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JP2012501334A - 置換アミノチアゾール誘導体、医薬組成物、および使用の方法 - Google Patents

置換アミノチアゾール誘導体、医薬組成物、および使用の方法 Download PDF

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JP2012501334A JP2011525147A JP2011525147A JP2012501334A JP 2012501334 A JP2012501334 A JP 2012501334A JP 2011525147 A JP2011525147 A JP 2011525147A JP 2011525147 A JP2011525147 A JP 2011525147A JP 2012501334 A JP2012501334 A JP 2012501334A
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Abstract

【課題】本発明は、メラノコルチン受容体とＡｇＲＰ（アグーチ関連蛋白質）の機能的相互作用を調整する、置換されたアミノチアゾール誘導体および医薬組成物を提供する。
【解決手段】置換されたアミノチアゾール誘導体、それらの製造の方法、置換されたアミノチアゾールを含む医薬組成物、およびヒトまたは動物の障害を処置することにおける使用の方法。該化合物はメラノコルチン受容体上のＡｇＲＰの作用の阻害剤として有用であってもよく、従って、肥満‐関連障害を含むメラノコルチン受容体の調整に反応してもよい疾患の管理、処置、コントロールまたは付随する処置に有用であってもよい。
【選択図】 なし

Description

関連する出願に対する相互参照
本発明は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９条に基づいて、２００８年８月２９日に出願された“置換アミノチアゾール誘導体、医薬組成物、および使用の方法”という名称の米国仮特許出願第６１／０９２，８４４号に基づく優先権の利益を主張する。
本発明は置換アミノチアゾール誘導体、医薬組成物、ならびにメラノコルチン受容体の調整に反応してもよい疾患の管理、処置、コントロール、または付随する処置にとって有用であってもよい化合物および医薬組成物を使用する処置の方法に関する。
関連する技術の説明
体重およびエネルギー消費のホメオスタシスの神経内分泌調節は、レプチンおよびインスリンのような末梢ホルモン性シグナル、ならびに弓状核、内側基底核および室傍核を含む視床下部領域から生じる中枢性シグナルを統合することによって達成される（Ｗｏｏｄｓ Ｓ．Ｃ．ら，１９９８，“Ｓｉｇｎａｌｓ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ａｎｄ ｅｎｅｒｇｙ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８０：１３７８-１３８３；Ｆｌｉｅｒ Ｊ．Ｓ．ら，１９９８，“Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ：ｎｏｖｅｌ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｆｏｒ ｎｅｗ ｐａｔｈｗａｙｓ”，Ｃｅｌｌ，９２：４３７−４４０）。
神経内分泌調節経路内では、弓状核のメラノコルチン系が特に重要である。メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）はこれらの視床下部領域において確認されている。プロ−オピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）を含むニューロンは弓状核に投射して複数の神経ペプチド神経伝達物質を提供し、これらの受容体を刺激する。ＭＣ−Ｒは７回膜貫通構造を含むＧ‐蛋白質共役型受容体（ＧＰＣＲ）に属する。ＭＣ−Ｒを他のＧＰＣＲと識別する独特な特徴の一つはこれらの受容体の内因性アンタゴニスト／逆アゴニストが発見されていることである。
ＭＣ−Ｒの内因性アンタゴニスト／逆アゴニストの驚くべき証拠は、天然のリガンドアルファ−ＭＳＨとの競合的拮抗作用によるＭＣ−Ｒとの相互作用を通してその作用を及ぼすアグーチ蛋白質の研究から明らかになってきた（Ｂｕｌｔｍａｎ ＳＪ，ら．１９９２“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ａｇｏｕｔｉ ｌｏｃｕｓ”，Ｃｅｌｌ，７１：１１９５−１２０４；Ｌｕ，Ｄ．，ら，１９９４，“Ａｇｏｕｔｉ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ａｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ−ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ”，Ｎａｔｕｒｅ，３７１：７９９−８０２；Ｂｒａｓｈ Ｇ．，１９９９“Ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｇｏｕｔｉ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｏ ＰＯＭＣ-１００ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｆａｔ ｂｌｏｎｄｅ ｍｉｃｅ”，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，５：９８４−９８５）。特にＭＣ−ＲのサブタイプＭＣ−３ＲおよびＭＣ−４Ｒと相互作用し、ＭＣ−４Ｒに拮抗するが、ＭＣ−１Ｒに拮抗しないアグーチ蛋白質ホモログであるアグーチ関連ペプチド（ＡｇＲＰ）の発見は、中枢ＭＣ−Ｒが体重調節に関与することを示唆する。（Ｏｌｌｍａｎｎ，Ｍ．Ｍ．，ら，１９９７，“Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｙ ａｇｏｕｔｉ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７８：１３５−１３８）。
５つのＭＣ−Ｒサブタイプ（ＭＣ−１Ｒ〜ＭＣ−５Ｒ）が確認されている。複数のＰＯＭＣペプチドは、重複する活性を有するこれらの受容体のアゴニストである（Ａｄａｎ Ｒａｈ，ら，１９９４，“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｏｎ ｎｅｕｒａｌ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４６：１１８２−１１９０）。ＭＣ−１Ｒは主に末梢神経系に存在する。ＡＣＴＨはＭＣ−２Ｒの内因性アゴニストであるが、他のＭＣ−Ｒサブタイプに対しては高い活性を持たない（Ｓｃｈｉｏｔｈ ＨＢ，ら，１９９７，“Ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ １，３，４ ｏｒ ５ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｄｏ ｎｏｔ ｈａｖｅ ａ ｂｉｎｄｉｎｇ ｅｐｉｔｏｐｅ ｆｏｒ ＡＣＴＨ ｂｅｙｏｎｄ ｔｈｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ α−ＭＳＨ”，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１５５：７３−７８）。ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４および−５は主にＣＮＳに存在し、弓状核および室傍核のような視床下部領域における濃度が高い（Ｍｏｕｎｔｊｏｙ Ｋ．Ｇ．，ら，１９９４，“Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＭＣ−４Ｒ）ｉｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ａｎｄ ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｃｉｒｃｕｉｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ”，Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，８：１２９８−１３０８）。視床下部ＭＣ−４ＲおよびＭＣ−３Ｒが食物摂取およびエネルギーバランスの調節において重要な役割を果たすことを複数の証拠が示す。異所性にアグーチ蛋白質Ａｖｙを発現するマウスは、顕著な肥満ならびに糖尿病および腫瘍の発症を特徴とする致死性症候群を引き起こす（Ｌｕ，Ｄ．，ら，１９９４，“Ａｇｏｕｔｉ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ａｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ−ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ”，Ｎａｔｕｒｅ，３７１：７９９−８０２）。ＡｇＲＰを過剰発現するトランスジェニックマウスは肥満であり、ＭＣ−３ＲまたはＭＣ−４Ｒを遮断することが肥満の原因であることを示唆する。ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（Ｂｒａｓｈ，Ｇ．，１９９９“Ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｇｏｕｔｉ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｏ ＰＯＭＣ−１００ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｆａｔ ｂｌｏｎｄｅ ｍｉｃｅ”，Ｎａｔ Ｍｅｄ．，５：９８４−９８５；Ｈｕｓｚａｒ，Ｄ．，ら，１９９７“Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ”，Ｃｅｌｌ，８８：１３１-１４１）がＡｇＲＰ過剰発現マウスと同様の表現型を有するという確認は、ＭＣ−４Ｒが体重調節経路における重要な要素であり、一方ＭＣ−３Ｒはエネルギー調節にいっそう関与するように見えるということをさらに確証する。メラノコルチンの不十分な合成はヒトおよび変異体マウスにおいて肥満を引き起こす（Ｋｒｕｄｅ，Ｈ．，ら，１９９８，“Ｓｅｖｅｒｅ ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ ｏｂｅｓｉｔｙ，ａｄｒｅｎａｌ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｒｅｄ ｈａｉｒ ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ＰＯＭＣ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ”，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．，１９：１５５−１５７；Ｙａｓｗｅｎ Ｌ，ら，１９９９，“Ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｒｏ−ｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｒｅｓｐｏｎｄｓ ｔｏ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ”，Ｎａｔ． Ｍｅｄ．，５：１０６６−１０７０）。その上肥満の動物モデルでは、αＭＳＨ様のアゴニストによる処置は体重減少を誘発した（Ｂｅｎｏｉｔ Ｓ．Ｃ．，ら，２０００，“Ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｒｅｄｕｃｅｓ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ｉｎ ｒａｔｓ ａｎｄ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈｏｕｔ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ａｖｅｒｓｉｖｅ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ”，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０：３４４２−３４４８）。
ヒトでは、ＭＣ−４Ｒの突然変異が肥満患者において確認され、リガンド結合およびシグナリングの損傷に関連付けられている（Ｈｉｎｎｅｙ，Ａ．，ら，１９９９，“Ｓｅｖｅｒａｌ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａ ｎｏｎｓｅｎｓｅ ａｎｄ ａ ｆｒａｍｅｓｈｉｆｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８４：１４８３−１４８６；Ｇｕ，Ｗ．，らｅ，１９９９，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｈｕｍａｎ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｖａｒｉａｎｔｓ”，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４８：６３５−６３９；Ｋｒｕｄｅ，Ｈ．，ら，１９９８，“Ｓｅｖｅｒｅ ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ ｏｂｅｓｉｔｙ，ａｄｒｅｎａｌ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｒｅｄ ｈａｉｒ ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ＰＯＭＣ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ”，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．，１９：１５５−１５７）。
肥満患者で見られるような体重の異常な調節は、生理学的および心理学的障害に関連する。従って、中枢メラノコルチン系を調節し、それゆえ関連する医学的障害を処置しうる薬物を見出すことが望ましい。
本発明は、メラノコルチン受容体とＡｇＲＰ（アグーチ関連蛋白質）の機能的相互作用を調整する、置換されたアミノチアゾール誘導体および医薬組成物を提供する。ある態様では、本発明は以下に表すような、式（Ｉ）の化合物および薬剤的に許容なその塩を提供する。別の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物および薬剤的に許容なその塩の製造方法を提供する。別の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む、処置の方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物および薬剤的に許容なその塩はメラノコルチン受容体とＡｇＲＰ相互作用のモジュレーターとして有用であり、従って１以上のメラノコルチン受容体の調整に反応してもよい疾患または状態の管理、処置、コントロールおよび付随する処置に有用であってもよい。そのような疾患または状態は、多食症ならびに関連する脂質異常症およびコレステロール胆石などの他の肥満−および過剰体重−関連合併症を含む肥満、癌（たとえば、結腸、直腸、前立腺、卵巣、子宮内膜、子宮頸部、胆嚢、および胆管）、月経異常、不妊、多嚢胞性卵巣、変形関節症、および睡眠時無呼吸を含んでいてもよく、その上にそれに関連した多数の他の薬剤的使用、たとえば食欲および食物摂取、脂質異常症、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）、心不全などのアテローム硬化型疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、心臓血管疾患（アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、冠状動脈疾患、および高血圧）、脳血管疾患ならびに末梢血管疾患の調節に有用であってもよい。式（Ｉ）の化合物および薬剤的に許容なその塩はまた、たとえばインスリン感受性の調節、炎症反応、血漿トリグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬ、およびコレステロールレベルなどに関連した生理学的障害を処置するために有用であってもよい。式（Ｉ）の化合物および薬剤的に許容なその塩はまた、女性性機能障害、男性性機能障害、および勃起機能障害を処置するために有用であってもよい。
該当無し。
定義
本明細書で使用する句“置換されたアミノチアゾール誘導体”は式（Ｉ）の化合物および薬剤的に許容なその塩を表す。
式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩では、提示された種々の官能基はハイフンまたはアステリスクを有する官能基において接合点を有すると理解されるべきである。言い換えると、−Ｃ１〜６アルキルアリールの場合、接合点はアルキル基であると理解されるべきであり；例としてはベンジルを挙げることができるであろう。−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリールの場合、接合点はカルボニル炭素である。
本明細書で使用される用語“アルキル”は、１から１２の炭素原子を有する線状または分枝した炭化水素鎖を表し、それは本明細書においてさらに記載されるように、許容される複数の置換度で置換されていてもよい。本明細書で使用される“アルキル”の例としては，メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、およびｎ−ペンチルが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書を通して使用される原子、たとえばアルキル基における炭素原子の数は、句“Ｃｘ−Ｃｙアルキル”、または“Ｃｘ−ｙアルキル”によって提示され、それらは本明細書で定義されるｘからｙまでの炭素原子を含むアルキル基を表すことになる。類似の専門用語が他の用語および範囲に対して適用されることになる。本発明の一態様には、１から６個の炭素原子からなる、いわゆる“低級”アルキル鎖が挙げられる。従って、Ｃ１〜６アルキルは先に記載したように低級アルキル鎖を表す。
本明細書で使用される用語“シクロアルキル”は、場合により置換されていてもよく、場合により１以上の不飽和度を含む非芳香族の、３から１２員の環状の炭化水素環を表し、そしてそれは本明細書にさらに記載されるように、許容される複数の置換度で置換されていてもよい。本明細書で使用される代表的な“シクロアルキル”基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、ならびに１以上の不飽和度を含むが芳香族であるには不足する環、たとえばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で使用される用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表す。
本明細書で使用される用語“ハロアルキル”は、少なくとも１つのハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたアルキル基を表す。本明細書で使用される分枝または線状鎖の“ハロアルキル”の例としては、１以上のハロゲン、たとえばフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素によって独立して置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられるが、それらに限定されない。用語“ハロアルキル”は、ペルフルオロアルキル基のような置換基、たとえば−ＣＦ３を含むと解釈されるべきである。
いずれか一つの要素（たとえばＲ５０）または複数の要素において１回以上、いずれかの可変基が存在する場合、それぞれの存在に対するその定義は他のすべての存在において独立している。
本明細書で使用される用語“場合により”は、その後に記載された事象が存在してもよく、または存在しなくてもよい。
本明細書で使用される用語“直接結合”は、構造的可変基の一部が特定される場合、“直接結合”として見なされる可変基に（先だって、および次に）隣接する置換基の直接連結を表す。２以上の連続した可変基がそれぞれ“直接結合”として特定される場合、それらの２以上の連続した特定の“直接結合”に（先だって、および次に）隣接する置換基は直接連結される。
本明細書で使用される用語“置換された”は、明示された部分の１以上の水素の、指定された置換基または複数の置換基による置換を表し、該置換が安定な、または化学的に適切な化合物を生じるならば、特記しない限り複数の置換度が許容される。安定な化合物、または化学的に適切な化合物は、化学構造が少なくとも１週間、湿気または他の化学的反応条件が無い状態で、約−８０℃から約＋４０℃までの温度において保持される場合に実質的に変化しないもの、または患者への治療的投与に有用であるために十分長くその完全な状態を維持する化合物である。
本明細書で使用される句“１以上の置換基”は、上記の安定性および化学的適切性に適合する場合に、１つから、利用可能な結合部位の数に基づいた可能な置換基の最大数までに等しい置換基の数を表す。
本明細書で使用される用語“プロドラッグ”は、生物加水分解性アミドおよび生物加水分解性エステルを含み、さらにａ）そのようなプロドラッグにおける生物加水分解性官能基が式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩において包含される化合物：たとえばカルボキシル基によって形成されるエステルおよびｂ）一定の官能基において酸化されるか、または還元されて式（Ｉ）の薬物物質を生じる化合物を包含する。これらの官能基の例としては、１，４−ジヒドロピリジン、Ｎ−アルキルカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン、１，４−シクロヘキサジエン、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で使用される用語“生物加水分解性エステル”は、薬物物質（本明細書では、一般式（Ｉ）の化合物）のエステルであり、それはａ）親物質の生物学的活性を妨害しないが、ｉｎ ｖｉｖｏで作用期間、作用開始などの有益な特性をその物質に与えるか、またはｂ）生物学的に不活性であるが、ｉｎ ｖｉｖｏで対象によって生物学的に活性な成分に容易に変換される。利点は、たとえば生物加水分解性エステルは経口投与されて消化管から吸収され、血漿中で（Ｉ）に変換されてもよいことである。多くのそのような例は当該技術分野で公知であり、例としては低級アルキルエステル（たとえばＣ１〜４）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、および塩素エステルが挙げられる。
本明細書で使用される用語“生物加水分解性アミド”は、薬物物質（本明細書では、一般式（Ｉ）の化合物）のアミドであり、それはａ）親物質の生物学的活性を妨害しないが、ｉｎ ｖｉｖｏで作用期間、作用開始などの有益な特性をその物質に与えるか、またはｂ）生物学的に不活性であるが、ｉｎ ｖｉｖｏで対象によって生物学的に活性な成分に容易に変換される。利点は、たとえば生物加水分解性アミドは経口投与されて消化管から吸収され、血漿中で（Ｉ）に変換されてもよいことである。多くのそのような例は当該技術分野で公知であり、例としては低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられる。
本明細書で使用される“対象”は、ヒトのような哺乳類対象を含むが、それらに限定されない。ある態様では、対象はヒトである。別の態様では、対象は１以上の前述の疾患、疾患状態（ｓｔａｔｅ）、状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を患うものである。
“女性性機能障害”という用語は、女性の性的興奮、性欲、感受性、またはオルガスムの不全または機能障害を表し、それはいずれかの、またはすべての女性の性器官の機能における撹乱または異常に関連する。そのような撹乱または異常はもともと存在するか、疾患もしくは疾患の処置、たとえば癌、とりわけ乳癌または子宮頚癌を処置するための手術の副次的結果であってもよい。ある態様では、女性性機能障害には、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）、性欲低下障害（性における関心の欠如）のような性欲障害、および無オルガスム症（オルガスムに到達することができない）のようなオルガスム障害を挙げてもよい。
“男性性機能障害”という用語は、男性の性機能における不全または機能障害を表し、それには勃起不能、勃起機能障害、または性欲の損失を挙げてもよい。
“勃起機能障害”という用語は、男性が勃起および／またはその後の性機能のいずれかを達成することの不全を表す。“勃起機能障害”は血管疾患、加齢、手術（とりわけ前立腺のような男性尿生殖路の器官を含む手術）、または神経伝達物質もしくは他の生体アミンの不均衡を含む疾患、もしくは鬱病のようなＣＮＳを含む疾患のような要因の副次的結果であってもよい。
用語“治療有効量”は、要求されている対象の治療的反応を引き起こすことになる薬物または薬剤的作用物質の量を意味することになる。
化合物
本発明の態様は、置換されたアミノチアゾール誘導体、医薬組成物、および使用の方法を含む。本発明は多様な様式において例示されてもよい。
第１の側面では、本発明はメラノコルチン受容体とＡｇＲＰとの相互作用の阻害剤としての置換されたアミノチアゾール誘導体を提供し、それらは肥満および肥満‐関連障害に関連したもののような、１以上のメラノコルチン受容体の調整に反応してもよい疾患または状態の管理および処置に有用であってもよい。
第１の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物：
Figure 2012501334
（式中、
ｎは１、２または３に等しく；
Ｒ１は：
Figure 2012501334
からなる群から選択され；
ここで、
Ｒ２は−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｌ１−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、ここでＬ１は−Ｓ−、および−ＳＯ２−から選択され、
Ｒ３は水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
ここでＲ２、Ｒ３、およびＲ４におけるアルキル基は場合により、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される１以上の置換により置換されていてもよく；
Ｌ２は直接結合または−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ５は：
Figure 2012501334
からなる群から選択され、
ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はＲａからなる群から独立して選択され、そしてここで
Ｒ１３およびＲ１４は、ｐが３または４である基−［Ｃ（Ｒ５０）（Ｒ５１）］ｐ−であるように一緒になって、Ｒ１３およびＲ１４が付く炭素原子に結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよく、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、ｑが４または５である基−［Ｃ（Ｒ５０）（Ｒ５１）］ｑ−であるように一緒になって、Ｒ１４およびＲ１５が付く炭素原子に結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよく、
または
Ｒ１３およびＲ１９は、ｒが１または２である基−［Ｃ（Ｒ５０）（Ｒ５１）］ｒ−であるように一緒になって、Ｒ１３およびＲ１９が付く炭素原子に結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよく、
ここでＲ５０およびＲ５１のそれぞれはＲａからなる群から独立して選択され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８はＲａからなる群から独立して選択され、そしてここで
Ｒ２４およびＲ２５は、ｐが３または４である基−［Ｃ（Ｒ５４）（Ｒ５５）］ｐ−であるように一緒になって、Ｒ２４およびＲ２５が付く炭素原子に結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよく、
ここでＲ５４およびＲ５５のそれぞれはＲａからなる群から独立して選択され、
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、およびＲ４８はＲａからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は水素、およびメチルからなる群から選択され、ここでメチル基は場合によりハロゲン基からなる群から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、
ここで
Ｒａは−水素、−ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−フェニル、シクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、およびフェニル基は場合によりＲｂから独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｂはハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、および−ハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される）または薬剤的に許容なその塩を提供する。
態様２：ｎが１である、態様１に記載の化合物。
態様３：ｎが２である、態様１に記載の化合物。
態様４：ｎが３である、態様１に記載の化合物。
態様５：先の態様のいずれか一つに記載の化合物：
（式中、Ｒ１は：
Figure 2012501334
であり、ここで、
Ｒ２は−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｌ１−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
ここでＬ１は−Ｓ−、および−ＳＯ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
ここでＲ２、Ｒ３、およびＲ４におけるアルキル基は場合により、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）。
態様６：Ｒ３が水素である、態様５に記載の化合物。
態様７：Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル基は場合により、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、態様５に記載の化合物。
態様８：Ｒ３がメチル、およびエチルからなる群から選択される、態様７に記載の化合物。
態様９：Ｒ４が水素である、態様５から８のいずれか一つに記載の化合物。
態様１０：Ｒ４がメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル基は場合により、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、態様５から８のいずれか一つに記載の化合物。
態様１１：Ｒ４がメチルおよびエチルからなる群から選択される、態様１０に記載の化合物。
態様１２：Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル基は場合により、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、態様５から１１のいずれか一つに記載の化合物。
態様１３：Ｒ２がメチルである、態様１２に記載の化合物。
態様１４：Ｒ２がエチルである、態様１２に記載の化合物。
態様１５：Ｒ２が−Ｌ１−Ｃ１〜４アルキルであり、ここでＬ１は−Ｓ−、および−ＳＯ２−からなる群から選択される、態様５から１１のいずれか一つに記載の化合物。
態様１６：Ｒ２が−Ｌ１−ＣＨ３である、態様１５に記載の化合物。
態様１７：Ｒ１が：
Figure 2012501334
であり、ここで、
Ｒ２は−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｌ１−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、ここでＬ１は−Ｓ−、および−ＳＯ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
ここでＲ２、Ｒ３、およびＲ４におけるアルキル基は場合により、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、態様１から４のいずれか一つに記載の化合物。
態様１８：Ｒ３が水素である、態様１７に記載の化合物。
態様１９：Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル基は場合により、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、態様１７に記載の化合物。
態様２０：Ｒ３がメチルおよびエチルからなる群から選択される、態様１９に記載の化合物。
態様２１：Ｒ４が水素である、態様１７から２０のいずれか一つに記載の化合物。
態様２２：Ｒ４がメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル基は場合により、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、態様１７から２０のいずれか一つに記載の化合物。
態様２３：Ｒ４がメチル、およびエチルからなる群から選択される、態様２２に記載の化合物。
態様２４：Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル基は場合により、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、態様１７から２３のいずれか一つに記載の化合物。
態様２５：Ｒ２がメチルである、態様２４に記載の化合物。
態様２６：Ｒ２がエチルである、態様２４に記載の化合物。
態様２７：Ｒ２が−Ｌ１−Ｃ１〜４アルキルであり、ここでＬ１は−Ｓ−、および−ＳＯ２−からなる群から選択される、態様１７から２３のいずれか一つに記載の化合物。
態様２８：Ｒ２が−Ｌ１−ＣＨ３である、態様２７に記載の化合物。
態様２９：Ｌ２が直接結合である、先の態様のいずれか一つに記載の化合物。
態様３０：Ｌ２が−ＣＨ２−である、先の態様のいずれか一つに記載の化合物。
態様３１：Ｒ５が：
Figure 2012501334
であり、
ここで
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はＲａからなる群から独立して選択され、そしてここで、
Ｒ１３およびＲ１４は、ｐが３または４である基−［Ｃ（Ｒ５０）（Ｒ５１）］ｐ−であるように一緒になって、Ｒ１３およびＲ１４が付く炭素原子に結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよく、または
Ｒ１４およびＲ１５は、ｑが４または５である基−［Ｃ（Ｒ５０）（Ｒ５１）］ｑ−であるように一緒になって、Ｒ１４およびＲ１５が付く炭素原子に結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよく、または
Ｒ１３およびＲ１９は、ｒが１または２である基−［Ｃ（Ｒ５０）（Ｒ５１）］ｒ−であるように一緒になって、Ｒ１３およびＲ１９が付く炭素原子に結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよく、
ここでＲ５０およびＲ５１のそれぞれはＲａからなる群から独立して選択される、先の態様のいずれか一つに記載の化合物。
態様３２：Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９がＲａからなる群から独立して選択される、態様３１に記載の化合物。
態様３３：Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９が水素であり、そして
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、およびＲ１７が水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、ここで該アルキル基は場合によりハロゲンにより１回以上置換されていてもよい、態様３２に記載の化合物。
態様３４：Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が水素であり、そして
Ｒ９、Ｒ１４、およびＲ１５がＲａからなる群から独立して選択され、ここでＲ９、Ｒ１４およびＲ１５の中の少なくとも１つは水素でない、態様３２に記載の化合物。
態様３５：Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が水素であり
Ｒ９が−Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで該フェニル基は場合によりハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、および−ハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される置換基により１回以上置換されていてもよく、そして
Ｒ１４およびＲ１５が水素、−Ｃ１〜６アルキル、およびフェニルからなる群から独立して選択される、態様３４に記載の化合物。
態様３６：Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が水素であり、そして
Ｒ１４およびＲ１５がＲａからなる群から独立して選択され、ここでＲ１４およびＲ１５の中の少なくとも１つは水素でない、態様３４に記載の化合物。
態様３７：Ｒ１４およびＲ１５が共にフルオロまたは−Ｃ１〜４アルキルのいずれかである、態様３６に記載の化合物。
態様３８：Ｒ１４が水素であり、そして
Ｒ１５がハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−フェニル、−Ｃ５−６シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、およびフェニル基が場合によりＲｂから独立して選択される基により１回以上置換されていてもよい、態様３６に記載の化合物。
態様３９：Ｒ１５が−メチル、−エチル、―プロピル、−イソプロピル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−トリフルオロメチル、−シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から選択され、ここでフェニル基は場合によりＲｂから独立して選択される基により１回以上置換されていてもよい、態様３８に記載の化合物。
態様４０：Ｒ１５が−メチル、−エチル、―プロピル、−イソプロピル、および−ｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される、態様３８に記載の化合物。
態様４１：Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が水素である、態様３２に記載の化合物。
態様４２：Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９がＲａからなる群から独立して選択され、そして
Ｒ１３およびＲ１４が、ｐが３または４である基−［Ｃ（Ｒ５０）（Ｒ５１）］ｐ−であるように一緒になって、Ｒ１３およびＲ１４が付く炭素原子に結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、
ここでＲ５０およびＲ５１のそれぞれはＲａからなる群から独立して選択される、態様３１に記載の化合物。
態様４３：Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が水素であり、そして
Ｒ１３およびＲ１４が、ｐが３または４である基−［ＣＨ２］ｐ−であるように一緒になって、Ｒ１３およびＲ１４が付く炭素原子に結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよい、態様４２に記載の化合物。
態様４４：Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９がＲａからなる群から独立して選択され、そして
Ｒ１４およびＲ１５が、ｑが４または５である基−［Ｃ（Ｒ５０）（Ｒ５１）］ｑ−であるように一緒になって、Ｒ１４およびＲ１５が付く炭素原子に結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、
ここでＲ５０およびＲ５１のそれぞれはＲａからなる群から独立して選択される、態様３１に記載の化合物。
態様４５：Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が水素であり、そして
Ｒ１４およびＲ１５が、ｑが４または５である基−［Ｃ（Ｒ５０）（Ｒ５１）］ｑ−であるように一緒になって、Ｒ１４およびＲ１５が付く炭素原子に結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する、態様４４に記載の化合物。
態様４６：Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８がＲａからなる群から独立して選択され、そして
Ｒ１３およびＲ１９が、ｒが１または２である基−［Ｃ（Ｒ５０）（Ｒ５１）］ｒ−であるように一緒になって、Ｒ１３およびＲ１９が付く炭素原子に結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、
ここでＲ５０およびＲ５１のそれぞれはＲａからなる群から独立して選択される、態様３１に記載の化合物。
態様４７：Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が水素であり、そして
Ｒ１３およびＲ１９は、ｒが１または２である基−［ＣＨ２］ｒ−であるように一緒になって、Ｒ１３およびＲ１９が付く炭素原子に結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する、態様４６に記載の化合物。
態様４８：Ｒ５が：
Figure 2012501334
であり、ここで
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８はＲａからなる群から独立して選択され、そしてここで
Ｒ２４およびＲ２５は、ｐが３または４である基−［Ｃ（Ｒ５４）（Ｒ５５）］ｐ−であるように一緒になって、Ｒ２４およびＲ２５が付く炭素原子に結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよく、
ここでＲ５４およびＲ５５のそれぞれはＲａからなる群から独立して選択される、態様１から３０のいずれか一つに記載の化合物。
態様４９：Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８が水素である、態様４８に記載の化合物。
態様５０：Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８がＲａからなる群から独立して選択され、ここでＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８の中の少なくとも１つは水素ではない、態様４８に記載の化合物。
態様５１：Ｒ２０が−Ｃ１〜６アルキル、および−フェニルからなる群から選択され、ここでアルキルおよびフェニル基はＲｂから独立して選択される基によって１回以上置換されてもよい、態様５０に記載の化合物。
態様５２：Ｒ２０が−イソブチル、および−フェニルからなる群から選択され、ここでフェニル基はハロゲンおよびメチルから選択される基によって１回置換される、態様５１に記載の化合物。
態様５３：Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８がハロゲンである、態様５０から５２のいずれか一つに記載の化合物。
態様５４：Ｒ５が：
Figure 2012501334
であり、ここで
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７はＲａからなる群から独立して選択される、態様１から３０のいずれか一つに記載の化合物。
態様５５：Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７が水素である、態様５４に記載の化合物。
態様５６：Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７がＲａからなる群から独立して選択され、ここでＲ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７の中の少なくとも１つは水素でない、態様５４に記載の化合物。
態様５７：Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７が水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、該アルキル基は場合によりハロゲンにより１回以上置換されていてもよく、そしてＲ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７の中の少なくとも１つは水素でない、態様５６に記載の化合物。
態様５８：Ｒ５が：
Figure 2012501334
であり、ここで
Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、およびＲ４８はＲａからなる群から独立して選択される、態様１から３０のいずれか一つに記載の化合物。
態様５９：Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、およびＲ４８が水素である、態様５８に記載の化合物。
態様６０：Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、およびＲ４８がＲａからなる群から独立して選択され、ここでＲ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６の中の少なくとも１つは水素でない、態様５８に記載の化合物。
態様６１：Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、およびＲ４８が水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、ここで該アルキル基は場合によりハロゲンにより１回以上置換されていてもよく、そしてＲ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、およびＲ４８の少なくとも１つは水素でない、態様６０に記載の化合物。
態様６２：Ｒ６が水素，メチルからなる群から選択され、ここでメチル基はハロゲン基により１回以上置換されてもよい、態様１から３０のいずれか一つに記載の化合物。
態様６３：Ｒ６が水素である、態様６２に記載の化合物。
態様６４：Ｒ６がメチルである、態様６２に記載の化合物。
態様６５：ｎが２であり；
Ｒ１が：
Figure 2012501334
からなる群から選択され；
ここで、
Ｒ２は−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｌ１−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、ここでＬ１は−Ｓ−、および−ＳＯ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
ここでＲ２、Ｒ３、およびＲ４におけるアルキル基は場合によりフルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される１以上の置換により置換されていてもよく；
Ｌ２は直接結合または−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ５は：
Figure 2012501334
からなる群から選択され、
ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はＲａからなる群から独立して選択され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８はＲａからなる群から独立して選択され、
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、およびＲ４８はＲａからなる群から選択され；
Ｒ６は水素およびメチルからなる群から選択され、
ここで
Ｒａは−水素、−Ｃ１〜６アルキル、−フェニル、および−シクロアルキルからなる群から選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、およびフェニル基は場合によりＲｂから独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｂはハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、および−ハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される、態様１に記載の化合物。
態様６６：ｎが２であり；
Ｒ１が：
Figure 2012501334
からなる群から選択され；
ここで、
Ｒ２は−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｌ２は直接結合であり、
Ｒ５は：
Figure 2012501334
であり、
ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は水素であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｒａからなる群から独立して選択され、
ここでＲ１４およびＲ１５の少なくとも１つは水素でなく；
Ｒ６は水素であり、
ここで
Ｒａは−水素、−Ｃ１〜６アルキル、−フェニル、および−シクロヘキシルからなる群から選択され、
ここでアルキル、シクロヘキシル、およびフェニル基は場合によりＲｂから独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；そして
Ｒｂは−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される、態様１に記載の化合物。
態様６７：ｎが２であり；
Ｒ１が：
Figure 2012501334
であり；
ここで、
Ｒ２はエチルおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は水素であり、
Ｌ２は直接結合であり、
Ｒ５は：
Figure 2012501334
であり、
ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は水素であり、
Ｒ１５はｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、およびフェニルからなる群から選択され、
そして
Ｒ６は水素である、態様１に記載の化合物。
態様６８：Ｒ２がメチルである、態様６７に記載の化合物。
態様６９：式（Ｉ）の化合物が塩酸塩の形態である、先の態様のいずれか一つに記載の化合物。
態様７０：式（Ｉ）の化合物がナトリウム塩の形態である、先の態様のいずれか一つに記載の化合物。
さらに、式（Ｉ）で提示される化合物の個々のエナンチオマーならびにいずれかその全体的または部分的ラセミ化合物は本発明の範囲内に含まれる。さらに、１つの型より多い異性を提示する化合物、およびその１以上の混合物を含む、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型は本発明の範囲内に含まれる。さらに、カウンターイオンがｄ−ラクテートのように光学的に活性であるか、またはｄｌ−タートレートのようにラセミ体である酸付加塩が含まれる。
本発明は、同じ原子番号であるが天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって１以上の原子が置換される、すべての薬剤的に許容な同位体−標識された式（Ｉ）の化合物を含む。
別の側面では、本発明は式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に許容なその塩のプロドラッグを提供する。ある態様では、プロドラッグは式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩の生物加水分解性エステルまたは生物加水分解性アミドを含む。
有用な生物学的活性を有する式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩の例は実施例の部分に列挙される。式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩がＭＣ−４ＲとＡｇＲＰとの相互作用を阻害する能力は、以下に記載の生物学的アッセイを使用して立証された。実施例１〜６４の化合物は、このアッセイにおいてｃＡＭＰ産生の増加を示し、該アッセイにおいて５μＭ未満の５０％有効濃度（ＥＣ５０）を有する。
メラノコルチン受容体とＡｇＲＰの機能的相互作用を阻害する化合物は、メラノコルチン受容体の調整に反応してもよい疾患または状態を処置することにおいて潜在的に有用である。式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩は従って、肥満および肥満関連障害の処置において有用であってもよい。
別の側面では、本発明は式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を含む医薬組成物を含む。別の態様では、医薬組成物はさらに薬剤的に許容なキャリア、賦形剤、希釈剤、またはその混合物をさらに含む。
式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩は、多食症および関連する脂質異常症およびコレステロール胆石などの他の肥満−および過剰体重−関連合併症を含む肥満、癌（たとえば、結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頸部、胆嚢、および胆管）、月経異常、不妊、多嚢胞性卵巣、変形関節症、ならびに睡眠時無呼吸の処置、その上に、それに関連した多数の他の薬剤的使用、たとえば食欲および食物摂取、脂質異常症、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）、心不全などのアテローム硬化型疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、心臓血管疾患（アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、冠状動脈疾患、および高血圧）、脳血管疾患ならびに末梢血管疾患の調節に有用であってもよい。式（Ｉ）の化合物および薬剤的に許容なその塩はまた、インスリン感受性の調節、炎症反応、血漿トリグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬ、およびコレステロールレベルなどに関連した生理学的障害を処置するために有用であってもよい。式（Ｉ）の化合物および薬剤的に許容なその塩はまた、女性性機能障害、男性性機能障害、および勃起機能障害を処置するために有用であってもよい。これらの状態はメラノコルチン受容体上でのＡｇＲＰの機能的相互作用を調整することによって処置されてもよい。
従って、別の側面では、本発明は医薬組成物および処置の方法を提供する。
ある態様では、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を含む医薬組成物は経口的使用、たとえば錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤または顆粒剤、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤に適した形態であってよい。経口的使用を意図した組成物はいずれか公知の方法に従って製造されてもよく、そしてそのような組成物は、薬剤的に好ましく、そして風味のよい製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含んでいてもよい。錠剤は錠剤の大規模製造に適した非毒性の薬剤的に許容な賦形剤と混合した活性成分を含んでいてもよい。これらの賦形剤は炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、；コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤はコーティングされなくてもよく、または、消化器での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる持続的作用を提供するために錠剤は既知の技術によってコーティングされてもよい。たとえばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質が使用されてもよい。錠剤はまた、徐放のための浸透性治療用錠剤を形成するために米国特許第４，３５６，１０８号；４，１６６，４５２号；および４，２６５，８７４号に記載の技術によってコーティングされてもよい。
別の態様では、経口的使用のための製剤はまた、活性成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセル、または活性成分が水、または落花生油、流動パラフィン、またはオリーブオイルなどのオイル媒体と混合される軟ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。
別の態様では、組成物は水性懸濁液を含んでいてもよい。水性懸濁液は水性懸濁液の大規模製造に適した賦形剤と混合した活性化合物を含んでいてもよい。そのような賦形剤にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムのような懸濁化剤が挙げられ；分散剤または湿潤剤は、レシチンなどの天然に存在するホスファチド、ステアリン酸ポリエチレンなどのアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、またはエチレンオキシドとヘプタデカエチル−エネオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどのエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物であってもよい。水性懸濁液はまた、１以上の着色剤、１以上の香味剤、および１以上の甘味剤、たとえばスクロースまたはサッカリンを含んでいてもよい。
また、油性懸濁剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁することによって製剤されてもよい。油性懸濁剤は、蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含んでいてもよい。先に説明したような甘味剤および香味剤は風味のよい経口調剤を提供するために添加されてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存されてもよい。
水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散性粉末および顆粒は分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存剤と混合した活性化合物を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤はすでに先に述べたものによって例示される。付加的な賦形剤、たとえば甘味剤、香味剤、および着色剤がさらに存在してもよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型の形態であってもよい。油性相は、オリーブ油もしくは落花生油のような植物油、または流動パラフィンのような鉱物油、またはその混合物であってもよい。適切な乳化剤は、アカシアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、ダイズレシチンなどの天然に存在するホスファチド、およびモノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸と無水ヘキシトールに由来するエステルおよび部分エステル、およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよい。
別の態様では、本発明の医薬組成物はシロップ剤またはエリキシル剤を含んでいてもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと一緒に製剤されてもよい。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、ならびに香味剤および着色剤を含んでいてもよい。医薬組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は先に記載の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の方法に従って製剤されてもよい。滅菌注射用調剤はまた１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用されてもよい許容なベヒクルまたは溶媒としては水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、滅菌、不揮発油は好都合には溶媒または懸濁化媒体として使用される。この目的のために、合成モノ−グリセリドまたはジグリセリドを使用したいずれかの刺激のない不揮発油が使用されてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射用医薬品の調剤における使用を見出す。
本発明の医薬組成物はまた、本発明の化合物の直腸内投与のための座剤の形態であってもよい。これらの組成物は、通常の温度では固体であるが直腸内温度では液体であり、それゆえ直腸内で溶けて薬物を放出することになる適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより製造されうる。そのような物質には、ココアバターおよびポリエチレングリコールなどが挙げられる。
ある態様では、本発明の化合物を含む、局所使用のための、クリーム剤、軟膏、ゼリー、懸濁液などが使用されてもよい。この適用の目的の場合、局所適用は口腔洗浄剤およびうがい液を含むことになる。
ある態様では、式（Ｉ）の化合物および薬剤的に許容なその塩はまた、リポソーム送達系の形態、たとえば小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、およびマルチラメラ小胞で投与されてもよい。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの多様なリン脂質から形成されてもよい。
塩基性または酸性基が構造中に存在する薬剤的に許容な式（Ｉ）の化合物の塩も本発明の範囲内に含まれる。“薬剤的に許容な塩”という用語は、生物学的に、または他の点で好ましく、そして一般に遊離塩基と適切な有機酸または無機酸を反応させることによって、または酸と適切な有機塩基または無機塩基を反応させることによって製造される本発明の化合物の塩を表す。代表的な塩には以下の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸１カリウム塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、蓚酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩。−ＣＯＯＨのような酸性置換基が存在する場合、剤形として使用するための、アンモニウム塩、モルホリニウム塩、ナトリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩などが形成されうる。アミノまたはピリジルのような塩基性ヘテロアリール基などの塩基性基が存在する場合、酸性塩、たとえば塩酸塩、臭素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩などを形成することができ、そしてそのような塩はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）ｐ．１−１９に列挙された薬剤的に許容な塩に関連した酸を含む。
ある態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を含む医薬製剤を提供する。
別の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩を含む医薬製剤を提供する。
薬剤的に受容可能でない他の塩が本発明の化合物の製造において有用であってもよく、そしてこれらは本発明の別の側面を形成する。
従って、別の態様では、式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤的に許容なその塩、またはそのプロドラッグ、および１以上の薬剤的に許容なキャリア、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
別の態様では、本発明は薬剤的に許容なキャリアおよび１以上の血糖降下剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を含む医薬組成物を提供する。血糖降下剤には、インスリンもしくはインスリンミメティック；ビグアニジン、たとえばメトホルミンまたはブホルミン；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；スルホニル尿素、たとえばアセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブタミド、グリピジド、グリシアジド；またはいずれか他のインスリン分泌促進剤、たとえばレパグリニドおよびナテグリニド；またはα−グリコシダーゼ阻害剤、たとえばアカルボース、ボグリボース、またはミグリトール；またはβ３―アドレナリン受容体アゴニストを挙げてもよいが、それらに限定されない。
別の態様では、本発明は薬剤的に許容なキャリアと組み合わせた式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩、およびＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（スタチン）、胆汁酸隔離剤、フェノフィブラートなどのフィブラート、コレステロール低下剤、ＡＣＡＴ阻害剤などのコレステロール吸収阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、または対象の脂質プロファイルを改善するための他の抗高脂血症剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は薬剤的に許容なキャリアならびに熱発生、脂肪分解、消化管運動性、脂肪吸収、および満腹感を調整する薬剤からなる群から選択される１以上の薬剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は薬剤的に許容なキャリアおよび高血圧を調節する薬剤（たとえば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、β−ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー）からなる群から選択される１以上の薬剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は薬剤的に許容なキャリア、および限定しないが、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、またはβ３アドレナリン受容体アゴニストなどの抗肥満薬；ニューロペプチドＹ５受容体に拮抗するものを含むニューロペプチドＹ受容体アンタゴニストなどの摂食行動改変剤；α−ＭＳＨ、α−ＭＳＨミメティック、またはα−ＭＳＨに由来するペプチド；限定しないが、米国特許第６，３５０，７６０号に開示されたものなどのＭＣ−４Ｒアゴニストまたは部分アゴニスト；ＭＣ−３Ｒアゴニスト；グルコキナーゼアクチベーター；ＰＰＡＲ−δアゴニスト；ＰＰＡＲ−α／ＰＰＡＲ−γアゴニスト；ＰＰＡＲ−α／ＰＰＡＲ−γ／ＰＰＡＲ−δアゴニスト；ＰＰＡＲ−γ／ＰＰＡＲ−δアゴニスト；およびシルデナフィルまたはテンダミフィルのようなＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、またはα２−アドレナリン受容体アンタゴニストのような、男性および／または女性性機能障害の処置に有用な薬剤のような１以上の薬剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、メラノコルチン受容体においてＡｇＲＰの機能を阻害するために十分な量である式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を含む医薬組成物を提供する。ある態様では、メラノコルチン受容体はＭＣ−４Ｒである。別の態様では、メラノコルチン受容体はＭＣ−３Ｒである。
本明細書に提供される方法によって処置されてもよいメラノコルチン受容体障害、またはメラノコルチン受容体媒介疾患には、限定しないが、メラノコルチン受容体が関連するか、またはメラノコルチン受容体を阻害することが該障害または疾患状態（ｓｔａｔｅ）において不完全な生化学的経路の機能を高める、いずれかの生物学的障害または疾患が挙げられる。治療有効量を構成するものに影響を与えてもよい因子は、対象の大きさおよび体重、治療薬の生物分解性、治療薬の活性、およびその生物学的利用能に依存してもよい。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物およびその塩の製造において中間体として有用な化合物の合成のための方法、および式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を含む医薬組成物の製造のための方法を提供する。特記しない限り、可変基は式（Ｉ）の可変基を表す。
スキーム１は式（Ｉ）の化合物の合成を説明する。チアゾール環形成は、一般手順Ｃにおいて記載されたような条件下で、アルファ−ブロモケトン（１）とチオウレア誘導体（２）（式中、Ｒはアルキル基である）を組み合わせ、化合物（３）を提供することによって成し遂げられうる。その後、化合物（３）のエステル基が一般手順Ｇのような条件下で加水分解されて式（Ｉ）の化合物を提供してもよい。
スキーム１
Figure 2012501334
処置の方法
別の側面では、本発明は治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む処置の方法を提供する。
別の態様では、本発明は治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む、肥満に関連した障害の処置の方法を提供する。別の態様では、肥満に関連した障害は、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高血圧、糖尿病、シンドロームＸ、アテローム硬化型疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、コレステロール胆石、癌、月経異常、不妊、多嚢胞性卵巣、変形関節症、および睡眠時無呼吸からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む、障害の処置の方法を提供し、ここで該障害は女性性機能障害、男性性機能障害および勃起機能障害からなる群から選択される。別の態様では、本発明は治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における性的反応を刺激する方法を提供する。ある態様では、哺乳類は男性である。別の態様では、哺乳類は女性である。別の態様では哺乳類はヒトである。
式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩は、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩が有用である疾患の処置、改善、および／または抑制に使用される１以上の治療薬と組み合わせて使用されてもよく；そのような他の治療薬は式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩の経路と同じ経路または異なる経路によって投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩が別の治療薬と組み合わせて使用される場合、組成物は式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を他の治療薬と組み合わせて含んでいてもよい。別個の剤形が使用される場合、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩および１以上の付加的な治療薬は、本質的に同じ時期に（たとえば、同時に）または別個にずらした時期に（たとえば連続して）投与されてもよい。
別の態様では、本発明は治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩と１以上の血糖降下剤を組み合わせて対象に投与することを含む、肥満に関連した障害の処置の方法を提供する。
別の態様では、本発明は治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩と１以上の消化および／または代謝を調整する薬剤を組み合わせて対象に投与することを含む、肥満に関連した障害の処置の方法を提供する。消化および／または代謝を調整する薬剤には、熱発生、脂肪分解、消化管運動性、脂肪吸収、および満腹感を調整する薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。
別の態様では、本発明は治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩とＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体、および高血圧を調節する薬剤からなる群から選択される１以上の薬剤を組み合わせて対象に投与することを含む、肥満および肥満に関連した障害を処置する方法を提供する。
別の態様では、本発明は治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩と、１以上の薬剤、たとえば、限定するものではないが、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、またはβ３アドレナリン受容体アゴニストなどの抗肥満薬；ニューロペプチドＹ５受容体に拮抗するものを含むニューロペプチドＹ受容体アンタゴニストなどの摂食行動改変剤；α−ＭＳＨ、α−ＭＳＨミメティック、またはα−ＭＳＨに由来するペプチド；限定しないが、米国特許第６，３５０，７６０号に開示されたものなどのＭＣ−４Ｒアゴニストまたは部分アゴニスト；ＭＣ−３Ｒアゴニスト；グルコキナーゼアクチベーター；ＰＰＡＲ−δアゴニスト；ＰＰＡＲ−α／ＰＰＡＲ−γアゴニスト；ＰＰＡＲ−α／ＰＰＡＲ−γ／ＰＰＡＲ−δアゴニスト；ＰＰＡＲ−γ／ＰＰＡＲ−δアゴニスト；およびシルデナフィルもしくはテンダミフィルのようなＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、またはα２−アドレナリン受容体アンタゴニストのような、男性および／または女性性機能障害の処置に有用な薬剤を組み合わせて対象に投与することを含む、処置の方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象の減量を誘発するために十分である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む、処置の方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象の体重増加を予防するために十分である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む、体重増加の予防の方法を提供する。
別の態様では、本発明は治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む処置の方法を提供し、該化合物は対象の減量を誘発するために十分な量で投与される。
別の態様では、本発明は治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む処置の方法を提供し、該化合物は対象の体重増加を停止させるために十分な量で投与される。
別の態様では、本発明は治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む処置の方法を提供し、該化合物は対象の体重増加の速度を減少させるために十分な量で投与される。
別の態様では、本発明は、食物に対する対象の願望を減らすために十分な治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む、食物に対する対象の願望を減らす方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象のカロリー摂取を減らすために十分な治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む、対象のカロリー摂取を減らす方法を提供する。
別の態様では、本発明は対象のメラノコルチン受容体を調整するためにある量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む、メラノコルチン受容体調整の方法を提供する。別の態様では、本発明は対象のメラノコルチン受容体に結合するアゴニストの下流効果を高めるためにある量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む、メラノコルチン受容体調整の方法を提供する。
別の態様では、本発明は治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む、女性性機能障害からなる群から選択される障害の処置の方法を提供する。
別の態様では、本発明は治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む、男性性機能障害からなる群から選択される障害の処置の方法を提供する。
別の態様では、本発明は治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む処置の方法を提供し、ここで該化合物は対象の減量を誘発する、体重増加を停止させる、または体重増加の速度を減少させるために十分な量で投与される。
本発明の化合物は、限定しないが、女性の性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および／または性交疼痛障害、男性勃起機能障害を含む、男性および女性の性機能障害、肥満（食欲を減らすこと、代謝速度を増加させること、脂肪摂取を減らすことまたは炭水化物渇望を減らすことによる）、糖尿病（耐糖能を高めること、インスリン抵抗性を減少させることによる）、高血圧、高脂血症、変形性関節症、下部尿路機能障害状態、癌、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、鬱病、不安、強迫、ノイローゼ、不眠／睡眠障害、薬物乱用、疼痛、発熱、炎症、免疫調整、リウマチ性関節炎、日焼け、ニキビおよび他の皮膚障害の処置、さらにアルツハイマー病の処置を含む神経保護ならびに認知および記憶亢進を含む、疾患、障害または状態の処置に有用であってもよい。従って本発明は薬物としての式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩の使用を提供する。
本発明の置換されたアミノチアゾール誘導体は、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性交疼痛障害を含む、女性性機能障害を処置することにおいて有用であってもよい。
ＦＳＤのカテゴリーは、それらを通常の女性の性的反応の様相：性欲、性的興奮およびオルガスムと対比することによって最適に定義される（Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ．Ｒ．（１９９８）−−Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓ．，１０，Ｓ１０４−Ｓ１０６）。性欲または性的衝動は性的表現の動因である。その現れはしばしば、関心のあるパートナーと同席している場合、または他の官能的な刺激に曝される場合の性的思考を含む。性的興奮は性的刺激に対する血管反応であり、その重要な要素は生殖器の鬱血であり、膣の滑らかさの増大、膣の伸長および生殖器の感覚／感度の増大を含む。オルガスムは性的興奮中に絶頂に達している性的緊張からの開放である。
従って、ＦＳＤは女性がこれらの様相、通常性欲、性的興奮またはオルガスムのいずれかにおいて不適切か、または不満足な反応を有する場合起こる。ＦＳＤカテゴリーには、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性交疼痛障害が挙げられる。本発明の置換されたアミノチアゾール誘導体は（女性の性的興奮障害のような）性的刺激に対する生殖器の反応を改善してもよく、そのようにすることにおいて、該化合物はまた性交に関連する疼痛、苦痛および不快を改善し、そうして女性の他の性的障害を処置してもよい。
性欲低下障害は、女性が性欲を全く持たないか、またはほとんど持たず、そして性的思考または空想を全く持たないか、またはほとんど持たない場合に存在する。この型のＦＳＤは自然な更年期、または外科的更年期のいずれかに起因する低テストステロンレベルによって引き起こされうる。他の原因には、病気、投薬、疲労、鬱病および不安が挙げられる。従って、本発明の置換されたアミノチアゾール誘導体が性欲低下障害を処置してもよい。
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は：性行為が完了するまで、性的興奮の適切な潤滑−膨潤反応を獲得するか、または維持することが持続的に、または周期的にできないこととして定義されてもよい。撹乱は顕著な心痛または人間関係の困難を引き起こしてもよい。女性の性的興奮障害は性的刺激に対する不適切な生殖器の反応によって特徴付けられてもよい。生殖器は通常の性的興奮を特徴付ける鬱血を経験しない。膣壁は潤滑性に乏しく、その結果性交に痛みを伴う。オルガスムが妨害されてもよい。性的興奮障害は、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症のような血管要素を伴って、更年期に、または出産後および授乳期間中、ならびに病気によって減少したエストロゲンによって引き起こされうる。他の原因は利尿薬、抗ヒスタミン薬、抗うつ薬、たとえば選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）または抗高血圧薬による処置から生じる。
性的疼痛障害（性交困難および膣痙を含む）はペニス挿入から生じる疼痛によって特徴付けられ、滑らかさを減らす投薬、子宮内膜症、骨盤内炎症疾患、炎症性腸疾患または尿路問題によって引き起こされてもよい。
従って、本発明の別の態様に従って、女性性機能障害、さらにとりわけ性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害の処置のための薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩の使用が提供される。
式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩は性的興奮障害、オルガスム障害、および性欲低下障害の処置において有用であってもよい。式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩は女性性機能障害および付随する性欲低下障害を有する対象の処置において有用であってもよい。
式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩は女性の性的興奮障害の処置のための薬物の製造に有用であってもよい。
本発明の化合物は、以下のＦＳＤ患者の部分母集団：若い女性、高齢女性、閉経前女性、閉経前後の女性、閉経後のホルモン補充療法を受けている女性または受けていない女性において適用を見出してもよい。
本発明の化合物は以下のこと：ｉ）心臓血管またはアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、喫煙、糖尿病、高血圧、放射線および会陰外傷、腸骨下腹陰部血管系に対する外傷性損傷などの血管原性病因；ｉｉ）脊髄損傷または多発性硬化症を含む中枢神経系の疾患、糖尿病、パーキンソン症候群、脳血管性事故、末梢ニューロパシー、外傷または根治性骨盤手術などの神経原性病因；ｉｉｉ）視床下部／下垂体／性腺軸の機能障害、または卵巣の機能障害、膵臓の機能障害、外科的もしくは内科的去勢、アンドロゲン欠乏、高プロラクチン血症などの高プロラクチン循環レベル、自然閉経、早発閉経、甲状腺機能亢進および甲状腺機能低下などのホルモン／内分泌性病因；ｉｖ）鬱病、強迫性障害、不安障害、産後鬱病／“ベイビーブルー”、情動および対人関係問題、行動不安、夫婦間不一致、非機能的態度、性的恐怖、宗教的強制または外傷性の過去の経験などの心因性病因；および／またはｖ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）による療法、および他の抗うつ薬療法（三環系抗うつ薬およびメジャートランキライザー）、抗高血圧療法、交感神経遮断剤、長期経口避妊ピル療法に起因する、薬物−誘発性機能障害に起因するＦＳＤの患者において適用を見出してもよい。
別の態様では、本発明は治療有効量の、ＭＣ−４Ｒ上のＡｇＲＰの機能を阻害する式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、メラノコルチン受容体調整の方法を提供する。別の態様では、本発明は治療有効量の、ＭＣ−３Ｒ上のＡｇＲＰの機能を阻害する式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、メラノコルチン受容体調整の方法を提供する。
一般的に、式（Ｉ）の化合物は約０．００３〜５００ｍｇ／ｋｇ（処置される対象の体重）の投薬レベルで投与されてもよい。ある態様では、式（Ｉ）の化合物は１日に約０．００３〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の投薬範囲で投与されてもよい。ある態様では、式（Ｉ）の化合物は１日に約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の投薬範囲で投与されてもよい。単一投薬量を生み出すためにキャリア物質と組み合わせてもよい活性成分の量は、処置される受容者および特定の投与様式に依存して変化してもよい。たとえば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、１ｍｇ〜２グラムの式（Ｉ）の化合物と全組成物の約５〜９５パーセントまで変化してもよい、適切で好都合なキャリア物質の量を含んでいてもよい。単位剤形は一般に約５ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含んでいてもよい。この投薬量は処置されることになる対象の特有の臨床状態に基づいて臨床医によって個別化されてもよい。従って、いずれか特定の患者の特有の投薬量レベルは、使用される特有の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性、常食、投与時間、投与経路、排泄経路、薬物組み合わせおよび治療を受けている特定の疾患の重症度を含む、多様な因子に依存することになる。
本発明の化合物を製造するための方法において使用される一般手順が以下に記載される。
一般実験セクション：
ＬＣ−ＭＳデータは、Ｓｅｐａｘ ＧＰ−Ｃ１８、４．６ｘ５０ｍｍ；５ミクロン粒子サイズカラムを使用して、Ｍｕｘ−ＵＶ ２４８８マルチチャンネルＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２１５および２５４ｎＭで記録）およびＬｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＨＴＳ ＰＡＬオートサンプラーを備えた、４つのＷａｔｅｒｓ（登録商標）１５２５バイナリーＨＰＬＣポンプを動かすパラレルＭＵＸ（登録商標）システムでのグラジエント溶出を使用して得られた。２５％Ｂ（９７．５％アセトニトリル、２．５％水、０．０５％ＴＦＡ）および７５％Ａ（９７．５％水、２．５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）から１００Ｂまでの３分間のグラジエントを流した。該システムはエレクトロスプレイイオン化を使用するＷａｔｅｒｓ（登録商標）Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計に連結される。ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアが使用された。すべてのデータは特記しない限り、ポジティブモードで得られた。１Ｈ ＮＭＲデータはＶａｒｉａｎ（登録商標）４００ＭＨｚスペクトロメーターで得られ、化学シフトは、残留溶媒シグナル（たとえば、残留したＣＤＣｌ３中ＣＨＣｌ３）または内部参照としてのＴＭＳシグナルのいずれかを使用することによって参照された。一部の実験では、マイクロ波加熱手順が使用され、これらの場合、高温において加圧ガラス反応容器の使用が含まれるＤｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）マイクロ波合成システム（ＣＥＭ，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，ＮＣ，ＵＳＡ）が使用された。
すべての試薬および無水溶媒を含む溶媒は市販されていて、特記しない限り、受け取った状態で使用された。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬および有機リチウム試薬の溶液は市販されていて、受け取った状態、およびそれらのラベルに記載された濃度で使用された。ジオキサン中ＨＣｌは、市販のジオキサン中の塩化水素溶液である。水素化ナトリウムは購入され、酸性物質との反応前にオイルの除去をせずにオイル中６０％懸濁液として使用された。反応物は、大抵の場合、磁気攪拌装置および磁気スターラーを使用して攪拌される。エアーセンシティブ（ａｉｒ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）試薬を使用するすべての反応は不活性気体下で行われた。マイクロ波発生装置を使用した加熱を行わない反応の場合、実験セクションで報告される反応温度は反応容器のまわりに配置された油浴または冷却浴の温度を表す。マイクロ波発生装置を使用して実施される反応の場合、温度はマイクロ波装置によって報告される温度を表す。
以下に特に例示される化合物はＩＳＩＳ ＤｒａｗのためのＡｕｔｏｎｏｍ ２０００（４．１版，ＳＰ１，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ＭＤＬ）プラグインを使用したそれらの化学構造に基づいて命名された。
実施例および本文で使用される略語は以下の通りである：
Ａｑ＝水性
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｍｅ＝メチル
ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｕ＝ブチル
ｉＢｕ＝イソブチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
Ｌ＝リットル
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ＝モル
ｍ／ｚ＝質量電荷比
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモル（濃度単位）
ｍｍｏｌ＝ミリモル（物質量）
ｍｏｌ＝モル
ＭＳ＝質量分析
Ｎ＝規定
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ｐｐｍ＝１００万分の１
ｐｓｉ＝重量ポンド毎平方インチ
ｒｔまたはＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝テトラメチルシラン
一般手順Ａ：カルボン酸からのケトンの製造：
方法Ａ１：氷浴中のカルボン酸（１〜１０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のジエチルエーテル溶液（５〜４０ｍＬ）に、窒素下でエチルエーテル中のメチルリチウム（１．５〜１．６Ｍ、２．２〜２２ｍｍｏｌ；２．２ｅｑ）をゆっくり添加することにより満たす。反応物はゆっくり室温に戻し、ＴＬＣでモニターしながら４〜１６時間攪拌する。反応物は水に注ぎ、冷水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチル（１：１）間に分配する。有機相はブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して未精製のまま使用するか、または溶離液を使用してシリカゲルベッドを通して濾過し、減圧下で溶離液を留去した後所望するケトンを得る。
方法Ａ２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のカルボン酸（２．０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）溶液にＨＢＴＵ（３．０ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）およびＤＩＥＡ（８．０ｍｍｏｌ；４ｅｑ）を添加する。室温で３０分間攪拌後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）を添加する。反応物はＴＬＣでモニターしながら室温で攪拌する。完了後、反応は水（１０ｍＬ）の添加により停止する。反応混合物は酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して所望するＮ−（Ｏ−メチル）アミド誘導体を得る。アミドはＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、溶液は０℃（氷浴）に冷やす。メチルマグネシウムブロミド（エチルエーテル中３．０Ｍ、４ｍｍｏｌ；２ｅｑ）は滴下して加え、反応物はゆっくり室温に戻す。反応物はＴＬＣでモニターしながら室温で攪拌する。反応物は０℃に冷やし、飽和水性塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）の添加により反応を停止し、その後混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（たとえば、ヘキサンまたは酢酸エチル：ヘキサン１：１９〜１：１）により精製して、所望するメチルケトンを得る。
この方法はまた、使用されるリチウム試薬を変更することにより、たとえばエチルリチウムまたは他の有機リチウム化合物を使用することによってエチルケトンまたは他のケトンを同じように生み出すために使用することができる。
一般手順Ｂ：ケトンのアルファ−臭素化：
方法Ｂ１：氷浴中のケトン（１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール溶液（２〜４ｍＬ）に三臭化水素酸ピロリドン（１．１〜１．２ｍｍｏｌ；１．１〜１．２ｅｑ）を添加する。反応物は、室温と６０℃間の選択された温度にゆっくり温め、ＴＬＣでモニターしながら同じ温度で２〜２４時間攪拌する。反応が完了したと判断された後、反応物は真空下で濃縮し、冷水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチル（３０ｍＬ、１：１）間に分配する。有機相はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、未精製のまま使用するか、またはシリカゲルベッドを通して濾過し、溶離液の留去後所望する２−ブロモケトンを得る。
方法Ｂ２：氷浴中のケトン（１．６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のメタノール溶液に１５分間かけてゆっくり臭素（１．０５〜６．５ｍｍｏｌ、１．０５〜１．１ｅｑ）を添加する。反応物は、ゆっくり室温に温め、ＴＬＣでモニターしながら同じ温度で３０分間攪拌する。反応物は濃縮し、得られた２−ブロモケトンはそれ以上精製せずに次のステップで使用するか、または溶離液を使用してシリカゲルを通して濾過し、溶離液の留去後使用する。
一般手順Ｃ：２−アミノチアゾール誘導体の製造：
メタノールまたはジクロロメタン（１〜５ｍＬ）中の２−ブロモケトン（０．１〜１ｍｍｏｌ；１ｅｑ）は、未希釈か、またはＴＨＦ（０．５〜３ｍＬ）中の溶液としての以下のＴＵ１、ＴＵ２、ＴＵ３、ＴＵ４またはＴＵ５のような適切なチオウレア誘導体に添加する。反応物は、室温と６０℃間の選択された温度で３０分間〜２４時間攪拌する。反応は、完了したと判断されるまでＴＬＣでモニターするか、または必要な場合、さらにブロモケトンを添加して反応を完了させる。反応物は真空下で濃縮して、水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチル（３０ｍＬ、１：１）間に分配する。水性層は酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層はブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮する。未精製残渣は酢酸エチル：ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望する２−アミノチアゾール誘導体を得る。
一般手順Ｄ：Ｎ，Ｎ−二置換チオウレア誘導体の製造：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の適切なアルデヒド（１ｍｍｏｌ；１ｅｑ）および適切なアミンまたはアミン塩酸塩誘導体（１．２ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ）の混合物は５分間攪拌する。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．２〜２．５ｍｍｏｌ；１．２〜２．５ｅｑ）は数回に分けて添加し、反応物は反応の完了がＴＬＣまたはＬＣＭＳによって示されるまで攪拌する。反応混合物はＤＣＭまたはジクロロエタン（１０ｍＬ）と、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）間に分配する。水性層は再度ＤＣＭまたはジクロロエタン（１ｘ１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物はＫ２ＣＯ３で乾燥する。溶媒の留去後、粗生成物はＤＣＭまたはジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶かし、Ｆｍｏｃ−イソチオシアネート（１．０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ；（ＣＡＳ：［１９９９１５−３８−３］））を添加する。反応物は室温で０．５〜１５時間攪拌する。反応が完了したことをＬＣＭＳまたはＴＬＣが示した後、ピペリジン（０．５〜３ｍＬ；２〜１５ｅｑ）を添加し、室温で１〜２時間攪拌し、Ｆｍｏｃ基を除去する。溶媒は真空下で留去し、未精製残渣は酢酸エチル：ヘキサンまたは酢酸エチル：ＤＣＭを使用してシリカゲルベッドで濾過し、所望するＮ，Ｎ−二置換チオウレア誘導体を得る。これらのチオウレア誘導体は一般に不安定であり、貯蔵時の安定性を改善するために低温に保つべきである。
一般手順Ｅ：カルボン酸からエステルの製造：
カルボン酸のメタノール溶液に、室温でジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加する。反応物は室温で７〜８時間攪拌し、ＴＬＣまたはＬＣＭＳでモニターする。反応物は真空下で濃縮し、水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチル（３０ｍＬ；１：１）間で分配する。有機相はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルベッドを通して濾過し、所望するエステルを得る。
一般手順Ｆ：ＬＤＡアルキル化：
窒素雰囲気下、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエステルまたは立体障害アルデヒド（１ｍｍｏｌ；１ｅｑ）の攪拌溶液にＴＨＦ中のＬＤＡ溶液（１．２ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ）を１５分間かけて添加する。得られた反応混合物は３０分間かけてゆっくり室温に戻す。反応混合物は−７８℃に冷やし、その後適切なアルキルハライド（２ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を添加する。添加完了後、反応混合物は室温に戻し、ＴＬＣまたはＬＣＭＳによるモニタリングによって確定される反応の完了が認められるまで攪拌を続ける。反応混合物はブライン（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣はシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望する生成物を得る。
一般手順Ｇ：エステルの加水分解：
方法Ｇ１：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２：１、１〜１０ｍＬ）中の適切なエステル（０．１〜１ｍｍｏｌ；１ｅｑ）の溶液にＨ２Ｏ（１〜１０ｍＬ）に溶解したＮａＯＨ（０．５〜２ｍｍｏｌ；２〜５ｅｑ）を添加する。反応物は室温と６０℃間の温度で、ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって反応完了が判断されるまで攪拌する。溶媒は留去し、残渣はエチルエーテルまたはＤＣＭのような溶媒と水との間で分配する。水性層のｐＨは１０％ａｑＨＣｌにより（またはクエン酸により）約ｐＨ７に合わせ、その後生成物はＤＣＭまたは酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）により抽出する。合わせた有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルベッドで濾過し、溶離液の留去後、所望する酸を得る。
方法Ｇ２：磁気スターラーを備えた再密閉可能なガラス加圧−容器の中の、ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（２：１、３ｍＬ）またはエタノール中の適切なエステル（１ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた反応混合物はＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＰＬＳ（登録商標）マイクロウェーブ中、１５０℃で２時間加熱する。溶媒は真空下で留去し、残渣は２Ｎ ａｑＨＣｌで酸性化する。生成物はＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して所望するカルボン酸を得る。
一般手順Ｈ：ナトリウム塩形成：
ＮａＯＨ（ａｑ）溶液（０．１〜０．１１ｍｍｏｌ；１〜１．１ｅｑ）はＴＨＦ（０．１〜２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．１〜２ｍｍｏｌ）中の適切なカルボン酸（０．１ｍｍｏｌ；１ｅｑ）の溶液に添加する。１５分間攪拌後、すべての揮発性物質は減圧下で留去し、固体はエチルエーテルまたはＤＣＭで粉砕し、その後高真空下で乾燥し、所望するカルボン酸塩を得る。
一般手順Ｉ：Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応；
氷浴中の適切なアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のＴＨＦ溶液に、窒素下で適切な溶媒中の適切なアルキルマグネシウムハライド（１．５ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）の溶液を滴下して加える。反応物はゆっくり室温に温め、ＴＬＣでときどきモニターしながら７〜８時間攪拌する。反応完了後、塩化アンモニウム溶液（ａｑ）を添加し、生成物は酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、生成物は溶離液を使用してシリカゲルベッドを通して濾過し、減圧下で溶離液を留去後、所望するアルコールを得る。
一般手順Ｊ：ＰＣＣ酸化：
適切なアルコール（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、モレキュラーシーブ（オーブン乾燥４Ａシーブ；アルコール重量の約１０％）およびクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加する。反応物はＴＬＣでモニターしながら７〜８時間攪拌する。反応混合物はシリカゲルベッドに置き、生成物はエチルエーテルまたは他の適切な溶離液で溶出する。溶離液は減圧下で留去し、所望するケトンを得る。
一般手順Ｋ：Ｗｉｔｔｉｇ反応：
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）はトルエンに溶かすか、または懸濁し、溶液は蒸発乾固する。このプロセスを１回繰り返し、その後ホスホニウム塩は乾燥ＴＨＦに溶かすか、または懸濁する。この乾燥ホスホニウム塩のＴＨＦ溶液に、ＮａＨ（１．０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を０℃で添加する。反応物は室温までゆっくり温め、オレンジ色の溶液または懸濁液が形成されるまで６時間攪拌する。この溶液に適切なケトン（１．０ｍｍｏｌ）を満たし、反応物は室温で７〜８時間攪拌する。反応はＴＬＣでモニターする。反応物は水と酢酸エチル（３０ｍＬ；１：１）間で分配する。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルベッドを通して濾過し、減圧下で溶離液を留去後、精製されたエノールエーテルを得る。
一般手順Ｌ：エノールエーテルの加水分解：
適切なビニルエーテル誘導体（１．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（５ｍＬ、８：２）溶液は室温で１０〜２０分間攪拌し；反応はＴＬＣまたはＬＣＭＳによりモニターする。反応が完了した反応物は真空下で濃縮し、残渣は冷飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチル（３０ｍＬ；１：１）間で分配する。有機相はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。必要な場合、生成物はＥｔＯＡｃ／ヘキサンに溶かし、シリカゲルベッドを通して濾過し、減圧下で溶離液を留去後、精製されたアルデヒド生成物を得る。
一般手順Ｍ：芳香環または芳香族クロリドの水素添加：
マノメーターおよび磁気スターラーを備えた再密閉可能なガラス加圧−反応容器の中の、酢酸に溶かすか、またはＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ（１：１）に溶かした適切な芳香族化合物（１〜３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＰｔＯ２（０．１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液は、磁気スターラーおよび攪拌プレートの使用により、攪拌しながら５０〜５５ｐｓｉの水素で水素添加される。反応の完了後、触媒はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを使用することにより濾取し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）はメタノール（１０ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液は減圧下で留去し、所望する生成物を得る。この生成物はそれ以上精製せずに次のステップで使用する。
中間体ＴＵ１：３−［１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Figure 2012501334
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の５−メチル−チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（８．０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）と３−アミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１３．８ｇ、７６．０３ｍｍｏｌ）の混合物は５分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５ｇ、１５８．７５ｍｍｏｌ）は２０分間かけて、数回に分けて加えた。反応混合物は室温までゆっくり温め、２日間攪拌した。反応混合物はＫ２ＣＯ３の水性溶液にゆっくり注ぎ、１時間攪拌した。有機層を分け、硫酸ナトリウムで乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。このＤＣＭ溶液にＦｍｏｃ−イソチオシアネート（２１〜４ｇ、７６．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物は室温で１時間攪拌した。反応完了後、溶媒は減圧下で留去し、粗物質はシリカゲルカラム（溶離液：２０：１〜４：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、Ｆｍｏｃ−保護チオウレア誘導体（１７．５ｇ、収率５１．５％）を得た。
上記の得られたＦｍｏｃ−保護チオウレア誘導体（１７．５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ピペリジン（１６．５ｍＬ、１６２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物は室温で１５分間攪拌し、その時点でＴＬＣ分析は反応の完了を示した。反応物はヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルカラムにのせた。生成物はヘキサンと酢酸エチル（１０：１：：ヘキサン：酢酸エチル〜１：１：：ヘキサン：酢酸エチル）の混合物を使用して溶出し、適切な画分を減圧下で濃縮し、所望するチオウレア（９．２ｇ、収率８９．７５％）を得た。この物質は不安定であり、環化およびｔ−ＢｕＯＨの損失を防ぐために、冷所で保管するべきである。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：a８．４０（ｂｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｔ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
中間体ＴＵ２：３−［１−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Figure 2012501334
ＤＣＭ中の５−エチル−チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１４．２５ｇ、１０１．６ｍｍｏｌ）と３−アミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（２２．２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の混合物は室温で３時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０．１ｇ、１４２．２ｍｍｏｌ）は数回に分けて加え、反応物は２時間攪拌し、その時点でＴＬＣ分析は反応の完了を示した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液を添加し、その後相を分けた。水性層はＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、得られた物質はシリカゲルカラム（溶離液：ヘキサン→ＥｔＯＡｃ中２％ヘキサン→ＥｔＯＡｃ中５％ヘキサン→ＥｔＯＡｃ中１０％→ＥｔＯＡｃ中２０％ヘキサン→ＥｔＯＡｃ中５０％ヘキサン→）で精製し、３−［（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．９１ｇ、収率３２．６％）を得た。
上記の得られた３−［（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．９１ｇ、３３．０７ｍｍｏｌ）はＤＣＭに溶かし、０℃に冷やし、その後Ｆｍｏｃ−イソチオシアネート（８．４６ｇ、３０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は室温で３時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応物を０℃に冷やし、ピペリジン（８．４６ｇ、９．８ｍＬ、７９．４ｍｍｏｌ）を添加した。脱保護反応物は室温で２時間攪拌した。溶媒は真空下で留去し、未精製残渣はヘキサン（３ｘ１００ｍＬ）で粉砕した。溶媒は真空下で濃縮し、その後残渣は真空下で乾燥し、上記の表題チオウレア生成物（１０．９５ｇ）を得た。この物質は不安定であり、環化およびｔ−ＢｕＯＨの損失を防ぐために、冷所で保管するべきである。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：a６．９０（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｑ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。
中間体ＴＵ３：３−［１−（２，５−ジメチル−チオフェン−３−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Figure 2012501334
ＤＭＦ（１００ｍＬ）にＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）を滴下して加え、続いて２，５−ジメチル−チオフェン（５ｍＬ）を添加した。溶液は室温に温め、８０℃で一晩加熱した。反応物は室温に冷やし、ゆっくり氷に添加した。酢酸ナトリウムを添加してｐＨを５〜６にした。水性部分は酢酸エチルで抽出し、有機部分は硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（溶離液：１０：１：：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→４：１：：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、２，５−ジメチル−チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（１．５ｇ）を得た。
上記の得られたＤＣＭ（３０ｍＬ）中のアルデヒド（１．２ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）と３−アミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．９ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）は５分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．５ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）は数回に分けて添加し、反応物は室温で一晩攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物は３０分間攪拌した。層を分け、水性層はＤＣＭで再び抽出した。有機層を合わせ、この溶液にＦｍｏｃ−イソチオシアネート（Ｆｍｏｃ−ＮＣＳ、３．５ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は１時間攪拌後、混合物は濃縮し、粗物質はシリカゲルカラム（溶離液：１０：１：：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→４：１：：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、精製したＦｍｏｃ−保護チオウレア誘導体を得た。このＦｍｏｃ−保護チオウレア誘導体はＤＣＭに溶かし、その溶液にピペリジン（２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌後、それをヘキサンで希釈し、可溶性物質を真空下で濃縮し、オイルを得た。オイルは精製のためにシリカゲルカラム（溶離液：ヘキサン→ＤＣＭ→ＤＣＭ中１０％ＥｔＯＡｃ→ＤＣＭ中２０％ＥｔＯＡｃ）にのせた。適切な画分を濃縮し、所望するチオウレア（２．０ｇ、アルデヒドからの収率７１．４％）を得た。この物質は不安定であり、環化による分解およびｔ−ＢｕＯＨの損失を防ぐために、冷所で保管するべきである。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．６１（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
中間体ＴＵ４：３−［１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−３−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Figure 2012501334
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸（９００ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ溶液、６ｍＬ）中のボランを添加し、反応物は室温で一晩攪拌した。反応物は氷浴で冷やし、メタノールで反応を停止した。溶媒は減圧下で留去し、混合物はシリカゲルカラムで精製し、（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−メタノール（５００ｍｇ、収率６０．２％）を得た。
上記の得られたアルコール（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）は、一般手順Ｊに従ってＤＣＭ（１０ｍＬ）中のクロロクロム酸ピリジウム（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）を使用して５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（２５０ｍｇ、収率５０％）に変換した。
上記の得られたＤＣＭ（５ｍＬ）中のアルデヒド（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と３−アミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（２３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）は１５分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物は室温で一晩攪拌した。反応混合物は水性炭酸水素ナトリウムとＤＣＭ間で分配し、層を分けた。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗アミン生成物３−［（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、収率６３％）を得た。この粗アミン（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）はＤＣＭに溶かし、Ｆｍｏｃ−イソチオシアネート（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物は室温で一晩攪拌後、ピペリジン（３ｍＬ）を添加し、確実に脱保護された反応物を３０分間攪拌した。反応混合物は濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、減圧下で溶離液を留去後、所望するチオウレア（２５０ｍｇ、収率７２％）を得た。この物質は不安定であり、環化による分解およびｔ−ＢｕＯＨの損失を防ぐために、冷所で保管するべきである。
中間体ＴＵ５：３−［１−（５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Figure 2012501334
ＤＣＭ（２０ｍＬ）の５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボアルデヒド（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）と３−アミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．０２ｇ、７ｍｍｏｌ）は室温で１５分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物は水性炭酸水素ナトリウムとＤＣＭ間で分配した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗な３−［（５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、収率３８％）を得た。この粗アミン（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）はＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｆｍｏｃ−イソチオシアネート（７４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌後、ピペリジン（３ｍＬ）を添加し、脱保護反応物を３０分間攪拌した。反応混合物は濃縮し、シリカゲルカラムを使用して精製した。真空下で適切な画分を濃縮し、所望するチオウレア（６００ｍｇ、収率６３％）を得た。この物質は不安定であり、環化による分解およびｔ−ＢｕＯＨの損失を防ぐために、冷所で保管するべきである。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：a６．８５（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
実施例１：３−［（４−ビシクロ［２．２．１］ｈｅｐｔ−２−イル−チアゾール−２−イル）−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ナトリウム：
Figure 2012501334
１−ビシクロ［２．２．１］ｈｅｐｔ−２−イル−エタノン（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）は、一般手順Ｂ１に類似の方法に従って、ＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）中の三臭化水素酸ピロリドン（１．９７ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物は室温で一晩攪拌し、ＴＬＣにより確定される反応の完了を確認後、溶媒を減圧下で留去した。酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、層を分けた。水性層は酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機部分は硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液は乾燥剤からデカントし、溶媒は減圧下で留去し、２−ブロモケトン誘導体を得て、それをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
一般手順Ｃに類似の方法に従って、上記の粗アルファ−ブロモケトンの一部（８１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を３−［１−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２２ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のメタノール（約１０ｍＬ）溶液に添加し、反応物を６０℃で加熱し、一晩攪拌した。溶媒は留去し、酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を残渣に添加した。水性層の抽出は酢酸エチルで２回実施した。合わせた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶媒は乾燥剤からデカントした。溶媒は減圧下で除去し、粗物質を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン→１９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、溶離液を減圧下で留去後、精製した３−［（４−ビシクロ［２．２．１］ｈｅｐｔ−２−イル−チアゾール−２−イル）−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３９ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
上記のｔｅｒｔ−ブチルプロピオン酸誘導体（１３９ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）はａｑＮａＯＨ：ＴＨＦ：ＭｅＯＨを使用して、一般手順Ｇ１に類似の方法に従って６０℃で加水分解し、後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン→４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）の後、３−［（４−ビシクロ［２．２．１］ｈｅｐｔ−２−イル−チアゾール−２−イル）−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸（７４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋１）＋。この酸のナトリウム塩（表題化合物）は一般手順Ｈに従って０．１０５Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ．、１．８０ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ナトリウム塩）：a６．８４（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），１．７８−１．４８（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，４Ｈ）。
実施例２：３−［（４−シクロヘキシル−チアゾール−２−イル）−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸：
Figure 2012501334
メタノール（８ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−エタノン（３１４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）に三臭化水素酸ピロリドン（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物は室温で一晩攪拌した。２−ブロモケトン中間体のこの反応混合物に、チオウレア（２２７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物は室温で２時間攪拌し、２−アミノ−４−シクロヘキシルチアゾールを得た。反応混合物を濃縮後、ジクロロメタンおよび水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、層を分けた。ジクロロメタン層は硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液は濃縮して粗な２−アミノ−４−シクロヘキシルチアゾールを得た。この粗物質はそれ以上精製せずに、次のステップで使用した。
上記の得られた２−アミノ−４−シクロヘキシルチアゾールのジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に５−エチル−チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（０．３７ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．３１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１０分間攪拌後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は室温で２時間攪拌し、反応の進行はＴＬＣでモニターした。反応完了後、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液をゆっくり添加し、水性部分はジクロロメタン（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、（４−シクロヘキシル−チアゾール−２−イル）−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミンを得た。この粗アミンはそれ以上精製せずに、次のステップで使用した。
上記の得られた（４−シクロヘキシル−チアゾール−２−イル）−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミン、エチルアクリレート（１ｍＬ）およびＤＢＵ（０．１ｍＬ）の混合物は６０℃で２時間加熱した。反応が完了した後、過剰なエチルアクリレートはロータリーエバポレーターを使用して蒸留した。未精製残渣はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物：３−［（４−シクロヘキシル−チアゾール−２−イル）−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（３００ｍｇ、３ステップの収率３０％）を得た。
上記の得られたプロピオン酸エチルエステルは一般手順Ｇ１に類似の方法を使用して加水分解し、３−［（４−シクロヘキシル−チアゾール−２−イル）−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸（１０６ｍｇ、収率３８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．８３（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，２Ｈ），２．８１（ｑ，２Ｈ），２．７０（ｄｄ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７９（酸，Ｍ＋１）＋。表題化合物のナトリウム塩は一般手順Ｈに類似の方法に従って製造することが可能であった。
実施例３：３−［（４−シクロヘキシルメチル−チアゾール−２−イル）−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のシクロヘキシルアセトン（３００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）は三臭化水素酸ピロリドン（１．３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）で処理し、反応物は室温で一晩攪拌した。得られたＭｅＯＨ中の粗アルファ−ブロモケトンの溶液（後処理をしない）に直接固体炭酸水素ナトリウムを添加し、臭素化ステップにおいて形成された酸を中和した。この中和されたブロモケトン混合物にＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−［１−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）を添加し、反応物は室温で１時間攪拌した。溶媒は減圧下で留去し、残渣は水と酢酸エチルに溶かした。水性部分はＥｔＯＡｃで２回抽出し，合わせた有機部分はブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により部分的に精製し、アミノチアゾール誘導体（３００ｍｇ）を得た。
この物質の一部（１５０ｍｇ）は、ＴＨＦ（４ｍＬ）：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２Ｎ ａｑＮａＯＨ（１．５ｍＬ）により５０℃で一晩加水分解した。溶媒は減圧下で留去し、残渣は水に溶かし、溶液はＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で２回抽出した。水層は２Ｎクエン酸で酸性化し、水性部分はＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた酸性化抽出物由来の有機部分はブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液は真空下で濃縮し、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：：１０：１→２：１）により精製し、所望する酸１０６ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．８３（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｑ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｄ，２Ｈ），１．７０−０．９０（ｍ，１４Ｈ）。
表題化合物のカルボン酸ナトリウム塩は一般手順Ｈに類似の方法により製造することが可能であった。
実施例４：３−［（４−シクロペンチルメチル−チアゾール−２−イル）−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸：
シクロペンチルアセトン（３００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および三臭化水素酸ピロリドン（１．４２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３と類似の様式でアルファーブロモケトンのＭｅＯＨ溶液を生み出した。このブロモケトン溶液（後処理をしない）は実施例３のシクロヘキシル誘導体と同じ様式で、固体炭酸水素ナトリウムおよび３−［１−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）により処理し、クロマトグラフィー後、アミノチアゾールｔ−ブチルプロピオン酸中間体（２５０ｍｇ）を得た。この物質の一部（１５０ｍｇ）は実施例３に示された手順と類似の様式で加水分解し、所望する酸（８２ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８３（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｑ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｄ，２Ｈ），１．７０−１．１０（ｍ，１２Ｈ）。
表題化合物のカルボン酸ナトリウム塩は一般手順Ｈに類似の方法によって製造することが可能であった。
実施例５：３−｛（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−［４−（４−メチル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−プロピオン酸ナトリウム：
ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸（２．８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）は、一般手順Ａ２に類似の方法に従い、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２９２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．１４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を使用して１−（ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキシル）−エタノンに変換し、水およびＥｔＯＡｃにより反応物を希釈することにより後処理し、相を分け、ＥｔＯＡｃで水性層を２回抽出し，合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて溶媒を留去して、真空下で一晩乾燥後、粗Ｏ−メチルアミド生成物を得た。この粗物質はＴＨＦに溶かし、０℃に冷やし、そしてメチルマグネシウムブロミド（エチルエーテル中３．０Ｍ、１．３３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、付加的なＭｅＭｇＢｒの当量物を添加し、反応物は室温で一晩攪拌した。その後、反応物は０℃に冷やし、水性塩化アンモニウムで反応を停止し、酢酸エチルで希釈し、そして水性部分はＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分は硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒は減圧下で除去した。粗ケトンはシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１９：１：：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→９：１：：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製した。ＭｅＯＨ中のこのケトンの一部（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）は一般手順Ｂ１に類似の方法を使用して、２−ブロモ−１−（ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキシル）−エタノン（７６ｍｇ）に変換した。三臭化水素酸ピロリドン（１９５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）は上記のＭｅＯＨ中のメチルケトンに添加し、反応物は一晩６０℃で加熱した。反応完了後、溶媒を留去し、残渣はＥｔＯＡｃと飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液間に分配した。相を分け、水性部分はＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分は硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒は減圧下で除去した。粗アルファ−ブロモケトンは次のステップで直接使用した。
一般手順Ｃに類似の方法に従って、２−ブロモ−１−（ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキシル）−エタノン（６１ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）は、３−［１−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（約４ｍＬ）に添加し、反応物は６０℃で一晩加熱し、３−［［４−（ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル−）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル生成物を得た。溶媒は減圧下で除去し、残渣は水性飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルに溶かした。水性部分はＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機部分は硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒除去により、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン→１９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、アミノチアゾール誘導体（５２ｍｇ）を得た。
この物質（５２ｍｇ）は、１：１：１の水：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（約２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１００ｍｇ）により、５０℃で一晩加水分解した。溶媒は減圧下で留去し、残渣は水に溶かした。水性層は３Ｍ ＨＣｌで約ｐＨ５〜６に酸性化し、水性部分はＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機部分は硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液は真空下で濃縮し、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン→４：１：：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→）で精製し、所望する酸３１ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋１）＋。（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：a６．８４（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，２Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ），１．４７−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），１．１３−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ）。
対応するカルボン酸ナトリウム塩（表題化合物）は一般手順Ｈに類似の手順により上記の酸（２０ｍｇ）およびａｑＮａＯＨ（４８５μＬの０．１０５Ｎ ＮａＯＨ）を使用して製造した。
実施例６：３−｛（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−［４−（１−フェニル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−プロピオン酸ナトリウム：
中間体としてプロピオン酸エステル誘導体（７０ｍｇ）を得るための、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の三臭化水素酸ピロリドン（１．５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）による１−フェニル−１−アセチルシクロヘキサン（６００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の臭素化、得られたブロモケトン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の一部のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３−［１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）によるカップリングを含む連続した反応を使用して表題化合物を作製した。このエステル中間体（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）は５０℃でＭｅＯＨ：ＴＨＦ：２Ｎ ａｑＮａＯＨ（１：１：１、３ｍＬ）中で加水分解し、ａｑＨＣｌおよびＥｔＯＡｃによる後処理、続いて乾燥および減圧下での溶媒の留去後に対応する酸を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋１）＋。対応するカルボン酸ナトリウム塩（表題化合物）は、室温で１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ中の１．１ｅｑの２Ｎ ＮａＯＨを使用して生成された。表題化合物はその後減圧下で溶媒を留去して単離した（収率：４０ｍｇ）。
実施例７：３−［［４−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ナトリウム：
Figure 2012501334
一般手順Ａ１に類似の方法に従って、エチルエーテル（３５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサンカルボン酸（９２１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）にメチルリチウム（エチルエーテル中１．６Ｍ、７．１ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、１−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−エタノン（７６９ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、８４％）を生み出した。水（５０ｍＬ）で反応混合物の処理して後処理し、有機部分はａｑＮａＨＣＯ３、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、粗メチルケトン（７６９ｍｇ）を得た。この粗ケトン生成物は、一般手順Ｂ２に類似の方法に従って、ブロミン（０．２２８ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）を使用して対応する２−ブロモケトン（５２５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）に変換した。
ＭｅＯＨ（約４ｍＬ）中の３−［１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）は、一般手順Ｃに類似の方法に従って、６０℃で２−ブロモ−１−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−エタノン（２ｘ８３ｍｇ、２ｘ０．３１８ｍｍｏｌ）で２回処理し（２回目の添加は１回目の後２時間間隔を空ける）、３−［［４−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５８ｍｇ）を得て、それを溶媒の留去、および得られた物質をＥｔＯＡｃと飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液間で分配する後処理によって単離した。ＥｔＯＡｃによる水性炭酸水素ナトリウム層の抽出（２回）、合わせた有機部分の硫酸ナトリウムによる乾燥、および溶媒の留去により粗物質を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサン→１９：１酢酸エチル：ヘキサン→９：１酢酸エチル：ヘキサン）を使用して精製した。
一般手順Ｇ１に類似の方法に従い、１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）溶液（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を使用して５０℃で上記のエステル生成物（１５８ｍｇ）を加水分解し、水性後処理（溶媒の留去、水中での残渣の溶解、３Ｍ ＨＣｌによるｐＨ５〜６への処理、ＤＣＭによる３回の抽出、合わせた有機部分の硫酸ナトリウムによる乾燥、溶媒留去）およびシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサン→４：１酢酸エチル：ヘキサン→１：１酢酸エチル：ヘキサン）の後、３−［［４−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸（９７ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋１）＋。ナトリウム塩は一般手順Ｈに類似の方法に従い、０．１０５Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）溶液（２．２０ｍＬ）、ＴＨＦ（約２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（約２ｍＬ）の溶液を使用し、１５分間攪拌することによって、上記の物質から製造された。溶媒の留去、続いてＤＣＭによる処理、留去（３ｘ）、および真空下でのポンピングにより所望するナトリウム塩（表題化合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ナトリウム塩）：δ６．８０（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｄ，２Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ），１．３７−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１１−０．９４（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）。
実施例８：３−［［４−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ナトリウム：
Figure 2012501334
ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサンカルボン酸（３６５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）は、一般手順Ａ２に類似し、実施例５に示したものと同様の方法に従って、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２９２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．１４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）およびメチルマグネシウムブロミド（エチルエーテル中３．０Ｍ、１．３３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を使用して、１−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−エタノン（２４５ｍｇ、６７％）に変換した。次に２−ブロモ−１−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−エタノン（３８２ｍｇ）は、一般手順Ｂ１（および実施例５に示された手順）に類似の方法に従って、三臭化水素酸ピロリドン（７０１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）を使用してこのケトン（２４５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）から製造した。
２−ブロモ−１−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−エタノン（７２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）は、一般手順Ｃに類似の（および実施例５に見出される手順と同様の）方法に従って、３−［１−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のメタノール（約４ｍＬ）溶液に添加し、３−［［４−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を得た。一般手順Ｇ１に類似の方法に従い、１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）溶液（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を使用したこのエステルの加水分解により、３−［［４−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸（３７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）＋。
上記の酸のナトリウム塩（表題化合物）は、一般手順Ｈに類似の方法に従い、０．１０５Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）溶液（０．８１１ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６；ナトリウム塩）：δ ６．８５（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄ，２Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ），１．４３−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），１．１８−０．９５（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）。
実施例９：３−［［４−（ｔｒａｎｓ−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ナトリウム：
表題化合物はエチルエーテル中のｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸（２．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）およびＭｅＬｉ（１．６Ｍ、２．２８ｅｑ、２６．８ｍｍｏｌ）から出発する連続した反応により合成し、後処理後、メチルケトン（１．９１ｇ）が生成された（同様の後処理条件に関して実施例５を参照されたい）。このケトンの一部（１．０ｇ、９５ｍｍｏｌ）の臭素化は、０℃でＭｅＯＨ中のブロミン（９９８ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を使用し、続いて室温に温めることによって達成され、粗ブロモケトンは後処理後に単離された（８２１ｍｇ）（同様の後処理条件に関して実施例５を参照されたい）。ＭｅＯＨ中の３−［１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２７ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）による粗ブロモケトンの一部の６０℃での処理、続く後処理（同様の後処理条件に関して実施例５を参照されたい）およびクロマトグラフィー（（溶離液：ヘキサン→ヘキサン中２．５％酢酸エチル→ヘキサン中５％酢酸エチル）により、プロピオン酸ｔ−Ｂｕ−エステル誘導体（１８７ｍｇ）を得た。実施例５と同様に、ａｑＴＨＦ：ＭｅＯＨ中のＮａＯＨ（約１００ｍｇ）によるこのエステルの加水分解、その後の後処理により、カルボン酸（９６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋１）＋。この酸物質は、実施例５と同様に、０．１０５Ｎ ａｑＮａＯＨを使用してナトリウム塩（表題化合物）に変換することが可能であった。（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ナトリウム塩）：δ６．８２（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄ，２Ｈ），１．８３（ｄ，２Ｈ），１．４９−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｄ，６Ｈ）。
実施例１０：３−｛（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−［４−（４−ｔｒａｎｓ−イソプロピル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−プロピオン酸ナトリウム：
実施例９で示されたものと類似の順序で、ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸は、ブロモケトン中間体（１３３ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を３−［１−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２７ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）により処理し、エステル中間体（１４７ｍｇ）を得て、この新規エステル生成物を実施例５に示したように加水分解し、後処理後カルボン酸を得ることによって表題化合物に変換した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋１）＋。（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．８４（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄ，２Ｈ），１．８３（ｄ，２Ｈ），１．４９−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｄ，６Ｈ）。所望するナトリウム塩（表題化合物）は実施例５に記載のものと同じような様式で１０６ｍｇの酸から生成された。
以下の表中の実施例１１〜３７で示した化合物は上記の実施例９および１０に示した反応の順序を使用することにより、同じような様式で作製することができた。出発カルボン酸は市販されていて、以下の表に示されたＲ２の構造を包含した（たとえば、以下の実施例９および１０の出発カルボン酸はｔｒａｎｓ−４−シクロヘキサンカルボン酸であり、そして実施例１１および１２の出発カルボン酸はインダンカルボン酸である）。これらの手順においてブロモケトンとのカップリングに使用される適切な出発Ｎ，Ｎ−二置換−チオウレアは、実施例ＴＵ１〜ＴＵ５に先に例示された方法によるか、または同様の方法により作製された。以下の表中の化合物名がナトリウム塩として示される場合、これはそのナトリウム塩が酸から製造されたことを示す。
Figure 2012501334
Figure 2012501334
Figure 2012501334
Figure 2012501334
Figure 2012501334
実施例３８：３−｛（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−［４−（ｔｒａｎｓ−４−フェニル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−プロピオン酸ナトリウム：
Figure 2012501334
メタノール（５ｍｌ）中の１−［４−（ｔｒａｎｓ−４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エタノン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（３０ｍｇ；活性炭上２０％）を添加し、得られた混合物は再密閉可能なガラス加圧−反応容器（マノメーターおよび加圧バルブを備えた）中で、２０ｐｓｉの水素圧下、室温で一晩攪拌した。触媒はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを使用して濾取し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）はメタノール（約１０ｍＬ）で洗浄し、その後合わせた濾液は減圧下で留去し、１−（ｔｒａｎｓ−４−フェニル−シクロヘキシル）−エタノン（４５４ｍｇ、収率９０％）を得た。
上記のケトンは、一般手順Ｂ１に類似の方法に従って、室温で５時間、メタノール（約５ｍＬ）中の三臭化水素酸ピロリドン（１．２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）で処理し、溶媒の留去、ＥｔＯＡｃおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液による抽出後処理、有機層の乾燥、減圧下での溶媒の留去後、２−ブロモ−１−（ｔｒａｎｓ−４−フェニル−シクロヘキシル）−エタノン（５６２ｍｇ）を生み出した。
上記のＭｅＯＨ（約２ｍＬ）中の粗な２−ブロモケトン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）は、一般手順Ｃに類似の方法に従って、３−［１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）により５０℃で１時間処理し、溶媒の留去および精製後、３−｛（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−［４−（ｔｒａｎｓ−４−フェニル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ）を得た。
上記のｔｅｒｔ−ブチルプロピオン酸エステル誘導体は、一般手順Ｇ１に類似の方法に従って、ＮａＯＨ（１：２：１：水：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ中１．０ｍｍｏｌ；１．５ｍＬ）で処理し、１Ｎ ＨＣｌによる処理、ＥｔＯＡｃによる抽出後処理および精製後、固体として３−｛（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−［４−（ｔｒａｎｓ−４−フェニル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−プロピオン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１７−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６７（ｍ，４Ｈ）。
以下の２つの実施例は、先に例示された適切なチオウレア中間体および一般手順Ｃ、Ｇ１およびＨに類似の連続した方法を使用して、２−ブロモ−１−（ｔｒａｎｓ−４−フェニル−シクロヘキシル）−エタノン（実施例３８を参照されたい）から出発して作製された。
Figure 2012501334
Figure 2012501334
実施例４１：３−［［４−（１−エチル−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ｝−プロピオン酸ナトリウム：
Figure 2012501334
４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）は、一般手順Ｅに類似の方法に従い、ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍＬ、４．０Ｍ）およびメタノール（１０ｍＬ）を使用し、室温で一晩攪拌し、その後減圧下で溶媒を留去し、後処理をすることにより、４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．１ｇ、粗収率９９％）に変換した。
４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．１ｇ、６ｍｍｏｌ）は、一般手順Ｆに類似の方法に従い、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＤＡ（９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．４ｇ、９ｍｍｏｌ）を使用して、−７８℃〜室温で一晩アルキル化し、異性体の混合物として１−エチル−４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、収率７８％）を得た。
一般手順Ｇ２に類似のマイクロ波法に従い、加圧容器中、水性ＥｔＯＨ（１：１；５ｍＬ）中のＫＯＨ（１２．５ｍｍｏｌ）を使用してこのエステルを１５０℃で２時間、加水分解し、溶媒の留去、水性２Ｎ ＨＣｌによる処理、抽出後処理、および溶媒の留去による後処理後に１−エチル−４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボン酸（８００ｍｇ、収率８６％）を得た。
エチルエーテル（約２０ｍＬ）中の１−エチル−４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボン酸（８００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）は、一般手順Ａ１に類似の方法に従い、０℃でＭｅＬｉ（エチルエーテル中５．５ｍＬ；８．８ｍｍｏｌ）により処理し、室温で一晩攪拌し、水による反応停止、水性抽出後処理、溶媒の留去および粗ケトンの精製の後、対応するメチルケトン（６００ｍｇ）を生成した。得られたケトン（６００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）は、一般手順Ｂに従い、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の三臭化水素酸ピロリドン（１．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌し、溶媒の留去、ＥｔＯＡｃおよび水性炭酸水素ナトリウムによる抽出後処理、有機部分の乾燥および真空下での溶媒の留去の後、２−ブロモ−１−（１−エチル−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−エタノン（６００ｍｇ、２ステップの全体収率５５％）を生み出した。
上記の２−ブロモケトン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）は、一般手順Ｃに類似の方法に従い、５０℃で１時間メタノール（３ｍＬ）中の３−［１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、溶媒の留去、ＥｔＯＡｃおよび水性炭酸水素ナトリウムによる抽出後処理、有機部分の乾燥、真空下での溶媒の除去、および精製の後、３−［［４−（１−エチル−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、収率４５％）を生み出した。
上記のｔｅｒｔ−ブチルプロピオン酸エステル誘導体（４０ｍｇ）は、一般手順Ｇ１に類似の方法に従い、１：１：１の水：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＮａＯＨを使用して加水分解し、後処理後、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の混合物として３−［［４−（１−エチル−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ｝−プロピオン酸（２５ｍｇ、収率７２％）を生み出した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：a６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．１−６．１５（２ｓ，１Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．００−１．０６（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，３Ｈ），０．８１（ｍ，３Ｈ），０．６０（ｍ，３Ｈ）。この酸のナトリウム塩（表題化合物）は、一般手順Ｈに類似の方法に従い製造した。
以下の表中の化合物は、実施例４１に記載されたものと同様の合成経路に従い、一般手順Ｅ、Ｆ、Ｇ２、Ａ１、Ｂ１、Ｃ、Ｇ１およびＨに類似の連続した反応方法を使用して製造した。
以下の実施例４２〜４４の生成物のための出発物質として使用されるアルファ−イソブチルシクロペンタンカルボン酸は、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、８．９ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）およびイソブチルヨージド（過剰）を使用して、−７８℃〜室温で一晩攪拌することによる、シクロペンタンカルボン酸のメチルエステル（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のアルキル化により生成された。水での反応停止、ブラインによる洗浄、硫酸ナトリウムによる乾燥、および減圧下での濃縮後、抽出後処理（２ｘ５０ｍＬ ＥｔＯＡｃ）により粗アルキル化エステルを得た。加圧容器中、１００℃での、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（５ｍＬ：５ｍＬ）中の６Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）によるこの物質の加水分解；反応物の濃縮乾固、酸性化、およびシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用した精製により、所望するアルファ−イソブチルシクロペンタンカルボン酸（６５０ｍｇ）を得て、それを対応するケトンおよびブロモケトン中間体ならびにチオウレア誘導体とのカップリング、および実施例４１に例示されたものと同様の他の手順を介して実施例４３〜３５のチアゾール生成物に変換することが可能であった。
以下の実施例４５の生成物の出発物質として使用される１−エチル−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸は、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＤＡ（１．５ｅｑ）およびイソブチルヨージド（１．５ｅｑ）を使用して、−７８℃〜室温で一晩攪拌することによる４−メチルシクロヘキサンカルボン酸のメチルエステル（７００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のアルキル化により生成された。水による反応停止後のＥｔＯＡｃによる抽出後処理、その後の精製により、異性体の混合物としてアルキル化エステル（５００ｍｇ）を得た。加圧容器中、１００℃において、４時間のマイクロ波照射を使用した、ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（２ｍＬ：１ｍＬ）中の過剰な濃縮水性ＫＯＨによるこの物質（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の加水分解、反応物の濃縮乾固、酸性化、ＥｔＯＡｃによる抽出後処理、および精製により、異性体の混合物として所望する１−エチル−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸（３００ｍｇ）を得て、それを対応するケトンおよびブロモケトン中間体ならびに適切なチオウレア誘導体とのカップリング、および実施例４１に例示されたものと同様の他のその後の手順を介して、実施例４６のチアゾール生成物に変換することが可能であった。
以下の実施例４６〜４７の生成物の出発物質として使用される１−メチル−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸は、ＬＤＡアルキル化ステップにおいてアルキル化試薬としてエチルヨージドの代わりにメチルヨージドを使用したこと以外は、１−エチル−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸の合成に関して上記に示されたものと同じような順序の反応で生成した。
同様に、以下の実施例４８〜４９の生成物の出発物質として使用される１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸は、ＬＤＡアルキル化ステップにおいて４−メチルシクロヘキサンカルボン酸のメチルエステルのかわりに４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸のメチルエステルが使用されたこと以外は、１−メチル−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸の合成に関して上記に示されたものと同様の順序の反応で、異性体の混合物として生成された。このアルキル化物質は、対応するケトンおよびブロモケトン中間体ならびに適切なチオウレア誘導体とのカップリング、および実施例４１に例示されたものと同様の他のその後の手順を介して、実施例４８および４９のチアゾール生成物に変換することが可能であった。
同様に、以下の実施例５０の生成物の出発物質として使用される１−メチル−４−ｔ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸は、ＬＤＡアルキル化ステップにおいて４−メチルシクロヘキサンカルボン酸のメチルエステルのかわりに４−ｔ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸のメチルエステルを使用したこと以外は、１−メチル−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸の合成に関して上記に示されたものと同様な順序の反応で、異性体の混合物として生成された。このアルキル化物質は、対応するケトンおよびブロモケトン中間体、ならびに適切なチオウレア誘導体とのカップリング、および実施例４１に例示されたものと同様の他のその後の手順を介して、実施例５０のチアゾール生成物に変換することが可能であった。
同様に、以下の実施例５１の生成物の出発物質として使用される１−メチル−４−フェニルシクロヘキサンカルボン酸は、ＬＤＡアルキル化ステップにおいて４−メチルシクロヘキサンカルボン酸のメチルエステルのかわりに４−フェニルシクロヘキサンカルボン酸のメチルエステルを使用したこと以外は、１−メチル−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸の合成に関して上記に示されたものと同様な順序の反応で、異性体の混合物として生成された。このアルキル化物質は、対応するケトンおよびブロモケトン中間体ならびに適切なチオウレア誘導体とのカップリング、および実施例４１に例示されたものと同様の他のその後の手順を介して、実施例５１のチアゾール生成物に変換することができた。以下の表の化合物の名称がナトリウム塩として示される場合、ナトリウム塩が酸から製造されたことを示す。
Figure 2012501334
Figure 2012501334
Figure 2012501334
実施例５２：３−［［４−（１，４，４−トリメチルーシクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸：
４，４−ジメチルシクロヘキサノンは５ステッププロセスにより１−（１，４，４−トリメチルーシクロヘキシル）−エタノンに変換した。５ステッププロセスは、実施例５３に示したものと同様であるが、さらにＬＤＡおよびＭｅＩを使用したアルデヒドアルキル化ステップを含む。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１ｅｑ、２４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１ｅｑ、２４ｍｍｏｌ）から実施例５３と同じように生成されたＷｉｔｔｉｇ試薬を使用して、４，４−ジメチルシクロヘキサノン由来のエノールエーテル生成物（３．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）：（４−メトキシメチレン−１，１−ジメチル−シクロヘキサン）を形成した。
このエノールエーテル（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）は、室温で２０分間、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１０ｍＬ、８０：２０）中で攪拌することにより加水分解し、後処理および単離（真空下での溶媒の留去、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液とＥｔＯＡｃ間への残渣の分配、硫酸ナトリウムによる有機層の乾燥、および減圧下での溶媒の除去を含む）後、対応するアルデヒド（２．０ｇ）を生成した。このアルデヒドの一部（１．０ｇ、１ｅｑ）はＴＦＡ（１５ｍＬ）に溶かし、溶液は−７８℃に冷やした。ＬＤＡ（１．５ｅｑ）の溶液は混合物にゆっくり添加し、反応物は３０分間攪拌し、その後メチルヨージドを添加し、反応物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物は水に添加し、生成物はＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒の留去により、粗物質を得て、それを精製して１，４，４−トリメチルシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（５００ｍｇ）を得た。このアルキル化アルデヒド（５００ｍｇ、１ｅｑ）はＴＨＦに溶かし、溶液は氷浴で０℃に冷やした。ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ（１．５ｅｑ）溶液を添加し、反応物を一晩かけて室温に戻した。反応物は２Ｎ ＨＣｌで反応を停止し、水性部分はＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥、溶媒の留去、および精製後、メチルカルビノール誘導体（２５０ｍｇ）を得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＰＣＣ（１．５ｅｑ）を使用したこの物質（２５０ｍｇ）の酸化により、所望する１−（１，４，４−トリメチルーシクロヘキシル）−エタノンを得た。さらに、実施例５３に開示されたプロセスに類似の様式で、このメチルケトン誘導体（２００ｍｇ、１ｅｑ）はその後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の三臭化水素酸ピロリドン（１．１ｅｑ）により処理し、後処理後２−ブロモケトン誘導体（１９０ｍｇ）を得た。このブロモケトン誘導体（１００ｍｇ、１ｅｑ）はその後、ＭｅＯＨ中（３ｍＬ）中の適切なチオウレア誘導体（１．１ｅｑ）で処理し、室温での一晩の反応、後処理、およびシリカゲル上でのクロマトグラフィー後、所望するアミノチアゾールプロピオン酸エステル誘導体（６０ｍｇ）を生み出した。水性ＴＨＦ：ＭｅＯＨ中のＮａＯＨによるｔ−ブチルエステルの加水分解および酸性後処理後の生成物の精製により、所望する酸（３５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋１）＋。表題化合物のナトリウム塩は、カルボン酸ナトリウム塩を生成するための一般手順Ｈと同様の方法を使用して得ることが可能であった。
実施例５３：３−｛（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−４−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−プロピオン酸：
Figure 2012501334
表題化合物は以下の方法により製造した。
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）はトルエン中に懸濁し、その後トルエンは真空下で留去して水を除去した。乾燥プロセスをもう１回反復し、その後ホスホニウム塩はＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液は０℃に冷やし、その後オイル中のＮａＨ（３１２ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ；オイル中６０％）の懸濁液を添加した。反応物は室温に温め、６時間攪拌して、懸濁した沈殿物を含むオレンジ色の溶液を得た。沈殿物は澄ませ、その後該溶液はＴＨＦ中の３，３，５，５，−テトラメチル−シクロヘキサノン（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物は室温で一晩攪拌し、その後反応を水で停止し、真空下で濃縮した。物質はＥｔＯＡｃで抽出し、有機部分は硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒はデカントし、真空下で留去して、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーを使用してそれを精製し、５−メトキシメチレン−１，１，３，３，−テトラメチル−シクロヘキサン（８００ｍｇ、収率６７％）を得た。このエノールエーテルは、一般手順Ｌに類似の方法に従って、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１０ｍＬ；８：２）溶液中、２０分間、室温で攪拌し、その後真空下で溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液間に分配し、有機部分を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機部分を乾燥し、そして減圧下で溶媒を留去することにより、３，３，５，５，−テトラメチル−シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（６５０ｍｇ、収率９０％）に変換した。
粗な３，３，５，５，−テトラメチル−シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（６５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）は、一般手順Ｉに類似の方法に従って、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミド（４．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）で処理し、室温に温め、０℃で２Ｎ ＨＣｌにより反応を停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で溶媒を留去した後、１−（３，３，５，５，−テトラメチル−シクロヘキシル）−エタノール（４００ｍｇ）を生み出した。粗物質は精製せずに次のステップで使用した。
上記のアルコールは、一般手順Ｊに類似の方法に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＣＣ（３．０ｍｍｏｌ、１．５ｍｍｏｌ）を使用して室温で一晩攪拌し、１−（３，３，５，５，−テトラメチル−シクロヘキシル）−エタノン（２５０ｍｇ）に変換した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通した濾過、および真空下での濾液の濃縮により、所望するケトンを得た。
一般手順Ｂ１に類似の方法に従って、室温で一晩、メタノール（５ｍＬ）中の三臭化水素酸ピロリドン（７０９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）によりこのケトン生成物（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を処理し、溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液間に分配し、有機部分を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、有機部分を乾燥し、そして真空下で溶媒を濃縮した後、２−ブロモ−１−（３，３，５，５，−テトラメチル−シクロヘキシル）−エタノン（２４５ｍｇ、収率７２％）を得た。この物質は粗な形態で次のステップに使用した。
上記の得られた２−ブロモケトンは、一般手順Ｃに類似の方法に従って、メタノール（３ｍＬ）中室温で５時間攪拌することによって、３−［１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と反応させ、溶媒の留去、後処理および精製後、３−｛（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−４−（３，３，５，５−テトラメチルーシクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、収率３３％）を得た。
３−｛（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−４−（３，３，５，５−テトラメチルーシクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）は、一般手順Ｇ１に類似の方法に従ってＮａＯＨ（２Ｎ ＮａＯＨ：１ｍＬ；ＭｅＯＨ：１ｍＬ；ＴＨＦ：１ｍＬ）で処理し、５０℃で３時間加熱し、後処理および精製後、３−｛（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−４−（３，３，５，５−テトラメチルーシクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−プロピオン酸（２５ｍｇ）を生み出した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８１（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，２Ｈ），１．２７−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）。表題化合物のカルボン酸ナトリウム塩は、一般手順Ｈに類似の方法に従って、この酸から製造することが可能であった。
以下の実施例５４、５５および５６に列挙された化合物は共通のシクロヘキサノン前駆体から出発して作られた。以下の実施例５４および５５の化合物の合成の場合、４，４−ジメチルシクロヘキサノンは４ステッププロセスにより１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）エタノンに変換した。４−ステッププロセスは実施例５３に示されたものと同様であり；Ｗｉｔｔｉｇ試薬は実施例５３と同じように、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドから生成され、ＴＨＦ中のＮａＨを使用して、４，４−ジメチルシクロヘキサノンから対応するエノールエーテル生成物：（４−メトキシメチレン−１，１−ジメチル−シクロヘキサン）を形成した。このエノールエーテルは、ＴＦＡ：ＤＣＭを使用して加水分解し、対応するアルデヒドを生じた。このアルデヒドはＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ中のＭｅＭｇＢｒで処理し、メチルカルビノール誘導体を得て、次にそれをＤＣＭ中のＰＣＣを使用して酸化し、所望する１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）エタノンを得た。さらに、実施例５３に開示されたプロセスに類似の様式で、このケトンを三臭化水素酸ピロリドンで処理し、２−ブロモケトン誘導体を得て、その後このブロモケトン中間体を適切なＭｅＯＨ中のチオウレア誘導体で処理し、エステルの加水分解、酸の精製、およびカルボン酸ナトリウム塩の生成後、実施例５４および５５に示した生成物を生み出した。
実施例５６に示した化合物の合成の場合、上記の手順に由来するアルデヒド中間体はＴＨＦ中のメチルマグネシウムブロミドの代わりにエチルマグネシウムブロミドで処理することにより、エチルカルビノール中間体を生成した。実施例５３に示した方法に類似の様式で、この中間体を使用してＰＣＣ酸化によりエチルケトンを生成した。エチルケトンはＭｅＯＨ中の三臭化水素酸ピロリドンで処理し、ブロモケトン誘導体を得て、この物質をＭｅＯＨ中の適切なチオウレア誘導体と反応させ、エステルの加水分解、酸の精製、およびカルボン酸ナトリウム塩の生成後、生成物を生み出した。以下の表の化合物の名称がナトリウム塩として示される場合、これはナトリウム塩が酸から製造されたことを示す。
Figure 2012501334
Figure 2012501334
実施例５７：３−｛（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−４−（オクタヒドロ−インデン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−プロピオン酸：
Figure 2012501334
一般手順Ｍに類似の方法に従って、マノメーターおよび加圧バルブを備えた密閉ガラス加圧容器中の少量のＰｔＯ２の存在下、水素圧（４０ｐｓｉ）下でインダン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液を攪拌し、異性体の混合物としてオクタヒドロ−インデン−２−カルボン酸（４９０ｍｇ、収率９５％）を生み出した。
オクタヒドロ−インデン−２−カルボン酸（４９０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）は、一般手順Ａ１に類似の方法に従って、ＭｅＬｉで処理し、対応するメチルケトンを生み出した。ＭｅＯＨ中のメチルケトンは、一般手順Ｂ１に類似の方法に従って、三臭化水素酸ピロリドンにより処理し、２−ブロモ−１−（オクタヒドロ−インデン−２−イル）−エタノン（６００ｍｇ、全体の粗収率８４％）を生み出した。
上記の得られた２−ブロモケトン（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）は、一般手順Ｃに類似の方法に従って、３−［１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）で処理し、３−｛（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−４−（オクタヒドロ−インデン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生み出した。
上記の得られたｔｅｒｔ−ブチルプロピオン酸エステル誘導体は、一般手順Ｇ１に類似の方法に従って、ＮａＯＨを使用して加水分解し、３−｛（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−［４−（オクタヒドロ−インデン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−プロピオン酸（７５ｍｇ）を生み出した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．１２（２ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．１０（２ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４３（２ｓ，３Ｈ），２．２０−１．２０（ｍ，１４Ｈ）。表題化合物の対応するカルボン酸ナトリウム塩は一般手順Ｈに類似の方法に従って製造することが可能であった。
以下の表の実施例５８および５９は、実施例−５７に記載の合成手順に類似の方法に従って、上記のオクタヒドロインデン−２−カルボン酸および適切なＮ，Ｎ−二置換チオウレア誘導体から出発して製造された。
以下の表の実施例６０のメチルケトン出発物質は２ステップでｔｒａｎｓ−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル−１−エタノン（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）から製造された。芳香環の水素添加および付随する芳香族ケトンのアルコールへの還元、ならびに付随する炭素―塩素結合の水素化分解は、ナノメーターおよび加圧バルブを備えた再密閉可能なガラス加圧容器中、水素ガス（Ｈ２圧＝５０ｐｓｉ）を使用して達成された。反応物は触媒としてＰｔＯ２（２００ｍｇ）を使用して、ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（１：１；６ｍＬ）中、２日間、Ｈ２圧下で攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通した濾過および留去による後処理により粗アルコール生成物（９００ｍｇ）を得て、それをそのままＰＣＣ（６．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を用いた酸化による対応するケトンの製造に使用し、反応は、室温でモレキュラーシーブ（約１００ｍｇ）を含むＤＣＭ中で一晩攪拌することにより達成された。［４−（シクロヘキシル）−シクロヘキシル］メチルケトン生成物（７００ｍｇ）は、後処理および不純物を除去するためのシリカゲルカラムを通した濾過後に単離された。
この［４−（シクロヘキシル）−シクロヘキシル］メチルケトンの一部（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）は次に５０℃で２〜３時間、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の三臭化水素酸ピロリドン（２６０ｍｇ、１．０５ｅｑ）と共に加熱することにより臭素化した。２−ブロモケトン中間体（１２０ｍｇ）は後処理後単離し、次のステップの粗物質として使用した。適切なチオウレア誘導体（１４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を用いた処理によりアミノチアゾールプロピオン酸エステル中間体（１５０ｍｇ）を得て、その後の加水分解は所望するプロピオン酸（９０ｍｇ）を生じた。一般手順Ｈと同様の手順を使用して、対応するカルボン酸ナトリウム塩を製造し、実施例６０の化合物を得た。
以下の表の化合物の名称がナトリウム塩として示される場合、これはナトリウム塩が酸から製造されたことを示す。
Figure 2012501334
Figure 2012501334
実施例６１：３−［｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−チアゾール−２−イル｝−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ナトリウム：
Figure 2012501334
（Ｋａｒａｍｙｓｈｅｖａ，Ｌ．Ａ．，Ｔｏｒｇｏｖａ，Ｓ．Ｉ．，Ａｇａｆｏｎｏｖａ，Ｉ．Ｆ．，Ｇｅｉｖａｎｄｏｖ，Ｒ．Ｋ．，Ｂｙｋｏｖａ，Ｖ．Ｖ．，Ｂｕｒｙｌｉｎ，Ｐ．Ａ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ＵＳＳＲ，２８（１），ｎｏ５，ｐｐ．７３６−７４１（１９９２）を参照されたい）。
シクロヘキセン（８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のフルオロベンゼン（５ｍＬ）溶液に、室温でアセチルクロリド（８６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後氷浴中で反応物を冷やした。塩化アルミニウム（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を該溶液にゆっくり添加し、その後反応物をゆっくり室温に温め、室温で２４時間攪拌し、８０℃まで１時間加熱した。反応混合物は室温に冷やし、その後氷冷水にゆっくり添加した。混合物は酢酸エチルで抽出し、有機部分は硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、約３０％の別の未同定物質（１７６ｍｇ）を含む１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エタノンを得た。
上記の不純なケトンは、一般手順Ｂ１に類似の方法に従って、メタノール（３ｍＬ）中の三臭化水素酸ピロリドン（２６２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を使用して臭素化し、約３０％の別の未同定物質で汚染された２−ブロモ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エタノン（２１５ｍｇ）を得た。この不純なブロモケトンは、一般手順Ｃに類似の方法に従って、メタノール（３ｍＬ）中の３−［１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理し、約３０％の別の未同定物質を含む３−［｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−チアゾール−２−イル｝−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルプロピオン酸エステル（２２０ｍｇ）を得た。
上記の得られたｔｅｒｔ−ブチルプロピオン酸誘導体は、一般手順Ｇ１に類似の方法に従って、ＮａＯＨにより加水分解し、約３０％の別の未同定物質を含む、３−［｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−チアゾール−２−イル｝−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸（１５５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：a７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．８−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５４（ｍ，４Ｈ）。カルボン酸ナトリウム塩（表題化合物）は、一般手順Ｈに類似の手順を使用して製造し、約３０％の別の未同定不純物を含む３−［｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−チアゾール−２−イル｝−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ナトリウム（１５５ｍｇ）を得た。
実施例６２：３−［（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−（４−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル−チアゾール−２−イル）−アミノ］−プロピオン酸：
Figure 2012501334
（１−カルボキシメチルーシクロペンチル）−酢酸（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中のボラン（２０ｍＬ，１．０Ｍ；２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物は一晩攪拌し、室温に戻した。反応混合物は氷浴で冷やし、メタノール（約５ｍＬ）を滴下して加え、反応を停止した。溶媒は減圧下で留去し、残渣は水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチル（約５０ｍＬ；１：１）間に分配した。有機相はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮してシリカゲルベッドを通して濾過し、溶媒の留去後に２−［１−（２−ヒドロキシエチル−エチル）−シクロペンチル］−エタノール（８００ｍｇ）を得た。
氷浴中の上記のジオール（８００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＰＢｒ３（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して加えた。反応物はゆっくり室温に温め、その後約１５時間還流した。反応の進行はＴＬＣによりモニターした。反応物は氷浴で冷やし、冷水性炭酸水素ナトリウムを添加した。２つの層を分け、水性相はジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮してシリカゲルベッドを通して濾過（溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）し、ビス−ブロミド（１．３ｇ）を得た。
３−オキソ−酪酸エチルエステル（０．０６ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、氷浴中、窒素下でＮａＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のオイル懸濁液を添加した。反応物は０℃で２０分間攪拌し、その後上記のビス−ブロミド（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物はゆっくり室温に温め、その後２時間６０〜７０℃に加熱した。反応混合物は室温まで冷やし、ゆっくり水を添加した。混合物は酢酸エチル（２ｘ約１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相は水、その後ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して１−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル−エタノン（１２０ｍｇ）を得た。
１−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル−エタノン（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）は、一般手順Ｂ１に類似の方法に従って、メタノール（３ｍＬ）中の三臭化水素酸ピロリドン（３６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、２−ブロモ−１−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル−エタノン（１２０ｍｇ）を生み出した。このブロモケトンはそれ以上精製せずに使用した。それを、一般手順Ｃに類似の方法に従って、３−［１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、後処理および精製後、３−［（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−（４−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル−チアゾール−２−イル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ）を得た。
一般手順Ｇ１に類似の方法に従って、上記の得られたプロピオン酸エステル誘導体（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（１ｍＬのＭｅＯＨ：ＴＨＦ：：１：１に添加された２．０Ｎの水性溶液０．５ｍＬ）で加水分解し、３−［（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−（４−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル−チアゾール−２−イル）−アミノ］−プロピオン酸（１０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：a６．８０（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．６４（ｍ，１４Ｈ）。対応する表題化合物のカルボン酸ナトリウム塩は一般手順Ｈに類似の方法に従って製造することが可能であった。
実施例６３：３−［（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−（４−スピロ［５．５］ｕｎｄｅｃ−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミノ］−プロピオン酸：
Figure 2012501334
２−ブロモ−１−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル−エタノンの製造に関する実施例６２に記載のものと同様の順序の手順に従って、（１−カルボキシメチルーシクロペンチル）―酢酸を２−ブロモ−１−スピロ［５．５］ｕｎｄｅｃ−３−イル−エタノンに変換した。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−１−スピロ［５．５］ｕｎｄｅｃ−３−イル−エタノン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）は、一般手順Ｃに類似の方法に従って、３−［１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、後処理および精製後、３−［（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−（４−スピロ［５．５］ｕｎｄｅｃ−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ）を生み出した。このプロピオン酸エステル誘導体（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）は、一般手順Ｇ１に類似の方法に従って、ＮａＯＨ（１ｍＬの１：１：：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ中の２．０Ｎの水性溶液０．５ｍＬ）を使用して加水分解し、後処理後、３−［（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−（４−スピロ［５．５］ｕｎｄｅｃ−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミノ］−プロピオン酸（１５ｍｇ、収率３３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：a６．８０（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３−１．５（ｍ，７Ｈ），１．２７-１．１３（ｍ，５Ｈ）。表題化合物のナトリウム塩は一般手順Ｈに類似の方法に従って表題化合物から製造することが可能であった。
実施例６４：３−［［４−（４，４−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸：
Figure 2012501334
４，４−ジメチル−シクロヘキサノン（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０〜７０℃で４８時間加熱した。反応はＴＬＣでモニターした。反応物は室温に冷やし、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、真空下で濃縮し、粗生成物はシリカゲルカラムで精製し、（４，４−ジメチル−シクロヘキシリデン）−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、収率１４％）を得た。
酢酸エチル−メタノール（０．８ｍＬ、１：１）の混合物中の上記のアルケン（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ、活性炭素上２０％）を添加し、得られた混合物を水素圧（５０ｐｓｉ）下で、マノメーターおよび加圧バルブを備えた再密閉可能なガラス加圧容器中で２時間攪拌した。触媒はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを使用して濾取し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドは酢酸エチル−メタノール混合物（１：１、約１０ｍＬ））で洗浄した。合わせた濾液は減圧下で濃縮し、所望する（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（８０ｍｇ）を得た。
一般手順Ｇ１に類似の方法に従って、ＮａＯＨにより（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加水分解し、精製後、（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−酢酸（７０ｍｇ、収率９５％）を得た。この酸（７０ｍｇ）は、一般手順Ａ１に類似の方法に従ってエチルエーテル中のＭｅＬｉを使用して１−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−プロパン−２−オン（６０．０ｍｇ、収率８９％））に変換した。一般手順Ｂ１に類似の方法に従って、上記のケトンを三臭化水素酸ピロリドン（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、１−ブロモ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−プロパン−２−オン（７０ｍｇ）を得た。
上記の得られた２−ブロモケトンは、一般手順Ｃに類似の方法に従って、メタノール（３ｍＬ）中の３−［１−（５−エチル−チオフェン−２−イルメチル）−チオウレイド］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、３−［［４−（４，４−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生み出し、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（４０ｍｇ）。
上記のｔｅｒｔ−ブチルプロピオン酸エステル誘導体は、一般手順Ｇ１に類似の方法に従って、ＮａＯＨで処理し、後処理後、３−［［４−（４，４−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸（２０ｍｇ）を生み出した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８１（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．４６（ｄ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．２２（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）。表題化合物のナトリウム塩は、一般手順Ｈに類似の方法に従って製造することが可能であった。
比較化合物
実施例１〜６４以外の化合物は以下の生物学的アッセイにおいて参照される。これらの参照化合物は以下に列挙され、上記に記載のものと同様の方法によるか、またはＰＣＴ国際公開第ＷＯ／２００５／１０３０２２号に記載の方法により製造されてもよい。
参照化合物Ａ：３−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−チオフェン−２−イルメチル−アミノ｝−プロピオン酸ナトリウム
Figure 2012501334
参照化合物Ｂ：３−［（４−ビフェニル−４−イル−チアゾール−２−イル）−チオフェン−２−イルメチルアミノ］−プロピオン酸ナトリウム
Figure 2012501334
参照化合物Ｃ：３−（｛４−［４−ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキシル）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−プロピオン酸ナトリウム
Figure 2012501334
参照化合物Ｄ：３−［［４−ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ナトリウム
Figure 2012501334
参照化合物Ｅ：３−［［４−ｔｒａｎｓ−４−フェニル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ナトリウム
Figure 2012501334
参照化合物Ｆ：３−［［４−（４−（ピロリジン−１−イル）−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（５−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸ナトリウム
Figure 2012501334
生物学的アッセイ
以下の方法は、メラノコルチン受容体へのＡｇＲＰの結合を機能的に調整する式（Ｉ）の化合物の能力を測定するために使用してもよい技術を例証する。とりわけ、以下のアッセイは、アルファーＭＳＨのようなＭＣ−４Ｒアゴニストの存在下でＭＣ−４ＲへのＡｇＲＰの結合を機能的に調整する、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩の能力を測定する。
細胞培養および維持
ヒトＭＣ−４Ｒ受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞は、４５００ｍｇグルコース／Ｌ、Ｌ−グルタミン、ＮａＨＣＯ３、ピリドキシンＨＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．１ｍＭ ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸培地）（ＧＩＢＣＯ Ｃａｔ＃１１１４０−０５０）、１０％ウシ胎児血清および７００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８を含む、高グルコースＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）で培養した。細胞は、３７℃で、ＣＯ２を含み、湿度をコントロールしたＴ−２２５フラスコ中で培養した。
アッセイの日に、細胞はカルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、細胞がフラスコから剥がれるまで、１０ｍＬ ＰＢＳでインキュベーションした。剥がれた細胞は２４０ｇで５分間遠心分離した。細胞ペレットはアッセイバッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ４．５、０．５ｍＭ ＩＢＭＸおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ、１コンプリートタブレット／７５ｍＬバッファー）を補足したＥａｒｌｅ平衡塩類溶液（Ｓｉｇｍａ Ｅ３０２４）に再懸濁した。
ＡｇＲＰ活性に対する化合物の阻害効果または増強効果は、試験化合物、ＡｇＲＰ８３−１３２（ヒト，Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａ，ｃａｔ ｎｏ．００３−５３）、ＭＣ−４Ｒを発現している細胞、およびαＭＳＨ（Ｂａｃｈｅｍ，ｃａｔ ｎｏ．Ｈ−１０７５）を含むマルチコンポーネントアッセイにおいて測定した。試験化合物、ＡｇＲＰおよびαＭＳＨはアッセイバッファーで希釈した。試験化合物およびＡｇＲＰは最終濃度の４倍に混合し、室温で３０分間インキュベーションした。５μＬの試験化合物／ＡｇＲＰ溶液および１０μＬの細胞（２０，０００細胞／ウェル）は３８４−ウェル反応プレートのそれぞれのウェルに添加し、その後５μｌのαＭＳＨを添加した。細胞は３７℃でさらに３０分間、αＭＳＨにより刺激した。
細胞の刺激は溶解バッファーの添加によって停止し、細胞を溶解した。ｃＡＭＰの細胞内濃度は、限定しないが、蛍光分極法（ＦＰ）および時間分解蛍光法（ＴＲＦ）を含む当業者に公知の種々の技術によって測定されてもよい。
実施例１〜６４の化合物はＡｇＲＰとＭＣ−４Ｒとの機能的相互作用を阻害する。阻害はＭＣ−４Ｒ媒介ｃＡＭＰ産生の増加によって示した。そのような化合物は、アッセイにおいて、５μＭ未満の５０％有効濃度（ＥＣ５０）を有する。特定の実施例の具体的なＥＣ５０に関しては、以下の表を参照されたい。
対照アッセイ１
対照実験では、細胞に対する試験化合物の直接効果（基礎活性として表す）がＡｇＲＰおよびαＭＳＨの非存在下で測定されてもよい。手短に述べると、アッセイバッファー中の１０μｌの試験化合物および同じバッファー中の１０μｌの細胞（２０，０００細胞／ウェル）は、３８４−ウェル反応プレートのそれぞれのウェルに添加し、３７℃で３０分間インキュベーションしてもよい。反応は、溶解バッファーの添加によって停止し、細胞を溶解し、そして細胞内ｃＡＭＰ濃度を測定する。１以上の関連する化合物の対照アッセイに基づき、実施例１〜６４の化合物は、そのような条件下でＭＣ−４Ｒを発現する細胞のｃＡＭＰ産生を誘発することに対して最低限の活性を示すことが予想される。
対照アッセイ２
また、αＭＳＨ活性に対する試験化合物の増強効果が測定されてもよい。アッセイバッファー中の５μＬの試験化合物は、１０μＬの細胞（２０，０００細胞／ウェル）と混合し、３７℃で１５分間インキュベーションした後、５μｌのαＭＳＨ溶液を添加してもよい。細胞は、３７℃でさらに３０分間、αＭＳＨの最大下濃度で刺激される。反応は溶解バッファーの添加によって停止し、細胞を溶解し、そして細胞内ｃＡＭＰ濃度を測定する。１以上の関連する化合物の対照アッセイに基づき、実施例１〜６４の化合物は、そのような条件下でＭＣ−４Ｒを発現する細胞のαＭＳＨ誘発ｃＡＭＰ産生に対して最低限の活性を示すことが予想される。
表１
Figure 2012501334
Figure 2012501334
Figure 2012501334
肝ミクロソームにおける安定性
種々の化合物は、ヒト、サル、イヌ、ラット、およびマウス肝ミクロソームにおけるそれらの安定性に関して試験された。リン酸バッファー中、ＮＡＤＰＨ−溶液の存在下、３７℃、ｐＨ７．４で６０分間、ヒト、サル、イヌ、ラット、またはマウス肝ミクロソーム（０．５ｍｇタンパク質／ｍＬ）のいずれかと化合物を１μＭの最終濃度でインキュベーションした。インキュベーションはデュプリケートで実施した。反応はメタノールの添加により停止した。インキュベーション溶液をボルテックスで攪拌し、９６−ウェルプレートに移した。プレートは密閉し、およそ３５００ｒｐｍで、およそ１０分間遠心分離した。遠心分離後、プレートは９６−ウェルプレートオートサンプラーに置き、ＬＣ／ＭＳにより分析した。値は１時間後に残っている化合物の百分率として報告される。表２はミクロソーム安定性に関してスクリーニングされた実施例１〜６４の化合物を列挙する。表２に列挙されていない実施例１〜６４の化合物は試験されなかった。表３はミクロソーム安定性に関してスクリーニングされた付加的な化合物を列挙する。
表２．肝ミクロソームにおける安定性（１時間インキュベーション後に残存する割合：％）
Figure 2012501334
表３．肝ミクロソームにおける安定性（１時間インキュベーション後に残存する割合：％）
Figure 2012501334
薬物動態学
ラットにおける薬物動態学的スクリーニングが種々の化合物に対して実施され、２時間の時点で脳対血漿比が測定された。一部の化合物ではラットにおける２４時間薬物動態学的研究を実施し、血漿および脳におけるＡＵＣを測定した（表７を参照されたい）。薬物動態学プロトコールのパラメータは以下の通りであった。
化合物の量：５ｍｇ／ｋｇ
種：ラット；系統：Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ；性：雄
食餌状態（ｓｔａｔｕｓ）：一晩絶食
それぞれの時点の動物数（ｎ）：２
投与法：経口（ＰＯ）
製剤：蒸留水中０．１％ＣＭＣ、０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０
それぞれの製剤は、シリンジに付けた強制飼養針（１８Ｇ−３、Ｂｒａｉｎ Ｔｒｅｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＩＮＣ，ＵＳＡ）を使用して、経口強制飼養により１回投与した。投薬容量はすべての動物に対して５ｍＬ／ｋｇであった。それぞれの動物に投与する実際の容量は、極最近の体重に基づいて計算し、調節した。
血液試料（およそ３００μＬ全血）は、最終血液試料以外は、尾静脈を介してそれぞれの動物から集めた。最終血液試料は心臓穿刺を介して集めた。すべての試料はリチウムヘパリン（Ｍｕｌｔｉｖｅｔｔｅ ６００ ＬＨ−Ｇｅｌ，Ｓａｒｓｔｅｄｔ，Ｎｅｗｔｏｎ，ＮＣ，ＵＳＡ）を含む試験管に集めた。回収後、（最大３０分間）、または５０００ｇ、７分間の冷蔵（２〜８℃において）下での遠心分離まで、試験管は冷蔵庫に入れた。次にそれぞれの採取した血漿試料は９６−ウェルプレート血漿試料マップに従って９６−ウェルプレート上の１．２ｍＬポリエチレンチューブに移し、フリーザーに保管した。血漿試料はその後試験物質に関して分析した。
脳試料は、指示された時点でラットを致死させた後ただちに集めた。脳試料は生理食塩水ですすぎ、ブロットにより乾燥し、重量を測定した。脳試料は別個の容器に入れ、フリーザー（−２０℃）に保存した。脳試料はその後試験項目に関して分析した。
分析後、すべての血漿の結果はｎｇ／ｍＬとして報告し、脳試料の結果はｎｇ／ｇとして報告する。
表４および５は実施例１〜６４、および薬物動態学的特性に関してスクリーニングした実施例Ａ、Ｂ、Ｃの化合物を列挙する。表４に列挙されない実施例１〜６４の化合物は試験されなかった。ＡＵＣデータの場合、＋は５，０００ｈ＊ｎｇ／ｇ未満の値を表し、＋＋は１０，０００〜５，０００ｈ＊ｎｇ／ｇ間の値を表し、＋＋＋は２０，０００〜１０，０００ｈ＊ｎｇ／ｇ間の値を表し、そして＋＋＋＋は２０，０００ｈ＊ｎｇ／ｇより多い値を表す。略語ｎ．ｄ．は測定されなかったことを意味する。
表４．薬物動態学データ
Figure 2012501334
表５．薬物動態学データ
Figure 2012501334
上記の態様１に記載のように、態様１の化合物の特徴は、−Ｎ−ＣＨ２−基を通してコアチアゾール基の２−位に連結した置換チオフェン環と組み合わせて、コアチアゾール環の４−位に直接付くか、または−ＣＨ２−基を通して連結する飽和炭素環である。
先に述べたように、実施例１〜６４の化合物のそれぞれは、マルチコンポーネントファンクショナルアッセイにおいて５マイクロモル未満のＥＣ５０を有する。その上、態様１のサブグループは、約６００ナノモル、またはそれ未満の著しく低いＥＣ５０を有する。表１を参照されたい。
態様１のサブグループの別の特性は、ヒト、サル、イヌ、ラット、およびマウス肝ミクロソームにおけるミクロソーム安定性である。たとえば、実施例７、８、９、２５、３８、および６０の化合物はそれぞれ、試験した種のそれぞれにおいて１時間後に少なくとも５０％の化合物が残存する。種々の種における実施例Ａ、Ｄ、Ｅ、およびＦの安定性を比較されたい。表２および３を参照されたい。
態様１のサブグループの別の特性は、すべての種にわたり５０％より大きいミクロソーム安定性および６００ナノモル未満のＥＣ５０を有することに加え、２時間後の１５００ｎｇ／ｇより高い脳濃度、および２時間後の３．０未満の血漿対脳濃度比である。たとえば、実施例７、９，および３８の化合物それぞれは２時間後に１４００ｎｇ／ｇより高い脳濃度、および２時間後の３．０未満の血漿対脳濃度比を有する。実施例２、３、４、５、６、８、２５、２６、３９、４２、４６、４７、４８、および５８、ならびに実施例ＡおよびＣの脳濃度を比較されたい。
性行動
亜慢性投与計画
１群につき８匹のラットはケタミン／キシラジン麻酔下で卵巣を切除（ＯＶＸ）した。次にＯＶＸラットは性的に活発な繁殖用雄との性行動の５種の基準試験４８時間前に安息香酸エストラジオール（１０マイクログラム）を、試験４時間前にプロゲステロン（５００マイクログラム）を投与された。試験は３０分間継続し、４日間隔で実施した。すべての雌は通常の割合の欲求および完了性行動を示した。この基準試験相の後、雌はエストロゲン単独基準相に移り、その間それらは性的に活発な雄との性行動の試験４８時間前に、安息香酸エストラジオール（１０マイクログラム）を投与された。これらの試験は１４日間隔で実施され、欲求反応（たとえば、誘惑（ｓｏｌｉｃｉｔａｔｉｏｎ）、ジャンプ（ｈｏｐ）および突進（ｄａｒｔ））が低い割合であることを保証した。２番目の試験後、雌は、生理食塩水対照、２服用量の実施例７のアンタゴニスト（１０および３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）、およびメラノタンＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）（１ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ）を使用した陽性対照の４群に無作為に割り当てた。生理食塩水対照と実施例７は試験前５日間毎日強制飼養した。ＭＴ−ＩＩ対照は試験５分前に短時間で注射した。試験はビデオに記録し、動物がどの薬物を投与されたかを知らされない技官によって採点された。行動は一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）に供した。それぞれの有意な効果に対して、Ｔｕｒｋｅｙ法を使用した手段に対して事後試験が実施された、Ｐ＜０．０５。
実施例７（３０ｍｇ／ｋｇ／日）は、ＯＶＸラットにおける亜慢性投与計画後の誘惑の平均数を生理食塩水に比較して６倍、そしてＭＴ−ＩＩに比較して２倍増した。実施例７（３０ｍｇ／ｋｇ／日）は、ＯＶＸラットにおける亜慢性投与計画後の高強度脊柱前彎の平均頻度を生理食塩水に比較して３．５倍、そしてＭＴ−ＩＩに比較して３．２倍増した。
給餌研究
２７匹の成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、右側脳室カニューレを埋め込み、１週間回復に供した。１週間後、動物は食物摂取と体重を調和させた４群：水強制飼養−ｉｃｖ生理食塩水（ｎ＝６）；実施例７強制飼養−ｉｃｖ生理食塩水（ｎ＝７）；水強制飼養−ｉｃｖ ＡｇＲＰ（ｎ＝７）；実施例７強制飼養−ｉｃｖ ＡｇＲＰ（ｎ＝７）の４群に無作為に分けた。水または実施例７（３０ｍｇ／ｋｇ）は、経口強制飼養、続いて生理食塩水か、または０．２ｎｍｏｌヒトＡｇＲＰ８３−１３２のいずれかのｉｃｖ注射によって投与した。ＡｇＲＰは生理食塩水群に比較した食物摂取および体重増加を次の２４時間にわたり刺激した。ＡｇＲＰのこれらの効果は共に実施例７の注射投与によって遮断された。水＋ｉｃｖ生理食塩水に比較し、実施例７＋ｉｃｖ生理食塩水は食物摂取および体重増加に対して有意な効果を示さなかった。
２日目に、実施例７の第２服用量（３０ｍｇ／ｋｇ）または水が経口強制飼養によって投与された。３日目に、３回目で最終回の経口強制飼養により水または実施例７（３０ｍｇ／ｋｇ）、続いて生理食塩水または０．２ｎｍｏｌヒトＡｇＲＰ８３−１３２のいずれかがｉｃｖ注射によって投与された。食物摂取および体重は、毎日モニターし、動物は５日目に致死させた。全期間にわたる累積的体重増加はｉｃｖ ＡＧＲＰ＋Ｈ２Ｏ後に有意に高く（３０グラムより多い）、そしてこの増加は実施例７の投与によって減じられ、その結果体重増加は約１５グラム未満になった。
本発明はそのある種の態様に関して記載され、例証されているが、当業者は種々の変更、改変および置換が、本発明の意図および範囲から逸脱することなく行われうることを理解するであろう。たとえば、本明細書で説明された投薬量以外の有効な投薬量が、メラノコルチン受容体−媒介疾患に関して処置されている動物の反応性の変動の結果として妥当であってもよい。同様に、観察される特有の薬理学的反応が、選択された特定の活性化合物、または存在するかどうかにかかわらず、薬剤的キャリア、ならびに製剤の型および使用される投与様式に従って、およびそれらに依存して変化してもよく、そして結果におけるそのような予想される変動または相違は、本発明の目的および実施と一致して企図される。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2012501334
     （式中、
    ｎは１、２または３に等しく；
    Ｒ１は：
    Figure 2012501334
     からなる群から選択され；
    ここで、
    Ｒ２は−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｌ１−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、ここでＬ１は−Ｓ−、および−ＳＯ２−からなる群から選択され、
    Ｒ３は水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４は水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
    ここでＲ２、Ｒ３、およびＲ４におけるアルキル基は、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｌ２は直接結合または−ＣＨ２−からなる群から選択され、
    Ｒ５は：
    Figure 2012501334
    Figure 2012501334
     からなる群から選択され、
    ここで、
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はＲａからなる群から独立して選択され、そしてここで
    Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって、基−［Ｃ（Ｒ５０）（Ｒ５１）］ｐ−（ここで、ｐは３または４である）となり、Ｒ１３およびＲ１４が付く炭素原子に結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよく、
    または
    Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、基−［Ｃ（Ｒ５０）（Ｒ５１）］ｑ−（ここで、ｑが４または５である）となり、Ｒ１４およびＲ１５が付く炭素原子に結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよく、
    または
    Ｒ１３およびＲ１９は一緒になって、基−［Ｃ（Ｒ５０）（Ｒ５１）］ｒ−（ここで、ｒは１または２である）となり、Ｒ１３およびＲ１９が付く炭素原子に結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよく、
    ここでそれぞれのＲ５０およびＲ５１はＲａからなる群から独立して選択され、
    Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８はＲａからなる群から独立して選択され、そしてここで、
    Ｒ２４およびＲ２５は一緒になって、基−［Ｃ（Ｒ５４）（Ｒ５５）］ｐ−（ここで、ｐは３または４である）となり、Ｒ２４およびＲ２５が付く炭素原子に結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよく、
    ここでＲ５４およびＲ５５のそれぞれはＲａからなる群から独立して選択され、
    Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、およびＲ４８はＲａからなる群から独立して選択され；
    Ｒ６は水素、メチルからなる群から選択され、ここでメチル基はハロゲン基からなる群から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
    ここで
    Ｒａは−水素、−ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−フェニル、シクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
    ここでアルキル、シクロアルキル、およびフェニル基は、Ｒｂから独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒｂは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、および−ハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される）または薬剤的に許容なその塩。
  2. ｎは２であり；そして
    Ｒ１は：
    Figure 2012501334
     であり；
    ここで、
    Ｒ２は−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｌ１−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、ここでＬ１は−Ｓ−、および−ＳＯ２−から選択され、
    Ｒ３は水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４は水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
    ここでＲ２、Ｒ３、およびＲ４におけるアルキル基は、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩。
  3. Ｒ３およびＲ４が水素であり、そしてＲ２がメチルである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩。
  4. Ｌ２は直接結合であり；そして
    Ｒ５は：
    Figure 2012501334
     であり、
    ここで
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はＲａからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩。
  5. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が水素であり、そしてＲ１４およびＲ１５がＲａからなる群から独立して選択され、ここでＲ１４およびＲ１５の中の少なくとも１つは水素ではない、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩。
  6. Ｒ１４が水素であり、そして
    Ｒ１５が−ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−フェニル、−Ｃ５−６シクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
    ここでアルキル、シクロアルキル、およびフェニル基は、Ｒｂから独立して選択される基で１回以上置換されていてもよい、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩。
  7. Ｒ１５が−メチル、−エチル、―プロピル、−イソプロピル、および−ｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩。
  8. ｎは２であり；
    Ｒ１は：
    Figure 2012501334
     であり；
    ここで
    Ｒ２はメチルであり；
    Ｒ３およびＲ４は水素であり；
    Ｌ２は直接結合であり；そして
    Ｒ５は：
    Figure 2012501334
     であり、
    ここで、
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は水素であり、そしてＲ１５は−メチル、−エチル、―プロピル、−イソプロピル、および−ｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩。
  9. ｎは２であり；
    Ｒ１は：
    Figure 2012501334
     からなる群から選択され；
    ここで、
    Ｒ２は−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３は水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４は水素および−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；
    Ｌ２は直接結合であり；
    Ｒ５は：
    Figure 2012501334
     であり、
    ここで、
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は水素であり；
    Ｒ１４およびＲ１５はＲａからなる群から独立して選択され、
    ここでＲ１４およびＲ１５の少なくとも１つは水素でなく；
    Ｒ６は水素であり、
    ここで
    Ｒａは−水素、−Ｃ１〜６アルキル、−フェニル、および−シクロヘキシルからなる群から選択され、
    ここでアルキル、シクロアルキル、およびフェニル基はＲｂから独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、そして
    Ｒｂは−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩。
  10. ｎは２であり；
    Ｒ１は：
    Figure 2012501334
     であり；
    ここで、
    Ｒ２はエチルおよびメチルからなる群から選択され、
    Ｒ３およびＲ４は水素であり；
    Ｌ２は直接結合であり；
    Ｒ５は：
    Figure 2012501334
     であり、
    ここで、
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は水素であり；
    Ｒ１５はｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、およびフェニルからなる群から選択され；
    そして
    Ｒ６は水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩。
  11. Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩。
  12. ３−［［４−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
    ３−［［４−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
    ３−｛（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−［４−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−プロピオン酸；
    ３−［［４−（４−エチル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
    ３−｛（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−［４−（４−プロピル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−プロピオン酸；
    ３−［［４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
    ３−［［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
    ３−［［４−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
    ３−［［４−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
    ３−｛（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−［４−（ｔｒａｎｓ−４−フェニル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−アミノ｝−プロピオネート；
    ３−［［４−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；
    ３−［（４−ビシクロヘキシル−４−イル−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸；および
    ３−［｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−チアゾール−２−イル｝−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩。
  13. ３−［［４−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容なその塩。
  14. 請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容なその塩および薬剤的に許容なキャリア、賦形剤、希釈剤、またはその混合物を含む医薬組成物。
  15. 治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む、肥満関連障害の処置の方法。
  16. 治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む障害の処置の方法であって、該障害が女性性機能障害、および男性性機能障害からなる群から選択される、前記方法。
  17. 治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容なその塩を対象に投与することを含む処置の方法であって、該化合物が対象の体重減少を誘発する、体重増加を停止する、または体重増加の速度を低下させるために十分な量で投与される、前記方法。
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