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JP2020023512A - Ｓ１ｐ３アンタゴニスト - Google Patents

Ｓ１ｐ３アンタゴニスト Download PDF

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JP2020023512A
JP2020023512A JP2019175781A JP2019175781A JP2020023512A JP 2020023512 A JP2020023512 A JP 2020023512A JP 2019175781 A JP2019175781 A JP 2019175781A JP 2019175781 A JP2019175781 A JP 2019175781A JP 2020023512 A JP2020023512 A JP 2020023512A
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Caramelli Chiara
フェデリコ、セザール
federico Cesare
ガベリエリ、エマニュエル
Gabellieri Emanuele
マグナーニ、マテオ
Magnani Matteo
ミコ、イオランダ
Micco Iolanda
テルスタペン、ゲオルグ・シー
C Terstappen Georg
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Abstract

【課題】Ｓ１Ｐ３受容体の新規アンタゴニスト及びそれらの医薬用途。【解決手段】１−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド等のアミド化合物。【選択図】なし

Description

本発明は、ここに記載されるような式（Ａ）のＳ１Ｐ３受容体の新規アンタゴニスト及びそれらの医薬用途に関する。
前記アンタゴニストは、炎症関連疾患、例えば、関節炎、線維症、炎症性症候群、アテローム性動脈硬化、血管系疾患、喘息、除脈、急性肺障害、肺炎症、癌、眼内圧亢進、緑内障、神経炎症性疾患、サンドホフ病、腎虚血再灌流障害、疼痛、糖尿病性心疾患及び神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病又は多発性硬化症の治療のために使用され得る。
発明の背景
Ｓ１Ｐ３受容体遺伝子は、中枢及び末梢ヒト組織において広く存在する受容体の多くの内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）ファミリーのメンバーをコードする（Rosen et al, 2009; Ishii et al, 2001）。Ｓ１Ｐ３受容体（ＥＤＧ３；ＬＰＢ３；Ｓ１ＰＲ３；ＥＤＧ−３とも呼ばれる）は、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のクラスに属する５つ（Ｓ１Ｐ１−５）の７回貫通膜蛋白質のクラスに属し、その天然リガンドは、生物活性脂質スフィンゴシン−１−ホスファート（sphingosine-1-phosphate: Ｓ１Ｐ）（Chun et al, 2002）である。Ｓ１Ｐは、幾つかの生理学的過程、例えば、先天性免疫、創傷治癒、血管内皮細胞機能、炎症反応等を調節する細胞反応の大きなアレイに関与している（Ishii et al, 2004; Brinkmann, 2007; Rosen et al, 2009; Maceyka et al, 2012）。Ｓ１Ｐは、セカンドメッセンジャーの直接的な役割を伴って（Spiegel and Milstien, 2003）細胞内で産生され、内因性のリガンドとしてＳ１Ｐ細胞膜受容体に作用しながら細胞外に運ばれる。
多くの装置において発現されたＳ１Ｐ受容体は、Ｇｉ／ｏ、Ｇ１２／１３及びＧｑを含むさまざまなヘテロ三量体Ｇ蛋白質を介してシグナリングを引き起こすことが可能である。Ｓ１Ｐ１−５受容体ファミリーにおいて、Ｓ１Ｐ３は、幾つかの生理学的過程、例えば、心拍、血管形成及び血管収縮の調節等の生理学的過程（Forrest et al , 2004; Sanna et al , 2004; Marsolais and Rosen, 2009; Means and Brown, 2009; Murakami et al , 2010）に、胚の血管形成発達（Kono et al, 2004）に、又は自食作用モジュレーターとして（Taniguchi et al, 2012）、機能的に関係することが示されている。Ｓ１Ｐ３受容体はまた、免疫学的過程にも深く関与する（Brinkmann V. 2009）。重要なことには、Ｓ１Ｐ３受容体欠損マウスは、正常動物発達にとって受容体の必須ではない役割を示す明らかな異常を示さなかった（Ishii et al, 2001）。述べられたように、Ｓ１Ｐは必須の先天性免疫のモジュレーター及び炎症誘導因子として重要な役割を果たす。広範な細胞種によって、又は無核細胞（例えば、血小板）（Pyne and Pyne, 2000）によってすら、シグナル分子として一旦生成され放出されたＳ１Ｐは、炎症における重要な役割を発揮する能力がある。紹介されているように、Ｓ１Ｐ受容体ファミリー全体とともに、Ｓ１Ｐ３受容体系は、概して疾患におけるその役割を中心に研究されており、数多くの病変に関与することが示されてきた。文献から、Ｓ１Ｐ３は、炎症性要素を伴う病変に関係する重要なターゲットとして浮上してくるが、もしそうであるならば、当該受容体の薬理学的阻害が、疾患発生に対抗できる可能性がある。Ｓ１Ｐ３受容体は、他の治療領域に関しても魅力的なターゲットであるように見え、そこにおいては、Ｓ１Ｐ３拮抗作用の潜在的な治療的な役割が示されている。
末梢疾患におけるＳ１Ｐ３拮抗作用
Ｓ１Ｐ３活性は、炎症関連疾患、例えば、関節炎（Lai et al , 2010）及び数種類の線維症（Shea and Tager, 2012）、心臓等の(Takuwa et al , 2010)、肺の(Kono et al, 2007)、筋の(Cencetti et al, 2008)及び肝線維症（fibrosis）(Li et al, 2009)又は他のより一般的な炎症性症候群(Niessen et al, 2008)に関与することが示されており、そこでは、Ｓ１Ｐ３受容体拮抗作用は、病理学的過程を制限する可能性がある。
心臓血管系でのＳ１Ｐ３受容体活性化は、幾つかの病理学的に関係する効果を発揮し得る。血液中では、活性化された血小板により放出されたＳ１Ｐは、細胞を越える血管透過性の低下した血管内皮のＳ１Ｐ３（及びＳ１Ｐ１）受容体を刺激する(Mehta et al. 2005; Sun et al. 2009)。加えて、Ｓ１Ｐ３トランス活性は、血管のバリア調節を混乱させることが示されている(Singleton et al, 2006)。さらにまた、（インビトロ及びインビボにおいて示される）マクロファージにおけるＳ１Ｐの走化性効果は、Ｓ１Ｐ３により、即ち、炎症性単球／マクロファージの動員を促進すること及び血管平滑筋細胞の挙動を変えることによりアテローム性動脈硬化の原因となる役割を果たすことにより仲介される(Keul et al, 2011)。最終的にタカクラのグループは、特異的アンタゴニストにより、Ｓ１Ｐ誘導性の冠血流低下が、Ｓ１Ｐ３受容体に依存しており、従ってそのような拮抗作用が、Ｓ１Ｐ関連血管疾患及び血管攣縮症候群に対抗することに適応でき得ることを証明した(Murakami et al, 2010)。心臓においては、大変興味深いことに、Ｓ１Ｐ受容体非選択的アゴニストによって誘導された持続する除脈は、Ｓ１Ｐ３ノックアウトマウスにおいて、又はラットにおけるＳ１Ｐ３薬理学的阻害の後に無効とされる(Sanna et al, 2004; Murakami et al, 2010)。さらに、糖尿病の心血管微小循環細胞では、インビボ及びインビトロにおいて、アゴニストＦＴＹ７２０が、膜から核へのＳ１Ｐ３の転移を刺激することによって機能的拮抗作用を発揮することが示されている。ほぼ間違いなく、Ｓ１Ｐ３受容体の薬理学的調節は、糖尿病における心臓性微小血管障害を軽減するために有益であり得る(Yin et al, 2012)。
バジャら（２０１２）は、Ｓ１Ｐが腎虚血再灌流障害（ＩＲＩ）において極めて重要な役割を果たすことを証明している。Ｓ１Ｐ３受容体欠損マウスは、ＩＲＩから保護された。この保護効果は、少なくとも部分的にはＳ１Ｐ３欠損樹状細胞間での相違に起因する。ひいては、薬理学的治療がＳ１Ｐ３活性を制限できること、又はＳ１Ｐ３受容体を欠く樹状細胞での治療がＩＲＩの進行に対して役立つと推測された。
また、呼吸器系の幾つかの生理的パラメータが、Ｓ１Ｐ３活性により影響される。近年、Ｓ１Ｐ経路の活性化は、インビボ及びインビトロにおいて全身性気道過反応性を誘導したことが証明され、これは、Ｓ１Ｐ３受容体により仲介される。その結果、Ｓ１Ｐ３拮抗作用は、上述で推測された肺線維症における治癒効果に加えて、又はそれに前後して喘息に関連する気道過反応を阻害することを目的とする新たな治療戦略を示し得た(Trifilieff and Fozard, 2012)。Ｓ１Ｐ３はまた、急性肺障害に密に関与していることも示されており、そこにおいてそれは、走化性及び内皮及び上皮の透過性の増大を促進する(Uhlig and Yang, 2013)。チェンらの発表(2008)では、Ｓ１Ｐ３、カルシウム流入及びＲｈｏキナーゼを介するＳ１Ｐの作用は、肺上皮細胞においてｃＰＬＡ（２）アルファを活性化し、アラキドン酸を放出することが示唆されている。その結果、上皮細胞におけるこの機序を理解することが、肺での炎症過程を制御のための潜在的ターゲットを提供し得る。
Ｓ１Ｐ３受容体は、他の非炎症性疾患において重要な役割を果たす。癌では、Ｓ１Ｐ３活性化が、乳癌細胞侵襲性を促進すること(Kim et al, 2011)、並びにこの影響が、受容体を阻害することが可能な特異的抗体によって減少することが示されている(Harris et al, 2012)。同様の結果は、甲状腺癌細胞(Balthasar et al., 2006)及びグリオーマ細胞(Young et al., 2007)においても得られており、そこおいてＳ１Ｐ３活性化が、細胞遊走及び浸潤を促進することが示された。ヤマシタ(2006)はまた、Ｓ１Ｐ３介在シグナルがＳ１Ｐに対する胃癌細胞の転移反応を決定する際に不可欠であるかもしれないことを示した。
目においては、Ｓ１Ｐが房水に構造的に存在すること(Lilion et al, 1998)、加えて小柱網の内皮細胞が、これはＳ１Ｐ１及びＳ１Ｐ３受容体を発現するのであるが(Mettu et al, 2004)、Ｓ１Ｐ刺激に応答して、流出抵抗を増大することを考慮すれば、Ｓ１Ｐ３受容体の薬理学的な阻害が、眼内圧亢進、緑内障、緑内障性網膜症等の高眼圧を含む病変の治療における潜在的な治療戦略であることが示される（Stamer et al, 2009）。
ＰＮＳ疾患におけるＳ１Ｐ３拮抗作用
組織障害炎症（tissue injury inflammation）は、侵害刺激に対する感受性を増大することに関連し、免疫細胞の活性と侵害刺激により活性化された感覚ニューロンと間に重要な相互作用があり得ることを示唆している。（血小板又はマスト細胞により放出される他の炎症シグナルと共に）単離された感覚ニューロンのＳ１Ｐへの直接な暴露は、イオンチャネルの活性化を介して生じ、それらの活性電位を増大させる(Zhang et al, 2006)。単離された感覚ニューロンの実験的な条件では、Ｓ１Ｐ３受容体の発現は、Ｓ１Ｐ受容体のパネルにおいて最も高い。加えて、クレス（Kress）の研究室では、Ｓ１Ｐ３受容体が、全ヒトまたはマウス後根神経節ニューロンにおいて検出されたこと、Ｓ１Ｐは興奮性のクロライド伝導率のＧ蛋白質依存性の活性化を介して顕著な侵害受容を惹起することを示している(Camprubi-Robles et al., 2013)。インビボでのＳ１Ｐ誘導性ニューロン反応および自然発生的な疼痛行動は、Ｓ１Ｐ３ヌルマウスにおいて強く減弱されたことを考慮すれば、Ｓ１Ｐ３受容体は、外傷後疼痛の重要な治療標的であり得ることが示される(Camprubi-Robles et al, 2013)。
ＣＮＳ疾患におけるＳ１Ｐ３拮抗作用
ＣＮＳにおいて、ニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイト及びミクログリア細胞は、Ｓ１Ｐを産生および分泌する能力を有しており、さらに、細胞種に依存して異なる範囲でＳ１Ｐ１−３およびＳ１Ｐ５受容体を発現する能力を有する(Anelli et al., 2005; Foster et al., 2007)。Ｓ１Ｐ３受容体については、内因性の高発現が、アストロサイトおよびニューロンの両者において観察されている(Foster et al., 2007)。Ｓ１Ｐ３は、前炎症状態下でグリアの活性化を誘導すること(Fisher et al., 2011; Wu et al., 2008)、および海馬苔状繊維での自然発生的なグルタマート放出を促進すること(Kanno and Nishizaki, 2011)が記載されている。特に、アポトーシス性のニューロンは、Ｓ１Ｐの更なる放出を伴って、スフィンゴシンキナーゼの過剰発現を自己誘導する。グードによってすっきりと証明され(Gude et al., 2008)、「カム・アンド・ゲット・ミー（come-and-get-me）」シグナルと定義されたこの過程は、ミクログリア細胞を化学的に誘引する目的を有し、死にかけている細胞を排除する。さらに、Ｇ１２／１３蛋白質を介してＳ１Ｐは、アクチン細胞骨格の再構築により、アストロサイトタイトジャンクションを阻害することが可能であり、それらに可動性を与え、脳組織中にギャップを作り出す(Rouach et al., 2006)。その結果、アストロサイトに対するＳ１Ｐの作用は、活性化されたミクログリア細胞がより良好に脳内を移動することを助けることを可能とし、それによりそれらの食作用性の役割を発現させる。Ｇ１２／１３蛋白質と共役しており、アストロサイトにおける高いＳ１Ｐ３受容体発現に関連するＳ１Ｐ３受容体と、運動性におけるその役割(Fischer et al., 2011)とが、記載された過程がＳ１Ｐ３活性化シグナリングによって導かれ得るという考察をもたらした。興味深いことに、ミクログリア細胞は、一旦活性化されると、それらのＳ１Ｐ３発現を促進する(Foster et al., 2007)。これらの証拠から、Ｓ１Ｐ３受容体系の活性化が、神経炎症状態に厳密に関与しており、Ｓ１Ｐ３阻害がその進行を制限し得るという仮定が考えられた。神経炎症においてＳ１Ｐ３拮抗作用が保護されるべきであることを裏付ける証拠は、サンドホフ病のマウスモデルから得られており、そこでは、Ｓ１Ｐ３受容体をコードする遺伝子の除去が、アストログリアの増殖を強く制限し、生存時間を延長し、マウスの運動機能を改善した(Wu et al., 2008)。
神経変性障害において、神経炎症は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病および多発性硬化症の病理学的な進展の期間に明らかな有害な役割を果たし得る(Bradl and Hohlfeld, 2003; Maragakis and Rothstein, 2006; Davies et al., 2013)。アルツハイマー病（ＡＤ）においては、ベータアミロイドプラークの蓄積が、ＣＮＳ免疫系の活性化による炎症の進行に関連している(Meraz-Rios et al., 2013)。ＡＤにおけるＳ１Ｐ受容体活性および調節の関連性はまた、タカスギら（Takasugi et al., 2011）およびタカスギら（Takasugi et al., 2013 PRIOR ART）に示されている。
先行技術
ＥＰ８１７５６は、炎症を治療するために有用な化合物を開示する。
ワンら（Wang et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010), 20(2), 493-498)は、糖尿病の治療に有用なＦＦＡ２阻害剤である化合物を開示する。
ＷＯ２００００２６２０２は、癌の治療に有用な抗増殖性の化合物を開示する。
ＷＯ２００３０６３７９７は、不整脈の治療に有用なカリウムチャネル阻害剤を開示す
る。
ＪＰ２００２１５５０６５は、殺虫剤又はダニ殺虫剤として有用な化合物を開示する。
ＷＯ２００１０３６４１５は、家内動物（domestic animals）及び家畜（livestock）における害虫を制御するために有用な化合物を開示する。
ＷＯ２００５０７５４３５、ＷＯ２００７０８７０６６、ＷＯ２００８１４１１１９、ＷＯ２００８１４７７９７、ＷＯ２００９００６３１５、ＷＯ２００９１２３８９６及びＷＯ２０１００５４１３８において、ヴァーテクス（Vertex)は、嚢胞線維症の治療のためのＣＦＴＲモジュレータとしての化合物またはそのような化合物のための中間体としての化合物を開示する。
インギョン・ホウシュ（Ingyong Huaxue, 1990, 7(6), 54-7)は、殺虫剤及び殺菌剤を開示する。
以下は、糖尿病の治療に有用なグリコキナーゼの活性化剤を開示する：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１２），５５（３），１３１８−１３３３；ＷＯ２００９１４０６２４；ＵＳ−２０１０００６３０６３；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１２），５５（１６），７０２１−７０３６；Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１３），４（４），４１４−４１８；ＵＳ−２００１００３９３４４；ＷＯ２００１０８３４６５；ＷＯ２００３０９５４３８；ＷＯ２００４０５２８６９；ＷＯ２００６０５８９２３；ＷＯ２００７０２６７６１；ＷＯ２００７０４１３６５；ＷＯ２００８００５９１４；ＷＯ２００８０７８６７４；ＷＯ２００８１１９７３４；ＷＯ２００９０９１０１４；ＵＳ６６１０８４６；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１０），５３（９），３６１８−３６２５；ＷＯ２００２０４６１７３；ＵＳ２００７０２８１９４２；ＵＳ２０１００６３０６３。
キスカル酸損傷ラットにおける本発明の化合物の神経保護効果。例３３は、３０及び６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで強い神経保護効果を示す。ラットＭＢＭ ＣｈＡＴ陽性ニューロンは、ＡＰＥＲＩＯ（登録商標）（左側）を用いて計数し、用量３０及び６０ｍｇ／ｋｇの例３３は、１日１回の経口で投与された；用量１０ｍｇ／ｋｇは１日２回の経口で投与された。顕微鏡写真（右側パネル）において、ＣｈＡＴ定性分析は、ビヒクル又は経口で３０ｍｇ／ｋｇの例３３で処理されたキスカル酸（ＱＵＩＳ）またはシャム（ＳＨＡＭ）損傷ラットＮＢＭについて示す。＊ｐ＜０．０５ ＳＨＡＭに対して（ダネット検定）。 キスカル酸損傷ラットにおける化合物の抗神経炎症効果。例３３は、３０及び６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのそれぞれでＧＦＡＰにおける強い活性を有する。Ａ）ミクログリア細胞における効果、０Ｘ４２分析：Ｂ）アストロサイトにおける効果、ＧＦＡＰ分析。これらの証拠は、文献と一致しており、そこでは、ミクログリアにおけるＳ１Ｐ３の発現が低いと判断され、関連性がなく（Ｓ１Ｐ２が優勢である）、一方で、受容体は、アストロサイトにおいて高度に発現されているように見える。 Ａｂｅｔａ（２５−３５）損傷ラットにおける本発明の化合物の効果。顕微鏡スキャン（ＧＦＡＰ染色） Ａ）Ａｂ（２３−３５）（右半球）＋ビヒクル。Ｂ）Ａｂ（２５−３５）（右半球）３０ｍｇ／ｋｇでの例３３（左半球はシャム処理）。Ｃ）目視スコアリングによるＧＦＡＰ陽性細胞の定量分析（＊ｐ＜０．０５ ビヒクル群に対して、クラスカル−ウォリス)。 キスカル酸損傷ラットでの物体認識試験における本発明の化合物の効果。ＡＮＯＶＡの表（右側パネル）に報告されるように、例３３での処理は、キスカル酸損傷ラットにおいてエピソード記憶を測定するＯＲＴにおける認知機能を有意に改善する。馴染物体と新奇物体との間での探索時間における差に注目されたい（Ｆ＝馴染物体、Ｎ＝新奇物体）
発明の詳細な説明
本発明の第１の態様（実施形態Ａ）において、式（Ａ）の化合物、
（式中、
Figure 2020023512
であり、
Ｘ１、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９及びＸ１０は、ハロゲン、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４直鎖、分枝若しくは環状アルキルであり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ８は、水素、ハロゲン、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４直鎖、分枝若しくは環状アルキルであり、
ただし、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの少なくとも１つは水素ではなく、
Ｒ２は、フェニルで、１個以上のフッ素原子で、又はトリフルオロメチル−フラニルで任意に置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６直鎖、分枝又は環状アルキルであり、
Ｒ２’は、水素、Ｆ、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖若しくは分枝アルキルであり、
又はＲ２及びＲ２’は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成しており、
Figure 2020023512
であり、
Ｙ１は、ハロゲンであり、
Ｙ１’は、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖、分枝若しくは環状アルキルであり、
Ｙ２は、シアノ又はメトキシフェニル、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖、分枝若しくは環状アルキルであり、
Ｙ３は、水素、ハロゲン又はメトキシフェニルであり、
Ｙ４は、水素、ハロゲン、Ｎ−メチルピラゾリル又は１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖、分枝若しくは環状アルコキシであり、
Ｙ５は、水素、ハロゲン、シアノ又は１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖、分枝若しくは環状アルキルであり、
ただし、Ｙ４及びＹ５の少なくとも１つは、水素ではなく、
Ｙ６は、ハロゲン、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖、分枝若しくは環状アルキル、又は１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖、分枝若しくは環状アルコキシである）
鏡像異性体、鏡像異性的に富化した混合物及び薬学的に許容され得るその塩が提供される。
実施形態Ａの１つの態様（実施形態Ａ１）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦのリストから選択され、
１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４直鎖、分枝若しくは環状アルキルは、メチル、トリフルオロメチル、ｎ−プロピル及びｔ−ブチルのリストから選択され、
１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖、分枝若しくは環状アルキルは、メチル、トリフルオロメチル及びｎ−プロピルのリストから選択され、
１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖、分枝若しくは環状アルコキシは、メトキシ及びジフルオロメトキシのリストから選択され、
フェニルで、１個以上のフッ素原子で、又はトリフルオロメチル−フラニルで任意に置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６直鎖、分枝又は環状アルキルは、ｎ−プロピル、３−フェニル−ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロヘキシル及び（５−トリフルオロメチル−フラン−２イル）−メチルから選択され、
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロブチルおよびシクロペンチルのリストから選択され
る。
実施形態Ａのもう１つの態様（実施形態Ａ２）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、
式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦのリストから選択され、
１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４直鎖、分枝若しくは環状アルキルは、メチル、トリフルオロメチル及びｔ−ブチルのリストから選択され、
１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖、分枝若しくは環状アルキルは、メチル及びトリフルオロメチルのリストから選択され、
１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖、分枝若しくは環状アルコキシは、メトキシ及びジフルオロメトキシのリストから選択され、
フェニルで、１個以上のフッ素原子し、又はトリフルオロメチル−フラニルで任意に置換されてもよいＣ３〜Ｃ６直鎖、分枝若しくは環状アルキルは、ｎ−プロピル、３−フェニル−ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロヘキシル及び（５−トリフルオロメチル−フラン−２イル）−メチルから選択され、
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロブチル及びシクロペンチルのリストから選択される。
実施形態Ａのもう１つの態様（実施形態Ａ３）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、
式中、Ｒ１及びＲ３は実施形態Ａの下において記載された通りであり、式中、
Ｘ１は、ハロゲンであり、
Ｘ２は、水素、ハロゲン又はメチルであり、
Ｘ３は、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、
Ｘ４は、水素又はメチルであり、
Ｘ５は、水素又はハロゲンであり、
ただし、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの少なくとも１つは水素ではなく、
Ｘ６は、ハロゲンであり、
Ｘ７は、ｔ−ブチル又はトリフルオロメチル、好ましくはｔ−ブチルであり、
Ｘ８は、水素、メチル又はｔ−ブチルであり、
Ｘ９は、ハロゲンであり、
Ｘ１０は、ｔ−ブチルであり、
Ｒ２は、ｎ−プロピル、３−フェニル−ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロヘキシル又は（５−トリフルオロメチル−フラン−２イル）−メチルであり、
Ｒ２’は、水素、Ｆ、メチルであり、
又はＲ２及びＲ２’は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル又はシクロペンチル環を形成しており、
Ｙ１は、ハロゲンであり、
Ｙ１’は、メチルであり、
Ｙ２は、メチル、ｎ−プロピル、シアノ、トリフルオロメチル又は４−メトキシフェニルであり、
Ｙ３は、水素、ハロゲン、又は４−メトキシフェニルであり、
Ｙ４は、水素、ハロゲン、メトキシ又は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、
Ｙ５は、水素、ハロゲン、シアノ又はメチルであり、
ただし、Ｙ４及びＹ５の少なくとも１つは、水素ではなく、
Ｙ６は、ハロゲン、メトキシ又はジフルオロメトキシである。
実施形態Ａのもう１つの態様（実施形態Ａ４）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、
式（Ａ）の化合物が提供され、式中、Ｒ１及びＲ３は、実施例Ａの下において記載された通りであり、式中、
Ｘ１は、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｘ２は、水素、メチル、Ｂｒ又はＦであり、
Ｘ３は、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、又はトリフルオロメチルであり、
Ｘ４は、水素又はメチルであり、
Ｘ５は、水素又はＦであり、
ただし、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの少なくとも１つは水素ではなく、
Ｘ６は、Ｃｌであり、
Ｘ７は、ｔ−ブチル又はトリフルオロメチル、好ましくはｔ−ブチルであり、
Ｘ８は、水素、メチル又はｔ−ブチルであり、
Ｘ９は、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦであり、
Ｘ１０は、ｔ−ブチルであり、
Ｒ２は、ｎ−プロピル、３−フェニル−ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロヘキシル又は（５−トリフルオロメチル−フラン−２イル）−メチルであり、
Ｒ２’は、水素、Ｆ、メチルであり、
又はＲ２及びＲ２’は、それらが結合している炭素原子とともにシクロブチル又はシクロペンチル環を形成しており、
Ｙ１は、Ｂｒであり、
Ｙ１’は、メチルであり、
Ｙ２は、メチル、ｎ−プロピル、シアノ、トリフルオロメチル及び４−メトキシフェニルであり、
Ｙ３は、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、および４−メトキシフェニルであり、
Ｙ４は、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、メトキシ又は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、
Ｙ５は、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、シアノ又はメチルであり、
但し、Ｙ４及びＹ５の少なくとも１つは、水素ではなく
Ｙ６は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メトキシ又はジフルオロメトキシである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の特定の態様（実施形態Ｂ１）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
及び、式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Χ１０、Ｙ１、Ｙ１ ’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の特定の態様（実施形態Ｂ２）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
及び、式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ７、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の特定の態様（実施形態Ｂ３）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、
場合によっては、実施形態 Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の特定の態様（実施形態Ｂ４）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の下で定義された通りである。
実施形態Ｂ４の特定の態様（実施形態Ｂ４ａ）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、
式中、Ｘ２及びＸ４は、水素であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ３、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ｂ４の下で定義された通りである。
実施形態のもう１つの特定の態様（実施形態Ｂ４ｂ）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は、水素であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ１ ’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ｂ４の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の特定の態様（実施形態Ｂ５）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ６、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の特定の態様（実施形態Ｂ６）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ７、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の特定の態様（実施形態Ｂ７）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ８、Ｘ９、Ｙ１、Ｙ１ ’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の特定の態様（実施形態Ｂ８）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ１０、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の特定の態様（実施形態Ｃ１）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の特定の態様（実施形態Ｃ２）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、
Ｘ１０、Ｙ１、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の特定の態様（実施形態Ｃ３）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の特定の態様（実施形態Ｃ４）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５，Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０及びＹ１は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の特定の態様（実施形態Ｃ５）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０及びＹ１は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の特定の態様（実施形態Ｃ６）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｙ２及びＹ３は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の特定の態様（実施形態Ｃ７）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０及びＹ１は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の特定の態様（実施形態Ｃ８）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０及びＹ４及びＹ５は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の特定の態様（実施形態Ｃ９）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の特定の態様（実施形態Ｃ１０）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１０は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７及びＢ８の特定の態様（実施形態Ｃ１１）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１０は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０及びＣ１１の特定の態様（実施形態Ｄ１）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、Ｒ２及びＲ２’は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロアルキル環を形成せず、
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｙ１、Ｙ１ ’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０又はＣ１１の下で定義された通りである。
実施形態Ｄ１の特定の態様(実施形態Ｄ１ａ)の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、Ｒ２’は、水素であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｙ１、Ｙ１ ’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ｄ１の下で定義された通りである。
実施形態Ｄ１の他の特定の態様（実施形態Ｄ１ｂ）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、Ｒ２’は、Ｆであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｙ１、Ｙ１ ’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６
は、場合によっては、実施形態Ｄ１の下で定義された通りである。
実施形態Ｄ１のもう１つの特定の態様（実施形態Ｄ１ｃ）の下で、式（Ａ）の化合物が
提供され、式中、Ｒ２’は、水素又はＦとは異なり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｙ１、Ｙ１ ’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ｄの下で定義された通りである。
実施形態Ｄ１ａ、Ｄ１ｂ及びＤ１ｃの特定の態様（実施形態Ｄ１ｄ）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、Ｒ２は、ｎ−プロピルであり、式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｙ１、Ｙ1 ’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ｄ１ａ、Ｄ１ｂ及びＤ１ｃの下で定義された通りである。
実施形態Ｄ１ａ、Ｄ１ｂ及びＤ１ｃの特定の態様（実施形態Ｄ１ｅ）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、Ｒ２は、ｉ−プロピルであり、式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ｄ１ａ、Ｄ１ｂ及びＤ１ｃの下で定義された通りである。
実施形態Ｄ１ａ、Ｄ１ｂ及びＤ１ｃの特定の態様（実施形態Ｄ１ｆ）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、Ｒ２は、ｎ−ブチルであり、式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ｄ１ａ、Ｄ１ｂ及びＤ１ｃの下で定義された通りである。
実施形態Ｄ１ａ、Ｄ１ｂ及びＤ１ｃの特定の態様（実施形態Ｄ１ｆ）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、Ｒ２は、シクロヘキシルであり、式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｙ１、Ｙ１ ’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ｄ１ａ、Ｄ１ｂ及びＤ１ｃの下で定義された通りである。
実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０及びＣ１１の特定の態様（実施形態Ｄ２）の下で、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、Ｒ２及びＲ２’は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロアルキル環を形成しており、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０及びＣ１１の下で定義される通りである。
上記実施形態の何れかの組み合わせは、本発明の下において新しい実施形態を生じる。
例えば、実施形態Ｂ３、Ｂ４及びＢ７の組み合わせからは、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の他の特定の態様（実施形態Ｅ１）が提供され、それは、式（Ａ）の化合物であり、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、Ｘ９、Ｙ１、Ｙ１ ’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の下で定義された通りである。
同様に、実施形態Ｂ３、Ｂ４ａ及びＢ７の組み合わせからは、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の他の特定の態様（実施形態Ｅ１ａ)が提供され、それは、式（Ａ）の化合物であり、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
Ｘ２及びＸ４は、水素であり、
式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ８、Ｘ９、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の下で定義された通りである。
また、実施形態Ｃ６、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１１の組み合わせからは、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の他の特定の態様（実施形態Ｅ２)が提供され、それは、式（Ａ）の化合物であり、式中、
Figure 2020023512
から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、場合によっては、実施形態Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂ、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７又はＢ８の下で定義された通りである。
以下に記載されている例１−１５１は全て、本発明の更なる個々の実施形態を構成するものであり、何れかの例を組み合わせる何れのリストもさらに、本願発明の別の更なる実施形態である。
例えば、更なる実施形態 (実施形態Ｆ１)では、以下のリストから選択される化合物が提供される；
１−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモーピラジン−２−イル）−アミド、
２−（２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−［６−（１−メチル−１Ｈ-ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド、
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−ペンタン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−アミド、
２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５
−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（４−ブロモ−３−シアノ−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピ
リジン−２−イル）−アミド、
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ヘキサン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（４−［４−メトキシ−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（４−ブロモ−３−シアノ−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−［５−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−［５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）３−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２，２−ジシクロヘキシル−アセトアミド、１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
１−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）アミド、
２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド、及び
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド。
同様に、更なる実施形態（実施形態Ｆ２）では、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド及び２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ヘキサン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミドのリストから選択される化合物が提供される。
本発明の化合物への一般的経路
当該化合物の正確な性質に依存して、本発明の化合物は、一般的なスキーム１〜５の下で取得され得る。
Figure 2020023512
Ａ：カルボキシル化又はレフォルマトスキー・ネギシカップリング、Ｂ：アルキル化、Ｃ：最終化合物上での種々雑多な修飾、Ｄ：加水分解、Ｅ：酸とアミンとの間でのアミド結合、Ｆ：エステルとアミンとの間のアミド結合、Ｇ：エステル化、Ｈ：ジカルボニル化合
物上でのアルキル化、Ｉ：アルコール分解、Ｊ：Ｎ−アルキル化。
一般構造Ｉの化合物は、スキーム１に示されるように調製され得る。当該合成の重要な工程は、文献で公知のカップリング剤を使用する一般式ＩＩの酸と一般式ＩＩＩの適当なアミンとの間の結合である。或いは、構造Ｉのアミドは、エステルＩＶ（式中、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ２’はフッ素又は水素であり得る）から直接に達成され得る。一般構造ＩＩの酸が商業的に入手可能ではない場合には、それらは別の方法に従って調製され得る。
強塩基、例えば、ＬｉＨＭＤＳ、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム及び文献で公知の別の物の存在下での適当なハロアルカンでの商業的に入手可能な一般構造Ｖのヘテロアリール酢酸のアルキル化は、一般構造ＩＩの酸を与える。
Ｒ２及びＲ２’が、相違するアルキル基であるとき、一般構造ＩＩの酸は、２つの工程で調製され得る。一般構造Ｖのヘテロアリール酢酸は、アルキル化されて一般構造ＶＩの中間体を与え、それは２回目のアルキル化を受けて、一般構造ＩＩの酸を提供し得る。
或いは、商業的に入手可能な一般構造ＶＩＩのヘテロアリールアセトニトリルが、アルキル化されて一般構造ＶＩＩＩの中間体を与え、それは酸ＩＩに加水分化され得る。
スキーム１に報告される通り、一般構造ＩＩの酸は、一般構造ＩＶのエステルの加水分解から得られ、そこにおいてＰｇは、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル基である。Ｒ２’がシアノ基であるとき、加水分解とモノ脱炭酸化とが同時に生じる。
一般構造ＩＶのエステルが商業的に入手可能ではない場合には、それらはスキーム１において示される別の合成経路に従って調製され得る。
一般構造ＩＶのエステル（式中、Ｒ２はアルキル基、Ｒ２’はフッ素である）、酸ＶＩから調製され、それは対応するエステルＩＸに変換され、最終的に、強塩基およびフッ素の求電子源の存在下でフッ素化され、これは、テンゲイジら（Tengeiji et al. Molecules 2012, 17, 7356-7378）によって報告されている通りである。
エステルＩＶは、構造Ｘのヘテロアリール臭化物から調製され、それは、マロニトリルによるパラジウム触媒反応を介して中間体ＸＩに変換され、これは、例えば、Xiang Wang et al. J. Org. Chem., 2008, 73, 1643-1645を参照されたい。誘導体ＸＩは、アルキル化されてエステルＩＶ（式中、Ｒ２’はシアノ基である）を与え得る。
エステルＩＶは、一般構造ＸＩＩのヘテロアリール酢酸エステルのアルキル化から直接調製され得る。
エステルＸＩＩが商業的に入手可能ではない場合には、それらは３つの別の方法によって合成され得る：一般構造ＶＩＩのヘテロアリールアセトニトリルのアルコール分解によって、Hartwig, J.F. et al. J ACS, 2003, 125, 11176-11177に記載されるような構造Ｘのヘテロアリール臭化物とブロモ酢酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルとの間でのネギシ・レフォルマトスキーカップリングを介して、又はＬＤＡのような強塩基の存在下での一般構造ＸＩＩＩの化合物のメチル基のカルボキシル化によって（Ｗ０９８１５２７８を参照さ
れたい）。
一般構造ＩＶのエステルは、一般構造ＸＶのα-ブロモアルカン酸のエステルでの窒素を含む複素環ＸＩＶ（ピラゾール、ピロール、インドール）のＮ−アルキル化から調製され得る。
一般構造Ｉの化合物を合成するための別の方法は、スキーム１に記載され、適したカップリング剤を使用する、一般構造ＩＩＩの適当なアミンと一般構造ＸＶＩのα−ブロモ酸との間での結合からなり、一般構造ＸＶＩＩの中間体を与える。中間体ＸＶＩＩでの窒素を含む複素環ＸＩＶ（ピラゾール、ピロール及びインドール）のＮ−アルキル化は、一般構造Ｉの化合物を提供する。
一般構造Ｉの化合物は、さらに修飾されて誘導体Ｉａ（式中、Ｒ３は、幾つかの合成工程において修飾され得る基を含む）になる。例えば、Ｒ３がメトキシ基を含むとき、それは異なるアルキル基で脱メチル化及びＯ−アルキル化され得る；又は第１級アミノ基の存在において、この１つが、アルキル化されて、対応する第３級アミンになり得る、又は適当なカルボン酸でアシル化され得る。
Figure 2020023512
スキーム２は、一般構造Ｉｂの化合物を調製する合成方法を記載し、式中、Ｒ３は、３位がアリール又はヘテロアリール基で置換されている１，２，４−オキサジアゾールである。ジエチルアルキルマロナートＸＶＩＩＩとアミドキシムＸＩＸとの間での縮合は、オキサジアゾールＸＸを与え、これは対応する酸ＸＸＩに加水分解され、適当なカップリング剤を使用する一般構造ＩＩＩの適当なアミンとカップリングし、一般構造Ｉｂの化合物を与える。
Figure 2020023512
スキーム４では、一般構造ＩＶの中間体の単一点修飾のための合成が記載され、ここで、メトキシ基が、ジフルオロメトキシ部分によって置換される。一般構造ＩＶのメトキシピリジンエステルは、対応するピリドンＸＸＩＩに変換され、酸素のジフルオロメチル化が続き（Makoto et al. Organic Letters, 2006, 8, 3805-3808）、一般構造ＩＶａのエステルが得られる。一般構造ＩＩＩの適したアミンと直接に結合させ、最終化合物Ｉを提供する。
Figure 2020023512
スキーム４は、一般構造Ｉの化合物（式中、Ｒ３は、ビス−ヘテロアリール系である）の合成のために可能な方法を記載する。これらの合成は、Ｒ３系にハロゲンを含む一般構造ＸＩＩ、Ｖ及びＶＩＩの中間体において適用され得る。一般構造ＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩＩの中間体は、スキーム１に記載されるような化合物Ｖ、ＸＩＩ及びＶＩＩからそれぞれ得られる。ＩＩ、ＩＶ及びＶＩＩＩ上でのスズキカップリングは、一般構造ＩＩｂ、ＩＶｂ及びＶＨＩｂの化合物を与える。中間体ＩＶｂ及びＶＩＩＩｂは、加水分解され、一般構造ＩＩｂの化合物を与え、それは、適したカップリング剤を使用して、一般構造ＩＩＩの適当なアミンと反応する化合物Ｉに変換される。
鏡像異性体又は鏡像異性的に富化した組成物もまた、光学的に活性な出発物質を使用することにより、又は鏡像異性分解戦略によって得られ得る。
一般構造Ｉの化合物の鏡像異性分解は、スキーム５に報告される通りである。化合物Ｉのラセミ混合物は、キラル分取ＨＰＬＣにより分離され得る。
或いは、一般構造ＩＩの酸は、キラル補助剤、例えば、オキサゾリジノン等と合せて、ジアステレオ異性体ＸＸＩＩＩａ及びＸＸＩＩＩｂを与える。得られたジアステレオ異性体は、分離および加水分解され、純粋な鏡像異性の形態にある２種類の酸を与え、それは適したカップリング剤を使用する一般構造ＩＩＩの適当なアミンとカップリングされ、一般構造Ｉの化合物を鏡像異性体として与える。或いは、一般構造ＩＩのラセミ酸は、慣習的な方法、例えば、キラルなアミンの存在下での結晶化、酵素的分割、キラル分取ＨＰＬＣ等でのアミド結合の前に溶解され得る。
Figure 2020023512
鏡像異性体又は鏡像異性的に富化した組成物はまた、光学的に活性な出発物質を用いて得られ得る。
生物的評価
Ｓ１Ｐに対する活性についてのインビトロ細胞アッセイ
ＣＨＯ−Ｓ１Ｐ３ Ｒ１細胞は、ｐｃＤＮＡ６．２／ｃＬｕｍｉｏＤＥＳＴ−ｈＳ１Ｐ３でｗｔ ＣＨＯ−Ｋ１細胞を安定にトランスフェクトすることによって生成され、６μｇ／ｍｌのブラストサイジンでの抗生物質選択下で維持された。ＣＨＯ−Ｓ１Ｐ１ ＭＧ１２細胞も、ｗｔ ＣＨＯ−Ｋ１細胞の安定なトランスフェクションにより生成され、１ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシンで選択された。
化合物は、ＣＨＯ−Ｓ１Ｐ３ Ｒ１細胞において、スフィンゴシンで誘導された細胞内Ｃａ流入のアンタゴニストとして作用するそれらの能力について試験され、それは、蛍光カルシウム指示薬Ｆｌｕｏ−４ＡＭによってモレキュラーデバイスＦＬＩＰＲ３測定機（Molecular Devices FLIPR3 instrument）において測定された。
９６ウェルプレート（黒、透明底、ＴＣコート）に１００μｌ培地中で１ウェル当たり３０Ｋ細胞で、細胞を播種した。２４時間のインキュベートの後に、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、５ｍＭのプロベネシド、４μＭのＦＬＵＯ−４ ＡＭ及びプルロニック酸０．０２％を含む１００μＬのＨＢＳＳで、細胞を負荷し、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間維持した。次に、負荷溶液をＨＢＳＳ（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ）緩衝液で洗い去った。
ＤＭＳＯ終濃度０．３％での８点濃度応答（３０μＭ〜０．００１μＭ）において、並びに一次スクリーニングのために、終濃度１０μＭで、化合物は、第１の添加物として細胞に対して分注された。スフィンゴシンは、第２の添加物として、ＥＣ８０に等しい終濃度で添加された。カルシウム応答は、蛍光イメージプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ３；モレキュラーデバイス）上で４８８ｎｍでのアルゴンイオンレーザによる細胞の励起によって読み出した。発光は、バンドスペクトルフィルタを使用して記録した（５１０〜５７０ｎｍ；Ｆｌｕｏ−４／Ｃ２＋＝５１６の発光ピーク）。
また化合物活性は、Ｓ１Ｐ１受容体及びＳ１Ｐ３受容体の両者に対するＧαｉ経路における活性を評価した。
細胞内ｃＡＭＰ濃度の変化は、ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ（ｃＡＭＰダイナミック２キット、シスビオ・バイオアッセイズ、コドレ、フランス）によって製造者のプロトコールに従って測定した。
ＣＨＯ−Ｓ１Ｐ１ ＭＧ１２又はＣＨＯ−Ｓ１Ｐ３ Ｒ１の使用可能に準備が整っている凍結細胞を解凍し、１ｍＭのＩＢＭＸを含むＤＰＢＳ（ロンザ、バーゼル、スイス）中に再懸濁し、３８４ウェル低容量マクロプレート（グライナーバイオワンGmbH、フリッケンハウゼン、ドイツ）に１ウェル当たり５μｌ中に１００００細胞として分注した。細胞処理は、ＰＢＳ、０．２％ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液中で行った。細胞は、１５分間、室温で、単一濃度で、又は濃度反応滴定（０．６％終ＤＭＳＯ濃度）何れかにおいて、２．５μｌの４倍濃度の化合物溶液とプレインキュベーションした。続いて、ホルスコリンのみを添加した陽性対照ウェルを除いて、２．５μｌのスフィンゴシン／ホルスコリン溶液をそれぞれのＥＣ８０濃度の４倍で各ウェルに対して添加した。４５分後、５μｌのＨＴＲＦ（登録商標）検出試薬（抗ｃＡＭＰ−クリプタート及びｃＡＭＰ−ｄ２）をキットの使用説明書に従って細胞に対して添加した。室温での１時間のインキュベーションの後、３３７ｎｍでの励起、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍでの発光（アクセプター及びドナーシグナルのそれぞれについて）でＡｎａｌｙｓｔＧＴマイクロプレートリーダー（モレキュラーデバイス、サニベール、ＣＡ、ＵＳＡ）によって時間分解蛍光を読み取った。
インビトロ表現型アッセイ：初代皮質アストロサイトにおけるＳ１Ｐ増殖アッセイ
初代皮質アストロサイトは、Ｅ１７胚（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットの新皮質から酵素分離によって調製した。単離された皮質は、滅菌した刃によってミンスして小片にし、分離培地で３回洗浄し、水浴中、３７℃で１０分間、トリプシン（０．２５％）とインキュベートした。ペレットをＦＢＳ（１０％）含有ＭＥＭ培地中におき、２０回ピペッティングした。細胞懸濁液を１０５０ｒｐｍで、１０分間、室温で遠心し、ペレットを成長培地（ＢＭＥ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸塩、ペニシリン/ストレプトマイシン１０００Ｕ／ｍｌ)中に再懸濁した。３７℃、５％Ｃ０２で、９５％湿度で、細胞は、ポリ−Ｄ−リジン（７０Ｋ−１５０ＫｋＤ）プレコート７５ｃｍ２フラスコ中に播種した。成熟培養物は、アストロサイトがコンフルエントに到達するまで成長させた（１２〜１５日）。次に、培養物を軌道振盪機上に配置し、３７℃で、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩振盪した（２００ＲＰＭ）。次に、培地を除去し、主にアストロサイトを含む細胞層を１５分間、３７℃でのトリプシン処理（０．２５％）により剥離した。さらに、１０％ＦＢＳ含有ＭＥＭでトリプシンをブロックした後に、１２００ＲＰＭで遠心することによって培地を除去した。黒ウェル、透明底の９６ウェルプレートに１０％ＦＢＳ／ＢＭＥ中で細胞（３０Ｋ細胞／ウェル）を播種した（１日目）。２４時間後、２日目に、血清を含まないＢＭＥに培地を置き換えた。３日目、Ｓ１Ｐ添加(Ｓ１Ｐ終濃度：１μＭ）の１時間前にアンタゴニストで細胞を処理した。ＤＭＳＯ終濃度は、０．１％ｖ／ｖであった。５日目（４８時間のＳ１Ｐ刺激）に、４％パラホルムアルデヒド／４％スクロース中で細胞を固定し、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００で透過性化し、０．１％ＢＳＡ中でブロックした。一次抗体Ｒｂ−ａｎｔｉ−Ｋｉ６７（１：５００、Ａｂｅａｍ）を３時間、室温でインキュベートし、続いて、二次抗体と結合しているＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６でインキュベートした。プレートをＢＤパスウェイ４３５で捉え、Ｋｉ６７染色の核強度をＢＤアットヴィジョンソフトウェア（BD Attovision software）で測定した。増殖は、総核当たりのＫｉ６７陽性核の百分率として表した。
インビボアッセイでの神経変性、神経炎症及び行動性
神経変性及び神経炎症における本発明の化合物の効果は、アルツハイマー病の幾つかの病理学的特徴を再現することを目的とする２つの異なる方法論的な手法により評価され得る：
１）基底核巨大細胞（Nucleus Basalis Magnocellularis、ＮＢＭ）における興奮毒性傷害（キスカル酸、ＱＵＩＳ）、これは有意な神経炎症とともに、コリン作動性ニューロンの重篤な神経変性に特徴づけられる。
２）ラットのＮＢＭ内のβアミロイドペプチド２５−３５（Αβ２５−３５）導入、これは、コリン作動性ニューロンにおける低度の毒性を伴うΑβ２５−３５沈着周囲の有意なグリア反応を誘導する。
読み出しは、免疫化学的解析に基づいており、コリン作動性ニューロン（ＣｈＡＴ陽性）、アストロサイト（ＧＦＡＰ陽性）及びミクログリア（ＯＸ−４２又はＩｂａ−１陽性）の計数である。解析は、２つの異なる手法、視覚スコアリング（盲検）及びデジタルプラットフォームＡＰＥＲＩＯ（登録商標）により行われる。
ＱＵＩＳ処理動物はまた、物体認識試験（ＯＲＴ、エピソード記憶の測定）又は他の行動試験を受けて、本発明の化合物での処理における認知機能の改善について測定され得る。
動物
重量２３０〜２５０ｇの３月齢雄性ウィスターラット(ハーラン、ミラノ、イタリア)を使用した。ラットは、開放飼料及び水と共にマクロイオンケージに収容し、１２時間明暗サイクル、２３℃室温（ＲＴ）で維持した。全ての実験は、動物実験のための欧州地域評議会（the European Community's Council for Animal Experiments (86/609/EEC)）のガイドラインに従って実施した。使用される動物の数及びそれらの苦痛が最小限となるように尽力した。
基底核へのキスカル酸及びＡβ（２５−３５）ペプチド導入及び薬物処理
キスカル酸（シグマケミカル社、ミラノ、イタリア；容量０．５μｌ、０．１２Ｍの濃度でリン酸緩衝液に溶解された）又は１０ｕｇのＡＢｅｔａ（２５−３５）ペプチド（（Ｂａｃｈｅｍ)、容量１μｌ、導入の２時間前に１０μｇ／μｌの濃度でＰＢＳに溶解され、３７℃で凝集された）は、以下の定位座標（ブレグマからＡＰ＝−０．２、Ｌ＝−２．８、及び硬膜からＨ＝７(Paxinos and Watson, 1982, Casamenti et al., 1998)）で、クロラール水和物麻酔下で、右側ＮＢＭにハミルトン微量注射器によって注射された。反対側のＮＢＭにはＰＢＳ溶液が注射された。調査は、手術後７日間に亘って行われた。ラットは、手術前２４時間及び１時間、並びに損傷後７日間の１日１回の２つの投与で本発
明の化合物又はビヒクルを経口投与された。最終投与は屠畜の１時間前に行った。
物体認識試験
物体認識は、エンナンサー及びデラクーア(Ennanceur and Delacour(1988))並びにスカ
ーリら（Scali et al, (1997)）に従って評価した。即ち、ラットをアリーナの上方５０
ｃｍに吊るした５０Ｗの照明器具によって光照射されている灰色のポリ塩化ビニルアリーナ（６０×６０×４０ｈ ｃｍ）内に配置した。識別されるべき物体は、プラスチックで作られた角柱、錐体及び円柱であった。試験の前日、ラットに２分間アリーナを探索させた。試験当日、スコポラミンプロトコールでは、２４０分間のトライアル間隔によって分離された２回のセッションが実施された。１回目のトライアル（習得トライアル、Ｔ１）では、２つの同一の物体がアリーナの２つの対向する隅に提示された。ラットは、物体の総探索が基準の２０秒に至るまでアリーナ内に放置された。探索は、＜２ｃｍの距離で鼻が物体に向いていること、及び／又は鼻でそれに接触したことによって定義された。２回目のトライアル（記憶トライアル、Ｔ２）期間において、Ｔ１で提示された物体のうちの１つを新奇（異なる形をした）物体に置き換え、ラットをアリーナに５分間放置した。馴染物体（Ｆ）と新奇物体（Ｎ）とを探索するのに費やした時間を独立して記録し、２つの探索時間の間の差を得た。Ｔ２期間中、１匹のラットから次へと、物体の役割（馴染物体又は新奇物体）及び箱の対向する２つの隅におけるそれらの位置を無作為に変更することによって、物体及び場所の優先傾向を避けるための配慮がなされた。さらに、識別されるべき物体に嗅覚的に刺激すること避けるために丁寧に清潔にした。時間遅延手法では、対照群ラットにおいて自然発生的な記憶力の低下が提示されたときには、Ｔ２は、Ｔ１の２４時間後に実施された。薬物の投与は、習得トライアルＴ１の３０分前に実施した。
免疫組織化学
深いクロラール水和物麻酔の下で、氷冷したパラホルムアルデヒド溶液（リン酸緩衝液中の４％、ｐＨ７．４）でラットを経心的に還流した。脳は、４時間に亘って二次固定し、少なくとも４８時間に亘って１８％スクロース溶液中で抗凍結処理をした。脳は、低温保持装置内で注射領域の全体に亘って３０μｍ厚冠状切片に切断し、凍結防止溶液（３０％エチレングリコール及び３０％グリセロールを含むリン酸緩衝化生理食塩水）中に配置し、以下のスケジュールに従って、免疫組織化学のために使用されるまで、−２０℃で貯蔵した。
１日目、ＣｈＡＴ（コリン作動性ニューロンのマ−カ−、ヤギ抗血清、ミリポア、１：２００）は、神経変性マ−カ−として使用し、及びＧＦＡＰ（アストロサイトのマ−カ−、ウサギポリクローナル抗体ＤＡＫＯ、１：１０００）及びＩｂａ−１（ミクログリアのマ−カ−、ウサギ抗体、和光、１１：５００）又はＯＸ−４２（ＣＤ１１ｂ／ｃ、活性化ミクログリアのマ−カ−、マウス抗体、ＢＤバイオサイエンシーズ・ファルミゲン、１：４００）は、それぞれアストロサイト及びミクログリアの神経炎症マ−カ−として使用した。
二次抗体：１：１０００で希釈されたビオチン化ＩｇＧ（ビクター・ラボラトリーズ、バーリンゲーム、ＣＡ）。
免疫組織化学的手法
薄片を浮遊切片（free-floating sections）として必要な処理を行う、即ち、一次抗体に適当な希釈(ブッキング緩衝液：ＰＢＳＴ中、０．５％ＢＳＡを含む）を添加し、室温で軽い攪拌下で一晩放置した。次に、対応するビオチン化二次抗体（ブロッキング緩衝液：ＰＢＳＴ中、０．１％ＢＳＡを含む）を薄片に添加し、室温で９０分間、軽い攪拌下で放置し、次に、取り除いてＰＢＳで洗浄した。色原体としてのＤＡＢ（ビクター・ラボラトリーズ、バーリンゲーム、ＣＡ）を備えるベクタステインＡＢＣキット（ビクター・ラボラトリーズ、バーリンゲーム、ＣＡ）を使用することによって結合抗体を視覚化した。切片をマウントし、エマトシリン（Ematossilin、カルロ・エルバ・リージェンツ、イタリア）で対比染色し、脱水し、封入剤（レイカ）を用いてカバーガラスで覆った。
免疫組織化学的マ−カ−の定量化
全ての免疫組織化学的マ−カ−は、アぺリオ（登録商標）デジタル・パソロジー・プラットフォームによりＮＭＢ領域内で定量化した。即ち、動物当たり４〜６枚のスライドをスキャナ−・スキャン・ＣＳ（アぺリオ（登録商標））を使用することによってデジタル化し、次に、関心領域（ＲＯＩ）を作出しながら、各スライドについて各右側及び左側ＮＭＢ領域を手動で識別し、そこにおいて、分析の特定のマクロ（macros）を適用し、シグナルを定量化した。各右側線条体（ＡＡＶ９−Ｅｘｌ−ＡｃＧＦＰ−Ｑ１３８を注射）をその反対側（左側）（ＡＡＶ９−Ｅｘｌ−ＡｃＧＦＰ−Ｑ１７を注射）と比較した。各スライドからのデータは、動物基底当たりで平均化し、得られた値を統計学的解析に使用した。
ＣｈＡＴは、単一細胞個体群として、領域当たりの細胞数として定量化した。ＧＦＡＰ及びＩｂａ−１は、関心領域（ＲＯＩ）における領域当たりの陽性画素数として評価した。
製剤及び投与
式（Ａ）下の化合物は、薬学的に許容される担体、賦形剤等を含む混合物中に好ましく製剤化される。一般に、経口投与可能な形態の医薬組成物を投与することが好ましいが、しかしながら、ある製剤は、非経口、静脈内、筋肉内、経皮、バッカル、皮下、坐薬、経鼻又は他の経路を介して投与され得る。当業者は、本明細書の教示範囲内で製剤を修飾して、本発明の組成物を不安定化することなく、又はそれらの治療学的な活性を損なうことなく、特定経路の投与のための多数の製剤を提供し得る。
とりわけ、それらに水又は他のビヒクルへのより高い溶解性を与えるために本化合物を修飾することは、例えば、小規模な修飾（塩形成、エステル化等）によって容易に成し遂げられ、それらは十分に当該技術分野の通常の技術分野の範囲内であり得る。また、患者における最大の有益な効果のために本化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び用法用量を修飾することは、十分に通常の技術範囲内である。
ある医薬投与形態において、特に、本化合物のエステル及びエーテル誘導体、並びに多様な塩形態を含む、当該化合物のプロドラッグ形態は、好ましい。
当業者は、ホスト生物又は患者内のターゲット部位への活性化合物の送達を促進するために、どのように容易に本化合物を修飾してプロドラッグ形態にするのかを認識し得る。
通常の技術者はまた、ホスト生物又は患者内のターゲット部位に本化合物を送達し、当該化合物の意図する効果を最大にすることに応用できるプロドラッグ形態の良好な薬物動態パラメータをうまく利用し得る。
そのような投与形態を調製する実際の方法は、当業者に公知であり、明白であろう；例えば、レミントンの医薬化学（Remington's pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975）を参照されたい。
投与されるべき組成物又は製剤は、いずれにしても、処置される対象の症状を軽減するために有効な量で、ある量の活性化合物を含み得る。
ヒト投与量レベルは、これから本発明の化合物について最適化されるべきものであるが、一般に、１日の用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
投与される活性化合物の量は、もちろん、治療される対象及び病状、苦痛の重篤度、投与様式及びスケジュール、並びに処方医師の判断に依存し得る。
本発明の目的のために、本発明に従う予防的に有効又は予防対策に有効な量の組成物（即ち、患者が病状又は状態のいずれかに負け得るリスク、又は病状若しくは状態が悪化し得るリスクを実質的に減らす量）が、治療学的に有効な量について上述したのと同じ濃度内で減少されてもよく、及び治療学的有効量と通常は同じである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（１）の１つ以上の化合物は、１つ以上の他の薬学的に活性物質との組み合わせにおいて投与される。ここで使用されるとき、語句「組み合わせにおいて」とは、対象に同時に投与される物質をいう。対象がそれらの物質の両方（又はそれ以上）に対して同時に暴露されるするときにはいつでも、２つ以上の物質が「組み合わせにおいて」投与されるとみなされることが好ましい。
２つ以上の物質の各々は、異なるスケジュールに従って投与されてもよい；異なる物質の個々の用量が同時に投与されること、または同じ組成物中で投与されることが必須であるわけではない。寧ろ、両方（又はそれ以上の）物質が対象の身体に留まりさえすれば、それらは「組み合わせにおいて」投与されるとみなされる。
例
実験項
すべての試薬及び溶媒は、商業的に入手した。空気及び水分感受性液体溶液は、シリンジを用いて移した。反応の過程は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又は液体クロマトグラフィー−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ又はＵＰＬＣ−Ｍｓ）により追跡した。ＴＬＣ分析は、シリカ（メルク６０Ｆ２５４）上で行い、スポットは、２５４ｎｍでのＵＶ可視化及びＫＭｎＯ４若しくはニンヒドリン染色により明らかにした。
カラムクロマトグラフィーによる精製は、シリカ・カートリッジ・アイソルート・フラッシュ・Ｓｉ若しくはシリカ（メルク６０）を使用して、又はフラッシュ・クロマトグラフィ・ピュリフィケ−ション・インスツルメンツ（バイオテージ）で行った。化合物の純度は、９０％超であった。
すべての核磁気共鳴スペクトルは、ＢＢＩプローブを装備しているブルカー・アバンス・ＡＶ・４００システム（Bruker Avance AV 400 System；１Ｈについて、４００．１３ＭＨｚ）を使用して記録された。
略語
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＨＣｌ：塩酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮａＨ：水素化ナトリウム
Ｈ２Ｏ：水
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥＤＣ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン
ＮａＣｌ： 塩化ナトリウム
Ｋ３ＰＯ４：リン酸三カリウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｑｐｈｏｓ：ｌ，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ＥｔＯＨ：エタノール
ＣＳ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ｃＨｅｘ：シクロヘキサン
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム
Ｈ２：水素
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム活性炭
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル。
分析方法
方法ｃ：分析的ＨＰＬＣ−ＭＳは、ウォーターズマイクロマスＺＱ（ＥＳ電離）及びウォーターズＰＤＡ２９９６を装備したウォーターズ２７９５セパレーションモジュールを使用し、Ｘ−ブリッジＣ１８ ３．５μｍ、２．１０×５０ｍｍカラムを使用して実施した。勾配：０．１％のアンモニア／水とアセトニトリルとの間での８５／１５〜５／９５の勾配、５／１０分間に流量０．８ｍｌ／分。温度：４０℃。２１５及び２５４ｎｍでのＵＶ検出。ＥＳＩ＋検出 ８０−１０００ｍ／ｚレンジ。
方法ｄ：分析的ＵＰＬＣ−ＭＳは、ウォーターズＳＱＤ（ＥＳ電離）及びウォーターズＡＣＱＵＩＴＹ・ＰＤＡ検出器を装備したウォーターズＡＣＱＵＩＴＹ・ＵＰＬＣを使用し、カラムＢＥＨ Ｃ１８ １，７μｍ、２，１×５．００を使用して実施した。温度：４０℃。２１５及び２５４ｎｍでのＵＶ検出。ＥＳＩ＋検出 ８０−１０００ｍ／ｚレンジ。勾配０．１％重炭酸アンモニウム／水とアセトニトリルとの間での９５／５〜１５／８５の勾配。流量：４分間に０．８ｍｌ／分。
方法ｅ：分析的ＵＰＬＣ−ＭＳは、ウォーターズＳＱＤ（ＥＳ電離）及びウォーターズＡＣＱＵＩＴＹ・ＰＤＡ検出器を装備したウォーターズＡＣＱＵＩＴＹ・ＵＰＬＣを使用し、カラムＢＥＨ Ｃ１８ １，７μｍ、２，１×５．００を使用して実施した。温度：４０℃。２１５及び２５４ｎｍでのＵＶ検出。ＥＳＩ＋検出、８０−１０００ｍ／ｚレンジ。勾配０．０４％ギ酸／９５％水／５％アセトニトリルとＣＨ３ＣＮとの間で、勾配
９５／５〜０／１００、流量：４分間に０．８ｍｌ／分。
方法ｆ：分析的ＵＰＬＣ−ＭＳは、ウォーターズＳＱＤ（ＥＳ電離）及びウォーターズＡＣＱＵＩＴＹ・ＰＤＡ検出器を装備したウォーターズＡＣＱＵＩＴＹ・ＵＰＬＣを使用して、カラムＢＥＨ Ｃ１８ １，７μｍ，２，１×５．００を使用して実施した。温度：４０℃。２１５及び２５４ｎｍでのＵＶ検出。ＥＳＩ＋検出、８０−１０００ｍ／ｚレンジ。勾配０．１％ギ酸/水と０．１％ギ酸／ＣＨ３ＣＮとの間での勾配９５／５〜５／９５、流量：３分間に０．６ｍｌ／分。
分取ＨＰＬＣ法
方法ａ：分取ＨＰＬＣは、ウォーターズ・マイクロマス・ＺＱ２５（ＥＳ）又はウォーターズ２４８７ＤＡＤと連結された２成分勾配モジュールウォーターズ２５２５ポンプを備えるウォーターズ２７６７システムを使用し、Ｘ−ブリッジＣ１８、５μｍ、１９×５０を使用して実施した。勾配 ０．１％アンモニア／水とメタノールとの間、流量：１７ｍｌ／分。
方法ｂ：分取ＨＰＬＣは、ウォーターズＭＳ３１００ＳＱ又はウォーターズ２４８７ＤＡＤと連結された２成分勾配モジュール・ウォーターズ・２５２５ポンプを備えるウォーターズ２７６７システムを使用して、Ｘ−ブリッジＣ１８ ５μｍ １９×１５０を使用して実施した。勾配 ０．１％ギ酸／水と０．１％ギ酸／メタノールとの間、流量：１７ｍｌ／分。
一般的合成手法
カルボキシル化のための一般的手法Ａ１
−７８℃に冷却されている無水ＴＨＦ中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２．１ｅｑ）の溶液（０．４ｍＬ＊ｍｍｏｌ）に対して、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中で２．５Ｍ、２ｅｑ）を不活性雰囲気下で滴下で添加した。混合物を−７８℃で１時間に亘って撹拌し、次に所望のメチルピリジン（１ｅｑ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間に亘って撹拌し、溶液をＴＨＦ中の炭酸ジエチル（１．２ｅｑ）の溶液（０．３ｍＬ＊ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温させ、撹拌しながら一晩放置した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製した。
レフォルマトスキー・ネギシカップリングのための一般的手法Ａ２
レフォルマトスキー試薬の調製のために、亜鉛末（１．２ｅｑ）を無水ＴＨＦ中にＮ２下で懸濁し、トリメチルシリル塩化物０．１ｅｑを滴下によって添加し、得られた懸濁物を１時間還流した。次に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｅｑ）を滴下によって添加し、得られた反応混合物を２時間還流した。得られたレフォルマトスキー試薬を無水ＴＨＦ中のブロモアリール又はヘテロアリール化合物（１ｅｑ）、Ｑ−ｐｈｏｓ（０．０５ｅｑ）及びパラジウム源（０．０５ｅｑ．）の脱気した懸濁液に対して添加した。得られた反応混合物を７５℃で一晩加熱した。反応は、ＮＨ４Ｃｌ及びＡｃＯＥｔの飽和溶液を添加することによって起こした。水層をＡｃＯＥｔによって再度抽出し、得られた有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
酸のアルキル化のための一般的手法Ｂ１：
−７８℃に冷却されている無水ＴＨＦ中のヘテロアリール酢酸（１ｅｑ）の溶液に対して、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ２．２ｅｑ）の溶液を添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、１−ヨードプロプラン（iodoproprane）（１．１ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温まで加温させ、一晩撹拌しながら放置した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。水層を分離し、溶液を６ＮのＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
アルキル化−環化のための一般的手法Ｂ２
エチル２−（５−ブロモピリジン−３−イル）アセタート（ｌｅｑ）をＤＭＦ（５ｍＬ＊ｍｍｏｌ）中に溶解した。１８−クラウン−６エーテル（０．０５ｅｑ）及び鉱油中の６０％分散ＮａＨ（２．５ｅｑ）を添加し、混合物を３０分間室温で撹拌した。ジブロモアルカン（１．１ｅｑ）を滴下により添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ＊ｍｍｏｌ）中の１５％ＮａＯＨ溶液を添加し、混合物を１６時間、室温で撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、６ＮのＨＣｌでｐＨを３に調整した。水溶液をＤＣＭで抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発に供した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
アルキル化のための一般的手法Ｂ３
乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ＊ｍｍｏｌ）中の酸(１ｅｑ)溶液をＴＨＦ（０．３ｍＬ＊ｍｍｏｌ）中のｎ−ヘキサン（２．２ｅｑ）中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液に対して−７８℃で滴下により添加した。
反応物は、−７８℃で、不活性雰囲気下で２時間撹拌し、次にＴＨＦ（０．６ｍＬ＊ｍｍｏｌ）中のハロアルカン（１．１ｅｑ）の溶液を滴下により添加した。溶液を室温まで加温させ、１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを注意深く添加し、混合物をＡｃＯＥｔで希釈した。水相を集め、６ＮのＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発に供した。
フッ素挿入のための一般的手法Ｂ４
ＴＨＦ（１．１ｅｑ）中の１ＭのＬｉＨＭＤＳの溶液をＴＨＦ（４．０ｍＬ＊ｍｍｏｌ）で希釈し、−７８℃にまで冷却した。同じ溶媒（２．０ｍＬ＊ｍｍｏｌ）中のエチルエステル（１．０ｅｑ）の溶液を滴下により添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、再度−７８℃にまで冷却した。ＴＨＦ（４．０ｍＬ＊ｍｍｏｌ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホニウム（１．３ｅｑ）の溶液を滴下により添加した。混合物を次に室温にまで加温させ、１２時間の撹拌を行った。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を集め、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
酸及びエステルのアルキル化のための一般的手法Ｂ５
ヘテロアリール酢酸エチルエステル（１ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ＊ｍｍｏｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１．２ｅｑ）及びヨードアルカン（１．１ｅｑ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、粗生成物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相を合せて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
フェノールアルキル化のための一般的手法Ｃ１
ＤＭＦ中の所望のフェノール（１ｅｑ）及びＫ２Ｃ０３（２ｅｑ）の懸濁液に対して、所望の臭化アルキル（４ｅｑ）を添加し、混合物を７０℃で１８時間加熱した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を集め、減圧下で濃縮した。粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
酸性加水分解のための一般的手法Ｄ１
濃ＨＣｌ（０．３７ｍｍｏｌ／ｍＬ）中の所望のエステルの溶液を１００℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、更なる精製を行わずに、粗生成物を次の工程で使用した。
酸性加水分解のための一般的手法Ｄ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ＊ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｅｑ）溶液に対して、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ＊ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次にＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣ０３飽和溶液で抽出した。水層を分離し、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、標記化合物を得た。
塩基性加水分解のための一般的手法Ｄ３
ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ＊ｍｍｏｌ）中のエステル（１ｅｑ）の溶液に対して、２ＮのＮａＯＨ溶液（７．５ｍＬ＊ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残差をＨ２Ｏに懸濁し、混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。水相をＤＣＭで抽出し、有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。標記化合物を更なる精製を行わずに得た。
塩化チオニルを用いたアミドカップリングのための一般的手法Ｅ１：
１，２−ジクロロエタン（４．３ｍＬ＊ｍｍｏｌ）中のカルボン酸（１ｅｑ）溶液に対して、塩化チオニル（１．２ｅｑ）及び触媒量のＤＭＦを添加し、混合物を６０℃で４時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却させ、所望のアミン（１．２ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に飽和ＮａＨＣ０３溶液で洗浄し、集められた有機層及び溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
ＥＤＣ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を用いるアミド結合のための一般的手法Ｅ２
ＤＭＦ（３ｍＬ＊ｍｍｏｌ）中の酸（１ｅｑ）の溶液に対して、アミン（１．１ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３６ｅｑ）及びＥＤＣ（１．５ｅｑ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣ０３飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。併せた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で洗浄し、蒸発に供した。粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
Ｎ−ブロモスクシンイミドトリフェニルホスフィンを用いるアミド結合のための一般的手法Ｅ３
０℃で冷却されているＤＣＭ（カルボン酸の１ｍｌ＊ｍｍｏｌ)中のトリフェニルホスフィン（１．６ｅｑ）の溶液に対して、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６ｅｑ）を添加し、混合物を０℃で３０分間放置した。所望のカルボン酸（１ｅｑ）を添加し、反応物を室温まで加温させ、４５分間撹拌しながら放置した。アミン（２．５ｅｑ）を添加し、混合物を１８時間、室温で撹拌しながら放置した。混合物を１ＮのＨＣｌの溶液およびＮａＨＣ０３飽和溶液で洗浄した。有機相を集め、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
Ｔ３Ｐを用いるアミド結合のための一般的手法Ｅ４
ＡｃＯＥｔ中のカルボン酸（１ｅｑ）及びアミン（１ｅｑ）の溶液に対して、ＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を添加し、溶液を０℃にまで冷却した。ＡｃＯＥｔ（１．５ｅｑ）中のＴ３Ｐの５０％溶液を添加し、反応物を１２時間、室温で撹拌した。ＮａＨＣ０３の飽和溶液を添加し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発に供した。粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
エステルのアミド結合のための一般的手法Ｆ１
ＤＭＦ（３ｍＬ＊ｍｍｏｌ）中の酸（１ｅｑ０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、アミン（１．１ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３６ｅｑ）及びＥＤＣ（１．５ｅｑ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣ０３飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。併せた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発に供した。粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
ニトリルアルコール分解のための一般的手法Ｉ
ＥｔＯＨ（ニトリルの２ｍＬ＊ｍｍｏｌ）の溶液に対して、濃Ｈ２Ｓ０４（ニトリルの０．７６ｍＬ＊ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、所望のニトリル（１ｅｑ）を少しずつ添加した。その溶液を１００℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（ニトリルの７．５ｍＬ＊ｍｍｏｌ）中のＮａＨＣ０３（ニトリルの３．００ｇ＊ｍｍｏｌ）の溶液に対して滴下により添加し、それをＤＣＭで２回抽出した。その有機層を集め、乾燥し、蒸発に供し、所望の化合物を得た。
フェノールアルキル化のための一般的手法Ｃ１
ＤＭＦ中の所望のフェノール（１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（２ｅｑ）の懸濁液に対して、t所望の臭化アルキル（４ｅｑ）を添加し、その混合物を７０℃で１８時間加熱した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を集め、減圧下で濃縮した。粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
アルキル化のための一般的手法Ｊ１
ＤＭＦ（２ｍｌ＊ｍｍｏｌ）中のＮ−複素環（１ｅｑ）の溶液に対して、ＮａＨ（鉱油中で６０％、１．２ｅｑ)を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。２−ブロモ-アルカン酸エチルエステル（１．１ｅｑ）を添加し、反応物を撹拌しながら室温で一晩放置した。飽和ＮａＣｌ溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
アルキル化のための一般的手法Ｊ２
アセトン（４ｍＬ＊ｍｍｏｌ）中のＮ−複素環（１ｅｑ）及びＫ２Ｃ０３（２ｅｑ）の懸濁液を５５℃で１０分間加熱し、次に、室温にまで冷却させた。２−ブロモ-アルカン酸エチルエステル（１．１ｅｑ）を添加し、混合物を５５℃で１８時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＤＣＭ中に懸濁し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。
スズキカップリングのための一般的手法Ｏ
エステル／酸（１ｅｑ）を脱気したジオキサン（４ｍＬ＊ｍｍｏｌ）中に溶解し、ボロン酸又はエステル（１ｅｑ）、Ｋ３ＰＯ４（１．７ｅｑ）、ホスフィン（０．０２ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１ｅｑ）を添加し、次に、脱気したＨ２Ｏ（０．５ｍＬ＊ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で圧力管中で１６時間加熱した。ＡｃＯＥｔ及びＮａＣｌ飽和溶液を添加した。有機相を集め、蒸発に供した。粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
例１：２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン
−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸
−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−酢酸（２．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ついで、１−ヨードプロパン（１．７０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、この反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。水層を分離した。、その溶液を６ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ １／１）により精製して、標記化合物を得た（１．２ｇ、５０％）。
Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２ 質量（計算値）［２５８．１２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９。
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦを加え、その混合物を６０℃で４時間撹拌した。ついで、この混合物を室温まで冷却し、５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（０．１０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｇ、１．３９５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機層を集め、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ １／１）により精製して、標記化合物を得た（０．０５ｇ、２５％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.44 - 1.24 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
Ｃ１５Ｈ１５Ｂｒ２Ｎ３Ｏ、計算値［４１３．１１］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］４１４、ＲＴ＝１．７４（方法ｆ）。
例２： ２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ヘキサン酸（５−ブロモ−３−フ
ルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ヘキサン酸
アルキル化のための一般的手法Ｂ１に従い、（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−酢酸及び１−ヨード−ブタンから出発して、標記化合物を得た（１．８２ｇ、５１％）。
Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ２ 質量（計算値）［２７２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４
。
５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（０．３０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気中で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ６６／３４）により精製して、標記化合物を得た（０．４６ｇ、８９％）。
Ｃ５Ｈ４ＢｒＦＮ２ 質量（計算値）［１９１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３。
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ヘキサン酸（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド
アミドカップリングのための一般的手法Ｅ１に従い、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ヘキサン酸及び５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミンから出発して、標記化合物を得た（０．１０ｇ、３４％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 8.60 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.90 (bs, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.46 - 1.18 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
Ｃ１６Ｈ１６Ｂｒ２ＦＮ３Ｏ, 計算値［４４５．１２］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］, ２Ｂｒパターン４４６、ＲＴ＝１．６４（方法ｆ）。
例３： Ｎ−（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ブチルアミド
Figure 2020023512
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−酪酸
酸のアルキル化のための一般的手法Ｂ１に従って、標記化合物を調製した。（１．８０ｇ、６１％）。
質量（計算値Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２［２５８］；実測値［Ｍ＋１］＝２５８−２６０Ｂｒパターン。
Ｎ−（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ブチルアミド
手法Ｅ４に従って、アミド結合を塩化チオニルを用いて行った。粗生成物を（ＣＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ０−４０％）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（０．０９ｇ、３６％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 8.62 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.93 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (bs, 1H), 2.98 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.52 - 2.38 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.79 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
Ｃ１５Ｈ１４Ｎ３ＯＦＢｒ２、計算値［４３１．１０］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］４３２、ＲＴ＝１．７９（方法ｆ）。
例４： １−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸（５−ブ
ロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）酢酸エチル（１．０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ, １ｅｑ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。１８−クラウン−６エーテル（０．０５４ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及び鉱油中ＮａＨの６０％分散液（０．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。１，３−ジブロモプロパン（０．４６ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下して添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ中ＮａＯＨの１５％溶液（１０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、ｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調節した。水溶液をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発に供した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ―（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ ５％〜６０％）により精製して、標記化合物を得た（０．３８ｇ、２工程で３７％）を得た。
Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ２質量（計算値）［２５６］；実測値［Ｍ＋１］＝２５６−２５８Ｂｒパターン。
１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
一般的手法Ｅ２を用いて、１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸 及び５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミンについてアミド結合を行って、標記化合物を得た（０．０１５ｇ、１１％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 8.66 - 8.56 (m, 2H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.24 - 1.93 (m, 2H)。
Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３ＯＢｒ２、計算値［４１１．０９］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、２Ｂrパターン４１２、ＲＴ＝１．６１（方法ｆ）。
例５： １−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−シクロペンタンカルボン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−シクロペンタンカルボン酸
１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−酢酸エチルエステルから出発して、環化のための一般的手法Ｂ２を用い、続いての塩基性加水分解（Ｄ３）により、標記化合物を合成した（０．６６ｇ、２工程で５９％）。
質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ２［２７０］；実測値［Ｍ−１］＝２７０−２７２Ｂｒパターン。
１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−シクロペンタンカルボン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド
手法Ｅ１に従って塩化チオニルを用いたアミド結合を行って、標記化合物を得た（０．０２１ｇ、９％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.31 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.62 (dd, J= 10.7, 2.1 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.99 - 1.73 (m, 4H)。
Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４ＯＢｒ２、計算値［４２６．１１］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、２Ｂｒパターン、４２７、ＲＴ＝１．６１（方法ｆ）。
例６： １−（５-クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルキル化のための一般的手法Ａ２を用いて、３−ブロモ−５−クロロピリジンから標記化合物を合成した（８．２０ｇ、７７％）。
Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮＯ２質量（計算値）［２２７］；実測値［Ｍ＋１］＝２２８−２３０塩素パターン。
１−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
環化のための一般的手法Ｂ２を用いて、（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１，３−ジヨードプロパンから出発して標記化合物を調製した（０．４７ｇ、３７％）。
Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮＯ２質量（計算値）［２６７］；実測値［Ｍ＋１］＝２６８−２７０塩素パターン。
１−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸
この酸は、酸性加水分解のための一般的手法Ｄ２を用いて、１−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから得た（０．３３ｇ、定量的）。
Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮＯ２質量（計算値）［２１１］；実測値［Ｍ＋１］＝２６８−２７０塩素パターン。
１−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
１−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸及び５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミンから出発して、手法Ｅ１に従い、塩化チオニルを用いてアミド結合を行って、標記化合物を得た（０．０５ｇ、４％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 8.56 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 1H)。
Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３ＯＣｌ２、計算値［３２２．１９］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、３２２、ＲＴ＝１．５３（方法ｆ）。
例７： １−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルキル化のための一般的手法Ａ２を用い、５−ブロモ−２−クロロニコチノニトリルから標記化合物を合成した（１．６０ｇ、３５％）。
質量（計算値）Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２［２５２］；実測値［Ｍ＋１］＝２５３。
１−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸
環化のための一般的手法Ｂ２を用い、続いての一般的手法Ｄ２を用いた酸性加水分解により標記化合物を調製した（０．１８ｇ、３０％）。
質量（計算値）Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２［２３６］；実測値［Ｍ＋１］＝２３７。
１−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
手法Ｅ１に従い、１−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸及び酸性（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミンから出発して、アミド結合を行って、標記化合物を得た（０．０６６ｇ、５０％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 8.64 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 8.24 - 8.07 (m, 2H), 8.03 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.17 - 2.71 (m, 2H), 2.64 - 2.29 (m, 2H), 2.36 - 1.92 (m, 2H)。
Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４ＯＣｌ２、計算値［３４７．２０］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、３４７、ＲＴ＝１．５９（方法ｆ）。
例８： ２−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手法Ａ２に従い、５−ブロモ−２−クロロ−ニコチノニトリルから出発して標記化合物を合成した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ勾配）により精製して、標記化合物を得た（０．８５ｇ、７５％ｙ）。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.47 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)。
２−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手法Ｂ１に従い、（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発してアルキル化を行って、標記化合物を得た（０．６０ｇ、６０％ｙ）。
Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２質量（計算値）［２９４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５
。
２−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸
一般的手法Ｄ２に従い、２−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して標記化合物を合成した（０．１２ｇ、９８％ｙ）。
Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２質量（計算値）［２３８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９
。
２−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド
一般的手法Ｅ２に従い、２−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸及び５−クロロ−ピラジン−２−イルアミンから出発して、標記化合物を合成した（０．１０ｇ、５３％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 9.30 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 3.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.46 - 1.19 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５ＯＣｌ２、計算値［３５０．２０］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、２Ｃｌパターン３５０−３５２、ＲＴ＝１．６０（方法ｆ）。
例９： ２−（６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
（６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 一般的手法Ａ２に従い、５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−ピリジンから出発して、標記化合物を合成した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ勾配）により精製して、（６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．３６ｇ、３０％）。
Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＦＮＯ２質量（計算値）［２４５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６
。
２−（６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手法Ｂ１に従い、（６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、標記化合物を合成した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ勾配）により精製して、２−（６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．１７ｇ、５６％）。
Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＦＮＯ2質量（計算値）［２８７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８
。
２−（６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸
一般的手法Ｄ２に従い、（２−（６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、標記化合物を合成した（０．１６ｇ、定量的）。
Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＦＮＯ２質量（計算値）［２３１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２
。
２−（６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド
一般的手法Ｅ１に従い、２−（６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸及び５−ブロモ−ピラジン−２−イルアミンから出発して、標記化合物を合成した（０．０３ｇ、３３％）。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 8.3, 7.0, Hz, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.47 - 1.19 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
Ｃ１４Ｈ１３Ｎ４ＯＦＣｌＢｒ、計算値［３８７．６３］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃｌ−Ｂｒパターン３８９、ＲＴ＝１．７７（方法ｆ）。
例１０： ２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）２−フルオロ−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）アミド
Figure 2020023512
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸
−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦ中の（５−ブロモ−ピリジル−３−イル）酢酸（２.０ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（２０．４ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）の溶液を加えた。得られた混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。ついで、１−ヨードプロパン（１．０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を少しずつ加え、この反応混合物を室温まで加温させ、撹拌したまま一晩置いた。この反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。水層を分離し、その溶液を６ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ：ＡｃＯＥｔ９２：８〜３４：６６）により精製して、標記化合物を得た（１．２ｇ、５０％）。
Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２質量（計算値）［２５８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９ｍ／ｚ。
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（１．５０ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ、２．６ｅｑ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８５℃で１２時間撹拌した。ついで、この混合物を室温に冷却した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに溶かし、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を集め、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した（１．５ｇ、８８％）。
Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ２質量（計算値）［２８６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７ｍ／ｚ。
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−ペンタン酸エチルエステル
ＬｉＨＤＭＳの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５８ｍＬ、１．１ｅｑ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）で希釈し、−７８℃に冷却した。同じ溶媒溶媒（１．０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を滴下して加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した後、再び−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンアミドの（０．２２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の溶液を滴下して加えた。ついで、この混合物を室温まで加温し、１２時間撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を集め、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ：ＡｃＯＥｔ１００：０〜８０：２０）により精製して、所望の生成物を橙色オイルとして得た（０．１０ｇ、６３％）。
Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＦＮＯ２質量（計算値）［３０４］；(実測値)［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５ｍ／ｚ。
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−ペンタンカルボン酸
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−ペンタン酸エチルエステル（０．４８ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残分をＨ２Ｏに懸濁させ、この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。水相をＤＣＭで抽出し、有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。さらに精製することなく標記化合物を単離した（０．４１ｇ、９５％）。
Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２質量（計算値）［２７６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７ｍ／ｚ。
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）２−フルオロ−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−ペンタンカルボン酸（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、５−ブロモ−２−アミノピリジン（０．０８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）及びＥＤＣ（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。この混合物を、室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣ０３飽和溶液を加え、この混合物をＤＣＭで抽出した。併せた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発に供した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（ｃＨｅｘ：ＡｃＯＥｔ １００：０〜７７：２３）で精製して、標記化合物を得た（０．０７ｇ、３８％）。
１Ｈ NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 8.76 - 8.68 (m, 2H), 8.61 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 1H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Ｃ１５Ｈ１４Ｂｒ２ＦＮ３Ｏ、計算値［４３１．１０］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、４３２、ＲＴ＝２．３５（方法ｅ）。
例１１：２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸
酸のアルキル化のための一般的手法Ｂ１を用いて、（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−酢酸をヨードメタンでアルキル化して、標記生成物を得た（０．６ｇ、６１％）。
Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ２質量（計算値）［２３０］；実測値［Ｍ＋１］＝２３０−２３２Ｂｒパターン。
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−ペンタン酸
アルキル化のための一般的手法Ｂ１を用いて２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸をアルキル化し、５０℃で加熱して、標記化合物を得た（０．１ｇ、２８％）。
Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ２質量（計算値）［２７２］；実測値［Ｍ＋１］＝２７２−２７４Ｂｒパターン。
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−2−メチル−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド
手法Ｅ１に従い、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−2−メチル−ペンタン酸及び５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミンから出発して、塩化チオニルを用いてアミド結合を行い、塩基性条件下での分取ＨＰＬＣ後に、標記化合物を得た（０．０２ｇ、１０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.10 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.61 - 8.53 (m, 2H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.20 - 1.02 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４ＯＢｒ２、計算値［４２８．１］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、２Ｂｒパターン４２９、ＲＴ＝１．６６（方法ｆ）。
例１２：２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル
−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．８５ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気中で、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１７．４４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、２−ブロモ−６−メチルピリジン（１．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の炭酸ジエチル（１．２３ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物室温まで加温し、一晩撹拌したままにした。この混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ７０／３０）により精製して、標記化合物を黄色オイルとして得た（１．１６ｇ、５５％）。
Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯ２質量（計算値）［２４４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６。
２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ペンタン酸エチルエステル
一般的手法Ｂ１に従い、（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステルから出発して、標記化合物を得た（０．８５ｇ、６３％）。
Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ２質量（計算値）［２８６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８。
２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ペンタン酸
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ペンタン酸エチルエステル（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＮａＯＨの溶液（３ｍｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＨ２Ｏに懸濁させ、この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。水相をＤＣＭで抽出し、有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。さらに精製することなく、標記化合物を定量的収率で得た。
Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２質量（計算値）［２５８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０。
２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−ピラジン−２−イルアミン（０．０９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．１３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣ０３飽和溶液を加え、この混合物をＤＣＭで抽出した。併せた抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発に供した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ ７５／２５）により精製して、標記化合物を得た（０．０２ｇ、８％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 9.59 (s, 1H), 9.29 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.45 - 1.21 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
Ｃ１５Ｈ１５Ｂｒ２Ｎ３０、計算値［４１４．０９］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］４１５、ＲＴ＝１．７１（方法ｆ）。
例１３：２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−７８℃で冷却した、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．１ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、１９．１８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を−３０℃まで加温し、３０分間撹拌したままにした。ついで、この反応物を再び−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチルピリジン（３．０ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物は、暗橙色に変わり、これを−３０℃で３０分間撹拌した。ついで、この反応物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ついで、この反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌したままにした。この混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を分離し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ８０／２０）により精製して、標記化合物を得た（０．８１ｇ、１３％）。
Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ２質量（計算値）［２７２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４。
２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルキル化のための一般的手法Ｂ１に従い、（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）から出発して、標記化合物を得た（０．６８ｇ、７１％）。
Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮＯ２質量（計算値）［３１４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６。
２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で３日間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した後、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣ０３飽和溶液で抽出した。水相を分離し、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た（０．４４ｇ、７２％）。
Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２質量（計算値）［２５８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０。
２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−
イル）−アミド
ＥＤＣとのカップリングのための一般的手法Ｅ２に従い、２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸及び５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミンから出発して、標記化合物を得た（０．０５ｇ、３０％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 8.34 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 3.42 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
Ｃ１５Ｈ１５Ｂｒ２Ｎ３Ｏ，計算値［４１３．１１］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］４１４，ＲＴ＝１．７５（方法ｆ）。
例１４：２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
２−（メトキシ−ピリジン−４−イル）−酢酸エチルエステル
一般的手法Ａ１に従い、２−メトキシ−４−メチル−ピリジンから出発して、標記化合物を得た（４．６３ｇ、７３％）。
Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３質量（計算値）［１９５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６。
２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸エチルエステル
２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−酢酸エチルエステルで出発する一般的手法Ｂ１に従い、標記化合物を合成した。標記化合物は、（０．７５ｇ、７５％）で得た。
Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３質量（計算値）［２３７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８。
２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
隔膜で封止しかつマイクロ波空洞に置いた容器において、２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸エチルエステル（０．１５０ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカン−５−エン（０．０３ｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）及び２−アミノ−５−ブロモピリジン（０．４４ｇ、２．５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた。温度を１３０℃に高めるために、マクロ波照射（最大出力２３０Ｗ）を用いた。ついで、この反応混合物を同温度に３０分間維持した。ついで、残分をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＣ３飽和溶液で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ勾配）により精製して、標記化合物を得た（０．０３ｇ、１５％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 8.29 - 8.23 (m, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.41 - 1.21 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3, 1.5 Hz, 3H)。
Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ３Ｃ２、計算値［３６４．２４］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｂｒパターン３６４−３６６、ＲＴ＝１．６５（方法ｆ）。
例１５：２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸
２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸エチルエステルから出発して一般的手法Ｄ３に従って標記化合物を合成した（１．５０ｇ、７９％）。
質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３［２０９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２１０。
２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミドの合成
２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸及び５−クロロ−チアゾール−２−イルアミンから出発して一般的手法Ｅ１に従って、標記化合物を合成した（０．０４ｇ、ｙ１６％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 10.11 (bp, 1H), 8.14 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.04 (m, 1H), 1.95 - 1.66 (m, 1H), 1.43 - 1.19 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ２ＳＣＩ、計算値［３２５．８１］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、３２６、ＲＴ＝２．０１（方法ｅ）。
例１６：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル
ＥｔＯＨの溶液（２７ｍＬ）に、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を滴下で添加し、２−クロロピリジン−５−アセトニトリル（２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この溶液を１００℃で３時間撹拌した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ２（３０．００ｇ）の溶液に少しずつ添加し、これをＤＣＭで２回抽出した。有機層を集め、乾燥し、蒸発に供して、標記化合物を得た（２．６０ｇ、定量的）。
Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ０２質量（計算値）［１９９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００。
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
アルキル化のための一般的手法Ｂ１に従い、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−酢酸エチルエステルから出発して、標記化合物を得た（０．７２ｇ、４５％）。
Ｃ１２Ｈ１６ＣＩＮＯ２質量（計算値）［２４１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２。
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（０．７２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（８ｍＬ）に溶かし、この溶液を１００℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた（１．００ｇ、定量的）。
Ｃ１０Ｈ１２ＣＩＮＯ２質量（計算値）［２１３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４。
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
アミド結合のための一般的手法Ｅ１に従い、２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸及び５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミンから出発して、標記化合物を得た（０．１２ｇ、６５％）。
Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＣｌＮ３Ｏ質量（計算値）［３６８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０。
例１７：２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロピオンアミド
Figure 2020023512
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）-プロピオン酸エチルエステル
（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル及び２−ブロモメチル−５−メチル−フランから出発して、アルキル化のための一般的手法Ｂ１に従い、標記化合物を得た（０．３３ｇ、７２％）。
Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＦ３ＮＯ３質量（計算値）［３９２］；実測値［Ｍ＋１］３９２−３９４Ｂｒパターン。
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロピオン酸
エステル加水分解のための一般的手法Ｄ３を用い、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）-プロピオン酸エチルエステルから出発して、標記化合物を得た（０．３０ｇ、定量的）。
Ｃ１３Ｈ９ＢｒＦ３ＮＯ３質量（計算値）［３６４］；実測値［Ｍ＋１］３６４−３６６Ｂｒパターン。
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロピオンアミド
酸（０．０６ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び５−ブロモ−２−アミノピリジン（０．０２９ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＡｃＯＥｔ（２ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（０．０５７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、溶液を０℃に冷却した。ＡｃＯＥｔ中のＴ３Ｐの５０％溶液（０．１２７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、この反応物を室温で１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発に供した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／０〜３５％ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物を得た（０．０８ｇ、７８％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 8.63 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.92 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.3, 1H), 6.09 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.17 (m, 1H)。
Ｃ１８Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｆ３Ｂｒ２、計算値［５１９．１１］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、５２０、ＲＴ＝１．８１（方法ｆ）。
例１８：２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ペンタトニック酸（５−ブロモ
−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
シアノ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル
Ｎ２雰囲気下、シアノ酢酸エチル（０．９３８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（１．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を、乾燥１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の懸濁液に加えた。この反応混合物に、乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の酢酸パラジウム（０．０３９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）及びＱｐｈｏｓ（０．１９８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）の溶液を滴下により添加した。この反応物を７０℃で２時間加熱してから、室温に冷却した。１Ｎの酢酸溶液（１５ｍＬ）及びＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）を加え、有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発に供した。粗生成物を、（ｃＨｅｘ−１０％ＡｃＯＥｔ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（１．１３ｇ、６０％）。
Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２０３質量（計算値）［２２０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１。
２−シアノ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
シアノ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（１．１３ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び１−ヨード−プロパン（０．５５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を加え、粗生成物をＡｃＯＥｔで３回（３×１００ｍＬ）抽出した。有機相を併せ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ−１０％ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物を得た（１ｇ、７４％）。
Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３質量（計算値）［２６２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３。
２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸
２−シアノ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（７．５ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨの２Ｎ溶液（７．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、この混合物を室温で１時間、そして６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ−３３％ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物を得た（０．６５ｇ、８２％）。
Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２質量（計算値）［２０９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０。
２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ペンタトン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
一般的手法Ｅ１を用いてアミド結合を行って、標記化合物を得た（０．０１ｇ、５％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.11 (m, 2H), 7.79 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.92 - 1.65 (m, 1H), 1.49 -1.15 (m, 2H), 0.93 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
Ｃ１６Ｈ１８Ｎ３０２Ｂｒ、計算値［３６４．２４］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｂｒパターン ３６４−３６６、ＲＴ＝１．６７（方法ｆ）。
例１９：２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
２−ブロモ−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
２−ブロモペンタン酸（２．１７ｍＬ、１６．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶かし、溶液を０℃にし、塩化オキサリル（２．９０ｍＬ、３３．１５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、続いて１滴のＤＭＦを加え、反応物を室温で５時間撹拌した。溶液を蒸発乾固させた。塩化アシルをジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶かし、ジクロロエタン中の５−ブロモ−２−アミノピリジン（３．１ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（５．７８ｍＬ、３３．１５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液に、ゆっくりと１０分間かけて加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、有機相を集め、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発に供した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ−５％ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物を得た（３．３ｇ、６５％）。
Ｃ１０Ｈ１２Ｂｒ２Ｎ２Ｏ質量（計算値）［３３６］；実測値［Ｍ＋１］＝３３６−３３８ Ｂｒパターン。
２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブ
ロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
２−ブロモ−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び５−ブロモインドリン（０．０８７ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応物を７０℃で１６時間加熱した。アセトニトリルを蒸発させ、粗生成物をＡｃＯＥｔ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）に分配し、有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発に供した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（０．０２１ｇ、１２％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 8.97 (s, 1H), 8.29 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 7.5, 6.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 2H), 3.16 - 2.97 (m, 2H), 2.23 - 2.00 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.55 - 1.29 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３ＯＢｒ２、計算値［４５３．１７］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、２Ｂｒパターン ４５４、ＲＴ＝２．１２（方法ｆ）。
例２０：２−（５−ブロモ−３−メチル−インドール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
２−（５−ブロモ−３−メチル−インドール−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（０．５０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油６０％、０．１１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。２−ブロモ−ペンタン酸エチルエステル（０．４５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌したままにした。飽和ＮａＣｌを加え、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ８０／２０）により精製して、標記化合物を得た（０．３５ｇ、４６％）。
Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮＯ２質量（計算値）［３３８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０。
２−（５−ブロモ−３−メチル−インドール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
アミド結合のための一般的手法Ｆ１に従い、２−（５−ブロモ−３−メチル−インドール−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル及び５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミンから出発して、標記化合物を得た（０．０８ｇ、３４％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.32 (dd, J= 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 10.7, 4.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 1.33 - 1.12 (m, 2H), 0.93 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
Ｃ１９Ｈ１９Ｂｒ２Ｎ３Ｏ計算値［４６５．１８］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、２Ｂｒパターン、４６６、ＲＴ＝５．３８（方法ｃ）。
例２１：２−（３−ブロモ−ピロール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
２−（３−ブロモ−ピロール−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の３−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール（１．１０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１Ｍ、３．８２ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１０分間撹拌した。５ｍＬのジエチルエーテルを加え、この混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−１Ｈ−ピロールを得て、これを、さらに精製することなく使用した。窒素雰囲気下、ＴＨＦ（９ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、０．１０ｇ、４．１１ｍＬ）の懸濁液に、３−ブロモ−１Ｈ−ピロールの溶液（０．５０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌したままにした。ついて、この反応物を０℃まで冷却し、ＤＭＦ（９ｍＬ）中の２−ブロモ−ペンタン酸エチルエステル（０．８６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を室温まで加温し、３時間撹拌したままにした。ついで、Ｈ２Ｏを加え（１０ｍＬ）、この混合物をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ９５／５）により精製して、標記化合物を得た（０．４５ｇ、６０％）。
Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮＯ２質量（計算値）［２７４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６。
２−（３−ブロモ−ピロール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
アミド結合のための一般的手法Ｆ１に従い、２−（３−ブロモ−ピロールー１−イル）−ペンタン酸エチルエステル及び５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミンから出発して、標記化合物を得た（０．０６ｇ、３２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.45 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 6.97 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 6.08 (dd, J= 2.7, 2.0 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 2H), 1.22 - 1.08 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Ｃ１４Ｈ１５Ｂｒ２Ｎ３Ｏ計算値［４０１．１０］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、２Ｂｒパターン、４０２、ＲＴ＝１．８７（方法ｆ）。
例２２：２−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
２−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル
アセトン（１６ｍＬ）中の４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．７４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．９５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の懸
濁液を５５℃で１０分間加熱した後、室温まで冷却した。２−ブロモ−ペンタン酸エチルエステル（０．７９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５５℃で１８時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残分をＤＣＭに懸濁させ、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た（１．３８ｇ、定量的）。
Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２質量（計算値）［３４３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５。
２−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド
アミド結合のための一般的手法Ｆ１に従い、２−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル及び５−ブロモ−ピラジン−２−イルアミンから出発して、標記化合物を調製した（０．０２ｇ、１５％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 9.26 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.92 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.25 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.23 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz 3H)。Ｃ１３Ｈ１２Ｂｒ２Ｆ３Ｎ５０、計算値［４７１．０７］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、２Ｂｒパターン、４７２。ＲＴ＝１．８１（方法ｆ）。
例２３：２−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
２−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸
エステル加水分解のための一般的手法Ｄ３に従い、２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル］−ペンタン酸エチルエステルから出発して、標記化合物を調製した（０．５０ｇ、定量的）。
Ｃ９Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２質量（計算値）［３１６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８。
２−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−アミド
０℃で冷却した、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（０．２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１４ｇ；０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で３０分間放置した。２−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温させ、撹拌したまま４５分間置いた。５−ブロモ−チアゾール−２−イルアミン（０．３１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌したまま室温で１８時間置いた。混合物を１ＮのＨＣｌ溶液及びＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機相を集め、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ３／１）によって精製し、標記化合物を得た（０．０７ｇ、４０％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 10.41 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.46 - 1.20 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Ｃ１２Ｈ１１Ｂｒ２Ｆ３Ｎ４ＯＳ、計算値［４７６．１１］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、２Ｂｒパターン、４７７ ＲＴ＝１．９０（方法ｆ）。
例２４：２−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド
Figure 2020023512
２−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イルアミン（０．０２ｇ、１５％）から出発して、アミド結合のための一般的手法Ｅ１に従って標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 9.15 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.94 -4.85 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 1.42-1.23 (m, 11H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｆ３Ｂｒ、計算値［４３７．２５］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｂｒパターン、４３７−４３９、ＲＴ＝１．９０（方法ｆ）。
例２５：２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ペンタン酸エチルエステル
ジエチルプロピルマロナート（１．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（０．３３７ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を圧力管中で混合し、１４０℃で２４時間加熱した。反応物を冷却した後に、粗残分をＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ−５０％ＡｃＯＥｔ）により精製し、標記化合物（０．３５ｇ、５０％）を得た。
Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ３質量（計算値）［２７４．３２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．２５。
２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ペンタン酸
エステル加水分解のための一般的手法Ｄ３に従って、２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ペンタン酸エチルエステルから出発して標記化合物を得て、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ２０％ＡｃＯＥｔ）により精製して標記化合物を得た（０．１１ｇ、３０％）。
Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ３質量（計算値）［２４６．２７］；（実測値）［Ｍ−Ｈ］−＝２４
５．３。
２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中に２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ペンタン酸（０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、ＣＤＩ（０．７９８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。５−ブロモ−２−アミノピリジン（０．７７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中で１ＮのＮａＯＨの溶液を添加した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、標記化合物を得た（０．０３１ｇ、２０％）。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d3) δ 9.35 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.06 (m, 3H), 7.82 (dd, J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 4.13 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.16 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｂｒ、計算値［４０１．２６］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｂｒパターン ４０１−４０３、ＲＴ＝１．８８（方法ｆ）。
例２６：２−（２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸エチルエス
テル
２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸エチルエステル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に２０℃で溶解し、ヨード−トリメチルシラン（１．２６ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を滴下により添加した。その混合物を８０℃までに１２時間加熱し、次に室温で冷却した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ:ｃＨｅｘ１：９）により精製し、標記化合物を得た（０．６ｇ、５８％）。
Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ３質量（計算値）［２２２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３ｍ／ｚ
。
２−（２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸エチルエステル
２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸エチルエステル（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に２０℃で溶解し、クロロ−ジフルオロ酢酸ナトリウム（０．４１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を少しずつ添加した。反応物を１００℃で１２時間加熱し、次に室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸留し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｃＨｅｘ １：９）で精製し、標記化合物を得た（０．２６ｇ、４２％）。
Ｃ１３Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３質量（計算値）［２７３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４ｍ／ｚ。
２−（２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸５−（２−Ｂｒ−ピリジン−２−イル）−アミド
２−（２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸エチルエステル（１９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカン−５−エン（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ．）及び５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（６９１ｍｇ、４ｍｍｏｌ、５．７ｅｑ．）をそれぞれマイクロ波管に移し、２マイクロ波サイクルを実施した（Ｔ＝１３０℃；出力＝２３０Ｗ；ｔ＝３０分）。次に、反応物を室温で冷却し、ジクロロメタンで濯いだ。有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液とＨ２Ｏとで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘ １：５）で精製し、標記化合物を得た（０．０３６ｇ、１３％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 8.29 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 73.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.45 - 1.19 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＦ２Ｎ３０２、計算値［４００．２］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｂｒパターン、４００−４０２、ＲＴ＝２．０６（方法ｄ）。
例２７：２−（２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
２−（２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカン−５−エン（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ．）及び５−ブロモ−ピラジン−２−イルアミン（６９０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、５．７ｅｑ．）をそれぞれマイクロ波管に移し、２マイクロ波サイクルを行った（Ｔ＝１３０℃；出力＝２３０Ｗ；ｔ＝３０分）。次に、反応物を室温で冷却し、ジクロロメタンで濯いだ。有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液とＨ２Ｏとで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘ １：５）で精製し、標記化合物を得た（０．０１６ｇ、７％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 9.32 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (t, J= 72.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 5.3, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.46 - 1.23 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
Ｃ１５Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｆ２Ｂｒ、計算値［４０１．２１］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｂｒパターン、４０１−４０３、ＲＴ＝２．１７（方法ｅ）。
例２８：２２−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ペンタンニトリル
２−クロロピリジン−５−アセトニトリルから出発し、それをアルキル化のための一般的手法Ｂ１と同じ条件で処理して標記化合物を得た（３．８０ｇ、５８％）。
２−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタンニトリル
スズキカップリングのための一般的手法Ｏに従い、２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ペンタンニトリル及び１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルから出発して標記化合物を合成した（３．８０ｇ、８３％）。
Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４質量（計算値）［２４０］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝２４１。
２−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタン酸
出発用ニトリル（３．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を６ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）に溶解し、溶液を１００℃で１２時間加熱し、Ｈ２Ｏを蒸発させ、固体粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過及び乾燥して標記化合物を得た（３．７ｇ、９７％）。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２質量（計算値）［２５９］；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０。
２−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタン酸（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−アミド
塩化チオニルでのアミド結合のための手法Ｅ１に従い、分取ＨＰＬＣ精製後に標記化合
物を得た（０．０５ｇ、３７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.90 -3.81 (m, 4H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ５ＯＳＣｌ、計算値［３７５．８８］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、３７６、ＲＴ＝１．２８（方法ｆ）。
例２９：２−［５−-シアノー６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド
Figure 2020023512
２−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物は、（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのアルキル化により得るが、これは、一般的手法Ｂ１に従って行った（０．６０ｇ、６０％）。Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２質量（計算値）［２９４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９５。
２−［５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
スズキカップリングのための一般的手法Ｏに従って、２−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルから出発して標記化合物を合成した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ勾配）により精製して、標記化合物を得た（０．２５ｇ、７７％）。
Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２質量（計算値）［３４０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４１。
２−［５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタン酸
一般的手法Ｄ２に従って２−［５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して標記化合物を合成した（０．２０ｇ、定量的）。
Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４０２質量（計算値）＝［２８４］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８５。
２−［５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド
一般的手法Ｅ１に従い、２−［５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタン酸及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イルアミンから出発して標記化合物を合成した（０．０１ｇ、２６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 11H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ２、計算値［４０６．４８］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］、４０７、ＲＴ＝
１．５８（方法ｆ）。
例３０：２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル］−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド
Figure 2020023512
２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル］−ペンタン酸エチルエステル
スズキカップリングのための一般的手法Ｏに従い、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール及び４−メトキシフェニルボロン酸から出発し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ ３／１）による精製の後に標記化合物を調製した（０．０９ｇ、２８％）。
Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３質量（計算値）［３７０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２
。
２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル］−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド
アミド結合のための一般的手法Ｆ１に従って、２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル］−ペンタン酸エチルエステル及び５−ブロモ−ピラジン−２−イルアミンから出発して標記化合物を調製した（０．０１ｇ、６％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d3) δ 9.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.93 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ２、計算値［４９８．３０］、実測値［Ｍ−Ｈ＋］、Ｂｒパターン、４９６−４９８、ＲＴ＝１．８７
（方法ｆ）。
例３１：２，２−ジシクロヘキシル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
Figure 2020023512
アミド結合のための一般的手法Ｅ１に従って、商業的に入手可能なジシクロヘキシル−酢酸及びＮ−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−アミンから出発して標記化合物を調製した（０．０３１ｇ、８％）。
1H NMR (400 MHz, cdc3) δ 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.93 - 1.56 (m, 12H), 1.37 - 1.08 (m, 9H), 1.07 - 0.90 (m, 2H)。
Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ、計算値［３１４，４６５］、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］３１５、ＲＴ＝５．２（方法ｃ）。
以下の表１にリスト化した例３２〜１５１は、カラム３の方法に従って製造され、ＮＭＲ（データは示さず）及びＨＰＬＣ−ＭＳ（カラム５，６，７及び８）により特徴付けられた。
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
Figure 2020023512
生物活性
例１〜１５１は、ＣＨＯ−Ｓ１Ｐ３Ｒ１細胞に対して上述の細胞性について試験され、１９ｎＭから５９０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
例３３は、上述のインビボアッセイで１０〜６０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で試験され、抗神経炎症および神経保護作用（図１〜３に示す通り）を示し、認知機能を改善した（図４に示す通り）。
参考文献
Figure 2020023512

Figure 2020023512

Figure 2020023512

Figure 2020023512

Figure 2020023512

Figure 2020023512

Figure 2020023512

Figure 2020023512
例３３は、上述のインビボアッセイで１０〜６０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で試験され、抗神経炎症および神経保護作用（図１〜３に示す通り）を示し、認知機能を改善した（図４に示す通り）。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ａ）
Figure 2020023512
 （式中、
Figure 2020023512
 であり、
Ｘ １ 、Ｘ ６ 、Ｘ ７ 、Ｘ ９ 及びＸ １０ は、ハロゲン、又は１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ４ 直鎖、分枝若しくは環状アルキルであり、
Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、Ｘ ５ 及びＸ ８ は、水素、ハロゲン、又は１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ４ 直鎖、分枝若しくは環状アルキルであり、
ただし、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 及びＸ ５ のうちの少なくとも１つは水素ではなく、
Ｒ ２ は、フェニルで、１個以上のフッ素原子で、又はトリフルオロメチル−フラニルで任意に置換されていてもよいＣ ３ 〜Ｃ ６ 直鎖、分枝又は環状アルキルであり、
Ｒ ２ ’は、水素、Ｆ、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ３ 直鎖若しくは分枝アルキルであり、
又はＲ ２ 及びＲ ２ ’は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル環を形成しており、
Figure 2020023512
 であり、
Ｙ １ は、ハロゲンであり、
Ｙ １ ’は、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ３ 直鎖、分枝若しくは環状アルキルであり、
Ｙ ２ は、シアノ若しくはメトキシフェニル、又は１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ３ 直鎖、分枝若しくは環状アルキルであり、
Ｙ ３ は、水素、ハロゲン又はメトキシフェニルであり、
Ｙ ４ は、水素、ハロゲン、Ｎ−メチルピラゾリル、又は１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ３ 直鎖、分枝若しくは環状アルコキシであり、
Ｙ ５ は、水素、ハロゲン、シアノ、又は１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ３ 直鎖、分枝若しくは環状アルキルであり、
ただし、Ｙ ４ 及びＹ ５ のうちの少なくとも１つは、水素ではなく、
Ｙ ６ は、ハロゲン、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ３ 直鎖、分枝若しくは環状アルキル、又は１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ３ 直鎖、分枝若しくは環状アルコキシである）
で示される化合物、その鏡像異性体、鏡像異性的に富化した混合物及び薬学的に許容され得る塩。
［２］
Ｘ １ は、ハロゲンであり、
Ｘ ２ は、水素、ハロゲン又はメチルであり、
Ｘ ３ は、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、
Ｘ ４ は、水素又はメチルであり、
Ｘ ５ は、水素又はハロゲンであり、
Ｘ ６ は、ハロゲンであり、
ただし、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 及びＸ ５ のうちの少なくとも１つは水素ではなく、
Ｘ ７ は、ｔ−ブチル又はトリフルオロメチル、好ましくはｔ−ブチルであり、
Ｘ ８ は、水素、メチル又はｔ−ブチルであり、
Ｘ ９ は、ハロゲンであり、
Ｘ １０ は、ｔ−ブチルであり、
Ｒ ２ は、ｎ−プロピル、３−フェニル−ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロヘキシル、（５−トリフルオロメチル−フラン−２イル）−メチルであり、
Ｒ ２ ’は、水素、Ｆ、メチルであり、
又はＲ ２ 及びＲ ２ ’は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル又はシクロペンチル基を形成しており、
Ｙ １ は、ハロゲンであり、
Ｙ １ ’は、メチルであり、
Ｙ ２ は、メチル、ｎ−プロピル、シアノ、トリフルオロメチル又は４−メトキシフェニルであり、
Ｙ ３ は、水素、ハロゲン又は４−メトキシフェニルであり、
Ｙ ４ は、水素、ハロゲン、メトキシ又は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、
Ｙ ５ は、水素、ハロゲン、シアノ又はメチルであり、
ただし、Ｙ ４ 及びＹ ５ のうちの少なくとも１つは、水素ではなく、
Ｙ ６ は、ハロゲン、メトキシ又はジフルオロメトキシである
［１］に記載の化合物。
［３］
式中、
Figure 2020023512
 から選ばれ、
及びＲ ２ 、Ｒ ２ ’、Ｒ ３ 、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、Ｘ ５ 、Ｘ ８ 、Ｘ ９ 、Ｙ １ ，Ｙ １ ’，
Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 及びＹ ６ は、［１］又は［２］で定義したとおりである
［１］又は［２］に記載の化合物。
［４］
１−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド、
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−ペンタン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−アミド、
２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（４−ブロモ−３−シアノ−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ヘキサン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（４−［４−メトキシ−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（４−ブロモ−３−シアノ−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−［５−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−［５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）３−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２，２−ジシクロヘキシル−アセトアミド、１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
１−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）アミド、
２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド、
２−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド、
及び２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド
からなる群の中から選ばれる［３］に記載の化合物。
［５］
式中、
Figure 2020023512
 であり、
及びＲ ２ 、Ｒ ２ ’、Ｒ ３ 、Ｘ ７ 、Ｙ １ 、Ｙ １ ’、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 及びＹ ６ は、［１］又は［２］で定義したとおりである
［１］又は［２］に記載の化合物。
［６］
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド及び２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ヘキサン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミドからなる群の中から選ばれる［５］に記載の化合物。
［７］
式中、
Figure 2020023512
 から選ばれ、
及びＲ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ２ ’、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、Ｘ ５ 、Ｘ ６ 、Ｘ ７ 、Ｘ ８ 、Ｘ ９ 、Ｘ １０ 、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 及びＹ ６ は、［１］又は［２］で定義したとおりである
［１］又は［２］に記載の化合物。
［８］
式中、
Figure 2020023512
 から選ばれ、
及びＲ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ２ ’、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、Ｘ ５ 、Ｘ ６ 、Ｘ ７ 、Ｘ ８ 、Ｘ ９ 、Ｘ １０ 、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 及びＹ ６ は、［３］又は［５］で定義したとおりである
［３］又は［５］に記載の化合物。
［９］
［１］から［８］までに記載された化合物を含有する医薬組成物。
［１０］
医薬として使用するための［１］から［８］までに記載の化合物。
［１１］
関節炎、線維症、炎症性症候群、アテローム性動脈硬化、血管系疾患、喘息、除脈、急性肺障害、肺炎症、癌、眼内圧亢進、緑内障、神経炎症性疾患、神経変性性疾患、サンドホフ病、腎虚血再灌流障害、疼痛、糖尿病性心疾患の治療に使用するための［１０］に記載の化合物。
［１２］
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病及び多発性硬化症の治療に使用するための［１０］に記載の化合物。
［１３］
アルツハイマー病の治療に使用するための［１０］に記載の化合物。

Claims (13)

  1. 式（Ａ）
    Figure 2020023512
    （式中、
    Figure 2020023512
    であり、
    Ｘ１、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９及びＸ１０は、ハロゲン、又は１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４直鎖、分枝若しくは環状アルキルであり、
    Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ８は、水素、ハロゲン、又は１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４直鎖、分枝若しくは環状アルキルであり、
    ただし、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの少なくとも１つは水素ではなく、
    Ｒ２は、フェニルで、１個以上のフッ素原子で、又はトリフルオロメチル−フラニルで任意に置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６直鎖、分枝又は環状アルキルであり、
    Ｒ２’は、水素、Ｆ、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖若しくは分枝アルキルであり、
    又はＲ２及びＲ２’は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成しており、
    Figure 2020023512
    であり、
    Ｙ１は、ハロゲンであり、
    Ｙ１’は、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖、分枝若しくは環状アルキルであり、
    Ｙ２は、シアノ若しくはメトキシフェニル、又は１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖、分枝若しくは環状アルキルであり、
    Ｙ３は、水素、ハロゲン又はメトキシフェニルであり、
    Ｙ４は、水素、ハロゲン、Ｎ−メチルピラゾリル、又は１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖、分枝若しくは環状アルコキシであり、
    Ｙ５は、水素、ハロゲン、シアノ、又は１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖、分枝若しくは環状アルキルであり、
    ただし、Ｙ４及びＹ５のうちの少なくとも１つは、水素ではなく、
    Ｙ６は、ハロゲン、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖、分枝若しくは環状アルキル、又は１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３直鎖、分枝若しくは環状アルコキシである）
    で示される化合物、その鏡像異性体、鏡像異性的に富化した混合物及び薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｘ１は、ハロゲンであり、
    Ｘ２は、水素、ハロゲン又はメチルであり、
    Ｘ３は、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、
    Ｘ４は、水素又はメチルであり、
    Ｘ５は、水素又はハロゲンであり、
    Ｘ６は、ハロゲンであり、
    ただし、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの少なくとも１つは水素ではなく、
    Ｘ７は、ｔ−ブチル又はトリフルオロメチル、好ましくはｔ−ブチルであり、
    Ｘ８は、水素、メチル又はｔ−ブチルであり、
    Ｘ９は、ハロゲンであり、
    Ｘ１０は、ｔ−ブチルであり、
    Ｒ２は、ｎ−プロピル、３−フェニル−ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロヘキシル、（５−トリフルオロメチル−フラン−２イル）−メチルであり、
    Ｒ２’は、水素、Ｆ、メチルであり、
    又はＲ２及びＲ２’は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル又はシクロペンチル基を形成しており、
    Ｙ１は、ハロゲンであり、
    Ｙ１’は、メチルであり、
    Ｙ２は、メチル、ｎ−プロピル、シアノ、トリフルオロメチル又は４−メトキシフェニルであり、
    Ｙ３は、水素、ハロゲン又は４−メトキシフェニルであり、
    Ｙ４は、水素、ハロゲン、メトキシ又は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、
    Ｙ５は、水素、ハロゲン、シアノ又はメチルであり、
    ただし、Ｙ４及びＹ５のうちの少なくとも１つは、水素ではなく、
    Ｙ６は、ハロゲン、メトキシ又はジフルオロメトキシである
    請求項１に記載の化合物。
  3. 式中、
    Figure 2020023512
    から選ばれ、
    及びＲ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、Ｘ９、Ｙ１，Ｙ１’，
    Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、請求項１又は請求項２で定義したとおりである
    請求項１又は２に記載の化合物。
  4. １−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    ２−（６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    ２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    ２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    ２−（２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    ２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    ２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−ペンタン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    ２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    ２−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−（４−ブロモ−３−シアノ−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ヘキサン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    ２−（４−［４−メトキシ−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    ２−（４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    ２−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    ２−（４−ブロモ−３−シアノ−ピラゾール−１−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    ２−［５−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    ２−［５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    ２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）３−メチル−ブチルアミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ブチルアミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２，２−ジシクロヘキシル−アセトアミド、１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    １−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    ２−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    ２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）アミド、
    ２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    ２−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド、
    及び２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アミド
    からなる群の中から選ばれる請求項３に記載の化合物。
  5. 式中、
    Figure 2020023512
    であり、
    及びＲ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ７、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、請求項１又は請求項２で定義したとおりである
    請求項１又は２に記載の化合物。
  6. ２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ペンタン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド及び２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ヘキサン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミドからなる群の中から選ばれる請求項５に記載の化合物。
  7. 式中、
    Figure 2020023512
    から選ばれ、
    及びＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、請求項１又は請求項２で定義したとおりである
    請求項１又は２に記載の化合物。
  8. 式中、
    Figure 2020023512
    から選ばれ、
    及びＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、請求項３又は請求項５で定義したとおりである
    請求項３又は５に記載の化合物。
  9. 請求項１から請求項８までに記載された化合物を含有する医薬組成物。
  10. 医薬として使用するための請求項１から請求項８までに記載の化合物。
  11. 関節炎、線維症、炎症性症候群、アテローム性動脈硬化、血管系疾患、喘息、除脈、急性肺障害、肺炎症、癌、眼内圧亢進、緑内障、神経炎症性疾患、神経変性性疾患、サンドホフ病、腎虚血再灌流障害、疼痛、糖尿病性心疾患の治療に使用するための請求項１０に記載の化合物。
  12. アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病及び多発性硬化症の治療に使用するための請求項１０に記載の化合物。
  13. アルツハイマー病の治療に使用するための請求項１０に記載の化合物。
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