１０点の３倍段階希釈曲線（例えば、３０，０００ｎＭから２ｎＭの最終濃度）を作製した。希釈化合物は、ＴＮＦαと６０分間プレインキュベートした後、３８４ウェルのマイクロタイタープレートに添加し、１８時間、インキュベートした。アッセイプレート中の最終ＴＮＦα濃度は、０．５ｎｇ／ｍＬであった。ＳＥＡＰ活性は、比色定量用基質、例えば、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）検出培地（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して、上澄み液で決定した。化合物希釈液の阻害率は、ＤＭＳＯ対照と最大阻害（過剰な対照化合物による）との間で算出し、ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおいてＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメーターのロジスティックモデル）を使用して算出した。
リポーター遺伝子アッセイにおいて試験した場合、添付の実施例の化合物は、すべてが、１０ｎＭ又はそれより良好なＩＣ５０値を示すことが分かった。
リポーター遺伝子アッセイにおいて試験した場合、添付の実施例の化合物は、一般的には、０．０１ｎＭ～１０ｎＭの範囲にあることを示す。
ｈＥＲＧアッセイ
心臓ｈＥＲＧチャネル（Ｋｖ１１．１）での化合物の薬理学的活性は、自動化された平面パッチクランプ電気生理学ステーションを使用して機能的に評価された。ヒトｈＨＥＲＧチャネルを安定して発現するＣＨＯ細胞は、製造者（ｈＥＲＧ－Ｄｕｏ細胞、Ｂ’ＳＹＳ ＧｍｂＨ、スイス）の仕様に従って、適切な選択抗生物質の永続的な圧力下で成長させた。細胞を８０％未満のコンフルエンスで回収し、無血清培地に懸濁し、ＱＰａｔｃｈ ＨＴＸワークステーション（Ｓｏｐｈｉｏｎ、ＢｉｏｌｉｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＡＢ、デンマーク）での全細胞電圧クランプ記録用のマルチウェル記録プレートに自動的に分注した。細胞外記録バッファーの組成は（ｍＭ）：ＮａＣｌ、１５０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；ＨＥＰＥＳ、１０；及びグルコース、１０であり、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整した。細胞内バッファーは以下を含む（ｍＭ）：ＫＣｌ、１２０；ＣａＣｌ２、５；ＭｇＣｌ２、２；ＥＧＴＡ、１０；ＨＥＰＥＳ、１０；及びＭｇ－ＡＴＰ、４であり、ＫＯＨでｐＨ７．２に調整した。ｈＥＲＧ電流を活性化するために使用される電圧プロトコルは、－８０ｍＶの保持電位から５秒間で＋２０ｍＶまでの最初の脱分極ステップとその後の－５０ｍＶへの２番目の再分極ステップである。サイクルタイムは１５秒で、室温で記録を行い、薬物効果は、２番目の再分極ステップによって誘発されたピークテール電流で評価した。薬理学的に、１０ｍＭの試験物質のストック溶液をＤＭＳＯで調製した。６点濃度範囲は、最初に、ＤＭＳＯ中で最初の１０ｍＭストック１：３を連続希釈し、次に０．０６％ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ－６８（Ｇｉｂｃｏ／Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｃｈｅｒ、フランス）を含む細胞外記録媒体で６つの中間ワーキング溶液１：３３３をそれぞれ希釈することにより、ポリプロピレンマイクロタイタープレートに調製した。試験物質の最終濃度（すなわち、０．１２μＭ、０．３７μＭ、１．１μＭ、３．３μＭ、１０μＭ及び３０μＭ）を細胞に昇順で累積的に適用した。陽性対照（テルフェナジン、１０μＭ）を各記録シーケンスの最後に追加した。ｈＥＲＧテール電流振幅の経時変化は、オプションのリーク電流の減算と必要に応じた電流ランダウンの補償に続いてオフラインで分析した。半最大抑制濃度（ＩＣ５０）は、各暴露期間の終わりに測定した電流振幅をフィッティングすることによって得られ、４つのパラメーターのＳ字型方程式でプレドラッグベースラインに対して正規化した。
ｈＥＲＧアッセイで試験した場合、添付の実施例の化合物はすべて、少なくとも５μＭのＩＣ５０値を示すことが見出された。具体的には、実施例６の化合物は約８μＭのＩＣ５０値を示す。実施例９の化合物は約２０μＭのＩＣ５０値を示す。実施例１～５、７、８及び１０～１６の化合物はすべて、＞３０μＭのＩＣ５０値を示す。
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示する。
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
デス・マーチンペルヨージナン：１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ｒ．ｔ．：室温
ｈ：時間
Ｍ：質量
ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
分析条件
すべてのＮＭＲスペクトルは、２５０ＭＨｚ、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで取得した。
空気又は水分に敏感な試薬を含むすべての反応は、乾燥溶媒及びガラス器具を使用して窒素雰囲気下で行なった。
ＬＣＭＳデータ決定
方法１
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１ｘ２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速 ポンプ１：１ｍＬ／分；流速 ポンプ２：０．５ｍＬ／分
Figure 2022116233000005
方法２
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１ｘ２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流速 ポンプ１：１ｍＬ／分；流速 ポンプ２：０．５ｍＬ／分
Figure 2022116233000006
方法３
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１ｘ２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速 １ｍＬ／分
Figure 2022116233000007
方法４
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１ｘ２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速 １ｍＬ／分
Figure 2022116233000008
方法５
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１ｘ２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速 １ｍＬ／分
Figure 2022116233000009
方法６
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
Figure 2022116233000010

装置
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０Ｂｉｎ．Ｐｕｍｐ：Ｇ１３１２Ｂ、脱気装置；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ．ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｄ、２２０－３２０ｎｍ．ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ、ｐｏｓ／ｎｅｇ１００－８００、ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ ３３００．

ガス流速：１．５ｍＬ／分；ガス温度：４０℃；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔＴＭ Ｃ１８、３０ｘ２．１ｍｍ、３．５μｍ；温度：３５℃；流速：１ｍＬ／分；勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ１．６分＝９８％Ａ；ｔ３．０分＝９８％Ａ；ポストタイム：１．３分；溶離液Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；溶離液Ｂ：水中０．１％ギ酸。
方法７
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
Figure 2022116233000011

装置
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０Ｂｉｎ．Ｐｕｍｐ：Ｇ１３１２Ｂ、脱気装置；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ．ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｄ、２２０－３２０ｎｍ．ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ、ｐｏｓ／ｎｅｇ１００－８００、ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ ３３００．

ガス流速：１．５ｍＬ／分；ガス温度：４０℃；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔＴＭ Ｃ１８、５０ｘ２．１ｍｍ、３．５μｍ；温度：３５℃；流速：０．８ｍＬ／分；勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ３．５分＝９８％Ａ；ｔ６．０分＝９８％Ａ；ポストタイム：２．０分；溶離液Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；溶離液Ｂ：水中０．１％ギ酸。
方法８
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５０ｘ２．１ｍｍ、５μｍカラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘの「Ｓｅｃｕｒｉｔｙ Ｇｕａｒｄ」カラムで保護
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流速 １．２ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
Figure 2022116233000012
方法９
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ８、５０ｘ２．１ｍｍ、５μｍカラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｓｅｃｕｒｉｔｙ Ｇｕａｒｄ」カラムで保護
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流速 １．２ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
Figure 2022116233000013
方法１０
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２．０ｍｍｘ５０ｍｍ、３μｍカラム
移動相Ａ：２ｍＭ重炭酸アンモニウム、ｐＨ１０
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配プログラム：流速 １．０ｍＬ／分
カラム温度：６０℃
Figure 2022116233000014
方法１１
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ－ＸＢ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ１００ｍｍ、１．７μｍカラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流速 ０．６ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
Figure 2022116233000015
ＧＣＭＳデータ決定
方法１２
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
Figure 2022116233000016

機器：ＧＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ ６８９０Ｎ、ＦＩＤ：検出温度：３００℃及びＭＳ：５９７３ＭＳＤ、ＥＩ陽性、検出温度：２８０℃；質量範囲：５０－５５０；カラム：ＲＸｉ－５ＭＳ ２０ｍ、ＩＤ １８０μｍ、ｄｆ０．１８μｍ；平均速度：５０ｃｍ／ｓ；注入量：１μＬ；インジェクター温度：２５０℃；スプリット比：２０／１；キャリアガス：Ｈｅ；初期温度：１００℃；初期時間：１．５分；溶媒遅延：１．３分；速度：７５℃／分；最終温度：２５０℃；最終時間：２．５分。
中間体１
Figure 2022116233000017
（Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－３－メチルシクロブチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解した１－メチル－３－オキソシクロブタンカルボニトリル（５３２ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（５７０ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてチタン（ＩＶ）エトキシド（１．８ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７５℃にて窒素下で撹拌しながら一晩加熱した後、室温まで冷却した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）、続いて食塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を分離し、相分離器を通して濾過し、次に、有機層を真空で濃縮した。得られたオレンジ色の油を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％イソヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製した。得られた麦わら色の油は放置すると固化して、標記化合物（８６３ｍｇ、８８％）がオフホワイトの固体として得られた。δＨ（３００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）３．９５－３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．６０－３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄｔ、Ｊ１７．６、９．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ１．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ、９Ｈ）。
中間体２
Figure 2022116233000018
（Ｒ）－Ｎ－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－シアノ－３－メチルシクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２つの別個のバッチの５－ブロモ－２－ヨードピリミジン（１．６ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。別個の反応混合物を－７８℃にて窒素下で冷却し、次に、２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（２．２６ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を各反応混合物に５分間かけて滴下して添加した。反応混合物を－７８℃にて窒素下で２分間撹拌した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した中間体１（１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をシリンジで各反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。より多い方（１００ｍＬ）のバッチは氷浴中で３時間、撹拌し、より少ない方（５０ｍＬ）のバッチはドライアイス（ｃａｒｄｉｃｅ）／アセトン浴で３時間、撹拌した。反応混合物を合わせ、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次に、有機層を分離し、相分離器を通して濾過し、真空で濃縮した。得られた黄色の粗油をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％イソヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）で精製し、標記化合物（５３０ｍｇ、１４％）（トランス：シス異性体の６０：４０混合物）を黄色のゴム状体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．０、ＲＴ１．６６及び１．６９分、純度６８．１％（方法４）。
中間体３
Figure 2022116233000019
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－クロロ－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
窒素下で－７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（１３５ｍＬ）中の、（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－クロロ－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オンの溶液（ＷＯ２０１６／０５０９７５、実施例１１）（１０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して添加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、ヨードメタン（２．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、一晩かけて周囲温度までゆっくりと昇温させた。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（６００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ８００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる溶出）による精製により、標記化合物（９．１２ｇ、８８％）をベージュ色の固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）８．３３－８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８７－７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５－３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ１３．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．０、ＲＴ１．１０分（方法３）。
中間体４
Figure 2022116233000020
（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－１１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン（４２ｍＬ）中の中間体３（４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をビス（ピナコラト）ジボロン（３．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を脱気し、窒素でフラッシュした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４８４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、次に、反応混合物を脱気し、窒素でフラッシュした後、１４０℃で一晩、加熱した。さらにビス（ピナコラト）ジボロン（２．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で２４時間、加熱した後、ＥｔＯＡｃと食塩水とに分配した。有機相を分離し、真空で濃縮した後、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０－１０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いる勾配溶出）により精製し、標記化合物（２．５ｇ、５０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４８２．２、ＲＴ２．４０分（方法４）。
中間体５
Figure 2022116233000021
（Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］ピリミジン－２－イル｝－３－メチルシクロブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
リン酸カリウム三塩基性（１７１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１８．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び中間体４（１２６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）に、脱気した１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解した中間体２（８３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を添加した。脱気した水（０．０４ｍＬ）を添加し、反応混合物を真空と窒素の３サイクルで脱気し、次に、密閉チューブに移し、１１０℃で３時間、予熱したブロックに入れた。反応混合物を周囲温度まで放冷させ、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。溶媒を真空で除去した。得られた褐色の油をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％イソヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ、続いて１００％ＤＣＭから２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる勾配溶出）で精製し、標記化合物（１７８ｍｇ、９２％）（トランス及びシス異性体の混合物）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６４６．２、ＲＴ１．１１分（方法３）。
中間体６
Figure 2022116233000022
（Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］ピリミジン－２－イル｝－３－メチルシクロブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
窒素下の、リン酸カリウム三塩基性（８０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、中間体２（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）及び（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン（ＷＯ２０１６／０５０９７５、中間体１７１）（６０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）を添加した。試薬を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、水（０．２ｍＬ）を添加した後、反応混合物を真空及び窒素下で脱気し、その後、一晩、加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、相分離器を通して濾過し、次に、真空で濃縮した。得られた褐色の粗油をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、続いて１－１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製し、標記化合物（５１ｍｇ、５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６３２．０、ＲＴ１．８５分（方法１）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６３２．１、ＲＴ１．８１分（方法２）。
中間体７
Figure 2022116233000023
（Ｒ）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－シアノ－３－メチルシクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２，５－ジブロモ－３－フルオロピリジン（５３６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、窒素下で－７８℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を－７８℃にて窒素下で５分間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した中間体１（３９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと添加した。反応混合物を－７８℃で１時間、次に氷浴中で２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした後、有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、相分離器を通して濾過し、次に、溶媒を真空で除去した。得られた暗赤／褐色の粗油をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％イソヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製して、標記化合物（２２０ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．０／３９０．０、ＲＴ０．９６１分（方法３）。
中間体８
Figure 2022116233000024
（Ｒ）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－シアノ－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－３－メチルシクロブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体４（１１３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム三塩基性（１６７ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）との混合物に、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体７（７５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を脱気し、窒素でフラッシュした。１，４－ジオキサン中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．１ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（８．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を数滴の水と共に添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で４時間１２０℃にて加熱した後、ＥｔＯＡｃ及び食塩水間で分離した。有機層を相分離器を通して濾過し、有機相を真空で濃縮した。粗残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％イソヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ、続いて１－１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる勾配溶出）により精製して、標記化合物（１０２ｍｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６６３、ＲＴ１．３２分（方法５）。
中間体９
Figure 2022116233000025
（Ｒ）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－シアノ－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－３－メチルシクロブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン（ＷＯ２０１６／０５０９７５、中間体１７１）（２９７ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）をリン酸カリウム三塩基性（４４１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）で処理した後、中間体７（２２０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素でフラッシュした。数滴の水と共に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（２３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下で１２０℃にて４時間、加熱した。ＥｔＯＡｃ及び食塩水を反応混合物に添加し、攪拌した後、相分離器を通して濾過した。有機相を真空で濃縮した。粗残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％イソヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中１－１５％ＭｅＯＨを用いる勾配溶出）により精製して、標記化合物（１８９ｍｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６４９．２、ＲＴ１．３２分（方法５）。
中間体１０
Figure 2022116233000026
（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２－メチルシクロブチリデン）プロパン－２－スルフィンアミド
２－メチルシクロブタン－１－オン（１．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１．２０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてチタン（ＩＶ）エトキシド（４．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間、攪拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、続いてＮａ２ＳＯ４（１０ｇ）を添加した。１５分後、混合物をろ過し、固体をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空で濃縮した。粗残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０－４０％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製して、標記化合物（１．５５ｇ、８６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋１８８．２、ＲＴ１．３７分及び１．４１分（方法４）。
中間体１１
Figure 2022116233000027
Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチルシクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド又はＮ－［（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチルシクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２，５－ジブロモ－３－フルオロピリジン（２．３４ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に窒素下で冷却した後、Ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１０（１．５０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃で２時間、撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、５分間、撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０－４５％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製して、標記化合物（８００ｍｇ、２７％；シス異性体）に加えて、主にトランス－異性体と他のシス異性体の３：１混合物（６５０ｍｇ、２２％）を得た。
標記化合物：δＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９－８．３９（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ９．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、２．９２（ｄｔｔ、Ｊ１２．３、９．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｈ、Ｊ７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５－２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１１－１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．２８－１．２３（ｍ、１２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．０及び３６５．０、ＲＴ２．２８分（方法４）。
中間体１２
Figure 2022116233000028
Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－２－メチルシクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド又はＮ－［（１Ｒ，２Ｓ）－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－２－メチルシクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
窒素下、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１１（１８７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン（ＷＯ２０１６／０５０９７５、中間体１７１）（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１６ｍｇ、０．０４２ ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）に、水（１ｍＬ）中のリン酸カリウム三塩基性（２７８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で脱気した後、圧力管に密閉し、１０５℃で３時間、加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に、ＤＣＭと水とに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０－１０％ＭｅＯＨを用いる勾配溶出）で精製し、標記化合物（１４５ｍｇ、５４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６２４．２、ＲＴ２．４４分（方法４）。
中間体１３
Figure 2022116233000029
Ｎ－（シクロブチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＴＨＦ（７２２ｍＬ）中のシクロブタノン（１００ｇ、１．４３ｍｏｌ）の溶液を１５～２０℃に冷却した。１５～２０℃に冷却した２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１４４ｇ、１．１９ｍｏｌ）を添加し、続いてチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（８４７ｇ、２．９８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間、加熱し、次に、真空で濃縮した。粗残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０－２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、黄色の油として標記化合物（１９バッチからの合計収率：２．１４ｋｇ、５５％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）３．３７－３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１４－３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．０６－１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｓ、９Ｈ）。
中間体１４
Figure 2022116233000030
Ｎ－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）シクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
５－ブロモ－２－ヨードピリミジン（３４５ｇ、１．２１ｍｏｌ）を１５～２０℃に冷却し、無水ＤＣＭ（６Ｌ）に溶解した。反応混合物を－６０℃～－７０℃に冷却し、２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（４５０ｍＬ、１．１３ｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を－６０℃～－７０℃の温度で２時間、撹拌した後、無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の中間体１３（１５０ｇ、８６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。攪拌しながら温度を－６０℃～－７０℃に２時間、維持した後、１５～２０℃に加温した。反応混合物をさらに１２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。１１バッチを合わせて、ＤＣＭ（２ｘ３３３０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１６５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：０：１０～１：１：３のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／石油エーテルを用いる勾配溶出）により精製し、標記化合物（１１バッチからの合計収率：１．３８ｋｇ、４４％）を黄色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）９．００（ｓ、２Ｈ）、２．６５－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９９－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７３－１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
中間体１５
Figure 2022116233000031
１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）シクロブタンアミン塩酸塩
６つの別個のバッチで、中間体１４（３０２ｇ、９０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．２ Ｌ）に１５～２０℃で溶解した。混合物にＭｅＯＨ／塩化水素（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）（６００ｍＬ）を添加し、反応混合物を１５～２０℃で２時間、撹拌した。６つのバッチを合わせて濃縮した。粗残渣にイソプロピルエーテル（９Ｌ）及びＭｅＯＨ（１Ｌ）を添加した。混合物を１５～２０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、ＤＣＭ（３Ｌ）ですすぎ、乾燥させて、標記化合物（１．２１ｋｇ、８４％）を黄色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）９．０２（ｓ、２Ｈ）、２．８４－２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８１－２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６０－２．２７（ｍ、２Ｈ）。
中間体１６
Figure 2022116233000032
Ｎ－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
氷浴で冷却したＴＨＦ（４００ｍＬ）中の中間体１５（２０２ｇ、７６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１８３ｇ、８３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５４ｇ、２１２ｍＬ、１．５１ｍｏｌ）を添加した。混合物を０～５℃で３０分間、撹拌し、次に、氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度に到達させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）と水（６００ｍＬ）とに分配した。水相を分離した後、有機相を水（６００ｍＬ）と食塩水（２ｘ２００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗固体を一晩、５０℃にて真空で乾燥させて、標記化合物（２５４ｇ、定量的）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｎａ］＋３５０．０、ＲＴ２．２０分（方法４）。
中間体１７
Figure 2022116233000033
（１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］ピリミジン－２－イル｝シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
還流冷却器を備えた窒素下の火炎乾燥したフラスコに、中間体３（１３．３ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．６１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１．６３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．８５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８．５ｇ、８７ｍｍｏｌ）を入れ、次に、１，４－ジオキサン（１３６ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１００℃で２２時間、撹拌した後、中間体１６（１２．３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基性水溶液（１．２７ｍｏｌ／Ｌ、４０ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間、還流下で加熱した後、追加のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基性水溶液（１．２７ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）入れた。混合物を１時間撹拌した後、室温に冷却し、ＤＣＭ（６００ｍＬ）で希釈し、食塩水（４００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空で濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（０－５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる溶出）で精製して、標記化合物（１８．０ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．９３（ｓ、２Ｈ）、８．４９（ｄｄ、Ｊ８．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ８．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４－７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４８－７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３４－７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ７２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．５１－３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４－２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．２２－２．０７（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６０３．２、ＲＴ１．２５分（方法３）。
中間体１８
Figure 2022116233000034
３－ベンジルオキシ－１－メチルシクロブタノール
ヨウ化メチルマグネシウムを、ヨードメタン（４２．６ｍＬ、６８１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５００ｍＬ）中のマグネシウム（２０．７ｇ、８５１ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと添加することにより調製した。混合物を温水浴で３０分間加熱した。ヨウ化メチルマグネシウム溶液をドライアイス／アセトン浴で内部温度－２５℃まで冷却した後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の３－ベンジルオキシシクロブタン－１－オン（９４ｍＬ、５６７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、内部温度を－１０℃未満に維持した。添加が完了した後、混合物を－１０℃で撹拌し、３０分かけて１５℃に加温した。反応混合物を０℃に冷却した後、ジエチルエーテルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、標記化合物（１０９ｇ、１００％）（立体異性体の約３：１混合物）を黄色の油として得た。ＧＣＭＳ：多い方の異性体ＲＴ３．６６４（７４．６％）、［Ｍ－Ｃ７Ｈ７］＋１０１、［Ｍ－Ｃ５Ｈ９Ｏ２］＋９１；少ない方の異性体ＲＴ３．６３０（２５．４％）、［Ｍ－Ｃ７Ｈ７］＋１０１、［Ｍ－Ｃ５Ｈ９Ｏ２］＋９１（方法１２）。
中間体１９
Figure 2022116233000035
（３－ベンジルオキシ－１－メチルシクロブトキシ）－ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シラン
イミダゾール（１９０ｇ、２．７９ｍｏｌ）をＤＭＦ（１Ｌ）中の中間体１８（１０７ｇ、５５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２５２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌した後、氷水に注いだ。水相をジエチルエーテル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。得られた黄色の粗油（２９１ｇ）をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、続いてヘプタン中２％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標記化合物（１２１ｇ、４６％）（立体異性体の約３：１混合物）を得た。多い方の異性体：δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３８－７．２４（ｍ、５Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．７０－３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４１－２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１８－２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）。
中間体２０
Figure 2022116233000036
３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチルシクロブタノール
エタノール（５００ｍＬ）中の中間体１９（１２１ｇ、２５７ｍｍｏｌ）の混合物をＮｏｒｉｔ（又は活性炭）（１３ｇ）で処理し、１時間、撹拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、エタノール（５００ｍＬ）ですすいだ。濾液を３つ口丸底フラスコ（４Ｌ）に移し、混合物について、排気して、アルゴンを３回入れ戻した。水中の活性炭上のパラジウム（１０％、６．１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のスラリーを添加し、混合物について、排気して、アルゴンを入れ戻した。混合物について、排気して、水素を３回入れ戻した後、一晩、室温で撹拌した。混合物を窒素流下で珪藻土を通して濾過し、次に、エタノールですすいだ。濾液を真空で濃縮した。粗残渣（６８ｇ）を追加のバッチ（６２ｇ及び６３ｇ）と合わせた後、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０－２０％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製し、標記化合物（１６４ｇ、８５％）（異性体の約８：２混合物）を無色の油として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４．５２－４．４３（ｍ、０．２Ｈ）、３．９８－３．８７（ｍ、０．８Ｈ）、２．５０－２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１０－２．０２（ｍ、１．６Ｈ）、１．９８－１．９１（ｍ、０．４Ｈ）、１．６４－１．５８（ｍ、０．８Ｈ）、１．５８－１．５２（ｍ、０．２Ｈ）、１．４４（ｓ、０．６Ｈ）、１．２８（ｓ、２．４Ｈ）、０．８８（ｓ、７Ｈ）、０．８７（ｓ、２Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）。
中間体２１
Figure 2022116233000037
３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチルシクロブタノン
５℃のＤＣＭ（２Ｌ）中の中間体２０（１９２ｇ、８８７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（４５２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１０℃で１時間、撹拌した後、室温まで１時間かけて昇温させた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（約１Ｌ）に注ぎ、ガスの発生が止まるまで攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％）を添加し、混合物を１時間、攪拌した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に、濾過し、真空で濃縮した。得られた黄色の粗油をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０－２０％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製し、標記化合物（１８６ｇ、９８％）を無色の油として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．２５－３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０３－２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）。
中間体２２
Figure 2022116233000038
（Ｓ）－Ｎ－｛３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチルシクロブチリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＴＨＦ（２Ｌ）中の中間体２１（１８６ｇ、０．８７ｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）－（－）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（１２６ｇ、１．０４ｍｏｌ）を添加し、続いてチタン（ＩＶ）エトキシド（３６７ｍＬ、１．７４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、真空で濃縮した。残渣をアセトニトリルで希釈した。水（４７ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０分間攪拌し、次に、珪藻土でろ過し、アセトニトリルですすいだ。濾液を真空で濃縮した。得られた黄色の粗油（２６４ｇ）をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標記化合物（２２３ｇ、８１％）（異性体の約１：１混合物）を無色の油として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．５９－３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３４－３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．０５－２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．５２－１．４１（ｍ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３１８、ＲＴ２．３４分（方法６）。
中間体２３
Figure 2022116233000039
（Ｓ）－Ｎ－｛ｃｉｓ－１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチルシクロブチル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
三口丸底フラスコ（２Ｌ）に２，５－ジブロモ－３－フルオロピリジン（２６．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（７５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液をドライアイス／イソプロパノールで－７０℃に冷却した後、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；４６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、－５０℃で暗色の溶液を得た。温度を－６６℃に下げ、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の中間体２２（３０．５ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。添加後、混合物を１．５時間、撹拌し、その時点までに温度は－３０℃まで上昇した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、水を添加して、沈殿した塩を溶解させた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に、濾過し、真空で濃縮した。得られた暗褐色の粗油（４９．７ｇ）をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０－６０％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製して、標記化合物（９．７１ｇ、２１％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４７－８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ９．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ１２．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７－２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１５（ｓ、９Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９３／４９５（Ｂｒ－パターン）、ＲＴ２．５０分（方法６）。
中間体２４
Figure 2022116233000040
（Ｓ）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－３－メチルシクロブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
三つ口丸底フラスコ（２Ｌ）に、中間体３（２５．６ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６．１ｇ、１６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）及び無水１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）を入れた。反応混合物について、排気して、アルゴンを３回入れ戻した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｏｌ％、３．０１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（１０ｍｏｌ％、３．１３ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加した。装置について、排気して、アルゴンで２回入れ戻した後、１１０℃に予熱した油浴に２．５時間、入れた。反応混合物を室温まで冷却し、１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）に溶解した中間体２３（３２．４ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を添加した。リン酸三カリウム（２０．９ｇ、９９ｍｍｏｌ）及び水（２００ｍＬ）を添加し、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５ｍｏｌ％、２．４０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物について、排気して、アルゴンを２回入れ戻した後、１１５℃に予熱した油浴に１時間入れた。反応混合物を室温まで冷却した後、トリチオシアヌル酸（５．２４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）及び活性炭（１２ｇ）を添加した。混合物を一晩、撹拌し、次に、珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターパッドをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨですすいだ。ろ液を水（６００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に、濾過し、真空で濃縮した。得られた暗色の濃厚な粗半固体（約１３０ｇ）をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０－２０％ＭｅＯＨを用いる勾配溶出）により精製し、続いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０－１０％ＭｅＯＨ）で再精製し、標記化合物（４４．６ｇ、８８％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６３（ｔ、Ｊ１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２－８．４８（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ１１．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ７２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．５１－３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０７－２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、１Ｈ））、１．１７（ｓ、９Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．１２（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋７６８、ＲＴ２．４４分（方法６）。
中間体２５
Figure 2022116233000041
（Ｓ）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－３－メチルシクロブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン（ＷＯ２０１６／０５０９７５、中間体１７１）（１．３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、中間体２３（９００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基性（１．５８ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中に懸濁した。反応混合物を窒素で３回脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でさらに脱気し、１２０℃で２．５時間、加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせて乾燥させ（硫酸ナトリウム）、次に、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる勾配溶出）により精製し、標記化合物（９３０ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋７５４．２、ＲＴ３．２６分（方法４）。
中間体２６
Figure 2022116233000042
３，３－ジメトキシシクロブタンカルボン酸メチル
３－オキソシクロブタンカルボン酸メチル（４５ｇ、３９４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（２５９ｍＬ、２．３７ｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７．５０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中で混合した。溶液を還流で２時間、撹拌し、その後、室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。水相をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に、濾過し、真空で濃縮して、標記化合物（７４．４ｇ）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．９４－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．４８－２．３４（ｍ、４Ｈ）。
中間体２７
Figure 2022116233000043
３，３－ジメトキシ－１－メチルシクロブタンカルボン酸メチル
ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１３３ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）を、－７８℃に冷却したＴＨＦ（１Ｌ）中のジイソプロピルアミン（５６ｍＬ、３９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体２６（６８ｇ、３３２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ヨードメタン（４１ｍＬ、６６４ｍｍｏｌ）を滴下して添加すると、内部温度は－６０℃に上がった。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、周囲温度まで加温した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１Ｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣（６４．７ｇ）をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０－４０％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）で精製して、標記化合物（５２．５ｇ）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．６７－２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．１０－２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）。
中間体２８
Figure 2022116233000044
（３，３－ジメトキシ－１－メチルシクロブチル）メタノール
氷浴で冷却したＴＨＦ（８００ｍＬ）中の中間体２７（４２ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の２．４Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液（９４ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６０分間、撹拌した。水（８ｍＬ）を滴下して添加し、続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を滴下して添加した。懸濁液に水（２４ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌した。硫酸ナトリウムを添加し、粒状の懸濁液をろ過した。濾液をジエチルエーテルですすぎ、合わせた濾液を真空で濃縮して、標記化合物（３８ｇ、１５％）を軽油として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．５０（ｄ、Ｊ５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４－１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）。ＧＣＭＳ［Ｍ－ＣＨ３Ｏ］＋１２９、ＲＴ２．３２５（９０．２％）（方法１２）。
中間体２９
Figure 2022116233000045
３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルシクロブタノン
アセトン（６００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中の中間体２８（４４．８ｇ、２８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５３．２ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１時間、加熱した後、室温まで冷却した。アセトンを真空で濃縮により除去した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで３回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次に、濾過し、真空で濃縮して、標記化合物（３０．８ｇ、７８％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．６９（ｄ、Ｊ５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９－２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７６－２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）。
中間体３０
Figure 2022116233000046
３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－３－メチルシクロブタノン
イミダゾール（０．６３ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の中間体２９（１０．６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した後、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２４．９ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、続いて食塩水を添加した。有機層を分離し、食塩水で３回洗浄した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮した。粗残渣（６２ｇ）をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１０％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製して、標記化合物（５９．５ｇ）を黄色の油として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．０８－２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．６６－２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。
中間体３１
Figure 2022116233000047
（Ｓ）－Ｎ－［３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－３－メチルシクロブチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の中間体３０（５４．５ｇ、２０５ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２９．８ｇ、２４６ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（８７ｍＬ、４１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、真空で濃縮した。残渣をアセトニトリルで希釈した後、水（４７ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間、撹拌し、次に、珪藻土で濾過し、アセトニトリルですすいだ。濾液を真空で濃縮した。得られた黄色の粗油（７１．５ｇ）をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０－２０％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製し、標記化合物（６６．９ｇ、９８％）を黄色の油として得た（異性体の約１：１混合物）。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．５０（ｄ、Ｊ１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６－３．３８（ｍ、０．５Ｈ）、３．２４－３．００（ｍ、２Ｈ）、２．９２－２．８２（ｍ、０．５Ｈ）、２．７１－２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２９－１．１９（ｍ、１２Ｈ）、０．９０－０．８８（ｍ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）。
中間体３２
Figure 2022116233000048
（Ｓ）－Ｎ－［ｃｉｓ－１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－３－メチルシクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヨードピリミジン（５８．６ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、９０ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して添加し、濃厚な懸濁液を得た。混合物を４０分間、－７８℃で撹拌した。ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の中間体３１（５６．８ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を２．５時間、－７８℃で撹拌した後、室温まで昇温させ、１時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、５分間撹拌した。水で希釈した後、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１から０：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製し、続いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０－８０％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）によりさらに精製して、標記化合物（１６ｇ、１７％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．７６（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４－２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｄ、Ｊ１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９０／４９２（Ｂｒ－パターン）、ＲＴ２．４９分（方法６）。
中間体３３
Figure 2022116233000049
（Ｓ）－Ｎ－［ｃｉｓ－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］ピリミジン－２－イル｝－３－メチルシクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
丸底フラスコ（２Ｌ）に中間体３（１１．１ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．９７ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．６５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１７０ｍＬ）を入れた。装置をアルゴンで３回フラッシュした後、トリス－（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．３０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（１．３５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。装置について、排気して、アルゴンを２回入れ戻した後、１１５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。１，４－ジオキサン（１７０ｍＬ）に溶解した中間体３２（１６．２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（７０ｍＬ）及びリン酸カリウム三塩基性無水物（９．０４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を添加した。装置を再びアルゴンで２回脱気した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．０４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１５℃で５時間加熱した後、室温で一晩、撹拌した。トリチオシアヌル酸（２．２７ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）及び活性炭（５．１９ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩、撹拌した後、水及びＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、ＥｔＯＡｃで固体を洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、一晩、撹拌した。有機層を真空で濃縮し、残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０－１０％ＭｅＯＨを用いる勾配溶出）により精製して、標記化合物（１７．５ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋７６５、ＲＴ２．４６分（方法６）。
中間体３４
Figure 2022116233000050
（Ｓ）－Ｎ－［ｃｉｓ－１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－３－メチルシクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２，５－ジブロモ－３－フルオロピリジン（２．４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解し、反応混合物をアセトン－ドライアイス浴で－６５℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．８ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を－６５℃で１５分間、撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３１（２．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－６５℃で１時間、撹拌した後、室温まで加温し、２時間、撹拌した。反応混合物を０℃の塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回、抽出した。有機相を合わせて、真空で濃縮した後、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる勾配溶出）で精製して、標記化合物（１．１５ｇ、３１％）を得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４７（ｄｄ、Ｊ１．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ９．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、３．６０－３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．８７－２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５４－２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４７－２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）。
中間体３５
Figure 2022116233000051
（Ｓ）－Ｎ－［ｃｉｓ－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］－ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－３－メチルシクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン（ＷＯ２０１６／０５０９７５、中間体１７１）（４０５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、中間体３４（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性（７３４ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に懸濁した。混合物を窒素で３回脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でさらに脱気し、１１０℃で２．５時間、加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる勾配溶出）により精製し、標記化合物（２８０ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋７６８．２、ＲＴ３．４２分（方法４）。
中間体３６
Figure 2022116233000052
３－（ベンジルオキシ）－１－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－オール
ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１Ｍ、２．８４ｍＬ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オン（５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５．０３ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃（外部温度）で滴下して添加した。得られた混合物を０℃で２時間、次に、室温で一晩、撹拌した。さらにＴＨＦ中のＴＢＡＦ（２５．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間、撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を食塩水（５０ｍＬ）に注いだ。残渣をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濾過し、真空で濃縮した。得られたオレンジ色の粗油をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製して、標記化合物（６．５ｇ、９２％）を薄オレンジ色の油として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４２－７．２７（ｍ、５Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｐ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１－２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、１Ｈ）、２．３２－２．１５（ｍ、２Ｈ）。
中間体３７
Figure 2022116233000053
［３－（ベンジルオキシ）－１－（トリフルオロメチル）シクロブトキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン
トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（６．１６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、－７８℃のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の中間体３６（６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチル－ピリジン（８．１６ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。混合物を－７８℃で３０分間、攪拌した後、一晩、室温までゆっくりと昇温させた。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水相をＤＣＭ（６０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製して、標記化合物（８．１４ｇ、９３％）を淡黄色の油として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４５－７．２７（ｍ、５Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｐ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２－２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．３５－２．１７（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．１４（ｓ、６Ｈ）。
中間体３８
Figure 2022116233000054
３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－オール
エタノール（１６３ｍＬ）中の中間体３７（８．１４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）及び炭素上の１０％パラジウム（水中５０％、２．４１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を水素ガス雰囲気下に置いた。反応混合物を室温で２４時間、撹拌した後、セライトを通してろ過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた暗色の残渣をセライトで濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、標記化合物（６．２ｇ、９８％）を不透明な淡黄色のワックスとして得た。δＨ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４．２１－４．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９９－２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．３４－２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｓ、１Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．１４（ｓ、６Ｈ）。
中間体３９
Figure 2022116233000055
３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－オン
デス・マーチン・ペルヨージナン（１１．３ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、室温のＤＣＭ（１７５ｍＬ）中の中間体３８（６．２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で一晩、撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドでろ過した。フィルターケーキをさらなるＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。得られたワックス状結晶性固体をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製して、標記化合物（５．７１ｇ、８６％）を淡黄色の油として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．６１－３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３１－３．１５（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．２０－０．１３（ｍ、６Ｈ）。
中間体４０
Figure 2022116233000056
（Ｒ）－Ｎ－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－（トリフルオロメチル）シクロブチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
チタン（ＩＶ）エトキシド（２４．４ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を、窒素下で室温のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体３９（５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を１０分間、撹拌し、次に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．５２ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１．５時間、加熱し、次に、室温まで冷却した。混合物を食塩水（７０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）で希釈し、次に、１５分間、激しく撹拌した。有機層をデカントし、残りのエマルジョンを濾紙で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濾過し、真空で濃縮した。得られた黄色の粗シロップをシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０－５０％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製して、標記化合物（５．５ｇ、８０％）を淡黄色の油として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４．１８－３．１１（ｍ、４Ｈ）、１．２９－１．２０（ｍ、９Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．１５（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．１５、ＲＴ１．５２分（方法８）。
中間体４１
Figure 2022116233000057
（Ｒ）－Ｎ－［１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．４７ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を、－７０℃（内部温度）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の２，５－ジブロモ－３－フルオロピリジン（２．１７ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して添加した。１５分間、撹拌した後、ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の中間体４０（２．７５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。攪拌を－７０℃で２時間、維持した。混合物を約１．５時間かけて室温までゆっくりと加温した後、０℃に再冷却した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間、激しく撹拌した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０－５０％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製して、標記化合物（１．６８ｇ、４２％）を薄オレンジ色のとゴム状体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４６（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５－７．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．５０－３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１３－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８８－２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．１９－１．１１（ｍ、９Ｈ）、０．９５－０．６９（ｍ、９Ｈ）、０．２４－０．０７（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５４７．２、ＲＴ１．９１分（方法９）。
中間体４２
Figure 2022116233000058
（Ｒ）－Ｎ－［３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体４（８８６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、密閉可能な圧力容器内の室温の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体４１（８４０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を２Ｍの炭酸カリウム水溶液（２．３ｍＬ）で処理し、窒素で１５分間パージした。ＸＰｈｏｓ（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉した。混合物を１００℃で４時間撹拌した後、室温まで冷却した。暗色の混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、食塩水（５０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次に、濾過し、真空で濃縮した。得られた暗色の残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０－１０％ＭｅＯＨを用いる勾配溶出）により精製した。得られた薄茶色の粗泡状物を、さらなるシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製して、標記化合物（１．００ｇ、７６％）をオフホワイトの泡状物として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６４（ｄｄ、Ｊ３．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２－７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．１９－６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．３５－６．２１（ｍ、１Ｈ）、５．０４－４．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．４９－３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．１７－２．６７（ｍ、４Ｈ）、１．３０－１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．２２－１．１２（ｍ、９Ｈ）、１．００－０．６３（ｍ、９Ｈ）、０．２５－０．０５（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８２２．４、ＲＴ２．２２／２．２６分（方法１０）。
中間体４３
Figure 2022116233000059
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１Ｍ、２．３３ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体４２（１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を加温し、３５℃で２時間、撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次に、濾過し、真空で濃縮した。得られたオフホワイトの固体（０．９ｇ）をＤＭＳＯ－ＭｅＯＨ（１：１；６ｍＬ）中に懸濁させた。得られた濃厚なペーストを真空で濃縮して、粗製標記化合物（０．８２ｇ）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋７０８．４、ＲＴ３．１１分（方法１１）。
中間体４４
Figure 2022116233000060
（Ｒ）－Ｎ－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、５．０９ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を、－７０℃（内部温度）のＤＣＭ（２３０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヨードピリミジン（３．５６ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して添加した。１５分間、撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体４０（４．０４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。攪拌を－７０℃で２時間、維持した。この温度で、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、得られたスラリーをゆっくりと室温まで加温した。層を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。得られた暗褐色の油／固体をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製した。得られた部分的に精製された黄色の油を、逆相シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有する水中１０－１００％アセトニトリルを用いる勾配溶出）によりさらに精製して、標記化合物（０．５１ｇ、９％）を薄オレンジ色の油として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．８１－８．７４（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ３３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０－２．６４（ｍ、４Ｈ）、１．２３－１．１５（ｍ、９Ｈ）、０．９７－０．７０（ｍ、９Ｈ）、０．２２－０．０５（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５３０／５３２、ＲＴ１．５３分（方法８）。
中間体４５
Figure 2022116233000061
（Ｒ）－Ｎ－［３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］ピリミジン－２－イル｝－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体４（５５２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、密閉可能な圧力容器内で室温の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中の中間体４４（５０７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を２Ｍの炭酸カリウム水溶液（１．４４ｍＬ）で処理し、混合物を窒素で１５分間パージした。ＸＰｈｏｓ（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉した。混合物を１００℃で４時間、撹拌した後、室温に冷却した。暗色の混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、食塩水（５０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濾過し、真空で濃縮した。得られた暗色の残渣（１．１８ｇ）をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）により精製した。得られた薄オレンジ色の粗泡状物を、逆相シリカのカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有する水中１０－１００％アセトニトリルを用いる勾配溶出）によりさらに精製し、標記化合物（０．６１ｇ、７９％）をオフホワイトのガラス状体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）９．０４－８．８７（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２－７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５６－７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ７２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６－４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．２０－２．７０（ｍ、５Ｈ）、１．３６－１．１４（ｍ、９Ｈ）、１．０２－０．６６（ｍ、９Ｈ）、０．２６－０．１１（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８０５．４、ＲＴ１．５４分（方法８）。
中間体４６
Figure 2022116233000062
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］ピリミジン－２－イル｝－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１Ｍ、１．５２ｍＬ）を、室温のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体４５（０．６１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、水（３５ｍＬ）に注いだ。残渣をＥｔＯＡｃ（３ｘ３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、標記化合物（０．４７４ｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）９．１４－９．０４（ｍ、２Ｈ）、８．４７－８．３５（ｍ、１Ｈ）、７．９６－７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ８．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、３．７３－３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４３－３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．１０－２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３－１．１９（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋６９１．２５、ＲＴ１．１０及び１．１３分（方法８）。
中間体４７
Figure 2022116233000063
（Ｒ）－Ｎ－［３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体４１（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン（ＷＯ２０１６／０５０９７５、中間体１７１）（３８３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２Ｍの炭酸カリウム水溶液（１．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気した後、ＸＰｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、封管内で１００℃にて２．５時間、加熱した。反応混合物を放冷した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、続いて０－２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）で精製し、次に逆相シリカのカラムクロマトグラフィー（１０－１００％アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸を用いる勾配溶出）で精製し、標記化合物（４６９ｍｇ、７２％）（シス／トランス異性体の４：５混合物）を白色の固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６２（ｄｄ、Ｊ７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄｔ、Ｊ７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ８．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ５．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４９－７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ７２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ７．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９－４．８７（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、１Ｈ）、３．９１－３．８３（ｍ、０．５６Ｈ、多い方）、３．５５－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１４－３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０３－２．９９（ｍ、０．４４Ｈ、少ない方）、２．９０－２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８６－２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｓ、４Ｈ、少ない方）、１．１７（ｓ、５Ｈ、多い方）、０．９４（ｓ、４Ｈ、少ない方）、０．７０（ｓ、５Ｈ、多い方）、０．１９（ｄ、Ｊ１１．３Ｈｚ、２．６７Ｈ、少ない方）、－０．０１（ｄ、Ｊ１１．３Ｈｚ、３．３３Ｈ、多い方）。
中間体４８
Figure 2022116233000064
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体４７（４６９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１Ｍ、１．１１ｍＬ）を添加した。反応混合物を３５℃で２時間、撹拌した後、冷却し、食塩水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）後、濾過し、真空で濃縮して、粗製標記化合物（４４０ｍｇ、定量的）をオフホワイトの粉末として得、それをさらに精製することなく使用した。δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９（ｄ、Ｊ２３．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１－８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ３１．２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ１３．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ、Ｊ１２．０、６．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１０－７．００（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｔｄ、Ｊ７２．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３－４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．５２－３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．０６－２．５５（ｍ、４Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ４．１Ｈｚ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋６９４．３、ＲＴ１．３５及び１．４０分（方法９）。
中間体４９
Figure 2022116233000065
３，３－ジメトキシシクロブタンカルボン酸メチル
３－オキソシクロブタンカルボン酸エチル（５３ｇ、３７２．８ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（２００ｍＬ、１８３０ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１：１）（７．０９ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）中で混合し、１時間、攪拌しながら還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。水相をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残渣をヘプタンと共沸させて、残りのオルトギ酸トリメチルを除去し、標記化合物（７１．５ｇ、９９％）を薄ベージュ色の油として得た。δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４８－２．３２（ｍ、４Ｈ）。
中間体５０
Figure 2022116233000066
３，３－ジメトキシ－１－メチルシクロブタンカルボン酸メチル
窒素雰囲気下で、２ＭのＬＤＡ溶液（１０８．５ｍＬ、ＴＨＦ中２１７ｍｍｏｌ）を－７８℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）に添加した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体４９（９０％、３５ｇ、１８０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃の内部温度を維持しながら、２５分間かけて滴下して添加した。完全に添加した後、混合物を３０分間、撹拌し、次に、ヨードメタン（１５ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を－７８℃で３０分間、攪拌し、その後、室温まで１時間かけて昇温させた。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２３ｇ、５７％）を淡黄色の油として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．６８－２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．１３－１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）。
中間体５１
Figure 2022116233000067
ジデュウテリオ（３，３－ジメトキシ－１－メチルシクロブチル）メタノール
窒素雰囲気下、０℃（氷浴）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＬｉＡｌＤ４（５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体５０（２７．２ｇ、１１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。添加が完了すると、反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、氷浴で冷却した。水（５ｍＬ）を攪拌しながら滴下して添加した。形成された懸濁液をＴＨＦ（１５０ｍＬ）で希釈し、続いて、１５％ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液にＮａ２ＳＯ４（４０ｇ）を添加し、混合物を３０分間、撹拌した。粒状懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、次に、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（２３．８ｇ、９９％）を淡黄色の油として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．２２－３．０７（ｍ、６Ｈ）、２．１７－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９３－１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）。
中間体５２
Figure 2022116233000068
３－［ジデュウテリオ（ヒドロキシ）メチル］－３－メチルシクロブタノン
アセトン（２４０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）中の中間体５１（２３．８ｇ、１１７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１：１）（５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で２時間、加熱した後、室温で一晩、放置した。アセトンを減圧下で除去した。得られた混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（５ｘ１３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フリット漏斗を通して濾過し、次に、減圧下で濃縮して、標記化合物（１６ｇ、９４％）を薄茶色の油として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．１２－２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７９－２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）。
中間体５３
Figure 2022116233000069
３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ（ジデュウテリオ）メチル｝－３－メチルシクロブタノン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体５２（１６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－イミダゾール（１５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２２ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離した後、水層をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（３ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に、濾過し、真空で濃縮して、標記化合物（３０ｇ、９７％）を薄茶色の油として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．１３－２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７０－２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。
中間体５４
Figure 2022116233000070
Ｎ－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ（ジデュウテリオ）メチル｝－３－メチルシクロブチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の中間体５３（３０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５．５３ｇ、１２８．１ｍｍｏｌ）、続いてチタン（ＩＶ）エトキシド（５０ｍＬ、２０２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間、撹拌した。さらなる部分の（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（５ｍＬ、２０．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その後、６５℃で４時間、攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１３ｍＬ）を添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。反応混合物をセライトでろ過し、固体をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、濾過し、真空で蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５－２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標記化合物（３１．５ｇ、８４％）を黄色の油として得た。δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．４７－３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１３－２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７１－２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２５－１．２１（ｍ、１２Ｈ）、０．９１－０．８７（ｍ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）（Ｅ／Ｚ異性体の１：１混合物）。
中間体５５
Figure 2022116233000071
Ｎ－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ（ジデュウテリオ）メチル｝－３－メチルシクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
窒素雰囲気下、無水ＤＣＭ（１．２５Ｌ）中の５－ブロモ－２－ヨードピリミジン（７１．２ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却した。この溶液に、カニューレを介して２．５Ｍのブチルリチウム溶液（ヘキサン中、１００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を、－６８℃未満の内部温度に維持しながら、添加した。濃厚な懸濁液を２０分間－７８℃で撹拌した。無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体５４（２４ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、－６８℃未満の内部温度に維持しながら添加した。添加後、混合物を１０分間撹拌し、次に、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで昇温させた後、有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、濾過し、真空で蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０－１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ヘプタンから再結晶させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０－３５％ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、標記化合物（０．９３ｇ）を白色の固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．７０（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、１Ｈ）、２．８０－２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．４４－２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．２６－２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｓ、９Ｈ）、０．９７（ｓ、３Ｈ）、０．８６－０．８３（ｍ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。
中間体５６
Figure 2022116233000072
Ｎ－（ｃｉｓ－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ（ジデュウテロ）メチル｝－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］ピリミジン－２－イル｝－３－メチルシクロブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１，４ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の中間体５５（１．３６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン（ＷＯ２０１６／０５０９７５、中間体１７１）（１．３２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基性（２．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を窒素で脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した後、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、濾過し、真空で蒸発させた。得られた褐色の油を、５５ｇ ＫＰ－ＮＨカラムを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５０－１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０－１５％ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物（１．６８ｇ、９４％）を黄色い粉末として得た。δＨ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）９．１５（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、２Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４－７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ８．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５－７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４－３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６－２．４０（ｍ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｄ、Ｊ０．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋７５３．４、ＲＴ１．８７分（方法１）。
中間体５７
Figure 2022116233000073
Ｎ－［ｃｉｓ－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］ピリミジン－２－イル｝－３－メチルシクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体５６について説明した実験手順に従って、中間体３２及び（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］－ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン（ＷＯ２０１６／０５０９７５、中間体１７１）から調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋７５１．２、ＲＴ３．２０分（方法１）。
中間体５８
Figure 2022116233000074
Ｎ－［１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ（ジデュウテリオ）メチル｝－３－メチルシクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体５５について説明した実験手順に従って、中間体５４及び２，５－ジブロモ－３－フルオロピリジンから調製した。δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４１－８．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ９．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８－２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３７－２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５０９．０５、ＲＴ１．６７分（方法１）。
中間体５９
Figure 2022116233000075
Ｎ－（ｃｉｓ－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ（ジデュウテロ）メチル｝－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－３－メチルシクロブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体５６について説明した実験手順に従って、中間体５８及び（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン（ＷＯ２０１６／０５０９７５、中間体１７１）から調製した。δＨ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）９．１４（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３－８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ１２．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６－７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．５４－７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄｔ、Ｊ１３．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８－２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４８－２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．０７（ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋７７０．３、ＲＴ１．６０分（方法１）。
例１
Figure 2022116233000076
ｃｉｓ－３－アミノ－３－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］ピリミジン－２－イル｝－１－メチルシクロブタンカルボニトリル
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した中間体５（１７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）（０．３１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で９０分間、撹拌した後、溶媒を真空で除去した。得られた褐色のガラス状体を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる勾配溶出）により精製した。得られたシス及びトランス異性体の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（９ｍｇ、７％）を白色の固体として得た。δＨ（３００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）９．０７（ｓ、２Ｈ）、８．３２－８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．９６－７．４０（ｍ、６Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｔ、Ｊ１４．１、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．８８－２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．６４－２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５４２．０、ＲＴ１．７６６分（方法１）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５４２．２、ＲＴ１．４３分（方法２）。
例２
Figure 2022116233000077
ｃｉｓ－３－アミノ－３－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］ピリミジン－２－イル｝－１－メチルシクロブタンカルボニトリル
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した中間体６（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）を添加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と０．５Ｍの塩酸（１０ｍＬ）との間に分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した後、炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭに抽出した。有機層を真空で濃縮した。得られた白色の粗固体（シス及びトランス異性体の混合物）を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１２ｍｇ、２９％）を得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）９．１５（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、２Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ５．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７－７．４３（ｍ、６Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９－３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．８５－２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．６５－２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５２８．０、ＲＴ１．６９分（方法１）。
例３
Figure 2022116233000078
ｃｉｓ－３－アミノ－３－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－１－メチルシクロブタンカルボニトリル
中間体８（１２０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、沈殿物を濾過して、標記化合物（８２ｍｇ、８１％）（７％のトランス異性体を含む）を白色の固体として得た。δＨ（３００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）８．９９（ｓ、３Ｈ）、８．８４（ｔ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｐ、Ｊ４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ１２．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５－７．４３（ｍ、６Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１－３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．３３－３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５５９．０、ＲＴ１．９３分（方法１）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５５９．０、１．７１分（方法２）。
例４
Figure 2022116233000079
ｃｉｓ－３－アミノ－３－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－１－メチルシクロブタンカルボニトリル
中間体９（１０２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を１時間、撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、形成された沈殿物をろ過した。粗残渣（シス異性体とトランス異性体の混合物、８１ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１１ｍｇ、１３％）を得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）９．１５（ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｔ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ６．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９－７．４４（ｍ、７Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄｔ、Ｊ１３．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５－２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．６８－２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５４５．０、ＲＴ１．７９分（方法１）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５４５．２、ＲＴ１．３８分（方法２）。
例５
Figure 2022116233000080
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－｛６－［（１Ｓ，２Ｒ）－１－アミノ－２－メチルシクロブチル］－５－フルオロピリジン－３－イル｝－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン又は（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－メチルシクロブチル］－５－フルオロピリジン－３－イル｝－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した中間体１２（１３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に２Ｍの塩酸（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を真空で濃縮し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理した。混合物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、真空で濃縮した。粗残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０－２０％ＭｅＯＨを用いる勾配溶出）により精製し、標記化合物（１１２ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）９．１５（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ６．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５－７．４２（ｍ、７Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄｑ、Ｊ１３．９、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３－２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６１－２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．０１－１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．８０－１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５２０．０、ＲＴ１．６８分（方法１）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５２０．２、ＲＴ１．４５分（方法２）。
例６
Figure 2022116233000081
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－［２－（１－アミノシクロブチル）ピリミジン－５－イル］－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の中間体１７（１８．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）（４０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に、真空で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基性化して、固体の沈殿物を得た。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、すべての固体が溶解するまで混合物を撹拌した。残渣を分配し、次に、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に、真空で濃縮し、高真空下で一晩、乾燥させた。泡状の残渣をジエチルエーテルとヘキサンの混合物（１５０ｍＬ）に懸濁させ、次に、撹拌し、激しく振とうした後、真空で濃縮して、標記化合物（１２．４ｇ、８３％）を白色のアモルファスの固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）９．０５（ｓ、２Ｈ）、８．３２－８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．９１－７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．４６（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｔ、Ｊ１４．２、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄｔｄ、Ｊ１１．５、５．６、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、２．１６－２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０４－１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８７－１．７３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）［Ｍ－ＮＨ２］－４８６．０、ＲＴ１．６６分（方法２）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５０３．０、ＲＴ１．７１分（方法１）。
例７
Figure 2022116233000082
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－［６－（ｃｉｓ－１－アミノ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン中の塩化水素（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）（４．０ｍ、１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２９０ｍＬ）中の中間体２４（４４．６ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間、撹拌した後、ＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈した。水（４００ｍＬ）を添加した後、層を分離した。有機層を２Ｎの塩酸（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物をＤＣＭで２回洗浄した。水層を固体の炭酸カリウムでアルカリ性にし、余分の水を添加した。水性懸濁液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（約１：１）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をジエチルエーテルで粉砕し、混合物を６０時間、撹拌した。ベージュ色の固体を濾過により収集し、次に、ジエチルエーテルで洗浄し、空気流で乾燥させて、標記化合物（２６．５ｇ、８３％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３１－８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．９２－７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７７－７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ７１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．４８（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、３．５６－３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ１３．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２６－２．１８（ｍ、４Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５５０、ＲＴ２．３７分（方法７）。
例８
Figure 2022116233000083
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－［６－（ｃｉｓ－１－アミノ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
中間体２５（９３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）（５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌し、次に、真空で濃縮した。残渣を１Ｍの塩酸に再溶解し、ＤＣＭで２回洗浄した。水層を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、ＤＣＭで３回（ｐｏｒｔｉｏｎｓ）抽出した。有機相を合わせて、真空で濃縮した。粗残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて０－２０％ＭｅＯＨ／［ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１０％７Ｎアンモニア］を用いる勾配溶出）で精製し、標記化合物（５８０ｍｇ、８８％）を得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）９．１５（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ６．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８－７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７９－７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．６４－７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄｔ、Ｊ１３．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５３６．０、ＲＴ１．５２分（方法１）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５３６．２、ＲＴ１．２６分（方法２）。
例９
Figure 2022116233000084
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－｛２－［ｃｉｓ－１－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルシクロブチル］ピリミジン－５－イル｝－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン中の塩化水素（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）（４．０Ｍ、３４．３ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１１４ｍＬ）中の中間体３３（１７．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間、攪拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を２Ｎの塩酸（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、固体の炭酸カリウムでアルカリ性にした。水性懸濁液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（約１：１；４ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をジエチルエーテルで粉砕し、一晩、撹拌した。懸濁液を濾過し、風乾して、標記化合物（１１．３ｇ、９０％）を薄ベージュ色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）９．０６（ｓ、２Ｈ）、８．３０－８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ７３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ５．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７－３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５４７、ＲＴ２．４５分（方法７）。
例１０
Figure 2022116233000085
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－｛６－［ｃｉｓ－１－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルシクロブチル］－５－フルオロピリジン－３－イル｝－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
中間体３５（３４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）（２．５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩、攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、１Ｍの塩酸に再溶解し、ＤＣＭで２回洗浄した。水層を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、ＤＣＭで３回（ｐｏｒｔｉｏｎｓ）抽出した。有機相を合わせて、真空で濃縮した。粗残渣をシリカで精製し（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に、０－５０％ＤＣＭ／［ＭｅＯＨ中１０％７Ｎアンモニア］を用いる勾配溶出）、標記化合物（１９４ｍｇ、７８％）を得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）９．１５（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｔ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ６．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６－７．３９（ｍ、７Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７－３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９－２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５５０．０、ＲＴ１．６８分（方法１）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５５０．２、ＲＴ１．４６分（方法２）。
例１１
Figure 2022116233000086
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－｛６－［ｃｉｓ－１－アミノ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－５－フルオロピリジン－３－イル｝－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、８．７２ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体４３（８２３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を０．５時間、撹拌し、次に、真空で濃縮した。得られたオフホワイトの固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ－２）に入れ、これをＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。物質をＭｅＯＨ中の２．０Ｍのアンモニア（３ｘ１５ｍＬ）で溶出した。濾液を真空で濃縮した。粗残渣（トランス及びシス異性体の混合物、６４２ｍｇ）を逆相シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有する水中１０－２３％アセトニトリルを用いる勾配溶出）にかけて、最初の溶出画分（トランス異性体、２９５ｍｇ）を不透明なゴム状体として得、これを１：１のアセトニトリル－水（４ｍＬ）に懸濁し、１Ｍの塩酸（５３８μＬ）で処理した。得られた溶液を凍結乾燥させて、トランス異性体（２９８ｍｇ、４２％）を無色の固体として得た。２番目の溶出画分（シス異性体）を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含有する水中０－１００％アセトニトリルを用いる溶出）で再精製した。得られたオフホワイトの固体（一ギ酸塩）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、イオン交換カラム（ＳＣＸ－２）に入れた。物質をＭｅＯＨ（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ中の２．０Ｍのアンモニア（３ｘ１５ｍＬ）で溶出した。濾液を真空で濃縮した。得られた不透明なガラス状体（遊離塩基、１４７ｍｇ）を１：１のアセトニトリル－水（４ｍＬ）中に懸濁し、１Ｍの塩酸（２６８μＬ）で処理した。得られた溶液を凍結乾燥させて、標記化合物（シス異性体、１４４ｍｇ、２１％）を無色の固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）８．８４（ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６－８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ１２．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ８．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７－７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５１－７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５－３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ１５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ１５．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋６０４．２、ＲＴ２．０４分（方法１１）。
例１２
Figure 2022116233000087
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－｛２－［ｃｉｓ－１－アミノ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］ピリミジン－５－イル｝－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、５．１５ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体４６（４７４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に周囲温度で添加した。混合物を２時間撹拌した後、真空で濃縮した。得られた粗オフホワイトの固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、イオン交換カラム（ＳＣＸ－２）に入れ、ＭｅＯＨ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。物質をＭｅＯＨ中の２．０Ｍのアンモニア（３ｘ１５ｍＬ）で溶出した。濾液を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０－１００％ギ酸の溶液を用いる溶出）による粗残渣（トランス及びシス異性体の混合物、３９６ｍｇ）の精製により、最初に溶出する画分（トランス異性体）を得、これを真空で濃縮した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、イオン交換カラム（ＳＣＸ－２）に入れた。カラムをＭｅＯＨ（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、物質をＭｅＯＨ中の２．０Ｍのアンモニア（３ｘ１５ｍＬ）で溶出した。濾液を真空で濃縮した。得られた不透明なガラス状体（遊離塩基、２１５ｍｇ）を１：１のアセトニトリル－水（４ｍＬ）に懸濁し、１Ｍの塩酸（４００μＬ）で処理した。得られた溶液を凍結乾燥して、トランス異性体（２０３ｍｇ、４７％）を無色の固体として得た。２番目に溶出する画分（シス異性体）を真空で濃縮し、次に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、イオン交換カラム（ＳＣＸ－２）に入れた。カラムをＭｅＯＨ（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、物質をＭｅＯＨ中の２．０Ｍのアンモニアで溶出した（３ｘ１５ｍＬ）。濾液を真空で濃縮した。得られた不透明なガラス状体（遊離塩基、１１８ｍｇ）を１：１のアセトニトリル－水（２ｍＬ）中に懸濁し、１Ｍの塩酸（２２２μＬ）で処理した。得られた溶液を凍結乾燥させて、標記化合物（シス異性体、１１８ｍｇ、２４％）を無色の固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）９．１９（ｓ、２Ｈ）、８．４４－８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１－７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５４－７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４９－７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２－３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５８－３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７－２．５９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５８７．２、ＲＴ１．９５分（方法１１）。
例１３
Figure 2022116233000088
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－｛６－［ｃｉｓ－１－アミノ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－５－フルオロピリジン－３－イル｝－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の中間体４８（４４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（４．１４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、真空で濃縮した。粗残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨのイオン交換カラム（ＳＣＸ－２）に入れた。カラムをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍのアンモニア（５０ｍＬ）で溶出した。粗物質（トランス異性体とシス異性体の混合物、３５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製した。シス異性体を含む画分を１：１のアセトニトリル－水（４ｍＬ）中に懸濁し、１，４－ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（３００μＬ）で処理した。溶液を凍結乾燥して、標記化合物（塩酸塩、１３２ｍｇ、３８％）をオフホワイトの粉末として得た。δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）８．８２（ｔ、Ｊ１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、Ｊ７．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ１２．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ８．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５－５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．６６－３．５３（ｍ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９－２．７１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５９０．１、ＲＴ１．６５分（方法１１）。
例１４
Figure 2022116233000089
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－（２－｛ｃｉｓ－１－アミノ－３－［ヒドロキシ（ジデュウテロ）メチル］－３－メチルシクロブチル｝ピリミジン－５－イル）－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体５６（５００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（０．６６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間、撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られたオフホワイトの固体を、２０ｇ ＳＣＸ－２カートリッジ（メタノール中２Ｍのアンモニアを用いる溶出）を使用して精製した。得られたオフホワイトの固体を、逆相カラムクロマトグラフィー（水（＋０．１％ギ酸）中１０～６０％アセトニトリル）でさらに精製した。関連する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。得られた無色のゴム状体を１：１のアセトニトリル：水に懸濁し、１ＭのＨＣｌ（１．３当量）を添加した。得られた溶液を凍結乾燥させて、標記化合物である塩酸塩（１９９ｍｇ）を白色の粉末として得た。δＨ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）９．２２（ｓ、２Ｈ）、９．１９（ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、３Ｈ）、８．２６－８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．８７－７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．５５－７．４９（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｔ、Ｊ６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４-３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３－２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５３５．３、ＲＴ２．２５分（方法１）。
例１５
Figure 2022116233000090
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－｛２－［ｃｉｓ－１－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルシクロブチル］ピリミジン－５－イル｝－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
０℃のエタノール（１２ｍＬ）中の中間体５７（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩、撹拌し、次に、真空で濃縮した。残渣を１ＭのＨＣｌ水溶液に再溶解し、ＤＣＭ（２ｘ２．５ｍＬ）で洗浄した。水層を２ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、ＤＣＭ（２ｘ２．５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中０－２０％ＭｅＯＨ及び１０％７Ｎアンモニア）により精製し、標記化合物（６２ｍｇ、４９％）を白色の固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）９．１５（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、２Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ５．９、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１－７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５－７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ１３．６、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５３３、ＲＴ１．５１分（方法１）。
例１６
Figure 2022116233000091
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－（６－｛ｃｉｓ－１－アミノ－３－［ヒドロキシ（ジデュウテロ）メチル］－３－メチルシクロブチル｝－５－フルオロピリジン－３－イル）－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
中間体５９（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）（０．９ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間、撹拌した後、メタノール（３ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を１０ｇ ＳＣＸカートリッジ（メタノール中２Ｍのアンモニアを用いる溶出）で精製した。残渣を１：１のアセトニトリル：水（約５ｍＬ）に溶解し、次に、ＨＣｌ水溶液（１．２当量）で処理し、凍結乾燥して、標記化合物である塩酸塩（８０ｍｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）９．１６（ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５－８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、３Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ６．３、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ１２．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７－７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．５４－７．４８（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｔ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３－３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５５２．５、ＲＴ１．９９分（方法１）。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2022116233000092
    式中、
    ＸはＮ又はＣ－Ｆを表し；
    Ｒ１は水素又はメチルを表し；
    Ｒ２は水素、メチル又はトリフルオロメチルを表し；そして
    Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ又はヒドロキシメチルを表す。
  2. 式（ＩＩＡ）で表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2022116233000093
    式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１で定義された通りである。
  3. 式（ＩＩＢ）で表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2022116233000094
    式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１で定義された通りである。
  4. 以下から選択される請求項１に記載の化合物：
    ｃｉｓ－３－アミノ－３－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１、２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］ピリミジン－２－イル｝－１－メチルシクロブタンカルボニトリル；
    ｃｉｓ－３－アミノ－３－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］ピリミジン－２－イル｝－１－メチルシクロブタンカルボニトリル；
    ｃｉｓ－３－アミノ－３－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－１－メチルシクロブタンカルボニトリル；
    ｃｉｓ－３－アミノ－３－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－１－メチルシクロブタンカルボニトリル；
    （７Ｒ，１４Ｒ）－１１－｛６－［（１Ｓ，２Ｒ）－１－アミノ－２－メチルシクロブチル］－５－フルオロピリジン－３－イル｝－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン；
    （７Ｒ，１４Ｒ）－１１－｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－メチルシクロブチル］－５－フルオロピリジン－３－イル｝－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン；
    （７Ｒ，１４Ｒ）－１１－［２－（１－アミノシクロブチル）ピリミジン－５－イル］－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン；
    （７Ｒ，１４Ｒ）－１１－［６－（ｃｉｓ－１－アミノ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン；
    （７Ｒ，１４Ｒ）－１１－［６－（ｃｉｓ－１－アミノ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン；
    （７Ｒ，１４Ｒ）－１１－｛２－［ｃｉｓ－１－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルシクロブチル］ピリミジン－５－イル｝－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン；
    （７Ｒ，１４Ｒ）－１１－｛６－［ｃｉｓ－１－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルシクロブチル］－５－フルオロピリジン－３－イル｝－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン；
    （７Ｒ，１４Ｒ）－１１－｛６－［ｃｉｓ－１－アミノ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－５－フルオロピリジン－３－イル｝－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン；
    （７Ｒ，１４Ｒ）－１１－｛２－［ｃｉｓ－１－アミノ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］ピリミジン－５－イル｝－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン；
    （７Ｒ，１４Ｒ）－１１－｛６－［ｃｉｓ－１－アミノ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－５－フルオロピリジン－３－イル｝－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン；
    （７Ｒ，１４Ｒ）－１１－（２－｛ｃｉｓ－１－アミノ－３－［ヒドロキシ（ジデュウテロ）メチル］－３－メチルシクロブチル｝－ピリミジン－５－イル）－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン；
    （７Ｒ，１４Ｒ）－１１－｛２－［ｃｉｓ－１－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルシクロブチル］ピリミジン－５－イル｝－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン；及び
    （７Ｒ，１４Ｒ）－１１－（６－｛ｃｉｓ－１－アミノ－３－［ヒドロキシ（ジデュウテロ）メチル］－３－メチルシクロブチル｝－５－フルオロピリジン－３－イル）－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノベンズイミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン。
  5. 治療に使用するための、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与を必要とする障害の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 炎症性もしくは自己免疫障害、神経もしくは神経変性障害、疼痛性もしくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍性障害の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
  9. 追加的な薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与を必要とする障害の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  11. 炎症性もしくは自己免疫障害、神経もしくは神経変性障害、疼痛性もしくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍性障害の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  12. 以下を含む、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与を必要とする障害の治療及び／又は予防のための方法：
    そのような治療を必要とする患者に有効量の請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与すること。
  13. 以下を含む、炎症性もしくは自己免疫障害、神経もしくは神経変性障害、疼痛性もしくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍性障害の治療及び／又は予防のための方法：
    そのような治療を必要とする患者に有効量の請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与すること。
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