JP2022031483A - アルギニノコハク酸合成酵素欠損症のmRNA治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2013年10月22日に出願された、米国仮特許出願第61/894,29
4号に対する優先権を主張するものであり、その開示は参照により本願に組み入れられたものとする。
物
、またはその薬理学的に許容される塩を含み、式中、
各R2は互いに独立して水素またはC1-3アルキル基であり、
各qは互いに独立して2~6であり、
各R'は互いに独立して水素またはC1-3アルキル基であり、
各RLは互いに独立してC8-12アルキル基である。
1~2.5、0.1~2.0、0.1~1.5、0.1~1.0、0.1~0.5、0.
1~0.3、0.3~5.0、0.3~4.5、0.3~4.0、0.3~3.5、0.
3~3.0、0.3~2.5、0.3~2.0、0.3~1.5、0.3~1.0、0.
3~0.5、0.5~5.0、0.5~4.5、0.5~4.0、0.5~3.5、0.
5~3.0、0.5~2.5、0.5~2.0、0.5~1.5、または0.5~1.0
mg/kg体重で投与する。いくつかの実施形態では、mRNAを、約5.0、4.5、
4.0、3.5、3.0、2.5、2.0、1.5、1.0、0.8、0.6、0.5、0
.4、0.3、0.2、または0.1mg/kg体重以下の用量で投与する。
物を投与することにより、血漿中または血清中のアンモニア濃度を約3000μmol/L以下、約2750μmol/L以下、約2500μmol/L以下、約2250μmol/L以下、約2000μmol/L以下、約1750μmol/L以下、約1500μmol/L以下、約1250μmol/L以下、約1000μmol/L以下、約750μmol/L以下、約500μmol/L以下、約250μmol/L以下、約100μmol/L以下、または約50μmol/L以下まで低下させる。特定の実施形態では、提供組成物を投与することにより、血漿中または血清中のアンモニア濃度を約50μmol/L以下まで低下させる。
びPEG修飾脂質を含む。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療する方法であって、アルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)をコードするmRNAを含む組成物を、ASDの症状または特徴の少なくとも1つを、強度、重症度、若しくは頻度の点で低減させる、または発症を遅延させるような有効用量及び投与間隔で、治療を必要としている被検体に投与することを含む、前記治療方法。
(項目2)
mRNAをリポソーム内に封入する、項目1に記載の方法。
(項目3)
リポソームが、1種以上のカチオン性脂質、1種以上の非カチオン性脂質、1種以上のコレステロール系脂質及び1種以上のPEG修飾脂質を含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
1種以上のカチオン性脂質が、C12-200、MC3、DLinDMA、DLinkC2DMA、cKK-E12、ICE(イミダゾール系)、HGT5000、HGT5001、DODAC、DDAB、DMRIE、DOSPA、DOGS、DODAP、DODMA及びDMDMA、DODAC、DLenDMA、DMRIE、CLinDMA、CpLinDMA、DMOBA、DOcarbDAP、DLinDAP、DLincarbDAP、DLinCDAP、KLin-K-DMA、DLiN-K-XTC2-DMA、HGT4003、並びにその組み合わせからなる群から選択されるカチオン性脂質を含む、項目3に記載の方法。
(項目5)
1種以上のカチオン性脂質が、cKK-E12
を含む、項目4に記載の方法。
(項目6)
1種以上の非カチオン性脂質が、DSPC(1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)、DPPC(1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)、DOPE(1,2-ジオレイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2-ジオレイル-sn-グリセロ-3-ホスホチジルコリン(p
hosphotidylcholine))、DPPE(1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン)、DOPG(、2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール))から選択される、項目3~5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
1種以上のコレステロール系脂質が、コレステロール及び/またはPEG化コレステロールである、項目3~6に記載の方法。
(項目8)
1種以上のPEG修飾脂質が、鎖長C6-C20のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している鎖長が最高5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含む、項目3~7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
カチオン性脂質が、重量で、リポソームの約30~50%を構成する、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
カチオン性脂質が、重量で、リポソームの約40%を構成する、項目9に記載の方法。(項目11)
カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、モル比で約40:30:20:10である、項目3~10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、重量で約40:30:25:5である、項目3~10のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、重量で約40:32:25:3である、項目3~10のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
リポソームが、
cKK-E12、DOPE、コレステロール及びDMG-PEG2K;
C12-200、DOPE、コレステロール及びDMG-PEG2K;
HGT4003、DOPE、コレステロール及びDMG-PEG2K;または
ICE、DOPE、コレステロール及びDMG-PEG2K
から選択される組み合わせを含む、項目2~13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
リポソームのサイズが約100nM未満である、項目2~14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
mRNAを、範囲が約0.1~5.0mg/kg体重の有効用量で投与する、項目1~15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
mRNAを、範囲が約0.1~3.0mg/kg体重の有効用量で投与する、項目1~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
mRNAを、範囲が約0.1~1.0mg/kg体重の有効用量で投与する、項目1~17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
組成物を静脈内に投与する、項目1~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
組成物を週1回投与する、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
組成物を週2回投与する、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
組成物を月2回投与する、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
組成物を月1回投与する、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
組成物を14日に1回投与する、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
ASS1タンパク質が、肝臓に発現する、項目1~24のいずれか一項に記載の方法。(項目26)
組成物の投与により、肝臓の総タンパク質量中ASS1タンパク質量の発現量が約100ng/mg以上になる、項目1~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
組成物の投与により、ASS1タンパク質血清濃度が上昇する、項目1~26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
組成物の投与により、被検体のシトルリン量が治療前ベースラインのシトルリン量と比較して低下する、項目1~27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
組成物の投与により、被検体のアンモニア濃度が治療前ベースラインのアンモニア濃度と比較して低下する、項目1~28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
組成物の投与により、アンモニア血漿濃度が約50μmol/L以下まで低下する、項目1~29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
組成物の投与により、アンモニア血漿濃度が約300μmol/L以下まで低下する、項目1~30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
組成物の投与により、アンモニア血漿濃度が約1500μmol/L以下まで低下する、項目1~31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
mRNAがコドンが最適化されているmRNAである、項目1~32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
コドンが最適化されたmRNAが、配列番号3、配列番号13、配列番号14または配列番号15を含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
mRNAが、配列番号4の5’UTR配列をさらに含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
mRNAが、配列番号5または配列番号6の3’UTR配列をさらに含む、項目34に記載の方法。
(項目37)
mRNAは、配列番号7または配列番号8を含む、項目1~36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
mRNAは、1つ以上の修飾ヌクレオチドを含む、項目1~37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
1つ以上の修飾ヌクレオチドが、プソイドウリジン、N-1-メチル-プソイドウリジン、2-アミノアデノシン、2-チオチミジン、イノシン、ピロロピリミジン、3-メチ
ルアデノシン、5-メチルシチジン、C-5プロピニルシチジン、C-5プロピニルウリジン、2-アミノアデノシン、C5-ブロモウリジン、C5-フルオロウリジン、C5-ヨードウリジン、C5-プロピニルウリジン、C5-プロピニルシチジン、C5-メチルシチジン、2-アミノアデノシン、7-デアザアデノシン、7-デアザグアノシン、8-オキソアデノシン、8-オキソグアノシン、O(6)-メチルグアニン、及び/または2-チオシチジンを含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
mRNAが修飾されていない、項目1~32のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
カチオン性脂質cKK-E12
を含むリポソーム内にアルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)をコードするmRNAを有効用量封入した、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療するための組成物。
(項目42)
リポソームが1種以上の非カチオン性脂質、1種以上のコレステロール系脂質、及び1種以上のPEG修飾脂質をさらに含む、項目41に記載の組成物。
(項目43)
1種以上の非カチオン性脂質が、DSPC(1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)、DPPC(1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)、DOPE(1,2-ジオレイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2-ジオレイル-sn-グリセロ-3-ホスホチジルコリン(phosphotidylcholine))DPPE(1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン)、DOPG(、2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール))から選択される、項目42に記載の組成物。
(項目44)
1種以上のコレステロール系脂質が、コレステロール及び/またはPEG化コレステロールから選択される、項目42または43に記載の組成物。
(項目45)
1種以上のPEG修飾脂質が、鎖長C6-C20のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している鎖長が最高5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含む、項目42~44のいずれか一項に記載の組成物。
(項目46)
リポソームが、cKK-E12、DOPE、コレステロール及びDMG-PEG2Kを含む、項目41~45のいずれか一項に記載の組成物。
(項目47)
カチオン性脂質が、モル比で、リポソームの約30~50%を構成する、項目41~46のいずれか一項に記載の組成物。
(項目48)
カチオン性脂質が、モル比で、リポソームの約40%を構成する、項目47に記載の組成物。
(項目49)
cKK-E12:DOPE:コレステロール:DMG-PEG2Kの比が、モル比で約40:30:20:10である、項目46~48のいずれか一項に記載の組成物。
(項目50)
cKK-E12:DOPE:コレステロール:DMG-PEG2Kの比が、モル比で約40:30:25:5である、項目42~48のいずれか一項に記載の組成物。
(項目51)
cKK-E12:DOPE:コレステロール:DMG-PEG2Kの比が、モル比で約40:32:25:3である、項目42~48のいずれか一項に記載の組成物。
(項目52)
リポソームのサイズが約100nM未満である、項目41~51のいずれか一項に記載の組成物。
(項目53)
組成物を、静脈内投与用に製剤化する、項目41~52のいずれか一項に記載の組成物。
(項目54)
mRNAが、配列番号3配列番号13、配列番号14または配列番号15を含む、項目41~53のいずれか一項に記載の組成物。
(項目55)
mRNAが、配列番号4の5’UTR配列をさらに含む、項目54に記載の組成物。
(項目56)
mRNAが、配列番号5または配列番号6の3’UTR配列をさらに含む、項目54に記載の組成物。
(項目57)
mRNAが、配列番号7または配列番号8を含む、項目41~56のいずれか一項に記載の組成物。
(項目58)
アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療するための組成物であって、アルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)をコードするmRNAを有効用量リポソーム内に封入して含み、ここで、前記mRNAは、配列番号3、配列番号13、配列番号14または配列番号15を含み、さらに、前記リポソームは、カチオン性脂質または非カチオン性脂質、コレステロール系脂質及びPEG修飾脂質を含む、前記組成物。
(項目59)
アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療するための組成物であって、アルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)をコードするmRNAを有効用量リポソーム内に封入して含み、ここで、前記mRNAは、配列番号7または配列番号8を含み、さらに、前記リポソームは、カチオン性脂質または非カチオン性脂質、コレステロール系脂質及びPEG修飾脂質を含む、前記組成物。
本発明がより容易に理解されるよう、特定の用語を最初に下記に定義する。以下の用語及び他の用語のさらなる定義は、本明細書を通して記載される。発明の背景を説明し、その実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書で参照される刊行物及び他の参照資料は、参照により本明細書に取り込まれる。
いくつかの実施形態では、「動物」とは、任意の発達段階にあるヒトをいう。いくつかの実施形態では、「動物」とは、任意の発達段階にある非ヒト動物をいう。ある実施形態では、かかる非ヒト動物は哺乳類(例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、及び/またはブタ)である。いくつかの実施形態では、動物には、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、昆虫類、及び/または虫類が含まれるが、これに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、動物はトランスジェニック動物、遺伝子工学処理動物、及び/またはクローンであってよい。
本発明は、特に、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療するための、mRNA治療に基づく方法及び組成物を提供する。詳しくは、本発明は、アルギニノコハク酸合成酵素(ASS)をコードするmRNAを含む組成物を、ASDの症状または特徴の少なくとも1つを、強度、重症度、若しくは頻度の点で低減させる、または発症を遅延させるような有効用量及び投与間隔で、治療を必要としている被検体に投与することによりASDを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、mRNAを、1個以上のリポソーム内に封入する。本明細書で使用する場合、用語「リポソーム」とは、任意の層状、多重層状、または固体のナノ粒子の小胞をいう。典型的に、リポソームは、本明細書で使用する場合、1種以上の脂質の混合または1種以上の脂質とポリマー(複数可)との混
合により形成することができる。したがって、用語「リポソーム」は、本明細書で使用する場合、脂質系ナノ粒子及びポリマー系ナノ粒子の両方を包含する。いくつかの実施形態では、本発明に好適なリポソームは、カチオン性脂質または非カチオン性脂質(複数可)、コレステロール系脂質(複数可)及びPEG修飾脂質(複数可)を含有する。
本発明は、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)に罹患しているかまたは罹患しやすい被検体を治療するために使用してよい。ASDは、酵素アルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)の遺伝子変異を特徴とする、常染色体劣性遺伝による遺伝性代謝疾患である。I型ASDを引き起こす少なくとも50の変異がASS1遺伝子で同定されている。これらの変異の大部分で、単一アミノ酸の置換が関与している。ASS1遺伝子内の変異の多くは、その結果として作られるタンパク質の構造及びそのタンパク質のシトルリン、アスパラギン酸塩及び他の分子に対する結合能力に影響を与える可能性が高い。ASS1遺伝子内変異のうちの少数は、通常より異常に短い酵素を産生させ、その酵素は尿素サイクルでの役割を有効に果たすことができない。
いくつかの実施形態では、本発明は、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療するために、ASS1をコードするmRNAを被検体に送達する方法及び組成物を提供する。好適なASS1mRNAは、天然に生じるASS1タンパク質活性の置き換え可能、かつ/またはASDに関連した1つ以上の症状の強度、重症度、及び/または頻度を低下させることができる、ASS1タンパク質の完全長、断片または部分の任意をコードする。
AUGAGCAGCAAGGGCAGCGUGGUGCUGGCCUACAGCGGCGGCCUGGACACCAGCUGCAUCCUGGUGUGGCUGAAGGAGCAGGGCUACGACGUGAUCGCCUACCUGGCCAACAUCGGCCAGAAGGAGGACUUCGAGGAGGCCCGCAAGAAGGCCCUGAAGCUGGGCGCCAAGAAGGUGUUCAUCGAGGACGUGAGCCGCGA
GUUCGUGGAGGAGUUCAUCUGGCCCGCCAUCCAGAGCAGCGCCCUGUACGAGGACCGCUACCUGCUGGGCACCAGCCUGGCCCGCCCCUGCAUCGCCCGCAAGCAGGUGGAGAUCGCCCAGCGCGAGGGCGCCAAGUACGUGAGCCACGGCGCCACCGGCAAGGGCAACGACCAGGUGCGCUUCGAGCUGAGCUGCUACAGCCUGGCCCCCCAGAUCAAGGUGAUCGCCCCCUGGCGCAUGCCCGAGUUCUACAACCGCUUCAAGGGCCGCAACGACCUGAUGGAGUACGCCAAGCAGCACGGCAUCCCCAUCCCCGUGACCCCCAAGAACCCCUGGAGCAUGGACGAGAACCUGAUGCACAUCAGCUACGAGGCCGGCAUCCUGGAGAACCCCAAGAACCAGGCCCCCCCCGGCCUGUACACCAAGACCCAGGACCCCGCCAAGGCCCCCAACACCCCCGACAUCCUGGAGAUCGAGUUCAAGAAGGGCGUGCCCGUGAAGGUGACCAACGUGAAGGACGGCACCACCCACCAGACCAGCCUGGAGCUGUUCAUGUACCUGAACGAGGUGGCCGGCAAGCACGGCGUGGGCCGCAUCGACAUCGUGGAGAACCGCUUCAUCGGCAUGAAGAGCCGCGGCAUCUACGAGACCCCCGCCGGCACCAUCCUGUACCACGCCCACCUGGACAUCGAGGCCUUCACCAUGGACCGCGAGGUGCGCAAGAUCAAGCAGGGCCUGGGCCUGAAGUUCGCCGAGCUGGUGUACACCGGCUUCUGGCACAGCCCCGAGUGCGAGUUCGUGCGCCACUGCAUCGCCAAGAGCCAGGAGCGCGUGGAGGGCAAGGUGCAGGUGAGCGUGCUGAAGGGCCAGGUGUACAUCCUGGGCCGCGAGAGCCCCCUGAGCCUGUACAACGAGGAGCUGGUGAGCAUGAACGUGCAGGGCGACUACGAGCCCACCGACGCCACCGGCUUCAUCAACAUCAACAGCCUGCGCCUGAAGGAGUACCACCGCCUGCAGAGCAAGGUGACCGCCAAGUGA
(配列番号3)。
5%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上が、配列番号1、配列番号3、配列番号7、配列番号8、配列番号13、配列番号14または配列番号15と同一であるヌクレオチド配列を有する。
本発明によれば、本明細書に記載する、ASS1タンパク質をコードするmRNA(例えば、ASS1タンパク質の完全長、断片または部分)は、裸のRNA(包み込まれていない)として、または送達ビヒクルを介して送達してよい。本明細書で使用する場合、用語「送達ビヒクル」、「運搬(transfer)ビヒクル」、「ナノ粒子」または文法上の同等表現は同じ意味で使用される。
いくつかの実施形態では、好適な送達ビヒクルはリポソーム送達ビヒクル、例えば、脂質ナノ粒子である。本明細書で使用する場合、リポソーム送達ビヒクル、例えば、脂質ナノ粒子は、通常、1つ以上の二重層でなる膜により外側の媒体から隔離した水性画分を内部に有する顕微鏡的小胞として特徴付けられる。リポソームの二重膜は、典型的に、空間的に分離された親水性領域と疎水性領域を含む、合成または天然由来の脂質のような両親媒性分子で形成される(Lasic,Trends Biotechnol.,16:307-321,1998)。リポソームの二重膜は、両染性(amphophilic)のポリマー及び界面活性剤(例えば、ポリメロソーム(polymerosome)、ニオソーム等)で形成することもできる。本発明の文脈において、リポソーム送達ビヒクルは、典型的に、標的とする細胞または組織に所望のmRNAを輸送するために機能する。
いくつかの実施形態では、リポソームは、1種以上のカチオン性脂質を含んでよい。本明細書で使用する場合、語句「カチオン性脂質」とは、生理的pHなどの選択pHで実効正電荷を有する多数の脂質種の任意のものをいう。幾つかのカチオン性脂質は文献に記載されており、その多くは市販されている。本発明の組成物及び方法での使用に特に好適な
カチオン性脂質は、国際特許公開WO2010/053572(及び、特に、段落[00
225]に記載のCI2-200)及びWO2012/170930に記載のものであり
、これらはともに参照により本明細書に組み込まれる。ある実施形態では、本発明の組成物及び方法は、例えば、(15Z,18Z)-N,N-ジメチル-6-(9Z,12Z)オクタデカ-9,12-ジエン-l-イル)テトラコサ-15,18-ジエン-1-アミン(HGT5000)、(15Z,18Z)-N,N-ジメチル-6-((9Z,12Z)オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)テトラコサ-4,15,18-トリエン-1-アミン(HGT5001)、及び(15Z,18Z)-N,N-ジメチル-6-((9Z,12Z)オクタデカ-9,12-ジエン-l-イル)テトラコサ-5,15,18-トリエン-1-アミン(HGT5002)などの2012年3月29日出願U.S.特許仮出願第61/617,468号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載のイオン化可能なカチオン性脂質を含む、脂質ナノ粒子を使用する。
、の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含み、式中、
各R2は互いに独立して水素またはC1-3アルキル基であり、
各qは互いに独立して2~6であり、
各R'は互いに独立して水素またはC1-3アルキル基であり、
各RLは互いに独立してC8-12アルキル基である。
る。いくつかの実施形態では、各R'は互いに独立して水素またはメチル基である。いく
つかの実施形態では、各R'は互いに独立して水素である。
、各RLは互いに独立してC8-12アルキル基である。
;かつ、各RLは互いに独立してC8-12アルキル基である。
、の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含み、各RLは互いに独立してC8-12アルキル基である。いくつかの実施形態では、各RLは互いに独立してN-C8-12アルキル基である。いくつかの実施形態では、各RLは互いに独立してC9-11アルキル基である。いくつかの実施形態では、各RLは互いに独立してN-C9-11アルキル基である。いくつかの実施形態では、各RLは互いに独立してC10アルキル基である。いくつかの実施形態では、各RLはN-C10アルキル基である。
ad.Sci.84,7413(1987);U.S.Pat.No.4,897,355)。DOTMAは、単独で製剤化可能であり、または、中性脂質、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(「DOPE」)または他のカチオン性脂質若しくは非カチオン性脂質と組み合わせて、リポソーム運搬(transfer)ビヒクルまたは脂質ナノ粒子内に入れることが可能であり、このようなリポソームを使用して標的細胞内への核酸送達を促進させることができる。他の好適なカチオン性脂質としては、例えば、5-カルボキシスペルミルグリシンジオクタデシルアミド(carboxyspermylglycinedioctadecylamide)(「DOGS」)、2,3-ジオレイルオキシ-N-[2(スペルミン-カルボキサミド)エチル]-N,N-ジメチル-l-プロパンアミニウム(「DOSPA」)(Behr et al.Proc.Nat.’l Acad.Sci.86,6982(1989);U.S.Pat.No.5,171,678;U.S.Pat.No.5,334,761)、1,2-ジオレオイル-3-ジメチルアンモニウム-プロパン(「DODAP」)、1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウム-プロパン(「DOTAP」)が挙げられる。
ジエンオキシ(octadecadienoxy))プロパン(「CpLinDMA」)、N,N-ジメチル-3、4-ジオレイルオキシベンジルアミン(dioleyloxybenzylamine)(「DMOBA」)、1,2-N,N’-ジオレイルカルバミ
ル(dioleylcarbamyl)-3-ジメチルアミノプロパン(「DOcarbDAP」)、2,3-ジリノレオイルオキシ(Dilinoleoyloxy)-Ν,Ν-ジメチルプロピルアミン(「DLinDAP」)、1,2-N,N’-ジリノレイルカルバミル(Dilinoleylcarbamyl)-3-ジメチルアミノプロパン(「DLincarbDAP」)、1,2-ジリノレオイルカルバミル(Dilinoleoylcarbamyl)-3-ジメチルアミノプロパン(「DLinCDAP」)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[l,3]-ジオキソラン(「DLiN
--DMA」)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[l,3]-ジオ
キソラン(「DLiN-K-XTC2-DMA」)、及び2-(2,2-ジ((9Z,12Z)オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)
-N,N-ジメチルエタンアミン(DLiN-KC2-DMA))(WO2010/042877;Semple et al.,Nature Biotech.28:172-176(2010)を参照のこと)、またはその混合物も挙げられる。(Heyes,J.,et al.,J Controlled Release 107:276-287(2005);Morrissey,DV.,et al.,Nat.Biotechnol.23(8):1003-1007(2005);PCT公開WO2005/121348A1)。いくつかの実施形態では、1種以上のカチオン性脂質は、イミダゾール、ジアルキルアミノ、またはグアニジニウム部分の少なくとも1つを含む。
イル4-(ジメチルアミノ)ブタノアート)、ALNY-100((3aR,5s,6aS)-N,N-ジメチル-2,2-ジ((9Z,12Z)オクタデカ-9,12-ジエニル)テトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン))、NC98-5(4,7,13-トリス(3-オキソ-3-(ウンデシルアミノ)プロピル)-N1,N16-ジウンデシル-4,7,10,13-テトラアザヘキサデカン-1,16-ジアミド)、DODAP(1,2-ジオレイル-3-ジメチルアンモニウムプロパン)、HGT4003(WO2012/170889:その教示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)、ICE(WO2011/068810:その教示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)、HGT5000(U.S.特許仮出願No.61/617,468:その教示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)またはHGT5001(cisまたはtrans)(特許仮出願No.61/617,468)、WO2010/053572に開示のようなアミノアルコールリピドイド(aminoalcohol lipidoid)、DOTAP(1,2-ジオレイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン)、DOTMA(1,2-ジ-O-オクタデセニル-3-トリメチルアンモニウムプロパン)、DLinDMA(Heyes,J.;Palmer,L.;Bremner,K.;MacLachlan,I.“Cationic lipid saturation influences intracellular
delivery of encapsulated nucleic acids」
J.Contr.Rel.2005,107,276-287)、DLin-KC2-DMA(Semple,S.C.et al.”Rational Design of
Cationic Lipids for siRNA Delivery」Nature Biotech.2010,28,172-176),C12-200(Love,K.T.et al.「Lipid-like materials for low-dose in vivo gene silencing”PNAS 2010,107,1864-1869)から選ばれてよい。
より大きい、または70%より大きくてよい。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質(複数可)は、重量で、リポソームの約30~50%(例えば、約30~45%、約30~40%、約35~50%、約35~45%、または約35~40%)を構成する。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質(例えば、cKK-E12)は、モル比で、リポソームの約30%、約35%、約40%、約45%、または約50%を構成する。
いくつかの実施形態では、提供リポソームは、1種以上の非カチオン性(「ヘルパー」)脂質を含有する。本明細書で使用する場合、語句「非カチオン性脂質」とは、中性、両性イオン型またはアニオン性の任意の脂質をいう。本明細書で使用する場合、語句「アニオン性脂質」とは、生理的pHなどの選択pHで実効負電荷を持つ多数の脂質種のうちの任意のものをいう。非カチオン性脂質には、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(POPE)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-l-カルボキシラート(DOPE-mal)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、16-O-モノメチルPE、16-O-ジメチルPE、18-1-トランスPE、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、またはその混合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
いくつかの実施形態では、提供リポソームは、1種以上のコレステロール系脂質を含む。例えば、好適なコレステロール系カチオン性脂質として、例えば、DC-Chol(N,N-ジメチル-N-エチルカルボキシアミドコレステロール(ethylcarboxamidocholesterol))、1,4-ビス(3-N-オレイルアミノ・プロピル)ピペラジン(Gao,et al.BioChem.Biophys.Res.Comm.179,280(1991);Wolf et al.BioTechniques 23,139(1997);U.S.Pat.No.5,744,335)、またはICEが挙げられる。いくつかの実施形態では、コレステロール系脂質は、モル比で、リポソームに存在する総脂質の約2%~約30%、または約5%~約20%を構成してよい。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子中のコレステロール系脂質の割合は、5%より大きい、10%、20%より大きい、30%より大きい、または40%より大きくてよい。
いくつかの実施形態では、提供リポソームは、1種以上のPEG化脂質を含む。例えば
、N-オクタノイルスフィンゴシン-l-[スクシニル(メトキシポリエチレングリコール)-2000](C8PEG-2000セラミド)などの誘導体化セラミド(PEG-CER)のような、ポリエチレングリコール(PEG)修飾したリン脂質及び誘導体化された脂質を、1種以上のカチオン性脂質、実施形態によっては他の脂質と組み合わせてリポソーム構成に使用することもまた本発明で意図される。意図されるPEG修飾脂質には、鎖長C6-C20のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している鎖長が最高5kDaのポリエチレングリコール鎖が挙げられるが、これに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、PEG修飾した、すなわちPEG化した脂質はPEG化コレステロールまたはPEG-2Kである。このような成分の付加により、複合体の凝集を予防することができ、また、循環血中寿命を延長させ、脂質と核酸を結合させた組成物の標的細胞への送達量を増加させる手段も提供され得るか(Klibanov et al.(1990)FEBS Letters,268(1):235-237)、または、in
vivoで製剤からの交換を急速に行わせるために付加成分を選択してよい(U.S.Pat.No.5,885,613を参照のこと)。
いくつかの実施形態では、好適な送達ビヒクルは、ポリマーを担体として、単独で使用して、または、本明細書に記載のさまざまな脂質など他の担体と組み合わせて使用し製剤化する。したがって、いくつかの実施形態では、リポソーム送達ビヒクルには、本明細書で使用する場合、ナノ粒子含有ポリマーも包含される。好適なポリマーには、例えば、ポリアクリレート、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリ乳酸、ポリ乳酸-ポリグリコール酸のコポリマー、ポリカプロラクトン、デキストラン、アルブミン、ゼラチン、アルジネート、コラーゲン、キトサン、シクロデキストリン、プロタミン、PEG化プロタミン、PLL、PEG化PLL及びポリエチレンイミン(PEI)が含まれてよい。PEIが存在する場合、分子量が10~40kDaの範囲の分岐PEI、例えば、25kDaの分岐PEI(Sigma#408727)であってよい。
50%、約35~45%、または約35~40%)を構成する。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質(例えば、cKK-E12、C12-200、ICE、及び/またはHGT4003)の割合は、モル比で、リポソームの約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、または約60%以上である。
本発明によるmRNAを、多種多様な任意の公知の方法にしたがって合成してよい。例えば、本発明によるmRNAを、in vitro転写(IVT)により合成してよい。簡単に言えば、IVTは、典型的に、プロモーターを含有する直鎖DNAまたは環状DNAの鋳型、リボヌクレオシド三リン酸のプール、DTT及びマグネシウムイオンを含み得る緩衝液系、並びに、適切な、RNAポリメラーゼ(例えば、RNAポリメラーゼのT3、T7またはSP6)、DNAseI、ピロホスファターゼ、及び/またはRNAse阻害剤を用いて実施する。その正確な条件は、具体的用途により異なってくる。
vitroで転写させる。好適なDNAの鋳型は、典型的に、in vitro転写用にプロモーター、例えば、T3、T7またはSP6プロモーターを有し、それに続いて、所望のmRNAの所望のヌクレオチド配列及び終止シグナルを有する。
いくつかの実施形態では、本発明によるmRNAを、非修飾または修飾mRNAとして合成してよい。典型的に、mRNAを修飾して安定性を高める。mRNAの修飾としては、例えば、RNAのヌクレオチドの修飾を挙げることができる。したがって、本発明によるmRNAの修飾として、例えば、骨格修飾、糖修飾または塩基修飾が含まれる。いくつかの実施形態では、mRNAは、天然に生じるヌクレオチド及び/またはヌクレオチド類似体(修飾ヌクレオチド)から合成され得、これらとしては、プリン(アデニン(A)、グアニン(G))またはピリミジン(チミン(T)、シトシン(C)、ウラシル(U))
、並びに、修飾ヌクレオチドとして、例えば、1-メチルアデニン、2-メチルアデニン、2-メチルチオ-N-6-イソペンテニルアデニン、N6-メチルアデニン、N6-イソペンテニルアデニン、2-チオシトシン、3-メチルシトシン、4-アセチルシトシン、5-メチルシトシン、2,6-ジアミノプリン、1-メチルグアニン、2-メチルグアニン、2,2-ジメチルグアニン、7-メチルグアニン、イノシン、1-メチルイノシン、プソイドウラシル(5-ウラシル)、ジヒドロウラシル、2-チオウラシル、4-チオウラシル、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオウラシル、5-(カルボキシヒドロキシメチル)ウラシル、5-フルオロウラシル、5-ブロモウラシル、5-カルボキシメチルアミノメチルウラシル、5-メチル-2-チオウラシル、5-メチルウラシル、N-ウラシル-5-オキシ酢酸メチルエステル、5-メチルアミノメチルウラシル、5-メトキシアミノメチル-2-チオウラシル、5’-メトキシカルボニルメチルウラシル、5-メトキシウラシル、ウラシル-5-オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル-5-オキシ酢酸(v)、1-メチル-プソイドウラシル、ケウオシン、β-D-マンノシルケウオシン、ワイブトキソシン、及びホスホルアミド酸のような、プリン及びピリミジンの類似体または誘導体、チオリン酸エステル、ペプチド・ヌクレオチド、メチルホスホン酸、7-デアザグアノシン、5-メチルシトシン並びにイノシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような類似体の調製は、例えば、U.S.Pat.No.4,373,071、U.S.Pat.No.4,401,796、U.S.Pat.No.4,415,732、U.S.Pat.No.4,458,066、U.S.Pat.No.4,500,707、U.S.Pat.No.4,668,777、U.S.Pat.No.4,973,679、U.S.Pat.No.5,047,524、U.S.Pat.No.5,132,418、U.S.Pat.No.5,153,319、U.S.Pat.Nos.5,262,530及び5,700,642より当業者に公知であり、これらの開示内容は参照によりその全体が取り込まれる。
クレオチドの塩基の修飾(塩基修飾)を含有してよい。塩基修飾を含有する修飾ヌクレオチドは、塩基修飾ヌクレオチドとも呼ばれる。このような塩基修飾ヌクレオチドの例としては、2-アミノ-6-クロロプリンリボシド5’-三リン酸、2-アミノアデノシン5’-三リン酸、2-チオシチジン5’-三リン酸、2-チオウリジン5’-三リン酸、4-チオウリジン5’-三リン酸、5-アミノアリルシチジン(aminoallylcytidine)5’-三リン酸、5-アミノアリルウリジン(aminoallyluridine)5’-三リン酸、5-ブロモシチジン5’-三リン酸、5-ブロモウリジン5’-三リン酸、5-ヨードシチジン5’-三リン酸、5-ヨードウリジン5’-三リン酸、5-メチルシチジン5’-三リン酸、5-メチルウリジン5’-三リン酸、6-アザシチジン5’-三リン酸、6-アザウリジン5’-三リン酸、6-クロロプリンリボシド5’-三リン酸、7-デアザアデノシン5’-三リン酸、7-デアザグアノシン5’-三リン酸、8-アザアデノシン5’-三リン酸、8-アジドアデノシン5’-三リン酸、ベンゾイミダゾールリボシド5’-三リン酸、N1-メチルアデノシン5’-三リン酸、N1-メチルグアノシン5’-三リン酸、N6-メチルアデノシン5’-三リン酸、O6-メチルグアノシン5’-三リン酸、プソイドウリジン5’-三リン酸、ピューロマイシン5’-三リン酸またはキサントシン5’-三リン酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。
的に、約10~300アデノシン型ヌクレオチド(配列番号9)(例えば、約10~200アデノシン型ヌクレオチド、約10~150アデノシン型ヌクレオチド、約10~100アデノシン型ヌクレオチド、約20~70アデノシン型ヌクレオチド、または約20~60アデノシン型ヌクレオチド)が挙げられる。いくつかの実施形態では、mRNAには、3’ポリ(C)テール構造が含まれる。好適なmRNAの3'末端にあるポリCテール
には、典型的に、約10~200シトシン型ヌクレオチド(配列番号10)(例えば、約10~150シトシン型ヌクレオチド、約10~100シトシン型ヌクレオチド、約20~70シトシン型ヌクレオチド、約20~60シトシン型ヌクレオチド、または約10~40シトシン型ヌクレオチド)が挙げられる。ポリCテールを、ポリAテールに付加してよく、または、ポリAテールと置き換えてよい。
いくつかの実施形態では、mRNAは、5’末端キャップ構造を含む。5’末端キャップは典型的に、以下のとおり付加される:まず、RNA末端のホスファターゼで末端リン酸基の1つを5’ヌクレオチドから除去し、末端リン酸基2つを残す;次いで、グアニリルトランスフェラーゼによりグアノシン三リン酸(GTP)を末端リン酸基に加え、5’5’5三リン酸エステル結合を作る;その後、グアニンの7位の窒素を、メチルトランスフェラーゼによりメチル化させる。キャップ構造の例としては、m7G(5')ppp(
5'(A、G(5')ppp(5')A及びG(5')ppp(5')Gが挙げられるが、こ
れに限定されるものではない。
橋により結合している7-メチルグアノシンを含み、これが、m7G(5')ppp(5')N(Nは任意のヌクレオシド)のジヌクレオチドキャップとなる。In vivoでは、キャップは酵素により付加される。キャップは、細胞核内で付加され、酵素グアニリルトランスフェラーゼにより触媒される。RNAの5'末端へのキャップ付加は、転写開始
直後に起こる。末端のヌクレオシドは典型的にグアノシンであり、他の全ヌクレオチドに対し逆方向、すなわち、G(5')ppp(5')GpNpNpとなっている。
p(5')Gであり、これは、in vitroでのT7またはSP6 RNAポリメラ
ーゼによる転写において、5'末端にキャップ構造を有するRNAを得るためにジヌクレ
オチドキャップとして使用されてきた。キャップ付加されたmRNAをin vitroで合成する最も一般的な方法では、予め形成したm7G(5')ppp(5')G(「m7GpppG」)型のジヌクレオチドを転写開始因子として使用する。
端に三リン酸架橋により結合している7-メチルグアニル酸(「m7G」)であり、これが、m7G(5')ppp(5')N(Nは任意のヌクレオシド)となる。本発明の実施形
態に使用されるm7Gキャップの好ましい実施形態はm7G(5')ppp(5')Gである。
nucleosidetetraphosphate)類似体(Grudzien,E.et al.,RNA,10:1479-1487(2004)に記載)、チオリン酸エステルキャップ類似体(Grudzien-Nogalska,E.,et al.,RNA,13:1745-1755(2007)に記載)、並びにU.S.Patent Nos.8,093,367及び8,304,529に記載のキャップ類似体(ビオチン化キャップ類似体を含む)が挙げられ、これらは参照により本明細書に取り込まれる。
典型的に、「テール」の存在はmRNAをエキソヌクレアーゼによる分解から保護するために機能する。ポリAテールは、天然のメッセンジャー及び合成のセンスRNAを安定化させると考えられている。したがって、ある実施形態では、長いポリAテールをmRNA分子に付加し、それによりRNAをより安定化させることが可能である。ポリAテールは、当該技術分野で認められている多種多様な技術を使用して付加することができる。例えば、長いポリAテールは、ポリAポリメラーゼを使用して合成RNAまたはin vitro転写したRNAに付加することができる(Yokoe,et al.Nature
Biotechnology.1996;14:1252-1256)。転写ベクターは、長いポリAテールをコードすることもできる。さらに、ポリAテールは、PCR産物から直接転写することにより付加が可能である。ポリAは、センスRNAの3'末端にR
NAリガーゼで連結してもよい(例えば、Molecular Cloning A Laboratory Manual,2nd Ed.,ed.by Sambrook,Fritsch and Maniatis(Cold Spring Harbor Laboratory Press:1991 edition)を参照のこと)。
レオチド(配列番号9)(例えば、約10~200アデノシン型ヌクレオチド、約10~150アデノシン型ヌクレオチド、約10~100アデノシン型ヌクレオチド、約20~70アデノシン型ヌクレオチド、または約20~60アデノシン型ヌクレオチド)が含まれる。いくつかの実施形態では、mRNAは、3’ポリ(C)テール構造を含む。mRNAの3'末端にある好適なポリCテールには、典型的に、約10~200シトシン型ヌク
レオチド(配列番号10)(例えば、約10~150シトシン型ヌクレオチド、約10~100シトシン型ヌクレオチド、約20~70シトシン型ヌクレオチド、約20~60シトシン型ヌクレオチド、または約10~40シトシン型ヌクレオチド)が含まれる。ポリCテールは、ポリAテールに付加してよく、または、ポリAテールと置き換えてよい。
いくつかの実施形態では、mRNAには、5’及び/または3’の非翻訳領域が含まれる。いくつかの実施形態では、5’非翻訳領域には、mRNAの安定性または翻訳に影響を与える1種以上の要素、例えば、鉄応答性エレメントが含まれる。いくつかの実施形態では、5’非翻訳領域は、約50~500ヌクレオチドの長さであってよい。
本発明の組成物に使用するためのリポソーム運搬(transfer)ビヒクルは、現在、当技術分野で公知のさまざまな技術により調製することができる。提供組成物に使用するためのリポソームは、現在、当技術分野で公知のさまざまな技術により調製することができる。例えば、適切な溶媒に選択脂質を溶解させてその脂質を好適な容器または器の内壁に付着させ、その後、溶媒を蒸発乾涸させて容器内側に薄膜を残すかまたは噴霧乾燥させるといった従来技術にしたがい多重膜ベシクル(multilamellarvesicle:MLV)を調製しうる。次いで、ボルテックスによる撹拌運動中の容器に水相を加えてよく、これでMLVが形成される。その後、多層膜ベシクルを均質化、超音波処理または押出することにより単層膜ベシクル(ULV)を形成することができる。さらに、界面活性剤除去法により単層膜ベシクルを形成することができる。
内に封入されてよい。いくつかの実施形態では、かかる1種以上のmRNA種は異なる複数のリポソーム内に封入されてよい。いくつかの実施形態では、mRNAは1個以上のリポソーム内に封入され、これらのリポソームは脂質組成、脂質成分のモル比、サイズ、電荷(ゼータ電位)、標的にするリガンド及び/またはこれらの組み合わせにおいて異なる。いくつかの実施形態では、かかる1個以上のリポソームは、カチオン性脂質、中性脂質、PEG修飾脂質及び/またはその組み合わせからなる組成が異なっていてよい。いくつかの実施形態では、かかる1種以上のリポソームは、そのリポソーム作製に使用するカチオン性脂質、中性脂質、コレステロール及びPEG修飾脂質のモル比が異なっていてよい。
本発明の好適なリポソームは、さまざまなサイズで作製してよい。いくつかの実施形態では、提供リポソームは、これまでに公知のmRNA封入リポソームより小さくてよい。いくつかの実施形態では、リポソームのサイズ縮小とmRNA送達の高効率とは関連している。リポソームの適切なサイズの選択には、標的とする細胞または組織の部位、及び、ある程度は、リポソーム作製の用途が考慮されうる。
のサイズは、約100~250nMの範囲(例えば、約100~225nM、100~200nM、100~175nM、100~150nMの範囲)である。いくつかの実施形態では、好適なリポソームのサイズは、約10~100nMの範囲(例えば、約10~90nM、10~80nM、10~70nM、10~60nM、または10~50nMの範囲)である。
ightscattering:QELS)により測定してよく、参照により本明細書に組み込まれる。形成されたリポソームを超音波処理することにより平均リポソーム径は小さくなり得る。間欠的な超音波処理サイクルをQELS評価と交互に行い効率的にリポソームを合成してもよい。
In vivoでのmRNAの発現を促進するために、リポソームなどの送達ビヒクルを、追加の核酸、担体、標的リガンド若しくは定化剤1種以上と組み合わせて、または好適な添加剤とともに混合した薬理学的組成物にして、製剤化することが可能である。薬物の製剤化及び投与法についての手法は、”Remington’s Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,latest editionに記載されている。
用ドロップで提供可能であり;組成物は胃または腸への投与用に、液体、錠剤またはカプセルの形態で供給可能であり、直腸または膣の適応には坐剤形態で供給可能であり;または、組成物は、クリーム、点眼薬の使用、若しくは注射でも眼への送達さえ可能である。治療的分子またはリガンドと複合体化させた提供組成物含有製剤は、外科的処置で投与することも可能であり、例えば、組成物が移植部位から周辺細胞へ広がることができるようにするポリマーまたは他の構造体若しくは物質に会合させて投与可能である。別法として、それらは、ポリマーまたは支持体を使用せずに外科的処置で適応可能である。
00mg/kg体重、例えば、約0.005mg/kg体重~400mg/kg体重、約0.005mg/kg体重~300mg/kg体重、約0.005mg/kg体重~200mg/kg体重、約0.005mg/kg体重~100mg/kg体重、約0.005mg/kg体重~90mg/kg体重、約0.005mg/kg体重~80mg/kg体重、約0.005mg/kg体重~70mg/kg体重、約0.005mg/kg体重~60mg/kg体重、約0.005mg/kg体重~50mg/kg体重、約0.005mg/kg体重~40mg/kg体重、約0.005mg/kg体重~30mg/kg体重、約0.005mg/kg体重~25mg/kg体重、約0.005mg/kg体重~20mg/kg体重、約0.005mg/kg体重~15mg/kg体重、約0.005mg/kg体重~10mg/kg体重である。
定の実施形態では、提供組成物を投与すると、肝臓総タンパク質量中のASS1タンパク質量は120ng/mg以上になる。
本実施例では、in vivoでASS1 mRNAを効果的に送達及び発現させるための例示的リポソーム製剤を提供する。
本明細書に記載する製剤は、mRNA ASS1タンパク質をコードするmRNAを封入するよう設計された、1種以上のカチオン性脂質、ヘルパー脂質(例えば、非カチオン性脂質及び/またはコレステロール系脂質)及びPEG化脂質を異なる比で使用する、複数成分脂質混合物を含む。カチオン性脂質には、(非限定的に)DOTAP(1,2-ジオレイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン)、DODAP(1,2-ジオレイル-3-ジメチルアンモニウムプロパン)、DOTMA(1,2-ジ-O-オクタデセニル-3-トリメチルアンモニウムプロパン)、DLinDMA(Heyes,J.;Palmer,L.;Bremner,K.;MacLachlan,I.「Cationic lipid saturation influences intracellular delivery of encapsulated nucleic acids」 J.Contr.Rel.2005,107,276-287)、DLiN-KC2-DMA(Semple,S.C.et al.「Rational Design of Cationic lipids for siRNA Delivery」Nature Biotech.2010,28,172-176)、C12-200(Love,K.T.et al.「Lipid-like materials for low-dose in vivo gene silencing」PNAS 2010,107,1864-1869)、cKK-E12(3,6-ビス(4-(ビス(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)ブチル)ピペラジン-2,5-ジオン)、HGT5000、HGT5001、HGT4003、ICE、ジアルキルアミノ系、イミダゾール系、グアニジニウム系などが挙げられる。ヘルパー脂質には、(非限定的に)DSPC(1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)、DPPC(1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)、DOPE(1,2-ジオレイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2-ジオレイル-sn-グリセロ-3-ホスホチジルコリン(phosphotidylcholine))、DPPE(1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン)、DOPG(、2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール))、コレステロールなどが挙げられる。PEG化脂質には、(非限定的に)鎖長C6-C20のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している鎖長が最高5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖が挙げられる。
J.Gen.Virology 2005,86,1239-1249)、及び、ゲル電気泳動で測定した約250ヌクレオチドの長さの3’ポリ(A)テール(配列番号12)を付加した。各mRNA産物内にある5’及び3’の非翻訳領域を、それぞれ、X及びYとして表し、記載の通り定義した(下記参照)。
コドンが最適化された、ヒトのアルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)mRNAの例構成体設計:
X-配列番号3-Y、
X-配列番号13-Y、
X-配列番号14-Y;及び
X-配列番号15-Y。
5’及び3’UTR配列
X(5’UTR配列)=
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACG[配列番号4]
Y(3’UTR配列)=
CGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAGCU[配列番号5]
または
GGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAAGCU(配列番号6)
配列番号13
AUGAGCUCAAAGGGAUCUGUGGUGCUGGCAUACUCGGGGGGAUUGGACACUUCAUGCAUACUUGUCUGGUUGAAGGAACAGGGCUACGACGUGAUCGCCUACCUGGCUAACAUCGGUCAAAAGGAGGACUUCGAGGAGGCCCGGAAGAAGGCCCUGAAGCUGGGCGCGAAGAAAGUGUUCAUCGAGGACGUGUCCCGGGAAUUUGUGGAAGAGUUCAUCUGGCCCGCCAUCCAAAGCAGCGCACUGUACGAGGAUAGAUACCUCCUCGGAACAUCCCUUGCCCGGCCAUGUAUUGCCAGGAAACAGGUGGAAAUCGCCCAGCGGGAAGGAGCCAAAUACGUGUCCCACGGGGCGACCGGAAAGGGGAACGACCAAGUGCGCUUCGAGCUGUCGUGCUACUCCCUGGCACCGCAGAUUAAGGUCAUCGCGCCGUGGAGAAUGCCUGAAUUCUACAACCGCUUCAAGGGCCGCAACGAUCUGAUGGAAUACGCCAAGCAGCACGGCAUCCCGAUCCCCGUGACCCCUAAGAACCCUUGGUCAAUGGACGAGAAUCUGAUGCACAUCAGCUACGAAGCGGGCAUCCUGGAGAACCCCAAGAAUCAAGCUCCGCCCGGACUGUACACUAAGACUCAGGAUCCCGCUAAGGCGCCCAACACUCCUGAUAUUUUGGAAAUCGAAUUCAAGAAGGGUGUCCCAGUGAAGGUCACCAACGUGAAGGACGGCACUACCCACCAGACCUCGCUGGAACUGUUUAUGUAUCUGAACGAGGUGGCCGGCAAACAUGGAGUCGGCAGAAUCGAUAUUGUGGAGAACCGCUUUAUUGGCAUGAAGUCCAGGGGGAUCUAUGAAACCCCGGCCGGAACCAUCCUCUACCACGCCCAUCUCGACAUUGAAGCGUUCACCAUGGACCGCGAGGUCCGCAAGAUUAAGCAGGGCCUGGGACUCAAGUUCGCCGAGCUCGUGUACACCGGUUUCUGGCAUUCCCCGGAAUGCGAAUUCG
UGCGACACUGCAUUGCCAAGAGCCAGGAGCGGGUGGAAGGAAAGGUCCAGGUGUCCGUGCUGAAGGGUCAAGUGUACAUCCUGGGGCGGGAGUCCCCUCUUUCCCUGUACAACGAAGAACUGGUGUCGAUGAACGUGCAGGGAGACUACGAGCCGACCGACGCCACGGGUUUCAUUAACAUCAAUUCCCUGAGACUGAAGGAGUACCACCGGCUCCAGUCCAAAGUCACCGCUAAGUGA
(配列番号13)、
配列番号14
AUGAGCUCAAAAGGAUCGGUGGUGCUGGCAUACUCGGGAGGAUUGGACACUUCAUGUAUUCUUGUCUGGCUCAAGGAACAGGGCUACGACGUCAUUGCCUACCUGGCCAACAUCGGUCAGAAAGAGGACUUCGAGGAAGCCAGAAAGAAGGCCCUGAAGCUGGGAGCCAAGAAGGUGUUCAUCGAGGACGUGUCCCGCGAAUUUGUGGAAGAAUUCAUCUGGCCUGCCAUUCAAUCCUCCGCGCUCUACGAGGAUCGGUACCUUCUGGGAACUUCCUUGGCUCGCCCGUGCAUCGCCCGGAAACAAGUGGAGAUUGCACAGCGGGAAGGAGCUAAGUACGUGUCCCACGGGGCCACUGGAAAGGGCAACGAUCAAGUGCGCUUCGAGCUGUCCUGCUACUCCCUGGCGCCACAGAUCAAGGUCAUCGCGCCGUGGCGGAUGCCCGAGUUCUAUAACCGCUUCAAGGGACGGAACGAUCUGAUGGAGUACGCCAAGCAGCACGGCAUUCCGAUACCCGUGACCCCCAAGAACCCUUGGAGCAUGGACGAGAACCUGAUGCAUAUCUCUUACGAAGCCGGGAUUCUCGAAAACCCUAAGAAUCAGGCGCCGCCUGGCCUGUACACCAAAACCCAGGACCCCGCCAAGGCGCCGAACACGCCCGACAUCCUCGAAAUCGAGUUCAAGAAGGGGGUGCCAGUGAAGGUCACCAACGUGAAGGACGGAACCACCCAUCAGACCUCACUGGAACUCUUCAUGUACCUCAACGAGGUCGCAGGGAAGCACGGCGUGGGGAGAAUCGACAUCGUGGAAAACAGGUUCAUCGGCAUGAAGUCCCGGGGAAUCUACGAAACACCCGCCGGGACUAUCCUCUACCACGCCCACCUGGACAUUGAGGCCUUCACCAUGGAUAGAGAAGUGCGCAAGAUUAAGCAGGGUCUGGGUCUGAAGUUCGCCGAGUUGGUCUACACCGGAUUCUGGCAUUCCCCUGAAUGCGAAUUCGUGCGCCACUGCAUUGCCAAGAGCCAGGAAAGAGUGGAGGGCAAAGUCCAAGUGUCGGUGCUGAAGGGCCAAGUGUACAUCCUGGGAAGGGAAAGCCCGCUCUCCCUGUACAACGAGGAACUGGUGUCGAUGAACGUCCAGGGCGAUUAUGAGCCGACUGACGCCACUGGUUUUAUCAAUAUCAACAGCCUGCGACUGAAGGAGUACCACCGGCUGCAGUCCAAGGUCACCGCUAAGUAG
(配列番号14)、
配列番号15
AUGAGCUCGAAAGGAUCCGUGGUUUUGGCAUACUCCGGUGGACUUGACACUUCAUGCAUUUUGGUUUGGCUCAAAGAACAGGGCUACGAUGUGAUCGCCUACCUGGCGAACAUCGGACAGAAAGAGGACUUUGAAGAGGCCCGCAAGAAGGCACUGAAGCUGGGUGCCAAGAAAGUGUUUAUCGAGGAUGUGUCGAGAGAAUUCGUGGAAGAAUUCAUUUGGCCAGCCAUUCAAAGCUCCGCGCUGUACGAGGACAGAUACCUCCUCGGCACCUCACUGGCCCGCCCUUGCAUCGCGCGCAAACAGGUCGAGAUCGCUCAAAGAGAAGGAGCUAAAUACGUGUCACACGGCGCCACCGGA
AAGGGAAAUGACCAAGUCCGCUUCGAGCUGUCUUGCUACUCACUCGCUCCGCAAAUCAAGGUCAUCGCACCGUGGAGGAUGCCCGAGUUCUACAACCGGUUCAAGGGGCGGAACGACCUGAUGGAGUACGCGAAGCAGCACGGUAUCCCGAUCCCUGUCACCCCAAAGAACCCCUGGAGCAUGGACGAAAAUCUGAUGCACAUCAGCUACGAAGCAGGAAUCCUGGAGAACCCGAAAAAUCAAGCACCUCCUGGACUGUACACUAAGACCCAGGACCCAGCCAAGGCCCCGAAUACCCCGGACAUCUUGGAAAUCGAGUUCAAGAAGGGGGUGCCAGUGAAGGUUACCAAUGUCAAGGAUGGGACCACUCACCAAACUAGCCUGGAACUGUUCAUGUACCUGAACGAAGUGGCUGGAAAACAUGGCGUGGGAAGAAUCGAUAUCGUGGAGAACCGCUUCAUCGGCAUGAAGUCAAGGGGAAUCUACGAAACUCCGGCCGGGACGAUACUGUAUCAUGCGCAUCUCGACAUUGAAGCCUUUACUAUGGAUCGGGAAGUCCGAAAGAUCAAACAGGGCUUGGGCCUCAAGUUUGCCGAGCUGGUGUACACGGGAUUCUGGCACUCGCCGGAAUGCGAAUUCGUGCGCCACUGUAUUGCGAAGUCCCAGGAGCGCGUGGAAGGGAAGGUCCAAGUCUCCGUGCUCAAAGGACAGGUCUACAUCCUUGGACGGGAGUCGCCCCUGUCGCUCUACAACGAAGAACUGGUGUCGAUGAACGUGCAGGGAGACUAUGAACCAACGGAUGCUACUGGUUUCAUCAACAUCAAUUCGCUGCGGCUUAAGGAGUACCAUCGGCUGCAGUCCAAGGUCACCGCGAAGUAG
(配列番号15)。
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACGAUGAGCAGCAAGGGCAGCGUGGUGCUGGCCUACAGCGGCGGCCUGGACACCAGCUGCAUCCUGGUGUGGCUGAAGGAGCAGGGCUACGACGUGAUCGCCUACCUGGCCAACAUCGGCCAGAAGGAGGACUUCGAGGAGGCCCGCAAGAAGGCCCUGAAGCUGGGCGCCAAGAAGGUGUUCAUCGAGGACGUGAGCCGCGAGUUCGUGGAGGAGUUCAUCUGGCCCGCCAUCCAGAGCAGCGCCCUGUACGAGGACCGCUACCUGCUGGGCACCAGCCUGGCCCGCCCCUGCAUCGCCCGCAAGCAGGUGGAGAUCGCCCAGCGCGAGGGCGCCAAGUACGUGAGCCACGGCGCCACCGGCAAGGGCAACGACCAGGUGCGCUUCGAGCUGAGCUGCUACAGCCUGGCCCCCCAGAUCAAGGUGAUCGCCCCCUGGCGCAUGCCCGAGUUCUACAACCGCUUCAAGGGCCGCAACGACCUGAUGGAGUACGCCAAGCAGCACGGCAUCCCCAUCCCCGUGACCCCCAAGAACCCCUGGAGCAUGGACGAGAACCUGAUGCACAUCAGCUACGAGGCCGGCAUCCUGGAGAACCCCAAGAACCAGGCCCCCCCCGGCCUGUACACCAAGACCCAGGACCCCGCCAAGGCCCCCAACACCCCCGACAUCCUGGAGAUCGAGUUCAAGAAGGGCGUGCCCGUGAAGGUGACCAACGUGAAGGACGGCACCACCCACCAGACCAGCCUGGAGCUGUUCAUGUACCUGAACGAGGUGGCCGGCAAGCACGGCGUGGGCCGCAUCGACAUCGUGGAGAACCGCUUCA
UCGGCAUGAAGAGCCGCGGCAUCUACGAGACCCCCGCCGGCACCAUCCUGUACCACGCCCACCUGGACAUCGAGGCCUUCACCAUGGACCGCGAGGUGCGCAAGAUCAAGCAGGGCCUGGGCCUGAAGUUCGCCGAGCUGGUGUACACCGGCUUCUGGCACAGCCCCGAGUGCGAGUUCGUGCGCCACUGCAUCGCCAAGAGCCAGGAGCGCGUGGAGGGCAAGGUGCAGGUGAGCGUGCUGAAGGGCCAGGUGUACAUCCUGGGCCGCGAGAGCCCCCUGAGCCUGUACAACGAGGAGCUGGUGAGCAUGAACGUGCAGGGCGACUACGAGCCCACCGACGCCACCGGCUUCAUCAACAUCAACAGCCUGCGCCUGAAGGAGUACCACCGCCUGCAGAGCAAGGUGACCGCCAAGUGACGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAGCU(配列番号7)。
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACGAUGAGCAGCAAGGGCAGCGUGGUGCUGGCCUACAGCGGCGGCCUGGACACCAGCUGCAUCCUGGUGUGGCUGAAGGAGCAGGGCUACGACGUGAUCGCCUACCUGGCCAACAUCGGCCAGAAGGAGGACUUCGAGGAGGCCCGCAAGAAGGCCCUGAAGCUGGGCGCCAAGAAGGUGUUCAUCGAGGACGUGAGCCGCGAGUUCGUGGAGGAGUUCAUCUGGCCCGCCAUCCAGAGCAGCGCCCUGUACGAGGACCGCUACCUGCUGGGCACCAGCCUGGCCCGCCCCUGCAUCGCCCGCAAGCAGGUGGAGAUCGCCCAGCGCGAGGGCGCCAAGUACGUGAGCCACGGCGCCACCGGCAAGGGCAACGACCAGGUGCGCUUCGAGCUGAGCUGCUACAGCCUGGCCCCCCAGAUCAAGGUGAUCGCCCCCUGGCGCAUGCCCGAGUUCUACAACCGCUUCAAGGGCCGCAACGACCUGAUGGAGUACGCCAAGCAGCACGGCAUCCCCAUCCCCGUGACCCCCAAGAACCCCUGGAGCAUGGACGAGAACCUGAUGCACAUCAGCUACGAGGCCGGCAUCCUGGAGAACCCCAAGAACCAGGCCCCCCCCGGCCUGUACACCAAGACCCAGGACCCCGCCAAGGCCCCCAACACCCCCGACAUCCUGGAGAUCGAGUUCAAGAAGGGCGUGCCCGUGAAGGUGACCAACGUGAAGGACGGCACCACCCACCAGACCAGCCUGGAGCUGUUCAUGUACCUGAACGAGGUGGCCGGCAAGCACGGCGUGGGCCGCAUCGACAUCGUGGAGAACCGCUUCAUCGGCAUGAAGAGCCGCGGCAUCUACGAGACCCCCGCCGGCACCAUCCUGUACCACGCCCACCUGGACAUCGAGGCCUUCACCAUGGACCGCGAGGUGCGCAAGAUCAAGCAGGGCCUGGGCCUGAAGUUCGCCGAGCUGGUGUACACCGGCUUCUGGCACAGCCCCGAGUGCGAGUUCGUGCGCCACUGCAUCGCCAAGAGCCAGGAGCGCGUGGAGGGCAAGGUGCAGGUGAGCGUGCUGAAGGGCCAGGUGUACAUCCUGGGCCGCGAGAGCCCCCUGAGCCUGUACAACGAGGAGCUGGUGAGCAUGAACGUGCAGGGCGACUACGAGCCCACCGACGCCACCGGCUUCAUCAACA
UCAACAGCCUGCGCCUGAAGGAGUACCACCGCCUGCAGAGCAAGGUGACCGCCAAGUGAGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAAGCU(配列番号8)。
A.cKK-E12
cKK-E12、DOPE、コレステロール及びDMG-PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入
し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2~8℃で保存した
。最終濃度=0.64mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=78nM(Dv(50))=46nM;Dv(90)=96nM)。
C12-200、DOPE、コレステロール及びDMG-PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入
し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2~8℃で保存した
。最終濃度=0.82mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=86nM(Dv(50)=50nM;Dv(90)=101nM)。
HGT4003、DOPE、コレステロール及びDMG-PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入
し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2~8℃で保存した
。最終濃度=0.82mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=86nM(Dv(50)=50nM;Dv(90)=101nM)。
ICE、DOPE、コレステロール及びDMG-PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌
して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2~8℃で保存した。最終濃
度=0.91mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=81nM(Dv(50)=48nM;Dv(90)=96nM)。
HGT5001、DOPE、コレステロール及びDMG-PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に
、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入
し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2~8℃で保存した
。最終濃度=0.20mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=87.0nM(Dv(50)=75nM;Dv(90)=103nM)。
HGT5000、DOPE、コレステロール及びDMG-PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入
し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2~8℃で保存した
。最終濃度=0.20mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=81nM(Dv(50)=67nM;Dv(90)=97nM)。
DLinKC2DMA、DOPE、コレステロール及びDMG-PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばや
く注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2~8℃で保
存した。最終濃度=0.20mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=78nM(Dv(50)=60nM;Dv(90)=92nM)。
DODAP、DOPE、コレステロール及びDMG-PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM
NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、
撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2~8℃で保存した。最
終濃度=0.20mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=84nM(Dv(50)=62nM;Dv(90)=92nM)。
DODMA、DOPE、コレステロール及びDMG-PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM
NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、
撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2~8℃で保存した。最
終濃度=0.20mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=86nM(Dv(50)=69nM;Dv(90)=98nM)。
本実施例では、ASS1 mRNA搭載リポソームナノ粒子の投与方法及びin vivoのさまざまな標的組織で発現したタンパク質の解析方法を例示的に説明する。
捕捉抗体にマウス抗ASS1 2D1-2E12 IgGを、二次抗体(検出用)にウサギ抗ASS1 #3285 IgGを用いてELISAの標準的手順にしたがった(Shire Human Genetic Therapies)。ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)と複合体化させたヤギ抗ウサギIgGを使用して3,3',5
,5’-テトラメチルベンジジン(TMB)基質溶液を活性化させた。20分後、2N H2SO4を使用して反応を停止させた。モレキュラーデバイス製SpectraMax装置で吸光度(450nM)検出値を監視した。未処置マウスの血清及び臓器並びにヒトASS1タンパク質を、それぞれ、陰性対照及び陽性対照として使用した。
本実施例では、ASS1 mRNAの投与により、タンパク質が良好に産生され、in
vivoの臨床上の有効性がもたらされることを示す。
コドンが最適化されたヒトASS1 mRNAをcKK-E12系脂質ナノ粒子を介して送達した。用量は、封入ASS1 mRNAに基づいている。数値は、肝臓中総タンパク質量(ミリグラム)あたりのヒトASS1タンパク質量をナノグラムで示している。BLD=ELISA検出下限。
ELISA解析で測定したさまざまなカチオン性脂質系ナノ粒子系のヒトASS1タンパク質の生の数値(図9に図示)。用量はいずれも1.0mg/kgで静脈内投与した。タンパク質の数値は、肝臓総タンパク質(ミリグラム)あたりのヒトASS1タンパク質量をナノグラムで示している。cKK-E12(1)は、PEG脂質の割合がcKK-E12(2)よりも低い(PEG脂質:3%対5%)。
本実施例では、ASS1 mRNAの投与により、ASS1タンパク質が肝臓中で良好に産生されることを示す。
な未処置(すなわち、対照)マウスであった。マウスを屠殺し、その臓器を投与24時間後に採取した。肝臓中のヒトのアルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)タンパク質量をELISAで測定した。これらのデータは、対照と比較して多量のASS1タンパク質量が検出されたこと、及び、その産生タンパク質は、ASS1 mRNAが経静脈送達によるものであることを示している(図10)。
本実施例では、ASS1 mRNAの投与により、アンモニア血漿濃度が良好に低下したことを示す。
当業者は、慣用となっている実験を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物について認識または確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記の「発明を実施するための形態」に限定されるものではなく、むしろ、以下の請求項に記載されている。
Claims (9)
- アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)の治療における使用のための、アルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)をコードするmRNAを含む組成物であって、前記治療が、ASDの症状または特徴の少なくとも1つを、強度、重症度もしくは頻度の点で低減させる、または、発症を遅延させるような有効用量および投与間隔で、治療を必要とする被検体に前記組成物を投与することを含み、ここで、
前記mRNAが、配列番号3、配列番号7、配列番号8、配列番号13、配列番号14または配列番号15と少なくとも90%同一のヌクレオチド配列を有し、かつ、前記mRNAがコドン最適化されている、組成物。 - 前記mRNAがリポソーム内に封入されており、任意選択的に、前記リポソームが、1種以上のカチオン性脂質、1種以上の非カチオン性脂質、1種以上のコレステロール系脂質および1種以上のPEG修飾脂質を含み、任意選択的に、
(i)前記1種以上のカチオン性脂質が、C12-200、MC3、DLinDMA、DLinkC2DMA、cKK-E12、ICE(イミダゾール系)、HGT5000、HGT5001、DODAC、DDAB、DMRIE、DOSPA、DOGS、DODAP、DODMAおよびDMDMA、DODAC、DLenDMA、DMRIE、CLinDMA、CpLinDMA、DMOBA、DOcarbDAP、DLinDAP、DLincarbDAP、DLinCDAP、KLin-K-DMA、DLin-K-XTC2-DMA、HGT4003、ならびにその組み合わせからなる群より選択されるカチオン性脂質を含み、任意選択的に、前記1種以上のカチオン性脂質が、cKK-E12:
を含む;ならびに/または
(ii)前記1種以上の非カチオン性脂質が、DSPC(1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)、DPPC(1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)、DOPE(1,2-ジオレイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2-ジオレイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリン)、DPPE(1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン)、DOPG(2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール))より選択される;ならびに/または
(iii)前記1種以上のコレステロール系脂質が、コレステロールおよび/またはPEG化コレステロールである;ならびに/または
(iv)前記1種以上のPEG修飾脂質が、鎖長C 6 -C 20 のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している鎖長が最高5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含む、
請求項1に記載の使用のための組成物。 - 前記カチオン性脂質が、重量で、前記リポソームの約30~50%を構成し、任意選択的に、前記カチオン性脂質が、重量で、前記リポソームの約40%を構成し;および/または、
前記カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、(i)モル比で約40:30:20:10、(ii)重量で約40:30:25:5、または、(iii)重量で約40:32:25:3である、請求項2に記載の使用のための組成物。 - 前記リポソームが、
cKK-E12、DOPE、コレステロールおよびDMG-PEG2K;
C12-200、DOPE、コレステロールおよびDMG-PEG2K;
HGT4003、DOPE、コレステロールおよびDMG-PEG2K;もしくは
ICE、DOPE、コレステロールおよびDMG-PEG2K
から選択される組み合わせを含む;ならびに/または
前記リポソームが、約100nm未満のサイズを有する、
請求項2または3のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 前記mRNAが、
(a)0.1~5.0mg/kg体重の範囲、例えば、0.1~3.0mg/kg体重、
または、0.1~1.0mg/kg体重の範囲の有効用量;かつ
(b)週1回、週2回、月2回、月1回、または14日に1回、
投与される、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 静脈内投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記ASS1タンパク質が肝臓において発現され、ならびに/または、
前記組成物の投与により、
(i)肝臓の総タンパク質中ASS1タンパク質の発現量が約100ng/mg以上になる;および/もしくは
(ii)血清ASS1タンパク質濃度が上昇する;および/もしくは
(iii)被検体のシトルリン量が治療前ベースラインのシトルリン量と比較して低下する;および/もしくは
(iv)被検体のアンモニア濃度が治療前ベースラインのアンモニア濃度と比較して低下する;および/もしくは
(v)血漿アンモニア濃度が約50μmol/L以下、約300μmol/L以下、もしくは約1500μmol/L以下まで低下する
請求項1~6のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 請求項1~7のいずれか一項に記載の使用のための組成物であって、
(i)前記コドンが最適化されたmRNAが、配列番号3、配列番号13、配列番号14または配列番号15を含み、任意選択的に、前記mRNAがさらに、(a)配列番号4の5’UTR配列、または、(b)配列番号5もしくは配列番号6の3’UTR配列を含む;および/または
(ii)前記mRNAが、配列番号7もしくは配列番号8を含む;および/または
(iii)前記mRNAが、1種以上の修飾ヌクレオチドを含み、任意選択的に、前記1種以上の修飾ヌクレオチドが、プソイドウリジン、N-1-メチル-プソイドウリジン、2-アミノアデノシン、2-チオチミジン、イノシン、ピロロピリミジン、3-メチルアデノシン、5-メチルシチジン、C-5プロピニルシチジン、C-5プロピニルウリジン、2-アミノアデノシン、C5-ブロモウリジン、C5-フルオロウリジン、C5-ヨードウリジン、C5-プロピニルウリジン、C5-プロピニルシチジン、C5-メチルシチジン、2-アミノアデノシン、7-デアザアデノシン、7-デアザグアノシン、8-オキソアデノシン、8-オキソグアノシン、O(6)-メチルグアニン、および/または、2-チオシチジンを含む、
組成物。 - リポソーム内に封入された有効用量のアルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)をコードするmRNAを含む組成物であって、
前記mRNAが、(a)配列番号3、配列番号13、配列番号14もしくは配列番号15、または、(b)配列番号7もしくは配列番号8を含み、かつ
前記リポソームが、カチオン性もしくは非カチオン性脂質、コレステロール系脂質、およびPEG修飾脂質を含む、組成物。
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