[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP2021500340A - ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤としての三級ヒドロキシ基で置換された縮合イミダゾール誘導体 - Google Patents

ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤としての三級ヒドロキシ基で置換された縮合イミダゾール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2021500340A
JP2021500340A JP2020521911A JP2020521911A JP2021500340A JP 2021500340 A JP2021500340 A JP 2021500340A JP 2020521911 A JP2020521911 A JP 2020521911A JP 2020521911 A JP2020521911 A JP 2020521911A JP 2021500340 A JP2021500340 A JP 2021500340A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
membered
amino
haloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2020521911A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7244504B2 (ja
JP2021500340A5 (ja
Inventor
ブレント・ダウティ
アンドリュー・ダブリュー・ブースキング
デイビッド・エム・バーンズ
アンドリュー・ピー・コームズ
ニコー・ファラハトピシェー
ラビ・クマール・ジャルリ
ダニエル・レヴィ
パドマジャ・ポラム
シャオ・リーシン
ステイシー・シェパード
アルテム・シュバーツバート
リチャード・ビー・スパークス
エディ・ダブリュー・ユー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Incyte Corp
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of JP2021500340A publication Critical patent/JP2021500340A/ja
Publication of JP2021500340A5 publication Critical patent/JP2021500340A5/ja
Priority to JP2023036727A priority Critical patent/JP7541594B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7244504B2 publication Critical patent/JP7244504B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本出願は、式（Ｉ）：の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、これらは、自己免疫疾患、がん、循環器疾患、及び神経変性疾患などの障害の処置に有用なＰＩ３Ｋ−γの阻害剤である。

Description

本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼ−ガンマ（ＰＩ３Ｋγ）の活性をモジュレートし、例えば自己免疫疾患、がん、循環器疾患、及び神経変性疾患を含め、ＰＩ３Ｋγの活性に関連する疾患の処置において有用である、三級アルコール化合物を提供する。
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環のＤ３位におけるホスホイノシチドをリン酸化する脂質シグナル伝達キナーゼの大きなファミリーに属する（Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９６（５５７３）：１６５５−７）。ＰＩ３Ｋは、それらの構造、調節及び基質特異性に従って３つのクラス（クラスＩ、ＩＩ、及びＩＩＩ）に分けられる。ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、及びＰＩ３Ｋδを含むクラスＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシト−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）のリン酸化を触媒してホスファチジルイノシト−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を生じる二重特異性脂質及びタンパク質キナーゼのファミリーである。ＰＩＰ３は、成長、生存、接着、及び遊走をはじめとするいくつかの細胞プロセスを制御するセカンドメッセンジャーとして機能する。４つのクラスＩ ＰＩ３Ｋアイソフォームは全て、触媒サブユニット（ｐ１１０）と、その発現、活性化、及び細胞内局在化を制御する緊密に会合した調節サブユニットとから構成されたヘテロ二量体として存在する。ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、及びＰＩ３Ｋδは、ｐ８５として公知の調節サブユニットと会合し、チロシンキナーゼ依存性メカニズムを介して成長因子及びサイトカインにより活性化されるが（Ｊｉｍｅｎｅｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２００２，２７７（４４）：４１５５６−６２）、ＰＩ３Ｋγは、２つの調節サブユニット（ｐ１０１及びｐ８４）と会合し、その活性化は、Ｇタンパク質共役受容体の活性化により駆動される（Ｂｒｏｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００３，１６０（１）：８９−９９）。ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋβは遍在性に発現される。対照的に、ＰＩ３Ｋγ及びＰＩ３Ｋδは、大部分が白血球内で発現される（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ．，２００５，３０（４）：１９４−２０４）。
ＰＩ３Ｋγの発現は、内皮、心臓、及び脳内でも比較的低いレベルで検出され得るが、主に造血系に限定されている。マウスにおけるＰＩ３Ｋγノックアウトまたはキナーゼデッドノックは正常かつ繁殖可能であり、いずれの顕性の有害な表現型も示さない。細胞レベルでの分析は、ＰＩ３Ｋγが、好中球におけるＧＰＣＲリガンド誘導性ＰｔｄＩＮ（３，４，５）Ｐ３生成、走化性、及び呼吸性バーストに必要であることを示している。ＰＩ３Ｋγヌルのマクロファージ及び樹状細胞は、様々な化学誘引物質に対する遊走の低減を呈する。ＰＩ３Ｋγが欠損したＴ細胞は、抗ＣＤ３またはＣｏｎ Ａ刺激に応じるサイトカイン生成の不良を示す。アデノシンＡ３Ａ受容体の下流で機能するＰＩ３Ｋγは、ＩｇＥと架橋するＦＣεＲＩによって誘導されるマスト細胞の持続的な脱顆粒に重要である。ＰＩ３Ｋγは、好酸球の生存にも必須である（Ｒｕｃｋｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６，５，９０３−９１８）。
その独特の発現パターン及び細胞機能を所与として、様々な自己免疫疾患及び炎症性疾患のモデルにおけるＰＩ３Ｋγの潜在的な役割が、遺伝的及び薬理学的ツールを用いて調査されてきた。喘息及びアレルギーのモデルにおいて、ＰＩ３Ｋγ−／−マウスまたはＰＩ３Ｋγ阻害剤で処置したマウスは、接触過敏症反応及び遅延型過敏症反応を開始する能力の欠損を示した。これらのモデルでは、ＰＩ３Ｋγが、好中球及び好酸球の気道への動員ならびにマスト細胞の脱顆粒に重要であることが示された（例えば、Ｌａｆｆａｒｇｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００２，１６，４４１−４５１、Ｐｒｅｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００４，２３，３５０５−３５１５、Ｐｉｎｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，７７，８００−８１０、Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５，３５，１２８３−１２９１、Ｄｏｕｋａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００９，３２８，７５８−７６５を参照されたい）。
２つの異なる急性膵炎モデルにおいて、ＰＩ３Ｋγの遺伝子破壊は、単離した膵腺房の分泌機能に影響を与えることなく、腺房細胞傷害／壊死及び好中球浸潤の程度を著しく低減させた（Ｌｕｐｉａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００４，１６５，２００３−２０１１）。ＰＩ３Ｋγ−／−マウスは、４つの異なる関節リウマチモデル（ＣＩＡ、α−ＣＩＩ−ＩＡ、Ｋ／ＢｘＮ血清移入、及びＴＮＦトランスジェニック）において大部分が保護され、ＰＩ３Ｋγの阻害は、ＣＩＡ及びα−ＣＩＩ−ＩＡモデルにおいて、関節の炎症及び損傷の進行を抑制した（例えば、Ｃａｍｐｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００５，１１，９３９−９４３、Ｒａｎｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００８，３８，１２１５−１２２４、Ｈａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＢ Ｊ．，２００９，４２８８−４２９８を参照されたい）。ヒト全身性エリテマトーデスのＭＲＬ−ｌｐｒマウスモデルにおいて、ＰＩ３Ｋγの阻害は、糸球体腎炎を低減させ、寿命を延長させた（Ｂａｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００５，９，９３３−９３５）。
骨髄由来細胞の浸潤による慢性炎症が、アルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患の進行において重要な構成要素であることを示唆する証拠が存在する（Ｇｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００５，２８９，Ｃ２６４−Ｃ２７６、Ｅｌ Ｋｈｏｕｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２００７，１３，４３２−４３８）。この示唆と一致して、ＰＩ３Ｋγの阻害は、ＡＤのマウスモデルにおいて、海馬における活性化星状細胞及び小グリア細胞のＡβ（１−４０）誘導性蓄積を減弱させ、ペプチド誘導性認知障害及びシナプス機能不全を防止することが示された（Ｐａｓｓｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．Ｉｍｍｕｎ．２０１０，２４，４９３−５０１）。ＰＩ３Ｋγの欠損または阻害は、別の形態の神経変性疾患であるヒト多発性硬化症のマウスモデルである、マウスにおける実験的自己免疫脳脊髄炎において、発症を遅延させ、症状を緩和することも示された（例えば、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０，２２２，９０−９４、Ｂｅｒｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１，４１，８３３−８４４、Ｃｏｍｅｒｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ ｏｎｅ，２０１２，７，ｅ４５０９５、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，２５３，８９−９９を参照されたい）。
慢性炎症は、多くの異なるタイプのがんの特徴の１つとして公式に認められている。したがって、選択的抗炎症薬は、新規のクラスの抗がん療法となる（Ｈａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｃｅｌｌ，２０１１，１４４，６４６−６７４）。ＰＩ３Ｋγは様々な炎症プロセスを媒介すると報告されているので、免疫腫瘍学の標的としてのその役割も調査されている。近年の研究では、ＰＩ３Ｋγの欠損が肺癌、膵癌、及び黒色腫の同系モデル（ＬＬＣ、ＰＡＮ０２、及びＢ１６）において腫瘍成長を抑制したことが報告された。ＰＩ３Ｋγの欠損または阻害は、自発的乳癌モデルにおいても腫瘍成長を抑制した（Ｓｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１１，１９，７１５−７２７）。さらなる研究では、ＰＩ３Ｋγの欠損が、大腸炎関連結腸癌を有するマウスにおいて、炎症及び腫瘍成長を改善させ得たことが報告された（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１０，１３８，１３７３−１３８４）。詳細な機構的分析は、ＣＤ１１ｂ＋骨髄系細胞による腫瘍浸潤が、腫瘍部位における腫瘍化促進性（ｐｒｏｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ）炎症を引き起こし得ること、そして、骨髄系細胞におけるＰＩ３Ｋγが、細胞を腫瘍へと運ぶ様々な化学誘引物質のシグナル伝達を媒介する際に重要であることを示している（Ｓｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１１，１９，７１５−７２７）。他の研究は、ＰＩ３Ｋγが、腫瘍部位においてナイーブ骨髄系細胞をＭ２マクロファージへと分化させるためにも必要であることを示唆している。Ｍ２マクロファージは、アルギニンの腫瘍微小環境を枯渇させることによってＴ細胞死及びＮＫ細胞阻害を促進するアルギナーゼ１などの免疫抑制因子を分泌することにより、腫瘍成長及び進行を促進する（Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２，７２（Ｓｕｐｐｌ １：Ａｂｓｔｒａｃｔ，４１１、Ｋａｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７４（Ｓｕｐｐｌ １９：Ａｂｓｔａｃｔ ３６５０））。
ＰＩ３Ｋγは、腫瘍化促進性微小環境の促進における潜在的な役割に加えて、がん細胞において直接的な役割を果たし得る。ＰＩ３Ｋγは、肉腫のマウスモデルにおいて、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスがコードするｖＧＰＣＲ発がん遺伝子からのシグナル伝達及び腫瘍成長に必要であると報告されている（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１１，１９，８０５−８１３）。ＰＩ３Ｋγは、Ｔ−ＡＬＬ（Ｓｕｂｒａｍａｎｊａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１２，２１，４５９−４７２）、ＰＤＡＣ及びＨＣＣ細胞（Ｆａｌａｓｃａ ａｎｄ Ｍａｆｆｕｃｃｉ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１４，５，１−１０）の成長に必要であることも示唆された。さらに、膵癌におけるドライバー突然変異の調査において、ＰＩ３Ｋγ遺伝子は、膵癌のドライバーとしてそれまでに識別されていなかった遺伝子セットのうちで、２番目に高いスコアの予測されるドライバー突然変異（Ｒ８３９Ｃ）を含むことが見出された（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１０，１０，５８２−５８７）。
最後に、ＰＩ３Ｋγの欠損は、様々な循環器疾患モデルにおいて、実験動物に保護作用を与えることも報告されている。例えば、ＰＩ３Ｋγの欠如は、アンジオテンシンにより誘起される平滑筋収縮を低減させ、したがって、マウスをアンジオテンシン誘発性高血圧から保護する（Ｖｅｃｃｈｉｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００５，２０１，１２１７−１２２８）。厳密な心筋梗塞動物モデルにおいて、ＰＩ３Ｋγの阻害は、強力な心臓保護をもたらし、梗塞の発生を低減させ、心筋機能を保った（Ｄｏｕｋａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６，１０３，１９８６６−１９８７１）。
これらの理由から、がん、自己免疫障害、ならびに炎症性疾患及び心疾患などの疾患の処置に使用され得る新たなＰＩ３Ｋγ阻害剤を開発する必要性がある。本出願は、この必要性及び他の必要性を対象とする。
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、その構成要素は本明細書において定義される。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、ＰＩ３Ｋγキナーゼの活性を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩とキナーゼを接触させることを含む、方法を提供する。
本発明はさらに、患者における異常なＰＩ３Ｋγキナーゼの発現または活性に関連する疾患または障害を、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で患者に投与することによって処置する方法を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて使用するための薬物の調製のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
実施例Ｐ１の結晶形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。 実施例Ｐ１の結晶形態ＩのＤＳＣ実験の結果を示す。 実施例Ｐ１の結晶形態ＩのＴＧＡ実験の結果を示す。 実施例Ｐ２の結晶形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。 実施例Ｐ２の結晶形態ＩＩのＤＳＣ実験の結果を示す。 実施例Ｐ２の結晶形態ＩＩのＴＧＡ実験の結果を示す。 実施例Ｐ３における結晶形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。 実施例Ｐ３の結晶形態ＩＩＩのＤＳＣ実験の結果を示す。 実施例Ｐ３の結晶形態ＩＩＩのＴＧＡ実験の結果を示す。 実施例Ｐ４の結晶形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。 実施例Ｐ４の結晶形態ＩのＤＳＣ実験の結果を示す。 実施例Ｐ５の結晶形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。 実施例Ｐ５の結晶形態ＩのＤＳＣ実験の結果を示す。 実施例Ｐ６の結晶形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。 実施例Ｐ６の結晶形態ＩＩのＤＳＣ実験の結果を示す。 ３０％確率レベルで描かれた熱的楕円体を用い、実施例Ｐ７の臭化水素酸塩、メタノール溶媒形態の非対称結晶単位を示す。 ３０％確率レベルで描かれた熱的楕円体を用い、実施例Ｐ７の臭化水素酸塩の結晶単位を示す。
化合物
本出願は、とりわけ、式（Ｉ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ７であり
（ただし、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の全てがＮではないことを条件とする）、
Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロゲンは、ＦまたはＣｌから選択され、ハロアルキルは、１つまたは２つの独立して選択されるＹ２置換基で任意選択により置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）（＝ＮＲｉ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｉ）Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノ（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒ８のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、
または、任意の２つのＲ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７置換基は、それらが結合している環原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のアリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクロアルキル基を形成するか、
または、Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｉは、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシから選択され、
各Ｙ２は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｂは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＨＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、Ｂ（ＯＲｃ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ（ここで、ＲｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒ９は、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｋ、ＳＲｋ、ＮＨＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｋ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｋＲｋ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）（ＯＲｋ）、Ｂ（ＯＲｋ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、
または、２つのＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のヘテロアリール基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｅ、ＳＲｅ、ＮＨＯＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｅ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、Ｂ（ＯＲｅ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ（ここで、ＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｅのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｆは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、ＮＨＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｇ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｇ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ）、Ｂ（ＯＲｇ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ（ここで、ＲｆのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｇのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｈは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｋのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｑは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＨＯＲｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、ＮＨＲｍ、ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）ＯＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｍ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）Ｒｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ、Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｍＲｍ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｍ）（ＯＲｍ）、Ｂ（ＯＲｍ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ（ここで、ＲｑのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｎ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｍは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｍのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｎ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｎは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｏ、ＳＲｏ、ＮＨＯＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｏ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ（ここで、ＲｎのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｏは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｏのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ７であり
（ただし、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の全てがＮではないことを条件とする）、
Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロゲンは、ＦまたはＣｌから選択され、ハロアルキルは、１つまたは２つの独立して選択されるＹ２置換基で任意選択により置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）（＝ＮＲｉ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｉ）Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＤ３、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノ（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒ８のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、
または、任意の２つのＲ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７置換基は、それらが結合している環原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のアリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクロアルキル基を形成するか、
または、Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｉは、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシから選択され、
各Ｙ２は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｂは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＨＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、Ｂ（ＯＲｃ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ（ここで、ＲｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒ９は、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｋ、ＳＲｋ、ＮＨＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｋ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｋＲｋ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）（ＯＲｋ）、Ｂ（ＯＲｋ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、
または、２つのＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のヘテロアリール基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｅ、ＳＲｅ、ＮＨＯＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｅ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、Ｂ（ＯＲｅ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ（ここで、ＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｅのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｆは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、ＮＨＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｇ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｇ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ）、Ｂ（ＯＲｇ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ（ここで、ＲｆのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｇのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｈは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｋのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｑは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＨＯＲｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、ＮＨＲｍ、ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）ＯＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｍ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）Ｒｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ、Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｍＲｍ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｍ）（ＯＲｍ）、Ｂ（ＯＲｍ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ（ここで、ＲｑのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｎ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｍは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｍのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｎ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｎは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｏ、ＳＲｏ、ＮＨＯＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｏ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ（ここで、ＲｎのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｏは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｏのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ７であり
（ただし、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の全てがＮではないことを条件とする）、
Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロゲンは、ＦまたはＣｌから選択され、ハロアルキルは、１つまたは２つの独立して選択されるＹ２置換基で任意選択により置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）（＝ＮＲｉ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｉ）Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＤ３、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノ（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒ８のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、
または、任意の２つのＲ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７置換基は、それらが結合している環原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のアリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクロアルキル基を形成するか、
または、Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｉは、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシから選択され、
各Ｙ２は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｂは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＨＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、Ｂ（ＯＲｃ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ（ここで、ＲｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒ９は、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｋ、ＳＲｋ、ＮＨＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｋ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｋＲｋ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）（ＯＲｋ）、Ｂ（ＯＲｋ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｅ、ＳＲｅ、ＮＨＯＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｅ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、Ｂ（ＯＲｅ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ（ここで、ＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｅのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｆは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、ＮＨＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｇ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｇ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ）、Ｂ（ＯＲｇ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ（ここで、ＲｆのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｇのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｈは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｋのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｑは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＨＯＲｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、ＮＨＲｍ、ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）ＯＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｍ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）Ｒｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ、Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｍＲｍ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｍ）（ＯＲｍ）、Ｂ（ＯＲｍ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ（ここで、ＲｑのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｎ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｍは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｍのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｎ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｎは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｏ、ＳＲｏ、ＮＨＯＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｏ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ（ここで、ＲｎのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｏは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｏのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ７であり
（ただし、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の全てがＮではないことを条件とする）、
Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロゲンは、ＦまたはＣｌから選択され、ハロアルキルは、１つまたは２つの独立して選択されるＹ２置換基で任意選択により置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）（＝ＮＲｉ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｉ）Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノ（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒ８のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、
または、任意の２つのＲ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７置換基は、それらが結合している環原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のアリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクロアルキル基を形成するか、
または、Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｉは、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシから選択され、
各Ｙ２は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｂは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＨＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、Ｂ（ＯＲｃ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ（ここで、ＲｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒ９は、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｋ、ＳＲｋ、ＮＨＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｋ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｋＲｋ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）（ＯＲｋ）、Ｂ（ＯＲｋ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｅ、ＳＲｅ、ＮＨＯＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｅ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、Ｂ（ＯＲｅ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ（ここで、ＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｅのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｆは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、ＮＨＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｇ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｇ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ）、Ｂ（ＯＲｇ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ（ここで、ＲｆのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｇのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｈは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｋのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｑは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＨＯＲｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、ＮＨＲｍ、ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）ＯＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｍ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）Ｒｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ、Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｍＲｍ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｍ）（ＯＲｍ）、Ｂ（ＯＲｍ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ（ここで、ＲｑのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｎ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｍは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｍのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｎ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｎは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｏ、ＳＲｏ、ＮＨＯＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｏ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ（ここで、ＲｎのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｏは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｏのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ７であり
（ただし、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の全てがＮではないことを条件とする）、
Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロゲンは、ＦまたはＣｌから選択され、ハロアルキルは、１つまたは２つの独立して選択されるＹ２置換基で任意選択により置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）（＝ＮＲｉ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｉ）Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノ（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒ８のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、
または、任意の２つのＲ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７置換基は、それらが結合している環原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のアリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクロアルキル基を形成するか、
または、Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｉは、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシから選択され、
各Ｙ２は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｂは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＨＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ（ここで、ＲｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒ９は、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｋ、ＳＲｋ、ＮＨＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｋ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、
または、２つのＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のヘテロアリール基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｅ、ＳＲｅ、ＮＨＯＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｅ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ（ここで、ＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｅのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｆは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７４シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、ＮＨＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｇ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ（ここで、ＲｆのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｇのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｈは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｋのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｑは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＨＯＲｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、ＮＨＲｍ、ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）ＯＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｍ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）Ｒｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ、Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ（ここで、ＲｑのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｎ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｍは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｍのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｎ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｎは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｏ、ＳＲｏ、ＮＨＯＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｏ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ（ここで、ＲｎのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｏは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｏのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ７であり
（ただし、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の全てがＮではないことを条件とする）、
Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロゲンは、ＦまたはＣｌから選択され、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）（＝ＮＲｉ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノ（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒ８のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、
または、Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｉは、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシから選択され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｂは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＨＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ（ここで、ＲｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒ９は、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｋ、ＳＲｋ、ＮＨＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｋ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、
または、２つのＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のヘテロアリール基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｅ、ＳＲｅ、ＮＨＯＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｅ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ（ここで、ＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
各Ｒｈは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−から選択される。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ７であり
（ただし、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の全てがＮではないことを条件とする）、
Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロゲンは、ＦまたはＣｌから選択され、ハロアルキルは、１つまたは２つの独立して選択されるＹ２置換基で任意選択により置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）（＝ＮＲｉ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｉ）Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノ（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒ８のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、
または、任意の２つのＲ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７置換基は、それらが結合している環原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のアリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクロアルキル基を形成するか、
または、Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｉは、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシから選択され、
各Ｙ２は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｂは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＨＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ（ここで、ＲｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒ９は、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｋ、ＳＲｋ、ＮＨＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｋ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｅ、ＳＲｅ、ＮＨＯＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｅ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ（ここで、ＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｅのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｆは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、ＮＨＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｇ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ（ここで、ＲｆのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｇのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｈは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｋのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｑは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＨＯＲｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、ＮＨＲｍ、ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）ＯＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｍ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）Ｒｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ、Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ（ここで、ＲｑのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｎ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｍは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｍのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｎ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｎは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｏ、ＳＲｏ、ＮＨＯＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｏ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ（ここで、ＲｎのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｏは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｏのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ７であり
（ただし、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の全てがＮではないことを条件とする）、
Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロゲンは、ＦまたはＣｌから選択され、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）（＝ＮＲｉ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノ（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒ８のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、
または、Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｉは、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシから選択され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｂは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＨＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ（ここで、ＲｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒ９は、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｋ、ＳＲｋ、ＮＨＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｋ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｅ、ＳＲｅ、ＮＨＯＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｅ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ（ここで、ＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
各Ｒｈは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、及びＣ１〜６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＮまたはＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＤである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、ＣＲ４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、及びＣ１〜６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、フルオロ、メチル、及びＣＤ３から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、メチル、及びＣＤ３から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、及びメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、ＣＲ５である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、及びＣ１〜６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、ＮまたはＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｘ６は、ＣＲ６である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、及びハロから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ及びハロから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ及びフルオロから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘ６は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｘ７は、ＣＲ７である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、及びＣ１〜６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｘ７は、ＮまたはＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＲａ、及びＳＲａ（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ７は、それぞれＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ７は、それぞれＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６置換基のうちのいずれか２つは、それらが結合している環原子と一緒に、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、または７員のアリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、３〜６員シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、３〜６員シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び５〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、及び５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、フェニル、シクロプロピル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピペリジニル（ここで、フェニル、シクロプロピル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピペリジニルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、フェニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、及び１，２，４−トリアゾリル（ここで、フェニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、及び１，２，４−トリアゾリルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、フェニル、シクロプロピル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピペリジニル（ここで、フェニル、シクロプロピル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピペリジニルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、イソキサゾール−５−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル（ここで、当該イソキサゾール−５−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルはそれぞれ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換されており、当該Ｃ１〜６アルキルは、ＯＨで任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、フェニル、シクロプロピル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピペリジニル（ここで、フェニル、シクロプロピル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピペリジニルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びイソキサゾール−５−イルメチル（ここで、当該イソキサゾール−５−イルメチルは、メチルで置換されており、当該Ｃ１〜６アルキルは、ＯＨで任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、フェニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、及び１，２，４−トリアゾリル（ここで、フェニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、及び１，２，４−トリアゾリルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びイソキサゾール−５−イルメチル（ここで、当該イソキサゾール−５−イルメチルは、メチルで置換されており、当該Ｃ１〜６アルキルは、ＯＨで任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、フェニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、及び１，２，４−トリアゾリル（ここで、フェニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、及び１，２，４−トリアゾリルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、イソキサゾール−５−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル（ここで、当該イソキサゾール−５−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルは、それぞれ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換されており、当該Ｃ１〜６アルキルは、ＯＨで任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、フェニル、シクロプロピル、チアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イソキサゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びピペリジン−１−イル（ここで、フェニル、チアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イソキサゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びピペリジン−１−イルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びイソキサゾール−５−イルメチル（ここで、当該イソキサゾール−５−イルメチルは、メチルで置換されており、当該Ｃ１〜６アルキルは、ＯＨで任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、フェニル、チアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イソキサゾール−５−イル、及び１，２，４−トリアゾール−１−イル（ここで、フェニル、チアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イソキサゾール−５−イル、及び１，２，４−トリアゾール−１−イルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びイソキサゾール−５−イルメチル（ここで、当該イソキサゾール−５−イルメチルは、メチルで置換されており、当該Ｃ１〜６アルキルは、ＯＨで任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、４−フルオロベンズアミド−３−イル、２−シクロプロピルチアゾール−５−イル、５−メトキシチアゾール−２−イル、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル、１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−メチルオキサゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピリミジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチルイソキサゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−２−イル、１−（エトキシカルボニル）シクロプロパ−２−イル、１−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）シクロプロパ−２−イル、１−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロプロパ−２−イル、及び１−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル）シクロプロパ−２−イルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、４−フルオロベンズアミド−３−イル、２−シクロプロピルチアゾール−５−イル、５−メトキシチアゾール−２−イル、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル、１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−メチルオキサゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピリミジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチルイソキサゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−シクロプロピルテトラヒドロフラン−３−イル、２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル、４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、及び５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、４−フルオロベンズアミド−３−イル、２−シクロプロピルチアゾール−５−イル、５−メトキシチアゾール−２−イル、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル、１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−メチルオキサゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピリミジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチルイソキサゾール−５−イル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロゲンは、Ｆであり、ハロアルキルは、１つまたは２つの独立して選択されるＹ２置換基で任意選択により置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｙ２、ＣＣｌ２Ｙ２、ＣＦＨ２、ＣＣｌＨ２、ＣＦＨＹ２、ＣＣｌＨＹ２、ＣＦ（Ｙ２）２、及びＣＣｌ（Ｙ２）２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｙ２、ＣＦＨ２、ＣＦＨＹ２、及びＣＦ（Ｙ２）２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロゲンは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロゲンは、Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、及びＣＦ２ＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＨ２Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＨＦ２である。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＦ２ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙ２は、ハロ及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＹ１のうちの少なくとも１つは、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択され、Ｙ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、及びＣＦ２ＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、及びＣＦ３から選択され、Ｙ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、及びＣＦ２ＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３であり、Ｙ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、及びＣＦ２ＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、Ｙ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、及びＣＦ２ＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｃ１〜６アルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２（ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜６員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−｛テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミノ）エチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、及びアミノカルボニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−｛テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミノ）エチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、及び１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−｛テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミノ）エチル、シクロプロピル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、及びアミノカルボニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−｛テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミノ）エチル、シクロプロピル、及び１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−｛テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミノ）エチル、シクロプロピル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、及びアミノカルボニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−｛テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミノ）エチル、シクロプロピル、及び１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−｛テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミノ）エチル、シクロプロピル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、及びアミノカルボニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−｛テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミノ）エチル、シクロプロピル、及び１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１つまたは２つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、または７員のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃｌ及びＦから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、または７員のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃｌ及びＦから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、または７員のシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、２−フルオロシクロペンチル基を形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜３アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキル−、４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、ＣＮ、ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜３アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキル−、及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、及びＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲｋ、及びＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９のＣ１〜６アルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲｋ、及びＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９のＣ１〜６アルキルは、１つまたは２つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲｋ、及びＮＲｋＲｋから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立して、メチル、ＯＨ、Ｎ−メチルアミノ、及びＮ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、または３つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、または３つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びイソキサゾール−５−イルメチル（ここで、当該イソキサゾール−５−イルメチルは、メチルで置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、及びＮＲｃＲｃ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＯＲｃ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ（ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルは、それぞれ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、及びＯＨから選択される１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、各Ｒｃ基は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、フルオロ、メチル、ＣＤ３、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、及び３−メチルイソキサゾール−５−イルから選択される。
いくつかの実施形態では、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−（ここで、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノ（ここで、ＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｆは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキル（ここで、ＲｃのＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒｃ基は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され、各Ｒｄは、独立して、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、及びＯＨから選択される。
いくつかの実施形態では、２つのＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、または７員のヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている５員または６員のヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている５員または６員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｄ及びＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている５員または６員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、メチルで任意選択により置換されている５員または６員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態では、
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−（ここで、ＲｋのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｑは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノ（ここで、ＲｑのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｎ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｎは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
いくつかの実施形態では、
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−（ここで、ＲｋのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｑは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル（ここで、ＲｋのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＣ１〜６アルキル基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロゲンは、Ｆであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ、及びＳＲａ（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜６ハロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、
または、Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１つもしくは２つの独立して選択されるＲ９基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ９は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲｋ、及びＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９のＣ１〜６アルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキル（ここで、ＲｃのＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−から選択され、
各Ｒｑは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＣＲ７であり、
Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロゲンは、Ｆから選択され、ハロアルキルは、１つまたは２つの独立して選択されるＹ２置換基で任意選択により置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ（ここで、Ｒ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキル（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、
または、Ｙ１及びＲ８は、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、Ｒ８のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＣＨであり、
Ｙ１は、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦＨＹ２、またはＣＦ（Ｙ２）２であり、
Ｙ２は、ＤまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−は、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、
または、Ｙ１及びＲ８は、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のシクロアルキルヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ６は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、Ｒ８のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＣＲ７であり、
Ｘ５及びＸ６の０または１つは、Ｎであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロは、独立して、Ｃｌ及びＦから選択され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、または、
Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃｌ及びＦから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ９は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜３アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキル−、４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、ＣＮ、ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜３アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキル−、及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、または３つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノ（ここで、ＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｆは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−（ここで、ＲｋのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｑは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノ（ここで、ＲｑのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｎ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｎは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＣＲ７であり、
Ｘ５及びＸ６の０または１つは、Ｎであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ７は、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、及び５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロは、Ｆであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｃ１〜６アルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１つまたは２つのＦで任意選択により置換されている４員、５員、または６員のシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ９は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲｋ、及びＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９のＣ１〜６アルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、または３つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキル（ここで、ＲｃのＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノから選択され、
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−（ここで、ＲｋのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｑは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから選択される。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＣＲ７であり、
Ｘ５及びＸ６の０または１つは、Ｎであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ７は、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、フェニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、及び１，２，４−トリアゾリル（ここで、当該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、及び１，２，４−トリアゾリルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロは、Ｆであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、または、
Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１つのＦで任意選択により置換されている４員、５員、もしくは６員のシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲｋ、及びＮＲｋＲｋから選択され、
各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びイソキサゾール−５−イルメチル（ここで、当該イソキサゾール−５−イルメチルは、メチルで置換されており、当該Ｃ１〜６アルキルは、ＯＨで任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＯＲｃ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ（ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｃ基は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され、
各Ｒｄは、独立して、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、及びＯＨから選択され、
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル（ここで、ＲｋのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＣ１〜６アルキル基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＣＲ７であり、
Ｘ５及びＸ６の０または１つは、Ｎであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはメチルであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、ＨまたはＦであり、
Ｒ７は、Ｈであり、
Ｙ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、フェニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、及び１，２，４−トリアゾリル（ここで、フェニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、及び１，２，４−トリアゾリルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−｛テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミノ）エチル、シクロプロピル、及び１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択されるか、
または、Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、２−フルオロシクロペンチル環を形成し、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、メチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、及び（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチルから選択され、
各Ｒｂは、独立して、フルオロ、メチル、ＣＤ３、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びシクロプロピルから選択される。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＣＲ７であり、
Ｘ５及びＸ６の０または１つは、Ｎであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはメチルであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、ＨまたはＦであり、
Ｒ７は、Ｈであり、
Ｙ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、フェニル、チアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イソキサゾール−５−イル、及び１，２，４−トリアゾール−１−イル（ここで、フェニル、チアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イソキサゾール−５−イル、及び１，２，４−トリアゾール−１−イルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−｛テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミノ）エチル、シクロプロピル、及び１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択されるか、
または、Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、２−フルオロシクロペンチル環を形成し、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、メチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、及び（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチルから選択され、
各Ｒｂは、独立して、フルオロ、メチル、ＣＤ３、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びシクロプロピルから選択される。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＣＲ７であり、
Ｘ５及びＸ６の０または１つは、Ｎであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ７は、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、３〜６員シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、３〜６員シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロは、Ｆであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｃ１〜６アルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１つまたは２つのＦで任意選択により置換されている４員、５員、または６員のシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ９は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲｋ、及びＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９のＣ１〜６アルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、または３つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキル（ここで、ＲｃのＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノから選択され、
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−（ここで、ＲｋのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｑは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから選択される。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＣＲ７であり、
Ｘ５及びＸ６の０または１つは、Ｎであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ７は、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、フェニル、シクロプロピル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピペリジニル（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、シクロプロピル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピペリジニルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロは、Ｆであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、または、
Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１つのＦで任意選択により置換されている４員、５員、もしくは６員のシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲｋ、及びＮＲｋＲｋから選択され、
各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びイソキサゾール−５−イルメチル（ここで、当該イソキサゾール−５−イルメチルは、メチルで置換されており、当該Ｃ１〜６アルキルは、ＯＨで任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＯＲｃ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ（ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
各Ｒｃ基は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され、
各Ｒｄは、独立して、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、及びＯＨから選択され、
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル（ここで、ＲｋのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＣ１〜６アルキル基で任意選択により置換されている）から選択される。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＣＲ４であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ７は、ＣＲ７であり、
０または１つのＸ５及びＸ６は、Ｎであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、メチル、またはＣＤ３であり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、ＨまたはＦであり、
Ｒ７は、Ｈであり、
Ｙ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、フェニル、シクロプロピル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピペリジニル（ここで、フェニル、シクロプロピル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピペリジニルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−｛テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミノ）エチル、シクロプロピル、及び１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択されるか、
または、Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、２−フルオロシクロペンチル環を形成し、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、メチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、及び（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチルから選択され、
各Ｒｂは、独立して、フルオロ、メチル、ＣＤ３、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びシクロプロピルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ８、及びＹ１は、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物に関する定義に従って定義される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数Ｒ１、Ｒ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ８、及びＹ１は、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物に関する定義に従って定義される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＹ１は、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物に関する定義に従って定義される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＹ１は、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物に関する定義に従って定義される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ８、及びＹ１は、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物に関する定義に従って定義される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ８、及びＹ１は、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物に関する定義に従って定義される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数Ｒ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＲ８は、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物に関する定義に従って定義される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数Ｒ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＲ８は、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物に関する定義に従って定義される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数Ｒ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＲ８は、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物に関する定義に従って定義される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸａ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数Ｒ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＲ８は、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物に関する定義に従って定義される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、及びＹ１は、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物に関する定義に従って定義される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、及びＹ１は、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物に関する定義に従って定義される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、及びＹ１は、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物に関する定義に従って定義される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数Ｒ１、Ｘ４、Ｘ６、Ｒ８、及びＹ１は、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物に関する定義に従って定義される。
さらに、明確にするために別々の実施形態という文脈において記載される本発明のある特定の特徴が、単一の実施形態において組み合わせて提供される場合もあることが理解される。反対に、簡潔にするために単一の実施形態という文脈において記載される本発明の様々な特徴が、別々に、または任意の好適な部分的組み合わせにおいて提供される場合もある。
本明細書の様々な箇所において、二価の連結置換基が記載されている。二価の連結置換基のそれぞれは、連結置換基の順方向形態と逆方向形態との両方を含むことが具体的に意図される。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−と−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ−との両方を含む。構造が明らかに連結基を必要とする場合、その基について列挙されるマーカッシュ形式の変数は連結基であると理解される。
ｎが整数である「ｎ員」という用語は、典型的に、ある部分における環形成原子の数を表現し、環形成原子の数がｎである。例えば、ピペリジニルは６員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは５員ヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは６員ヘテロアリール環の一例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは１０員シクロアルキル基の一例である。
本明細書で使用される場合、「各『変数』は、独立して、〜から選択される」という語句は、「各事例において、『変数』は、〜から選択される」と実質的に同じ意味である。
本明細書で使用される場合、「任意選択により置換されている」という語句は、非置換または置換を意味する。置換基は独立して選択され、置換は、任意の化学的にアクセス可能な位置にあってよい。本明細書で使用される場合、「置換される」という用語は、水素原子が除去され、置換基に置き換えられることを意味する。単一の二価置換基、例えばオキソは、２個の水素原子を置き換えることができる。所与の原子における置換は、原子価によって限定されることを理解されたい。
定義の全体を通じて、「Ｃｎ〜ｍ」という用語は、ｎ及びｍが整数であり炭素数を示す、端点を含む範囲を示す。例としては、Ｃ１〜４、Ｃ１〜６などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ〜ｍアルキル」という用語は、直鎖状であっても分枝状であってもよい、ｎ〜ｍ個の炭素を有する飽和炭化水素基を指す。アルキル部分の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの化学基、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどの高級類似体などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含む。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ〜ｍアルケニル」とは、１つ以上の炭素間二重結合を有し、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含む。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ〜ｍアルキニル」とは、１つ以上の炭素間三重結合を有し、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含む。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ〜ｍアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの基で、アルキル基がｎ〜ｍ個の炭素を有するものを指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ブトキシ（例えば、ｎ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ）などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、単環式であっても多環式であってもよい（例えば、２、３、または４つの縮合環を有する）芳香族炭化水素基を指す。「Ｃｎ〜ｍアリール」という用語は、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は、５〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルである。
本明細書で使用される場合、「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。いくつかの実施形態では、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。いくつかの実施形態では、ハロは、ＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、ハロは、Ｃｌである。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ〜ｍハロアルコキシ」とは、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、式−Ｏ−ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、ＯＣＦ３及びＯＣＨＦ２が挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、フッ素化されているのみである。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ〜ｍハロアルキル」という用語は、１個のハロゲン原子から、同じであっても異なっていてもよい２ｓ＋１個のハロゲン原子（「ｓ」は、アルキル基中の炭素原子の数である）を有するアルキル基で、アルキル基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フッ素化されているのみである。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ〜ｍアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）の基で、アルキル基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ〜ｍアルコキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基で、アルキル基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ〜ｍアルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−アルキルの基で、アルキル基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ〜ｍアルキルカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルの基で、アルキル基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ〜ｍアルキルスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルの基で、アルキル基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ〜ｍアルキルアミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基で、アルキル基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃｎ〜ｍアルキル）アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基で、各アルキル基が、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ〜ｍアルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基で、アルキル基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃｎ〜ｍアルキル）アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基で、各アルキル基が、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ〜ｍアルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）の基で、アルキル基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃｎ〜ｍアルキル）アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基で、各アルキル基が、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ〜ｍアルキルカルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）の基で、アルキル基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「チオ」という用語は、式−ＳＨの基を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ〜ｍアルキルチオ」という用語は、式−Ｓ−アルキルの基で、アルキル基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ〜ｍアルキルスルフィニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）−アルキルの基で、アルキル基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ〜ｍアルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２−アルキルの基で、アルキル基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
本明細書で使用される場合、「シアノ−Ｃ１〜３アルキル」という用語は、式−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＮの基を指す。
本明細書で使用される場合、「ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル」という用語は、式−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨの基を指す。
本明細書で使用される場合、「ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル」という用語は、式−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＯＨの基を指す。本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル」という用語は、式−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）の基を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル」という用語は、式−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）の基を指す。本明細書で使用される場合、「カルボキシ」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を指す。
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃｎ〜ｍ−アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（アルキル）２の基で、２つのアルキル基が、それぞれ独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃｎ〜ｍ−アルキル）カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基で、２つのアルキル基が、それぞれ独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」とは、環化アルキル及び／またはアルケニル基を含む非芳香族環式炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式の（例えば、２つの縮合環を有する）基、スピロ環、及び架橋環（例えば、架橋ビシクロアルキル基）を含み得る。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドで任意選択により置換されていてもよい（例えば、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ））。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環と縮合している（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香族環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体またはチエニル誘導体も含まれる。縮合芳香族環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香族環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合していてよい。シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の環形成炭素を有し得る（Ｃ３〜１０）。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３〜１０単環式または二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、及びＣＦ２ＣＦ３で任意選択により置換されているＣ３〜１０単環式または二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３〜７単環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ４〜１０スピロ環または架橋シクロアルキルである。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、キュバン、アダマンタン、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、スピロ［３．３］ヘプタニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＢから選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する単環式または多環式の芳香族複素環を指し、いずれかの環形成Ｎは、任意選択により、Ｎ−オキシド基である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分中のいずれかの環形成Ｎは、Ｎ−オキシドであり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する５〜１０員の単環式または二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子環員を有する５〜６単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子環員を有する５〜６単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１〜４個の環形成ヘテロ原子、１〜３個の環形成ヘテロ原子、１〜２個の環形成ヘテロ原子、または１個の環形成ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基が１つより多くのヘテロ原子環員を含む場合、これらのヘテロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、イミダゾ［１、２−ｂ］チアゾール、プリン、トリアジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、１，５−ナフチリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
５員ヘテロアリール環は、５個の環形成原子を有するヘテロアリール基で、１個以上（例えば、１、２、または３個）の環原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから独立して選択されるものである。例示的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、及び１，２−ジヒドロ−１，２−アザボリンである。
６員ヘテロアリール環は、６個の環形成原子を有するヘテロアリール基で、１個以上（例えば、１、２、または３個）の環原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから独立して選択されるものである。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１つの非芳香族環（飽和環または部分飽和環）を有する単環式または多環式の複素環を指し、ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子のうちの１個以上は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから選択されるヘテロ原子に置き換えられており、ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、１つ以上のオキソまたはスルフィドで任意選択により置換されていてよい（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）２など）。ヘテロシクロアルキル基は、単環式系及び多環式系（例えば、２つの縮合環を有するもの）を含む。ヘテロシクロアルキルには、単環式及び多環式の３〜１０員、４〜１０員、３〜７員、４〜７員、及び５〜６員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、スピロ環及び架橋環（例えば、環形成炭素原子のうちの１つ以上が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから独立して選択されるヘテロ原子に置き換えられている、５〜１０員架橋ビヘテロシクロアルキル環）も含み得る。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３つの二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２つの二重結合を含む。
ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族複素環式環と縮合している（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香族環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンなどのベンゾ誘導体またはチエニル誘導体も含まれる。縮合芳香族環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合した芳香族環の環形成原子を含むいずれかの環形成原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３〜１０個の環形成原子、４〜１０個の環形成原子、３〜７個の環形成原子、または５〜６個の環形成原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有し、１つ以上の酸化環員を有する、単環式４〜６員ヘテロシクロアルキルである。
ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジン−２−オン、１，３−イソキサゾリジン−２−オン、ピラニル、テトラヒドロピラン、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンゾアザペン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、アザアダマンタニル、ジアザアダマンタニル、オキサ−アダマンタニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、アザスピロ［３．４］オクタニル、ジアザスピロ［３．４］オクタニル、オキサ−アザスピロ［３．４］オクタニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、ジアザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．４］ノナニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニル、アザスピロ［４．５］デカニル、ジアザスピロ［４．５］デカニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−ジアザスピロ［４．４］ノナニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「Ｃｏ〜ｐシクロアルキル−Ｃｎ〜ｍアルキル−」とは、式シクロアルキル−アルキレン−の基で、シクロアルキルがｏ〜ｐ個の炭素原子を有し、アルキレン連結基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。
本明細書で使用される場合、「Ｃｏ〜ｐアリール−Ｃｎ〜ｍアルキル−」とは、式アリール−アルキレン−の基で、アリールがｏ〜ｐ個の炭素原子を有し、アルキレン連結基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール−Ｃｎ〜ｍアルキル−」とは、式ヘテロアリール−アルキレン−の基で、アルキレン連結基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル−Ｃｎ〜ｍアルキル−」とは、式ヘテロシクロアルキル−アルキレン−の基で、アルキレン連結基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有するものを指す。
ある特定の箇所において、定義または実施形態は、特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環など）に言及する。特記なき限り、これらの環は、原子の原子価を超えないことを条件として、任意の環員に結合することができる。例えば、ピリジン−３−イル環は３位で結合しているのに対し、アゼチジン環は、環のいずれの位置で結合してもよい。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、炭素に結合するとカルボニル基を形成する（例えば、Ｃ＝ＯまたはＣ（Ｏ））、または窒素もしくは硫黄ヘテロ原子に結合してニトロソ、スルフィニル、もしくはスルホニル基を形成する、二価置換基としての酸素原子（すなわち、＝Ｏ）を指す。
本明細書で使用される場合、「から独立して選択される」という用語は、変数または置換基の各事例が、各事例において、該当するリストから独立して選択されることを意味する。
本明細書に記載の化合物は、不斉（例えば、１つ以上の立体中心を有するもの）であってよい。特記なき限り、エナンチオマー及びジアステレオマーなどの全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含む本開示の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離され得る。ラセミ混合物の分割または立体選択的合成などにより、光学的に不活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は、当技術分野で公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明では想定される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体について記載する。これらは、異性体の混合物として、または分離した異性体形態として単離され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｒ）−構成を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｓ）−構成を有する。本明細書において提供される式（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）など）は、化合物の立体異性体を含む。
本明細書における式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）は、化合物の立体異性体を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＹ１が結合している炭素原子は、（Ｒ）−構成にある。いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＹ１が結合している炭素原子は、（Ｓ）−構成にある。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多数の方法のいずれかによって行うことができる。例示的な方法としては、光学活性のある塩形成有機酸であるキラル分解酸を使用する分別再結晶化が挙げられる。分別再結晶化方法のための好適な分割剤は、例えば、Ｄ型及びＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ−カンファースルホン酸などの様々な光学活性カンファースルホン酸といった光学活性酸である。分別結晶化方法に好適な他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ型及びＲ型、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノレフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出によって行うこともできる。好適な溶出溶媒の組成は、当業者によって決定され得る。
本明細書において提供される化合物には、互変異性型も含まれる。互変異性型は、単結合の隣接した二重結合とのスワッピングと同時に起こるプロトンの転位から生じる。互変異性型には、同じ実験式及び総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピー的互変異性体が含まれる。プロトトロピー的互変異性体の例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、及びプロトンが複素環式系における２つ以上の位置を占有し得る環状形態、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、２−ヒドロキシピリジン及び２−ピリドン、ならびに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性型は、平衡状態にあってもよく、または、適切な置換によって１つの形態に立体的に固定されていてもよい。
全ての化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、水及び溶媒（例えば水和物及び溶媒和物）などの他の物質と共に見出されてもよいし、または単離されていてもよい。
いくつかの実施形態では、化合物の調製は、例えば、所望の反応または酸付加塩などの塩形態の形成の触媒作用に影響を与えるために、酸または塩基の付加を伴い得る。
酸の例は無機酸であっても有機酸であってもよく、強酸及び弱酸を含むがこれらに限定されない。いくつかの酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及び硝酸が挙げられる。いくつかの弱酸としては、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、酒石酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、及びデカン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸水素ナトリウムが挙げられる。いくつかの強塩基の例としては、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミド、及びアリールアミンが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、アルコキシドは、メチル、エチル、及びｔ−ブチルオキシドのリチウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩を含み、金属アミドは、ナトリウムアミド、カリウムアミド、及びリチウムアミドを含み、金属水素化物は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、及び水素化リチウムを含み、金属ジアルキルアミドは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、及びシクロヘキシル置換アミドのリチウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される化合物またはそれらの塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離していることを意味する。部分的な分離には、例えば、本明細書において提供される化合物が濃縮されている組成物が含まれ得る。実質的な分離には、本明細書において提供される化合物またはそれらの塩を少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％含む組成物が含まれ得る。化合物及びそれらの塩を単離するための方法は、当技術分野においてルーチンである。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、示される構造のあらゆる立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むよう意図される。本明細書において１つの特定の互変異性型として名称または構造によって識別される化合物は、特記なき限り、他の互変異性型を含むよう意図される。
本明細書において、「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合う、化合物、物質、組成物、及び／または剤形を指すように用いられる。
本出願は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含む。本開示は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されている、本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の従来の無毒塩が挙げられる。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性の部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）などの非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
合成
当業者には理解されるであろうが、本明細書において提供される化合物は、それらの塩及び立体異性体を含め、公知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに示すように、任意選択により保護されている（例えば、Ｐは、アセチルまたはｐ−メトキシベンジルである）二環化合物（ｂｉｃｙｃｌｅｓ）１−１（ここで、Ｙ９は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロゲン（例えば、ＯＴｆもしくはＯｍｓ）である）から調製することができる。二環化合物１−１を、１−２（ここで、Ｍ１は、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、またはＳｎ（Ｂｕ）３もしくはＺｎなどの適切に置換された金属である）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体及び塩基（例えば、炭酸塩基）の存在下）、または標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、または標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）でカップリングさせると、化合物１−３を得ることができる。カップリング後、任意選択により選択された保護基を、その除去に好適であり、かつ１−３に存在する官能基と適合する条件下で（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸水溶液への曝露で）除去すると、結果として生じる式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
あるいは、Ｙ９基を、適切な置換された金属１−４（例えば、Ｍ２は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換し、次いで１−５（ここで、Ｗは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロゲン（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）である）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体及び塩基（例えば、炭酸塩基）の存在下）、または標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、または標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、化合物１−３をもたらしてもよい。カップリング後、任意選択により選択された保護基を、その除去に好適であり、かつ１−３に存在する官能基と適合する条件下で（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸水溶液への曝露で）除去すると、結果として生じる式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキームＩ。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＩＩに示すように調製してもよい。例えば、シラン２−２（ここで、Ｚ１は、ハロゲン（例えば、ＦまたはＢｒまたはＨ）である）を用い、標準的条件下（例えば、ＴＢＡＦまたはＰＰｈ３及びＤＭＰＵの存在下）で、ケトン２−１を三級アルコール２−３（Ｙ１は、例えば、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈである）に変換することができる。アルコール２−３のＷのハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロ基（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）を、標準的条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン試薬、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウムまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、及び酢酸カリウムなどの塩基の存在下）で、適切な置換された金属２−４（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換することができる。スキームＩに記載の方法を使用し、本明細書において提供される化合物を、中間体２−４から合成することができる。
スキームＩＩ。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＩＩＩに示すように調製してもよい。例えば、アルデヒド３−１を求核試薬（例えば、グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬）と反応させると、二級アルコール３−２を得ることができる。二級アルコール３−２は、ケトン３−３に酸化することができる。シラン３−４（ここで、Ｚ１は、ハロゲン（例えば、ＦまたはＢｒまたはＨ）である）を用い、標準的条件下（例えば、ＴＢＡＦまたはＰＰｈ３及びＤＭＰＵの存在下）で、ケトン３−３を三級アルコール３−５（Ｙ１は、例えば、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈである）に変換することができる。アルコール３−５のＹ２のハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロ基（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）を、標準的条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン試薬、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウムまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、及び酢酸カリウムなどの塩基の存在下）で、適切な置換された金属３−６（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換することができる。スキームＩに記載の方法を使用し、本明細書において提供される化合物を、中間体３−６から合成することができる。
スキームＩＩＩ。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＩＶに示すように調製してもよい。例えば、シラン４−２（ここで、Ｚ１は、ハロゲン（例えば、ＦまたはＢｒまたはＨ）である）を用い、標準的条件下（例えば、ＴＢＡＦまたはＰＰｈ３及びＤＭＰＵの存在下）で、アルデヒド４−１を二級アルコール４−３（Ｙ１は、例えば、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈである）に変換することができる。二級アルコール４−３は、ケトン４−４に酸化することができる。ケトン４−４を求核試薬（例えば、グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬）と反応させると、三級アルコール４−５を得ることができる。アルコール４−５のＷのハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロ基（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）を、標準的条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン試薬、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウムまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、及び酢酸カリウムなどの塩基の存在下）で、適切な置換された金属４−６（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換することができる。スキームＩに記載の方法を使用し、本明細書において提供される化合物を、中間体４−６から合成することができる。
あるいは、アルコール４−３のＷのハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロ基（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）を、標準的条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン試薬、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウムまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、及び酢酸カリウムなどの塩基の存在下）で、適切な置換された金属４−６（ここで、Ｒ８は、Ｈである（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである））に変換してもよい。スキームＩに記載の方法を使用し、本明細書において提供される化合物を、中間体４−６から合成することができる。
スキームＩＶ。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＶに示すように調製してもよい。例えば、酸５−１をＷｅｉｎｒｅｂアミド５−２に変換することができる。Ｗｅｉｎｒｅｂアミド５−２を求核試薬（例えば、グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬）と反応させると、ケトン５−３を得ることができる。シラン５−４（ここで、Ｚ１は、ハロゲン（例えば、ＦまたはＢｒまたはＨ）である）を用い、標準的条件下（例えば、ＴＢＡＦまたはＰＰｈ３及びＤＭＰＵの存在下）で、ケトン５−３を三級アルコール５−５（Ｙ１は、例えば、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈである）に変換することができる。アルコール５−５のＷのハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロ基（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）を、標準的条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン試薬、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウムまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、及び酢酸カリウムなどの塩基の存在下）で、適切な置換された金属５−６（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換することができる。スキームＩに記載の方法を使用し、本明細書において提供される化合物を、中間体５−６から合成することができる。
スキームＶ。
スキームＶＩに示すように、式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。例えば、ヘテロ芳香族アミン６−１（ここで、Ｙ４は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である）を、アルファ−ハロカルボニル誘導体６−２（ここで、Ｙ５は、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＢｒ）である）と反応させると、複素環６−３を得ることができる。６−３のアミノ基を、任意選択により、標準的条件下（例えば、塩化アセチルまたは無水酢酸、塩基（例えば、トリエチルアミン）、及び任意選択により触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）の存在下）で、好適な保護基Ｐ（例えば、アセチル）で保護して、保護されたアミン６−４をもたらしてもよい。化合物６−４を、Ｎ−クロロサクシニミド、Ｎ−ブロモサクシニミド、またはＮ−ヨードサクシニミドなどの好適な試薬でハロゲン化すると、ハロゲン化物６−５（ここで、Ｙ９は、ハロ基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である）を得ることができる。ハロゲン化物６−５を、１−２（ここで、Ｍ１は、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、またはＳｎ（Ｂｕ）３もしくはＺｎなどの適切に置換された金属である）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒及び塩基（例えば、炭酸塩基）の存在下）、または標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、または標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）で選択的にカップリングさせると、化合物６−６を得ることができる。化合物６−６を、６−７（ここで、Ｍ４は、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、またはＳｎ（Ｂｕ）３もしくはＺｎなどの適切に置換された金属である）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、またはビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び塩基（例えば、炭酸塩基またはフッ化セシウム）の存在下）、または標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、または標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）でカップリングさせると、化合物６−８を得ることができる。任意選択により選択された保護基を、スキームＩに従って除去すると、結果として生じる式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
あるいは、ハロゲン化物６−５を、６−７（ここで、Ｍ４は、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、またはＳｎ（Ｂｕ）３もしくはＺｎなどの適切に置換された金属である）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、またはビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び塩基（例えば、炭酸塩基またはフッ化セシウム）の存在下）、または標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、または標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）で選択的にカップリングさせて、化合物６−９をもたらしてもよく、これをスキームＩに従ってさらにカップリングさせると、結果として生じる式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキームＶＩ。
スキームＶＩＩに示すように、式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。例えば、ヘテロ芳香族アミン７−１（ここで、Ｙ４及びＹ６は、ハロ基である）を、アルファ−ハロカルボニル誘導体６−２（ここで、Ｙ５は、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＢｒ）である）と反応させると、複素環７−２を得ることができる。Ｎ−クロロサクシニミド、Ｎ−ブロモサクシニミド、またはＮ−ヨードサクシニミドなどの好適な試薬を用いた複素環７−２のハロゲン化により、ハロゲン化物７−３（ここで、Ｙ９は、ハロ基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である）を得ることができる。７−３のハロゲン化物とアミン７−４（例えば、ＮＨ３またはｐ−メトキシベンジルアミン）の求核性芳香族置換により、ハロゲン化物７−５をもたらすことができる。ハロゲン化物７−５を、１−２（ここで、Ｍ１は、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、またはＳｎ（Ｂｕ）３もしくはＺｎなどの適切に置換された金属である）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒及び塩基（例えば、炭酸塩基）の存在下）、または標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、または標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）で選択的にカップリングさせると、化合物７−６を得ることができる。化合物７−６を、７−７（ここで、Ｍ４は、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、またはＳｎ（Ｂｕ）３もしくはＺｎなどの適切に置換された金属である）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、またはビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び塩基（例えば、炭酸塩基またはフッ化セシウム）の存在下）、または標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、または標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）でカップリングさせ、次に、スキームＩに従って保護基を除去すると、結果として生じる式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
あるいは、ハロゲン化物７−５を、７−７と、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、またはビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び塩基（例えば、炭酸塩基またはフッ化セシウム）の存在下）、または標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、または標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）で選択的にカップリングさせて、化合物７−８を得ることができ、これを、スキームＩに従ってさらに反応させると、結果として生じる式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキームＶＩＩ。
スキームＶＩＩＩに示すように、式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。例えば、ヘテロ芳香族アミン８−１（ここで、Ｙ６は、ハロゲン基である）を、アルファ−ハロカルボニル誘導体６−２（ここで、Ｙ５は、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＢｒ）である）と反応させると、複素環８−２を得ることができる。Ｎ−クロロサクシニミド、Ｎ−ブロモサクシニミド、またはＮ−ヨードサクシニミドなどの好適な試薬を用いた複素環８−２のハロゲン化により、ハロゲン化物８−３（ここで、Ｙ９は、ハロ基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である）を得ることができる。ハロゲン化物８−３とアミン８−４（例えば、ＮＨ３またはｐ−メトキシベンジルアミン）の求核性芳香族置換により、アミンが任意選択により保護されているハロゲン化物８−５をもたらすことができる。ハロゲン化物８−５を、スキームＩに従ってさらに反応させると、結果として生じる式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキームＶＩＩＩ。
スキームＩＸに示すように、式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。イミダゾール９−１からの中間体９−５の調製は、開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる国際出願第ＷＯ２０１６／１８３０９４号に記載されているものに類似する方法によって達成することができる。９−１（例えば、Ｒ１２は、アルキルであり得る）を、標準的条件下（例えば、クロラミン、Ｏ−（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミン、またはＯ−（４−ニトロベンゾイル）ヒドロキシルアミンなどのＮＨ２−移動剤、及び水素化ナトリウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下）でアミノ化し、次いで、クロロギ酸アルキルＣｌＣＯ２Ｒ１３（ここで、Ｒ１３は、アルキル基であり得る）と、標準的条件下で縮合させること（例えば、ピリジンまたは炭酸水素ナトリウムなどの適切な塩基での処理）により、化合物９−２を得ることができる。好適なアンモニア源（例えば、ＮＨ３またはＮＨ４ＯＨ）の存在下で９−２を環化させると、二環化合物９−３をもたらすことができる。二環化合物９−３を、Ｎ−クロロサクシニミド、Ｎ−ブロモサクシニミド、またはＮ−ヨードサクシニミドなどの好適な試薬でハロゲン化すると、ハロゲン化物９−４（ここで、Ｙ９は、ハロ基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である）を得ることができる。脱水ハロゲン化（例えば、ＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３などの試薬で処理することによるもの）により、化合物９−５（ここで、Ｙ４及びＹ６は、それぞれハロゲン（例えば、ＣｌまたはＢｒ）である）を得ることができる。９−５のハロゲン化物とアミン９−６（例えば、ＮＨ３またはｐ−メトキシベンジルアミン）の求核性芳香族置換により、アミンが任意選択により保護されている中間体９−７をもたらすことができる。
中間体９−７を、１−２（ここで、Ｍ１は、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、またはＳｎ（Ｂｕ）３もしくはＺｎなどの適切に置換された金属である）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒及び塩基（例えば、炭酸塩基）の存在下）、または標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、または標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）で選択的にカップリングさせると、化合物９−８を得ることができる。化合物９−８を、９−９（ここで、Ｍ４は、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、またはＳｎ（Ｂｕ）３もしくはＺｎなどの適切に置換された金属である）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、またはビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び塩基（例えば、炭酸塩基またはフッ化セシウム）の存在下）、または標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、または標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）でカップリングさせ、次に、スキームＩに従って任意選択の保護基を除去すると、結果として生じる式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘ２はＮである）を得ることができる。
スキームＩＸ。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＸに示すように調製してもよい。Ｎ−クロロサクシニミド、Ｎ−ブロモサクシニミド、Ｂｒ２、またはＮ−ヨードサクシニミドなどの好適な試薬を用いたヘテロ芳香族アミン１０−１のビスハロゲン化により、ハロゲン化物１０−２（ここで、Ｙ４及びＹ６は、それぞれハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である）を得ることができる。ハロゲン化物１０−２とアミン１０−３（例えば、ＮＨ３またはｐ−メトキシベンジルアミン）の求核性芳香族置換により、アミンが任意選択により保護されている化合物１０−４をもたらすことができる。それぞれスキームＶＩＩ及びスキームＶＩに記載の方法を使用し、本明細書において提供される化合物を、中間体１０−２及び１０−４から合成することができる。
スキームＸ。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＸＩに示すように調製してもよい。例えば、イリド１１−２との反応（例えば、メチレントリフェニルホスホラン）などの標準的なオレフィン化条件下で、ケトン１１−１をアルケン１１−３に変換することができる。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）などの試薬及び水を用いて、アルケン１１−３をフッ化アルコール１１−４に変換することができる。アルコール１１−４のＷのハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロ基（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）を、標準的条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン試薬、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウムまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、及び酢酸カリウムなどの塩基の存在下）で、適切な置換された金属１１−５（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換することができる。スキームＩに記載の方法を使用し、本明細書において提供される化合物を、中間体１１−５から合成することができる。
スキームＸＩ。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＸＩＩに示すように調製してもよい。ハロゲン化物１２−１（ここで、Ｙ８は、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＢｒ）である）のアンモニアとの求核性芳香族置換により、ヘテロ芳香族アミン１２−２をもたらすことができる。Ｎ−クロロサクシニミド、Ｎ−ブロモサクシニミド、Ｂｒ２、またはＮ−ヨードサクシニミドなどの好適な試薬を用い、任意選択により、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、ヘテロ芳香族アミン１２−２をハロゲン化すると、化合物１２−３（ここで、Ｙ６は、ハロ基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である）を得ることができる。化合物１２−３とアミン１２−４（例えば、ＮＨ３またはｐ−メトキシベンジルアミン）の求核性芳香族置換により、アミンが任意選択により保護されている化合物１２−５をもたらすことができる。それぞれスキームＶＩＩ及びスキームＶＩに記載の方法を使用し、本明細書において提供される化合物を、中間体１２−３及び１２−５から合成することができる。
スキームＸＩＩ。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＸＩＩＩに示すように調製してもよい。例えば、ホウ素試薬１３−１（例えば、Ｒｐはアルキルであり得る）をハロアルケン１３−７（ここで、Ｙ５はハロゲンであり、Ｙ１はＣＦ３であり得る）とカップリングさせると、アルケン１３−２を得ることができる。ジヒドロキシル化に好適な試薬（例えば、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどの再酸化剤、またはＡＤ−ｍｉｘαもしくはＡＤ−ｍｉｘβ）を使用したアルケン１３−２のジヒドロキシル化により、ジオールを含む中間体１３−３を得ることができる。塩化トシル及び好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）を使用して、ジオール１３−３をエポキシド１３−４に変換することができる。エポキシド１３−４を種々のアミンで処理して（例えば、Ｒｍ及びＲｎは、ＲｂまたはＲｃであり得る）、アミノアルコール１３−５を得ることができる。アルコール１３−５のＷのハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロ基（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）を、標準的条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン試薬、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウムまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、及び酢酸カリウムなどの塩基の存在下）で、適切な置換された金属１３−６（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換することができる。スキームＩに記載の方法を使用し、本明細書において提供される化合物を、中間体１３−６から合成することができる。
スキームＸＩＩＩ。
スキーム１３ｂに示すように、ジオールを含む式（Ｉ）の化合物を調製することができる。例えば、ボロン試薬１３ｂ−１（例えば、Ｒｐはアルキルであり得る）をハロアルケン１３ｂ−２（ここで、Ｙ５はハロゲンであり、Ｙ１はＣＦ３であり得る）とカップリングさせると、アルケン１３ｂ−３（例えば、ここで、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、Ｒ９であり得る）を得ることができる。適切な酸化剤（例えば、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどの再酸化剤、またはＡＤ−ｍｉｘαもしくはＡＤ−ｍｉｘβ）を用いたジヒドロキシル化により、ジオール１３ｂ−４を得ることができる。ジオール１３ｂ−４のＷのハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロ基（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）を、標準的条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン試薬、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウムまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、及び酢酸カリウムなどの塩基の存在下）で、適切な置換された金属１３ｂ−５（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換することができる。スキームＩまたはスキームＶＩに記載の方法を使用し、本明細書において提供される化合物を、中間体１３ｂ−５から合成することができる。
スキームＸＩＩＩｂ。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＸＩＶに示すように調製してもよい。例えば、グリニャール試薬の添加により、ニトリル１４−１をケトン１４−２（例えば、ここで、ＲｂはＲ９であり得る）に変換することができる。ケトン１４−２を臭素化（例えば、Ｂｒ２）すると、ブロモケトン１４−３を得ることができる。１４−３の臭素を種々のアミンで置換して、１４−４を得ることができる。シラン１４−７（ここで、Ｚ１は、ハロゲン（例えば、ＦまたはＢｒまたはＨ）である）を用い、標準的条件下（例えば、ＴＢＡＦまたはＰＰｈ３及びＤＭＰＵの存在下）で、ケトン１４−４（例えば、ここで、Ｒｍ及びＲｎはそれぞれ、Ｒｋであり得る）を三級アルコール１４−５（Ｙ１は、例えば、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈである）に変換することができる。アルコール１４−５のＷのハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロ基（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）を、標準的条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン試薬、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウムまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、及び酢酸カリウムなどの塩基の存在下）で、適切な置換された金属１４−６（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換することができる。スキームＩに記載の方法を使用し、本明細書において提供される化合物を、中間体１４−６から合成することができる。
スキームＸＩＶ。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＸＶに示すように調製してもよい。例えば、アリールビスハロゲン化物１５−１（ここで、Ｙ９は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）であり、Ｗは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロゲン（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）である）を選択的にリチウム化し、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド１５−５で処理して、ケトン１５−２を得ることができる。シラン１５−６（ここで、Ｚ１は、ハロゲン（例えば、ＦまたはＢｒまたはＨ）である）を用い、標準的条件下（例えば、ＴＢＡＦまたはＰＰｈ３及びＤＭＰＵの存在下）で、ケトン１５−２を三級アルコール１５−３（Ｙ１は、例えば、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈである）に変換することができる。アルコール１５−３のＷのハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロ基（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）を、標準的条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン試薬、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウムまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、及び酢酸カリウムなどの塩基の存在下）で、適切な置換された金属１５−４（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換することができる。スキームＩに記載の方法を使用し、本明細書において提供される化合物を、中間体１５−４から合成することができる。
スキームＸＶ。
スキームＸＶＩに示すように、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。例えば、ケトン４−４を求核試薬（例えば、グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬）と反応させると、三級アルコール１６−１を得ることができる。アルコール１６−１のＷのハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロ基（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）を、標準的条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン試薬、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウムまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、及び酢酸カリウムなどの塩基の存在下）で、適切な置換された金属１６−２（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換することができる。二環化合物１６−６（ここで、Ｙ９は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロゲン（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）である）を、１６−２（ここで、Ｍ１は、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、またはＳｎ（Ｂｕ）３もしくはＺｎなどの適切に置換された金属である）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体及び塩基（例えば、炭酸塩基）の存在下）、または標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、または標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）でカップリングさせると、化合物１６−３を得ることができる。酸性条件下（例えば、ＨＣｌ水溶液）でのアセタール１６−３の脱保護により、アルデヒド１６−４を得ることができる。アルデヒド１６−４に、標準的条件下（例えば、メチルアミン）で、種々のアミンを用いた還元的アミノ化（例えば、Ｒｍ及びＲｎはそれぞれ、Ｒｋであり得る）を起こさせると、化合物１６−５を得ることができる。
スキームＸＶＩ。
スキームＸＶＩＩに示すように、式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。例えば、１７−１のハロゲン化物Ｙ４を、カルボニル化条件によって（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどのパラジウム触媒、一酸化炭素、及びメタノールなどのアルコールの存在下で）、エステル１７−２に変換することができる。適切なアミンを用いたアミノ化条件（例えば、ＡｌＭｅ３）を使用して、エステル１７−２をアミド１７−４（例えば、ここで、Ｒｍ及びＲｎはそれぞれ、Ｒａであり得る）に変換することができる。あるいは、エステル１７−２を標準的条件下（例えば、ＬｉＯＨ）で酸１７−３に加水分解してもよく、標準的なアミンカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵまたはＨＯＡｔ）を使用して酸１７−３をアミン（例えば、メチルアミン）とカップリングさせると、アミド１７−４を得ることができる。
スキームＸＶＩＩ。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＸＶＩＩＩに示すように調製してもよい。例えば、ハロゲン化物１８−１（例えば、Ｙ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）を、環状アルケン１８−２（ここで、Ｍ２は、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、またはＳｎ（Ｂｕ）３もしくはＺｎなどの適切に置換された金属である）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体及び塩基（例えば、炭酸塩基）の存在下）、または標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、または標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）でカップリングさせると、化合物１８−３を得ることができる。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）などの試薬及び水を用いて、環状アルケン１８−３をフッ化アルコール１８−４に変換することができる。アルコール１８−４のＷのハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロ基（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）を、標準的条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン試薬、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウムまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、及び酢酸カリウムなどの塩基の存在下）で、適切な置換された金属１８−５（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換することができる。スキームＩに記載の方法を使用し、本明細書において提供される化合物を、中間体１８−５から合成することができる。
スキームＸＶＩＩＩ。
スキームＸＩＸに示すように、式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。化合物１９−１（ここで、Ｙ４は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である）を、１９−２（ここで、Ｍ５は、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、またはＳｎ（Ｂｕ）３などの適切に置換された金属である）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体及び塩基（例えば、炭酸塩基）の存在下）、または標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせると、化合物１９−３（ここで、Ｒｂ１、Ｒｂ２、及びＲｂ３は、独立して、ＨまたはＲｂであり得る）を得ることができる。ジアゾ化合物１９−４（ここで、Ｒ１４は、アルキル基（例えば、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）であり、Ｒｂ４は、ＨまたはＲｂである）と、任意選択により、適切な触媒（例えば、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４、Ｒｈ２（Ｓ−ＤＯＳＰ）４、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、またはコバルト（ＩＩ）メゾ−テトラフェニルポルフィン）との存在下で、シクロプロパン化を行うと、化合物１９−５を得ることができる。エステル１９−５を標準的条件下（例えば、ＮａＯＨ水溶液）で酸１９−６に加水分解してもよく、標準的なアミドカップリング条件（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下におけるＨＡＴＵまたはＨＯＡｔ）を使用して酸１９−６をアミン１９−７（ここで、Ｒｃ１及びＲｃ２は、独立して、Ｒｃであり得る）とカップリングさせると、アミド１９−８を得ることができる。あるいは、エステル１９−５を好適な試薬（例えば、ＬｉＡｌＨ４またはＬｉＡｌＤ４）で還元すると、アルコール１９−９（ここで、Ｖ１は、ＨまたはＤであり得る）を得ることができる。
スキームＸＩＸ。
スキームＸＸに示すように、式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。一般構造２０−１のアルコール部分を、シリル保護基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）などの好適な保護基（Ｐ２）で保護して、保護されたアルコール２０−２を得ることができる。イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンのコアの窒素を、モノ−Ｂｏｃ基またはジ−Ｂｏｃ基などの好適な保護基で保護すると、２０−３を得ることができる。２０−４（例えば、ここで、Ｒｍ及びＲｎはそれぞれ、Ｒａであり得る）のＣ−Ｎ結合を、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリング条件（Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｒｕｉｚ−Ｃａｓｔｉｌｌｏ，Ｐ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４．、Ｍｅｓｓａｏｕｄｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．ＡＣＳ Ｃａｔａｌ．２０１５，５（２），１３８６．）などの金属触媒クロスカップリング条件を使用して構築することができる。例えば、ＢｕｃｈｗａｌｄリガンドまたはＢｕｃｈｗａｌｄ前触媒系の使用と組み合わせた、塩基（Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯｔ−Ｂｕなど）及びパラジウムなどの触媒の存在下で、２０−３をアミン、アニリン、ヘテロアニリン、またはアミドとカップリングさせてもよい。Ｃ−Ｎカップリング後、シリル保護アルコール及びＢｏｃ保護ヘテロアニリンの除去のため、標準的条件を使用して連続的に、またはワンポットで、例えばＴＦＡ／ＤＣＭもしくは４ＮのＨＣｌを含む１，４−ジオキサンで、保護基を除去することができる。
スキームＸＸ。
式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な中間体１−１（スキームＩ）、例えばＸ２がＮであり、Ｒ１で様々に置換されているものを、スキームＹに示す方法によって調製することができる。好適な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中で高温（例えば、８０〜９５℃）にて、Ｙ−１をアミジンと縮合させることにより、二環式中間体Ｙ−２が得られる。あるいは、好適な溶媒（例えば、ジオキサン）中で高温（例えば、１００〜１１０℃）にて、Ｙ−１をニトリル及び酸（例えば、ＨＣｌ）で処理すると、Ｙ−２を得ることができる。いくつかの環化の事例において、ニトリルの使用には、環化を促進するために反応混合物を第２のステップで塩基性にすることが必要である。中間体Ｙ−２を、Ｎ−クロロサクシニミド、Ｎ−ブロモサクシニミド、Ｂｒ２、またはＮ−ヨードサクシニミドなどの好適な試薬でハロゲン化すると、ハロゲン化物Ｙ−３（ここで、Ｙ９は、ハロ基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である）を得ることができる。脱水ハロゲン化（例えば、ＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３などの試薬で処理することによるもの）により、化合物Ｙ−４（ここで、Ｙ６は、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＢｒ）である）を得ることができる。Ｙ−４のハロゲン化物のアンモニアとの求核性芳香族置換（例えば、ＮＨ４ＯＨ水溶液を使用するもの）により、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な中間体Ｙ−５をもたらすことができる。あるいは、カップリング試薬（例えば、ＢＯＰ）を用いて、中間体Ｙ−３をアミンＲ１７ＮＨ２（例えば、ｐ−メトキシベンジルアミン）と縮合させると、中間体Ｙ−６を得ることができる。Ｙ−６の脱保護（例えば、ＴＦＡを使用するもの）により、Ｙ−５を得ることができる。
スキームＹ。
あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な中間体１−１（スキームＩ）、例えばＸ２がＮであり、Ｒ１で様々に置換されているものを、スキームＹ−Ｂに示す方法によって調製してもよい。好適な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中で高温（例えば、８０〜９５℃）にて、Ｙ−７をアミジンと縮合させることにより、二環式中間体Ｙ−８が得られる。あるいは、好適な溶媒（例えば、ジオキサン）中で高温（例えば、１００〜１１０℃）にて、Ｙ−７をニトリル及び酸（例えば、ＨＣｌ）で処理すると、Ｙ−８を得ることができる。いくつかの環化の事例において、ニトリルの使用には、環化を促進するために反応混合物を第２のステップで塩基性にすることが必要である。中間体Ｙ−８を、Ｎ−クロロサクシニミド、Ｎ−ブロモサクシニミド、Ｂｒ２、またはＮ−ヨードサクシニミドなどの好適な試薬でハロゲン化すると、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な中間体Ｙ−５を得ることができる。
スキームＹ−Ｂ。
Ｒ３の置換基は、スキームＺに示す手順に従って導入され得る。中間体Ｚ−１を、Ｎ−クロロサクシニミド、Ｎ−ブロモサクシニミド、Ｂｒ２、またはＮ−ヨードサクシニミドなどの好適な試薬でハロゲン化すると、ハロゲン化物Ｚ−２（ここで、Ｙ９は、ハロ基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である）を得ることができる。Ｚ−２のＹ９ハロ基を、Ｒ３−Ｍ（Ｚ−３）（例えば、Ｍは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、Ｚｎ、またはＡｌである）と、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｎｅｇｉｓｈｉなどの標準的条件下で、パラジウム触媒と、必要に応じて塩基との存在下でカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキームＺ。
Ｒ４の置換基は、スキームＱに概説する手順に従って導入され得る。ハロゲン置換基Ｙ４（例えば、Ｃｌ）を有するＱ−２と中間体Ｑ−１を選択的にカップリングさせて、中間体Ｑ−３を得ることができる。Ｑ−３のＹ４ハロ基を、Ｒ４−Ｍ（Ｑ−４）（例えば、Ｍは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、Ｚｎ、またはＡｌである）と、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｎｅｇｉｓｈｉなどの標準的条件下で、パラジウム触媒と、必要に応じて塩基との存在下でカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘ４は、ＣＲ４である）を得ることができる。
スキームＱ。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＹ１に示すように調製してもよい。好適な出発物質Ｙ１−１（ここで、Ｙ８は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロゲン（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）である）を、標準的条件下（例えば、ＴＢＡＦまたはＰＰｈ３及びＤＭＰＵの存在下）で、シランＹ１−２（ここで、Ｚ１は、ハロゲン（例えば、ＦまたはＢｒまたはＨ）である）によって変換すると、二級アルコールＹ１−３（例えば、Ｙ１は、ＣＦ３またはＣＨＦ２である）を得ることができる。標準的条件下の二級アルコールＹ１−３の酸化（例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化）により、ケトンＹ１−４を得ることができる。標準的条件下（例えば、ＫＣＮ、ＴＭＳＣＮ、及び１８−ｃｒｏｗｎ−６の存在下）で、ケトンＹ１−４をシアノヒドリンＹ１−５に変換することができる。シアノヒドリンＹ１−５を、標準的な酸性加水分解条件下（例えば、ＨＣｌまたはＨＢｒ水溶液（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１ １９４１，２８９ ａｎｄ １３１））または標準的な塩基性加水分解条件下（例えば、ＮａＯＨ水溶液（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１ １９４１，３２１））で、カルボン酸Ｙ１−６に変換することができる。カルボン酸Ｙ１−６を、標準的なアミド形成条件下（例えば酸Ｙ１−６の酸塩化物への変換（例えば、塩化オキサリルを用いる）及びアミンＹ１−７との縮合）で、アミンＹ１−７とカップリングさせると、アミドＹ１−８を得ることができる。あるいは、濃ＨＣｌ及びＨＣｌガスを用い、シアノヒドリンＹ１−５を一級アミドＹ１−８（ここで、ＲｋはＨである）に直接変換してもよい（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，２４９４−２５０１）。Ｙ１−８のＹ８基を、標準的条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン試薬、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、及び酢酸カリウムなどの塩基の存在下）で、適切に置換された金属Ｙ１−９（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換することができる。本明細書のスキーム（例えば、スキームＩ）に記載の方法を使用し、本明細書において提供される化合物を、中間体Ｙ３−６から合成することができる。
スキームＹ１。
スキームＹ２に示すように、式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。シアノヒドリンＹ１−５（スキームＹ１から）を還元すると（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈなどの還元剤の存在下で（総説についてはＳｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７５，１０，６１７−６３０を参照されたい））、アルデヒドＹ２−１に変換することができる。標準的な還元的アミノ化条件下で、アミンＹ２−２及び適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）を用い、アルデヒドＹ２−１をアミンＹ２−３に変換することができる。あるいは、標準的条件下（例えば、Ｅｔ２Ｏ中のＬｉＡｌＨ４）で、シアノヒドリンＹ１−５をアミンＹ２−３（ここで、Ｒｋは水素である）に直接還元してもよい。Ｙ２−３のＹ８基を、標準的条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン試薬、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、及び酢酸カリウムなどの塩基の存在下）で、適切に置換された金属Ｙ２−４（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換し、次いで、Ｙ２−５（ここで、Ｙ９は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロゲン（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）である）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、及び塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの炭酸塩基）の存在下）、または標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、または標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、Ｙ２−６を得ることができる。アミンＹ２−６を、標準的なアミド形成条件下（例えば、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬、及びジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下）で、カルボン酸Ｙ２−７とカップリングさせると、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキームＹ２。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＹ３に示すように調製してもよい。ケト−エステルＹ３−１を、Ｎ−クロロサクシニミド、Ｎ−ブロモサクシニミド、またはＮ−ヨードサクシニミドなどの好適な試薬でハロゲン化すると、Ｙ３−２（ここで、Ｗは、ハロ基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である）を得ることができる。シランＹ３−３（ここで、Ｚ１は、ハロゲン（例えば、ＦまたはＢｒまたはＨ）である）を用い、標準的条件下（例えば、ＴＢＡＦまたはＰＰｈ３及びＤＭＰＵの存在下）で、ケトンＹ３−２を三級アルコールＹ３−４に変換することができる。いくつかの事例において、Ｚ１は、Ｈであってよく、ＣＨＦ２基（Ｙ１）が形成され得る。エステルＹ３−４を、標準的条件下（例えば、メタノール中のアンモニアと、任意選択により炭酸セシウムなどの塩基）で一級アミド（Ｙ３−５、Ｒｋは水素である）に、または、標準的条件下（例えば、ＡｌＭｅ３及び適切なアミンＮＨＲｋＲｋ（ここで、各ＲｋはＲａであり得る））で二級及び三級アミド（Ｙ３−５）に変換することができる。Ｙ３−５のＷ基を、標準的条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン試薬と、酢酸カリウムなどの塩基と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒と、任意選択により、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルなどのリガンドとの存在下）で、適切に置換された金属Ｙ３−６（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換することができる。本明細書のスキーム（例えば、スキームＩ）に記載の方法を使用し、本明細書において提供される化合物を、中間体Ｙ３−６から合成することができる。
スキームＹ３。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＸＸＩに示すように調製してもよい。ジオール１３−３（ここで、Ｗは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロゲン（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）である）を、標準的条件下（例えば、空気などの酸素源の存在下の炭素担持白金などの遷移金属触媒の存在下）で酸化すると、α−ヒドロキシカルボン酸２１−１を得ることができる。標準的なアミドカップリング条件（例えば、塩化オキサリルなどの適切な試薬を用いた酸塩化物の形成後、アミン２１−２を用いたインサイツのクエンチング）を使用した、酸２１−１とアミン２１−２（ここで、Ｒａ１及びＲａ２は、独立して、Ｒａであり得る）のカップリングにより、アミド２１−３を得ることができる。２１−３のＷ基を、標準的条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン試薬と、酢酸カリウムなどの塩基と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒と、任意選択により、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルなどのリガンドとの存在下）で、適切に置換された金属２１−４（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換することができる。本明細書のスキーム（例えば、スキームＩ）に記載の方法を使用し、本明細書において提供される化合物を、中間体２１−４から合成することができる。
スキームＸＸＩ。
スキームＸＸＩＩに示すように、式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。標準的条件下（例えば、ＨＣｌ水溶液の存在下における加熱）での、アミド２２−１（ここで、Ｒａ１及びＲａ２は、独立して、Ｒａであり得る）の加水分解により、酸２２−２を得ることができる。標準的なアミドカップリング条件（例えば、塩化オキサリルなどの適切な試薬を用いた酸塩化物の形成後、アミン２２−３を用いたインサイツのクエンチング）を使用した、酸２２−２とアミン２２−３（ここで、Ｒａ３及びＲａ４は、独立して、Ｒａであり得る）のカップリングにより、アミド２２−４を得ることができる。
スキームＸＸＩＩ。
スキームＸＸＩＩＩに示すように、式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。ケトン２３−１（ここで、Ｗは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロ基（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）である）を、標準的なＲｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ条件により（例えば、亜鉛またはインジウムなどの金属、及びα−ハロエステル２３−２（ここで、Ｗ２は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）であり、Ｒｚは、Ｃ１〜６アルキル基である）の存在下で）、アルコール２３−３に変換することができる。アルコール２３−３のＷのハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロ基（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）を、標準的条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン試薬、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウムまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体、及び酢酸カリウムなどの塩基の存在下）で、適切な置換された金属２３−４（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換することができる。任意選択により保護されている（例えば、Ｐは、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはｐ−メトキシベンジルである）二環化合物６−５を、金属２３−４と、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体及び塩基（例えば、炭酸塩基）の存在下）、または標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、または標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）でカップリングさせると、化合物２３−５を得ることができる。いくつかの事例では、その後に、標準的条件下（例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基またはＨＣｌもしくはトリフルオロ酢酸などの酸の存在下）でのエステル（−ＣＯ２Ｒｚ）の加水分解が、酸２３−５をもたらすために必要とされる場合がある。標準的なアミドカップリング条件を使用した（例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどのペプチドカップリング試薬、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下での）、酸２３−５とアミン２３−６（ここで、Ｒａ５及びＲａ６は、独立して、Ｒａであり得る）のカップリングにより、アミド２３−７を得ることができる。化合物２３−７を、金属２３−８と、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体及び塩基（例えば、炭酸塩基）の存在下）、または標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、または標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）でカップリングさせると、化合物２３−９を得ることができる。
あるいは、化合物２３−５を、金属２３−８と、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体及び塩基（例えば、炭酸塩基）の存在下）、または標準的なＳｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、または標準的なＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下）でカップリングさせると、化合物２３−１０を得ることができる。標準的なアミドカップリング条件を使用した（例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどのペプチドカップリング試薬、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下での）、酸２３−１０とアミン２３−６のカップリングにより、アミド２３−９を得ることができる。
カップリング後、任意選択により選択された保護基を、その除去に好適であり、かつ２３−９に存在する官能基と適合する条件下で（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸水溶液への曝露で）除去すると、結果として生じる化合物２３−１０を得ることができる。
スキームＸＸＩＩＩ。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＸＸＩＶに示すように調製してもよい。エステル２３−３（ここで、Ｗは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはシュードハロゲン（例えば、ＯＴｆもしくはＯＭｓ）を、好適な試薬（例えば、ＮａＢＨ４またはＮａＢＤ４）で還元すると、アルコール２４−２（ここで、Ｖ２は、ＨまたはＤであり得る）を得ることができる。２４−２のＷ基を、標準的条件下（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロン試薬、酢酸カリウムなどの塩基、及びジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウムまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒のジクロロメタン錯体の存在下）で、適切に置換された金属２４−３（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換することができる。本明細書のスキーム（例えば、スキームＩ）に記載の方法を使用し、本明細書において提供される化合物を、中間体２４−３から合成することができる。
スキームＸＸＩＶ。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＸＸＶに示すように調製してもよい。例えば、臭化物２５−１を、ＳｕｚｕｋｉまたはＮｅｇｉｓｈｉカップリングの標準的条件下（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどのパラジウム触媒、及び有機ボランまたは有機亜鉛、例えば２５−２の存在下）で、ビニルエーテル２５−３に変換することができる。ビニルエーテル２５−３を、酸処理下（例えば、ＴＨＦ中のＨＣｌの存在下）で、アルデヒド２５−４に変換することができる。アルデヒド２５−４を、標準的なＰｉｎｎｉｃｋ酸化条件下（例えば、ＮａＣｌＯ２及び２−メチル−２−ブテンの存在下）で、カルボン酸２５−５に変換することができる。標準的なアミド合成条件を使用して、酸２５−５をアミド２５−７に変換することができる（例えば、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用した、２５−５とアミン２５−６のカップリング）。求核付加を用いて（例えば、有機マグネシウムまたは有機リチウム、例えばグリニャール試薬の存在下で）、アルデヒド２５−４をアルコール２５−９に変換することもできる。アルデヒド２５−４を、還元的アミノ化の標準的条件下（例えば、２５−１０などのアミン、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元試薬の存在下）で、アミン２５−１１に変換することもできる。
スキームＸＸＶ。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＸＸＶＩに示すように調製してもよい。例えば、臭化物２６−１を、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング条件下（例えば、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒、及び２６−２などの有機亜鉛の存在下）で、エステル２６−３に変換することができる。エステル２６−３を、加水分解条件下（例えば、水及びＬｉＯＨなどの塩基の存在下）で、カルボン酸２６−４に変換することができる。標準的なアミド合成条件を使用して、酸２６−４をアミド２６−６に変換することができる（例えば、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用した、２６−５とアミン２６−６のカップリング）。求核付加を用いて（例えば、有機マグネシウムまたは有機リチウム、例えばグリニャール試薬の存在下で）、エステル２６−３をアルコール２６−８に変換することもできる。
スキームＸＸＶＩ。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＸＸＶＩＩに示すように調製してもよい。例えば、臭化物２７−１を、ＳｕｚｕｋｉまたはＮｅｇｉｓｈｉカップリングの標準的条件下（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどのパラジウム触媒、及び有機ボランまたは有機亜鉛、例えば２７−２の存在下）で、アミン２７−３に変換することができる。
標準的なアシル化条件を使用して、アミン２７−３をアミド２７−５に変換することができる（例えば、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用した、アミン２７−３とカルボン酸のカップリング）。
スキームＸＸＶＩＩ。
本明細書において提供される化合物を作製するための中間体は、スキームＸＸＶＩＩＩに示すように調製してもよい。例えば、ヨウ化物２８−１を、ＳｕｚｕｋｉまたはＮｅｇｉｓｈｉカップリングの標準的条件下（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどのパラジウム触媒、及び有機ボランまたは有機亜鉛、例えば２８−２の存在下）で、アミノ臭化物２８−３に変換することができる。アミノ臭化物を、カルボニル化条件下（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどのパラジウム触媒、一酸化炭素、及びアミン２８−４の存在下）で、アミノアミド２８−５に変換することができる。標準的なアミド合成条件を使用して、アミノアミド２８−５をビス−アミド２８−７に変換することができる（例えば、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用した、２８−５とカルボン酸２８−６のカップリング）。標準的なアシル化条件を使用して、アミノアミド２８−５をアミド２８−７に変換することができる（例えば、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用した、アミン４−５とカルボン酸のカップリング）。
スキームＸＸＶＩＩＩ。
スキームＸＸＩＸに示すように、Ｒ１がヒドロキシル置換アルキルである式（Ｉ）の化合物を調製することができる。エステルＳＳ−３を、加水分解の標準的条件下（例えば、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨを含む水と、ＴＨＦまたはＭｅＯＨなどの共溶媒）で加水分解すると、カルボン酸をもたらすことができ、これを、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと、標準的なアミドカップリング条件下（例えば、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）でカップリングさせると、ＷｅｉｎｒｅｂアミドＳＳ−１を得ることができる。ＷｅｉｎｒｅｂアミドＳＳ−１を、２つの異なる求核試薬と連続的に反応させると（例えば、Ｒ１０−Ｍ及びＲ１１−Ｍは、グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬である）、ＳＳ−２をもたらすことができる。あるいは、ＳＳ−３を過剰量の求核性試薬（Ｒ１０−Ｍ）と反応させると、両方のＲ基（Ｒ１０）が同じであるＳＳ−４をもたらすことができる。Ｒ１０及びＲ１１が異なるＳＳ−２を調製する別の方法は、スキームＸＸＩＸに示す。好適な還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４）を使用したアルコールへの還元によって、エステルＳＳ−３をアルデヒドに変換し、次に酸化して（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナンを用いて）、アルデヒドＳＳ−５にすることができる。アルデヒドＳＳ−５を好適な求核試薬Ｒ１０−Ｍで処理すると、二級アルコールＳＳ−６を得ることができる。アルコールＳＳ−６をケトンＳＳ−７に酸化することができ（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナンを用いて）、これを第２の求核試薬Ｒ１１−Ｍで処理すると、ＳＳ−２を得ることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及び／またはＲ１１は、独立して、Ｒａである。
スキームＸＸＩＸ。
スキームＸＸＸに示すように、Ｒ１がＮ結合型複素環である式（Ｉ）の化合物を調製することができる。中間体ＳＳ−ＩＩ−１（ここで、Ｙ４は、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＢｒ）などの好適な脱離基である）を、アミン（ＲａＲａＮＨ、ここで各Ｒａは、独立して選択される）と、ＳＮＡｒ条件下（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下における加熱）で反応させると、化合物ＳＳ−ＩＩ−２を得ることができる。
スキームＸＸＸ。
本明細書に記載の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度（例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度まで及び得る温度）において、出発物質（反応物質）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または１つより多くの溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒が、当業者によって選択され得る。
本明細書で使用される「環境温度」または「室温」または「室温（ｒｔ）」という表現は、当技術分野で理解されており、概して、反応が行われる室内の温度付近の温度、例えば、反応温度、例えば約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
本明細書に記載の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に見出すことができる。
反応は、当技術分野で公知の任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視光）、質量分析などの分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィ−質量分析法（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィ手段によってモニタリングすることができる。化合物は、当業者により、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）及び順相シリカクロマトグラフィを含む種々の方法によって精製され得る。
使用方法
本明細書に記載の化合物、その塩または立体異性体は、ＰＩ３Ｋγキナーゼの活性を阻害する。したがって、本明細書に記載の化合物、塩または立体異性体は、本明細書に記載の化合物、塩、または組成物のうちのいずれか１つ以上とＰＩ３Ｋγキナーゼを接触させることによってＰＩ３Ｋγキナーゼを阻害する方法において使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物または塩は、本明細書に記載の化合物または塩を有効量で投与することにより、阻害を必要とする個体／患者のＰＩ３Ｋγの活性を阻害する方法において使用され得る。いくつかの実施形態では、モジュレートすることは、阻害することである。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビボである。いくつかの実施形態では、接触させることは、エクスビボである。有利なことに、本明細書に記載の化合物は、動物実験において優れた有効性ならびに好ましい安全性及び毒性プロファイルを示す。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋγは、突然変異を含む。突然変異は、１つのアミノ酸から別のものへの置換、または１つ以上のアミノ酸の欠失であり得る。そのような実施形態において、突然変異は、ＰＩ３Ｋγのキナーゼドメイン内に存在し得る。
いくつかの実施形態では、化合物または塩はさらに、ＰＩ３Ｋδを阻害する。
本明細書に記載の化合物または塩は、選択的であり得る。「選択的」とは、化合物が、少なくとも１つの他のキナーゼと比較して、それぞれ高い親和性または効力で、ＰＩ３Ｋγに結合するか、またはＰＩ３Ｋγを阻害することを意味する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋα、及びＰＩ３Ｋβと比べてＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋβと比べてＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤である。いくつかの実施形態では、選択性は、本明細書に記載のアッセイによって測定した場合、ＰＩ３Ｋδの少なくとも約２倍、３倍、５倍、１０倍、または２０倍であり得る。いくつかの実施形態では、選択性は、各酵素２μＭのＡＴＰ濃度で試験することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の選択性は、特定のＰＩ３Ｋキナーゼ活性に関連する細胞アッセイによって決定することができる。
本開示の別の態様は、個体（例えば、患者）におけるキナーゼＰＩ３Ｋγ関連疾患または障害の処置方法であって、そのような処置を必要とする個体に、１つ以上の本開示の化合物またはその医薬組成物を治療有効量または用量で投与することによる、処置方法に関する。ＰＩ３Ｋγ関連疾患または障害は、過剰発現及び／または異常な活性レベルを含むＰＩ３Ｋγの発現または活性に直接的または間接的に関連付けられる任意の疾患、障害、または病態を含み得る。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、自己免疫疾患もしくは障害、がん、循環器疾患、または神経変性疾患である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、黒色腫、膵癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、結腸癌、子宮内膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎癌、胃癌、または肉腫である。いくつかの実施形態では、肉腫は、アスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン細胞腫、骨肉腫、胞状軟部肉腫、管肉腫、葉状嚢肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、血管外皮腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、神経線維肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、または未分化多形性肉腫である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、中皮腫または腺癌である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、中皮腫である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、腺癌である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、急性骨髄性白血病（例えば、急性単球性白血病）、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、大顆粒リンパ球性白血病、成熟（末梢性）Ｔ細胞腫瘍（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、またはリンパ芽球性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、成熟（末梢性）Ｔ細胞腫瘍（ＰＴＣＬ）は、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、菌状息肉症／セザリー症候群、未分化大細胞リンパ腫（Ｔ細胞型）、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）は、全身性ＡＬＣＬまたは原発性皮膚ＡＬＣＬである。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、バーキットリンパ腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ヘアリーセル白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾臓周辺帯リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞性白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫（別称、無症候性骨髄腫）、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
ＭＤＳＣ（骨髄系由来サプレッサー細胞）は、骨髄細胞系列（骨髄幹細胞から生じる細胞のファミリー）の異種免疫細胞群である。ＭＤＳＣは、造血変異の結果として、慢性感染及びがんなどの病理学的状況において強く増殖する。ＭＤＳＣは、免疫賦活特性ではなく強い免疫抑制活性を有するという点で、他の骨髄系細胞型と区別される。他の骨髄系細胞と同様に、ＭＤＳＣは、Ｔ細胞、樹状細胞、マクロファージ、及びナチュラルキラー細胞を含む他の免疫細胞型と相互作用して、それらの機能を調節する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物などは、高い基底レベルのマクロファージ及び／またはＭＤＳＣ浸潤を伴う固形腫瘍を含め、ＭＤＳＣの高い浸潤を伴うがん組織（例えば、腫瘍）に関連する方法において使用され得る。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、バーキットリンパ腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ヘアリーセル白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾臓周辺帯リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞性白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫（別称、無症候性骨髄腫）、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、再発ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、再発性濾胞性ＮＨＬ、緩徐進行性ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）、または侵襲性ＮＨＬ（ａＮＨＬ）である。
いくつかの実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
いくつかの実施形態では、バーキットリンパ腫は、風土性バーキットリンパ腫、孤発性バーキットリンパ腫、またはバーキット様リンパ腫である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー（例えば、アレルギー性鼻炎）、膵炎、乾癬、アナフィラキシー、糸球体腎炎、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、血栓症、髄膜炎、脳炎、糖尿病性網膜症、良性前立腺肥大、重症筋無力症、シェーグレン症候群、変形性関節症、再狭窄、または粥状動脈硬化である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、心肥大、心筋細胞機能不全、急性冠症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、血圧上昇、虚血、虚血再灌流、血管収縮、貧血（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、または真正赤血球性貧血）、細菌感染、ウイルス感染、移植片拒絶、腎疾患、アナフィラキシーショック線維症、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、血管新生、敗血症、移植片対宿主病、同種移植もしくは異種移植、糸球体硬化症、進行性腎線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、特発性肺線維症、自己免疫性溶血性貧血、血管炎、ループス腎炎、天疱瘡、または膜性腎症である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、心肥大、心筋細胞機能不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、血圧上昇、虚血、虚血再灌流、血管収縮、貧血（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、または真正赤血球性貧血）、細菌感染、ウイルス感染、移植片拒絶、腎疾患、アナフィラキシーショック線維症、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、血管新生、敗血症、移植片拒絶、糸球体硬化症、進行性腎線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、または膜性腎症である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病、中枢神経系外傷、または脳卒中である。
いくつかの実施形態では、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）は、再発ＩＴＰまたは難治性ＩＴＰである。
いくつかの実施形態では、血管炎は、ベーチェット病、コーガン症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）、高安動脈炎、バージャー病（閉塞性血栓血管炎）、中枢神経系血管炎、川崎病、結節性多発動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、混合型クリオグロブリン血症血管炎（本態性またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）誘導性）、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、過敏性血管炎、顕微鏡的多発血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、または抗好中球細胞質抗体関連（ＡＮＣＡ）全身性血管炎（ＡＡＳＶ）である。
本開示はさらに、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて使用するための、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示はさらに、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて使用するための薬物の調製のための、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書で使用される場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を接合することを指す。例えば、ＰＩ３Ｋを本開示の化合物と「接触させる」ことには、ＰＩ３Ｋを有するヒトなどの個体または患者に本開示の化合物を投与すること、ならびに、例えば、ＰＩ３Ｋを含む細胞調製物または精製調製物を含む試料中に本開示の化合物を導入することが含まれる。
本明細書において提供される本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）またはその実施形態のいずれも、良好な薬理学的プロファイル及び有望な生物薬剤学的特性、例えば毒性学的プロファイル、代謝及び薬物動態学的特性、溶解性、ならびに透過性を有し得ると考えられる。適切な生物薬剤学的特性の判定、例えば、細胞における細胞傷害性の判定、または潜在的な毒性を判定するためのある特定の標的もしくはチャネルの阻害が、当業者の知識の範囲内であることは理解されよう。
本明細書で使用される場合、交換可能に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類動物、最も好ましくはヒトなどの任意の動物を指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて求められている生物学的または薬物的応答を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。
本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」という用語は、（１）疾患を抑制すること、例えば、疾患、病態、または障害の病理または総体症状を経験または提示している個体における疾患、病態、または障害を抑制すること（すなわち、病理及び／または総体症状のさらなる発達を停止させること）、ならびに（２）疾患を改善すること、例えば、疾患、病態、または障害の病理または総体症状を経験または提示している個体における疾患、病態、または障害を改善すること（すなわち、病理及び／または総体症状を反転させること）、例えば疾患の重症度を減少させることのうち、１つ以上を指し得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で言及される疾患のいずれかを防止すること、またはその発症リスクを低減させること、例えば、疾患、病態、または障害の素因があり得るが、その疾患の病理または総体症状を未だ経験または提示していない個体における、疾患、病態、または障害を防止すること、またはその発症リスクを低減させることにおいて有用である。
併用療法
Ｉ．免疫チェックポイント療法
いくつかの実施形態では、本明細書において提供されるＰＩ３Ｋγ阻害剤は、本明細書に記載されるがんの処置のための１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用され得る。一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせは、黒色腫の処置のために使用され得る。本開示の化合物は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用され得る。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＤ２０、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＨＰＫ１、ＣＤ１３７（別称４−１ＢＢ）、ＩＣＯＳ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される本開示の化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供されるＰＩ３Ｋγ阻害剤は、免疫チェックポイント分子、例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７（別称４−１ＢＢ）の１つ以上のアゴニストと組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（別称ＭＫ−３４７５）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ピディリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、ＭＧＡ０１２、ＰＤＲ００１、ＡＢ１２２、またはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ＳＨＲ−１２１０である。他の抗がん剤（複数可）としては、４−１ＢＢ（例えばウレルマブ、ウトミルマブ）などの抗体治療薬が挙げられる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（別称ＲＧ７４４６）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１は、ＭＣＬＡ−１３６である。
いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＭＣＬＡ−１４５である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、またはＣＰ−６７５，２０６である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５、またはＩＮＣＡＧＮ２３８５である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ−０２２である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ−４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ−１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ−９８６１５６、ＧＷＮ３２３、またはＭＥＤＩ１８７３である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０のアゴニスト、例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＯＸＲ−０９１６、ＰＦ−０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、またはＢＭＳ−９８６１７８である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
本開示の化合物は、二重特異性抗体と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体のドメインのうちの１つは、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３、またはＴＧＦβ受容体を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供されるＰＩ３Ｋγ阻害剤は、１つ以上の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ、またはアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、ＢＭＳ−９８６２０５、ＰＦ−０６８４０００３、ＩＯＭ２９８３、ＲＧ−７００９９、及びＬＹ３３８１９６が挙げられる。
随所で提供する追加の化合物、阻害剤などは、単一剤形もしくは連続剤形で本化合物と組み合わせてもよいし、または別々の剤形として同時もしくは連続的に投与してもよい。
ＩＩ．がん療法
がん細胞の成長及び生存は、複数のシグナル伝達経路に影響され得る。したがって、そのような病態を処置するためには、活性をモジュレートする標的において異なる優先度を呈する、異なる酵素／タンパク質／受容体阻害剤を組み合わせることが有用である。１つより多くのシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する１つより多くの生体分子）を標的とすることは、薬物耐性が細胞集団において生じる可能性を低減させ、及び／または処置の毒性を低減させることができる。
本開示の化合物は、がんなどの疾患の処置のために、１つ以上の他の酵素／タンパク質／受容体阻害剤または１つ以上の療法と組み合わせて使用され得る。併用療法で処置可能な疾患及び適応症の例としては、本明細書に記載のものが挙げられる。がんの例としては、固形腫瘍及び血液癌などの液性腫瘍が挙げられる。
例えば、化学療法薬、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制薬、免疫腫瘍学的薬剤、代謝酵素阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤、及びホスファターゼ阻害剤などの１つ以上の追加の医薬品、ならびに標的療法薬、例えばＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＪＡＫ、ｃ−ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＲＡＦ、及び、例えば、ＷＯ２００６／０５６３９９に記載されているものなどのＦＡＫキナーゼ阻害剤。治療用抗体などの他の薬剤を、ＰＩ３Ｋ関連疾患、障害、または病態の処置のために、本開示の化合物と組み合わせて使用してもよい。１つ以上の追加の医薬品は、同時または連続的に患者に投与され得る。
例えば、本明細書において開示される化合物は、本明細書に記載のがん及び他の疾患または障害の処置のために、次のキナーゼの１つ以上の阻害剤と組み合わされ得る：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ−βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ−キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ−Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ−ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ−Ｒａｆ。本明細書に記載のがんならびに他の疾患及び障害の処置のために本開示の化合物と組み合わされ得る阻害剤の非限定的な例としては、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４、例えば、ＩＮＣＢ５４８２８、ＩＮＣＢ６２０７９及びＩＮＣＢ６３９０４）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブまたはＩＮＣＢ３９１１０）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、またはＢＭＳ−９８６２０５）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０７９７及びＩＮＣＢ５０４６５）、Ｐｉｍ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ−３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、例えばＨＤＡＣ８阻害剤、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及び末端外ファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤、例えばＩＮＣＢ５４３２９及びＩＮＣＢ５７６４３）、ならびにアデノシン受容体アンタゴニスト、あるいはそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または塩は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤と共に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または塩は、ＪＡＫ阻害剤と共に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または塩は、ＪＡＫ１またはＪＡＫ２阻害剤（例えば、バリシチニブまたはルキソリチニブ）と共に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または塩は、ＪＡＫ１阻害剤と共に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または塩は、ＪＡＫ２に対して選択的であるＪＡＫ１阻害剤と共に投与される。
併用療法において使用される抗体の例としては、トラスツズマブ（例えば抗ＨＥＲ２）、ラニビズマブ（例えば抗ＶＥＧＦ−Ａ）、ベバシズマブ（商品名Ａｖａｓｔｉｎ、例えば抗ＶＥＧＦ、パニツムマブ（例えば抗ＥＧＦＲ）、セツキシマブ（例えば抗ＥＧＦＲ）、リツキサン（抗ＣＤ２０）、及びｃ−ＭＥＴに対する抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
次の薬剤の１つ以上を本開示の化合物と組み合わせて使用することができ、これらは非限定的リストとして提示されるものである：細胞分裂阻害剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）（オキサリプラチン）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミスラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、リュープロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（商標）（トシツモマブ）、ＶＥＬＣＡＤＥ（商標）（ボルテゾミブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（商標）（三酸化ヒ素）、ＸＥＬＯＤＡ（商標）（カペシタビン）、ビノレルビン、ポルフィマー、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（セツキシマブ）、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、イホスフォミド（ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５（セツキシマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ、（アレムツズマブ）、クロファラビン、クラドリビン、アフィディコロン（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｏｎ）、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰ、及びＭＤＬ−１０１，７３１。
本開示の化合物はさらに、例えば化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法、または手術による他のがん処置方法と組み合わせて使用され得る。免疫療法の例としては、サイトカイン処置（例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２）、ＣＲＳ−２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、養子Ｔ細胞移入、Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法、及びサリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤などを含む免疫調節性小分子が挙げられる。化合物は、化学療法薬などの１つ以上の抗がん薬と組み合わせて投与され得る。化学療法薬の例としては、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボルテゾミブ、ブスルファン静注剤、ブスルファン経口剤、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、二トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オラパリブオキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ルカパリブ、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、及びゾレドロネートのうちのいずれかが挙げられる。
化学療法薬の追加の例としては、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブラミド、及びＤＮＡ損傷剤、例えばメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチンなどが挙げられる。
ステロイドの例としては、デキサメタゾンまたはプレドニゾンなどのコルチコステロイドが挙げられる。
Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤の例としては、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＡＣ（商標））、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブ、ならびに薬学的に許容される塩が挙げられる。他の好適なＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤の例としては、米国特許第５，５２１，１８４号、ＷＯ０４／００５２８１、及び米国特許出願第６０／５７８，４９１号に開示されている属及び種の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
好適なＦｌｔ−３阻害剤の例としては、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、リニファニブ、スニチニブ、スニチニブ、マレエート、ソラフェニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、パクリチニブ、タンデュチニブ、ＰＬＸ３３９７、及びＡＳＰ２２１５、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の好適なＦｌｔ−３阻害剤の例としては、ＷＯ０３／０３７３４７、ＷＯ０３／０９９７７１、及びＷＯ０４／０４６１２０に開示されている化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
好適なＲＡＦ阻害剤の例としては、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、及びベムラフェニブ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の好適なＲＡＦ阻害剤の例としては、ＷＯ００／０９４９５及びＷＯ０５／０２８４４４に開示されている化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
好適なＦＡＫ阻害剤の例としては、ＶＳ−４７１８、ＶＳ−５０９５、ＶＳ−６０６２、ＶＳ−６０６３、ＢＩ８５３５２０、及びＧＳＫ２２５６０９８、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の好適なＦＡＫ阻害剤の例としては、ＷＯ０４／０８０９８０、ＷＯ０４／０５６７８６、ＷＯ０３／０２４９６７、ＷＯ０１／０６４６５５、ＷＯ００／０５３５９５、及びＷＯ０１／０１４４０２に開示されている化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、特に、イマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性がある患者を処置するために、イマチニブを含む１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、がんの処置において化学療法薬と組み合わせて使用することができ、化学療法剤単独に対する応答と比較して、その毒性作用を悪化させることなく、処置応答を改善し得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、本明細書において提供される化学療法薬と組み合わせて使用され得る。例えば、多発性骨髄腫の処置において使用される追加の医薬品は、限定されるものではないが、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、及びＶｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）を含み得る。多発性骨髄腫の処置において使用されるさらなる追加の薬剤としては、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、及びＦＡＫキナーゼ阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、この薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミド（ＬＥＮ）またはポマリドミド（ＰＯＭ）である。相加効果または相乗効果は、本開示のＰＩ３Ｋ阻害剤を追加の薬剤と組み合わせることの望ましい成果である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＪＡＫまたはＰＩ３Ｋδの阻害剤と組み合わせて使用され得る。
これらの薬剤は、単一剤形もしくは連続剤形で本化合物と組み合わせてもよいし、またはこれらの薬剤は、別々の剤形として同時もしくは連続的に投与してもよい。
本開示の化合物は、感染の処置のために、１つ以上の他の阻害剤または１つ以上の療法と組み合わせて使用され得る。感染の例としては、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、または寄生虫感染が挙げられる。
いくつかの実施形態では、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドが、本開示の化合物と組み合わせて患者に投与され、このデキサメタゾンは、連続的にではなく断続的に投与される。
式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩は、別の免疫原性剤、例えばがん性細胞、精製腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、細胞、及び免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトした細胞と組み合わせることができる。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、黒色腫抗原のペプチド、例えばｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴＩ及び／またはチロシナーゼのペプチド、あるいはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩は、がんの処置のためのワクチン接種プロトコールと組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、及びカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）など、ヒトがんに関与するウイルスに由来するタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質などの腫瘍特異的抗原と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩は、強力な抗腫瘍応答を活性化させるために樹状細胞の免疫付与と組み合わせることができる。
本開示の化合物は、ＦｅアルファまたはＦｅガンマ受容体を発現するエフェクター細胞の標的を腫瘍細胞に定める二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用され得る。本開示の化合物は、宿主の免疫応答性を活性化させる大環状ペプチドと組み合わせて使用されてもよい。
いくつかのさらなる実施形態において、本開示の化合物の他の治療剤との組み合わせは、骨髄移植もしくは幹細胞移植の前、その間、及び／またはその後に患者に投与され得る。本開示の化合物は、造血系起源の種々の腫瘍の処置のために、骨髄移植と組み合わせて使用され得る。
式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩は、病原体、毒素、及び自己抗原に対する免疫応答を刺激するために、ワクチンと組み合わせて使用され得る。この治療アプローチが特に有用であり得る病原体の例としては、有効なワクチンが現在存在しない病原体、または従来のワクチンの有効性が完全よりも低い病原体が挙げられる。これらは、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、及びＣ）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含むが、これらに限定されない。
本開示の方法によって処置可能な感染を引き起こすウイルスとしては、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス）、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コモウイルス（ｃｏｒｎｏｖｉｒｕｓ）、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、及びアルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって処置可能な感染を引き起こす病原性細菌としては、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及び淋菌（ｃｏｎｏｃｏｃｃｉ）、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、テタヌス、ボツリヌス、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ、及びライム病菌が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって処置可能な感染を引き起こす病原性真菌としては、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなど）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒなど）、Ｇｅｎｕｓ Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ、及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の方法によって処置可能な感染を引き起こす病原性寄生虫としては、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｓｐ．、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉ、及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが挙げられるが、これらに限定されない。
これらの化学療法剤のほとんどの安全かつ有効な投与方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ、例えば、１９９６ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載されており、その開示内容は、その全体が明記されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
医薬製剤及び剤形
医薬品として用いる場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬学的分野において周知の様式で調製され得、局所的処置または全身的処置のどちらが所望されるか、及び処置される領域に応じて種々の経路によって投与され得る。投与は、局所投与（経皮投与、上皮投与、眼投与、ならびに鼻腔内、腟内、及び直腸への送達といった粘膜投与を含む）、肺投与（例えば、噴霧器によるものを含む粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは吹送、気管内投与、または鼻腔内投与）、経口投与、または非経口投与であり得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば髄腔内もしくは心室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、または例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体、及び粉末が含まれ得る。従来の薬学的担体、水性、粉末、または油性基剤、増粘剤などは、必須であるか、または望ましい場合がある。
本開示は、１つ以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する医薬組成物も含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、局所投与に好適である。本開示の組成物を作製する際、活性成分は、典型的に賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、または例えばカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態でそのような担体に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、これは、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒体となる固体、半固体、または液体材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、舐剤、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注入液、ならびに無菌包装粉末の形態であり得る。
製剤を調製する際、活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に、適切な粒径をもたらすように粉砕され得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径まで粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径を粉砕によって例えば約４０メッシュに調整して、製剤中の実質的に均一な分布をもたらすことができる。
本開示の化合物は、錠剤形成及び他の製剤タイプに適切な粒径を得るために、湿式粉砕などの公知の粉砕手段を使用して粉砕され得る。当技術分野で公知のプロセスにより、本開示の化合物の微粉化（ナノ粒子）調製物を調製することができる。例えば、国際出願第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照されたい。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤には、さらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などの潤沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、メチル及びプロピルヒドロキシ安息香酸塩などの保存剤、甘味剤、ならびに香味剤が含まれ得る。本開示の組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることによって患者に投与した後に、活性成分の高速放出、持続放出、または遅延放出をもたらすように製剤化され得る。
本組成物は、各投与量が、約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常は約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する、単位剤形で製剤化され得る。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤に関連して、所望の治療効果を生み出すように算出された、既定量の活性物質を含有する。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約５〜約５０ｍｇの活性成分を含有する。これには、約５〜約１０、約１０〜約１５、約１５〜約２０、約２０〜約２５、約２５〜約３０、約３０〜約３５、約３５〜約４０、約４０〜約４５、または約４５〜約５０ｍｇの活性成分を含有する組成物が包含されることが、当業者には理解されよう。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約５０〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。これには、約５０〜約１００、約１００〜約１５０、約１５０〜約２００、約２００〜約２５０、約２５０〜約３００、約３５０〜約４００、または約４５０〜約５００ｍｇの活性成分を含有する組成物が包含されることが、当業者には理解されよう。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約５００〜約１０００ｍｇの活性成分を含有する。これには、約５００〜約５５０、約５５０〜約６００、約６００〜約６５０、約６５０〜約７００、約７００〜約７５０、約７５０〜約８００、約８００〜約８５０、約８５０〜約９００、約９００〜約９５０、または約９５０〜約１０００ｍｇの活性成分を含有する組成物が包含されることが、当業者には理解されよう。
本開示の方法及び使用では、本明細書に記載の化合物を同様の投与量で使用してよい。
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり得、概して、薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、処置される病態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況に従い、医師によって決定されることが理解されよう。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要活性成分を薬学的賦形剤と混合して、本開示の化合物の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。こうした予備処方組成物を均質という場合、活性成分は、典型的に組成物全体に均一に分散しているため、この組成物は、錠剤、ピル、及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分され得る。次いでこの固体予備処方物は、例えば、本開示の活性成分を約０．１〜約１０００ｍｇ含有する上述のタイプの単位剤形に細分される。
本開示の錠剤またはピルをコーティングまたは他の方法で調合して、長期作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤またはピルは、内側投与構成成分及び外側投与構成成分を含み得、後者は前者を覆う外被の形態である。２つの構成成分は、胃内の分解に耐えるように機能する腸溶層によって分離され得、内側構成成分が無傷で十二指腸に入るか、または遅延放出されることを可能にする。種々の材料をそのような腸溶層またはコーティングに使用することができ、そのような材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
本開示の化合物及び組成物が経口または注射による投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体の組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために経口または鼻呼吸経路により投与される。組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧された溶液が噴霧デバイスから直接的に吸入されてもよいし、または噴霧デバイスが顔面マスク、テント、もしくは断続的陽圧呼吸機器に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口的または経鼻的に投与され得る。
局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含有し得る。いくつかの実施形態では、軟膏は、水と、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１つ以上の疎水性担体とを含有し得る。クリームの担体組成物は、水と、グリセロール及び１つ以上の他の構成成分、例えばグリセリンモノステアレート、ＰＥＧ−グリセリンモノステアレート、及びセチルステアリルアルコールとの組み合わせに基づき得る。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を使用して、好適には、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の構成成分と組み合わせて製剤化され得る。いくつかの実施形態では、局所製剤は、本開示の化合物を少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％含有する。局所製剤は、選択された適応症、例えば乾癬または他の皮膚病態の処置に関する指示と任意選択により関連付けられた、例えば１００ｇのチューブに好適に包装され得る。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の様式などに応じて変化する。治療的用途では、組成物は、疾患及びその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で、既にその疾患に罹患している患者に投与され得る。有効用量は、処置される病状、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び全身状態などの因子に基づく担当医師の判断によって決まる。
患者に投与される組成物は、上述の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌されてもよいし、または滅菌濾過されてもよい。水溶液は、そのままで使用するために包装してもよいし、または凍結乾燥して、凍結乾燥調製物を、投与の前に無菌水性担体と組み合わせてもよい。化合物調製物のｐＨは、典型的には、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。前述の賦形剤、担体、または安定剤のうち、ある特定のものの使用が、薬学的塩の形成をもたらすことは理解されよう。
本開示の化合物の治療的投与量は、例えば、処置が施される特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び病態、ならびに処方医師の判断に従って異なり得る。医薬組成物中の本開示の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路を含むいくつかの要因に応じて異なり得る。例えば、本開示の化合物は、非経口投与の場合、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ体重〜約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾患または障害のタイプ及び進行の程度、特定の患者の全体的健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の処方、及びその投与経路などの可変要素によって決まり得る。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導出された用量応答曲線から推定することができる。
本開示の組成物は、化学療法薬、ステロイド、抗炎症性化合物、または免疫抑制薬といった１つ以上の追加の医薬品をさらに含んでよく、これらの例は、本明細書に列挙してある。
標識化合物およびアッセイ方法
本開示の別の態様は、イメージング技術においてのみならず、インビトロ及びインビボの両方でのアッセイにおいても、ヒトを含む組織試料中のＰＩ３Ｋを局在化及び定量化するため、そして標識化合物の結合の阻害によってＰＩ３Ｋリガンドを識別するために有用となる、本開示の標識化合物（放射標識物、蛍光標識物など）に関する。本開示の化合物の原子のうちの１個以上の置換はまた、差別化されたＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝、及び排泄）を生じさせるのに有用であり得る。したがって、本開示は、そのような標識または置換された化合物を含有するＰＩ３Ｋアッセイを含む。
本開示はさらに、本開示の同位体標識化合物を含む。「同位体標識」または「放射標識」化合物とは、１個以上の原子が、典型的に天然に見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えまたは置換されている、本開示の化合物である。本開示の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種としては、２Ｈ（重水素を指してＤとも書かれる）、３Ｈ（トリチウムを指してＴとも書かれる）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物中の１個以上の水素原子は、重水素原子に置き換えられていてもよい（例えば、−ＣＤ３が−ＣＨ３に置換されるように、式（Ｉ）のＣ１〜６アルキル基の１個以上の水素原子が、重水素原子で任意選択により置換されていてもよい）。いくつかの実施形態では、開示される式（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）など）のアルキル基は、過重水素化されていてもよい。
本明細書に提示される化合物の１個以上の構成原子は、天然または非天然の存在度における原子の同位体に置き換えまたは置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。例えば、本明細書に提示される化合物中の１個以上の水素原子は、重水素に置き換えまたは置換されていてもよい（例えば、−ＣＤ３が−ＣＨ３に置換されるように、Ｃ１〜６アルキル基の１個以上の水素原子が、重水素原子に置き換えられていてもよい）。いくつかの実施形態では、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１個、１〜２個、１〜３個、１〜４個、１〜５個、または１〜６個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物中の水素原子の全てが重水素原子に置き換えまたは置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の、いずれかのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリール置換基、または−Ｃ１〜６アルキル−、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン連結基の炭素原子に結合した、１、２、３、４、５、６、７、または８個の水素原子は、それぞれ、任意選択により重水素原子に置き換えられている。
同位体を有機化合物に含める合成方法は、当技術分野で公知である（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌａｎ Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ−Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１、Ｔｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｂｙ Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ ａｎｄ Ｊｏｃｈｅｎ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４−７７６５、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｂｙ Ｊａｍｅｓ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識化合物は、ＮＭＲ分光測定、代謝実験、及び／またはアッセイなどの様々な研究に使用することができる。
重水素などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療的利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要な投与量の低減をもたらす可能性があり、したがって、状況によっては好ましい場合がある。（例えば、Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１−２１０、Ｒ．Ｘｕ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８−３１２を参照されたい）。特に、１つ以上の代謝部位における置換は、治療的利点のうちの１つ以上をもたらし得る。
本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の特定の用途によって決まる。例えば、インビトロでのＰＩ３Ｋ標識及び競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込んだ化合物が有用であり得る。放射性イメージング用途の場合、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが有用であり得る。
「放射標識」または「標識化合物」とは、少なくとも１つの放射性核種を組み込んでいる化合物のことであると理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される。
本開示は、本開示の化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法をさらに含み得る。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は当技術分野で周知であり、当業者は、本開示の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。
本開示の標識化合物は、化合物を識別／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。例えば、新たに合成または識別された化合物（すなわち、試験化合物）を標識し、ＰＩ３Ｋと接触したときのその濃度変化を標識の追跡によってモニタリングすることにより、ＰＩ３Ｋに結合するその能力を評価することができる。例えば、試験化合物（標識後）は、ＰＩ３Ｋに結合することが公知である別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低減させるその能力について評価され得る。したがって、試験化合物がＰＩ３Ｋへの結合について標準化合物と競合する能力は、その結合親和性と直接相関する。反対に、いくつかの他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物は標識され、試験化合物は標識されない。したがって、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するために、標識した標準化合物の濃度がモニタリングされ、試験化合物の相対的な結合親和性が結果として確認される。
キット
本開示には、例えば、がんなどのＰＩ３Ｋ関連疾患または障害の処置または防止において有用な薬学的キットも含まれ、このキットは、治療有効量の本開示の化合物を含む医薬組成物を収容する１つ以上の容器を含む。当業者には容易に明らかになるように、そのようなキットは、必要に応じて、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器などといった、様々な従来の薬学的キット構成要素のうちの１つ以上をさらに含むことができる。添付文書またはラベルのいずれかとして、投与される構成成分の量、投与に関するガイドライン、及び／または構成成分の混合に関するガイドラインを示す説明書が、キットに含まれていてもよい。
本発明を特定の実施例によってより詳細に説明する。以下の実施例は、例示を目的として提示するものであり、決して本発明の範囲を限定するようには意図されていない。当業者は、変更または改変しても本質的に同じ結果をもたらし得る、重要性の低い種々のパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイによってＰＩ３Ｋγ阻害剤であることが見出されたものである。
調製した化合物のいくつかの分取ＬＣ−ＭＳ精製を、Ｗａｔｅｒｓの質量指向分画システムで行った。これらのシステムの操作のための基本的な機器設定、プロトコール、及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に記載されている（例えば、“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，２９５（２００２）、“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，６７０（２００３）、及び“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照されたい）。分離した化合物は、典型的には、純度分析のために次の条件下での分析的液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣＭＳ）に供した：機器；Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ、２．１×５０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：水中０．０２５％のＴＦＡ、及び移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配は流量２．０ｍＬ／分にて３分で２％から８０％のＢ。
調製した化合物のいくつかを、実施例に示すように、ＭＳ検出器を用いた逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）またはフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）によって、分取スケールで分離した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）のカラム条件は、次のとおりである。
ｐＨ＝２精製：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ、３０×１００ｍｍまたはＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ、３０×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％のＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出；流量は６０ｍＬ／分であり、分離勾配は、各化合物に合わせて、文献に記載されているＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコールを使用して最適化した（例えば、“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照されたい）。
ｐＨ＝６．５精製：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ、３０×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水中１００ｍＭの酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＡｃ）、及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出；流量は６０ｍＬ／分であり、分離勾配は、各化合物に合わせて、文献に記載されているＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコールを使用して最適化した（例えば、“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照されたい）。
ｐＨ＝１０精製：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ、３０×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％のＮＨ４ＯＨ、及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出；流量は６０ｍＬ／分であり、分離勾配は、各化合物に合わせて、文献に記載されているＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコールを使用して最適化した（例えば、“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照されたい）。
立体化学的根拠
オレフィンのＳｈａｒｐｌｅｓｓ不斉ジヒドロキシル化は広く研究されており、エナンチオ選択性のモデルとしてのその根拠は十分に確立されている（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．；Ａｍｂｅｒｇ，Ｗ．；Ｂｅｎｎａｎｉ，Ｙ．Ｌ．；Ｃｒｉｓｐｉｎｏ，Ｇ．Ａ．；Ｈａｒｔｕｎｇ，Ｊ．；Ｊｅｏｎｇ，Ｋ．−Ｓ．；Ｋｗｏｎｇ，Ｈ．−Ｌ．；Ｍｏｒｉｋａｗａ，Ｋ．；Ｗａｎｇ，Ｚ．−Ｍ．；Ｘｕ，Ｄ．；Ｚｈａｎｇ，Ｘ．−Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，２７６８−２７７１、及びＫｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．；ＶａｎＮｉｅｕｗｅｎｈｚｅ，Ｍ．Ｓ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９４，９４，２４８３−２５４７）。簡潔に述べると、プロパ−１−エン−２−イルベンゼンのジヒドロキシル化においてＡＤ−ｍｉｘ−α（（ＤＨＱ）２−ＰＨＡＬを含有する）を適用すると、（Ｓ）−２−フェニルプロパン−１，２−ジオールが得られる。プロパ−１−エン−２−イルベンゼンのジヒドロキシル化においてＡＤ−ｍｉｘ−β（（ＤＨＱＤ）２−ＰＨＡＬを含有する）を適用すると、（Ｒ）−２−フェニルプロパン−１，２−ジオールが得られる（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ ａｎｄ Ｋｏｌｂ、上記参照）。Ｍｏｒｅｎｏ−Ｄｏｒａｄｏらは、この方法をトリフルオロメチルの場合に拡大適用し（例えば、（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンをＡＤ−ｍｉｘ−αで処理すると（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロパン−１，２−ジオールが得られ、ＡＤ−ｍｉｘ−βで処理すると（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロパン−１，２−ジオールが得られる）、その後、比旋光度が文献の値と一致することが見出された周知の化合物に変換することによって、立体化学的成果を検証した（Ｍｏｒｅｎｏ−Ｄｏｒａｄｏ，Ｆ．Ｊ．；Ｇｕｅｒｒａ，Ｆ．Ｍ．；Ｏｒｔｅｇａ，Ｍ．Ｊ．；Ｚｕｂｉａ，Ｅ．；Ｍａｓｓａｎｅｔ，Ｇ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００３，１４，５０３−５１０）。いずれか１つの理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、実施例でビニルアレーンに行ったジヒドロキシル化において、ＡＤ−ｍｉｘ−αでは（Ｓ）−構成が、そしてＡＤ−ｍｉｘ−βでは（Ｒ）−構成が得られると予想する。
中間体１。３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール
ステップ１。１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール
３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（６．５１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）［Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＨＣ−３４５４］の無水テトラヒドロフラン溶液（６５．４ｍＬ）を０℃に冷却し、その後、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（６．２８ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この黄色混合物を、１．０Ｍのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを含む０℃のテトラヒドロフラン（０．６５４ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で数分間撹拌した。氷浴から外し、結果として生じた反応混合物を１．５時間撹拌した。この反応混合物を再び０℃に冷却し、水（６．４８ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）及び１．０Ｍのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを含むテトラヒドロフラン（６．５４ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴から外し、反応混合物を環境温度で３０分間撹拌した。この黄色の反応混合物をブライン（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色油状物を得た。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／ヘキサン（０％〜５０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（８．４２ｇ、９５．７％）を黄色油状物として得た。Ｃ９Ｈ７ＢｒＦ３ （Ｍ−ＯＨ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５１．０， ２５３．０；実測値： ２５０．９， ２５２．８．
ステップ２。１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン
１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（８．４１ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を０℃のジクロロメタン（１２５ｍＬ）中に含む混合物を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１９．９ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温（ｒｔ）で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して（３０℃に設定した水浴を用いる回転蒸発により）油状固体にし、これをジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈すると、さらに固体が沈殿した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を追加のジエチルエーテル（２００ｍＬ）ですすいだ。この濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×２００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状固体を得た。この油状固体をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×７５ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（７．９３ｇ、９５．０％）を油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ９Ｈ７ＢｒＦ３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６７．０， ２６９．０；実測値： ２６７．１， ２６８．９．
ステップ３。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンニトリル
１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（７．９２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２９．７ｍＬ）を、シアン化トリメチルシリル（８．７０ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（０．２９ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、及び１８−ｃｒｏｗｎ−６（０．２９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。この反応物は、１８−ｃｒｏｗｎ−６の添加後の発熱のため、氷浴で冷却してよい。反応混合物を濃縮し（２８℃に設定した水浴を用いる回転蒸発により）、さび色の固体を得た。この固体をＴＨＦ（２９．６ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、１．８ＭのＨＣｌ（１０．９ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温（ｒｔ）で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサンからの再濃縮により、所望の生成物（８．７０ｇ、９９．８％）を橙色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ９Ｈ７ＢｒＦ３Ｏ （Ｍ−ＣＮ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６７．０， ２６９．０；実測値： ２６６．９， ２６９．０．
ステップ４。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド
０℃の２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンニトリル（８．７０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（５９．２ｍＬ）を、氷浴で予め冷却した濃ＨＣｌ（９．００ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で撹拌しながら、反応混合物にＨＣｌガスを４５分間バブリングした。冷却浴から外し、反応混合物を室温で６１時間撹拌した。反応混合物に窒素を１０分間バブリングしてＨＣｌの一部を除去し、０℃に冷却し、ブライン（２００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を水（１００ｍＬ）で希釈し、残留固体を溶解させた。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。ＭＴＢＥ／ヘキサン（０％〜６０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物を黄色油状固体として得た。このラセミ混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１［２１．２×２５０ｍｍ、５ミクロン］、９５％エタノール／ヘキサンで溶出、１８ｍＬ／分の流量、２ｍＬのエタノール中約１００ｍｇの負荷量）によって分離して、第２に溶出する所望のエナンチオマー（４．５０ｇ、４８．８％）を粘性の黄色油状物として得た。溶出した第１のエナンチオマーの滞留時間は、４．０分であった。溶出した第２のエナンチオマーの滞留時間は、５．３分であった。第２に溶出するエナンチオマー： Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＦ３ＮＯ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１２．０， ３１４．０；実測値： ３１２．０， ３１４．０．
ステップ５。３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール
２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（ラセミ混合物、３５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（６ｍＬ）を、ビス（ピナコラト）ジボロン（３５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３７０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で５分間脱気した。この反応混合物をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０４８ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）で処理し、５分間脱気し、１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、追加の酢酸エチル（１０ｍＬ）ですすいだ。この濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、褐色泡状物になるまで濃縮した。ＭＴＢＥ／ヘキサン（３０％〜１００％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、６３％）を濃い黄色泡状物として得た。Ｃ１６Ｈ２４ＢＦ３ＮＯ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４６．２；実測値： ３４６．２．
実施例１。２−（３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
ステップ１。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
０℃の１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（１．２０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）［Ａｌｄｒｉｃｈ、５７９７３４］のテトラヒドロフラン溶液（２２．５ｍＬ）を、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．００ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）［Ａｌｄｒｉｃｈ、４８８７１２］で処理し、０℃で５分間撹拌した。この反応混合物を、１．０Ｍのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを含む０℃のテトラヒドロフラン（０．２８２ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、追加の１．０Ｍのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを含むテトラヒドロフラン（６．７６ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。酢酸エチル／ヘキサン（０％〜３０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（１．５４ｇ、９６．７％）を黄色油状物として得た。Ｃ１０Ｈ９ＢｒＦ３ （Ｍ−ＯＨ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６５．０， ２６７．０；実測値： ２６４．９， ２６７．０．
ステップ２。１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール
２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（０．２５２ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２９４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．２８８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．９５ｍＬ）中に含む混合物を、窒素で５分間脱気した。この反応混合物を、塩化トリフェニルホスフィンパラジウム（０．０２５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに５分間脱気し、マイクロ波にて１３５℃で２０分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルですすいだ０．５マイクロメートルカートリッジで濾過した。この濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。エーテル／ヘキサン（０％〜５０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（２７２ｍｇ、９２．５％）を無色油状物として得た。Ｃ１６Ｈ２３ＢＦ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３１．２；実測値： ３３１．２．
ステップ３。２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール
１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（３．２２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）（実施例２、ステップ１）及びトリフルオロアセトアミジン（９．３６ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）を含むＥｔＯＨ（８６ｍＬ）を、９５℃に保った油浴中で９６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、白色固体生成物を濾過によって単離した（１．４２ｇ、３４％）。Ｃ６Ｈ４Ｆ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ２０５．０；実測値 ２０５．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ４。７−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール
２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（１．４６ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を、Ｎ−ブロモサクシニミド（ＮＢＳ、１．４１ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）で１時間にわたって処理した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体（１．９２ｇ、９５％）を得た。Ｃ６Ｈ３ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ２８２．９， ２８４．９；実測値 ２８３．０， ２８５．０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ５。７−ブロモ−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン
７−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（１．９２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（２０．０ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）中で３０分間にわたって１１０℃で加熱した。室温に冷ましたら、ＰＯＣｌ３を真空中で除去した。この残渣を氷水混合物に注ぎ入れた。この水性混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ａｑ．）の添加によって塩基性にし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した（２．０ｇ、９８％）。Ｃ６Ｈ２ＢｒＣｌＦ３Ｎ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３００．９， ３０２．９；実測値 ３０１．０， ３０３．０．
ステップ６。７−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
７−ブロモ−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム（２３ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ、１４．８ＭのＮＨ４ＯＨ）に含む懸濁液を、油浴中で４５分間にわたり８０℃に加熱した。室温に冷ましたら、水を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オフホワイトの固体（１．７ｇ、９２％）を得た。Ｃ６Ｈ４ＢｒＦ３Ｎ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ２８２．０， ２８４．０；実測値 ２８２．０， ２８４．０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ステップ７。２−（３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
７−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０．０１４ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（実施例１、ステップ２；０．０２０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７３５ｍｌ）中に含む混合物を、１．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．１２５ｍｌ、０．１２５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で５分間脱気し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（６．１２ｍｇ、７．５０μｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに５分間脱気し、８０℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルですすいだ０．５マイクロメートルカートリッジで濾過した。この濾液を濃縮して粗残渣を得て、これを、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８カラム、アセトニトリル／０．１％水酸化アンモニウム水溶液の勾配で溶出、６０ｍＬ／分の流量）によって精製して、所望の生成物（３．９０ｍｇ、１９．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）．Ｃ１６Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４０６．１；実測値： ４０６．１．
実施例２。２−（３−（４−アミノ−２−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
ステップ１。１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル
１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（１０．０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）［Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＳＳ−７８１１］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３５７ｍＬ）を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７４．９ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）の滴下で処理し、２０℃で１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、添加漏斗によるＯ−（４−ニトロベンゾイル）ヒドロキシルアミン（１３．７ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１２０ｍＬ）の滴下で処理し、２０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。この濾液を蒸発させ、わずかに油状の赤色固体として粗生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ２。２−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール
還流冷却器を備えた３口丸底フラスコ中の１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（１１．１ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１７９ｍＬ）を０℃に冷却し、ＨＣｌガスを１０分間バブリングした。次いで、この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、結果として得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、粗中間体アミジンを得て、これをさらに精製することなく直ちに使用した。粗中間体アミジンのジオキサン溶液（１７９ｍＬ）を、１．０Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（７１．４ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ）で注意深く処理し、１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、結果として得られた固体をアセトニトリルで希釈し、濾過し、所望の生成物（１５．１ｇ）をオフホワイトの固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ６Ｈ７Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ １５１．１；実測値： １５１．０．
ステップ３。７−ブロモ−２−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール
２−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（１０．７ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２３８ｍＬ）に含む懸濁液を、Ｎ−ブロモサクシニミド（１５．３ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈し、濾過し、追加のＤＣＭで洗浄し、乾燥させて所望の生成物（１４．７ｇ）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ６Ｈ６ＢｒＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２２９．０， ２３１．０；実測値： ２２９．０， ２３０．９．
ステップ４。７−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
ＤＣＥ（２０３ｍＬ）中の７−ブロモ−２−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（９．３０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３１．１ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）の不均質混合物を、４−メトキシベンジルアミン（２３．１ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、４．４１ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で２０．５時間撹拌した。この反応混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．８４ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で６７時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。この濾液を濃縮して橙色の粗油状物を得た。酢酸エチル／ヘキサン（０％〜３０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（４．８０ｇ、３３．９％）を黄色固体として得た。Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４８．０， ３５０．０；実測値： ３４８．０， ３５０．０．
ステップ５。７−ブロモ−２−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
７−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（８．５２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（１２．４ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を追加のＴＦＡ（１２．４ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、次いでトルエンで希釈し、再濃縮して（３×）、１３．７ｇの緑色粗固体を得た。この粗物質を酢酸エチル（８２ｍＬ）で希釈し、８０℃で４５分間撹拌した。この物質は完全に溶解しなかった。この混合物を２０℃に冷却し、ヘキサン（８２ｍＬ）で５分間かけて希釈し、一晩撹拌した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、所望の生成物（８．４３ｇ、＞９９％）を緑色固体として得た。Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２２８．０， ２３０．０；実測値： ２２８．０， ２３０．０．
ステップ６。２−（３−（４−アミノ−２−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
実施例１、ステップ７の手順に従い、７−ブロモ−２−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６８ − ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）．Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５２．１；実測値： ３５２．１．
実施例３。２−（３−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
実施例１の手順に従い、ステップ７において出発物質として７−ブロモイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン［Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ、Ａ８０９２］を使用して、所望の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３８．１；実測値： ３３８．１．
実施例４。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（異性体の混合物）
ステップ１。５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、０７５８０３）を濃水酸化アンモニウム（１９０ｍＬ、２．７ｍｏｌ）中で撹拌して、密封圧力容器内で３．５時間にわたって８０℃に加熱した。室温（ｒｔ）に冷ました後、水性混合物をＤＣＭ（４×）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体（４．０ｇ、９０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）． Ｃ５Ｈ５Ｆ３Ｎ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ １６４．０；実測値 １６４．１．
ステップ２。３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン（４．５６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、１３５ｍＬ、１４００ｍｍｏｌ）中で撹拌し、Ｎ−クロロサクシニミド（３．７３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、水（５００ｍＬ）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、表題化合物を白色固体（２．３２ｇ、４２．０％）として得た。Ｃ５Ｈ４ＣｌＦ３Ｎ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ １９８．０；実測値 １９８．０．
ステップ３。８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン（２．３２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（８４ｍＬ）に、クロロアセトアルデヒド（３７．３ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中５０％）をゆっくりと添加した。この反応混合物を７つの２０ｍＬマイクロ波バイアルに分け入れ、次いでそれぞれをマイクロ波反応器内で２０分間にわたって１５０℃で加熱した。この反応混合物を合わせ、濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈し、トリエチルアミンを添加してｐＨ≧７に調整した。シリカゲルクロマトグラフィ（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、表題化合物を褐色油状物（１．９３ｇ、７４．２％）として得た。Ｃ７Ｈ４ＣｌＦ３Ｎ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ２２２．０；実測値 ２２１．９．
ステップ４。３−ブロモ−８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．３７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１１ｍＬ）に、Ｎ−ブロモサクシニミド（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、４０％飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いでこの水性混合物を、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、表題化合物を白色固体（０．４１ｇ、８２％）として得た。Ｃ７Ｈ３ＢｒＣｌＦ３Ｎ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ２９９．９， ３０１．９；実測値 ２９９．９， ３０１．８．
ステップ５。３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン
３−ブロモ−８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、及び４−メトキシベンジルアミン（０．１７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（５．０ｍＬ）中に含む混合物を、マイクロ波にて１１０℃で１５分間加熱した。結果として生じた白色懸濁液を濾過し、水（３×）で洗浄した。結果として生じた白色固体を一晩かけて真空乾燥させ、表題化合物を白色固体（０．５３ｇ、＞９９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −６６．９９． Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４０１．０， ４０３．０；実測値 ４０１．０， ４０３．０．
ステップ６。３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン
３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（０．５３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（２．９ｍＬ）を５５℃で１時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いで水（３．０ｍＬ）で希釈した。０℃浴中の反応バイアルを用い、水性混合物を１．０ＭのＮａＯＨ（７．５ｍＬ）で塩基性化した。０℃浴から外し、水性混合物を５分間撹拌した。結果として生じた白色沈殿物を濾過によって収集し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、粗生成物を白色固体（０．４４０ｇ）として得た。シリカゲルクロマトグラフィ（５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）による精製により、表題化合物を白色固体（０．２５ｇ、７７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −６６．７７． Ｃ７Ｈ５ＢｒＦ３Ｎ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ２８１．０， ２８３．０；実測値 ２８０．９， ２８２．９．
ステップ７。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
実施例１の手順に従い、ステップ７において出発物質として３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンを使用して、所望の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１７Ｈ１５Ｆ６Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４０５．１；実測値： ４０５．１．
実施例５〜６。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（エナンチオマー１〜２）
実施例４の（２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール）のラセミ混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１［２１．２×２５０ｍｍ、５ミクロン］、１０％のエタノール／ヘキサンで溶出、１８ｍＬ／分の流量、９００μＬのエタノール中約９ｍｇの負荷量）によって分離した。溶出した第１のピーク（実施例５）の滞留時間は、１８．２分であった。溶出した第２のピーク（実施例６）の滞留時間は、２３．０分であった。
実施例５（エナンチオマー１）：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１７Ｈ１５Ｆ６Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４０５．１；実測値： ４０５．１．
実施例６（エナンチオマー２）：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１７Ｈ１５Ｆ６Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４０５．１；実測値： ４０５．１．
実施例７。２−（３−（８−アミノ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
ステップ１。８−ブロモ−３−ヨード−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
８−ブロモ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．８８１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）［Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、Ｂ１２８８６］のＤＭＦ溶液（２７．７ｍＬ）をＮ−ヨードサクシニミド（１．０３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷まし、５０％飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。この水性混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、次いでブラインと飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３との１：１混合物（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１．３０ｇ、９３％）を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ７Ｈ６ＢｒＩＮ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３３７．９， ３３９．９；実測値 ３３７．９， ３３９．９．
ステップ２。３−ヨード−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン
８−ブロモ−３−ヨード−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１０７ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を１４．５Ｍ水酸化アンモニウム水溶液（４０ｍｍｏｌ）（濃ＮＨ４ＯＨ）に含む懸濁液を、マイクロ波にて１５０℃で１５分間加熱した。０℃に冷却した後、反応混合物を冷水で希釈し、濾過した。次いで、収集した固体を冷水で洗浄して、所望の生成物（６５．１ｍｇ、７５％）をオフホワイトの固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ７Ｈ８ＩＮ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ２７５．０；実測値 ２７５．０．
ステップ３。２−（３−（８−アミノ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
実施例１の手順に従い、ステップ７において出発物質として３−ヨード−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンを使用して、所望の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５１．１；実測値： ３５１．２．
実施例８。８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチル
ステップ１。６，８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）［Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＯＲ−７９６４］のＤＭＦ溶液（１２ｍＬ）に、Ｎ−ヨードサクシニミド（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を６０℃で１５．５時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。結果として生じた固体をジクロロメタン（ＤＣＭ）に取った。有機層を水及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）で連続的に洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を淡黄色固体（０．６４ｇ、８８％）として得た。Ｃ６Ｈ３Ｂｒ２ＩＮ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４０１．８， ４０３．８， ４０５．８；実測値 ４０１．８， ４０３．７， ４０５．６．
ステップ２。６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン
６，８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．６７ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２４ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）、及び（４−メトキシフェニル）メタンアミン（０．５１２ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ溶液（１１．９ｍＬ）を、マイクロ波にて１１０℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、固化した反応混合物をイソプロパノール（７５ｍＬ）及び水（１９ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、所望の生成物（１．４１ｇ、８６．１％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＩＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４５８．９， ４６０．９；実測値 ４５９．０， ４６１．０．
ステップ３。６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミントリフルオロ酢酸塩
６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（２．７２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（ＴＦＡ、１４．８ｍＬ）を、５５℃で５．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、アセトニトリル（２×）で希釈した後、再濃縮した。固体を酢酸エチル（１２ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。スラリーをヘキサン（１２ｍＬ）の滴下で希釈し、室温で７５分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、所望の生成物（２．０３ｇ、７５．７％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ６Ｈ５ＢｒＩＮ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３３８．９， ３４０．９；実測値 ３３８．８， ３４０．８．
ステップ４。２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミントリフルオロ酢酸塩（０．８５５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（実施例１、ステップ２；０．６２３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３１ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）をエタノール（１２．６ｍｌ）中に含む混合物を、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．８９ｍｌ、３．７７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で５分間脱気し、マイクロ波反応器内で２時間にわたって１３０℃で加熱した。反応混合物を部分的に濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチル及び水で希釈した。固体を濾過して除去し、濾液の水層を分離し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣を得た。メタノール／ジクロロメタン（０％〜２％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（６１０ｍｇ、７７．８％）を白色泡状物として得た。Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１５．０， ４１７．０；実測値： ４１５．０， ４１７．０．
ステップ５。８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチル
２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（実施例８、ステップ４；０．２５０ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１６．１ｍｌ）を、トリエチルアミン（０．３３６ｍｌ、２．４１ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で５分間脱気した。この反応混合物をＰｄ（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４９ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに５分間脱気し、ガスを反応表面下に３分間バブリングすることによってＣＯで飽和させ、６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、結果として得られた赤色油状物を酢酸エチル、水、及び飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×）で再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、褐色油状物になるまで濃縮した。メタノール／ジクロロメタン（０％〜４％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（１５８ｍｇ、６６．５％）を琥珀色の油状固体として得た。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９５．１；実測値： ３９５．１．
実施例９。８−アミノ−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
密封可能な管に入った８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチル（実施例８、０．０１０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．４２３ｍｌ）を、メタンアミン（０．１２７ｍｌ、０．２５４ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中２．０Ｍ）、続いてトリメチルアルミニウム（０．０６３ｍｌ、０．１２７ｍｍｏｌ）（トルエン中２Ｍ）で処理し、密封した管において８０℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をメタノールで希釈し、室温で９０分間撹拌してから、０．４５μｍのフィルタに通した。この濾液を濃縮して粗残渣を得て、これを、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８カラム、アセトニトリル／０．１％水酸化アンモニウム水溶液の勾配で溶出、６０ｍＬ／分の流量）によって精製して、所望の生成物（２．２０ｍｇ、２２．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９４．１；実測値： ３９４．１．
実施例１０。２−（３−（８−アミノ−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（異性体の混合物）
密封可能な管に入った（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸（１０．６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）［Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＦＡ−５８３５］及び２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（実施例８、ステップ４；０．０２０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．６９４ｍｌ）を５分間撹拌し、１．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．１０４ｍｌ、０．１０４ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で５分間脱気し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（５．６６ｍｇ、６．９４μｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに５分間脱気し、密封した管において８０℃で１５時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルですすいだ０．５マイクロメートルカートリッジで濾過した。この濾液を濃縮し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８カラム、アセトニトリル／０．１％水酸化アンモニウム水溶液の勾配で溶出、６０ｍＬ／分の流量）によって精製して、所望の生成物（２．７０ｍｇ、１７．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４４．２；実測値： ４４４．１．
実施例１１〜１２。２−（３−（８−アミノ−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（エナンチオマー１〜２）
実施例１０の２−（３−（８−アミノ−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールのラセミ混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１［２１．２×２５０ｍｍ、５ミクロン］、２０％のエタノール／ヘキサンで溶出、１８ｍＬ／分の流量、９００μＬのエタノール中約３．６ｍｇの負荷量）によって分離した。溶出した第１のピーク（実施例１１）の滞留時間は、７．８分であった。溶出した第２のピーク（実施例１２）の滞留時間は、１２．６分であった。
実施例１１（エナンチオマー１）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４４．２；実測値： ４４４．１．
実施例１２（エナンチオマー２）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４４．２；実測値： ４４４．１．
実施例１３。１−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタン−１−オールトリフルオロ酢酸塩
ステップ１。（３−ブロモ−４−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタノール
−７８℃の１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（０．１１０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）［ＴＣＩ、Ｍ２４５１］のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）を、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを含むヘキサン（０．７８５ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）の滴下で処理し、１０分間撹拌した。この反応混合物を、３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（０．２０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）［Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＨＣ−３４５４］のテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍＬ）の滴下で処理し、−７８℃で１５分間撹拌した。この反応混合物を室温に温め、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、粗残渣になるまで濃縮した。メタノール／ジクロロメタン（０％〜５％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（１３７ｍｇ、４８．２％）を琥珀色の油状固体として得た。Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２８３．０， ２８５．０；実測値： ２８３．０， ２８５．０．
ステップ２。（３−ブロモ−４−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタノン
０℃の（３−ブロモ−４−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタノール（０．１１７ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．６５ｍＬ）をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（０．２６３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム、酢酸エチル、及び水で希釈した。この混合物を濾過して固体を除去した。濾液の水層を分離し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１１３ｍｇ、９７．４％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２８１．０， ２８３．０；実測値： ２８０．９， ２８２．９．
ステップ３。１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタン−１−オール
実施例１、ステップ１の手順に従い、（３−ブロモ−４−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタノンを出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５１．０， ３５３．０；実測値： ３５０．９， ３５２．９．
ステップ４。２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール
実施例１、ステップ２の手順に従い、１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタン−１−オールを出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ１７Ｈ２３ＢＦ３Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９９．２；実測値： ３９９．１．
ステップ５。１−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタン−１−オール、ＴＦＡ
実施例１、ステップ７の手順に従い、２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール及び３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例４、ステップ６）を出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５７ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１８Ｈ１５Ｆ６Ｎ８Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４７３．１；実測値： ４７３．１．
実施例１４。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（メチルアミノ）ブタン−２−オールビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）（異性体の混合物）
ステップ１。１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール
実施例１、ステップ１の手順に従い、３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド［Ａｌｄｒｉｃｈ、７５０５７３］を出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ９Ｈ７ＢｒＦ３ （Ｍ−ＯＨ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５１．０， ２５３．０；実測値： ２５０．９， ２５２．９．
ステップ２。１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン
実施例１３、ステップ２の手順に従い、１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オールを出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ９Ｈ７ＢｒＦ３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６７．０， ２６９．０；実測値： ２６６．９， ２６８．９．
ステップ３。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
オーブンで乾燥させたフラスコ中の１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（０．５２０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．９５ｍｌ）を、（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）マグネシウム臭化物（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（９．７４ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）［Ａｌｄｒｉｃｈ、４７２６１１］の滴下で処理し、６０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）でクエンチした。少量の水を添加して、全ての固体を溶解させた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣を得た。ＭＴＢＥ／ヘキサン（０％〜４０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（０．５２８ｇ、７６．３％）を白色固体として得た。Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＦ３ＮＯ３ （Ｍ＋ＮＨ４）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７２．０， ３７４．０；実測値： ３７２．１， ３７４．１．
ステップ４。３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール
実施例１、ステップ２の手順に従い、２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ１９Ｈ３０ＢＦ３ＮＯ５ （Ｍ＋ＮＨ４）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２０．２；実測値： ４２０．２．
ステップ５。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
実施例１、ステップ７の手順に従い、３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール及び３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例４、ステップ６）を出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ６Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４７７．１；実測値： ４７７．１．
ステップ６。３−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタナール
２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（０．２０７ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．９０ｍＬ）を、６．０Ｍ塩化水素水溶液（１．４５ｍｌ、８．６９ｍｍｏｌ）の滴下で処理し、６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）に滴加し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（２０７ｍｇ、定量的）を白色泡状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ１８Ｈ１５Ｆ６Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３３．１；実測値： ４３３．１．
ステップ７。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（メチルアミノ）ブタン−２−オールビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）
３−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタナール（２２．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．０４ｍｌ）をメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．１５６ｍｌ、０．３１２ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．５４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）で処理し、１４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗残渣を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８カラム、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶出、６０ｍＬ／分の流量）によって精製して、所望の生成物（７．３０ｍｇ、２０．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４０ − ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１９Ｈ２０Ｆ６Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４８．１；実測値： ４４８．１．
実施例１５〜１６。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（メチルアミノ）ブタン−２−オール（エナンチオマー１〜２）
ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）（メチル）カルバメート
２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（メチルアミノ）ブタン−２−オール（実施例１４、０．３７５ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５．５９ｍＬ）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．２３１ｍｌ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。この反応混合物を粗残渣になるまで濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（０％〜７０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（０．４５３ｇ、９８．７％）を白色泡状物として得た。Ｃ２４Ｈ２８Ｆ６Ｎ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４８．２；実測値： ５４８．２．
ステップ２。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）（メチル）カルバメート（エナンチオマー１〜２）
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）（メチル）カルバメートのラセミ混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１［２１．２×２５０ｍｍ、５ミクロン］、１０％のエタノール／ヘキサンで溶出、１８ｍＬ／分の流量、１８００μＬのエタノール中約９０ｍｇの負荷量）によって分離した。溶出した第１のピークの滞留時間は、６．０分であった（エナンチオマー１）。溶出した第２のピークの滞留時間は、１２．４分であった（エナンチオマー２）。
ピーク１（エナンチオマー１）： Ｃ２４Ｈ２８Ｆ６Ｎ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４８．２；実測値： ５４８．２．
ピーク２（エナンチオマー２）： Ｃ２４Ｈ２８Ｆ６Ｎ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４８．２；実測値： ５４８．２．
ステップ３。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（メチルアミノ）ブタン−２−オール（実施例１５；エナンチオマー１）
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）（メチル）カルバメート（０．２０４ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）（ステップ２のピーク１）のジクロロメタン溶液（２．４８ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（２．５０ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（２×）から再濃縮して粘性油状物にした。この油状物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色泡状物を得た。この泡状物を、最小限の量のアセトニトリル及び水に溶解させ、凍結乾燥させて、所望の生成物（１４７ｍｇ、８８．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ − ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ − ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１９Ｈ２０Ｆ６Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４８．１；実測値： ４４８．１．
ステップ４。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（メチルアミノ）ブタン−２−オール（実施例１６、エナンチオマー２）
ステップ３の手順に従い、ステップ２のピーク２を出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ − ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ − ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１９Ｈ２０Ｆ６Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４８．１；実測値： ４４８．１．
実施例１７。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ブタン−２−オールビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）
実施例１４、ステップ７の手順に従い、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン［Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＡＭ−１００４］を出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ − ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ − ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ − ３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ − １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ − １．２６ （ｍ， ２Ｈ）． Ｃ２３Ｈ２６Ｆ６Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５１８．２；実測値： ５１８．２．
実施例１８。３−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオール
ステップ１。３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタナール
実施例１４、ステップ６の手順に従い、２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（実施例１４、ステップ３）を出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＦ３Ｏ２ （Ｍ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１０．０， ３１２．０；実測値： ３１０．０， ３１２．０．
ステップ２。３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオール
０℃の粗製の３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタナール（０．２８０ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５．１６ｍＬ）をテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０６２ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を０℃の水でクエンチし、室温に温め、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、追加の酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗油状物を得た。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／ヘキサン（０％〜８０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（０．２０９ｇ、８６．４％）を無色油状物として得た。Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＦ３Ｏ２Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３５．０， ３３７．０；実測値： ３３４．９， ３３６．９．
ステップ３。４，４，４−トリフルオロ−３−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタン−１，３−ジオール
実施例１、ステップ２の手順に従い、３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオールを出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ１７Ｈ２８ＢＦ３ＮＯ４ （Ｍ＋ＮＨ４）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７８．２；実測値： ３７８．２．
ステップ４。３−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオール
実施例１、ステップ７の手順に従い、４，４，４−トリフルオロ−３−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタン−１，３−ジオール及び３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例４、ステップ６）を出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ − ７．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ − ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ − ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１８Ｈ１７Ｆ６Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３５．１；実測値： ４３５．１．
実施例１９。１−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール
ステップ１。３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
０℃の３−ブロモ−４−メチル安息香酸（２．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）［Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡ−５００８］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１１．６ｍＬ）を、トリエチルアミン（４．８６ｍｌ、３４．９ｍｍｏｌ）、続いてＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５．２９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌した。この反応混合物を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３５ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（７５ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）の混合物に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、１ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色油状物を得た。酢酸エチル／ヘキサン（０％〜４０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（２．８０ｇ、９３．３％）を無色油状物として得た。Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮＯ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５８．０， ２６０．０；実測値： ２５８．０， ２６０．０．
ステップ２。（３−ブロモ−４−メチルフェニル）（シクロプロピル）メタノン
０℃の３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（０．３５３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．４７ｍＬ）を、臭化シクロプロピルマグネシウム（８．２１ｍｌ、４．１０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中０．５Ｍ）の滴下で処理し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した（全ての固体を溶解させるために数滴の水を添加した）。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。ＭＴＢＥ／ヘキサン（０％〜３０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（０．３１３ｇ、９５．７％）を無色油状物として得た。Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＯ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３９．０， ２４１．０；実測値： ２３９．０， ２４１．０．
ステップ３。１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール
実施例１、ステップ１の手順に従い、（３−ブロモ−４−メチルフェニル）（シクロプロピル）メタノンを出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦ３ （Ｍ−ＯＨ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９１．０， ２９３．０；実測値： ２９１．０， ２９３．０．
ステップ４。１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール
実施例１、ステップ２の手順に従い、１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オールを出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ１８Ｈ２５ＢＦ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５７．２；実測値： ３５７．１．
ステップ５。１−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール
実施例１、ステップ７の手順に従い、１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール及び３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例４、ステップ６）を出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ − １．６２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ − ０．７２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６５ − ０．４８ （ｍ， １Ｈ）， ０．４４ − ０．３１ （ｍ， １Ｈ）， ０．３１ − ０．１７ （ｍ， １Ｈ）． Ｃ１９Ｈ１７Ｆ６Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３１．１；実測値： ４３１．１．
実施例２０〜２１。
表１に記載する実施例２０〜２１は、実施例１０の合成に類似する手順に従って合成した。
表１。
実施例２２。
表２に記載する実施例２２は、実施例９の合成に類似する手順に従って合成した。
表２。
実施例２３。１−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オールトリフルオロ酢酸塩
ステップ１。２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール
実施例１、ステップ２の手順に従い、１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（実施例１４、ステップ１）を出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ１５Ｈ２１ＢＦ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１７．１；実測値： ３１７．１．
ステップ２。１−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オールトリフルオロ酢酸塩
実施例１、ステップ７の手順に従い、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール及び３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例４、ステップ６）を出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５９ − ７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４０ − ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１６Ｈ１３Ｆ６Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９１．１；実測値： ３９１．１．
実施例２４。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１−フルオロプロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩（異性体のラセミ混合物）
ステップ１。２−ブロモ−１−メチル−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を無水エーテル（２０ｍＬ）中に含む撹拌混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた黄色混合物を１時間撹拌させ、その後、１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の無水エーテル溶液（１０．０ｍＬ）を滴加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通し、ヘキサンで洗浄した。溶媒を減圧下で濾液から除去した。この生成物を、ヘキサンを溶離剤として溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を無色油状物（０．５０ｇ、５１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ２。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１−フルオロプロパン−２−オール（異性体のラセミ混合物）
２−ブロモ−１−メチル−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（０．１７０ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（１０ｍＬ）に、水（２．０ｍＬ）及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．３４２ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波にて８０℃で５分間加熱した。アセトニトリルを真空中で除去し、粗反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、生成物を無色油状物（１７０ｍｇ、８７％）として得た。Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＦ （Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２２９．０， 実測値： ２２９．０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ３。１−フルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（異性体のラセミ混合物）
密封可能なバイアルに、２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１−フルオロプロパン−２−オール（１６８ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０７ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．２２０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を投入し、バイアル内の雰囲気を窒素で置換した。テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で５分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再び５分間脱気した。次いでこの反応混合物を、１２０℃に保った油浴中で１．５時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び脱イオン水で希釈し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によって濾過した。濾液の層を分離し、水層を再び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ１６Ｈ２３ＢＦＯ２ （Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２７７．２， 実測値： ２７７．１．
ステップ４。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１−フルオロプロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩（調製したラセミ混合物）
マイクロ波対応バイアルに、１−フルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例４、ステップ６；４３．０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、及びＫ２ＣＯ３溶液（１．０Ｍ、０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を投入した。この反応混合物をＮ２で脱気し、マイクロ波にて１２０℃で２０分間加熱した。この反応混合物をＭｅＣＮ及びＭｅＯＨで希釈し、濾過した。この生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝２）によって精製し、溶離剤を凍結させ、凍結乾燥させて、生成物を白色固体（１４ｍｇ、２８％）として得た。Ｃ１７Ｈ１７Ｆ４Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６９．１， 実測値： ３６９．４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５９ − ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２５。２−（３−（８−アミノ−６−（１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩（単一エナンチオマー）
ステップ１。１−（メチル−ｄ３）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ ２０１２，５５，４６７−４６９に記載の方法に、１Ｈ−ピラゾール及びヨードメタン−ｄ３を出発物質として用いる変更を加えたものにより、表題生成物を調製した。窒素下で０℃にて、１Ｈ−ピラゾール（０．８００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＴＨＦ（２３．５ｍＬ）中に含む撹拌混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン８．０８ｍＬ中１．６Ｍ、１２．９ｍｍｏｌ）を２分間かけて添加した。次いでヨードメタン−ｄ３（１．８７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、この反応混合物を室温に温め、２３時間撹拌した。次いでこの反応混合物を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン８．８１ｍＬ中１．６Ｍ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間にわたって室温に温め、次いで−７８℃に冷却した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．５９ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（９０ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（３５０ｍＬ及び２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ２。２−（３−（８−アミノ−６−（１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩（単一エナンチオマー）
バイアルに、２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オールの単一異性体（０．１００ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、実施例２９、ステップ３から）、１−（メチル−ｄ３）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５９ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）を投入した。この混合物を脱気し、１．０ＭのＫ２ＣＯ３溶液（０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を再び脱気し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．０４１ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を４時間にわたって９０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、濾過した。この生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝２）によって精製した。Ｃ２０Ｈ１８Ｄ３Ｆ２Ｎ６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０２．２， 実測値： ４０２．１．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （４７０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．６６ （ｓ）， −１２９．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５６．１， ３０．１ Ｈｚ）．
実施例２６及び２７。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（エナンチオマー１〜２）
ステップ１。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール
１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（３．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液（１５ｍＬ）に、（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（５．１ｍｌ）（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＱＣ−０６６８）及びトリフェニルホスフィン（４．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。次いで、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３．５ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応フラスコを室温の水浴に入れ、ＫＯＨ水溶液（１５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ、３．０Ｍ）を滴加した。水浴から外し、反応混合物を急速に２時間撹拌した。反応フラスコを再び室温の水浴に入れ、ＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を添加した。この混合物をＭＴＢＥ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（５〜２５％のＭＴＢＥ／ヘキサン）による精製により、表題化合物を淡黄色油状物（３．２ｇ、７３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１２９．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８０， ５６ Ｈｚ， １Ｆ）， −１３０．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８０， ５７ Ｈｚ， １Ｆ）．
ステップ２。１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール
２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．２ｍＬ）中に含む混合物を、Ｎ２で５分間脱気した。この混合物をマイクロ波にて１３５℃で２０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。この濾液を水そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１０〜３４％のＭＴＢＥ／ヘキサン）による精製により、表題化合物を透明な油状物（０．６３ｇ、９３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１２９．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８０， ５６ Ｈｚ， １Ｆ）， −１３０．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８０， ５７ Ｈｚ， １Ｆ）． Ｃ１６Ｈ２２ＢＦ２Ｏ２ （Ｍ−ＯＨ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ２９５．２；実測値 ２９５．１．
ステップ３。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（異性体１〜２）
３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例４、ステップ６；０．１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（７６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（０．１９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７．８ｍＬ）、及び１．０ＭのＫ２ＣＯ３（水溶液）（０．９３ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で５分間脱気し、次いで８０℃で４時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｃ−１８カラム（ｐＨ＝１０、５分間にわたって３２〜５２％のＭｅＣＮ／０．１％のＮＨ４ＯＨ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣでの精製により、ラセミ生成物（６５ｍｇ）を得た。ＡＤカラム（３０％のヘキサン／ｉＰｒＯＨ（０．１％のＥｔ２ＮＨ）、１７ｍＬ／分）におけるキラルＨＰＬＣによる精製により、白色固体としての実施例２６（第１に溶出する異性体、ｔＲ＝２５．０分、２４ｍｇ、１３％）及びオフホワイトの固体としての実施例２７（第２に溶出する異性体、ｔＲ＝２８．２分、２８ｍｇ、１６％）を得た。
実施例２６（異性体１）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １ Ｈ） ５．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −６６．８７ （ｓ， ３Ｆ）， −１２８．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７０， ５６ Ｈｚ， １Ｆ）， −１２９．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７０， ５６ Ｈｚ， １Ｆ）． Ｃ１７Ｈ１６Ｆ５Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３８７．１；実測値 ３８７．１．
実施例２７（異性体２）：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５９ − ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （４７０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −６６．８７ （ｓ， ３Ｆ）， −１２９．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７０， ５６ Ｈｚ， １Ｆ）， −１２９．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７０， ５６ Ｈｚ， １Ｆ）． Ｃ１７Ｈ１６Ｆ５Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３８７．１；実測値 ３８７．１．
実施例２８。２−（３−（８−アミノ−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール
ステップ１。６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン
６，８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５３９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を濃ＮＨ４ＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）に含む懸濁液を、マイクロ波にて１５分間にわたって１５０℃に加熱した。０℃に冷却した後、反応混合物を冷水で希釈し、濾過した。次いで収集した固体を冷水で洗浄して、表題化合物をオフホワイトの固体（３５６ｍｇ、７９％）として得た。Ｃ６Ｈ５ＢｒＩＮ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３３８．９， ３４０．９；実測値 ３３８．８， ３４０．９．
ステップ２。２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール
６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）、及び２．０ＭのＮａ２ＣＯ３（水溶液）（０．３５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で５分間脱気した。次いでこの反応混合物を、マイクロ波反応器内で２×３０分間にわたって１３０℃で加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）による精製により、表題化合物を黄色固体（０．１４ｇ）として得た。Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３９７．０， ３９９．０；実測値 ３９７．０， ３９９．０．
ステップ３。２−（３−（８−アミノ−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール
１ドラムバイアルに、２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（３ｍｇ、４μｍｏｌ）、及び２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（１３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を投入した。ＴＨＦ（０．４ｍＬ）、次いで１．０ＭのＫ２ＣＯ３（水溶液）（５０μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２で手短に脱気し、次いで８０℃で１２時間加熱した。加熱を中止し、反応混合物を２日間撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグで濾過し、次いで濃縮した。Ｃ−１８カラム（ｐＨ＝１０、５分間にわたって２６〜４６％のＭｅＣＮ／０．１％のＮＨ４ＯＨ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物をオフホワイトの固体（２．４ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４００．２；実測値 ４００．２．
実施例２９。２−（３−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール１．２トリフルオロ酢酸塩（異性体１）
ステップ１。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（第１に溶出する異性体）
１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（１５ｇ、７０ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＳＨ−５８８０）の無水アセトニトリル溶液（７０ｍＬ）に、（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（１７ｍＬ）（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＱＣ−０６６８）及びトリフェニルホスフィン（２２ｇ、８５ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。次いで、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を環境温度で一晩撹拌した。反応フラスコを室温の水浴に入れ、ＫＯＨ水溶液（７０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ、３．０Ｍ）を添加漏斗によって滴加した。水浴から外し、反応混合物を急速に１．５時間撹拌した。反応フラスコを再び室温の水浴に入れ、ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を添加漏斗によってゆっくりと添加した。次いで、この混合物をＭＴＢＥ（３×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（段階勾配：５％、次いで１９％のＭＴＢＥ／ヘキサン）による精製により、ラセミ化合物を黄色油状物（１７ｇ）として得た。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１カラム（５％のＥｔＯＨ／ヘキサン、１８ｍＬ／分）でのキラル分取ＨＰＬＣによる精製により、第１に溶出するエナンチオマー（ｔＲ＝８．９分）であった表題化合物を、淡黄色油状物（７．１ｇ、３８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１２９．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８０， ５６ Ｈｚ， １Ｆ）， −１３０．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８０， ５７ Ｈｚ， １Ｆ）．
ステップ２。１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（異性体１）
２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（第１に溶出する異性体）（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に含む混合物を、Ｎ２で５分間脱気した。この混合物をマイクロ波にて１３５℃で２０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。この濾液を水そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、表題化合物を透明な油状物（０．５３ｇ、７９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）． Ｃ１６Ｈ２２ＢＦ２Ｏ２ （Ｍ−ＯＨ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ２９５．２；実測値 ２９５．１．
ステップ３。２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（異性体１）
６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（１．２１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（異性体１）（１．１０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１７．８ｍＬ）、及び１．０ＭのＫ２ＣＯ３（水溶液）（１０．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で５分間脱気し、その後、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（５８１ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を再びＮ２で２分間脱気した。次いでこの反応混合物を、密封したバイアルにおいて８０℃で一晩加熱した。水層を除去し、有機層を濃縮した。シリカゲル（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、表題化合物（１．１５ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１２９．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８０， ５６ Ｈｚ， １Ｆ）， −１３０．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８０， ５７ Ｈｚ， １Ｆ）． Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３９７．０， ３９９．０；実測値 ３９７．０， ３９９．０．
ステップ４。２−（３−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、１．２ＴＦＡ（異性体１）
バイアルに、２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（異性体１）（０．８７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．３６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を投入した。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）そして１．０ＭのＫ２ＣＯ３（水溶液）（５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２で手短に脱気し、次いで８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグで濾過し、次いで濃縮した。Ｃ−１８カラム（ｐＨ＝２、５分間にわたって１２〜３０％のＭｅＣＮ／０．１％のＴＦＡ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物（０．４６ｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５７ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （４７０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．５６ （ｓ）， −１２８．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７０， ５６ Ｈｚ）， −１２９．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７０， ５６ Ｈｚ）． Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３９９．２；実測値 ３９９．１．
実施例３０。２−（３−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（異性体２）
ステップ１。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（異性体２）
実施例２９、ステップ１の合成に類似する実験手順に従い、表題化合物を合成した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１カラム（５％のＥｔＯＨ／ヘキサン、１８ｍＬ／分）でのキラル分取ＨＰＬＣによるラセミ化合物の精製により、第２に溶出するエナンチオマー（ｔＲ＝１１．６分；異性体２）である表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１２９．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８０， ５６ Ｈｚ）， −１３０．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８０， ５７ Ｈｚ）．
ステップ２。１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（異性体２）
実施例２９、ステップ２に類似する実験手順に従い、２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（異性体２）を２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（異性体１）の代わりに用い、表題化合物を合成した。Ｃ１６Ｈ２２ＢＦ２Ｏ２ （Ｍ−ＯＨ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ２９５．２；実測値 ２９５．１．
ステップ３。２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（異性体２）
実施例２８、ステップ２に類似する実験手順に従い、１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（異性体２）を１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（異性体１）の代わりに用い、表題化合物を合成した。Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３９７．０， ３９９．０；実測値 ３９７．０， ３９９．０．
ステップ４。２−（３−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（異性体２）
実施例２９、ステップ４に類似する実験手順に従い、２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（異性体２）を２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（異性体１）の代わりに用い、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ） ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）．Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３９９．２；実測値 ３９９．２．
実施例３１〜４８、１００、１０６及び１０８。
実施例２８、ステップ３（方法Ａ）；実施例２９、ステップ４（方法Ｂ）；または実施例３０、ステップ４（方法Ｃ）に提示したものに類似する手順に従って、実施例３１〜４８、１００、１０６及び１０８を合成した。データを表３に列挙する。
表３。
Ｂ＊は、記載されたｓｕｚｕｋｉカップリングの後のさらなる誘導体化（酸塩化物または塩化スルホニルでの脱保護及び／またはキャッピング）を示す。
実施例４９。２−（３−（８−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール
２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（実施例２８、ステップ１から）（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６２μＬ）中に含む混合物を１１０℃で２時間、次いで１２０℃で３．５時間加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。Ｃ−１８カラム（ｐＨ＝１０、５分間にわたって３０〜４１％のＭｅＣＮ／０．１％のＮＨ４ＯＨ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を白色固体（１ｍｇ、１０％）として得た。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３８６．２；実測値 ３８６．１．
実施例５０。２−（３−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロブタン−２−オールトリフルオロ酢酸塩
ステップ１。１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン−１−オン
０℃の３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．６ｍＬ）に、臭化エチルマグネシウムを含むＴＨＦ（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を滴加した。０℃浴から外し、反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を再び０℃に冷却し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、表題化合物を白色固体（０．２９ｇ、９２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロブタン−２−オール
実施例２６及び２７、ステップ１に類似する実験手順に従い、１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン−１−オンを１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）エタン−１−オンの代わりに用い、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１２９．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８０， ５６ Ｈｚ）， −１３１．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８０， ５６ Ｈｚ）．
ステップ３。１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタン−２−オール
実施例２６〜２７、ステップ２に類似する実験手順に従い、２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロブタン−２−オールを２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オールの代わりに用い、表題化合物を合成した。Ｃ１７Ｈ２４ＢＦ２Ｏ２ （Ｍ−ＯＨ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３０９．２；実測値 ３０９．２．
ステップ４。２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロブタン−２−オール
実施例２８、ステップ２に類似する実験手順に従い、１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタン−２−オールを１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールの代わりに用い、表題化合物を合成した。Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４１１．１， ４１３．１；実測値 ４１１．０， ４１３．１．
ステップ５。２−（３−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロブタン−２−オールトリフルオロ酢酸塩
実施例２９、ステップ４に類似する実験手順に従い、２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロブタン−２−オールを２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（異性体１）の代わりに用い、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ − ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ − １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．２９ （ｓ）， −１２８．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７０， ５６ Ｈｚ）， −１３０．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７０， ５６ Ｈｚ）． Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４１３．２；実測値 ４１３．２．
実施例５１。２−（３−（４−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩（単一エナンチオマー）
ステップ１。７−ブロモ−２−クロロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
７−ブロモ−２，４−ジクロロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（９６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１６１８３０９４に記載されているように調製した）をアンモニア（２Ｍ／ＥｔＯＨ）（３ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）中に含む混合物を、室温で１時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をエーテルで洗浄し、濾過し、空気乾燥させて、表題化合物を紫色固体（７９ｍｇ、８９％）として得た。Ｃ５Ｈ４ＢｒＣｌＮ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２４７．９， 実測値： ２４７．９．
ステップ２。２−（３−（４−アミノ−２−クロロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール
７−ブロモ−２−クロロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（異性体１）（実施例２９、ステップ２から）（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４．３ｍｇ、３３μｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１Ｍ／Ｈ２Ｏ、０．５５ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍｌ）中に含む混合物に、Ｎ２を５分間スパージし、一晩かけて８０℃に加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を白色固体（４５ｍｇ、５８％）として得た。Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５４．１， 実測値： ３５４．０．
ステップ３。２−（３−（４−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩（異性体１）
２−（３−（４−アミノ−２−クロロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２０．８ｍｇ、２５μｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１Ｍ／Ｈ２Ｏ、０．３８ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３．０ｍｌ）中に含む混合物に、Ｎ２を５分間スパージし、マイクロ波で１時間にわたり１３０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、３０％）を得た。Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４００．２， 実測値： ４００．２．
実施例５２。２−（３−（４−アミノ−２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩（単一エナンチオマー）
この化合物は、実施例５１に記載した手順に従い、ステップ３において１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾールを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０１．２， 実測値： ４０１．１．
実施例５３。２−（５−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
ステップ１。１−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル）エタン−１−オン
０℃の２−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に、３Ｍ臭化メチルマグネシウムＥｔ２Ｏ溶液（２．０ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を一晩撹拌しながら環境温度まで徐々に温めた。この反応混合物を０℃に冷却してから、飽和塩化アンモニウム（水溶液）でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（３×３ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇシリカゲルカラム、０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製して、所望の生成物を得た（１７４ｍｇ、収率６１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２７−８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｔ， Ｊ＝ １１．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｂｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｂｓ， ３Ｈ）．
ステップ２。１，１，１−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール
１−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（１７４ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（０．６０ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．０６３ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、結果として生じた溶液を環境温度まで徐々に温めた。この反応物をメタノールの添加によりクエンチし、Ｃｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィ（２０ｇシリカゲルカラム、０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製して、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、収率６９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０ （ｄ， Ｊ ＝ １３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ３。１，１，１−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール
１，１，１−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（１２２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１３４ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中に含む混合物を脱気し、Ｎ２を数回パージしてから、密封したバイアルにおいて一晩１０５℃で加熱した。環境温度に冷ましたら、粗反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。無機物を酢酸エチルで十分に洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０ （ｄ， Ｊ ＝ １３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， １２Ｈ）．
ステップ４。２−（５−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例４、ステップ６；３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４．３ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１６ｍｇ、１４μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．６ｍｌ）及び水（０．０６ｍｌ）中に含む混合物を脱気し、Ｎ２（ガス）を数回パージしてから、密封したバイアルにおいて１３０℃で一晩にわたるマイクロ波照射によって加熱した。第２のアリコートの（４−フルオロ−２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８ｍｇ、７μｍｏｌ）を添加し、撹拌を１３０℃で１．５時間続けた。環境温度に冷ましたら、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。無機物を酢酸エチルで十分に洗浄し、粗生成物をＣｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇシリカゲルカラム、０〜２０％のメタノール／ジクロロメタンで溶出）によって精製し、その後、Ｃ−１８カラム（ｐＨ＝２、１２分間にわたって３３〜５１％のＭｅＣＮ／０．１％のＴＦＡ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を得た。Ｃ１７Ｈ１３Ｆ７Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４２３．３；実測値 ４２３．３．
実施例５４。２−（４−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
ステップ１。４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチルピコリンアミド
４−ブロモ−５−メチルピコリン酸（３６８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５９ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１０ｍｌ）を、環境温度で一晩撹拌した。この粗生成物をＣｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇシリカゲルカラム、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製して、所望の生成物を得た（３４５ｍｇ、収率７８％）。Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ２５９．１／２６１．１；実測値 ２５９．１／２６１．１．
ステップ２。１−（４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−オン
０℃の４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチルピコリンアミド（３４５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍｌ）に、３Ｍの臭化メチルマグネシウム（０．６ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を滴加し、結果として生じた溶液を一晩撹拌しながら環境温度まで徐々に温めた。この反応混合物を０℃に冷却してから、飽和塩化アンモニウム（水溶液）でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（２×３ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇシリカゲルカラム、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製して、所望の生成物を得た（１５５ｍｇ、収率５４％）。Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ２１４．１／２１６．１；実測値 ２１４．０／ ２１６．０．
ステップ３。２−（４−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
実施例５３ステップ２〜４について記載したものに類似する手順を使用し、１−（４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−オンをケトンの代わりに用い、表題化合物を得た。Ｃ１６Ｈ１３Ｆ６Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４０６．３；実測値 ４０６．１．
実施例５５。２−（５−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
実施例５３ステップ２〜４について記載したものに類似する手順を使用し、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタン−１−オンをケトンの代わりに用い、表題化合物を得た。Ｃ１６Ｈ１１Ｆ７Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４０９．３；実測値 ４０９．１．
実施例５６。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
ステップ１。１−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オン
３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例４、ステップ６；５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタン−１−オン（８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）及び水（０．２０ｍｌ）中に含む混合物を脱気し、Ｎ２（ガス）を数回パージしてから、密封したバイアルにおいて１２０℃で２時間加熱した。環境温度に冷ましたら、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。無機物を酢酸エチルで十分に洗浄し、粗生成物をＣｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇシリカゲルカラム、０〜１５％のメタノール／ジクロロメタンで溶出）によって精製して、所望の生成物を得た（６６ｍｇ、５７ｍｇとして処理した）。Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３２１．３；実測値 ３２１．１．
ステップ２。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
実施例５３ステップ２に類似する手順を使用し、１−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル）エタン−１−オンをケトンの代わりに用いた。粗反応混合物をＣｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇシリカゲルカラム、０〜１５％のメタノール／ジクロロメタンで溶出）によって精製し、その後、Ｃ−１８カラム（ｐＨ＝２、１２分間にわたって３０〜４８％のＭｅＣＮ／０．１％のＴＦＡ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣでの第２の精製により、所望の生成物を得た。Ｃ１６Ｈ１２Ｆ６Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３９１．３；実測値 ３９１．１．
実施例５７。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
ステップ１。３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−フルオロ安息香酸メチル
実施例５６ステップ１に類似する手順を使用し、（２−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸をボロン酸の代わりに用い、所望の生成物を得た（４１ｍｇ、収率６５％）。Ｃ１５Ｈ１０Ｆ４Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３５５．３；実測値 ３５５．１．
ステップ２。１−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン
０℃の３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−フルオロ安息香酸エチル（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．８ｍｌ）に、３．０Ｍの臭化メチルマグネシウムを含むジエチルエーテル（０．２ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を４時間撹拌しながら環境温度まで徐々に温めた。この反応混合物を０℃に冷却してから、飽和塩化アンモニウム（水溶液）でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（２×３ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇシリカゲルカラム、０〜１５％のメタノール／ジクロロメタンで溶出）によって精製して、所望の生成物を得た（２４ｍｇ、収率７５％）。Ｃ１５Ｈ１０Ｆ４Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３３９．３；実測値 ３３９．０．
ステップ３。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
実施例５６、ステップ２に類似する手順を使用し、１−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オンをケトンの代わりに用い、表題化合物を得た。Ｃ１６Ｈ１１Ｆ７Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４０９．３；実測値 ４０９．１．
実施例５８。２−（５−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
実施例５４、ステップ１〜３に類似する手順を使用し、５−ブロモ−６−メチルニコチン酸を出発カルボン酸の代わりに用い、表題化合物を得た。Ｃ１６Ｈ１３Ｆ６Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４０６．３；実測値 ４０６．１．
実施例５９〜６０。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン−２−オール（エナンチオマー１〜２）
ステップ１。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン−２−オール
１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（０．１０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び（ペンタフルオロエチル）トリメチルシラン（０．０９８ｍＬ）（ＴＣＩ、Ｔ３０１１）を０℃のＴＨＦ（０．４７ｍｌ）中に含む混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（４μＬ、４μｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。０℃浴から外し、反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を再び０℃に冷却し、追加分量のフッ化テトラブチルアンモニウム（０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。０℃浴から外し、反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（２〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、表題化合物（７８ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −７７．８４ （ｓ， ３Ｆ）， −１２１．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２８０ Ｈｚ， １Ｆ）， −１２３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２８０ Ｈｚ， １Ｆ）．
ステップ２。３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタン−２−オール
実施例２６〜２７、ステップ２に類似する実験手順に従い、２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン−２−オールを２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オールの代わりに用い、表題化合物を合成した。Ｃ１７Ｈ２３ＢＦ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３８１．２；実測値 ３８１．１．
ステップ３。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン−２−オール（ラセミ混合物）
３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例４、ステップ６；１５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（８．７ｍｇ、１０．７μｍｏｌ）、３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタン−２−オール（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．９０ｍＬ）及び１．０ＭのＫ２ＣＯ３（水溶液）（１００μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中に含む混合物を、Ｎ２で５分間脱気し、次いで８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、ＭｅＯＨですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。Ｃ−１８カラム（ｐＨ＝１０、５分間にわたって３３〜５３％のＭｅＣＮ／０．１％のＮＨ４ＯＨ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣでの精製により、ラセミ化合物（１４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −６７．１７ （ｓ， ３Ｆ）， −７７．１２ （ｓ， ３Ｆ）， −１２０．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２７０ Ｈｚ， １Ｆ）， −１２２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２７０ Ｈｚ， １Ｆ）． Ｃ１８Ｈ１５Ｆ８Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４５５．１；実測値 ４５５．１．
ステップ４。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン−２−オール（エナンチオマー１〜２）
ステップ３のラセミ化合物の一部を、ＡＭ−１カラム（１０％のヘキサン／ＥｔＯＨ、１８ｍＬ／分）でのキラルＨＰＬＣによって精製して、透明な残渣としての実施例５９（エナンチオマー１；第１に溶出するエナンチオマー、ｔＲ＝９．９６分、３．４ｍｇ）及び透明な残渣としての実施例６０（エナンチオマー２；第２に溶出するエナンチオマー、ｔＲ＝１５．７分、３．５ｍｇ）を得た。
実施例５９（エナンチオマー１）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ８Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４５５．１；実測値 ４５５．２．
実施例６０（エナンチオマー２）： Ｃ１８Ｈ１５Ｆ８Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４５５．１；実測値 ４５５．２．
実施例６１。１−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−フルオロシクロペンタン−１−オールトリフルオロ酢酸塩（４つの異性体の混合物）
ステップ１。２−クロロ−４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−メチルベンゼン
４−ブロモ−２−クロロ−１−メチルベンゼン（０．６００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ ５２８８８９）、２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６８０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＰＮ−２５１０）、Ｎａ２ＣＯ３（２．０Ｍ溶液、４．４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドのジクロロメタン錯体（１６２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に含む脱気した混合物を、油浴中で３時間にわたり、密封したバイアル内で１１０℃に加熱した。この反応物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した（５２０ｍｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ − ６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ − １．９６ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２。１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−フルオロシクロペンタン−１−オール（４つの異性体の混合物）
２−クロロ−４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−メチルベンゼン（０．０５０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（３ｍＬ）に、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．１１０ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波にて８０℃で５分間加熱した。アセトニトリルを真空中で除去し、この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、生成物を無色油状物（０．０４０ｇ、６７％）として得た。
ステップ３。２−フルオロ−１−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロペンタン−１−オール（４つの異性体の混合物）
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−フルオロシクロペンタン−１−オール（０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８９ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．２ｍｇ、３．５μｍｏｌ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（６．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．１６ｍＬ）中に含む脱気した混合物を、密封したバイアル中で１．５時間にわたって１２０℃に加熱した。同一量の各試薬を添加し、加熱をさらに２時間１２０℃で続けた。室温に冷ましたら、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、追加のＥｔＯＡｃですすぎながら０．５マイクロメートルカートリッジで濾過した。この濾液を水、続いてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物をさらに精製することなく使用した。
ステップ４。１−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−フルオロシクロペンタン−１−オールトリフルオロ酢酸塩（４つの異性体の混合物）
マイクロ波バイアルに、２−フルオロ−１−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロペンタン−１−オール（０．０５６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例４、ステップ６；０．０４９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、ＡＦＦＩＮＩＴＹ、ＡＲＩ−０１６７）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）を投入し、その後、Ｋ２ＣＯ３溶液（１．０Ｍ、０．５２５ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．０２９ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２をスパージすることによって反応混合物を脱気し、９０℃に保った油浴中で３時間加熱した。追加の３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（実施例４、ステップ６；０．０２４ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３溶液（１．０Ｍ、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．０１１ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を９０℃で１時間続けた。室温に冷ましたら、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗残渣をＭｅＣＮ及びＨ２Ｏで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝２）によって精製し、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩（７ｍｇ、７％）として得た。Ｃ１９Ｈ１９Ｆ４Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９５．１， 実測値： ３９５．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｍ， ＪＨ−Ｆ ＝ ５２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ − １．７５ （ｍ， ４Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −６６．８ （ｓ）， −７３．７ （ｓ）， −１７２．６ − −１７３．１ （ｍ）．
実施例６２〜６３。８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド（エナンチオマー１〜２）
８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチル（実施例８、０．０８０ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３．３８ｍＬ）を、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．１８１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、続いてトリメチルアルミニウム（０．５０７ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）（トルエン中２Ｍ）で処理し、８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を追加のトリメチルアルミニウム（０．７０ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）（トルエン中２Ｍ）で処理し、８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷まし、メタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。ＭｅＯＨ（２×）ですすいだ後、琥珀色の油状物になるまで濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、エナンチオマーの混合物であった油状固体（２６ｍｇ、２８％）として表題化合物を得た。このラセミ混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１［２１．２×２５０ｍｍ、５ミクロン］、１２％のエタノール／ヘキサンで溶出、１８ｍＬ／分の流量、８００μＬのエタノール中約８ｍｇの負荷量）によって分離した。溶出した第１のピークの滞留時間は、１１．９分であった（実施例６２；エナンチオマー１）。溶出した第２のピークの滞留時間は、１６．１分であった（実施例６３、エナンチオマー２）。
実施例６２（エナンチオマー１）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｓ， ６Ｈ）． Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５２．２；実測値： ４５２．１．
実施例６３（エナンチオマー２）：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｓ， ６Ｈ）． Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５２．２；実測値： ４５２．２．
実施例６４。１−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
ステップ１。６−ブロモ−３−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン
２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（４０６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、２，６−ルチジン（０．５９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタン−スルホネート（０．７０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、結果として生じた溶液を、密封したバイアルにおいて６０℃で４時間撹拌した。この粗反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（水溶液）の添加によってクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×４ｍＬ）、５％のＬｉＣｌ（水溶液）（３×４ｍＬ）、５０％のブライン／水（２×４ｍＬ）、及びブライン（２×４ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇシリカゲルカラム、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製して、表題化合物を得た。Ｃ２２Ｈ３０ＢｒＦ２Ｎ４ＯＳｉ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ５１１．１， ５１３．１；実測値 ５１１．１， ５１３．１．
ステップ２。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−３−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバメート
６−ブロモ−３−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（５２３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．７１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）を、環境温度で一晩撹拌した。第２のアリコートのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を５時間続けた。この粗生成物をＣｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇシリカゲルカラム、０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製して、表題化合物を得た。Ｃ２７Ｈ３８ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ （Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ６１１．２， ６１３．２；実測値 ６１１．３， ６１３．３．
ステップ３。１−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−３−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバメート（１９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボニトリル（１０．ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＸＰｈｏｓＰｄＧ３（Ａｌｄｒｉｃｈ、７６２２９、ＣＡＳ［１１４２８１１−１２−８］）（３．７ｍｇ、４．７μｍｏｌ）をジオキサン（０．５７ｍＬ）中に含む混合物を脱気し、Ｎ２を数回パージしてから、密封したバイアルにおいて１００℃で一晩加熱した。環境温度に冷ましたら、粗反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、この濾液を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、環境温度で１時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、この粗生成物をＭｅＯＨに再溶解させ、Ｃ−１８カラム（ｐＨ２、１２分間にわたって１０〜２８％のＭｅＣＮ／０．１％のＴＦＡ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４２７．２；実測値 ４２７．３．
実施例６５。１−（８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピペリジン−４−オール
ステップ１における出発物質が２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールであり、ステップ３におけるアミンがピペリジン−４−オールであったことを除いては、実施例６４に上述したものに類似する手順を使用した。Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４３６．２；実測値 ４３６．３．
実施例６６。２−（３−（８−アミノ−６−（１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール（異性体１）
ステップ１。２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
４−ブロモ−２−クロロ−１−メチルベンゼン（１２．０ｇ、５８．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＫＯＡｃ（１７．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６．３ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２．３９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２０ｍＬ）中に含む脱気した混合物を、５時間にわたって８０℃に加熱した。室温に冷ましたら、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。この生成物を、０〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、生成物をオフホワイトの固体（１２．２ｇ、８２％）として得た。Ｃ１３Ｈ１９ＢＣｌＯ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２５３．１， 実測値： ２５３．０．
ステップ２。２−クロロ−１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン
２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２．２ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（１１．８ｇ、６７．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｋ２ＣＯ３（水中１．０Ｍ、１４４ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．６９ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に含む混合物を、還流冷却器を取り付けた１Ｌ丸底フラスコ内で５時間にわたり、Ｎ２下で６５℃に加熱した。室温に冷ましたら、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物を、１００％のヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物を淡黄色油状物（９．７５ｇ、９２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９８ （ｑ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｑ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −６４．９３ （ｓ）．
ステップ３。２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール
２−クロロ−１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（８．１０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）をアセトン（７５ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）に含む溶液に、ＮＭＯ（５．５９ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（水中４％、１４．０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、真空中で濃縮して、アセトンを除去した。水性混合物を３回分量のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した（７．０２ｇ、７５％）。Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＦ３Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２５５．０， 実測値： ２５５．０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −７７．２５ （ｓ）．
ステップ４。３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１，２−ジオール
２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．９９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．３１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１８０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．３７４ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）中に含む脱気した混合物を、密封したバイアル中で１．５時間にわたって１２０℃に加熱した。室温に冷ましたら、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮した。この生成物を、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した（１．１６ｇ、８５％）。
ステップ５。２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール
６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（４８０．ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、実施例２８、ステップ１から）、３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１，２−ジオール（４９０．ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（水中２．０Ｍ、１．７７ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）中に含む脱気した混合物を、マイクロ波反応器にて３５分間にわたり１３０℃に加熱した。室温に冷ましたら、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物を、０〜８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物を淡黄色固体（０．３７ｇ、６１％）として得た。Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３１．０， 実測値： ４３１．０；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ − ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）．
エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１、２１．２×２５０ｍｍ、５μＭ、負荷量：３００μＬのＥｔＯＨ中２２．５ｍｇ、２０ｍＬ／分において３０％のＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出）によって分離した。ピーク１滞留時間：１２．０分、ピーク２滞留時間：１３．６分。ピーク１をステップ６において使用した。
ステップ６。２−（３−（８−アミノ−６−（１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール（異性体１）
２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール（５０．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、ステップ５のピーク１）、１−（メチル−ｄ３）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，５５（１３），４６７−４６９；２０１２に見出される手順に従って調製した）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（１．０Ｍ、０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）中に含む脱気した混合物を、２時間にわたって９５℃に加熱した。この生成物を、０〜８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を含有する画分をプールし、溶媒を真空中で除去した。この残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの混合物に溶解させ、凍結させ、凍結乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体（３９ｍｇ、６９％）として得た。Ｃ２０Ｈ１７Ｄ３Ｆ３Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３６．２， 実測値： ４３６．１．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．７２ （ｓ）．
実施例６７。２−（３−（８−アミノ−６−（１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオールトリフルオロ酢酸塩（異性体２）
実施例６６、ステップ６の手順に従い、実施例６６、ステップ５のピーク２を使用して、表題化合物を調製した。この生成物をＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝２）によって精製した。Ｃ２０Ｈ１７Ｄ３Ｆ３Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３６．２， 実測値： ４３６．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．７１ （ｓ）， −７５．７２ （ｓ）．
実施例６８。
実施例６６の手順に従い、ステップ６において、ステップ５のピーク１、及び２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）を使用して、表４の化合物を調製した。
表４。
実施例６９〜７１。
実施例６６の手順に従い、ステップ６において、ステップ５のラセミ混合物及び適切に置換されたボロン酸エステルまたはボロン酸を使用して、表５の実施例６９〜７１を調製した。この生成物を、分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝２）によって精製した。
表５。
実施例７２〜７３。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール（異性体１〜２）
３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１，２−ジオール（１．００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、実施例６６、ステップ４から）、３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（０．８１２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、実施例４、ステップ６から）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．４７２ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（１．０Ｍ、８．６７ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）中に含む脱気した混合物を、密封したバイアル中で５時間にわたって９０℃に加熱した。室温に冷ましたら、混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層を、さらに２回分量のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物を、０〜８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１、２１．２×２５０ｍｍ、５μＭ、負荷量：１．８ｍＬ中５４ｍｇ、３０分間にわたり２０ｍＬ／分において１５％のＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出）によって分離した。ピーク１滞留時間：１６．０分、ピーク２滞留時間：２１．９分。
ピーク１（実施例７２）：（２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール、異性体１）：（０．２０ｇ、３４％）。Ｃ１７Ｈ１５Ｆ６Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２１．１， 実測値： ４２１．１． １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ − ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （５６５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −６６．８９ （ｓ）， −７５．８９ （ｓ）。
ピーク２（実施例７３）：（２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール、異性体２）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ６Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２１．１， 実測値： ４２１．１．
実施例７４〜７５。２−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩（異性体１及び２）
ステップ１。２−（３−（８−アミノ−６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール
マイクロ波バイアルに、２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（異性体１）（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（実施例２９、ステップ３から）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム、（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン付加体（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を投入した。ＴＨＦ（８．１ｍＬ）及び１．０ＭのＫ２ＣＯ３（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２で５分間脱気し、次いで８０℃で４時間加熱した。加熱を中止し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、５０％の飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１２〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）による精製により、表題化合物を赤褐色固体（０．１６ｇ、９２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （見かけのｓ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７， １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６９ （ｔ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１２９．３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８０， ５６ Ｈｚ）， −１３０．３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８０， ５７ Ｈｚ）． Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３４５．１；実測値 ３４５．１．
ステップ２。２−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩（異性体１及び２）
２つの反応物を次のように並行して調製した：２０ｍＬのマイクロ波バイアル中の２−（３−（８−アミノ−６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．４ｍＬ）に、ジアゾ酢酸エチル（２３０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を１００℃で２．５日間加熱した。この反応混合物を０℃に冷却し、２−プロパノール（１．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。室温に温めた後、２つの反応混合物を合わせ、真空中で濃縮し、圧力を４０ｍｂａｒ超に保った。Ｃ−１８カラム（ｐＨ＝２、５分間にわたって２８〜３８％のＭｅＣＮ／０．１％のＴＦＡ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣによる精製により、黄色残渣としての実施例７４（異性体１；第１に溶出、ｔＲ＝３．７分、３９ｍｇ、３３％）、及びオフホワイトの固体と黄色油状物との混合物としての実施例７５（異性体２；第２に溶出、ｔＲ＝４．５分、７６ｍｇ、６４％）を得た。
実施例７４（異性体１）：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４３１．２；実測値 ４３１．１．
実施例７５（異性体２）：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４３１．２；実測値 ４３１．１．
実施例７６。２−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
ステップ１。２−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸
２−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩（８．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ；実施例７４〜７５、ステップ２からの異性体２）の２：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（２２０μＬ）に、２．０ＭのＮａＯＨ（７４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。０℃に冷却したら、０．５ＭのＨＣｌ（３３０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物をＣＨＣｌ３（３×０．５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４のプラグで濾過し、合わせ、濃縮して、表題化合物を黄色残渣（６．６ｍｇ）として得た。Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４０３．２；実測値 ４０３．１．
ステップ２。２−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
メチルアミン（２０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）、２−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００μＬ）中に含む混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、Ｃ−１８カラム（ｐＨ＝１０、５分間にわたって２７〜４１％のＭｅＣＮ／０．１％のＮＨ４ＯＨ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（２．３ｍｇ、３７％）として得た。Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４１６．２；実測値 ４１６．３．
実施例７７〜７８。
実施例７６、ステップ２の手順に類似する手順に従い、１−メチルピペラジン（実施例７７）または２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（実施例７８）をメチルアミンの代わりに用い、実施例７７〜７８を合成した。データを表６に列挙する。
表６。
実施例７９。２−（３−（８−アミノ−６−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（異性体２）
０℃の２−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩（２．６ｍｇ、４．８μｍｏｌ；実施例７４〜７５、ステップ２の異性体２）のＴＨＦ溶液（０．２５ｍＬ）に、水素化アルミニウムリチウム（９．６μＬ、９．６μｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。この反応混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、１．０ＭのＮａＯＨ（５０μＬ）、続いてＮａ２ＳＯ４の添加により、反応物をクエンチした。５分間撹拌し、室温に温めたら、結果として生じたスラリーをＭｅＯＨで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのプラグで濾過した。（ｐＨ＝２、５分間にわたって１８〜３８％のＭｅＣＮ／０．１％のＴＦＡ（水溶液）、６０ｍＬ／分）による精製により、白色固体（２．１ｍｇ）を得た。この物質をＥｔＯＡｃに溶解させ、１ＭのＮａＯＨの添加によって中和した。２５分間撹拌した後、有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４のプラグで濾過し、合わせ、濃縮して、表題化合物を透明な残渣（１．２ｍｇ、６５％）として得た。Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３８９．２；実測値 ３８９．２．
実施例８０。２−（３−（８−アミノ−６−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（異性体１）
実施例７９に類似する実験手順に従い、２−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩（実施例７４〜７５、ステップ２の異性体１）を、２−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩（実施例７４〜７５、ステップ２の異性体２）の代わりに用い、表題化合物を合成した。Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３８９．２；実測値 ３８９．３．
実施例８１。８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
ステップ１。１−（４−（メチル−ｄ３）フェニル）エタン−１−オン
（４−アセチルフェニル）ボロン酸（１．００ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）［Ａｌｄｒｉｃｈ、４７０８２１］、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１０８ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（３．２４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．２ｍＬ）及び水（２．０３ｍＬ）に含む溶液を、窒素で１０分間脱気し、ヨードメタン−ｄ３（１．４４ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷まし、水及び酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（６０〜７０トル、２５℃浴）、所望の生成物（５４６ｍｇ、６５．３％）を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ９Ｈ８Ｄ３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ １３８．１；実測値： １３８．１．
ステップ２。１−（３−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）フェニル）エタン−１−オン
塩化アルミニウム（１３．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２４ｍＬ）に含む懸濁液を、５分間にわたってシリンジによる１−（４−（メチル−ｄ３）フェニル）エタン−１−オン（６．３５ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の滴下で処理した。シリンジ内の残留物質をジクロロメタン（７．０ｍＬ）ですすぎ、反応混合物に滴加した。初期発熱後、反応混合物を３分間にわたって室温に冷まし、３５℃で５分間撹拌し、５分間にわたる臭素（２．３８ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）の滴下で処理した。この反応混合物を２５分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、及び氷の混合物にゆっくりと添加した。残留した反応混合物を、追加のジクロロメタンを加えたジクロロメタン／ＨＣｌ／氷混合物にすすぎ入れた。この混合物を室温（ｒｔ）に温め、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。炭酸水素ナトリウム及びブライン洗浄液は生成物を含有し、これらを合わせ、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を全て合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、黄色油状物になるまで濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（０％〜１５％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（９．０８ｇ、９０．８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ９Ｈ７Ｄ３ＢｒＯ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１６．０， ２１８．０；実測値： ２１６．０， ２１８．０．
ステップ３。２−（３−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
実施例１、ステップ１の手順に従い、１−（３−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）フェニル）エタン−１−オンを出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７９ − ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ４。１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（メチル−ｄ３）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール
ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．８ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８．６３ｍｌ、１３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２４ｍＬ）に含む懸濁液を、２−（３−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（１３．３ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）で処理した。残留した２−（３−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールをジオキサン（１０６ｍＬ）ですすぎ、窒素で１０分間脱気した反応混合物に添加した。この反応混合物をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに１０分間脱気し、１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷まし、窒素で５分間脱気し、追加のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに５分間脱気し、１００℃で４時間撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＴＨＦ及び酢酸エチルですすいだ。この濾液を、１：１の水／ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、褐色油状物になるまで濃縮した。ＭＴＢＥ／ヘキサン（０％〜２０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（１４．４ｇ、８４．７％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）． Ｃ１６Ｈ２０Ｄ３ＢＦ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３４．２；実測値： ３３４．３．
ステップ５。２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（ラセミ混合物）
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（メチル−ｄ３）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（１４．５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１７８ｍＬ）を、６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（１２．１ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で５分間脱気し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（５．８１ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに５分間脱気した。この反応混合物を、１．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（１０７ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で５分間脱気し、８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷まし、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。Ｃｅｌｉｔｅを酢酸エチル及び水ですすいだ。この濾液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、暗色油状物になるまで濃縮した。メタノール／ジクロロメタン（０％〜５％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製、及び酢酸エチル／ヘキサン（０％〜１００％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる再精製により、所望の生成物（１３．８ｇ、９２．８％）を得た。Ｃ１６Ｈ１２Ｄ３ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１８．１， ４２０．１；実測値： ４１８．０， ４２０．０．
ステップ６。２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの第２に溶出するエナンチオマー
２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールのラセミ混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１［２１．２×２５０ｍｍ、５ミクロン］、２０％のエタノール／ヘキサンで溶出、２０ｍＬ／分の流量、４ｍＬのエタノール中約２００ｍｇの負荷量）によって分離した。溶出した第１のピークの滞留時間は、９．６分であった。溶出した第２のピークの滞留時間は、１４．６分であった。
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６６ − ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ − ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１６Ｈ１２Ｄ３ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１８．１， ４２０．１；実測値： ４１８．０， ４２０．０．
ステップ７。８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチル（単一エナンチオマー調製物）
実施例８、ステップ５の手順に従い、２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（ステップ６のピーク２）を出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ１８Ｈ１５Ｄ３Ｆ３Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９８．１；実測値： ３９８．３．
ステップ８。８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（単一エナンチオマー調製物）
８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチル（４．４９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）（ステップ７の単一エナンチオマー）のメタノール溶液（１１３ｍＬ）を、１．０Ｍの水酸化ナトリウム（５６．５ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ、次いで２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、追加の１．０Ｍの水酸化ナトリウム（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた塩基性水層を、クエン酸（７．６ｇ）でｐＨ約５に調整した。水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水層をブラインで希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、所望の生成物（４．０６ｇ、９３．８％）を黄褐色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１７Ｈ１３Ｄ３Ｆ３Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８４．１；実測値： ３８４．２．
ステップ９。８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（４．０６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）（ステップ８の単一エナンチオマー）のＤＭＦ溶液（１０６ｍＬ）を、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１．４４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）［Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、ＡＫ−３７８０３］及びＨＡＴＵ（６．１６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌し、トリエチルアミン（４．４３ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）、１１％の炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、琥珀色の油状物になるまで濃縮した。メタノール／ジクロロメタン（０％〜５％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（４．２８ｇ、８９．０％）を泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１４ − ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０ （ｓ， ６Ｈ）． Ｃ２１Ｈ２２Ｄ３Ｆ３Ｎ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５５．２；実測値： ４５５．２．
実施例８２。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド
ステップ１。１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール
３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（６．５１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）［Ａｌｄｒｉｃｈ、５６５３３４］のテトラヒドロフラン溶液（６５．４ｍＬ）を０℃に冷却し、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（６．２８ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）で処理した。この黄色混合物を、１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムを含む０℃のテトラヒドロフラン（０．６５４ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で数分間撹拌した。氷浴から外し、結果として生じた反応混合物を１．５時間撹拌した。この反応混合物を再び０℃に冷却し、水（６．４８ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）及び１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムを含むテトラヒドロフラン（６．５４ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴から外し、反応混合物を環境温度で３０分間撹拌した。この黄色の反応混合物をブライン（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色油状物を得た。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／ヘキサン（０％〜５０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（８．４２ｇ、９５．７％）を黄色油状物として得た。Ｃ９Ｈ７ＢｒＦ３ （Ｍ−ＯＨ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５１．０， ２５３．０；実測値： ２５０．９， ２５２．８．
ステップ２。１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン
１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（８．４１ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を０℃のジクロロメタン（１２５ｍＬ）中に含む混合物を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１９．９ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して（３０℃に設定した水浴を用いる回転蒸発により）油状固体にし、これをジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈すると、さらに固体が沈殿した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を追加のジエチルエーテル（２００ｍＬ）ですすいだ。この濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×２００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状固体を得た。この油状固体をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×７５ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（７．９３ｇ、９５．０％）を油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ９Ｈ７ＢｒＦ３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６７．０， ２６９．０；実測値： ２６７．１， ２６８．９．
ステップ３。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンニトリル
１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（７．９２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２９．７ｍＬ）を、シアン化トリメチルシリル（８．７０ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（０．２９０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、及び１８−ｃｒｏｗｎ−６（０．２９０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。この反応物を、１８−ｃｒｏｗｎ−６の添加後の発熱のため、氷浴で冷却した。反応混合物を濃縮し（２８℃に設定した水浴を用いる回転蒸発により）、さび色の固体を得た。この固体をＴＨＦ（２９．６ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、１．８ＭのＨＣｌ（１０．９ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温（ｒｔ）で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサンからの再濃縮により、所望の生成物（８．７０ｇ、９９．８％）を橙色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ９Ｈ７ＢｒＦ３Ｏ （Ｍ−ＣＮ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６７．０， ２６９．０；実測値： ２６６．９， ２６９．０．
ステップ４。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（第２に溶出するエナンチオマー）
０℃の２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンニトリル（８．７０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５９．２ｍＬ）を、氷浴で予め冷却した濃ＨＣｌ（９．００ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で撹拌しながら、反応混合物にＨＣｌガスを４５分間バブリングした。冷却浴から外し、反応混合物を室温で６１時間撹拌した。反応混合物に窒素を１０分間バブリングしてＨＣｌの一部を除去し、０℃に冷却し、ブライン（２００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を水（１００ｍＬ）で希釈し、残留固体を溶解させた。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。ＭＴＢＥ／ヘキサン（０％〜６０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、ラセミ生成物を黄色油状固体として得た。このラセミ混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１［２１．２×２５０ｍｍ、５ミクロン］、９５％のエタノール／ヘキサンで溶出、１８ｍＬ／分の流量、２ｍＬのエタノール中約１００ｍｇの負荷量）によって分離して、所望の第２に溶出するエナンチオマー（４．５０ｇ、４８．８％）を粘性の黄色油状物として得た。溶出した第１のエナンチオマーの滞留時間は、４．０分であった。溶出した第２のエナンチオマーの滞留時間は、５．３分であった。
第２に溶出するエナンチオマー：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＦ３ＮＯ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１２．０， ３１４．０；実測値： ３１２．０， ３１４．０．
ステップ５。３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド
２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（３．５７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ４、第２に溶出するエナンチオマー）の１，４−ジオキサン溶液（５７．２ｍＬ）を、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．４９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．７１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で５分間脱気した。この反応混合物をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．４８２ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）で処理し、５分間脱気し、１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、追加の酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすいだ。この濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、褐色泡状物になるまで濃縮した。ＭＴＢＥ／ヘキサン（０％〜１００％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（３．３５ｇ、８１．５％）を濃い黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， １２Ｈ）． Ｃ１６Ｈ２２ＢＦ３ＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６０．２；実測値： ３６０．１．
ステップ６。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド
３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（７．５０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及び３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド（１０．５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップ５）の１，４−ジオキサン溶液（１３３ｍＬ）を、１．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（５３．４ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で５分間脱気し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（３．２７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに５分間脱気し、１００℃で１９時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で処理し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、Ｃｅｌｉｔｅを追加の酢酸エチルですすいだ。濾液の水層を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、褐色泡状物になるまで濃縮した。ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０％〜１０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、完全に純粋ではない赤／褐色泡状物として所望の生成物を得た。この物質を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０％〜１５％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによって再精製して、所望の生成物を橙色／褐色泡状物として得たが、これは依然として完全に純粋ではなかった。この物質を、酢酸エチル（５％のＭｅＯＨを含有する）／ヘキサン（０％〜１００％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによって再精製して、所望の生成物を白色泡状物として得たが、これは依然として不純物を含有した。この物質を、アセトニトリル（５％のＭｅＯＨを含有する）／ジクロロメタン（０％〜１００％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによって再精製して、所望の生成物（４．６７ｇ、４０．４％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ − ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ − ７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３４．１；実測値： ４３４．１．
実施例８３。８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（３−シクロプロピルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ステップ１。Ｎ−（ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４２２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．０７ｍｌ、３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を、一晩かけて６０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインに注ぎ入れた。この懸濁液を濾過し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を精製することなく使用した。Ｃ８Ｈ１６ＮＯ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ １９０．１， 実測値： １９０．１．
ステップ２。Ｎ−（３−シクロプロピルテトラヒドロフラン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−７８℃のＮ−（ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１ｍｌ）に、トリメチルアルミニウム（０．１２ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。別個の反応容器において、−７８℃のブロモシクロプロパン（６０μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（１．０ｍｌ）をｓｅｃ−ブチルリチウム（０．５４ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。スルフィンアミド錯体を含有する溶液を、新たに調製したシクロプロピルリチウム（０．８５ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（１ｍｌ）に、カニューレを介して滴下して移した。この反応混合物を一晩かけて室温に戻した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を精製することなく使用した。Ｃ１１Ｈ２２ＮＯ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２３２．１， 実測値： ２３２．２．
ステップ３。３−シクロプロピルテトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩
Ｎ−（３−シクロプロピルテトラヒドロフラン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン）（２ｍｌ）／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中で３０分間撹拌し、濃縮した。残留固体をエーテルで粉砕し、精製することなく使用した。定量的収率を仮定し、分析データは収集しなかった。
ステップ４。８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（３−シクロプロピルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（１０ｍｇ、２４μｍｏｌ）、３−シクロプロピルテトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（１０ｍｇ、７３μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１１ｍｇ、２９μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１３μｌ、７３μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製した。Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１９．２， 実測値： ５１９．２．
実施例８４〜８５。
これらの化合物は、ステップ４において適切な市販のアミンを用い、実施例８３に概説した手順に従って合成した。
表７。
実施例８６。３−（４−（８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロブチルプロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩
２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール［実施例８１、ステップ５］（１０ｍｇ、２４μｍｏｌ）、３−シクロブチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（１０．８ｍｇ、３６μｍｏｌ、ＷＯ２００９０６４８３５に記載のもの）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２ｍｇ、２．４μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．５ｍＬ）に含む溶液に、炭酸ナトリウム（７．６ｍｇ、７２μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物にＮ２をスパージし、２時間にわたって１００℃に加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製した。Ｃ２６Ｈ２４Ｄ３Ｆ３Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１３．２， 実測値： ５１３．３．
実施例８７。２−（３−（８−アミノ−６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩
この化合物は、実施例８６について記載したものと同一の手順に従い、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）を３−シクロブチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの代わりに用いて調製した。Ｃ２２Ｈ１９Ｄ３Ｆ３Ｎ６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４６．２， 実測値： ４４６．１．
実施例８８。３−（４−（８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタン−１−カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩
ステップ１。２−（３−（８−アミノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１５８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１４．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１１４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中に含む混合物に、Ｎ２をスパージし、３時間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて０〜２５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（定量的収率を仮定した）。Ｃ１９Ｈ１５Ｄ３Ｆ３Ｎ６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０６．２， 実測値： ４０６．２．
ステップ２。３−（４−（８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタン−１−カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩
２−（３−（８−アミノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２０ｍｇ、４９μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍｌ）に、３−（シアノメチレン）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３７μｌ、０．２５ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９１１４５１２に記載のもの）を添加し、この反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。この反応混合物をＭｅＣＮで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製した。Ｃ２７Ｈ２４Ｄ３Ｆ３Ｎ７Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５５７．２， 実測値： ５５７．２．
実施例Ｐ１〜Ｐ６。
以下の実施例Ｐ１〜Ｐ６では、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ ＥＣＯ Ｘ−ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（ＸＲＰＤ）機器において、次のパラメータを用い、Ｘ線粉末回折を行った：１．５４１８ÅのＣｕ線源、ＬＹＮＸＥＹＥＴＭ検出器、４０ＫＶ、２５ｍＡのＸ線出力。試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダーに分散させた。一般的な測定条件は次のとおりであった：開始角度−３°；終了角度−３０°；サンプリング−０．０１５度；及びスキャン速度−２度／分。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、オートサンプラー付きのＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔの示差走査熱量測定計Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００で行った。一般的な実験条件は、次のとおりであった：１０℃／分で２０〜３００℃、５０ｍＬ／分における窒素ガス流、アルミ試料パンを使用。
熱重量分析（ＴＧＡ）は、オートサンプラー付きのＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔの熱重量分析器ＴＧＡ５５００で、次の条件において行った：２５℃から６００℃まで１０℃／分における勾配；２５ｍＬ／分のバランスパージ流における窒素ガス；及び白金試料パン。
実施例Ｐ１。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、結晶形態Ｉ（遊離塩基）の調製及び特性評価
バイアルに、２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（０．０５０ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を投入し、予め混合した酢酸イソプロピル（０．６７６ｍＬ）／ヘプタン（１．３４ｍＬ）の１：２溶液を滴加しながら、８０℃で撹拌した。２ｍＬを添加した後、固体は完全に溶解しておらず、一部がバイアルの底に残っていた。ほとんど全ての固体が溶解した後、バイアルの壁に新たな固体が生じていた。８０℃で２時間撹拌した後、さらなる固体が生じていた。環境温度に冷ました後、固体を濾過し、ヘプタンで洗浄した。固体を収集し、減圧下で３０分間乾燥させて、２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（形態Ｉ）（３３．２ｍｇ、６６．４％）を白色固体として得た。
ＸＲＰＤ分析により、形態Ｉが結晶性固体であることを確認した。形態ＩのＸＲＰＤパターンを図１に示し、ピークデータを以下の表８に示す。
表８。形態ＩのＸＲＰＤピークデータ。
形態ＩのＤＳＣ分析により、開始温度が１９１．９℃で最高温度が１９３．２℃である１つのピークが明らかになった。ＤＳＣサーモグラムを図２に提示する。
形態ＩのＴＧＡ分析により、試料の分解に起因する２００℃超における著しい重量損失が明らかになった。ＴＧＡサーモグラムを図３に提示する。
形態Ｉは、無水の溶媒和していない結晶形態であることが確認された。
実施例Ｐ２。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、結晶形態ＩＩ（遊離塩基）の調製及び特性評価
およそ１００ｍｇの２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド遊離塩基を、４ｍＬの透明ガラスバイアル内で１ｍＬの酢酸イソプロピルに溶解させた。この溶液に、環境温度で撹拌しながら２ｍＬのヘプタンを添加した。この混合物を８０℃で撹拌しながら２時間加熱した。この混合物を環境温度に冷まし、１時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、空気乾燥させて、２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（形態ＩＩ）を得た。
ＸＲＰＤ分析により、形態ＩＩが結晶性固体であることを確認した。形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを図４に示し、ピークデータを以下の表９に示す。
表９。形態ＩＩのＸＲＰＤピークデータ。
形態ＩＩのＤＳＣ分析により、開始温度が１７７．２℃で最高温度が１７９．７℃である１つのピークが明らかになった。ＤＳＣサーモグラムを図５に提示する。
形態ＩＩのＴＧＡ分析により、試料の分解に起因する２００℃超における著しい重量損失が明らかになった。ＴＧＡサーモグラムを図６に提示する。
形態ＩＩは、無水の溶媒和していない結晶形態であることが確認された。
実施例Ｐ３。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、結晶形態ＩＩＩ（遊離塩基）の調製及び特性評価
およそ７２ｍｇの２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド遊離塩基を、４ｍＬの透明ガラスバイアル内で１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。この溶液を環境温度で蒸発乾固させた。ＭｅＯＨ溶媒和物である、結果として得られた固体を、真空下にて６０℃で一晩乾燥させて、２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（形態ＩＩＩ）を得た。
ＸＲＰＤ分析により、形態ＩＩＩが結晶性固体であることを確認した。形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを図７に示し、ピークデータを以下の表１０に示す。
表１０。形態ＩＩＩのＸＲＰＤピークデータ。
形態ＩＩＩのＤＳＣ分析により、開始温度が１３４．３℃で最高温度が１４３．０℃である１つのピークが明らかになった。ＤＳＣサーモグラムを図８に提示する。
形態ＩＩのＴＧＡ分析により、試料の分解に起因する２００℃超における著しい重量損失が明らかになった。ＴＧＡサーモグラムを図９に提示する。
形態ＩＩＩは、無水の溶媒和していない結晶形態であることが確認された。
実施例Ｐ４。８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、結晶形態Ｉ（遊離塩基）の調製及び特性評価
丸底に、８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド（４．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び酢酸イソプロピル（２５．５ｍＬ）を投入し、これを８０℃で加熱した。この混合物を８０℃で撹拌し、５分以内に固体が生じ始めた。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。加熱を中止し、この混合物を室温に冷ましながら１時間撹拌した。この混合物を、３５分間かけて添加漏斗からヘプタン（２５．５ｍＬ）を滴下することで処理し、室温で４０分間撹拌した。固体を収集し、１：１の酢酸イソプロピル／ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で６０℃にて２４時間乾燥させて、８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド（形態Ｉ）（４．１６ｇ、９０．４％）を得た。
ＸＲＰＤ分析により、形態Ｉが結晶性固体であることを確認した。形態ＩのＸＲＰＤパターンを図１０に示し、ピークデータを以下の表１１に示す。
表１１。形態ＩのＸＲＰＤピークデータ。
形態ＩのＤＳＣ分析により、開始温度が１７３．４℃で最高温度が１７９．０℃である１つのピークが明らかになった。ＤＳＣサーモグラムを図１１に提示する。形態Ｉは、無水の溶媒和していない結晶形態であることが確認された。
実施例Ｐ５。８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、結晶形態Ｉ（遊離塩基）の調製及び特性評価
丸底フラスコに、８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド（実施例２、ステップ８のエナンチオマー２；１８４ｇ、４０８ｍｍｏｌ）及び酢酸イソプロピル（９５０ｍＬ）を投入した。この混合物を８０℃で１時間撹拌し、室温（ＲＴ）に冷まし、室温で一晩撹拌した。固体を収集して、８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド（形態Ｉ、１５２ｇ、８２．８％）を得た。
ＸＲＰＤ分析により、形態Ｉが結晶性固体であることを確認した。形態ＩのＸＲＰＤパターンを図１２に示し、ピークデータを以下の表１２に示す。
表１２。形態ＩのＸＲＰＤピークデータ。
形態ＩのＤＳＣ分析により、開始温度が１７２．２℃で最高温度が１７４．２℃である１つのピークが明らかになった。ＤＳＣサーモグラムを図１３に提示する。形態Ｉは、無水の溶媒和していない結晶形態であることが確認された。
実施例Ｐ６。８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、結晶形態ＩＩ（遊離塩基）の調製及び特性評価
バイアルに、８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド（実施例２、ステップ８のエナンチオマー２；２５２ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）及び酢酸イソプロピル（１．２５ｍＬ）を投入し、固体はゆっくりと溶解した。固体が持続するまで、混合物をヘプタン（０．３５ｍＬ）で処理した。この混合物を８０℃で３０分間加熱し、室温で一晩撹拌した。固体を収集して、８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド（形態ＩＩ、１１６ｍｇ、４６．０％）を得た。
ＸＲＰＤ分析により、形態ＩＩが結晶性固体であることを確認した。形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを図１４に示し、ピークデータを以下の表１３に示す。
表１３。形態ＩＩのＸＲＰＤピークデータ。
形態ＩＩのＤＳＣ分析により、開始温度が１６１．７℃で最高温度が１６５．４℃である１つのピークが明らかになった。ＤＳＣサーモグラムを図１５に提示する。形態ＩＩは、無水の溶媒和していない結晶形態であることが確認された。
実施例Ｐ７。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド臭化水素酸（ＨＢｒ）塩の調製及び単結晶の特性評価
２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド遊離塩基（９８．８１ｍｇ）を、４ｍＬの透明ガラスバイアル内で２．５ｍＬのメタノールに溶解させた。この溶液に、６ＭのＨＢｒ水溶液４２．４μＬ（１．２当量）を添加し、十分に混合した。この溶液を室温で蒸発させて、ＨＢｒ塩の結晶を得た。
結晶データ：Ｃ３５ Ｈ３２ Ｂｒ２ Ｆ１２ Ｎ１０ Ｏ５、メタノールから、無色、不規則なプレート、約０．４５０×０．２１０×０．０６０ｍｍ、単斜晶、Ｃ２、ａ＝２０．０５５（７）Å、ｂ＝１０．１１５（４）Å、ｃ＝２１．３６３（８）Å、ベータ＝９４．９５３（７）、体積＝４３１８（３）Å３、Ｚ＝４、Ｔ＝−４０℃、式量＝１０６０．５２、密度＝１．６３１ｇ／ｃｍ３、μ（Ｍｏ）＝１．９８ｍｍ−１。
データ収集：データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＭＡＲＴ ＡＰＥＸ−ＩＩ ＣＣＤシステム、ＭｏＫアルファ放射線、標準焦点管、アノード出力＝５０ｋＶ×３０ｍＡ、結晶からプレートまでの距離＝５．０ｃｍ、５１２×５１２ピクセル／フレーム、ビーム中心＝（２５９．１９，２５３．１３）、フレーム総数＝２６３５、振動／フレーム＝０．５０°、露光／フレーム＝４０．１秒／フレーム、ＳＡＩＮＴ統合、ｈｋｌ最小／最大＝（−２６，２６，−１２，１３，−２７，２７）、ｓｈｅｌｘへのデータ入力＝３８９６８、特有データ＝９７５６、２θ範囲＝４．５１〜５５．４３°、２θ５５．４３に対する完全性＝９９．６０％、Ｒ（ｉｎｔ−ｘｌ）＝０．０６７２、ＳＡＤＡＢＳ補正適用を使用して行った。
解析及び精密化：結晶構造は、ＸＳ（Ｓｈｅｌｘｔｌ）を使用して解析し、ｓｈｅｌｘｔｌソフトウェアパッケージを使用して精密化した。精密化は、Ｆ２に対するフルマトリックス最小二乗、Ｉｎｔ．Ｔａｂ．Ｖｏｌ Ｃ表４．２．６．８及び６．１．１．４による散乱因子、データ数＝９７５６、制約条件数＝１、パラメータ数＝５８４、データ／パラメータ比＝１６．７１、Ｆ２の適合度＝１．１４、Ｒ指数［Ｉ＞４シグマ（Ｉ）］Ｒ１＝０．０６４８、ｗＲ２＝０．１５６０、Ｒ指数（全データ）Ｒ１＝０．１００４、ｗＲ２＝０．１７１９、ピーク及びホールの最大差＝１．７９５及び−０．６４２ｅ／Å３、精密化フラックパラメータ＝０．０３８（６）によって行った。水素原子は全て、ライディングモデルを使用して理想化した。
結果：この分析により、２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド臭化水素酸塩の構造を確認した。非対称単位は、図１６Ａ〜１６Ｂに示すように、２分子の２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、電荷の平衡を保つための２つの臭素物、及び１つのメタノール溶媒分子を含有する。エナンチオマーの設定は、０．０３８（６）に精密化したＦｌａｃｋパラメータに基づいた。この研究により、キラル中心Ｃ１５＝Ｓ−及びＣ３５＝Ｓ−の絶対配置が決定された。
実施例８９。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド
ステップ１。１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール
０℃の（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（５．１ｇ、４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に、３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（４．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）、続いてフッ化セシウム（０．４４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴から外し、結果として生じた反応混合物を２時間撹拌した。この混合物を再び０℃に冷却し、水（２．０ｍｌ）及び１．０Ｍのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを含むテトラヒドロフラン（４．２ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴から外し、混合物を室温で３０分間撹拌した。この黄色の反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、さび色の固体を得た。０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルでの精製により、所望の化合物を黄色油状物（３．６ｇ、６９％）として得た。Ｃ９Ｈ８ＢｒＦ２ （Ｍ−ＯＨ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２３３．０， ２３５．０；実測値： ２３２．９， ２３５．１
ステップ２。１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−オン
１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール（３．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を０℃のジクロロメタン（５７ｍｌ）中に含む混合物を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（９．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴から外し、反応混合物を室温で１．０時間撹拌した。この反応混合物を油状物になるまで濃縮した。Ｅｔ２Ｏを添加し、固体が沈殿した。この懸濁混合物を濾過した。この濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この溶液を黄色油状物（２．３ｇ、６４％）になるまで濃縮した。Ｃ９Ｈ８ＢｒＦ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２４９．０， ２５１．０；実測値： ２４８．９， ２５１．０
ステップ３。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパンニトリル
Ｎ２下の１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−オン（２．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（９．０ｍｌ）に、シアン化トリメチルシリル（２．７ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（８８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及び１８−ｃｒｏｗｎ−６（８８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を窒素下で濃縮した。この固体をＴＨＦ（９．０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。０℃で撹拌しながらＨＣｌ水溶液（１．８Ｍ、０．３７ｍｌ）を添加した。氷浴から外し、反応混合物を１．５時間撹拌した。この反応混合物に水（７５ｍｌ）を添加した。この反応混合物をＥｔ２Ｏ（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色固体（２．５ｇ、１００％）を得た。
ステップ４。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド
０℃でＮ２下の２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパンニトリル（２１．５ｇ、７８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１５６ｍｌ）に、ＨＣｌ（濃）（２４ｍｌ、２８４ｍｍｏｌ）（氷浴中で予冷したもの）を添加した。０℃で冷却しながら、反応混合物にＨＣｌガスを１０分間勢いよくバブリングした。反応容器にしっかりと蓋をした。冷却浴から外し、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を０℃で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、及びＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、褐色油状物になるまで濃縮した。この油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、シリカゲルカラム、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製した。生成物画分を、黄色油状物（１７ｇ）になるまで濃縮した。このラセミ混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１［２１．２×２５０ｍｍ、５ミクロン］、８５％のエタノール／ヘキサンで溶出、２０ｍＬ／分の流量、２ｍＬのエタノール中約１００ｍｇの負荷量）によって分離して、所望の第２に溶出するエナンチオマー（８．０ｇ、３５％）を粘性油状物として得た。溶出した第１のエナンチオマーの滞留時間は、４．２分であった。溶出した第２のエナンチオマーの滞留時間は、６．４分であった。第２に溶出するエナンチオマー：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＦ２ＮＯ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝２９４．０， ２９６．０；実測値： ２９４．０， ２９６．０．
ステップ５。３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド
２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、（ステップ４、第２に溶出する異性体）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）中に含む混合物を、Ｎ２で５分間脱気した。この混合物をマイクロ波にて１３５℃で２０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。この濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、所望の生成物を透明の油状物として得た。生成物の収率は、７８％、１．０ｇである。Ｃ１６Ｈ２３ＢＦ２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４２．２；実測値 ３４２．２．
ステップ６。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド
バイアルに、３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（７００．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及び３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２．５ｍｌ）を投入した。この混合物に、炭酸カリウム水溶液（５．０ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物にＮ２を５分間バブリングした。この混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（４０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２を５分間バブリングした。この反応物を１５時間にわたって８０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、水層を分離した。有機層を蒸発させ、残渣を真空下で２時間乾燥させた。粗物質をＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムに負荷した（１％負荷）。０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルカラムでの精製を行った。生成物の収量は、６２０ｍｇ、６０％であった。Ｃ１７Ｈ１５Ｆ５Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝４１６．１；実測値 ４１６．２．１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１１２。２−（３−（４−アミノ−２−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，３，３−テトラフルオロプロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩（１．３ ＴＦＡ：１分子実施例１１２）
ステップ１。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１，３，３−テトラフルオロプロパン−２−オール
３−ブロモ−４−メチル安息香酸（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び塩化オキサリル（１．６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．７０ｍｌ）中に含む混合物を、室温（ｒｔ）で１時間撹拌した。この反応混合物を不活性雰囲気下で濃縮した。結果として生じた黄色固体を無水ＭｅＣＮ（２．３ｍＬ）に溶解させた。トリメチル（ブロモジフルオロメチル）シラン（１．１ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＱＣ−０６６８）、トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１．１ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応フラスコに還流冷却器を備え付け、反応混合物を室温で２．５日間撹拌した。この反応物を、ピリジン水溶液（２．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、４．０Ｍ）の添加によってクエンチした。次いで、この反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１０〜５０％のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン）による精製により、表題化合物を黄色油状物（０．５７ｇ、７７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ − ５．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （５６５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１３０．５０ − −１３１．４６ （ｍ）， −１３１．７４ − −１３２．６８ （ｍ）．
ステップ２。１，１，３，３−テトラフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール
２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１，３，３−テトラフルオロプロパン−２−オール（７８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７ｍｇ、１０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中に含む混合物を、Ｎ２で５分間脱気した。この混合物を、マイクロ波にて１３５℃で２０分間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。この濾液を水そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ１６Ｈ２２ＢＦ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３４９．２；実測値 ３４９．１．
ステップ３。２−（３−（４−アミノ−２−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，３，３−テトラフルオロプロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩（１．３ ＴＦＡ：１分子実施例１１２）
７−ブロモ−２−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）（実施例２、ステップ５から）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（８．７ｍｇ、１１μｍｏｌ）、１，１，３，３−テトラフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）及び１．０ＭのＫ２ＣＯ３（１１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中に含む混合物を、Ｎ２で５分間脱気し、次いで１６時間にわたって８０℃に加熱した。この反応混合物を、ＭｅＯＨですすぎながらＮａ２ＳＯ４及びＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過した。Ｃ−１８カラム（ｐＨ＝２、５分間にわたって２１〜４１％のＭｅＣＮ／０．１％のＴＦＡ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を白色固体（１４ｍｇ、５４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （見かけのｔ， Ｊ ＝ ５３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （４７０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．７８ （ｓ）， −１２９．０６ − −１３１．２０ （ｍ）， −１３１．７２ − −１３３．０１ （ｍ）． Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３７０．１；実測値 ３７０．１．
実施例１１７。（（１Ｓ）−（８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド）（シクロブチル）メチル）ボロン酸
ステップ１。（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（シクロブチルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、５１３２１０）、シクロブタンカルバルデヒド（０．３７ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）、及びチタン（ＩＶ）エトキシド（１．７ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波にて７０℃で１０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、急速に撹拌しながらブライン（１ｍＬ）に注ぎ入れた。１０分間撹拌した後、結果として生じたスラリーをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１５〜４５％のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン）による精製により、表題化合物を透明な液体（０．６４ｇ、８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ − ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ − ２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｓ， ９Ｈ）． Ｃ９Ｈ１８ＮＯＳ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ １８８．１；実測値 １８８．１．
ステップ２。（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−シクロブチル（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（１．２ｍｇ、３．２μｍｏｌ）、トルエン（５３μＬ）、硫酸銅（ＩＩ）水溶液（１１０μＬ、３．２μｍｏｌ、３０ｍＭ）、及びベンジルアミン（１．５μＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間急速に撹拌した。（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（シクロブチルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４８０μＬ）を添加した。この反応混合物を０℃に冷却し、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩にわたって急速に撹拌し、その間、反応混合物は室温に温まった。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、不活性化シリカゲル（１００：３５のＳｉＯ２／Ｈ２Ｏ）のプラグで濾過した。この濾液を濃縮して粗生成物（＞９５：５ ｄｒ）を得て、これをさらに精製することなく続けて用いた。理論に拘束されることを望むものではないが、カルビンアミンの立体化学は、過去の文献における報告に対する類推によって割り当てた（例えば、Ｂｕｅｓｋｉｎｇ，Ａ．Ｗ．；Ｂａｃａｕａｎｕ，Ｖ．；Ｃａｉ，Ｉ．；Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４，７９，３６７１を参照されたい）。Ｃ１５Ｈ３１ＢＮＯ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３１６．２；実測値 ３１６．１．
ステップ３。（Ｓ）−シクロブチル（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−シクロブチル（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．１０ｍＬ）に含む０℃の溶液に、ＨＣｌ（７０μＬ、０．３ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４．０ＮのＨＣｌ）を滴加した。０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を室温に温めた。１時間撹拌した後、反応混合物を元の体積の約３分の１になるまで濃縮し、２：１のヘキサン／ジエチルエーテルを添加し、沈殿物を濾過によって収集した。次いで、収集しておいた白色固体を、２：１のヘキサン／ジエチルエーテル（２×）で粉砕して、表題化合物を白色固体（５５ｍｇ、８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ − ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ４。８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチル（単一異性体）
実施例８、ステップ５に類似する実験手順に従い、２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの第２に溶出するエナンチオマー（実施例６４、ステップ１から）を２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの代わりに用い、表題化合物を合成した。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３９５．１；実測値 ３９５．１．
ステップ５。８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（単一異性体）
実施例８１、ステップ８に類似する実験手順に従い、８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチル（ステップ４の単一異性体）を８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチルの代わりに用い、表題化合物を合成した。Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３８１．１；実測値 ３８１．１．
ステップ６。（（１Ｓ）−（８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド）（シクロブチル）メチル）ボロン酸
１ドラムバイアルに、８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）（ステップ５の単一異性体）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−シクロブチル（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）（ステップ３から）を投入した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで希釈し、濾過した。Ｃ−１８カラム（ｐＨ＝６．５、５分間にわたって４４〜５９％のＭｅＣＮ／９８ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣによる精製により、所望のボロン酸エステル中間体を含有する画分を得た。これらの画分を合わせ、濃縮してＭｅＣＮを除去し、結果として生じた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣（１２ｍｇ）を得た。この残渣と（２−メチルプロピル）ボロン酸（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）との混合物を含む１：１のペンタン／メタノール（４２０μＬ）に、１．０ＮのＨＣｌ（４２μｌ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２３時間勢いよく撹拌した。この反応混合物を濃縮し、次いでＭｅＯＨ／水で希釈した。Ｃ−１８カラム（ｐＨ＝６．５、５分間にわたって２８〜４７％のＭｅＣＮ／９８ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を白色固体（３．２ｍｇ、１６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ５：１ ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ） δ ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ − １．５５ （ｍ， ９Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ５：１ ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ） δ −７９．７６． Ｃ２２Ｈ２６ＢＦ３Ｎ５Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４９２．２；実測値 ４９２．２．
実施例１１８。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
ステップ１。２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール（単一異性体）
０℃のＡＤ−ｍｉｘ−α（５４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の水中懸濁液（１００ｍＬ）に、２−クロロ−１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（８．６ｇ、３９ｍｍｏｌ）（実施例６６、ステップ２から）のｔ−ＢｕＯＨ溶液（１００ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を６℃で４６時間撹拌した。この反応物を氷浴中で０℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム（１８ｇ）を添加した。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブタノールを真空中で除去し、水性混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによる精製により、非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）生成物を無色油状物（８．７ｇ、８８％）として得た。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１カラム（５％のＥｔＯＨ／ヘキサン、２０ｍＬ／分）におけるキラル分取ＨＰＬＣによる後続の精製により、表題化合物を得た。これは、第１に溶出するエナンチオマー（ｔＲ＝１９．３分）がさらに濃縮されていた（＞９８：２ ｅｒ）。ＡＤ−ｍｉｘ−αを使用しているため、表題化合物は主に（Ｓ）−エナンチオマーであったと考えられる（立体化学的根拠については上記参照）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ − ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ − １．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −７７．２５ （ｓ）．
ステップ２。２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸
２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール（単一異性体）（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）（ステップ１から）、炭酸水素ナトリウム（０．１４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及び５％の炭素担持白金（０．３１ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を水（１１．２ｍＬ）中に含む混合物に、１滴のアンチフォームＡ濃縮液（Ａｌｄｒｉｃｈ Ａ５６３３）を添加した。次いで、空気を反応混合物にバブリングしながら、この混合物を７５℃で２．５日間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を水（３×）ですすぎ、１ＮのＨ２ＳＯ４をゆっくりと添加することにより、合わせた濾液をｐＨ２に酸性化した。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（０．３６ｇ、７９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．３１． Ｃ１０Ｈ７ＣｌＦ３Ｏ３ （Ｍ−Ｈ）−に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ２６７．０；実測値 ２６７．０．
ステップ３。２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸（０．１１ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）（ステップ４から）をＤＣＭ（３．６ｍＬ）に含む０℃の懸濁液に、塩化オキサリル（０．０７０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を２時間撹拌し、この間、反応混合物は室温にゆっくりと温まった。メチルアミン（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、水中４０重量％）を滴加し、二相の反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１〜２０％のＭＴＢＥ／ＤＣＭ）による精製により、表題化合物を淡黄色固体（９４ｍｇ、８４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −７４．４８． Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＦ３ＮＯ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ２８２．０；実測値 ２８２．０．
ステップ４。３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド
２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（ステップ５から）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ ６３８０６４）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）中に含む混合物を、Ｎ２で３分間脱気し、次いで１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。この濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１〜１００％のＭＴＢＥ／ヘキサン）による精製により、赤褐色の残渣（３９ｍｇ）を得た。この物質をさらに精製することなく続けて用いた。Ｃ１７Ｈ２４ＢＦ３ＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３７４．２；実測値 ３７４．１．
ステップ５。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
１ドラムバイアルに、３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（１４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）（ステップ６から）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（８．１４ｍｇ、９．９６μｍｏｌ）を投入した。テトラヒドロフラン（０．８０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３水溶液（０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を添加した。この反応混合物をＮ２で４分間脱気し、次いで８０℃で３時間加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨ／水で希釈し、濾過した。Ｃ−１８カラム（ｐＨ＝２、５分間にわたって３７〜４９％のＭｅＣＮ／０．１％のＴＦＡ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣによる精製を行い、次いで、Ｃ−１８カラム（ｐＨ＝１０、５分間にわたって２８〜４１％のＭｅＣＮ／０．１％のＮＨ４ＯＨ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣによる再精製を行って、表題化合物をオフホワイトの固体（３．３ｍｇ、１５％）として得た。ステップ１においてＡＤ−ｍｉｘ−αを使用しているため、表題化合物において、（Ｓ）−エナンチオマー（立体化学的根拠については上記参照）、（Ｓ）−２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドが濃縮された（＞９８：２ｅｒ）と考えられる。Ｃ１８Ｈ１６Ｆ６Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４４８．１；実測値 ４４８．１．
実施例１２０。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸（アンモニウム塩）
２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）（単一エナンチオマー、実施例８２、ステップ６から）を１２ＮのＨＣｌ（２．１ｍｌ）に含む懸濁液を、８０℃で３０分間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）及び追加の１２ＮのＨＣｌ（１．０ｍｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮した。結果として生じた固体を、水（２０ｍＬ）と３：１のＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を除去し、水層を３：１のＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、濃縮して、２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸を赤褐色固体（０．２７ｇ、収率８３％、純度７７％）として得た。この物質の一部（８．４ｍｇ）を、Ｃ−１８カラム（ｐＨ＝１０、５分間にわたって１６〜３０％のＭｅＣＮ／０．１％のＮＨ４ＯＨ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（３．５ｍｇ、４０％）として得た。Ｃ１７Ｈ１３Ｆ６Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４３５．１；実測値 ４３５．０．
実施例１２８。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルアゼチジン−３−イル）プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）（実施例１２０から）をＣＨ２Ｃｌ２（０．７２ｍＬ）に含む０℃の懸濁液に、塩化オキサリル（４６μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ）及び１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を２時間撹拌し、この間、０℃浴は室温にゆっくりと温まった。３−アミノ−１−Ｂｏｃ−３−メチル−アゼチジン（１３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ、Ｃ−２４５７）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．２５ｍＬ）を滴加した。０℃浴から外し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、結果として生じた残渣をＴＦＡ（０．３６ｍＬ）に溶解させた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨに滴加した。Ｃ−１８カラム（ｐＨ＝２、５分間にわたって３０〜４２％のＭｅＣＮ／０．１％のＴＦＡ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を黄色残渣（２．４ｍｇ、８．５％）として得た。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ６Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ５０３．２；実測値 ５０３．１．
実施例１２９。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
ステップ１。Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド
マイクロ波バイアルに、２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸エチル（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（実施例８２、ステップ３の単一エナンチオマー）及びビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（９３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを窒素下に置き、次いでテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを０℃浴に入れ、トリメチルアルミニウム（０．３９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、トルエン中２Ｍ）を滴加した。この反応混合物を室温に温めた。バイアルを密封し、反応混合物を８０℃で加熱した。１５分間加熱した後、反応混合物をわずかに冷却し、圧力を解放するために通気した。次いで、この反応混合物を８０℃で２．５時間加熱した。加熱を中止し、反応混合物を室温で２日間にわたって静置した。この反応混合物を１ＮのＨＣｌ（５．５ｍＬ）にゆっくりと添加し、これを０℃に冷却した結果、ガスが発生した。水性混合物を室温に温め、酢酸エチル（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）及びブライン（８ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１〜４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、表題化合物を白色固体（５０ｍｇ、８４％）として得た。Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＦ３ＮＯ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３７８．０， ３８０．０；実測値 ３７８．０， ３８０．０．
ステップ２。Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）中に含む混合物を、Ｎ２で３分間脱気した。この混合物を、マイクロ波にて１３５℃で２０分間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。この濾液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を橙色のワックス状固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。Ｃ２１Ｈ２８ＢＦ３ＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４２６．２；実測値 ４２６．２．
ステップ３。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（１４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド（２８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（８ｍｇ、１０μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．８０ｍＬ）、及びＫ２ＣＯ３（０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、水中１．０Ｍ）の混合物を、Ｎ２で５分間脱気し、次いで８０℃で１５時間加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨ／水で希釈し、濾過した。Ｃ−１８カラム（ｐＨ＝２、５分間にわたって４２〜５４％のＭｅＣＮ／０．１％のＴＦＡ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を橙褐色固体（３．８ｍｇ、１２％）として得た。Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ５００．１；実測値 ５００．１．
実施例１３６。２−（３−（８−アミノ−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（単一異性体）
ステップ１。１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタン−１−オール（単一異性体）
２００ｍＬの丸底フラスコにおいて、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタン−１−オン（２０ｇ、０．１０ｍｏｌ）及びＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（０．６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、７０３９１５）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１０Ｌ）に溶解させた。予め混合したギ酸（１７ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）のトリエチルアミン溶液（３５ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。室温で一晩撹拌した後、結果として生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製により、生成物を黄色油状物（２０ｇ、収率９７％、８０％ ｅｅ）として得た。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１カラム（３％のＥｔＯＨ／ヘキサン、２０ｍＬ／分）におけるキラル分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、単一異性体である第１に溶出するエナンチオマー（ｔＲ＝３分）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ − ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２。（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（単一異性体）
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタン−１−オール（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．０８１ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）中に含む混合物を、Ｎ２で手短に脱気した。次いでこの混合物を、マイクロ波にて１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物をテトラヒドロフランで希釈し、テトラヒドロフランですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。この濾液を回転蒸発によって濃縮し、次いで１時間にわたって高真空下に置き、表題化合物を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。Ｃ７Ｈ１１ＢＮＯ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ １６８．１；実測値 １６８．１．
ステップ３。２−（３−（８−アミノ−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（単一異性体）
３口の５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（０．５４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）（実施例２９、ステップ３から）及び［１，１’−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０９２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を投入した。（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（ステップ２から）のテトラヒドロフラン溶液（９．４ｍＬ）、次いで１．０ＭのＫ２ＣＯ３（３．１ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物にＮ２を５分間バブリングすることによって反応混合物を脱気し、次いで、一晩にわたって還流加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。次いで、結果として生じた褐色油状物を１時間にわたって高真空下に置き、粗生成物を褐色泡状固体（１．１ｇ）として得た。シリカゲルクロマトグラフィ（３〜２５％のＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製、及びＣ−１８カラム（ｐＨ＝１０、５分間にわたって２６〜３１％のＭｅＣＮ／０．１５％のＮＨ４ＯＨ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣによる後続の精製により、所望の生成物を含有する画分を得て、これらを合わせ、濃縮した。結果として生じた水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体（０．２６ｇ、４９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） −１２８．９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７０， ５６ Ｈｚ）， −１２９．６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７０， ５６ Ｈｚ）． Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４４０．２；実測値 ４４０．４．
実施例１６２。２−（３−（８−アミノ−６−（シクロプロピルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩
エチニルシクロプロパン（０．０３１ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６ｍｇ、５μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、１０μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に含む混合物を、密封したバイアルにおいて８０℃で一晩加熱した。粗反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、無機物をＭｅＯＨで十分に洗浄した。この濾液を真空中で濃縮し、Ｃ−１８カラム（１２分間にわたって２３〜４１％のＭｅＣＮ／０．１％のＴＦＡ（水溶液）、６０ｍＬ／分）における分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４０１．２；実測値 ４０１．２．
実施例１６９。２−（８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
ステップ１。（Ｅ）−２−（３−（８−アミノ−６−（２−エトキシビニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール。
２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、エナンチオマー２）及び（Ｅ）−２−（２−エトキシビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４７７ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）を、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（２．５ｍＬ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（１５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を窒素で５分間脱気し、８０℃で１２時間撹拌した。結果として生じた混合物をＭｅＯＨで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（０％〜１００％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、６４％）を黄色油状物として得た。Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４０７．２；実測値： ４０７．２．
ステップ２。２−（８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）アセトアルデヒド。
（Ｅ）−２−（３−（８−アミノ−６−（２−エトキシビニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（１ｍＬ／０．５ｍＬ）を、０℃で０．５ｍＬの濃ＨＣｌで処理した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（０％〜１００％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、５５％）を黄色油状物として得た。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７９．１；実測値： ３７９．２．
ステップ３。２−（８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）酢酸。
２−（８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）アセトアルデヒド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ／２−メチル−２−ブテン溶液（１ｍＬ／０．５ｍＬ／０．２５ｍＬ）を、０℃にて、ＮａＣｌＯ２（５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（５０％〜１００％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、５８％）を黄色油状物として得た。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９５．１；実測値： ３９５．２．
ステップ４。２−（８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
（２−（８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）酢酸（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／ヒューニッヒ塩基（１ｍＬ／０．１ｍＬ）に含む溶液を、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた混合物を３０分間撹拌した後、これをＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈した。カートリッジに通して濾過した後、この濾液を、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶出、６０ｍＬ／分の流量）によって精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ，１Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２２．２；実測値： ４２２．２．
実施例１７３。
実施例１６９に類似する手順に従って実施例１７３を合成した。データを表１８に列挙する。
表１８。
実施例２０７〜２０８。２−（３−（８−アミノ−６−（３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩（ジアステレオマー１〜２）
３−（８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）シクロブタン−１−カルボン酸エチル（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を、ＬｉＡｌＨ４（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた混合物を２時間撹拌した後、これをＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈した。カートリッジに通して濾過した後、この濾液を、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶出、６０ｍＬ／分の流量）によって精製して、２つのピークとして溶出した所望の生成物を得た。溶出した第１のピーク（実施例２０７、３ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ、２０％）の滞留時間は、４．１分であった。溶出した第２のピーク（実施例２０８、４ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ、２６％）の滞留時間は、４．３分であった。
実施例２０７（ジアステレオマー１）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２１．２；実測値： ４２１．２．
実施例２０８（ジアステレオマー２）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２１．２；実測値： ４２１．２．
実施例２１１。Ｎ−（２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩。
ステップ１。３−アミノ−２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール。
３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（１．０６ｇ、３，７７ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（中間体１、１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、ラセミ）のジオキサン溶液（４２．６ｍＬ）に、１．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（８．６９ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．４７３ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物にＮ２を１０分間スパージすることにより、これを脱気した。結果として生じた混合物を１００℃で３６時間撹拌した後、これをＭｅＯＨで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（０％〜１００％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（４０５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、３３％）を黄色油状物として得た。Ｃ１７Ｈ１６Ｆ６Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２０．１；実測値： ４２０．２．
ステップ２。Ｎ−（２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
３−アミノ−２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及び酢酸（７．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／ヒューニッヒ塩基（１ｍＬ／０．１ｍＬ）に含む溶液を、ＨＡＴＵ（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた混合物を３０分間撹拌した後、これをＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈した。カートリッジに通して濾過した後、この濾液を、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶出、６０ｍＬ／分の流量）によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ），７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝１４．２， ３．９ Ｈｚｍ １Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１９Ｈ１８Ｆ６Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６２．１；実測値： ４６２．２．
実施例２１２。Ｎ−（２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例２１１に類似する手順に従い、酢酸の代わりに安息香酸を出発物質として用いて、実施例２１２を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１−７．３７ （ｍ， ９Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝１４．２， ３．９ Ｈｚｍ １Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ２４Ｈ２０Ｆ６Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２４．１；実測値： ５２４．２．
実施例２１４。
実施例２１２に類似する手順に従って実施例２１４を合成した。データを表１９に列挙する。
表１９。
実施例２２１。３−（５−（３−アセトアミド−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−８−アミノ−Ｎ−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ステップ１。３−アミノ−２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（３０５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−２−（３−（５−アミノ−６−（２−シクロプロピルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、ラセミ）のジオキサン／水溶液（５ｍＬ／１ｍＬ）を、炭酸ナトリウム（１８４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（２４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を窒素で５分間脱気し、１２０℃で２．５時間撹拌した。結果として生じた混合物をＭｅＯＨで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通し、濃縮した。酢酸エチル（５％のＭｅＯＨを含有する）／ヘキサン（０％〜１００％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（１０３ｍｇ、４１％）を黄色油状物として得た。Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３０．０；実測値： ４３０．１．
ステップ２。８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに、３−アミノ−２−（３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（１０３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（４７．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６１．１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし、窒素流で５分間脱気し、反応混合物にガスを１０分間バブリングすることによって溶液にＣＯを飽和させ、その後、追加のイソプロピルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏＬ）を添加した。反応物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物をメタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通した。結果として生じた混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５％〜１０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（７０ｍｇ、６９％）を濃い黄色泡状物として得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２３．２；実測値： ４２３．２．
ステップ３。３−（５−（３−アセトアミド−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−８−アミノ−Ｎ−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩。
８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド（５ｍｇ、１１．８４μｍｏｌ）（ラセミ）及び酢酸（２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／ヒューニッヒ塩基（０．５ｍＬ／０．０５ｍＬ）に含む溶液を、ＨＡＴＵ（１０ｍｇ、２６．３２μｍｏｌ）で処理した。結果として生じた混合物を１時間撹拌した後、これをＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈した。カートリッジに通して濾過した後、この濾液を、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶出、６０ｍＬ／分の流量）によって精製して、所望の生成物（２．５ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝１５．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．；Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６５．２；実測値： ４６５．２
実施例２２４。２−（４−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（ラセミ）
ステップ１。４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ Ｂ１５１４０）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．８４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（２１ｍＬ）に、ＥＤＣ（０．８８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温に戻し、一晩撹拌させた。水を反応混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物（０．１５ｇ、６７％）を得た。Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ２８３．０；実測値 ２８３．０．
ステップ２。４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（０．９３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＭＦ（１６．５ｍＬ）に、ＮａＨ（鉱物油中６０％、０．６３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１０分間撹拌した。塩化ベンゼンスルホニル（０．４７ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物（１．１ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３９ − ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ − ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ − ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ３。１−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）エタン−１−オン
４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（２７ｍＬ）に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、２．９ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応物を氷浴で冷却し、水、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物をさらに精製することなく使用し、理論的収率を仮定した。Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮＯ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ３７８．０；実測値 ３７７．９．
ステップ４。２−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（ラセミ）
１−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）エタン−１−オン（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１．１ｍＬ）を０℃に冷却し、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．１１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ ＱＡ−３６６０）を添加した。この溶液を、０℃で触媒量のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．０２６ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、氷浴から外し、結果として生じた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．１１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．０２６ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、冷却浴から外し、反応物を三晩にわたって撹拌した。水を添加し、反応物を４時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物（０．１５ｇ、６３％）を得た。Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦ３ＮＯ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４４８．０；実測値 ４４７．９．
ステップ５。１，１，１−トリフルオロ−２−（１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）プロパン−２−オール（ラセミ）
２−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）中に含む脱気した混合物を、１２０℃に保った油浴中の密封したバイアル内で１．５時間加熱し、次いでこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物（０．１１ｇ、６７％）を得た。Ｃ２３Ｈ２５ＢＦ３ＮＯ５Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ４９６．２；実測値 ４９６．１．
ステップ６。２−（４−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（ラセミ）
マイクロ波バイアルに、１，１，１−トリフルオロ−２−（１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）プロパン−２−オール（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（２６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、実施例４、ステップ６）、及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）を投入した。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．０Ｍ、０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物にＮ２をスパージし、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（９．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物にＮ２をスパージし、マイクロ波にて５０分間にわたって１２０℃に加熱した。反応混合物のアリコートを、連続的な分取ＨＰＬＣ−ＭＳ精製（ｐＨ＝２、続いてｐＨ＝６．５での再精製）によって精製して、表題化合物（５．０ｍｇ、１４％）を得た。Ｃ２４Ｈ１８Ｆ６Ｎ５Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算値 ｍ／ｚ ＝ ５７０．１；実測値 ５７０．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ − ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ − ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ −７０．０４ （ｓ）， −８２．１７ （ｓ）．
実施例２３３。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２，３−ジオールトリフルオロ酢酸塩（単一ジアステレオマー、ラセミ）
ステップ１。２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（メチル−ｄ３）フェニル）エタン−１−オン
−７８℃の１，４−ジブロモベンゼン（１０．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を含むＴＨＦ（９４ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（９４ｍＬ）を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２６．５ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）の滴下で処理した。次いで、２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（６．０２ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｔ５５２１）を添加し、この反応物を３０分間撹拌した。さらなる分量のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２６．５ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、ヨードメタン−ｄ３（６．７６ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ １７６０３６）を添加した。３０分間撹拌した後、予め冷却した濃ＨＣｌ（１２．５ｍＬ）のＥｔＯＨ溶液（６．２５ｍＬ）を添加した。次いでこの反応混合物を、２．０ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（７．２ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −７１．３３ （ｓ）．
ステップ２。１−（３−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（メチル−ｄ３）フェニル）エタン−１−オン（７．２０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍＬ）を、ＡｌＣｌ３（１１．０ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中に含む混合物に、ゆっくりと滴加した。次いで、この反応混合物を３５℃で５分間加熱した。次いで、加熱した混合物に臭素（１．９４ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応物を、３５℃で１．５時間、次いで４５℃で７時間撹拌した。室温に冷ましたら、氷冷ＤＣＭと１．０ＮのＨＣｌとの混合物に反応混合物をゆっくりと注ぎ入れることにより、反応物をクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（９．９ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２８ − ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ − ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −７１．５０ （ｓ）．
ステップ３。（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−ブロモ−１−（メチル−ｄ３）−４−（１，１，１−トリフルオロブタ−２−エン−２−イル）ベンゼン
臭化エチルトリフェニルホスホニウム（０．８６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．１ｍＬ）中に懸濁し、この混合物を０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を２０分間撹拌した。１−（３−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ）を滴加し、冷却浴から外した。この混合物を室温に戻し、２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物を、１００％のヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物をオレフィン異性体の１．３：１混合物（０．５１ｇ、９８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ， 主要な異性体）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ， 微量の異性体）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ， 微量の異性体）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ， 主要な異性体）， ７．１７ − ７．１３ （ｍ， １Ｈ， 主要な異性体）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ， 微量の異性体）， ６．６０ − ６．５２ （ｍ， １Ｈ， 微量の異性体）， ６．１９ − ６．１１ （ｍ， １Ｈ， 主要な異性体）， ２．０５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．５， ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ， 主要な異性体）， １．７０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．３， ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ， 微量の異性体）。
ステップ４。２−（３−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２，３−ジオール（それぞれラセミ体として単離した２つのジアステレオマー）
２−ブロモ−１−（メチル−ｄ３）−４−（１，１，１−トリフルオロブタ−２−エン−２−イル）ベンゼン（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ、ステップ３の（Ｅ）−異性体と（Ｚ）−異性体との混合物）をアセトン（６．０ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）に含む溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．２７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（水中４％、０．６８ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホンアミド（０．１７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、環境温度で一晩、次いで５０℃で４．５時間、次いで６０℃で１．５時間、次いで再び環境温度で一晩撹拌した。一方のオレフィン異性体は、他方よりも遅い速度で反応し、不完全に消費された。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、この濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、部分的に分離したジアステレオマーを得た。ピーク１（第１に溶出するジアステレオマー）：４０ｍｇ、ピーク２（第２に溶出するジアステレオマー）：１８０ｍｇ。プールした混合画分：１５０ｍｇ。総収量：３７０ｍｇ、６６％。ピーク１をステップ５で使用した。
ステップ５。１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（メチル−ｄ３）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタン−２，３−ジオール（単一ジアステレオマー、ラセミ）
２−（３−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２，３−ジオール（０．０４０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、ステップ４のピーク１）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及び塩化トリフェニルホスフィンパラジウム（５．３ｍｇ、７．６μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．８ｍＬ）中に含む混合物を、１２０℃に保った油浴中の密封したバイアル内で２時間加熱し、次いでこの反応混合物を７０℃で一晩加熱した。室温に冷ましたら、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、この濾液を濃縮した。この生成物を、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（０．０３０ｇ、６５％）を得た。Ｃ１７Ｈ２５Ｄ３ＢＦ３ＮＯ４ （Ｍ＋ＮＨ４）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８１．２， 実測値： ３８１．２．
ステップ６。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２，３−ジオールトリフルオロ酢酸塩（単一ジアステレオマー、ラセミ）
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（メチル−ｄ３）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタン−２，３−ジオール（０．０３０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（２３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、実施例４、ステップ６）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３水溶液（１．０Ｍ、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）中に含む混合物を、Ｎ２をスパージすることによって脱気した。この反応混合物をマイクロ波にて１２０℃で３５分間加熱した。さらなる分量の３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（４．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をマイクロ波にて１２０℃で１５分間加熱した。室温に冷ましたら、反応混合物をＭｅＣＮ及びＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝２）によって精製して、表題化合物（７．７ｍｇ、１７％）を得た。Ｃ１８Ｈ１４Ｄ３Ｆ６Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３８．１， 実測値： ４３８．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６１ − ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −６７．０５ （ｓ）， −７２．４９ （ｓ）， −７４．４２ （ｓ）．
実施例２３５。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２，３−ジオールトリフルオロ酢酸塩（ラセミ）
ステップ１。２−ブロモ−１−（メチル−ｄ３）−４−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタ−２−エン−２−イル）ベンゼン
実施例２３３、ステップ３の手順に従い、ヨウ化イソプロピルトリフェニルホスホニウムを臭化エチルトリフェニルホスホニウムの代わりに使用して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２。２−（３−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２，３−ジオール（ラセミ）
２−ブロモ−１−（メチル−ｄ３）−４−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタ−２−エン−２−イル）ベンゼン（１９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をアセトン（３．０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）に含む溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、続いて四酸化オスミウム（水中４％、０．６４ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホンアミド（１２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、密封したバイアル内で５時間にわたって６０℃で加熱した。環境温度に冷ましたら、反応混合物を濾過し、この濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（６７ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．６３ （ｑ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −７０．８１ （ｓ）．
ステップ３。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２，３−ジオールトリフルオロ酢酸塩（ラセミ）
実施例２３３、ステップ５及び６の手順に従い、２−（３−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２，３−ジオール（ラセミ）を２−（３−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２，３−ジオールの代わりに使用した。Ｃ１９Ｈ１６Ｄ３Ｆ６Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５２．２， 実測値： ４５２．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ −６９．９０ （ｓ）， −７０．５０ （ｓ）， −７７．２８ （ｓ）．
実施例２５３。２−（３−（８−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩（単一エナンチオマー）
８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチル（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、実施例８１、ステップ７から）を含む０℃のＴＨＦ（１．０ｍＬ）に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．１２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に１．５時間置いた後、水（１．０ｍＬ）の滴加によって反応物をクエンチした。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝２）による精製により、表題化合物（９．０ｍｇ、３５％）を得た。Ｃ１９Ｈ１９Ｄ３Ｆ３Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９８．２， 実測値： ３９８．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．２３ （ｓ）， −７９．７５ （ｓ）．
実施例２５５。
実施例２５３におけるものに類似する手順に従い、８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸エチル（実施例２８８）、ステップ１））を８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチルの代わりに出発物質として使用し、また適切なグリニャール試薬を使用して、実施例２５５を合成した。データを表２０に列挙する。
表２０。
実施例２６２。３−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミド
ステップ１。３−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタン酸
３−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタン酸メチル（０．２６１ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）をメタノール（１．７７ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．７７ｍＬ）に含む０℃の溶液を、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．６０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の滴下で処理し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１．０ＭのＨＣｌ（２．１３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）、水（１５ｍＬ）、及びブライン（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．２４７ｇ、９７．２％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ６Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４７７．１；実測値： ４７７．１．
ステップ２。３−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミド
実施例７６、ステップ２の手順に従い、３−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタン酸を２−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸の代わりに出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１５ − ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ２１Ｈ２２Ｆ６Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９０．１；実測値： ４９０．１．
実施例２６４。２−（３−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
ステップ１。ペルフルオロフェニル３−ブロモ−４−メチルベンゾエート
３−ブロモ−４−メチル安息香酸（０．７５０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）［Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡ−５００８］のテトラヒドロフラン溶液（１２．９ｍＬ）を、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（０．７１９ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８１３ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１４時間撹拌した。この反応混合物を濾過して固体を除去し、これをテトラヒドロフランで洗浄した。この濾液を黄褐色固体になるまで濃縮した。ＭＴＢＥ／ヘキサン（０％〜３０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（１．２９ｇ、９７．０％）を黄褐色固体として得た。Ｃ１４Ｈ７ＢｒＦ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８１．０， ３８３．０；実測値： ３８０．９， ３８２．９．
ステップ２。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
０℃のペルフルオロフェニル３−ブロモ−４−メチルベンゾエート（０．７３７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（９．６７ｍＬ）を、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２．００ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）、続いて１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムを含むテトラヒドロフラン（０．６７７ｍｌ、０．６７７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１７時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色油状固体を得た。この油状固体をテトラヒドロフラン（９．６７ｍＬ）に溶解させ、６．０ＭのＨＣｌ（４．８３ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）で処理し、１４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色油状固体を得た。ＭＴＢＥ／ヘキサン（０％〜５０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（５７８ｍｇ、８８．７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ − ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ３。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール
実施例１、ステップ２の手順に従い、２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ１６Ｈ２０ＢＦ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８５．１；実測値： ３８５．１．
ステップ４。２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
実施例２８、ステップ２の手順に従い、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールを１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールの代わりに出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦ６Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６９．０， ４７１．０；実測値： ４６９．０， ４７１．０．
ステップ５。２−（３−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
実施例１０の手順に従い、２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの代わりに、そして１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸の代わりに出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ − ７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ２０Ｈ１７Ｆ６Ｎ６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４７１．１；実測値： ４７１．１．
実施例２６７。２−（３−（８−アミノ−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
実施例１０の手順に従い、２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（実施例８１、ステップ６から）を２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの代わりに、そして（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（実施例１３６、ステップ２の単一異性体）を（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸の代わりに出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． Ｃ２３Ｈ２０Ｄ３Ｆ３Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６１．２；実測値： ４６１．２．
実施例２６８。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１−クロロ−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール
ステップ１。２−クロロ−１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−オン
−７８℃の２−クロロ−４−ヨード−１−メチルベンゼン（０．５６１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（４．９４ｍＬ）を、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（０．９３３ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をクロロジフルオロ酢酸エチル（０．３３８ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃にゆっくりと温め、０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、０℃の飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテル及び水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．４５ｇ、８４．７％）を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ９Ｈ７Ｃｌ２Ｆ２Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３９．０， ２４１．０；実測値： ２３９．０， ２４１．０．
ステップ２。１−クロロ−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール
０℃の２−クロロ−１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−オン（０．５９８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０．０ｍＬ）を、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ）（１．６７ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）の滴下で処理し、０℃で１時間撹拌した。冷却浴から外し、反応混合物を環境温度に戻した。この反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）の滴下でクエンチした。結果として生じた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して全ての固体を溶解させ、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色油状物を得た。ジエチルエーテル／ヘキサン（０％〜５０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（４６５ｍｇ、７２．９％）を無色油状物として得た。Ｃ１０Ｈ９Ｃｌ２Ｆ２ （Ｍ−ＯＨ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３７．０， ２３９．０；実測値： ２３７．１， ２３８．９．
ステップ３。１−クロロ−１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール
実施例６１、ステップ３の手順に従い、１−クロロ−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オールを１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−フルオロシクロペンタン−１−オールの代わりに出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ１６Ｈ２３ＢＣｌＦ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４７．１；実測値： ３４７．１．
ステップ４。２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１−クロロ−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール
実施例１、ステップ７の手順に従い、３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンを７−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの代わりに、そして１−クロロ−１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールを１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールの代わりに出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）． Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２１．０；実測値： ４２１．０．
実施例２７７〜２７９。
実施例２８３（方法Ｂ）におけるものに類似する手順に従って、実施例２７７〜２７９を合成した。データを表２１に列挙する。
表２１。
実施例２８３。８−アミノ−Ｎ−（（１−シアノシクロブチル）メチル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ステップ１。８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸
実施例８１、ステップ８の手順に従い、８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチルを８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチルの代わりに出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８１．１；実測値： ３８１．１．
ステップ２。８−アミノ−Ｎ−（（１−シアノシクロブチル）メチル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
実施例８１、ステップ９の手順に従い、８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸を８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸の代わりに、そして１−（アミノメチル）シクロブタン−１−カルボニトリルを１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４７３．２；実測値： ４７３．１．
実施例２８４。８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
ステップ１。２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド
実施例２８、ステップ２の手順に従い、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド（実施例８２、ステップ５）を１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールの代わりに出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４４．０， ４４６．０；実測値： ４４４．１， ４４６．１．
ステップ２。８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
マイクロ波バイアルにおいて、２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（０．０１０ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．０２０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．３７５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０１３ｍｌ、０．０９０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を窒素で５分間脱気し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（３．６８ｍｇ、４．５０μｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに５分間脱気した。バイアルに蓋をし、ガスを反応表面下に５分間バブリングすることによって溶液をＣＯで飽和させた。この反応混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、メタノール及びＤＩ水に溶解させ、０．４５μｍフィルタに通した。この濾液を、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８カラム、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶出、６０ｍＬ／分の流量）によって精製して、所望の生成物（６．３０ｍｇ、５８．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２７ − ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０ （ｓ， ６Ｈ）． Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４８１．２；実測値： ４８１．２．
実施例２６０及び２８５。
実施例２８４に提示したものに類似する手順に従って、実施例２６０及び２８５を合成した。データを表２２に列挙する。
表２２。
実施例２８８。８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ステップ１。８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸エチル
マイクロ波バイアルにおいて、２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（０．２３３ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）（単一エナンチオマー）をエタノール（１４．０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．２９２ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を窒素で５分間脱気し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．０４３ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに５分間脱気した。バイアルに蓋をし、ガスを反応表面下に５分間バブリングすることによって溶液をＣＯで飽和させた。この反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、０．４５μｍフィルタに通し、メタノールですすいだ。この濾液を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（１７２ｍｇ、７５．１％）を白色固体として得た。Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３８．１；実測値： ４３８．０．
ステップ２。８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸
実施例８１、ステップ８の手順に従い、８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸エチルを８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチルの代わりに出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１０．１；実測値： ４１０．０．
ステップ３。８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、ＴＦＡ
バイアルに、ＨＡＴＵ（６．９７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、及び３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン、ＨＣｌ（２．５２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（０．２４４ｍＬ）を投入し、室温で５分間撹拌した。この反応混合物をトリエチルアミン（５．１１μｌ、０．０３７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をメタノール及び水で希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８カラム、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶出、６０ｍＬ／分の流量）によって精製して、所望の生成物（２．２０ｍｇ、２９．７％）を白色固体として得た。Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４Ｎ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９３．２；実測値： ４９３．１．
実施例２８９。８−アミノ−Ｎ−（３−シアノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（（メチル−ｄ３）アミノ）−３−オキソプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ステップ１。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル
２−オキソ−２−（ｐ−トリル）酢酸エチル（４．２６ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）［Ｏａｋｗｏｏｄ ０２３０３１］を含む丸底フラスコを０℃に冷却し、硫酸（１１．８ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。この反応混合物を０℃に維持し、少量に分けたＮ−ブロモサクシニミド（４．１４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間撹拌した。水（２５ｍＬ）とＭＴＢＥ（２５ｍＬ）との混合物を０℃に冷却した。反応混合物を水／ＭＴＢＥ混合物にゆっくりと添加した。水層を分離し、ＭＴＢＥで再抽出した。合わせた有機層を１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、淡黄色油状物になるまで濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（０％〜２０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（５．７１ｇ、９５．０％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸エチル
２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（４．７５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３５．０ｍＬ）を、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３．６３ｍｌ、２４．５ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（２．８５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、炭酸セシウムを除去した。この濾液を油状物になるまで濃縮し、これを１時間にわたって真空下に置いた。この粗油状物をテトラヒドロフラン（３５．０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムを含むテトラヒドロフラン（１．７５ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）及び水（４．１０ｍＬ）で処理し、２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色油状物を得た。酢酸エチル／ヘキサン（０％〜２０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（５．９０ｇ、９８．７％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４１．０， ３４３．０；実測値： ３４１．０， ３４３．０．
ステップ３。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸エチルの第１に溶出するエナンチオマー
２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸エチルのラセミ混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１［２１．２×２５０ｍｍ、５ミクロン］、１０％のエタノール／ヘキサンで溶出、２０ｍＬ／分の流量、１ｍＬのエタノール中約８１ｍｇの負荷量）によって分離した。第１に溶出するエナンチオマーの滞留時間は、５．１分であった。第２に溶出するエナンチオマーの滞留時間は、６．５分であった。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ４。２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（メチル−ｄ３）プロパンアミド
２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸エチル（１．５０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）（ステップ３の第１に溶出するエナンチオマー）及びメタン−ｄ３−アミン塩酸塩（１．５５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３６．６ｍＬ）を、トリエチルアミン（６．１２ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。この反応混合物を、２．０Ｍのトリメチルアルミニウムを含むトルエン（１１．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）で５分間処理し、室温で２時間、次いで８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、氷浴中で冷却しておいた１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温に温め、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、淡黄色油状物になるまで濃縮した。メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物（１．４６ｇ、９８．７％）を無色油状物として得た。Ｃ１１Ｈ９Ｄ３ＢｒＦ３ＮＯ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３２９．０， ３３１．０；実測値： ３２９．１， ３３１．１．
ステップ５。３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド
実施例１、ステップ５の手順に従い、２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（メチル−ｄ３）プロパンアミドを２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの代わりに出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ１７Ｈ２１Ｄ３ＢＦ３ＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７７．２；実測値： ３７７．１．
ステップ６。２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（メチル−ｄ３）プロパンアミド
実施例２８、ステップ２の手順に従い、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミドを１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールの代わりに出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ１７Ｈ１３Ｄ３ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６１．１， ４６３．１；実測値： ４６１．０， ４６３．０．
ステップ７。８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（（メチル−ｄ３）アミノ）−３−オキソプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸エチル
実施例２８８、ステップ１の手順に従い、２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（メチル−ｄ３）プロパンアミドを２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの代わりに出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ２０Ｈ１８Ｄ３Ｆ３Ｎ５Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５５．２；実測値： ４５５．１．
ステップ８。８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（（メチル−ｄ３）アミノ）−３−オキソプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸
実施例８１、ステップ８の手順に従い、８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（（メチル−ｄ３）アミノ）−３−オキソプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸エチルを８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチルの代わりに出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ１８Ｈ１４Ｄ３Ｆ３Ｎ５Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２７．１；実測値： ４２７．２．
ステップ９。８−アミノ−Ｎ−（３−シアノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（（メチル−ｄ３）アミノ）−３−オキソプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、ＴＦＡ
実施例２８８、ステップ３の手順に従い、８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（（メチル−ｄ３）アミノ）−３−オキソプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸を８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸の代わりに、そして３−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタンニトリルを３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩の代わりに出発物質として使用して、所望の化合物を調製した。Ｃ２２Ｈ１７Ｄ３Ｆ６Ｎ７Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４７．２；実測値： ５４７．２．
実施例Ａ。ＴＨＰ−１ ＲＰＳ６ ＥＬＩＳＡアッセイ
細胞溶解物中のリン酸化リボソームタンパク質Ｓ６（ＲＰＳ６）を測定するために、ＴＨＰ−１細胞（ヒト急性単球性白血病）をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から購入し、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中で維持する。アッセイのために、ＴＨＰ−１細胞をＲＰＭＩ中で一晩にわたって血清不足にし、次いで、ある濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下で、９６ウェルで平底の組織培養物で処理したプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）内のＲＰＭＩ（９０μＬ中で２×１０５細胞／ウェル）に播種する。被覆したプレートを、３７℃、５％ ＣＯ２で２時間インキュベートし、次いで、１０ｎＭのＭＣＰ−１（ＭＹＢｉｏＳｏｕｒｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）ありまたはなしで１５分間にわたり、３７℃、５％ ＣＯ２で処理する。プレートを１６００ＲＰＭで遠心分離し、上清を除去する。濡れた氷の上で３０分間にわたり、プロテアーゼ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／ＥＭＤ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＭＳＦ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）、ＨＡＬＴＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を含む溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）中で細胞を溶解する。細胞溶解物を試験前に−８０℃で凍結する。溶解物を、Ｈｕｍａｎ／Ｍｏｕｓｅ／Ｒａｔ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＲＰＳ６ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．Ｍｉｎｎ，ＭＮ）において試験する。４５０ｎｍに設定したマイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＬＬＣ Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用し、５４０の波長補正を用いてプレートを測定する。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを使用し、阻害剤の阻害パーセントと阻害剤濃度の対数との曲線を当てはめることにより、ＩＣ５０の決定を行う。
実施例Ｂ。ＰＩ３Ｋ−γシンチレーション近接アッセイ
材料
［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）及びコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）ＹＳｉ ＳＰＡシンチレーションビーズを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から購入した。脂質キナーゼ基質、Ｄ−ミオ−ホスファチジルイノシトール４，５−ビスホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）Ｄ（＋）−ｓｎ−１，２−ジ−Ｏ−オクタノイルグリセリル、３−Ｏ−ホスホ結合型（ＰＩＰ２）、ＣＡＳ ２０４８５８−５３−７を、Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ）から購入した。ＰＩ３Ｋγ（ｐ１１０γ）組換えヒトタンパク質を、Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）から購入した。ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ、ＥＤＴＡ、ＭＯＰＳ、及びＣＨＡＰＳを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。
Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによるポリスチレンの３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ白プレートにおいて、２５μＬの最終体積で、キナーゼ反応を行った。阻害剤をまず、ＤＭＳＯで段階希釈し、他の反応成分を添加する前にプレートウェルに加えた。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は２％であった。ＰＩ３Ｋγアッセイは、室温にて、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．７）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、及びＣＨＡＰＳ（０．０３％）中で行った。ＡＴＰの添加によって反応を開始し、最終的な反応混合物は、２０μＭのＰＩＰ２、２μＭのＡＴＰ、０．５μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、１３ｎＭのＰＩ３Ｋγからなった。反応物を１２０分間インキュベートし、クエンチ緩衝液：１６３ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ７．８）、２０％のグリセロール、２５ｍＭのＥＤＴＡ中に懸濁した４０μＬのＳＰＡビーズを添加することによって終了させた。ＳＰＡビーズの最終濃度は１．０ｍｇ／ｍＬである。プレートを密封した後、プレートを室温で一晩振盪し、１５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、生成物の放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）でのシンチレーション測定によって決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０ソフトウェアを使用し、溶媒対照の活性と阻害剤濃度の対数との曲線を当てはめることにより、ＩＣ５０の決定を行った。
実施例Ｃ。ＰＩ３Ｋδシンチレーション近接アッセイ
材料
［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）及びコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）ＹＳｉ ＳＰＡシンチレーションビーズを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から購入した。脂質キナーゼ基質、Ｄ−ミオ−ホスファチジルイノシトール４，５−ビスホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）Ｄ（＋）−ｓｎ−１，２−ジ−Ｏ−オクタノイルグリセリル、３−Ｏ−ホスホ結合型（ＰＩＰ２）、ＣＡＳ ２０４８５８−５３−７を、Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ）から購入した。ＰＩ３Ｋδ（ｐ１１０δ／ｐ８５α）組換えヒトタンパク質を、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ（Ｓｔ Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯ）から購入した。ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ、ＥＤＴＡ、ＭＯＰＳ、及びＣＨＡＰＳを、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。
Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによるポリスチレンの３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ白プレートにおいて、２５μＬの最終体積で、キナーゼ反応を行った。阻害剤をまず、ＤＭＳＯで段階希釈し、他の反応成分を添加する前にプレートウェルに加えた。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は２％であった。ＰＩ３Ｋδアッセイは、室温にて、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．７）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、及びＣＨＡＰＳ（０．０３％）中で行った。ＡＴＰの添加によって反応を開始し、最終的な反応混合物は、２０μＭのＰＩＰ２、２μＭのＡＴＰ、０．５μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、３．４ｎＭのＰＩ３Ｋδからなった。反応物を１２０分間インキュベートし、クエンチ緩衝液：１６３ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ７．８）、２０％のグリセロール、２５ｍＭのＥＤＴＡ中に懸濁した４０μＬのＳＰＡビーズを添加することによって終了させた。ＳＰＡビーズの最終濃度は１．０ｍｇ／ｍＬである。プレートを密封した後、プレートを室温で一晩振盪し、１５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、生成物の放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でのシンチレーション測定によって決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０ソフトウェアを使用し、溶媒対照の活性と阻害剤濃度の対数との曲線を当てはめることにより、ＩＣ５０の決定を行った。
実施例の化合物を、実施例Ａ、Ｂ、及びＣに記載のアッセイで試験したところ、表２３に示すＩＣ５０値を有することが見出された。
表２３。
＋は、≦１００ｎＭのＩＣ５０を指し、＋＋は、≦５００ｎＭのＩＣ５０を指し、＋＋＋は、＜２０００ｎＭのＩＣ５０を指し、＋＋＋＋は、≧２０００ｎＭのＩＣ５０を指す。
＃は、≦１００ｎＭのＩＣ５０を指し、＃＃は、≦５００ｎＭのＩＣ５０を指し、＃＃＃は、＜１０００ｎＭのＩＣ５０を指し、＃＃＃＃は、≧１０００ｎＭのＩＣ５０を指す。
−は、データ入手不能を指す。
本明細書に記載されるものに加えて、本発明の様々な改変形態が、前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。そのような改変形態も添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。本出願において引用される全ての特許、特許出願、及び公開文献を含む各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (79)

  1. 式（Ｉ）：
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
    Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり、
    Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
    Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
    Ｘ７は、ＮまたはＣＲ７であり
    （ただし、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の全てがＮではないことを条件とする）、
    Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロゲンは、ＦまたはＣｌから選択され、前記ハロアルキルは、１つまたは２つの独立して選択されるＹ２置換基で任意選択により置換されており、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）（＝ＮＲｉ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｉ）Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノ（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲａＲａ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒ８の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、
    または、任意の２つのＲ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７置換基は、それらが結合している環原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のアリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    または、Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒｉは、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシから選択され、
    各Ｙ２は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
    各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、Ｒａの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｂは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＨＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、Ｂ（ＯＲｃ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ（ここで、Ｒｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒ９は、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｋ、ＳＲｋ、ＮＨＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｋ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｋＲｋ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）（ＯＲｋ）、Ｂ（ＯＲｋ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、Ｒｃの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、
    または、２つのＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のヘテロアリール基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｅ、ＳＲｅ、ＮＨＯＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｅ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、Ｂ（ＯＲｅ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ（ここで、Ｒｄの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、Ｒｅの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｆは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、ＮＨＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｇ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｇ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ）、Ｂ（ＯＲｇ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ（ここで、Ｒｆの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、Ｒｇの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｈは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
    各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、Ｒｋの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｑは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＨＯＲｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、ＮＨＲｍ、ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）ＯＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｍ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｍＲｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）Ｒｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ、Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、ＳＦ５、−Ｐ（Ｏ）ＲｍＲｍ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｍ）（ＯＲｍ）、Ｂ（ＯＲｍ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ（ここで、Ｒｑの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｎ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｍは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、Ｒｍの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｎ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｎは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｏ、ＳＲｏ、ＮＨＯＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｉ）Ｒｏ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ（ここで、Ｒｎの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｏは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、Ｒｏの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択される、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘ２は、ＮまたはＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｘ４は、ＣＲ４である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、メチル、及びＣＤ３から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｘ４は、Ｎである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｘ５は、ＣＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｘ５は、Ｎである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｘ６は、ＣＲ６である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、及びハロから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ６は、Ｈ及びフルオロから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｘ６は、Ｎである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｘ７は、ＣＨである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｘ７は、Ｎである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＲａ、及びＳＲａ（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｈ置換基で任意選択により置換されている）から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、３〜６員シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、フェニル、３〜６員シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び５〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、フェニル、シクロプロピル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピペリジニル（ここで、前記フェニル、シクロプロピル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピペリジニルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びイソキサゾール−５−イルメチル（ここで、前記イソキサゾール−５−イルメチルは、メチルで置換されており、前記Ｃ１〜６アルキルは、ＯＨで任意選択により置換されている）から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、４−フルオロベンズアミド−３−イル、２−シクロプロピルチアゾール−５−イル、５−メトキシチアゾール−２−イル、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル、１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−メチルオキサゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピリミジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチルイソキサゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−２−イル、１−（エトキシカルボニル）シクロプロパ−２−イル、１−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）シクロプロパ−２−イル、１−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロプロパ−２−イル、及び１−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル）シクロプロパ−２−イルから選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｙ１は、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｙ２、ＣＣｌ２Ｙ２、ＣＦＨ２、ＣＣｌＨ２、ＣＦＨＹ２、ＣＣｌＨＹ２、ＣＦ（Ｙ２）２、及びＣＣｌ（Ｙ２）２から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロは、Ｆである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｙ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、及びＣＦ２ＣＦ３から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ８は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−｛テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミノ）エチル、シクロプロピル、及び１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. 各Ｒ９は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜３アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキル−、４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、ＣＮ、ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜３アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキル−、及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. 各Ｒ９は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲｋ、及びＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９の前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. 各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲｋ、及びＮＲｋＲｋから選択される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  32. 各Ｒ９は、独立して、メチル、ＯＨ、Ｎ−メチルアミノ、及びＮ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノから選択される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. 請求項１〜２７及び２９〜３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−（ここで、Ｒｋの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｑは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノ（ここで、Ｒｑの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｎ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｎは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  34. 請求項１〜２７及び２９〜３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−（ここで、Ｒｋの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｑは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから選択される、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  35. 各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｒｋの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＣ１〜６アルキル基で任意選択により置換されている）から選択される、請求項１〜２７及び２９〜３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  36. Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃｌ及びＦから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、または７員のシクロアルキル基を形成する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  37. Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、２−フルオロシクロペンチル基を形成する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ３は、Ｈである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ３、Ｒ５、及びＲ７は、それぞれＨである、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  40. 各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、Ｒａの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、または３つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択される、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  41. 各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、Ｒａの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、または３つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択される、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  42. 各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びイソキサゾール−５−イルメチル（ここで、前記イソキサゾール−５−イルメチルは、メチルで置換されている）から選択される、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  43. 各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択される、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  44. 各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＯＲｃ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルは、それぞれ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、及びＯＨから選択される１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、各Ｒｃ基は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  45. 各Ｒｂは、独立して、フルオロ、メチル、ＣＤ３、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピル、及び３−メチルイソキサゾール−５−イルから選択される、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  46. 請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−（ここで、Ｒｃの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノ（ここで、Ｒｄの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｆは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  47. 各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキル（ここで、Ｒｃの前記Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノから選択される、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  48. 各Ｒｃ基は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され、各Ｒｄは、独立して、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、及びＯＨから選択される、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  49. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
    Ｘ４は、ＣＲ４であり、
    Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
    Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
    Ｘ７は、ＣＲ７であり、
    Ｘ５及びＸ６の０または１つは、Ｎであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
    Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロは、独立して、Ｃｌ及びＦから選択され、
    Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、または、
    Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃｌ及びＦから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意選択により置換されている４員、５員、６員、もしくは７員のシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒ９は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜３アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキル−、４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、ＣＮ、ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜３アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキル−、及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、Ｒａの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、または３つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノ（ここで、Ｒｄの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｆ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｆは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
    各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−（ここで、Ｒｋの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｑは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノ（ここで、Ｒｑの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｎ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｎは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  50. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
    Ｘ４は、ＣＲ４であり、
    Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
    Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
    Ｘ７は、ＣＲ７であり、
    Ｘ５及びＸ６の０または１つは、Ｎであり、
    Ｒ２は、Ｈであり、
    Ｒ３は、Ｈであり、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒ５は、Ｈであり、
    Ｒ６は、Ｈまたはハロであり、
    Ｒ７は、Ｈであり、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、３〜６員シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、フェニル、３〜６員シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロは、Ｆであり、
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、または、
    Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１つもしくは２つのＦで任意選択により置換されている４員、５員、もしくは６員のシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒ９は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲｋ、及びＮＲｋＲｋ（ここで、Ｒ９の前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、Ｒａの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−は、それぞれ、１、２、または３つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキル（ここで、Ｒｃの前記Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｄは、独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノから選択され、
    各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−（ここで、Ｒｋの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル−、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｑ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｑは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから選択される、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  51. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
    Ｘ４は、ＣＲ４であり、
    Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
    Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
    Ｘ７は、ＣＲ７であり、
    Ｘ５及びＸ６の０または１つは、Ｎであり、
    Ｒ２は、Ｈであり、
    Ｒ３は、Ｈであり、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒ５は、Ｈであり、
    Ｒ６は、Ｈまたはハロであり、
    Ｒ７は、Ｈであり、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、フェニル、シクロプロピル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピペリジニル（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、シクロプロピル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピペリジニルは、それぞれ、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    Ｙ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各ハロは、Ｆであり、
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲ９置換基で任意選択により置換されている）から選択されるか、または、
    Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１つのＦで任意選択により置換されている４員、５員、もしくは６員のシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲｋ、及びＮＲｋＲｋから選択され、
    各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びイソキサゾール−５−イルメチル（ここで、前記イソキサゾール−５−イルメチルは、メチルで置換されており、前記Ｃ１〜６アルキルは、ＯＨで任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＯＲｃ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    各Ｒｃ基は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され、
    各Ｒｄは、独立して、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、及びＯＨから選択され、
    各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｒｋの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＣ１〜６アルキル基で任意選択により置換されている）から選択される、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  52. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
    Ｘ４は、ＣＲ４であり、
    Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり、
    Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり、
    Ｘ７は、ＣＲ７であり、
    ０または１つのＸ５及びＸ６は、Ｎであり、
    Ｒ２は、Ｈであり、
    Ｒ３は、Ｈであり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、メチル、またはＣＤ３であり、
    Ｒ５は、Ｈであり、
    Ｒ６は、ＨまたはＦであり、
    Ｒ７は、Ｈであり、
    Ｙ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
    Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、フェニル、シクロプロピル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピペリジニル（ここで、前記フェニル、シクロプロピル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びピペリジニルは、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で任意選択により置換されている）から選択され、
    Ｒ８は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−｛テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アミノ）エチル、シクロプロピル、及び１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択されるか、
    または、Ｙ１及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、２−フルオロシクロペンチル環を形成し、
    各Ｒａは、独立して、Ｈ、メチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、及び（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチルから選択され、
    各Ｒｂは、独立して、フルオロ、メチル、ＣＤ３、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びシクロプロピルから選択される、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  53. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
    の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  54. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
    の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  55. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
    の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  56. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
    の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  57. 請求項１に記載の化合物であって、
    ２−（３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（４−アミノ−２−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    ８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチル、
    ８−アミノ−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、
    ８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（２−シクロプロピルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（５−メトキシチアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    １−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタン−１−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（メチルアミノ）ブタン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ブタン−２−オール、
    ３−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオール、
    １−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール、
    １−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１−フルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ３−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−４−フルオロベンズアミド、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロブタン−２−オール、
    ２−（３−（４−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（４−アミノ−２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（５−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（４−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（５−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（５−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン−２−オール、
    １−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−フルオロシクロペンタン−１−オール、及び
    ８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
    から選択される、前記化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  58. 請求項１に記載の化合物であって、
    １−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
    １−（８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピペリジン−４−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（オキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール、
    ２−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸エチル、
    ２−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド、
    （２−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）シクロプロピル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
    ２−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、及び
    ８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
    から選択される、前記化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  59. 請求項１に記載の化合物であって、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
    ８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（３−シクロプロピルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、
    ８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、
    ８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、
    ３−（４−（８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロブチルプロパンニトリル、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、及び
    ３−（４−（８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル
    から選択される、前記化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  60. 請求項１に記載の化合物であって、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
    ２−（３−（４−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（シクロブタンカルボニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    （４−（８−アミノ−３−（５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）ボロン酸、
    ２−（３−（４−アミノ−２−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，３，３−テトラフルオロプロパン−２−オール、
    （（１Ｓ）−（８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド）（シクロブチル）メチル）ボロン酸、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルアゼチジン−３−イル）プロパンアミド、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（シクロプロピルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
    ２−（８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１−モルホリノエタノン、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    Ｎ−（２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド、
    Ｎ−（２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド、
    Ｎ−（２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロアセトアミド、
    ３−（５−（３−アセトアミド−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−８−アミノ−Ｎ−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、
    ２−（４−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２，３−ジオール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２，３−ジオール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
    ３−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミド、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、
    ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１−クロロ−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール、
    ８−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、
    ８−アミノ−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、
    ８−アミノ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）−２−オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン−４−イル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、
    ８−アミノ−Ｎ−（（１−シアノシクロブチル）メチル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、
    ８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、
    ８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、
    ８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、
    ８−アミノ−３−（５−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、及び
    ８−アミノ−Ｎ−（３−シアノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（（メチル−ｄ３）アミノ）−３−オキソプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
    から選択される、前記化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  61. 請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
  62. ＰＩ３Ｋγキナーゼの活性を阻害する方法であって、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と前記キナーゼを接触させることを含む、前記方法。
  63. 前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、及びＰＩ３Ｋδのうちの１つ以上と比べてＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤である、請求項６２に記載の方法。
  64. 患者の疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害は、ＰＩ３Ｋγキナーゼの異常な発現または活性に関連し、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で前記患者に投与することを含む、前記方法。
  65. 前記疾患または障害は、自己免疫疾患もしくは障害、がん、循環器疾患、または神経変性疾患である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記疾患または障害は、肺癌、黒色腫、膵癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、結腸癌、子宮内膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎癌、胃癌、精上皮腫、奇形癌腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、または肉腫である、請求項６４に記載の方法。
  67. 前記肉腫は、アスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン細胞腫、骨肉腫、胞状軟部肉腫、管肉腫、葉状嚢肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、血管外皮腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、神経線維肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、または未分化多形性肉腫である、請求項６４に記載の方法。
  68. 前記疾患または障害は、急性骨髄性白血病、急性単球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、大顆粒リンパ球性白血病、成熟（末梢性）Ｔ細胞腫瘍（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、またはリンパ芽球性リンパ腫である、請求項６４に記載の方法。
  69. 前記成熟（末梢性）Ｔ細胞腫瘍（ＰＴＣＬ）は、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、菌状息肉症／セザリー症候群、未分化大細胞リンパ腫（Ｔ細胞型）、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫である、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）は、全身性ＡＬＣＬまたは原発性皮膚ＡＬＣＬである、請求項６８に記載の方法。
  71. 前記疾患または障害は、バーキットリンパ腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ヘアリーセル白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾臓周辺帯リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞性白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫（別称、無症候性骨髄腫）、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項６４に記載の方法。
  72. 前記非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、再発ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、再発性濾胞性ＮＨＬ、緩徐進行性ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）、または侵襲性ＮＨＬ（ａＮＨＬ）である、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項７１に記載の方法。
  74. 前記バーキットリンパ腫は、風土性バーキットリンパ腫、孤発性バーキットリンパ腫、またはバーキット様リンパ腫である、請求項７１に記載の方法。
  75. 前記疾患または障害は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、膵炎、乾癬、アナフィラキシー、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、血栓症、髄膜炎、脳炎、糖尿病性網膜症、良性前立腺肥大、重症筋無力症、シェーグレン症候群、変形性関節症、再狭窄、または粥状動脈硬化である、請求項６４に記載の方法。
  76. 前記疾患または障害は、心肥大、心筋細胞機能不全、急性冠症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、血圧上昇、虚血、虚血再灌流、血管収縮、貧血、細菌感染、ウイルス感染、移植片拒絶、腎疾患、アナフィラキシーショック線維症、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、血管新生、敗血症、移植片対宿主病、同種移植もしくは異種移植、糸球体硬化症、進行性腎線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、または膜性腎症である、請求項６４に記載の方法。
  77. 前記特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）は、再発ＩＴＰまたは難治性ＩＴＰである、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記血管炎は、ベーチェット病、コーガン症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）、高安動脈炎、バージャー病（閉塞性血栓血管炎）、中枢神経系血管炎、川崎病、結節性多発動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、混合型クリオグロブリン血症血管炎（本態性またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）誘導性）、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、過敏性血管炎、顕微鏡的多発血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、または抗好中球細胞質抗体関連（ＡＮＣＡ）全身性血管炎（ＡＡＳＶ）である、請求項７６に記載の方法。
  79. 前記疾患または障害は、アルツハイマー病、中枢神経系外傷、または脳卒中である、請求項６４に記載の方法。
JP2020521911A 2017-10-18 2018-10-17 ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としての三級ヒドロキシ基で置換された縮合イミダゾール誘導体 Active JP7244504B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023036727A JP7541594B2 (ja) 2017-10-18 2023-03-09 ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としての三級ヒドロキシ基で置換された縮合イミダゾール誘導体

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762574057P 2017-10-18 2017-10-18
US62/574,057 2017-10-18
US201762608897P 2017-12-21 2017-12-21
US62/608,897 2017-12-21
US201862727316P 2018-09-05 2018-09-05
US62/727,316 2018-09-05
PCT/US2018/056311 WO2019079469A1 (en) 2017-10-18 2018-10-17 CONDENSED IMIDAZOLE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH HYDROXY TERTIARY GROUPS AS INHIBITORS OF PI3K-GAMMA

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023036727A Division JP7541594B2 (ja) 2017-10-18 2023-03-09 ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としての三級ヒドロキシ基で置換された縮合イミダゾール誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2021500340A true JP2021500340A (ja) 2021-01-07
JP2021500340A5 JP2021500340A5 (ja) 2021-11-25
JP7244504B2 JP7244504B2 (ja) 2023-03-22

Family

ID=64110207

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020521911A Active JP7244504B2 (ja) 2017-10-18 2018-10-17 ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としての三級ヒドロキシ基で置換された縮合イミダゾール誘導体
JP2023036727A Active JP7541594B2 (ja) 2017-10-18 2023-03-09 ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としての三級ヒドロキシ基で置換された縮合イミダゾール誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023036727A Active JP7541594B2 (ja) 2017-10-18 2023-03-09 ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としての三級ヒドロキシ基で置換された縮合イミダゾール誘導体

Country Status (34)

Country Link
US (4) US10738057B2 (ja)
EP (2) EP3697789B1 (ja)
JP (2) JP7244504B2 (ja)
KR (2) KR102717072B1 (ja)
CN (2) CN118063470A (ja)
AU (2) AU2018350980C1 (ja)
BR (1) BR112020007593A2 (ja)
CA (1) CA3084589A1 (ja)
CL (1) CL2020001047A1 (ja)
CR (2) CR20200214A (ja)
CY (1) CY1124814T1 (ja)
EC (1) ECSP20024651A (ja)
ES (1) ES2902390T3 (ja)
GE (1) GEP20237483B (ja)
HR (1) HRP20211827T1 (ja)
HU (1) HUE056615T2 (ja)
IL (3) IL295978B1 (ja)
JO (1) JOP20200086A1 (ja)
LT (1) LT3697789T (ja)
MA (1) MA50398B1 (ja)
MD (1) MD3697789T2 (ja)
MX (1) MX2020003862A (ja)
PE (1) PE20210169A1 (ja)
PH (1) PH12020550442A1 (ja)
PL (1) PL3697789T3 (ja)
PT (1) PT3697789T (ja)
RS (1) RS62818B1 (ja)
SA (1) SA520411783B1 (ja)
SG (1) SG11202003428VA (ja)
SI (1) SI3697789T1 (ja)
TW (2) TWI834560B (ja)
UA (1) UA128085C2 (ja)
WO (1) WO2019079469A1 (ja)
ZA (1) ZA202201220B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021515773A (ja) * 2018-03-08 2021-06-24 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3697789T1 (sl) 2017-10-18 2022-04-29 Incyte Corporation Kondenzirani imidazolni derivati, substituirani s terciarnimi hidroksi skupinami, kot zaviralci PI3K-gama
HRP20221502T1 (hr) 2017-12-19 2023-03-31 Turning Point Therapeutics, Inc. Makrociklički spojevi za liječenje bolesti
TWI851441B (zh) 2018-07-05 2024-08-01 美商英塞特公司 作為a2a/a2b抑制劑之稠合吡嗪衍生物
MX2021002551A (es) * 2018-09-05 2021-07-15 Incyte Corp Formas cristalinas de inhibidor de fosfoinositida 3-cinasa (pi3k).
CN115286521B (zh) * 2022-07-11 2023-11-03 上海医药集团(本溪)北方药业有限公司 一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015503601A (ja) * 2012-01-10 2015-02-02 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ Ａｋｔキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾピラジン類
WO2016064957A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl amine compounds as pi3k inhibitors
WO2016166239A1 (en) * 2015-04-16 2016-10-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors

Family Cites Families (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4269846A (en) 1979-10-29 1981-05-26 Usv Pharmaceutical Corporation Heterocyclic compounds useful as anti-allergy agents
US5137876A (en) 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP4516690B2 (ja) 1998-08-11 2010-08-04 ノバルティス アーゲー 血管形成阻害活性を有するイソキノリン誘導体
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0011092D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (III)
IL153231A0 (en) 2000-06-28 2003-07-06 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
EP1436291B1 (en) 2001-09-19 2009-01-14 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
IL161576A0 (en) 2001-10-26 2004-09-27 Aventis Pharma Inc Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
EP1441737B1 (en) 2001-10-30 2006-08-09 Novartis AG Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
DE10207843A1 (de) 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7186832B2 (en) * 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
WO2004078943A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 California Institute Of Technology Alternative heterocycles for dna recognition
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2004261667A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against Flaviviridae
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
AU2004282219C1 (en) * 2003-10-15 2009-12-17 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [1, 5 - a] pyrazine tyrosine kinase inhibitors
WO2005118580A2 (en) 2004-05-12 2005-12-15 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health Tricyclic compounds as inhibitors of the hypoxic signaling pathway
BRPI0511978A (pt) 2004-06-10 2008-01-22 Irm Llc compostos e composições como inibidores de proteìnas quinases
WO2006056399A2 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors
AU2006278396A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives as sirtuin modulators
EP1928237A4 (en) 2005-09-02 2011-03-09 Abbott Lab NEW HETEROCYCLES BASED ON IMIDAZO
RU2009101911A (ru) 2006-06-22 2010-07-27 Биовитрум Аб (Пабл) (Se) Производные пиридина и пиразина в качестве ингибиторов mnk-киназы
US20090131481A1 (en) 2007-03-27 2009-05-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription Factor Modulating Compounds and Methods of Use Thereof
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0716292D0 (en) 2007-08-21 2007-09-26 Biofocus Dpi Ltd Imidazopyrazine compounds
BRPI0820544A2 (pt) 2007-11-16 2015-06-16 Incyte Corp 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas e pirazolil-n-heteroarilpirimidin-2-aminas como inibidores de janus cinase
CA2709883A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 The Scripps Research Institute Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors
BRPI0905388A2 (pt) 2008-01-15 2015-10-13 Siga Technologies Inc "composição farmacêutica; compostos e métodos de tratamento de infecção por arenavirus"
US8329697B2 (en) 2008-02-26 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidizo[1,2-A]pyrazines useful as AHCY hydrolase inhibitors
CN102026999B (zh) 2008-03-11 2014-03-05 因塞特公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物
AR071523A1 (es) 2008-04-30 2010-06-23 Merck Serono Sa Compuestos biciclicos fusionados, un proceso para su preparacion, el compuesto para ser utilizado como medicamento en el tratamiento y profilaxis de enfermedades, una composicion farmaceutica y un conjunto que comprende paquetes separados del compuesto y de un ingrediente activo del medicamento
WO2009158118A2 (en) 2008-05-30 2009-12-30 University Of Notre Dame Du Lac Anti-bacterial agents from benzo[d]heterocyclic scaffolds for prevention and treatment of multidrug resistant bacteria
WO2010051245A1 (en) 2008-11-03 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
WO2010061903A1 (ja) 2008-11-27 2010-06-03 塩野義製薬株式会社 Pi3k阻害活性を有するピリミジン誘導体およびピリジン誘導体
GB0822981D0 (en) 2008-12-17 2009-01-21 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
EP2401273A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
NZ596185A (en) * 2009-04-16 2013-01-25 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
NZ596479A (en) 2009-05-22 2014-01-31 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2766100C (en) 2009-06-29 2018-05-22 Incyte Corporation Pyrimidinones as pi3k inhibitors
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
AR079529A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Incyte Corp Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
WO2011099832A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
EA030376B1 (ru) 2010-03-10 2018-07-31 Инсайт Холдингс Корпорейшн Азетидиновые производные пиперидин-4-ила как ингибиторы jak1
JP2013523766A (ja) 2010-03-31 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのイミダゾリル‐イミダゾール
WO2011130342A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Incyte Corporation FUSED DERIVATIVES AS ΡI3Κδ INHIBITORS
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2011149874A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Schering Corporation N-phenyl imidazole carboxamide inhibitors of 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
AR083450A1 (es) 2010-10-13 2013-02-27 Millennium Pharm Inc Heteroarilos y sus usos en el tratamiento de enfermedades proliferativas, inflamatorias o cardiovasculares
KR20140019300A (ko) 2010-11-19 2014-02-14 인사이트 코포레이션 Ｊａｋ 억제제로서 사이클로부틸 치환된 피롤로피리딘 및 피롤로피리미딘 유도체
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
ES2536319T3 (es) 2010-11-30 2015-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuestos bicíclicos como inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC)
ES2764848T3 (es) 2010-12-20 2020-06-04 Incyte Holdings Corp N-(1-(fenilo sustituido)etilo)-9H-purina-6-aminas como inhibidores de PI3K
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
US8673905B2 (en) 2011-03-17 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo pyrazines
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012143796A2 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Institut Pasteur Korea Anti-inflammation compounds
US9181214B2 (en) 2011-06-09 2015-11-10 Rhizen Pharmaceuticals Sa Bicyclic compounds as modulators of GPR-119
EA201490042A1 (ru) 2011-06-20 2014-10-30 Инсайт Корпорейшн Азетидинил-фенил-, пиридил- или пиразинилкарбоксамидные производные как ингибиторы jak
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
EP3888657A1 (en) 2011-09-02 2021-10-06 Incyte Holdings Corporation Heterocyclylamines as pi3k inhibitors
US9212169B2 (en) 2012-03-01 2015-12-15 Hyogo College Of Medicine Benzimidazole derivative and use thereof
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
CN104334552B (zh) 2012-05-31 2016-08-31 住友化学株式会社 稠合杂环化合物
BR112015000675B1 (pt) 2012-07-13 2022-07-12 UCB Biopharma SRL Derivados de imidazopiridina como moduladores da atividade de tnf
SG11201503141TA (en) 2012-11-01 2015-06-29 Incyte Corp Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
TWI841376B (zh) 2013-03-01 2024-05-01 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
WO2014149207A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Dow Agrosciences Llc Benzimidazole-based insecticidal compositions and related methods
US8999992B2 (en) 2013-03-15 2015-04-07 Vm Pharma Llc Crystalline forms of tryosine kinase inhibitors and their salts
WO2014153529A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 The Scripps Research Institute Substituted benzimidazoles as nociceptin receptor modulators
EP2994142A4 (en) 2013-05-08 2017-03-29 Colorado Seminary, Which Owns and Operates The University of Denver Antibiotic and anti-parasitic agents that modulate class ii fructose 1,6-bisphosphate aldolase
EA036448B1 (ru) 2013-05-17 2020-11-11 Инсайт Корпорейшн Производные бипиразола в качестве ингибиторов jak
CN105408325B (zh) 2013-07-17 2019-10-22 大塚制药株式会社 氰基三唑化合物
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
NZ725778A (en) 2014-04-08 2023-04-28 Incyte Holdings Corp Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitor
EP2930048A1 (en) 2014-04-10 2015-10-14 Johnson Controls Automotive Electronics SAS Head up display projecting visual information onto a screen
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
SG11201702108PA (en) 2014-09-16 2017-04-27 Celgene Quanticel Res Inc Histone demethylase inhibitors
US10023576B2 (en) * 2014-10-22 2018-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted pyrrolotriazine amine compounds as PI3K inhibitors
MA40933A (fr) 2014-11-11 2017-09-19 Piqur Therapeutics Ag Difluorométhyl-aminopyridines et difluorométhyl-aminopyrimidines
WO2016106624A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors
US9586949B2 (en) 2015-02-09 2017-03-07 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors
JP2018515524A (ja) 2015-05-12 2018-06-14 カリーラ ファーマシューティカルズ，インク． 二環式化合物
RS63359B1 (sr) 2015-11-06 2022-07-29 Incyte Corp Heterociklična jedinjenja kao inhibitori pi3k-gama
MA54567A (fr) 2016-01-05 2021-10-27 Incyte Corp Pyridine et composés de pyridimine en tant qu'inhibiteurs de pi3k-gamma
TW201803871A (zh) * 2016-06-24 2018-02-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
RU2019108464A (ru) 2016-08-26 2020-09-28 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Бициклическое азотсодержащее гетероциклическое соединение
WO2018136754A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Massachusetts Institute Of Technology Injectable polymer micro-depots for controlled local drug delivery
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
LT3658539T (lt) 2017-07-24 2024-05-10 Novartis Ag Su nlrp veikla susijusių ligų gydymui skirti junginiai ir kompozicijos
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
CN111417628A (zh) 2017-10-18 2020-07-14 埃皮兹姆公司 作为ehmt2抑制剂的胺取代的杂环化合物、其盐及其合成方法
SI3697789T1 (sl) 2017-10-18 2022-04-29 Incyte Corporation Kondenzirani imidazolni derivati, substituirani s terciarnimi hidroksi skupinami, kot zaviralci PI3K-gama
HRP20221502T1 (hr) 2017-12-19 2023-03-31 Turning Point Therapeutics, Inc. Makrociklički spojevi za liječenje bolesti
CN111491925B (zh) 2017-12-21 2023-12-29 巴斯夫欧洲公司 杀害虫化合物
TW202415656A (zh) 2017-12-21 2024-04-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為sos1抑制劑之新穎芐胺基取代吡啶并嘧啶酮及衍生物
MX2021002551A (es) 2018-09-05 2021-07-15 Incyte Corp Formas cristalinas de inhibidor de fosfoinositida 3-cinasa (pi3k).

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015503601A (ja) * 2012-01-10 2015-02-02 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ Ａｋｔキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾピラジン類
WO2016064957A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl amine compounds as pi3k inhibitors
WO2016166239A1 (en) * 2015-04-16 2016-10-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021515773A (ja) * 2018-03-08 2021-06-24 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物
JP7268049B2 (ja) 2018-03-08 2023-05-02 インサイト・コーポレイション ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物
JP7558334B2 (ja) 2018-03-08 2024-09-30 インサイト・コーポレイション ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US11926630B2 (en) 2024-03-12
US20200385392A1 (en) 2020-12-10
RS62818B1 (sr) 2022-02-28
US11225486B2 (en) 2022-01-18
US10738057B2 (en) 2020-08-11
KR20200089264A (ko) 2020-07-24
EP4006034A1 (en) 2022-06-01
CN111542526A (zh) 2020-08-14
IL295978B2 (en) 2024-01-01
TWI834560B (zh) 2024-03-01
JOP20200086A1 (ar) 2020-04-30
HRP20211827T1 (hr) 2022-03-18
MA50398B1 (fr) 2021-10-29
IL273983B (en) 2022-10-01
SA520411783B1 (ar) 2024-05-12
PL3697789T3 (pl) 2022-02-21
MX2020003862A (es) 2020-08-13
ES2902390T3 (es) 2022-03-28
PT3697789T (pt) 2021-12-31
CN111542526B (zh) 2024-01-09
MA50398A (fr) 2021-05-05
IL295978A (en) 2022-10-01
IL295978B1 (en) 2023-09-01
AU2023203088A1 (en) 2023-06-15
SG11202003428VA (en) 2020-05-28
PH12020550442A1 (en) 2021-05-31
WO2019079469A1 (en) 2019-04-25
GEP20237483B (en) 2023-03-27
CN118063470A (zh) 2024-05-24
KR20240152947A (ko) 2024-10-22
JP7541594B2 (ja) 2024-08-28
MD3697789T2 (ro) 2022-02-28
ECSP20024651A (es) 2020-06-30
IL273983B2 (en) 2023-02-01
AU2018350980C1 (en) 2024-12-12
CA3084589A1 (en) 2019-04-25
US20240228498A1 (en) 2024-07-11
TW201927788A (zh) 2019-07-16
LT3697789T (lt) 2021-12-10
IL273983A (en) 2020-05-31
EP3697789A1 (en) 2020-08-26
AU2023203088B2 (en) 2024-10-03
EP3697789B1 (en) 2021-09-29
US20220213107A1 (en) 2022-07-07
CL2020001047A1 (es) 2020-08-28
JP7244504B2 (ja) 2023-03-22
US20190152975A1 (en) 2019-05-23
HUE056615T2 (hu) 2022-02-28
UA128085C2 (uk) 2024-04-03
PE20210169A1 (es) 2021-01-29
ZA202201220B (en) 2023-03-29
AU2018350980B2 (en) 2023-02-23
CY1124814T1 (el) 2022-11-25
SI3697789T1 (sl) 2022-04-29
JP2023085290A (ja) 2023-06-20
AU2018350980A1 (en) 2020-04-30
CR20200214A (es) 2020-07-25
TW202340200A (zh) 2023-10-16
CR20210442A (es) 2021-12-20
KR102717072B1 (ko) 2024-10-15
TWI803525B (zh) 2023-06-01
BR112020007593A2 (pt) 2020-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11926630B2 (en) Tertiary alcohols as PI3K-γ inhibitors
JP7558334B2 (ja) ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物
EA043981B1 (ru) ТРЕТИЧНЫЕ СПИРТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3K-γ
EA045434B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ АМИНОПИРАЗИНДИОЛА КАК ИНГИБИТОРЫ PI3Kγ

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211012

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20211012

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220915

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220927

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221220

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230221

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230309

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7244504

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150