JP2022162362A - 歯周組織用製剤及びそれを含むキット - Google Patents
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Abstract
Description
《態様1》
自己調整血清を含む、歯周組織用製剤。
《態様2》
培養上清をさらに含む、態様1に記載の歯周組織用製剤。
《態様3》
前記培養上清が、
第1培地を用いて細胞を培養する第1培養工程と、
第1培養工程の後に、第1培地と異なる第2培地を培地として、前記細胞を培養する第2培養工程と、
第2培養工程の後に、第2培地を含む培養上清を得る工程と
を含む方法によって得られる、態様2に記載の歯周組織用製剤。
《態様4》
第2培養工程が、非CO2雰囲気下で行われる、態様3に記載の歯周組織用製剤。
《態様5》
第2培地が、カルシウムイオン及び緩衝剤を含む、態様3又は4に記載の歯周組織用製剤。
《態様6》
前記緩衝剤が、グッド緩衝剤から選択される、態様5に記載の歯周組織用製剤。
《態様7》
前記グッド緩衝剤が、HEPESである、態様6に記載の歯周組織用製剤。
《態様8》
態様2~7のいずれか一項に記載の歯周組織用製剤と、ヒアルロン酸を含む歯周組織用製剤とを含む、歯周組織用キット。
《態様9》
前記自己調整血清が、
前記歯周組織用製剤を使用する患者から採血された血液を保温して、血中のサイトカイン及び/又は成長因子を富化させる工程と
前記サイトカイン及び/又は成長因子が富化した血液から血清を分離する工程と
を含む方法によって得られる、態様1~8のいずれか一項に記載の歯周組織用製剤。
《態様10》
前記サイトカイン及び/又は成長因子を富化する工程が、前記血液とガラスとを接触させて行われる、態様9に記載の歯周組織用製剤。
《態様11》
自己調整血清及び培養上清を含む歯周組織用製剤の製造方法であって、
前記培養上清が、
第1培地を用いて細胞を培養する第1培養工程と、
第1培養工程の後に、第1培地と異なる第2培地を培地として、前記細胞を培養する第2培養工程と、
第2培養工程の後に、第2培地を含む培養上清を得る工程と
を含む方法によって得られており、
前記自己調整血清は、
前記歯周組織用製剤を使用する患者から採血された血液を保温して、血中のサイトカイン及び/又は成長因子を富化させる工程と
前記サイトカイン及び/又は成長因子が富化した血液から血清を分離する工程と
を含む方法によって得られる、方法。
自己調整血清は、製剤を使用する患者本人から採血した血液を調整し、それを分離して得られる血清であり、サイトカイン及び/又は成長因子が、通常血中濃度よりも非常に高い。例えば、自己調整血清が含むサイトカイン及び/又は成長因子濃度は、通常血中濃度の2倍以上又は3倍以上であり、5倍程度となることもある。自己調整血清は、患者本人から採取した血液を原料としているため安全性が高く、かつサイトカイン及び/又は成長因子濃度が高いため、歯周組織の再生、特に歯槽骨の再生に非常に有用となることが分かった。
本明細書において、培養上清とは、細胞を培養して得られる培養液であり、通常は細胞を実質的に含まない。培養上清を得るために使用される間葉系細胞又は幹細胞は、ヒト又は非ヒト哺乳動物由来であってもよく、昆虫由来であってもよく、鳥類由来であってもよいし、植物由来であってもよい。免疫反応を生じさせない観点から、細胞は、ヒト由来の細胞が好ましく、特に間葉系又は上皮系の細胞又は幹細胞が用いられる。さらに好ましくは、細胞は、脂肪組織由来間葉系間質細胞、臍帯血幹細胞、表皮由来上皮系細胞、又は歯髄由来間葉系幹細胞であり、特に好ましくは、細胞は、脂肪組織由来間葉系間質細胞又は臍帯血幹細胞である。
本発明の歯周組織用製剤は、さらにヒアルロン酸を含む歯周組織用製剤と、歯周組織用キットを構成することができる。特に、本発明の歯周組織用製剤が、自己調整血清、培養上清及びヒアルロン酸を含むことが好ましい。本明細書において、ヒアルロン酸とは、種々の鎖長及び荷電状態の、並びに架橋を含む種々の化学的修飾を含む、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩又はヒアルロナンの全ての改変体、及びそれらの改変体の組み合わせを包含する。
製剤を液剤として用いる場合、液剤を製造する方法は、公知の方法で製造することができる。例えば、自己調整血清と、随意の凍結乾燥した培養上清の粉末と、薬学的に許容された溶媒とを混合し、滅菌された液剤用の容器に充填する。そして、その容器にさらに随意のヒアルロン酸を添加することができる。薬学的に許容された溶媒の例は、注射用水、蒸留水、生理食塩水、電解質溶液剤、若しくは培養液に準ずる組成の液剤であり、滅菌された溶媒を用いることが好ましい。滅菌された液剤用の容器の例は、アンプル、バイアル、シリンジ、及びバッグである。これら容器は、ガラス製やプラスチック製など公知の容器を用いることができる。具体的には、プラスチック製容器の例は、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン・酢酸ビニル・コポリマーなどの材質を用いたものである。これら容器や溶剤の滅菌法の例は、加熱法(火炎法、乾燥法、高温蒸気法、流通蒸気法、煮沸法など)、濾過法、照射法(放射線法、紫外線法、高周波法など)、ガス法、及び薬液法である。このような滅菌法は、容器の材質、溶剤の性質に応じて、当業者であれば適宜選択して用いることができる。
本発明の製剤に用いる自己調整血清を製造するために、各患者から10mlの血液を注射器で採取した。
また、本発明の製剤に用いる培養上清を、国際公開第WO2020/027336A1号に記載の方法と同様にして製造した。すなわち、以下のとおりに製造をした。
正常ヒト脂肪組織を酵素処理して抽出した脂肪組織由来間質細胞を、20%FBS(ウシ胎児血清)含有DME培地(ギブコ社製ダルベッコ改変イーグル培地、高グルコース)を用いノンコートの培養フラスコ(FALCON社製)で培養し、初代培養とした。コンフルエント直前の初代培養細胞を酵素処理により回収後、同培地でノンコート培養用12ウェルプレート(住友ベークライト社製)に播種し、コンフルエントになるまで培養した。
洗浄後の細胞を、HBSS(シグマアルドリッチ社製ハンクス平衡塩溶液)-HEPESに置換した。その後12ウェルを3ウェルずつ4つの群に分け、CO2を使用せずに培養器内で培養した。
置換した48時間後にウェル内の培養上清を回収した。
自己調整血清2mlを実施例1の注射用の製剤とした。また、上記の1ml分の培養上清から製造した凍結乾燥培養上清を1mlの生理食塩水に溶解し、これに自己調整血清1mlを混合したものを実施例2の注射用の製剤とした。そして、比較例の製剤として、上記の1ml分の培養上清から製造した凍結乾燥培養上清を、1mlの生理食塩水に溶解しただけの注射用の製剤も製造した。
〈被験者1〉(実施例)
図1aは、歯周病及びブラキシズムによって歯槽骨欠損がある47歳の女性の歯槽骨のパノラマX線写真である。この女性の上顎前歯部歯槽骨は減少しており、軽度の動揺(M1)も見られた。図1aでは、骨が減り黒く写っている部分が多く、歯槽骨頂部が吸収しなくなっていて、黒く写っている。歯槽骨ラインも骨減少のため不明瞭となっている。
図2aは、上顎前歯部を強打し、左右前歯に軽度動揺(II度)及び触診痛がある52歳の女性の歯槽骨のパノラマX線写真である。
図3aは、喫煙による歯周病悪化により左下大臼歯(左下7番)近心に骨吸収と減少が見られる47歳の女性の歯槽骨のパノラマX線写真である。この写真では、近心骨が減って黒く写っており、歯槽骨ラインも骨減少のため不明瞭である。
図4aは、歯周病及びブラキシズムによって歯肉退縮が生じている26歳の女性の歯周組織の写真である。下顎前歯部及び上顎前歯部に歯肉退縮が見られる。上顎前歯部に、大きな歯間空隙があり、下顎前歯部にも大きなブラックトライアングルが生じている。患者本人も審美的に特に気にしていた。
図5a、図6a及び図7aは、歯周病及び不正咬合によって歯肉退縮が生じている47歳の女性の歯周組織を、それぞれ正面、右側及び左側から写した写真である。特に下顎前歯部にも大きなブラックトライアングルが生じており、患者本人も審美的に特に気にしていた。
歯科矯正後に歯肉退縮した26歳の女性に対して、3~4週間に1回の割合で3回、ヒアルロン酸(レスチレン・ヴィタール スキンブースターズ(登録商標))1mlの注入を通常の方法で注射によって行った。処置の際に強い痛みが生じていたものの、歯肉がある程度再生されていた。
図8aは、歯科矯正後に歯肉退縮した29歳の女性の歯周組織の写真である。下顎前歯部及び上顎前歯部に歯肉退縮が見られる。上顎前歯部に、歯間空隙があり、ブラックトライアングルが生じている。
図9aは、歯周病及び歯科矯正後に歯肉退縮した28歳の女性の歯周組織の写真である。下顎前歯部及び上顎前歯部に歯肉退縮及び付着歯肉の減少が見られ、歯肉が薄くなっている。下顎前歯部では歯肉退縮による歯間乳頭部の減少、及びブラックトライアングルが生じている。
図10aは、重度歯周病によって歯槽骨が欠損している35歳の男性の歯周組織のパノラマX線画像である。初診時には、重度の歯周病のため、歯の陥没部の凹凸も著しく見られ、また犬歯の根尖部の骨も薄くなっていた。
図11aは、重度歯周病によって歯槽骨が欠損している男性の歯周組織の写真である。初診時には、重度の歯周病のため、歯の陥没部の歯肉及び犬歯の後方の歯肉が減少していた。その結果、犬歯を触るとグラグラと動く状態であった。
各患者の個人差もあるものの、従来技術のヒアルロン酸製剤、培養上清製剤、及び本発明の製剤を用いた歯周組織の再生の効果及び患者の満足度をまとめると、概ね以下の表1のようにまとめることができる。なお、再生性能の効果については歯科医師が判断を行った。ここで、「0」は効果なし、「1」は効果あり又はやや満足、「2」は効果高い又は満足、「3」は非常に効果が高い又は大満足を意味する。
歯肉退縮及び/又は歯槽骨が欠損している複数の患者に対して、実施例1又は2の製剤を3~4週間に1回の割合で複数回注射して投与した。その後、ヒアルロン酸を含む製剤を、歯槽骨周囲の歯肉に注射をした。
その結果、上記実施例1及び2のような高い歯周組織再生効果を得られるとともに、歯肉のブラックトライアングル及び歯のグラつきがほぼ完全になくなり、患者全員が非常に満足していた。
Claims (11)
- 自己調整血清を含む、歯周組織用製剤。
- 培養上清をさらに含む、請求項1に記載の歯周組織用製剤。
- 前記培養上清が、
第1培地を用いて細胞を培養する第1培養工程と、
第1培養工程の後に、第1培地と異なる第2培地を培地として、前記細胞を培養する第2培養工程と、
第2培養工程の後に、第2培地を含む培養上清を得る工程と
を含む方法によって得られる、請求項2に記載の歯周組織用製剤。 - 第2培養工程が、非CO2雰囲気下で行われる、請求項3に記載の歯周組織用製剤。
- 第2培地が、カルシウムイオン及び緩衝剤を含む、請求項3又は4に記載の歯周組織用製剤。
- 前記緩衝剤が、グッド緩衝剤から選択される、請求項5に記載の歯周組織用製剤。
- 前記グッド緩衝剤が、HEPESである、請求項6に記載の歯周組織用製剤。
- 請求項2~7のいずれか一項に記載の歯周組織用製剤と、ヒアルロン酸を含む歯周組織用製剤とを含む、歯周組織用キット。
- 前記自己調整血清が、
前記歯周組織用製剤を使用する患者から採血された血液を保温して、血中のサイトカインを富化させる工程と
前記サイトカインが富化した血液から血清を分離する工程と
を含む方法によって得られる、請求項1~8のいずれか一項に記載の歯周組織用製剤。 - 前記サイトカインを富化する工程が、前記血液とガラスとを接触させて行われる、請求項9に記載の歯周組織用製剤。
- 自己調整血清及び培養上清を含む歯周組織用製剤の製造方法であって、
前記培養上清が、
第1培地を用いて細胞を培養する第1培養工程と、
第1培養工程の後に、第1培地と異なる第2培地を培地として、前記細胞を培養する第2培養工程と、
第2培養工程の後に、第2培地を含む培養上清を得る工程と
を含む方法によって得られており、
前記自己調整血清は、
前記歯周組織用製剤を使用する患者から採血された血液を保温して、血中のサイトカインを富化させる工程と
前記サイトカインが富化した血液から血清を分離する工程と
を含む方法によって得られる、方法。
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