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JP2019534876A - ＳＴＩＮＧアゴニストとしてのベンゾ［ｂ］チオフェン化合物 - Google Patents

ＳＴＩＮＧアゴニストとしてのベンゾ［ｂ］チオフェン化合物 Download PDF

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JP2019534876A JP2019517943A JP2019517943A JP2019534876A JP 2019534876 A JP2019534876 A JP 2019534876A JP 2019517943 A JP2019517943 A JP 2019517943A JP 2019517943 A JP2019517943 A JP 2019517943A JP 2019534876 A JP2019534876 A JP 2019534876A
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Abstract

Ｉ型インターフェロン産生の誘発剤として、具体的にはＳＴＩＮＧ活性薬剤として有用であり得る一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ι′）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、本明細書で定義されている。］が提供される。本開示の化合物の合成方法及び使用方法も提供される。【化１】

Description

本開示は、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）経路を活性化するＳＴＩＮＧアゴニストとして有用であり得る化合物及びその誘導体に関する。本開示はまた、そのような化合物の合成方法及び使用に関するものである。
電子提出配列表への言及
本願の配列表は、ファイル名「２４１７０ ＳＥＱＬＩＳＴ−ＯＣＴ２０１７」のＡＳＣＩＩ書式配列表（作成日：２０１７年８月２４日、サイズ：２５ＫＢ）として、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して電子的に提出されたものである。ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して提出したこの配列表は、本明細書の一部であり、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
免疫系は、宿主の恒常性を維持するために異なるタイプの脅威を認識して中和するように進化したものであり、一般に適応免疫系及び自然免疫系の２つの部門に分類される。適応免疫系は、宿主中で生来的に発現されていない抗原を外来物と認識すること、及び多くの白血球サブセットの協調作用を介して抗原に対する応答を開始することに特化している。適応免疫応答の顕著な特徴は、遭遇した抗原に対する「記憶」又は長期持続性の免疫を提供する能力である。この特異的で長期持続性の効果は宿主の健康及び生存には必須であるが、適応免疫応答は完璧な応答を生じるには時間を要する。
自然免疫系はこの時間遅延を補うものであり、異なる侵襲又は危険シグナルに対して迅速に作用することに特化している。これは、細菌、ウィルス、寄生生物及び他の感染性脅威に対する第一防御線を提供するが、細胞又は組織損傷に関連したある種の危険シグナルにも強く応答する。自然免疫系は抗原特異性を持たないが、種々のエフェクター機序に応答する。オプソニン作用、食作用、補体系の活性化及び可溶性生理活性分子、例えばサイトカイン又はケモカインなどの産生は全て、それにより自然免疫系がその応答に介在する機序である。上記のこれら損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）又は病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）への応答により、自然免疫系は宿主への幅広い範囲の脅威に対する広範な保護を提供することが可能である。
遊離のサイトゾルＤＮＡ及びＲＮＡは、これらＰＡＭＰ及びＤＡＭＰに含まれる。近年、サイトゾルＤＮＡに対する主要なセンサーはｃＧＡＳ（環状ＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ）であることが実証された。サイトゾルＤＮＡを認識すると、ｃＧＡＳは、ＥＲ膜貫通アダプタータンパク質ＳＴＩＮＧに強く結合する異型のセカンドメッセンジャーである環状ジヌクレオチド２′３′−ｃＧＡＭＰの生成を触媒する。ｃＧＡＭＰに結合したＳＴＩＮＧにより構造変化が起き、これは核周辺区画に移行して、必須転写因子ＩＲＦ−３及びＮＦ−κＢの活性化を誘発する。これは、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γのようなＩ型インターフェロンの強力な誘発及び炎症促進性サイトカインの産生に至る。
免疫系の各種細胞に対するＩ型インターフェロン及び炎症促進性サイトカインの重要性は、十分に確立されている。とりわけ、これらの分子は、抗原を取り込み、プロセシングし、Ｔ細胞に提示及び交差提示する樹状細胞及びマクロファージの能力を増大させることにより、Ｔ細胞活性化を強力に増強する。これらの抗原提示細胞のＴ細胞刺激能は、必須の共刺激分子、例えばＣＤ８０又はＣＤ８６などの上昇抑制により増加する。最終的に、Ｉ型インターフェロンはそれらの同族受容体と速やかに会合して、適応免疫細胞活性化に顕著に寄与することができるインターフェロン応答性遺伝子の活性化を引き起こすことができる。
治療的観点から、Ｉ型インターフェロンは、ヒトＢ型肝炎ウィルス及びＣ型肝炎ウィルスの複製を直接阻害することにより、並びにウィルス感染細胞への免疫応答を刺激することにより抗ウィルス活性を持つことが示されている。Ｉ型インターフェロン産生を誘発することができる化合物はワクチン中で用いられ、ここでこれらはアジュバントとして作用して、抗原への特異的免疫応答を増強し、投与量を低減させること及び免疫応答を広げることにより副作用を低下させる。
加えて、インターフェロン及びインターフェロン産生を誘発することができる化合物は、ヒトのがんの処置において使用できる可能性を持つ。かかる分子は、複数の活性経路を有する抗がん剤として有用である可能性がある。インターフェロンはヒト腫瘍細胞の増殖を直接阻害することができ、各種の承認化学療法剤と相乗的であり得る。Ｉ型インターフェロンは、適応免疫細胞及び自然免疫細胞の両方の活性化を誘発することにより抗腫瘍免疫応答を顕著に増強することができる。最終的に、腫瘍の侵襲性は、インターフェロンにより組織再構築に関連する酵素の発現を調節することによって阻害され得る。
抗ウィルス剤及び抗がん剤としてのＩ型インターフェロン及びＩ型インターフェロン誘発性化合物の可能性を考えると、強力なＩ型インターフェロン産生を誘発することができる新たな薬剤が現在もなお必要とされている。ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧサイトゾルＤＮＡセンサー経路が顕著なＩ型インターフェロン誘発能を持つことを実証するデータが増え続けていることと合わせて、ＳＴＩＮＧ活性化剤の開発は、今日の抗腫瘍治療の状況において急速に重要な位置を占めつつある。
本開示は、新規な一般式（Ｉａ）の化合物に関するものである。特に、本開示は、本明細書に記載の、一般構造式（Ｉａ）を有する化合物：
Figure 2019534876
又は薬学的に許容されるその塩に関するものである。本開示の実施形態は、一般式（Ｉａ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩、並びに一般式（Ｉａ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩の合成及び単離を含む。一般式（Ｉａ）の化合物の使用も開示される。
本開示は、新規な一般式（Ｉａ′）の化合物に関するものでもある。特に、本開示は、本明細書に記載の、一般構造式（Ｉａ′）を有する化合物：
Figure 2019534876
又は薬学的に許容されるその塩に関するものである。本開示の実施形態は、一般式（Ｉａ′）の化合物及び薬学的に許容されるその塩、並びに一般式（Ｉａ′）の化合物及び薬学的に許容されるその塩の合成及び単離を含む。一般式（Ｉａ′）の化合物の使用も開示される。
本開示は、新規な一般式（Ｉｂ）の化合物に関するものである。特に、本開示は、本明細書に記載の、一般構造式（Ｉｂ）を有する化合物：
Figure 2019534876
又は薬学的に許容されるその塩に関するものである。本開示の実施形態は、一般式（Ｉｂ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩、並びに一般式（Ｉｂ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩の合成及び単離を含む。一般式（Ｉｂ）の化合物の使用も開示される。
本開示は、新規な一般式（Ｉｂ′）の化合物に関するものである。特に、本開示は、本明細書に記載の、一般構造式（Ｉｂ′）を有する化合物：
Figure 2019534876
又は薬学的に許容されるその塩に関するものである。本開示の実施形態は、一般式（Ｉｂ′）の化合物及び薬学的に許容されるその塩、並びに一般式（Ｉｂ′）の化合物及び薬学的に許容されるその塩の合成及び単離を含む。一般式（Ｉｂ′）の化合物の使用も開示される。
さらに、本開示は、本明細書に記載の、一般構造式（Ｉ）の化合物：
Figure 2019534876
又は薬学的に許容されるその塩の使用に関するものである。
さらに、本開示は、本明細書に記載の、一般構造式（Ｉ′）の化合物：
Figure 2019534876
又は薬学的に許容されるその塩の使用に関するものである。
本開示の他の実施形態、態様及び特徴は、以降の説明、実施例及び添付の特許請求の範囲中にさらに記載されているかそれらから明らかになろう。
本開示は、一般式（Ｉａ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩を含む。これらの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、免疫応答を誘発し、ＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発し、及び／又は細胞増殖障害を治療する薬剤として有用であり得る。
本開示は、一般式（Ｉａ′）の化合物及び薬学的に許容されるその塩を含む。これらの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、免疫応答を誘発し、ＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発し、及び／又は細胞増殖障害を治療する薬剤として有用であり得る。
本開示は、一般式（Ｉｂ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩も含む。これらの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、免疫応答を誘発し、ＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発し、及び／又は細胞増殖障害を治療する薬剤として有用であり得る。
本開示は、一般式（Ｉｂ′）の化合物及び薬学的に許容されるその塩も含む。これらの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、免疫応答を誘発し、ＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発し、及び／又は細胞増殖障害を治療する薬剤として有用であり得る。
さらに、本開示は、一般式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩の使用を含む。一般式（Ｉ）の化合物は、免疫応答を誘発し、ＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発し、及び／又は細胞増殖障害を治療する薬剤として有用であり得る。
さらに、本開示は、一般式（Ｉ′）の化合物及び薬学的に許容されるその塩の使用を含む。一般式（Ｉ′）の化合物は、免疫応答を誘発し、ＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発し、及び／又は細胞増殖障害を治療する薬剤として有用であり得る。
第１の実施形態は、下記一般式（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関するものであり、
Figure 2019534876
式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びに、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され；Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びに、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２は（Ｃ（Ｒ８）２）（１−３）であり；各Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロ
アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員縮合環を形成していても良く；２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員スピロ環を形成していても良く；Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；そして、各Ｒ９は独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択され；ここで、Ｘ１−Ｘ２−Χ３がＸ１−ＣＨＲ８−Ｘ３又はＸ１−ＣＨＲ８ＣＨ２−Ｘ３である場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つは、ハロゲン、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されない。
第１の実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ１は、Ｈ及びＦからなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第１の実施形態の一般式（Ｉａ）で提供の通りである。
第１の実施形態の第２の態様において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びに、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第１の実施形態又は第１の態様の一般式（Ｉａ）で提供の通りである。
第１の実施形態の第３の態様において、Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びに、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第１の実施形態又は上記第１〜第２の態様の一般式（Ｉａ）で提供の通りである。
第１の実施形態の第４の態様において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ４は、Ｈ及びＦからなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第１の実施形態又は上記第１〜第３の態様の一般式（Ｉａ）で提供の通りである。
第１の実施形態の第５の態様において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ５はＨである。この態様において、他の全ての基は、上記第１の実施形態又は上記第１〜第４の態様の一般式（Ｉａ）で提供の通りである。
第１の実施形態の第６の態様において、各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の例において、各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の特定の例において、各Ｒ６は独立に、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第１の実施形態又は上記第１〜第５の態様の一般式（Ｉａ）で提供の通りである。
第１の実施形態の第７の態様において、Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される。この態様の例において、Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｘ３はＣＯＯＲ６である。この態様のさらにより特定の例において、Ｘ３はＣＯＯＨである。この態様において、他の全ての基は、上記第１の実施形態又は上記第１〜第６の態様の一般式（Ｉａ）で提供の通りである。
第１の実施形態の第８の態様において、各Ｒ９は独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択される。この態様の例において、各Ｒ９は、独立にＨである。この態様において、他の全ての基は、上記第１の実施形態又は上記第１〜第７の態様の一般式（Ｉａ）で提供の通りである。
第１の実施形態の第９の態様において、Ｘ２は（Ｃ（Ｒ８）２）（１−３）であり、ここで、各Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員縮合環を形成していても良く；２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員スピロ環を形成していても良い。この態様の第１の例において、Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルて置換されているＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。この第１の例の特定の場合において、Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択される。この態様の第２の例において、Ｘ２はＣＨＲ８ＣＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、そして、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員縮合環を形成していても良い。この第２の例の特定の場合において、Ｘ２はＣＨＲ８ＣＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、そして、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員縮合環を形成していても良い。この態様の第３の例において、Ｘ２はＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、そして、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員スピロ環を形成していても良い。この第３の例の特定の場合において、Ｘ２はＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、そして、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員スピロ環を形成していても良い。この態様において、他の全ての基は、上記第１の実施形態又は上記第１〜第８の態様の一般式（Ｉａ）で提供の通りである。
第１の実施形態の第１０の態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；そして、Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；ここで、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨＲ８−ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨＲ８−ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ１は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ５はＨであり；各Ｒ６は独立に、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択され；Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり；Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択され；Ｘ３はＣＯＯＨであり；ここで、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨＲ８−ＣＯＯＨである。この態様において、他の全ての基は、上記第１の実施形態の一般式（Ｉａ）で提供の通りである。
第１の実施形態の第１１の態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｘ２はＣＨＲ８ＣＨＲ８であり；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員縮合環を形成していても良く；そして、Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ８ＣＨＲ８−ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ８ＣＨＲ８−ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）−ＣＨＲ８ＣＨＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ１は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ５はＨであり；各Ｒ６は独立に、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択され；Ｘ２はＣＨＲ８ＣＨＲ８であり；各Ｒ８は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、そしてここで、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員縮合環を形成していても良く；そして、Ｘ３はＣＯＯＨであり；Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ８ＣＨＲ８−ＣＯＯＨである。この態様において、他の全ての基は、上記第１の実施形態の一般式（Ｉａ）で提供の通りである。
第１の実施形態の第１２の態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｘ２はＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２であり；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、そしてここで、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員スピロ環を形成していても良く；そして、Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；ここで、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２−ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２−ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ１は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ５はＨであり；各Ｒ６は独立に、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択され；Ｘ２はＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２であり；各Ｒ８は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、そしてここで、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員スピロ環を形成していても良く；Ｘ３はＣＯＯＨであり；ここで、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２−ＣＯＯＨである。この態様において、他の全ての基は、上記第１の実施形態の一般式（Ｉａ）で提供の通りである。
第１の実施形態の第１３の態様は、医薬組成物であって、（ａ）上記第１の実施形態又は上記第１〜第１２の態様の一般式（Ｉａ）による化合物又は薬学的に許容されるその塩；及び（ｂ）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物に関するものである。
第１の実施形態の第１４の態様は、対象者における免疫応答を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第１の実施形態又は上記第１〜第１２の態様の一般式（Ｉａ）による化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第１の実施形態の第１５の態様は、対象者における免疫応答を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第１３の態様による組成物を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第１の実施形態の第１６の態様は、対象者でのＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第１の実施形態又は上記第１〜第１２の態様の一般式（Ｉａ）による化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第１の実施形態の第１７の態様は、対象者でのＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第１３の態様による組成物を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第１の実施形態の第１８の態様は、対象者でのＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第１の実施形態又は上記第１〜第１２の態様の一般式（Ｉａ）による化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第１９の態様は、対象者でのＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第１３の態様による組成物を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
本明細書に記載の第１の実施形態の各態様において、一般式（Ｉａ）並びにそれの各種態様及び例のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の可変要素は、それぞれ互いに独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも一つはＨ以外である。
第２の実施形態は、一般式（Ｉａ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関するものであり、
Figure 2019534876
式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；場合によりＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む５員若しくは６員複素環を形成していても良く、ここで、前記複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群の１以上の構成員で置換されていても良く；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＯ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）で置換されていても良く；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２は（Ｃ（Ｒ８）２）（１−３）であり；各Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；異なる炭素原子上の２個のＲ８は、場合によりそれらが結合している原子と一緒になって３〜６員縮合環を形成していても良く；単一の炭素原子上の２個のＲ８は、場合によりそれらが結合している原子と一緒になって３〜６員スピロ環を形成していても良く；Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、
Figure 2019534876
、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；そして、各Ｒ９は独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択され；ここで、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＸ１−ＣＨＲ８−Ｘ３又はＸ１−ＣＨＲ８ＣＨ２−Ｘ３である場合、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも一つは、ハロゲン、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群からは選択されない。
第２の実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ１は、Ｈ及びＦからなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第２の実施形態の一般式（Ｉａ′）で提供の通りである。
第２の実施形態の第２の態様において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良い。この態様の例において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第２の実施形態又は上記第１の態様の一般式（Ｉａ′）で提供の通りである。
第２の実施形態の第３の態様において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びに、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良い。この態様の例において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第２の実施形態又は上記第１〜第２の態様の一般式（Ｉａ′）で提供の通りである。
第２の実施形態の第４の態様において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ４は、Ｈ及びＦからなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第２の実施形態又は上記第１〜第３の態様の一般式（Ｉａ′）で提供の通りである。
第２の実施形態の第３及び第４の態様のいくつかの例において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む５員若しくは６員複素環を形成しており、ここで、前記複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群の１以上の構成員で置換されていても良い。第１のそのような例において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜２個の環員を含む縮合５員複素環を形成しており、その複素環は１以上のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていても良い。第２のそのような例において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ及びＮからなる群から選択される１〜２個の環員を含む縮合５員複素環を形成しており、その複素環は、ＣＨ３で置換されていても良い。そのような例において、他の全ての基は、上記第２の実施形態の一般式（Ｉａ′）で提供の通りである。
第２の実施形態の第５の態様において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ５は、Ｈ及びＣｌからなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第２の実施形態又は上記第１〜第４の態様の一般式（Ｉａ′）で提供の通りである。
第２の実施形態の第６の態様において、各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）で置換されていても良い。この態様の例において、各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第２の実施形態又は上記第１〜第５の態様の一般式（Ｉａ′）で提供の通りである。
第２の実施形態の第７の態様において、Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、
Figure 2019534876
、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される。この態様の例において、Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、
Figure 2019534876
、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｘ３は、ＣＯＯＲ６及び
Figure 2019534876
からなる群から選択される。この態様のさらにより詳細な例において、Ｘ３は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、及び
Figure 2019534876
からなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第２の実施形態又は上記第１〜第６の態様の一般式（Ｉａ′）で提供の通りである。
第２の実施形態の第８の態様において、各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択される。この態様の例において、各Ｒ９は、独立に、Ｈである。この態様において、他の全ての基は、上記第２の実施形態又は上記第１〜第７の態様の一般式（Ｉａ′）で提供の通りである。
第２の実施形態の第９の態様において、Ｘ２は（Ｃ（Ｒ８）２）（１−３）であり、ここで、各Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良い。この態様の第１の例において、Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＣ１−Ｃ４アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。この第１の例の特定の場合において、Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択される。この態様の第２の例において、Ｘ２はＣＨＲ８ＣＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＣ１−Ｃ４アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、そして、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員縮合環を形成していても良い。この第２の例の特定の場合において、Ｘ２はＣＨＲ８ＣＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員縮合環を形成していても良い。この第２の例の特定の場合において、Ｘ２はＣＨＲ８ＣＨＲ８であり、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員縮合環を形成している。この態様の第３の例において、Ｘ２はＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＣ１−Ｃ４アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、そして、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員スピロ環を形成していても良い。この第３の例の特定の場合において、Ｘ２はＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ及びＣＨ３からなる群から選択される。この第３の例のさらに別の場合において、Ｘ２はＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２であり、ここで、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員スピロ環を形成している。この態様において、他の全ての基は、上記第２の実施形態又は上記第１〜第８の態様の一般式（Ｉａ′）で提供の通りである。
第２の実施形態の第１０の態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり；Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、
Figure 2019534876
、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、各Ｒ９は独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択され；Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＣ１−Ｃ４アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ１は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ及びＣｌからなる群から選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり；Ｘ３は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、及び
Figure 2019534876
からなる群から選択され；そして、Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第２の実施形態の一般式（Ｉａ′）で提供の通りである。
第２の実施形態の第１１の態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２はＣＨＲ８ＣＨＲ８であり；Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、
Figure 2019534876
、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ９は独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択され；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＣ１−Ｃ４アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員縮合環を形成していても良い。この態様の例において、Ｒ１は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ及びＣｌからなる群から選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２はＣＨＲ８ＣＨＲ８であり；Ｘ３は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、及び
Figure 2019534876
からなる群から選択され；そして、各Ｒ８は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される。この態様のさらなる例において、Ｒ１は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ及びＣｌからなる群から選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２はＣＨＲ８ＣＨＲ８であり；Ｘ３は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、及び
Figure 2019534876
からなる群から選択され；そして、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員縮合環を形成している。この態様において、他の全ての基は、上記第２の実施形態の一般式（Ｉａ′）で提供の通りである。
第２の実施形態の第１２の態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２はＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２であり；
Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、
Figure 2019534876
、ＳＯ２Ｒ６、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ９は独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択され；そして、各Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＣ１−Ｃ４アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、そしてここで、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員スピロ環を形成していても良い。この態様の例において、Ｒ１は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ及びＣｌからなる群から選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２はＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２であり；Ｘ３は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、及び
Figure 2019534876
からなる群から選択され；そして、各Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ及びＣＨ３からなる群から選択される。この態様のさらなる例において、Ｒ１は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ及びＣｌからなる群から選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２はＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２であり；Ｘ３は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、及び
Figure 2019534876
からなる群から選択され；そして、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員スピロ環を形成している。この態様において、他の全ての基は、上記第２の実施形態の一般式（Ｉａ′）で提供の通りである。
第２の実施形態の第１３の態様は、医薬組成物であって、（ａ）上記第２の実施形態又は上記第１〜第１２の態様の一般式（Ｉａ′）による化合物又は薬学的に許容されるその塩；及び（ｂ）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物に関するものである。
第２の実施形態の第１４の態様は、対象者における免疫応答を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第２の実施形態又は上記第１〜第１２の態様の一般式（Ｉａ′）による化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第２の実施形態の第１５の態様は、対象者における免疫応答を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第１３の態様による組成物を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第２の実施形態の第１６の態様は、対象者でのＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第１の実施形態又は上記第１〜第１２の態様の一般式（Ｉａ′）による化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第２の実施形態の第１７の態様は、対象者でのＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第１３の態様による組成物を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第２の実施形態の第１８の態様は、対象者でのＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第２の実施形態又は上記第１〜第１２の態様の一般式（Ｉａ′）による化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第２の実施形態の第１９の態様は、対象者でのＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第１３の態様による組成物を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
本明細書に記載の第２の実施形態の各態様において、一般式（Ｉａ′）並びにそれの各種態様及び例のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の可変要素は、それぞれ互いに独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも一つはＨ以外である。
第３の実施形態は、下記一般式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関するものであり、
Figure 2019534876
式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され；Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり；各Ｒ８は独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ６によって置
換されているＣ１−Ｃ６アルキル、及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；そして、各Ｒ９は独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択され；ここで、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３はＸ１−ＣＨ２ＣＨＲ８−Ｘ３である。
第３の実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ１は、Ｈ及びＦからなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第３の実施形態の一般式（Ｉｂ）で提供の通りである。
第３の実施形態の第２の態様において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第３の実施形態又は上記第１の態様の一般式（Ｉｂ）で提供の通りである。
第３の実施形態の第３の態様において、Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第３の実施形態又は上記第１〜第２の態様の一般式（Ｉｂ）で提供の通りである。
第３の実施形態の第４の態様において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ４は、Ｈ及びＦからなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第３の実施形態又は上記第１〜第３の態様の一般式（Ｉｂ）で提供の通りである。
第３の実施形態の第５の態様において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ５はＨである。この態様において、他の全ての基は、上記第３の実施形態又は上記第１〜第４の態様の一般式（Ｉｂ）で提供の通りである。
第３の実施形態の第６の態様において、各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の例において、各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の特定の例において、各Ｒ６は独立に、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第３の実施形態又は上記第１〜第５の態様の一般式（Ｉｂ）で提供の通りである。
第３の実施形態の第７の態様において、Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される。この態様の例において、Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｘ３はＣＯＯＲ６である。この態様のさらにより詳細な例において、Ｘ３はＣＯＯＨである。この態様において、他の全ての基は、上記第３の実施形態又は上記第１〜第６の態様の一般式（Ｉｂ）で提供の通りである。
第３の実施形態の第８の態様において、各Ｒ９は独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択される。この態様の例において、各Ｒ９は独立にＨである。この態様において、他の全ての基は、上記第３の実施形態又は上記第１〜第７の態様の一般式（Ｉｂ）で提供の通りである。
第３の実施形態の第９の態様において、Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり、ここで、各Ｒ８は独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。特定の例において、Ｒ８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第３の実施形態又は上記第１〜第８の態様の一般式（Ｉｂ）で提供の通りである。
第３の実施形態の第１０の態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；そして、Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；ここで、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨＲ８−ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨＲ８−ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ１は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ５はＨであり；各Ｒ６は独立に、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択され；そして、Ｘ３はＣＯＯＨであり；ここで、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３はＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨＲ８−ＣＯＯＨである、この態様において、他の全ての基は、上記第３の実施形態の一般式（Ｉｂ）で提供の通りである。
第３の実施形態の第１１の態様は、医薬組成物であって、（ａ）上記第３の実施形態又は上記第１〜第１１の態様の一般式（Ｉｂ）による化合物又は薬学的に許容されるその塩；及び（ｂ）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物に関するものである。
第３の実施形態の第１２の態様は、対象者における免疫応答を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第３の実施形態又は上記第１〜第１０の態様の一般式（Ｉｂ）による化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第３の実施形態の第１３の態様は、対象者における免疫応答を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第１１の態様による組成物を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第３の実施形態の第１４の態様は、対象者でのＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第３の実施形態又は上記第１〜第１０の態様の一般式（Ｉｂ）による化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第３の実施形態の第１５の態様は、対象者でのＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第１１の態様による組成物を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第３の実施形態の第１６の態様は、対象者でのＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第３の実施形態又は上記第１〜第１０の態様の一般式（Ｉｂ）による化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第３の実施形態の第１７の態様は、対象者でのＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第１１の態様による組成物を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
本明細書に記載の第３の実施形態の各態様において、一般式（Ｉｂ）並びにそれの各種態様及び例のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の可変要素は、それぞれ互いに独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも一つはＨ以外である。
第４の実施形態は、一般式（Ｉｂ′）の化合物又は薬学的に許容される塩に関するものであり、
Figure 2019534876
式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；場合によりＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む５員若しくは６員複素環を形成していても良く、ここで、前記複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群の１以上の構成員で置換されていても良く；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＯ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）で置換されていても良く；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり；各Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；
Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、
Figure 2019534876
、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；各Ｒ９は独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択され；ここで、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨＲ８−Ｘ３である。
第４の実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ１は、Ｈ及びＦからなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第４の実施形態の一般式（Ｉｂ′）で提供の通りである。
第４の実施形態の第２の態様において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良い。この態様の例において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第４の実施形態又は上記第１の態様の一般式（Ｉｂ′）で提供の通りである。
第４の実施形態の第３の態様において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良い。この態様の例において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第４の実施形態又は上記第１〜第２の態様の一般式（Ｉｂ′）で提供の通りである。
第４の実施形態の第４の態様において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ４は、Ｈ及びＦからなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第４の実施形態又は上記第１〜第３の態様の一般式（Ｉｂ′）で提供の通りである。
第４の実施形態の第３及び第４の態様のいくつかの例において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む５員若しくは６員複素環を形成しており、ここで、前記複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからならる群からの１以上の構成員で置換されていても良い。第１のそのような例において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜２個の環員を含む縮合５員複素環を形成しており、その複素環は１以上のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていても良い。第２のそのような例において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ及びＮからなる群から選択される１〜２個の環員を含む縮合５員複素環を形成しており、その複素環はＣＨ３で置換されていても良い。そのような例において、他の全ての基は、上記第４の実施形態の一般式（Ｉｂ′）で提供の通りである。
第４の実施形態の第５の態様において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ５は、Ｈ及びＣｌからなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第４の実施形態又は上記第１〜第４の態様の一般式（Ｉｂ′）で提供の通りである。
第４の実施形態の第６の態様において、各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＯ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）で置換されていても良い。この態様の例において、各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第４の実施形態又は上記第１〜第５の態様の一般式（Ｉｂ′）で提供の通りである。
第４の実施形態の第７の態様において、Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、
Figure 2019534876
、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される。この態様の例において、Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、
Figure 2019534876
、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｘ３は、ＣＯＯＲ６及び
Figure 2019534876
からなる群から選択される。この態様のさらにより詳細な例において、Ｘ３は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、及び
Figure 2019534876
からなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第４の実施形態又は上記第１〜第６の態様の一般式（Ｉｂ′）で提供の通りである。
第４の実施形態の第８の態様において、各Ｒ９は独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択される。この態様の例において、各Ｒ９は独立に、Ｈである。この態様において、他の全ての基は、上記第４の実施形態又は上記第１〜第７の態様の一般式（Ｉｂ′）で提供の通りである。
第４の実施形態の第９の態様において、Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり、ここで、各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良い。この態様の例において、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＣ１−Ｃ４アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。特定の例において、Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第４の実施形態又は上記第１〜第８の態様の一般式（Ｉｂ′）で提供の通りである。
第４の実施形態の第１０の態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＳＣＣ３アルキルからなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり；Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、
Figure 2019534876
、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ９は独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択され；そして、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＣ１−Ｃ４アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ１は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ及びＣｌからなる群から選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり；Ｘ３は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、及び
Figure 2019534876
からなる群から選択され；そして、Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記第４の実施形態の一般式（Ｉｂ′）で提供の通りである。
第４の実施形態の第１１の態様は、医薬組成物であって、（ａ）上記第４の実施形態又は上記第１〜第１１の態様の一般式（Ｉｂ′）による化合物又は薬学的に許容されるその塩；及び（ｂ）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物に関するものである。
第４の実施形態の第１２の態様は、対象者における免疫応答を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第４の実施形態又は上記第１〜第１０の態様の一般式（Ｉｂ′）による化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第４の実施形態の第１３の態様は、対象者における免疫応答を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第１１の態様による組成物を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第４の実施形態の第１４の態様は、対象者でのＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第４の実施形態又は上記第１〜第１０の態様の一般式（Ｉｂ′）による化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第４の実施形態の第１５の態様は、対象者でのＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第１１の態様による組成物を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第３の実施形態の第１６の態様は、対象者でのＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第４の実施形態又は上記第１〜第１０の態様の一般式（Ｉｂ′）による化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
第４の実施形態の第１７の態様は、対象者でのＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘発する方法であって、治療上有効量の上記第１１の態様による組成物を前記対象者に投与することを含む方法に関するものである。
本明細書に記載の第４の実施形態の各態様において、一般式（Ｉｂ′）並びにそれの各種態様及び例のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の可変要素は、それぞれ互いに独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも一つはＨ以外である。
本開示の第５の実施形態の態様は、一般式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩の使用に関するものである。一般式（Ｉ）の化合物は、免疫応答を誘発し、ＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発し、及び／又は細胞増殖障害を治療する薬剤として有用であり得る。第５のこれらの態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記のもの又は薬学的に許容されるその塩であり、
Figure 2019534876
式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され；Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６によって置換されているＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２は（Ｃ（Ｒ８）２）（１−３）であり；各Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロア
ルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員縮合環を形成していても良く；２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員スピロ環を形成していても良く；Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；そして、各Ｒ９は独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択される。
第５の実施形態の第１の態様は、対象者における免疫応答を誘発する方法であって、当該対象者に対して、上記一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関するものである。
第５の実施形態の第２の態様は、対象者における免疫応答を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の上記一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与することを含む方法に関するものである。
第５の実施形態の第３の態様は、対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関するものである。
第５の実施形態の第４の態様は、対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の上記一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与することを含む方法に関するものである。
第５の実施形態の第５の態様は、対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、上記一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関するものである。
第５の実施形態の第６の態様は、対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の上記一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与することを含む方法に関するものである。
本明細書に記載の第５の実施形態の各態様において、一般式（Ｉ）並びにそれの各種態様及び例のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の可変要素は、それぞれ互いに独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも一つはＨ以外である。
本開示の第６の実施形態の態様は、一般式（Ｉ′）の化合物及び薬学的に許容されるその塩の使用に関するものである。一般式（Ｉ′）の化合物は、免疫応答を誘発し、ＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発し、及び／又は細胞増殖障害を治療する薬剤として有用であり得る。第５のこれらの態様において、式（Ｉ′）の化合物は、下記のもの又は薬学的に許容されるその塩であり、
Figure 2019534876
式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；場合によりＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む５員若しくは６員複素環を形成していても良く、ここで、前記複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群の１以上の構成員で置換されていても良く；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され；各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＯ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）で置換されていても良く；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２は（Ｃ（Ｒ８）２）（１−３）であり；各Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；異なる炭素原子上の２個のＲ８は、場合によりそれらが結合している原子と一緒になって３〜６員縮合環を形成していても良く；単一の炭素原子上の２個のＲ８は、場合によりそれらが結合している原子と一緒になって３〜６員スピロ環を形成していても良く；Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、
Figure 2019534876
、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；そして、各Ｒ９は独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択される。
第６の実施形態の第１の態様は、対象者における免疫応答を誘発する方法であって、当該対象者に対して、上記一般式（Ｉ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関するものである。
第６の実施形態の第２の態様は、対象者における免疫応答を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の上記一般式（Ｉ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与することを含む方法に関するものである。
第６の実施形態の第３の態様は、対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関するものである。
第６の実施形態の第４の態様は、対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の上記一般式（Ｉ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与することを含む方法に関するものである。
第６の実施形態の第５の態様は、対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、上記一般式（Ｉ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関するものである。
第６の実施形態の第６の態様は、対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の上記一般式（Ｉ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与することを含む方法に関するものである。
本明細書に記載の第６の実施形態の各態様において、一般式（Ｉ′）並びにそれの各種態様及び例のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の可変要素は、それぞれ互いに独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも一つはＨ以外である。
第７の実施形態は、
Figure 2019534876
Figure 2019534876
Figure 2019534876
からなる群から選択される化合物及び薬学的に許容されるその塩に関するものである。この第７の実施形態の態様において、当該化合物は、
Figure 2019534876
Figure 2019534876
、及び薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。本実施形態のさらなる態様において、当該化合物は、
Figure 2019534876
Figure 2019534876
、及び薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
第７の実施形態の第１の態様は、対象者における免疫応答を誘発する方法であって、当該対象者に対して、上記第７の実施形態による化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関するものである。
第７の実施形態の第２の態様は、対象者における免疫応答を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の上記第７の実施形態による化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与することを含む方法に関するものである。
第７の実施形態の第３の態様は、対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の上記第７の実施形態による化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関するものである。
第７の実施形態の第４の態様は、対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の上記第７の実施形態による化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与することを含む方法に関するものである。
第７の実施形態の第５の態様は、対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、上記第７の実施形態による化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関するものである。
第７の実施形態の第６の態様は、対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の上記第７の実施形態による化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与することを含む方法に関するものである。
第８の実施形態は、下記に示す実施例１〜５４で示される例示的化学種から選択される化合物に関するものである。
第８の実施形態の第１の態様は、対象者における免疫応答を誘発する方法であって、当該対象者に対して、上記第８の実施形態による化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関するものである。
第８の実施形態の第２の態様は、対象者における免疫応答を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の上記第８の実施形態による化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与することを含む方法に関するものである。
第８の実施形態の第３の態様は、対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の上記第８の実施形態による化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関するものである。
第８の実施形態の第４の態様は、対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の上記第８の実施形態による化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与することを含む方法に関するものである。
第８の実施形態の第５の態様は、対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、上記第８の実施形態による化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関するものである。
第８の実施形態の第６の態様は、対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の上記第８の実施形態による化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与することを含む方法に関するものである。
本開示の他の実施形態には、下記のものを含む。
（ａ）有効量の一般式（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（ｂ）有効量の一般式（Ｉａ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（ｃ）有効量の一般式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（ｄ）有効量の一般式（Ｉｂ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（ｅ）ＳＴＩＮＧアゴニスト化合物、抗ウィルス化合物、抗原、アジュバント、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１経路のアンタゴニスト及び他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤及び化学療法剤からなる群から選択される活性薬剤をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
（ｆ）ＳＴＩＮＧアゴニスト化合物、抗ウィルス化合物、抗原、アジュバント、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１経路アンタゴニスト及び他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤及び化学療法剤からなる群から選択される活性薬剤をさらに含む、（ｂ）の医薬組成物。
（ｇ）ＳＴＩＮＧアゴニスト化合物、抗ウィルス化合物、抗原、アジュバント、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１経路アンタゴニスト及び他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤及び化学療法剤からなる群から選択される活性薬剤をさらに含む、（ｃ）の医薬組成物。
（ｈ）ＳＴＩＮＧアゴニスト化合物、抗ウィルス化合物、抗原、アジュバント、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１経路アンタゴニスト及び他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤及び化学療法剤からなる群から選択される活性薬剤をさらに含む、（ｄ）の医薬組成物。
（ｉ）（ｉ）一般式（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び（ｉｉ）ＳＴＩＮＧアゴニスト化合物、抗ウィルス化合物、抗原、アジュバント、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１経路アンタゴニスト及び他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤及び化学療法剤からなる群から選択される活性薬剤、の医薬組み合わせであって、ここで、前記一般式（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び前記活性薬剤は、それぞれ、その組み合わせを、患者における免疫応答を誘発するのに有効なものとする量で用いられる、医薬組み合わせ。
（ｊ）（ｉ）一般式（Ｉａ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び（ｉｉ）ＳＴＩＮＧアゴニスト化合物、抗ウィルス化合物、抗原、アジュバント、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１経路アンタゴニスト及び他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤及び化学療法剤からなる群から選択される活性薬剤、の医薬組み合わせであって、ここで、前記一般式（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び前記活性薬剤は、それぞれ、その組み合わせを、患者における免疫応答を誘発するのに有効なものとする量で用いられる、医薬組み合わせ。
（ｋ）（ｉ）一般式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び（ｉｉ）ＳＴＩＮＧアゴニスト化合物、抗ウィルス化合物、抗原、アジュバント、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１経路アンタゴニスト及び他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤及び化学療法剤からなる群から選択される活性薬剤、の医薬組み合わせであって、ここで、前記一般式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び前記活性薬剤は、それぞれ、その組み合わせを、患者における免疫応答を誘発するのに有効なものとする量で用いられる、医薬組み合わせ。
（ｌ）（ｉ）一般式（Ｉｂ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び（ｉｉ）ＳＴＩＮＧアゴニスト化合物、抗ウィルス化合物、抗原、アジュバント、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１経路アンタゴニスト及び他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤及び化学療法剤からなる群から選択される活性薬剤、の医薬組み合わせであって、ここで、前記一般式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び前記活性薬剤は、それぞれ、その組み合わせを、患者における免疫応答を誘発するのに有効なものとする量で用いられる、医薬組み合わせ。
（ｍ）患者における免疫応答を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（ｎ）患者における免疫応答を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉａ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（ｏ）患者における免疫応答を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（ｐ）患者における免疫応答を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉｂ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（ｑ）患者における免疫応答を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（ｒ）患者における免疫応答を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（ｓ）患者における免疫応答を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の（ａ）の組成物、（ｅ）の組成物、又は（ｉ）の組み合わせを投与することを含む方法。
（ｔ）患者における免疫応答を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の（ｂ）の組成物、（ｆ）の組成物、又は（ｊ）の組み合わせを投与することを含む方法。
（ｕ）患者における免疫応答を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の（ｃ）の組成物、（ｇ）の組成物、又は（ｋ）の組み合わせを投与することを含む方法。
（ｖ）患者における免疫応答を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の（ｄ）の組成物、（ｈ）の組成物、又は（ｌ）の組み合わせを投与することを含む方法。
（ｗ）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（ｘ）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉａ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（ｙ）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（ｚ）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉｂ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（ａ１）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（ｂ１）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（ｃ１）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の（ａ）の組成物、（ｅ）の組成物、又は（ｉ）の組み合わせを投与することを含む方法。
（ｄ１）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の（ｂ）の組成物、（ｆ）の組成物、又は（ｊ）の組み合わせを投与することを含む方法。
（ｅ１）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の（ｃ）の組成物、（ｇ）の組成物、又は（ｋ）の組み合わせを投与することを含む方法。
（ｆ１）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の（ｄ）の組成物、（ｈ）の組成物、又は（ｌ）の組み合わせを投与することを含む方法。
（ｇ１）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（ｈ１）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉａ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（ｉ１）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（ｊ１）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉｂ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（ｋ１）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（ｌ１）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（ｍ１）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の（ａ）の組成物、（ｅ）の組成物、又は（ｉ）の組み合わせを投与することを含む方法。
（ｎ１）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の（ｂ）の組成物、（ｆ）の組成物、又は（ｊ）の組み合わせを投与することを含む方法。
（ｏ１）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の（ｃ）の組成物、（ｇ）の組成物、又は（ｋ）の組み合わせを投与することを含む方法。
（ｐ１）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘発する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の（ｄ）の組成物、（ｈ）の組成物、又は（ｌ）の組み合わせを投与することを含む方法。
（ｑ１）対象者における細胞増殖障害の治療方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法；
（ｒ１）前記細胞増殖障害ががんである、（ｑ１）の方法。
（ｓ１）対象者における細胞増殖障害の治療方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉａ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法；
（ｔ１）前記細胞増殖障害ががんである、（ｓ１）の方法。
（ｕ１）対象者における細胞増殖障害の治療方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法；
（ｖ１）前記細胞増殖障害ががんである、（ｕ１）の方法。
（ｗ１）対象者における細胞増殖障害の治療方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉｂ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法；
（ｘ１）前記細胞増殖障害ががんである、（ｗ１）の方法。
（ｙ１）対象者における細胞増殖障害の治療方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法；
（ｚ１）前記細胞増殖障害ががんである、（ｙ１）の方法。
（ａ２）対象者における細胞増殖障害の治療方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の一般式（Ｉ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法；
（ｂ２）前記細胞増殖障害ががんである、（ａ２）の方法。
（ｃ２）対象者における細胞増殖障害の治療方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の（ａ）の組成物、（ｅ）の組成物、又は（ｉ）の組み合わせを投与することを含む方法；
（ｄ２）前記細胞増殖障害ががんである、（ｃ２）の方法。
（ｅ２）対象者における細胞増殖障害の治療方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の（ｂ）の組成物、（ｆ）の組成物、又は（ｊ）の組み合わせを投与することを含む方法；
（ｆ２）前記細胞増殖障害ががんである、（ｅ２）の方法。
（ｇ２）対象者における細胞増殖障害の治療方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の（ｃ）の組成物、（ｇ）の組成物、又は（ｋ）の組み合わせを投与することを含む方法；
（ｈ２）前記細胞増殖障害ががんである、（ｇ２）の方法。
（ｉ２）対象者における細胞増殖障害の治療方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の（ｄ）の組成物、（ｈ）の組成物、又は（ｌ）の組み合わせを投与することを含む方法；
（ｊ２）前記細胞増殖障害ががんである、（ｉ２）の方法。
本開示はまた、（ａ）患者において免疫応答を誘発すること若しくは（ｂ）患者においてＳＴＩＮＧ依存性のサイトカイン産生を誘発することにおける、（ｉ）そのための、（ｉｉ）これらのための薬剤としての、又は（ｉｉｉ）これらのための薬剤の調製における、使用のための本開示の化合物を包含する。これらの使用において、本開示の化合物は、ＳＴＩＮＧアゴニスト化合物、抗ウィルス化合物、抗原、アジュバント、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１経路のアンタゴニスト及び他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤及び化学療法剤から選択される１以上の活性薬剤と組み合わせて使用してもよい。
本開示の付加的な実施形態は、上の（ａ）〜（ｊ２）に記載の医薬組成物、組み合わせ及び方法並びに先行する段落中に記載される使用を包含し、ここで、その中で使用される本開示の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、例、場合又は特徴のうちの１の化合物である。これらの実施形態の全てにおいて、化合物は、適切な場合薬学的に許容される塩の形態で用いてもよい。
上記で提供の化合物の実施形態において、理解すべき点として、各実施形態は、組み合わせが安定な化合物を提供し、かつ実施形態の説明と合致しているかぎり、１以上の他の実施形態と組み合わせ得る。さらに理解すべき点として、上記で（ａ）〜（ｊ２）として提供した組成物及び方法の実施形態は、実施形態の組み合わせから生じるような実施形態を含む化合物の全ての実施形態を包含するものと理解される。
本明細書で用いられる「対象者」（或いは「患者」）という用語は、処置、観察又は実験の対象となった哺乳動物を指す。その哺乳動物は、雄又は雌であり得る。その哺乳動物は、ヒト、ウシ（例えば、雌ウシ）、豚（例えば、ブタ）、羊（例えば、ヒツジ）、山羊（例えば、ヤギ）、馬（例えば、ウマ）、犬（例えば、飼い犬）、猫（例えば、飼い猫）、兎（ウサギ）、齧歯類（例えば、ラット又はマウス）、アライグマ（例えば、アライグマ）からなる群から選択される１以上であり得る。特定の実施形態において、対象者はヒトである。
本明細書で使用される場合、「免疫応答」という用語は、特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的及び非特異的の両方の応答、自然応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化及びサイトカイン発現のうちのいずれか１以上に関するものである。ある実施形態において、一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩は、抗ウィルス化合物、１以上の所定の抗原への免疫応答を刺激することが意図されるワクチン、アジュバント、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１経路のアンタゴニスト及び他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤及び化学療法剤を含む１以上のさらなる治療剤と一緒に投与される。ある実施形態において、一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩は、抗ウィルス化合物、１以上の所定の抗ウィルス化合物、抗原への免疫応答を刺激することが意図されるワクチン、アジュバント、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１経路のアンタゴニスト及び他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤及び化学療法剤を含む１以上のさらなる組成物と一緒に投与される。
化合物
「アルキル」という用語は、指定範囲内の炭素原子数を有する一価の直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。従って、例えば「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体、並びにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−及びイソ−プロピル、エチル及びメチルを指す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」とは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルのいずれかを指す。
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、指定範囲内の炭素原子数を有する二価の直鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、指定範囲内の炭素原子数を有し、１以上の二重結合を包む一価の直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を指す。
本明細書で使用される「アルケニレン」という用語は、指定範囲内の炭素原子数を有し、１以上の二重結合を包む二価の直鎖不飽和脂肪族炭化水素基を指す。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、指定範囲内の炭素原子数を有し、１以上の三重結合を包む一価の直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を指す。
本明細書で使用される「アルキニレン」という用語は、指定範囲内の炭素原子数を有し、１以上の三重結合を包む二価の直鎖不飽和脂肪族炭化水素基を指す。
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す（或いはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩと呼ばれる）。
「ハロアルキル」という用語は、水素原子のうちの１以上がハロゲンで置き換えられている、上記で定義のアルキル基を指す。従って、例えば「Ｃ１−６ハロアルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）は、１以上のハロゲン置換基を有する、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖の上記で定義のアルキル基を指す。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は同様の意味を持つ。好適なフルオロアルキルには、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（即ちトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）などがある。
本明細書で使用される「ハロアルケニル」という用語は、水素原子のうちの１以上がハロゲンで置き換えられている上記で定義のアルケニル基を指す。
本明細書で使用される「ハロアルキニル」という用語は、水素原子のうちの１以上がハロゲンで置き換えられている上記で定義のアルキニル基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、単独で又は組み合わせで、オキシ連結原子に連結されたアルキル基を含む。「アルコキシ」という用語は、アルキルエーテル基を含み、ここで、「アルキル」という用語は上記で定義されており、そして、「エーテル」は、中間に酸素原子がある二つのアルキル基を意味する。好適なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（「ジメチルエーテル」とも称される）、及びメトキシエタン（「エチルメチルエーテル」とも称される）などがある。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する１個の環を含む飽和炭化水素を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルがある。
本明細書で使用される場合、「複素環」、「複素環式」又は「複素環系」という用語は、飽和若しくは不飽和であり、そして、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子からなる安定な３〜６員の単環化合物を表す。複素環は、安定な構造が形成されるのであれば、いずれのヘテロ原子又は炭素原子で結合していても良い。その用語は、ヘテロアリール部分を含む。そのような複素環要素の例には、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル（２−ｏｘｏｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、トリアゾリル及びチエニルがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、「縮合環」という用語は、直鎖若しくは分岐のアルカン中の離れた原子上の置換基によって形成された環状基、又は別の環中の離れた原子上の置換基によって形成された環状基を指す。
本明細書で使用される場合、「スピロ環」又は「スピロ環状環」という用語は、単一原子上の置換基によって形成されるペンダント環状基を指す。
反する内容が明瞭に記載されていない限り、本明細書で引用される全ての範囲は包含的であり、即ち、範囲は、範囲の上限及び下限の値、そして、中間にある全ての値を包含する。例として、本明細書中に記載される温度範囲、パーセント、当量の範囲などは、範囲の上限及び下限、並びにその中間にある連続した任意の値を包含する。本明細書中で提供される数値及び「約」という用語の使用は、±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±１０％、±１５％及び±２０％並びにそれらの数値的等価物の変動を包含し得る。
本明細書で使用される「１以上の」という用語は、リストから選択される単一の事項、並びにリストから選択される２以上の事項の混合体を包含する。
一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物及び前述の薬学的に許容される塩において、原子はそれらの天然の同位体存在度を示していてもよく、又は原子のうちの１以上は、原子番号は同じだが、原子質量又は質量数が天然において主に見出される原子質量又は質量数と異なる特定の同位体が人工的に濃縮されていても良い。本開示は、一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物及び前述の薬学的に許容される塩の全ての好適な同位体形態を包含するものである。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）が挙げられる。プロチウムは天然において見出される優勢な水素同位体である。重水素の濃縮は、ある種の治療的利点、例えばイン・ビボ半減期の向上又は必要用量の低減などをもたらし得るか、生体サンプルの特性決定のための標品として有用な化合物を提供し得る。同位体濃縮された一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物及び前述の薬学的に許容される塩は、当業者に周知の慣用的技術により、又は本明細書中の図式及び実施例で記載されているものと類似した方法により、適切な同位体濃縮試薬及び／又は中間体を用いて、過度の実験を行うことなく製造することができる。
一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物及び前述の薬学的に許容される塩の特定の実施形態において、化合物は、重水素で同位体濃縮される。これらの実施形態の態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９のうちの１以上が重水素を含み得る。
本明細書で提供の一般構造式及び具体的な化合物の構造中に示されるように、キラル中心における直線は、（Ｒ）及び（Ｓ）の両方の立体異性体並びにそれらの混合物を含むものである。また、別段の断り（例えば、１００％精製化合物）がない限り、ある位置における特定の立体化学への言及は指示された立体化学を有する化合物を提供するが、これは指示された位置において異なる立体化学を持つ立体異性体の存在を排除するものではない。
具体的な立体配置が指定されていないか全てのキラル中心についてかかる指定があるわけではない特許請求の範囲中の具体的な化合物（即ち、化学種）の記述又は描写は、そのような未指定のキラル中心に関して、化合物のラセミ体、ラセミ混合物、各個別のエナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物及び各個別のジアステレオマーを包含するものであり、そのような形態は１以上の不斉中心の存在のゆえに可能である。立体異性体の混合物の分離は、一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩の合成の際の中間段階において行うことができ、又は、最終的なラセミ生成物に対してなすこともできる。絶対立体化学は、結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶解析により決定されていてもよく、これらは必要な場合は公知の立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化される。或いは、絶対立体化学は、振動円二色性（ＶＣＤ）分光分析により決定され得る。本発明は、全てのかかる異性体、並びにかかるラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体並びにそれらの混合物の塩、溶媒和物（水和物など）及び溶媒和塩を包含するものである。
本発明は、全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオマー及び２以上の立体異性体の混合物、例えばあらゆる比率でのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を含む。従って、エナンチオマーは、左旋性対掌体及び右旋性対掌体の両方としてのエナンチオマー的に純粋な形で、ラセミ体の形で、及びあらゆる比率での二つのエナンチオマーの混合物の形で本発明の主題である。シス／トランス異性の場合、本発明はシス型及びトランス型の両方、並びに全ての比率でのこれらの型の混合物を含む。個々の立体異性体の製造は、所望に応じて、一般的方法による混合物の分離によって、例えばクロマトグラフィー又は結晶化によって、合成のための立体化学的に均一な出発材料の使用によって、又は立体選択的合成によって行うことができる。場合により、立体異性体の分離前に誘導体化を行うことができる。立体異性体の混合物の分離は、一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩の合成時の中間段階で行うことができるか、それを最終ラセミ生成物で行うことができる。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の立体配置の立体中心を含む試薬で誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって決定することができる。そのようなラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの特定の異性体、塩、溶媒和物（水和物など）又は溶媒和塩が示されていなければ、本発明は、そのような全ての異性体、並びにそのようなラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物の塩、溶媒和物（水和物など）及び溶媒和塩を含む。
「化合物」という用語は、その化合物及びある種の実施形態において、安定である範囲でそれの水和物又は溶媒和物を指す。水和物は水と錯形成した化合物であり、溶媒和物は溶媒（有機溶媒又は無機溶媒であり得る）と錯形成した化合物である。
「安定な」化合物は、製造及び単離が可能で、かつ、当該化合物を本明細書中に記載されている目的（例えば、対象者への治療的投与）で使用することを可能とするのに充分な期間にわたってその構造及び特性が本質的に変化しないでいるか又は本質的に変化しない状態に置くことが可能な化合物である。本発明の化合物は、一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩によって包含される安定な化合物に限定される。
塩
上記で示したように、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。当業者であれば、本発明の化合物が塩を形成し得る場合はわかるであろう。このような化合物の塩は、可能な塩の参照によってここに記載される。そのような言及は、説明のみを目的とするものである。薬学的に許容される塩は、患者を治療するための化合物とともに用いることができる。しかしながら、非薬学的塩であっても、中間体化合物の製造において有用である場合がある。
「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物に類似の有効性を保有し、生物学的又は他の点で望ましくないものではない（例えば、その受容者にとって毒性でなく、他の点でも有害でない）塩（両性イオンなどの内部塩を含む）を指す。従って、本発明の一実施形態は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。本明細書で使用される「塩」という用語は、次のもの：無機及び／又は有機酸で形成される酸性塩、並びに無機及び／又は有機塩基で形成される塩基性塩の任意のものを指すものである。本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法によって、例えば、塩が沈殿するような媒体などの媒体中又は水系媒体中、ある量、例えば当量の酸若しくは塩基と本発明の化合物を反応させ、次に凍結乾燥することで形成することができる。
酸付加塩の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシレート」）、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとも称される）などを含む。好適な塩には、例えば、薬学的に許容される酸（例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸若しくは安息香酸）の溶液と化合物の溶液を混和することで形成され得る酸付加塩などを含む。さらに、塩基性医薬化合物からの医薬的に有用な塩の形成に好適であると一般に考えられる酸については、例えばＰ． Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ， Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． （編者） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． （２００２） Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （１９８６） ３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ （Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．、ウェブサイトで）に記載されている。これらの開示内容は、それに対する参照によって本明細書に組み込まれる。
塩基性塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、及びアルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル及びステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）及びその他の薬剤で四級化することができる。酸性部分を有する化合物を、好適な薬学的に許容される塩と混合して、例えばアルカリ金属塩｛例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩｛例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び四級アンモニウム塩のような好適な遊離配位子と形成された塩を提供することができる。さらに、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、薬学的に許容されるエステルを用いて、化合物の溶解性特性又は加水分解特性を調整することができる。
そのような酸塩及び塩基塩はいずれも、本発明の範囲内における薬学的に許容される塩であることが意図され、全ての酸塩及び塩基塩は、本発明に関しては相当する化合物の遊離型と等価であると見なされる。
さらに、本発明の化合物が塩基性部分、例えば脂肪族１級、２級、３級若しくは環状アミン、芳香族若しくはヘテロアリールアミン、ピリジン若しくはイミダゾール（これらに限定されるものではない）及び酸性部分、例えばテトラゾール若しくはカルボン酸（これらに限定されるものではない）の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成される場合があり、それは本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。本発明のある種の化合物は、同一化合物内にアニオン性中心及びカチオン性中心の両方を有し、純の中性電荷を有する両性イオン型で存在することができる。そのような両性イオンは、本発明の範囲に包含される。
化合物の製造方法
一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物及び前述の薬学的に許容される塩を製造するためのいくつかの方法が、次の図式及び実施例中に記載される。出発物質及び中間体は、商業的入手先から購入するか、公知の手法より作るか、又はさもなければ説明される。一部の場合において、反応図式の段階を行う順序に変更を加えて、反応を容易にしたり望ましくない反応生成物を回避することができる。
下記の方法及び図式において、ＬＧは脱離基を表し、それはハライド又はトリフレート基であり得る。可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＸ２は、上記で提供のものと同じ意味を有する。
方法１
ベンゾ［ｂ］チオフェン２−カルボン酸ｂ及び薬学的に許容されるその塩は、代表的にはオルト−ハロベンズアルデヒドから製造される。その手順は、塩基性条件下でのα−チオ酢酸エステルによる処理で出発する。得られた化合物のエステルを、塩基性条件下で開裂させてカルボン酸として、所望の置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン２−カルボン酸１Ｃを得た。
図式１
Figure 2019534876
方法２
ベンゾ［ｂ］チオフェン２−カルボン酸及び薬学的に許容されるその塩の別の製造方法を、図式２に詳述している。その手順は、２位で置換されたベンゾ［ｂ］チオフェンと、適切な１，３−ジカルボニル基、例えばβ−ケトエステルとで開始する。それを、塩基性条件下でα−ハロエステルと反応させて、アルキル鎖の２位に置換を得た。次に、両方のエステルを、酸性条件若しくは塩基性条件を用いて加水分解し、さらに塩基性条件に曝露して原料におけるエステルに相当するカルボン酸を脱炭酸することで、所望のベンゾ［ｂ］チオフェンケト酸２Ｃを得た。
図式２
Figure 2019534876
方法３
ベンゾ［ｂ］チオフェン２−カルボン酸及び薬学的に許容されるその塩の別途製造方法を、図式３に詳述している。その手順は、２位に置換を持たないベンゾ［ｂ］チオフェンから出発する。それを、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理し、次に環状酸無水物で処理して、所望の４−ケトカルボン酸生成物３Ｂを得た。
図式３
Figure 2019534876
方法４
ベンゾ［ｂ］チオフェン２−カルボン酸及び薬学的に許容されるその塩の別途製造方法を、図式４に詳述している。その手順は、２位にカルボン酸で置換されたベンゾ［ｂ］チオフェンから出発した。それをオキサリルクロライド／ジクロロメタンで処理した。得られた酸塩化物を、カップリングに介在させるために銅若しくはパラジウムなどの遷移金属を用い、代表的にはエステルを含むアルキル亜鉛試薬と反応させた。次に、そのエステルを塩基性若しくは酸性条件下に開裂させて、所望のベンゾ［ｂ］チオフェンγ−ケト酸４Ｄを得た。
図式４
Figure 2019534876
方法５
ベンゾ［ｂ］チオフェン２−カルボン酸及び薬学的に許容されるその塩の別途製造方法を、図式５に詳述している。その手順は、２位でγ−ケトエステルによって置換され、ベンゾ［ｂ］チオフェン上でハライド若しくはトリフレートで置換されたベンゾ［ｂ］チオフェンから出発する。それを、水系塩基性条件下に、ボロン酸エステル、酸若しくはトリフルオロホウ酸塩およびパラジウム触媒で処理した。次に、得られた化合物におけるエステルを、塩基性条件下に開裂させてカルボン酸として、所望の置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン５Ｃを得た。次の図式は、Ｒ２置換基の導入を描いたものであるが、適切に設置されたＬＧを有する関連する基質を用いた場合に、この同じ一般的組み合わせによって、ある種のＲ３置換基も得られる。
図式５
Figure 2019534876
方法６
ベンゾ［ｂ］チオフェン２−カルボン酸及び薬学的に許容されるその塩の別途製造方法には、塩化チオニル存在下での桂皮酸の環化を含む。得られた酸塩化物を、カップリングに介在させるために銅若しくはパラジウムなどの遷移金属を用い、代表的にはエステルを含むアルキル亜鉛試薬と反応させた。次に、そのエステルを塩基性若しくは酸性条件下に開裂させて、所望のベンゾ［ｂ］チオフェンγ−ケト酸６Ｄを得た。
図式６
Figure 2019534876
方法７
ベンゾ［ｂ］チオフェン２−カルボン酸及び薬学的に許容されるその塩の別途製造方法を図式７に詳述している。その手順は、ワインレブアミド７Ａとのグリニャル反応によるメチルケトン７Ｂの取得から出発する。そのケトンのＬＤＡによる脱プロトンとそれに続くピルビン酸エチル付加によって、７Ｃを得る。
図式７
Figure 2019534876
使用方法
治療用途を有する本明細書に記載の化合物、例えば一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物、実施例１から５４の化合物、並びに前述の薬学的に許容される塩は、免疫応答を誘発する、ＳＴＩＮＧ依存性のサイトカイン産生を誘発する及び／又は抗腫瘍活性を誘発するために患者に投与することができる。「投与」という用語及びその変形表現（例えば、化合物を「投与すること」）は、処置の必要がある個体に化合物を提供することを意味する。化合物を１以上のさらなる活性薬剤（例えば、ＨＣＶ感染の処置に有用な抗ウィルス剤又はがんの処置のための抗腫瘍剤）と組み合わせて提供する場合、「投与」及びその変形表現は、それぞれ、その化合物若しくは塩と他剤の同時的及び逐次的な提供を包含するものと理解される。
本明細書で開示の化合物は、ＳＴＩＮＧアゴニストであり得る。これらの化合物は、細胞増殖障害（これに限定されるものではない）を含む疾患又は障害の処置において有用であり得る。細胞増殖障害には、がん、良性乳頭腫症、妊娠性絨毛性疾患、及び良性腫瘍性疾患、例えば皮膚乳頭腫（いぼ）及び性器乳頭腫を含むが、これらに限定されるものではない。
具体的な実施形態において、治療されるべき疾患又は障害は、細胞増殖障害である。ある種の実施形態において、細胞増殖障害はがんである。特定の実施形態において、そのがんは、脳及び脊髄のがん、頭頸部のがん、白血病及び血液のがん、皮膚がん、生殖器系のがん、消化管系のがん、肝臓及び胆管のがん、腎臓及び膀胱のがん、骨のがん、肺がん、悪性中皮腫、肉腫、リンパ腫、腺がん、甲状腺がん、心臓腫瘍、胚細胞腫瘍、悪性神経内分泌（カルチノイド）腫瘍、正中線がん、及び原発未知のがん（即ち、転移がんが認められるが、元のがん部位が不明であるがん）から選択される。特定の実施形態において、そのがんは、成人患者に存在し；別の実施形態において、そのがんは小児患者に存在する。特定の実施形態において、そのがんはＡＩＤＳ関連のものである。
具体的な実施形態において、そのがんは、脳及び脊髄のがんから選択される。特定の実施形態において、そのがんは、未分化星状細胞腫、神経膠芽腫、星細胞腫及び鼻腔神経芽細胞腫（嗅神経芽腫とも称される）からなる群から選択される。特定の実施形態において、脳のがんは、星状細胞腫瘍（例として毛様細胞性星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、広汎性星状細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫、退形成性星状細胞腫、星状細胞腫、巨細胞神経膠芽腫、神経膠芽腫、二次性神経膠芽腫、原発性成人神経膠芽腫及び原発性小児神経膠芽腫）；乏突起膠細胞腫瘍（例として乏突起膠細胞腫及び退形成性乏突起膠細胞腫）；乏突起星細胞腫瘍（例として乏突起星細胞腫及び退形成性乏突起星細胞腫）；上衣腫（例として粘液乳頭状上衣腫及び退形成性上衣腫）；髄芽腫；原始神経外胚葉性腫瘍、シュワン腫、髄膜腫、非定型髄膜腫、退形成性髄膜腫、脳下垂体腺腫、脳幹グリオーマ、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性グリオーマ、視覚伝導路及び視床下部膠腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫からなる群から選択される。これら実施形態の具体的な例において、脳がんは、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫又はテント上（ｓｕｐｒａｎｔｅｎｔｏｒｉａｌ）原始神経外胚葉性腫瘍（ｓＰＮＥＴ）からなる群から選択される。
具体的な実施形態において、前記がんは、頭頸部のがん、例えば上咽頭がん、鼻腔及び副鼻腔がん、下咽頭がん、口腔がん（例えば、扁平上皮癌、リンパ腫、及び肉腫）、口唇がん、口咽頭がん、唾液腺腫瘍、喉頭のがん（例えば、喉頭扁平上皮癌、横紋筋肉腫）、及び眼のがん又は眼がんから選択される。特定の実施形態において、眼球がんは、眼内メラノーマ及び網膜芽細胞腫からなる群から選択される。
具体的な実施形態において、前記がんは、白血病及び血液のがんから選択される。特定の実施形態において、前記がんは、骨髄増殖性腫瘍、骨髄異形成症候群、脊髄形成異常／骨髄増殖性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、ｐｏｓｔ−ＭＰＮＡＭＬ、ｐｏｓｔ−ＭＤＳＡＭＬ、ｄｅｌ（５ｑ）を伴う高リスクＭＤＳ又はＡＭＬ、急性転化期慢性骨髄性白血病、血管免疫芽細胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、ランゲルハンス細胞組織球増加症、ヘアリー細胞白血病、及び形質細胞腫、例えば形質細胞腫及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。本明細書で言及される白血病は、急性又は慢性であり得る。
具体的な実施形態において、前記がんは、皮膚がんから選択される。特定の実施形態において、皮膚がんは、メラノーマ、扁平上皮がん及び基底細胞がんからなる群から選択される。
具体的な実施形態において、前記がんは、生殖器系のがんから選択される。特定の実施形態において、前記がんは、乳がん、子宮頸がん、膣がん、卵巣がん、前立腺がん、陰茎がん及び精巣がんからなる群から選択される。これらの実施形態の具体的な例において、前記がんは、腺管癌及び葉状腫瘍からなる群から選択される乳がんである。これらの実施形態の具体的な例において、前記乳がんは、男性乳がん又は女性乳がんであり得る。これらの実施形態の具体的な例において、前記がんは、扁平上皮癌及び腺癌からなる群から選択される子宮頸がんである。これらの実施形態の具体的な例において、前記がんは、上皮がんからなる群から選択される卵巣がんである。
具体的な実施形態において、前記がんは、消化管系のがんから選択される。特定の実施形態において、前記がんは、食道がん、胃のがん（胃がんとも称される）、消化管カルチノイド腫瘍、膵臓がん、胆嚢がん、結腸直腸がん及び肛門がんからなる群から選択される。これらの実施形態の例において、前記がんは、食道扁平上皮癌、食道腺癌、胃腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胃リンパ腫、消化管リンパ腫、膵臓の充実性偽乳頭腫瘍、膵芽腫、島細胞腫瘍、腺房細胞癌及び導管腺癌などの膵臓癌種、胆嚢腺癌、結腸直腸腺癌及び肛門扁平上皮癌からなる群から選択される。
具体的な実施形態において、前記がんは、肝臓及び胆管のがんから選択される。特定の実施形態において、前記がんは肝臓がん（肝細胞癌とも称される）である。特定の実施形態において、前記がんは胆管がん（胆管癌とも称される）であり；これらの実施形態の例において、胆管がんは、肝内胆管癌及び肝外胆管癌からなる群から選択される。
具体的な実施形態において、前記がんは、腎臓及び膀胱のがんから選択される。特定の実施形態において、前記がんは、腎細胞がん、ウィルムス腫瘍及び移行細胞がんからなる群から選択される腎臓がんである。特定の実施形態において、前記がんは、尿路上皮癌（移行細胞癌）、扁平上皮癌及び腺癌からなる群から選択される膀胱がんである。
具体的な実施形態において、前記がんは、骨がんから選択される。特定の実施形態において、前記骨がんは、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫、索腫（脊髄に沿った骨のがん）からなる群から選択される。
具体的な実施形態において、前記がんは、肺がんから選択される。特定の実施形態において、前記肺がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、気管支腫瘍及び胸膜肺芽腫からなる群から選択される。
具体的な実施形態において、前記がんは、悪性中皮腫から選択される。特定の実施形態において、前記がんは、上皮型中皮腫及び肉腫様癌（ｓａｒｃｏｍａｔｏｉｄｓ）からなる群から選択される。
具体的な実施形態において、前記がんは、肉腫から選択される。特定の実施形態において、前記肉腫は、中央軟骨肉腫、中央及び骨膜性軟骨種、線維肉腫、腱鞘の明細胞肉腫及びカポジ肉腫からなる群から選択される。
具体的な実施形態において、前記がんは、リンパ腫から選択される。特定の実施形態において、前記がんは、ホジキンリンパ腫（例えば、リードスタンバーグ細胞）、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性中枢神経系リンパ腫）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫からなる群から選択される。
具体的な実施形態において、前記がんは、腺がんから選択される。特定の実施形態において、前記がんは、副腎皮質がん（副腎皮質癌又は副腎皮質細胞癌とも称される）、褐色細胞腫、傍神経節腫、下垂体部腫瘍、胸腺腫及び胸腺癌からなる群から選択される。
具体的な実施形態において、前記がんは、甲状腺がんから選択される。特定の実施形態において、前記甲状腺がんは、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌及び濾胞性甲状腺癌からなる群から選択される。
具体的な実施形態において、前記がんは、胚細胞腫瘍から選択される。特定の実施形態において、前記がんは、悪性頭蓋外胚細胞腫瘍及び悪性性腺外胚細胞腫瘍からなる群から選択される。これらの実施形態の具体的な例において、前記悪性性腺外胚細胞腫瘍は、非セミノーマ及びセミノーマからなる群から選択される。
具体的な実施形態において、前記がんは、心臓腫瘍から選択される。特定の実施形態において、前記心臓腫瘍は、悪性奇形腫、リンパ腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、軟骨肉腫、乳児線維肉腫及び滑膜肉腫からなる群から選択される。
具体的な実施形態において、前記細胞増殖障害は、良性乳頭腫症、良性腫瘍性疾患及び妊娠性絨毛性疾患から選択される。特定の実施形態において、前記良性腫瘍性疾患は、皮膚乳頭腫（いぼ）及び性器乳頭腫から選択される。特定の実施形態において、前記妊娠性絨毛性疾患は、胞状奇胎、及び妊娠性絨毛性腫瘍（例えば、侵入奇胎、絨毛腫、胎盤部トロホブラスト腫瘍及び類上皮性トロホブラスト腫瘍）からなる群から選択される。
本明細書で使用される「処置」及び「処置すること」という用語は、本明細書に記載の疾患又は障害の進行の緩徐化、中断、阻止、制御又は停止があり得る全てのプロセスを指す。この用語は、あらゆる疾患又は障害の症候の完全な除去を示すとは限らない。
化合物「の投与」及び又は化合物「を投与すること」という用語は、本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び前述の組成物を対象者に提供することを包含するものと理解されるものである。
対象者に投与される化合物の量は、対象者において免疫応答を誘発する及び／又はＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘発するのに十分な量である。ある実施形態において、化合物の量は、「有効量」又は「治療的有効量」であることができ、それによって、対象化合物は、研究者、獣医、医師又は他の臨床関係者が求める組織、系、動物又はヒトのそれぞれ生理的又は医学的（即ち、治療目的の）応答を誘発する量で投与される。有効量は、化合物の投与に関連する毒性及び安全性の考慮を必ずしも包含しない。
化合物の有効量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性及び／又は半減期を考慮して）；選択される投与経路；処置される症状；処置される症状の重度；処置される対象者の年齢、大きさ、体重及び健康状態；処置される対象者の病歴；処置の期間；同時治療の性質；所望の治療効果；並びに同様の要因に応じて変わるものであり、当業者が通常のように決定することができる。
本明細書で開示の化合物は、経口投与及び非経口投与を含む任意の好適な経路により投与され得る。非経口投与は、代表的には注射又は点滴によるものであり、静脈、筋肉及び皮下への注射又は注入を含む。
本明細書で開示の化合物は、単回で又は多数の用量が所定の期間に、各種時間間隔で投与される投与法に従って投与され得る。例えば、用量は、１日あたり１、２、３又は４回投与され得る。用量は、所望の治療効果が達せられるまで又は所望の治療効果を維持するため制限なく投与され得る。本明細書で開示の化合物に適した投与法は、化合物の薬物動態特性、例えば吸収、分布及び半減期によって決まり、当業者が決定することができる。加えて、本明細書で開示の化合物についての、そのような投与法が行われる期間を含めた好適な投与法は、処置される疾患又は症状、疾患又は症状の重度、処置される対象者の年齢及び健康状態、処置される対象者の病歴、同時治療の性質、所望の治療効果並びに当業者の知識及び専門性の範囲内の同様の要因によって決まる。その投与法に対する個々の対象者の応答を考慮して又は個々の対象者のニーズ変化に応じて経時的に、好適な投与法を調節する必要があり得ることをそのような当業者はさらに理解するであろう。代表的な１日投薬量は、選択される特定の投与経路に応じて変動し得る。
本開示の一の実施形態は、治療的有効量の一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物及び前述の薬学的に許容される塩を、処置を必要とする対象者に投与することを含む、細胞増殖障害の治療方法を提供する。実施形態において、治療される疾患又は障害は、細胞増殖障害である。これらの実施形態の態様において、前記細胞増殖障害はがんである。これら実施形態のさらなる態様において、前記がんは、脳及び脊髄のがん、頭頸部のがん、白血病及び血液のがん、皮膚がん、生殖器系のがん、消化管系のがん、肝臓及び胆管のがん、腎臓及び膀胱のがん、骨がん、肺がん、悪性中皮腫、肉腫、リンパ腫、腺がん、甲状腺がん、心臓腫瘍、胚細胞腫瘍、悪性神経内分泌（カルチノイド）腫瘍、正中線がん及び原発不明のがんから選択される。
一実施形態において、本明細書で開示されるのは、一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩の、治療における使用である。その化合物は、有効量の化合物をかかる阻害の必要がある対象者、例えば哺乳動物などに投与することを含む、前記対象者において免疫応答を誘発する及び／又はＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘発する方法において有用であり得る。
一実施形態において、本明細書で開示されるのは、免疫応答を誘発する及び／又はＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘発するための可能な処置における使用のための、少なくとも一つの一般式（Ｉａ）の化合物、少なくとも一つの一般式（Ｉａ′）の化合物、少なくとも一つの一般式（Ｉｂ）の化合物、少なくとも一つの一般式（Ｉｂ′）の化合物、少なくとも一つの一般式（Ｉ）の化合物、少なくとも一つの一般式（Ｉ′）の化合物又は少なくとも一つの前述の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
本明細書で開示の一実施形態は、免疫応答を誘発する及び／又はＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘発するための薬剤の製造における、一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩の使用である。実施形態において、治療される疾患又は障害は、細胞増殖障害である。これらの実施形態の態様において、前記細胞増殖障害はがんである。これら実施形態のさらなる態様において、前記がんは、脳及び脊髄のがん、頭頸部のがん、白血病及び血液のがん、皮膚がん、生殖器系のがん、消化管系のがん、肝臓及び胆管のがん、腎臓及び膀胱のがん、骨がん、肺がん、悪性中皮腫、肉腫、リンパ腫、腺がん、甲状腺がん、心臓腫瘍、胚細胞腫瘍、悪性神経内分泌（カルチノイド）腫瘍、正中線がん及び原発不明のがんから選択される。
組成物
本明細書で使用される用語「組成物」は、指定量の指定された化合物を含む剤形、並びに指定量の指定された化合物の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の剤形を包含することが意図される。かかる用語は、一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩、並びに１以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む剤形を包含することが意図される。したがって、本開示の組成物は、本開示の化合物及び１以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を混合することにより作られる任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体又は賦形剤が本明細書中で開示される化合物及び組成物の他の成分と適合性があることを意味する。
免疫応答を誘発する及び／又はＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘発する目的のため、一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩は、活性薬剤とその剤の作用部位との接触を生み出す手段により投与することができる。当該化合物は、個々の治療剤として又は治療剤と組み合わせて、医薬と合わせた使用のために利用可能な慣用的な手段により投与することができる。当該化合物は単独で投与することもできるが、典型的には、選択される投与経路及び標準的薬務に基づいて選択される医薬担体と共に投与することができる。
一実施形態において、本明細書で開示されるのは、一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩と、１以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む組成物である。組成物は、バルク形態で調製されて包装され得て、ここでは治療上有効量の本開示の化合物を取り出し、次いで例えば粉末又はシロップと共に対象者に与えることができる。或いは、当該組成物は、単位剤形に調製されて包装され得て、ここでは各々の物理的に分離した単位は、治療上有効量の一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩を含有する。
本明細書で開示の化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤（類）は、代表的には、所望の投与経路による対象者への投与に適合させた剤形に製剤される。例えば、剤形としては、（１）経口投与に適合させたもの、例えば錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、トローチ、粉剤、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、液剤、乳濁液、サシェ剤及びカシェ剤；並びに（２）非経口投与に適合させたもの、例えば滅菌液剤、懸濁液及び再生用粉剤を含む。好適な薬学的に許容される担体又は賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変動する。加えて、好適な薬学的に許容される担体又は賦形剤は、組成物中で作用し得る特定の機能により選ばれ得る。例えば、ある種の薬学的に許容される担体又は賦形剤は、均一な剤形の生産を容易にする能力により選ぶことができる。ある種の薬学的に許容される担体又は賦形剤は、安定な剤形の生産を容易にする能力により選ぶことができる。ある種の薬学的に許容される担体又は賦形剤は、対象者に投与された際の身体の一つの臓器又は部分から身体の別の臓器又は別の部分への本明細書で開示の化合物の送達又は輸送を容易にする能力により選ぶことができる。ある種の薬学的に許容される担体又は賦形剤は、患者コンプライアンスを高める能力によって選ぶことができる。
好適な薬学的に許容される賦形剤としては、次のタイプの賦形剤：希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、増量剤、滑剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香味剤、香味マスキング剤、着色料、凝固防止剤、保水剤（ｈｅｍｅｃｔａｎｔ）、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存料、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤が挙げられる。
当業者は、本開示の組成物における使用のために適切な量の好適な薬学的に許容される担体及び賦形剤を選ぶ上での、当該技術分野における知識及び技能を有する。加えて、当業者に利用可能な多数のリソースがあり、これらは薬学的に許容される担体及び賦形剤を記載していて、好適な薬学的に許容される担体及び賦形剤の選択において有用であり得る。例には、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ′Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＴＨＥ ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＡＤＤＩＴＩＶＥＳ （Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、及びＴＨＥ ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＥＸＣＩＰＩＥＮＴＳ （ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）を含む。
本開示の組成物は、当業者に公知の技術及び方法を用いて調製される。当該技術分野において一般に用いられるいくつかの方法は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ′ＳＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＣＩＥＮＣＥＳ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
一実施形態において、本開示は、治療上有効量の一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩、及び希釈剤又は増量剤を含む固体経口製剤、例えば錠剤又はカプセルに関する。好適な希釈剤及び増量剤には、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン及びアルファ化デンプン）、セルロース及びそれの誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム並びにリン酸水素カルシウムを含む。経口固体製剤は、さらに結合剤を含み得る。好適な結合剤には、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン及びアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン並びにセルロース及びその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）を含む。経口固体製剤は、さらに崩壊剤を含み得る。好適な崩壊剤には、クロスポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカメロース、アルギン酸及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。経口固体製剤は、さらに滑沢剤を含み得る。好適な滑沢剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルクを含む。
適切な場合、経口投与のための用量単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。組成物はまた、例えばポリマー、ワックスなどの中で粒子性材料をコーティングする又はこれらに埋め込むことにより、放出を延長する又は持続させるように調製することもできる。
本明細書で開示の化合物はまた、標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることができる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを含む。さらには、本開示の化合物は、薬剤の放出制御の達成において有用な生分解性ポリマー類、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアンアクリレート及び架橋又は両親媒性のハイドロゲルブロックコポリマーとカップリングさせることができる。
一実施形態において、本開示は、液体経口製剤に関する。例えば液剤、シロップ及びエリキシル剤のような経口液体は、所定の量が所定量の本明細書に開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有するように、単位製剤に調製することができる。シロップは、本開示の化合物を好適に風味を付けた水溶液中に溶解することにより調製することができ；エリキシル剤は非毒性のアルコール性媒体を用いることで調製される。懸濁液は、本明細書で開示の化合物を非毒性の媒体中に分散させることにより製剤することができる。可溶化剤及び乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存料、香味添加剤、例えばペパーミントオイル若しくは他の天然甘味料又はサッカリン若しくは他の人工甘味料などもまた加えることができる。
一実施形態において、本開示は、非経口投与のための組成物に関する。非経口投与に適合した組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び所期の患者の血液と等張にする溶質を含有し得る水系及び非水系の滅菌注射液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を包含し得る水性及び非水性の滅菌懸濁物を包含する。組成物は、単一用量又は複数用量の容器、例えば封をしたアンプル及びバイアル中に存在することができ、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする冷凍乾燥（ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存され得る。即時注射液及び懸濁液は、滅菌粉末、粒剤及び錠剤から調製することができる。
組み合わせ
一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物及び／又は前述の薬学的に許容される塩は、１以上の別の活性薬剤と組み合わせて投与することができる。実施形態において、１以上の一般式（Ｉａ）の化合物、１以上の一般式（Ｉａ′）の化合物、１以上の一般式（Ｉｂ）の化合物、１以上の一般式（Ｉｂ′）の化合物、１以上の一般式（Ｉ）の化合物、１以上の一般式（Ｉ′）の化合物又は１以上の前述の薬学的に許容される塩と１以上の別の活性薬剤とは、共投与することができる。前記別の活性薬剤（類）は、一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩と共に単一製剤で投与されてもよく、又は前記別の活性薬剤（類）は、一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩を含有する製剤とは別の製剤（類）で投与されてもよい。
前記別の活性薬剤は、適切な場合、薬学的に許容される塩として提供することができる。
前記別の活性薬剤（類）は、ＳＴＩＮＧアゴニスト化合物、抗ウィルス化合物、抗原、アジュバント、抗がん剤、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３及びＰＤ−１経路のアンタゴニスト、脂質、リポソーム、ペプチド、細胞傷害剤、化学療法剤、免疫調節性細胞株、チェックポイント阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、スムーズン（ｓｍｏｏｔｈｅｎ）阻害剤、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、レチノイド、及び、抗がんワクチンを含むがこれに限定されるものではない免疫調節剤よりなる群から選択される１以上の剤であり得る。そのような別の活性薬剤は、薬学的に許容される塩として提供することができることは明らかであろう。上記の別の活性薬剤の説明は重複し得ることは明らかであろう。また、処置の組み合わせが最適化されることも明らかであろうし、一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩及び１以上の別の活性薬剤の使用のための最良の組み合わせが個々の患者のニーズに基づいて決定されることは明らかである。
本明細書で開示の化合物は、１以上の他の活性薬剤と組み合わせて用いることができ、この活性薬剤には、特定の疾患又は症状（例えば、細胞増殖障害）の予防、処置、制御、寛解又はリスク低下において用いられる他の抗がん剤を含み、それに限定されるものではない。一実施形態において、本明細書で開示の化合物は、本明細書で開示の化合物が有用な特定の疾患又は症状の予防、処置、制御、寛解又はリスク低下における使用のための１以上の他の抗がん剤と組み合わされる。かかる他の活性薬剤は、通例的に用いられる経路及び量で、本開示の化合物と同時期に又は順次に投与され得る。
本明細書で開示の化合物が１以上の他の活性薬剤と同時に用いられる場合、本明細書で開示の化合物に加えてかかる他の活性薬剤を含有する組成物が意図される。したがって、本開示の組成物は、本明細書で開示の化合物に加えて１以上の他の活性成分も含有するものを包含する。本明細書で開示の化合物は、１以上の他の活性薬剤（類）と同時に、又は前若しくは後に投与され得る。本明細書で開示の化合物は、同一若しくは異なる投与経路により、別々に又は他の剤（類）と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。
組み合わせとして提供される製品は、同じ医薬組成物中に、一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩と１以上の他の活性薬剤（類）とを一緒に含む組成物を包含し得るか、一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩を含む組成物と１以上の他の活性薬剤（類）を含む組成物とを、別々の形態で、例えばキットの形態で、又は、同時若しくは別々の投薬スケジュールでの別々の投与ができるように設計された任意の形態で包含し得る。
第２の活性薬剤に対する一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩の重量比は変動し得るものであり、各剤の治療上有効用量によって決まる。一般に、各々の治療上有効用量が用いられる。本明細書で開示の化合物と他の活性薬剤との組み合わせはまた一般に前述の範囲内にあるが、各々の場合において、各活性薬剤の治療上有効用量が用いられるべきである。かかる組み合わせにおいて、本明細書で開示の化合物と他の活性薬剤とは、別々に又は合わせて投与することができる。加えて、一方の要素の投与は、他方の剤（類）の投与の前、同時又は順次であり得る。
一実施形態において、本開示は、治療における同時、別々又は順次の使用のための組み合わせ製剤としての、一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩と、少なくとも一つの他の活性薬剤とを含む組成物を提供する。一実施形態において、治療は、がんのような細胞増殖障害の処置である。
一実施形態において、本開示は、２以上の別々の医薬組成物を含むキットであって、医薬組成物のうちの少なくとも一つが一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩を含有するキットを提供する。一実施形態において、キットは、前記組成物を別々に保持する手段、例えば容器、分割された瓶又は分割されたホイルパックを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどのパッケージングに代表的に用いられるブリスタパックである。
本開示のキットは、異なる投与形態、たとえば経口及び非経口の投与形態の投与のために、別々の組成物の異なる投与間隔での投与のために、又は別々の組成物の互いに対する用量設定のために用いられ得る。服薬順守を支援するため、本開示のキットは、代表的には投与のための説明書を含む。
本明細書で開示されるのは、細胞増殖障害を処置するための一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、当該医薬は別の活性薬剤とともに投与されるように調製される。本開示はまた、細胞増殖障害を処置するための別の活性薬剤の使用を提供し、ここで、当該医薬は一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩と共に投与される。
本開示はまた、細胞増殖障害を処置するための一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、患者は前もって（例えば、２４時間以内に）別の活性薬剤で処置されている。本開示はまた、細胞増殖障害を処置するための別の活性薬剤の使用を提供し、ここで、患者は、前もって（例えば、２４時間以内に）一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩で処置されている。第２の剤は、本明細書で開示の化合物の投与の１週間後、数週間後、１ヶ月又は数ヶ月後に投与され得る。
本明細書で開示の一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩と組み合わせて用いることができるＳＴＩＮＧアゴニスト化合物には、環状ジヌクレオチド化合物が含まれ、それに限定されるものではない。
本明細書で開示の一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩と組み合わせて用いることができる抗ウィルス化合物には、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）阻害剤、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５ｂ阻害剤及びヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）阻害剤を含む。そのような抗ウィルス化合物は、適切な場合、薬学的に許容される塩として提供されても良い。
本明細書で開示の一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩と組み合わせて用いることができる抗原及びアジュバントには、Ｂ７補助刺激分子、インターロイキン−２、インターフェロン−ｙ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＯＸ−４０／０Ｘ−４０リガンド、ＣＤ４０／ＣＤ４０リガンド、サルグラモスチム、レバミゾール、ワクシニアウィルス、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、リポソーム、ミョウバン、フロイント完全又は不完全アジュバント、無毒化エンドトキシン、ミネラルオイル、界面活性物質、例えばリポレシチン（ｌｉｐｏｌｅｃｉｔｈｉｎ）、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド及び油又は炭化水素のエマルションを含む。アジュバント、例えば水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウムは、免疫応答を引き起こす、増強する又は延長するワクチンの能力を向上させるために加えることができる。上記の組成物と別々に又は組み合わせて用いられる付加的な材料、例えばサイトカイン、ケモカイン及びＣｐＧのような細菌の核酸配列、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）９アゴニスト、並びに、リポタンパク質、ＬＰＳ、モノホスホリルリピドＡ、リポテイコ酸、イミキモド、レシキモドを含む付加的なＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９アゴニスト、加えてレチノイン酸誘発性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ−Ｉ）アゴニスト、例えばｐｏｌｙＩ：Ｃもまた、潜在的なアジュバントである。そのような抗原及びアジュバントは、適切な場合、薬学的に許容される塩として提供されても良い。
ＣＬＴＡ−４経路及びＰＤ−１経路は、重要な負の免疫応答制御因子である。活性化Ｔ細胞はＣＴＬＡ−４を上昇制御させ、これが抗原提示細胞上に結合して、Ｔ細胞刺激、ＩＬ−２遺伝子発現及びＴ細胞増殖を阻害する；これらの抗腫瘍効果は、結腸癌、転移性前立腺がん及び転移性黒色腫のマウスモデルにおいて観察されている。ＰＤ−１は活性Ｔ細胞に結合し、Ｔ細胞活性化を抑制し；ＰＤ−１アンタゴニストは、同様に抗腫瘍効果が実証されている。本明細書で開示の一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩と組み合わせて用いることができるＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１経路のアンタゴニストには、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４及びＭＤＸ−１１０６を含む。
「ＰＤ−１アンタゴニスト」又は「ＰＤ−１経路アンタゴニスト」は、がん細胞上に発現したＰＤ−Ｌ１が免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞又はＮＫＴ細胞）上に発現したＰＤ−１に結合することを遮断し、好ましくはがん細胞上に発現したＰＤ−Ｌ２が免疫細胞上に発現したＰＤ−１に結合することをも遮断する任意の化合物又は生物学的分子を意味する。ＰＤ−１及びそのリガンドの別名又は同義語としては、ＰＤ−１についてＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１についてＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４及びＢ７−Ｈ；並びにＰＤ−Ｌ２についてＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＣＤ２７３を含む。ヒト個体を処置する本開示の処置方法、薬剤及び使用のいずれかにおいて、ＰＤ−１アンタゴニストはヒトＰＤ−Ｌ１のヒトＰＤ−１への結合を遮断し、好ましくはヒトＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方のヒトＰＤ−１への結合を遮断する。ヒトＰＤ−１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿００５００９中に見出すことができる。ヒトＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ ＬｏｃｕｓＮｏ．：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５中に見出すことができる。
本開示の処置方法、薬剤及び使用のいずれかにおいて有用なＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ−１又はヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合断片を含む。ｍＡｂはヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であることができ、ヒト定常領域を包含し得る。いくつかの実施形態において、ヒト定常領域はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４の定常領域よりなる群から選択され、好ましい実施形態において、ヒト定常領域はＩｇＧ１又はＩｇＧ４の定常領域である。いくつかの実施形態において、抗原結合断片はＦａｂ、Ｆａｂ′−ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、ｓｃＦｖ及びＦｖ断片よりなる群から選択される。
ヒトＰＤ−１に結合し、本開示の治療方法、薬剤及び使用において有用なｍＡｂの例は、米国特許番号ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９及びＵＳ８１６８７５７、ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６及びＷＯ２００４／０５６８７５、並びに米国特許出願公開番号ＵＳ２０１１／０２７１３５８に記載されている。
ヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、本開示の治療方法、薬剤及び使用において有用なｍＡｂの例は、ＰＣＴ国際特許出願番号ＷＯ２０１３／０１９９０６及びＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１並びに米国特許番号ＵＳ８３８３７９６に記載されている。本開示の処置方法、薬剤及び使用におけるＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトＰＤ−Ｌ１ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、並びにＷＯ２０１３／０１９９０６のそれぞれ配列番号２４及び配列番号２１の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体を含む。
本開示の処置方法、薬剤及び使用のいずれかにおいて有用な他のＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ−１又はヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する免疫接着物質、例えば定常領域、例えば免疫グロブリン分子のＦｃ領域などと融合したＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２の細胞外又はＰＤ−１結合部分を含有する融合タンパク質を含む。ＰＤ−１に特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２中に記載されている。本開示の処置方法、薬剤及び使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特異的融合タンパク質としては、ＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質でありヒトＰＤ−１に結合するＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）を含む。
本明細書で開示の一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて用いることができる細胞傷害剤の例には、三酸化ヒ素（商品名ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）の下で販売されている）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼ及びエルウィニア（Ｅｒｗｉｎｉａ）Ｌ−アスパラギナーゼとしても知られ、商品名ＥＬＳＰＡＲ（登録商標）及びＫＩＤＲＯＬＡＳＥ（登録商標）の下で販売されている）を含み、これらに限定されるものではない。
本明細書で開示の一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉａ′）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｂ′）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ′）の化合物又は前述の薬学的に許容される塩と組み合わせて用いることができる化学療法剤には、酢酸アビラテロン、アルトレタミン、無水ビンブラスチン、オーリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−１−Ｌプロリン−ｔブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、３′，４′−ジデヒドロ−４′デオキシ−８′−ノルビン−カロイコブラスチン、ドセタキソール、ドセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビンドラスタチン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、５−フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシウレア及びヒドロキシウレア・アンドタキサン類（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ ａｎｄｔａｘａｎｅｓ）、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ＭＤＶ３１００、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキセート、タキサン類、ニルタミド、ニボルマブ、オナプリストン、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、プレドニムスチン、プロカルバジン、ＲＰＲ１０９８８１、リン酸ストラムスチン（ｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンスルフェート及びビンフルニンを含む。そのような化学療法剤は、適切な場合、薬学的に許容される塩として提供されても良い。
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤の例には、ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅにより商標アバスチンの下で販売されている）、アキシチニブ（ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ０１／００２３６９中に記載されている）、ブリバニブアラニネート（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート、ＢＭＳ−５８２６６４としても知られる）、モテサニブ（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド。ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ０２／０６８４７０中に記載されている）、パシレオチド（ＳＯ２３０としても知られ、ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ０２／０１０１９２中に記載されている）及びソラフェニブ（商品名ＮＥＸＡＶＡＲの下で販売されている）を含み、これらに限定されるものではない。そのような阻害剤は、適切な場合、薬学的に許容される塩として提供されても良い。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の例には、エトポシド（ＶＰ−１６及びリン酸エトポシドとしても知られ、商品名ＴＯＰＯＳＡＲ、ＶＥＰＥＳＩＤ及びＥＴＯＰＯＰＨＯＳの下で販売されている）及びテニポシド（ＶＭ−２６としても知られ、商品名ＶＵＭＯＮの下で販売されている）を含み、これらに限定されるものではない。そのような阻害剤は、適切な場合、薬学的に許容される塩として提供されても良い。
アルキル化剤の例には、５−アザシチジン（商品名ＶＩＤＡＺＡの下で販売されている）、デシタビン（ＤＥＣＯＧＥＮの商品名の下で販売されている）、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋにより商品名ＴＥＭＯＤＡＲ及びＴＥＭＯＤＡＬの下で販売されている）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても知られ、商品名ＣＯＳＭＥＧＥＮの下で販売されている）、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン及びフェニルアラニンマスタードとしても知られ、商品名ＡＬＫＥＲＡＮの下で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られ、商品名ＨＥＸＡＬＥＮの下で販売されている）、カルムスチン（商品名ＢＣＮＵの下で販売されている）、ベンダムスチン（商品名ＴＲＥＡＮＤＡの下で販売されている）、ブスルファン（商品名ＢＵＳＵＬＦＥＸ（登録商標）及びＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）の下で販売されている）、カルボプラチン（商品名ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）の下で販売されている）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られ、商品名ＣＥＥＮＵ（登録商標）の下で販売されている）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られ、商品名ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）及びＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）−ＡＱの下で販売されている）、クロラムブシル（商品名ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）の下で販売されている）、シクロホスファミド（商品名ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）及びＮＥＯＳＡＲ（登録商標）の下で販売されている）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣ及びイミダゾールカルボキサミドとしても知られ、商品名ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ（登録商標）の下で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られ、商品名ＨＥＸＡＬＥＮ（登録商標）の下で販売されている）、イホスファミド（商品名ＩＦＥＸ（登録商標）の下で販売されている）、プロカルバジン（商品名ＭＡＴＵＬＡＮＥ（登録商標）の下で販売されている）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチン及びメクロロエタミン塩酸塩（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）としても知られ、商品名ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（登録商標）の下で販売されている）、ストレプトゾシン（商品名ＺＡＮＯＳＡＲ（登録商標）の下で販売されている）、チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡ及びＴＳＰＡとしても知られ、商品名ＴＨＩＯＰＬＥＸ（登録商標）下で販売されている）を含み、これらに限定されるものではない。そのようなアルキル化剤は、適切な場合、薬学的に許容される塩として提供されても良い。
抗腫瘍抗生物質の例には、ドキソルビシン（商品名ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）及びＲＵＢＥＸ（登録商標）の下で販売されている）、ブレオマイシン（商品名ＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）の下で販売されている）、ダウノルビシン（ダウオルビシン塩酸塩（ｄａｕｏｒｕｂｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダウノマイシン及びルビドマイシン塩酸塩としても知られ、商品名ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）の下で販売されている）、ダウノルビシンリポソーム（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（クエン酸ダウノルビシンリポソーム、商品名ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）の下で販売されている）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとしても知られ、商品名ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標）の下で販売されている）、エピルビシン（商品名ＥＬＬＥＮＣＥ（商標）の下で販売されている）、イダルビシン（商品名ＩＤＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、ＩＤＡＭＹＣＩＮＰＦＳ（登録商標）の下で販売されている）及びマイトマイシンＣ（商品名ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ（登録商標）の下で販売されている）を含み、これらに限定されるものではない。そのような抗腫瘍抗生物質は、適切な場合、薬学的に許容される塩として提供されても良い。
代謝拮抗剤の例には、クラリビン（ｃｌａｒｉｂｉｎｅ）（２−クロロデオキシアデノシン、商品名ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（登録商標）の下で販売されている）、５−フルオロウラシル（商品名ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）の下で販売されている）、６−チオグアニン（商品名ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）の下で販売されている）、ペメトレキセド（商品名ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）の下で販売されている）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）としても知られ、商品名ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）の下で販売されている）、シタラビンリポソーム（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（リポソームＡｒａ−Ｃとしても知られ、商品名ＤＥＰＯＣＹＴ（商標）の下で販売されている）、デシタビン（商品名ＤＡＣＯＧＥＮ（登録商標）の下で販売されている）、ヒドロキシウレア（商品名ハイドレア（登録商標）、ドロキシア（商標）及びＭＹＬＯＣＥＬ（商標）の下で販売されている）、フルダラビン（商品名ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）の下で販売されている）、フロクスウリジン（商品名ＦＵＤＲ（登録商標）の下で販売されている）、クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）としても知られ、商品名ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（商標）の下で販売されている）、メトトレキセート（アメトプテリン、メトトレキセートナトリウム（ＭＴＸ）としても知られ、商品名ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）及びＴＲＥＸＡＬＬ（商標）の下で販売されている）及びペントスタチン（商品名ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）の下で販売されている）を含み、これらに限定されるものではない。そのような代謝拮抗剤は、適切な場合、薬学的に許容される塩として提供されても良い。
レチノイドの例には、アリトレチノイン（商品名ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）の下で販売されている）、トレチノイン（全トランス型レチノイン酸、ＡＴＲＡとしても知られる、商品名ＶＥＳＡＮＯＩＤ（登録商標）の下で販売されている）、イソトレチノイン（１３−ｃ／ｓ−レチノイン酸、商品名ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標）、ＡＭＮＥＳＴＥＥＭ（登録商標）、ＣＬＡＲＡＶＩＳ（登録商標）、ＣＬＡＲＵＳ（登録商標）、ＤＥＣＵＴＡＮ（登録商標）、ＩＳＯＴＡＮＥ（登録商標）、ＩＺＯＴＥＣＨ（登録商標）、ＯＲＡＴＡＮＥ（登録商標）、ＩＳＯＴＲＥＴ（登録商標）及びＳＯＴＲＥＴ（登録商標）の下で販売されている）及びベキサロテン（商品名ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）の下で販売されている）を含み、これらに限定されるものではない。そのような化合物は、適切な場合、薬学的に許容される塩として提供されても良い。
活性：ＳＴＩＮＧ生化学［３Ｈ］ｃＧＡＭＰ競合アッセイ
本明細書における実施例に記載の個々の化合物は、（ｉ）ＳＴＩＮＧ生化学［３Ｈ］ｃＧＡＭＰ競合アッセイにおける、ＳＴＩＮＧタンパク質へのトリチウム化ｃＧＡＭＰリガンドの結合における２０μＭ（被験化合物の濃度）で少なくとも２０％の低下、及び（ｉｉ）ＴＨＰ１細胞アッセイ（３０μＭのｃＧＡＭＰによって生じる誘発を１００％に設定）において３０μＭでの６％以上のＩＦＮ−β分泌誘発を伴うインターフェロン産生の実証によって、ＳＴＩＮＧアゴニストと定義される。
化合物がＳＴＩＮＧに結合する能力は、放射性フィルター結合アッセイを用いて、ヒトＳＴＩＮＧ受容体膜についてのトリチウム標識ｃＧＡＭＰリガンドとの競合能により定量される。結合アッセイは、社内製造の全長ＨＡＱ ＳＴＩＮＧを過剰発現するＨｉ−Ｆｉｖｅ細胞膜から得られるＳＴＩＮＧ受容体及びやはり社内で精製したトリチウム標識ｃＧＡＭＰリガンドを使用している。
以下の実験手順は、本開示の具体例の製造を詳細に説明するものである。実施例の化合物は、下記の手順及び表においては中性形態で描かれている。場合により、それらの化合物は、それらの最終精製に使用される方法及び／又は固有の分子特性に応じて、塩として単離した。実施例は、単に説明を目的としたものであり、いかなる形でも本開示の範囲を限定するものではない。
［実施例］
略称
（ＣＯＣｌ）２： オキサリルクロライド
１９Ｆ ＮＭＲ： １９Ｆ核磁気共鳴スペクトル分析
１Ｈ ＮＭＲ： １Ｈ（プロトン）核磁気共鳴スペクトル分析
２′，３′ｃＧＡＭＰ、ｃＧＡＭＰ： ２′，３′−サイクリックグアノシン一リン酸−アデノシン一リン酸
ＡＣＮ、ＭｅＣＮ、ＣＨ３ＣＮ： アセトニトリル
ＡｃＯＨ、ＨＯＡｃ： 酢酸
ＡｌＣｌ３： 三塩化アルミニウム
ＡＭＰ： アデノシン一リン酸
ａｑ： 水系
Ａｒ： アルゴン
ＡＴＰ： アデノシン５′−三リン酸
ＢＩＩＣ： バキュロウィルス感染昆虫細胞
ｂｒ： 広い
Ｂｒ２： 臭素
ｃａｔ： カタログ番号
ＣＤ３ＯＤ： 重水素豊富メチルアルコール、重水素豊富メタノール
ＣＤＣｌ３： 重水素化トリクロロメタン
ｃＧＡＭＰ： サイクリックＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ
ＣＨ２Ｉ２： ジヨードメタン
ＣＨ３Ｃｌ： クロロメタン、塩化メチル
ＣＨＣｌ３： トリクロロメタン
Ｃｉ： キュリー、放射能の非標準的単位；１Ｃｉ＝３．７×１０１０Ｂｑ（Ｂｑはベクレルであり、１壊変／秒（ｄｐｓ）に等価な放射能のＳＩ単位である、）
ＣＯ２： 二酸化炭素
ＣＰｈｏｓＰｄＧ４： ２−アミノビフェニルパラジウムメタンスルホネートパラジウムＣＰｈｏｓプレ触媒（第４世代プレ触媒）
Ｃｓ２ＣＯ３： 炭酸セシウム
Ｃｕ−Ｃｌ： 塩化銅（Ｉ）
Ｃｕ−Ｉ： ヨウ化銅（Ｉ）
Ｃｙ： シクロヘキシル
ｄ： 二重線
ＤＣＥ： １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２： ジクロロメタン
ｄｄｄ： 二重線の二重線の二重線
ｄｄｔ： 三重線の二重線の二重線
ＤＭＡＰ： ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＡ： Ν，Ν−ジメチルエチルアミン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＤＭＴｒ： ４，４′−ジメトキシトリチル
ＤＭＴｒＣｌ： ４，４′−ジメトキシトリチルクロライド
ｄｑ： 四重線の二重線
ＥＣ５０： 半数効果濃度；所定曝露時間後の基底線と最大値の間の中間点の応答を誘発する薬物、抗体又は毒物の濃度
ＥＤＣ： エチレンジクロライド
ｅｑ： 当量
ＥＳ： 電子スプレー
Ｅｔ： エチル
Ｅｔ２Ｏ： ジエチルエーテル
Ｅｔ２Ｚ： ジエチル亜鉛
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＥｔＯＨ： エチルアルコール、エタノール
ｇ： グラム
ＧＭＰ： グアノシン５′−一リン酸
ＧＴＰ： グアノシン５′−三リン酸
ｈ： 時間
Ｈ２： 水素（気体）
Ｈ２ＳＯ４： 硫酸
ＨＡＱ ＳＴＩＮＧ： 三種類の変異Ｒ７１Ｈ−Ｇ２３０Ａ−Ｒ２９３Ｑ（本明細書で使用のＤＮＡ構築物： ＳＴＩＮＧ（１−３７９）Ｒ７１Ｈ，Ｇ２３０Ａ、Ｈ２３２Ｒ，Ｒ２９３Ｑ−ＧＧ−ＡｖｉＴａｇ−ＧＳ−ＨＲＶ３Ｃ−ＨＩＳ８／ｐＢＡＣｌ）を含む一般的ＳＴＩＮＧ変種
ＨＣｌ： 塩酸
ＨＥＰＥＳ： ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸、両性イオン有機化学緩衝剤
ｈｅｐｔ： 七重線
Ｈｅｘ： ヘキサン
ＨＮＯ３： 硝酸
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ： ヘルツ
ＩＣ５０： 半数阻害濃度；応答又は結合の５０％阻害に必要な薬物、抗体又は毒物の濃度
Ｉｎｈ： 阻害
Ｊ： ＮＭＲカップリング定数
Ｋ２ＣＯ３： 炭酸カリウム
ＫＣｌ： 塩化カリウム
ＫＯＨ： 水酸化カリウム
ＬＣＭＳ： 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ： 水酸化リチウム
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ： 水酸化リチウム・１水和物
ｍ： 多重線
Ｍ： モル濃度、１リットル当たりのモル数
ｍ／ｚ： 質量対電荷比
Ｍ＋Ｈ： プロトン化質量、質量分析によって得られる質量測定値
ｍＣｉ： ミリキュリー
Ｍｅ： メチル
ＭｅＢ（ＯＨ）２： メチルボロン酸
ＭｅＭｇＢｒ： メチルマグネシウムブロマイド
ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＯＨ： メタノール
ｍｇ： ミリグラム
ＭｇＣｌ２： 塩化マグネシウム
ＭｇＳＯ４： 硫酸マグネシウム
ＭＨｚ： メガヘルツ
ｍｉｎ： 分
ｍＬ、ｍｌ： ミリリットル
ｍＭ： １リットル当たりミリモル数
ｍｍｏｌ： ミリモル濃度
ＭＯＩ： 感染の多重度
Ｎ２： 窒素（気体）
Ｎａ２ＣＯ３： 炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４： 硫酸ナトリウム
ＮａＣｌ： 塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３： 重炭酸ナトリウム
ＮａＨＳＯ３： 重亜硫酸ナトリウム
ＮａＨＳＯ４：重硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ： 水酸化ナトリウム
ｎｇ： ナノグラム
ＮＨ３： アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ； 塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ： 水酸化アンモニウム
ｎＬ： ナノリットル
ｎｍ： ナノメートル
ｎＭ： ナノモル濃度
ＮＭＰ： Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４： テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ／Ｃ： パラジウム／炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３： トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＥ： 石油エーテル
ｐｆｕ： プラーク形成単位
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ： 分取高速液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ−ＴＬＣ： 分取薄層液体クロマトグラフィー
ＰＳＩ： ポンド／平方インチ
Ｐｙ、ｐｙ： ピリジン
ｑ： 四重線
ＲＰＭ、ｒｐｍ： 毎分回転数
ＲＴ、ｒｔ： 室温、約２５℃
ｓ： 一重線
ｓａｔ： 飽和
ＳＦＣ： 超臨界液体クロマトグラフィー
ＳｉＯ２： シリカ、二酸化ケイ素
ＳＯ２Ｃｌ２： 塩化スルフリル
ＳＯＣｌ２： 塩化チオニル
ｔ： 三重線
ｔ−ＢｕＬｉ： ｔ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ： トリメチルシリルクロライド
ＴＲ： 保持時間
ＴｒｉｓＣｌ： トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩
ｖ／ｖ： 体積／体積
ＷＴ ＳＴＩＮＧ： ヒトにおけるＳＴＩＮＧ野生型（最も豊富）変種（本明細書で使用されるＤＮＡ構築物：ＳＴＩＮＧ（１−３７９）Ｈ２３２Ｒ−ｇｇ−ＡｖｉＴａｇ−ｇｓ−ＨＲＶ３Ｃ−ＨＩＳ８／ｐＢＡＣｌ）
Ｘ−Ｐｈｏｓ： ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル
λｅｍ： 発光波長
λｅｘ： 励起波長
μｇ、ｕｇ： ミクログラム
μＬ、ｕＬ、μｌ、ｕｌ： ミクロリットル
μＭ、ｕＭ： ミクロモル濃度
μｍ、ｕｍ： ミクロメートル。

製造１：ＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４
Figure 2019534876
段階１：ＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４
Figure 2019534876
（２′−メチルアミノ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メタンスルホナトパラジウム（ＩＩ）二量体（４３９ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）及び２′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６−テトラメチル−［１，１′−ビフェニル］−２，６−ジアミン（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間攪拌した。その溶液をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。その溶液を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をペンタンでスラリーとし、再度減圧下に濃縮してＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４を得た。Ｂｒｕｎｏ， Ｎ． Ｃ．； Ｎｉｌｊｉａｎｓｋｕｌ， Ｎ．； Ｂｕｃｈｗａｌｄ， Ｓ． Ｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０１４， ７９，４１６１を参照する。
製造２：メチル−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
Figure 2019534876
２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１８．７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）中の攪拌溶液に、メチル２−メルカプトアセテート（１１．９ｇ、１１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４２．１ｇ、３０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（６００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、メチル５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１２Ｈ１３Ｏ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
製造３：５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2019534876
製造２からのメチル５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２３ｇ、９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中の懸濁液に、ＫＯＨ（５１ｇ、９１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を６０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物にＨ２Ｏ（６００ｍＬ）を加え、次に溶液にクエン酸を加えてｐＨ６に調節した。沈殿物を濾過によって回収して、５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
実施例１：４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−エチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：１−エチル４−メチル２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−エチルスクシネート
Figure 2019534876
３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（から市販ＳＰＥＣＳ、０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でメチル２−ブロモブチレート（３７μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を追加のＤＣＭで洗浄した（６ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、終夜高真空乾燥した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、１−エチル４−メチル２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−エチルスクシネートを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（Ｃ２０Ｈ２５Ｏ７Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−エチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
１−エチル４−メチル２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−エチルスクシネート（８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１８ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（３９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌してから、混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．３０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−エチル−４−オキソブタン酸を得た。ラセミ混合物をＣＨＩＲＡＬ−ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×２１ｍｍ）、２５％ＭｅＯＨ（＋０．２５％ＤＭＥＡ）／ＣＯ２）によって分割して、保持時間３．６５分及び５．２６分を有する二つの化合物を得た。
第１の溶出ピークの濃縮によって、生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１６Ｈ１９Ｏ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２：４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−イソプロピル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：１−エチル４−メチル２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−イソプロピルスクシネート
Figure 2019534876
エチル３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（ＳＰＥＣＳ、０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の攪拌混合物に、メチル２−ブロモイソバレレート（７３μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）及びＤＣＭ（６．０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を追加のＤＣＭで洗浄した（６．０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、終夜高真空乾燥した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−エチル４−メチル２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−イソプロピルスクシネートを得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。ＬＣＭＳ（Ｃ２１Ｈ２７Ｏ７Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−イソプロピル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
１−エチル４−メチル２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−イソプロピルスクシネート（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１８ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ（１９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌してから、混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．４０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−イソプロピル−４−オキソブタン酸を得た。そのラセミ混合物をＣＨＩＲＡＬ−ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×２１ｍｍ）、４０％ＭｅＯＨ（＋０．２５％）ＤＭＥＡ）／ＣＯ２）によって分割して、保持時間５．７０分及び７．０５分を有する二つの化合物を得た。第２の溶出ピークの濃縮によって生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１７Ｈ２１Ｏ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（１Ｈ、ｓ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．８８−０．８２（ｍ、６Ｈ）。
実施例３：２−シクロプロピル−４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：ジエチル２−シクロプロピル−３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）スクシネート
Figure 2019534876
エチル３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（ＳＰＥＣＳ、０．３０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．９ｍＬ）中の攪拌混合物に、室温でエチル２−ブロモ−２−シクロプロピルアセテート（０．２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び次にＫ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）及びＤＣＭ（６．０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した（６ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、終夜高真空乾燥した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、ジエチル２−シクロプロピル−３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）スクシネートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２２Ｈ２７Ｏ７Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：２−シクロプロピル−４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
ジエチル２−シクロプロピル−３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）スクシネート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の混合物にＬｉＯＨ（２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。２時間後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で酸性とし、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−シクロプロピル−４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸をラセミ混合物として得た。ラセミ混合物をＣＨＩＲＡＬ−ＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、２５％ＭｅＯＨ（＋０．２５％ＤＭＥＡ）／ＣＯ２）によって分割して、保持時間５．３分及び６．９分を有する二つの化合物を得た。第１の溶出ピークの濃縮によって生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１７Ｈ１９Ｏ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．８７（ｍ、１Ｈ）、０．５４−０．３４（ｍ、４Ｈ）。
実施例４：２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボン酸
Figure 2019534876
段階１：５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン
Figure 2019534876
５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（製造３、２．００ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）のキノリン（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、銅（０．９０７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１９０℃で２時間加熱した。室温に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインの順で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１０Ｈ１１Ｏ２Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。
段階２：２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボン酸
Figure 2019534876
５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（３．０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）（１．３Ｍ ｎ−ペンタン中溶液）を、−７８℃でＮ２雰囲気下に５分かけて滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次にＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（５７７ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。混合物を室温に昇温させ、Ｎ２雰囲気下に室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水層を追加のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）でｐＨ＝５〜６に調節し、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボン酸を得た。ラセミ混合物をＣＨＩＲＡＬ−ＳＦＣ（カラムＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ）、４０％（１：１Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＮＨ３）及びＥｔＯＨ）／ＣＯ２）によって分割して、保持時間５．６１分及び６．２２分を有する二つの化合物を得た。
第１の溶出ピークの濃縮によって生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１５Ｏ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．７２−０．６３（ｍ、１Ｈ）、０．５１−０．４３（ｍ、１Ｈ）。
下記の表１で示した実施例５及び６は、製造で記載の又は商業的入手先から得られた適切な原料を用い、上記実施例４で説明した手順と同様の手順に従って製造したか、それによって製造することができる。
表１
Figure 2019534876
実施例７：４−（５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド
Figure 2019534876
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（１．０５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌後、反応が完了した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に投入した。得られた沈殿を減圧濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し（２０ｍＬで３回）、風乾して、５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ８Ｈ７ＣｌＦＯ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝１１．６９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−１１９．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．１５、１１．３２Ｈｚ）。
段階２：メチル５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
Figure 2019534876
５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．０４ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、メチル２−メルカプトアセテート（０．７４０ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水５００ｍＬに投入した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えて、混合物をｐＨ５に調節した。沈殿を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し（１００ｍＬで３回）、真空乾燥してメチル５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートを得て、それを直接次の段階で用いた。ＬＣＭＳ（Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＯ３Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2019534876
メチル５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．１５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５６２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、有機溶媒を真空蒸留によって除去した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで洗浄した（１０ｍＬで３回）。水層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ５の酸性とし、得られた沈殿をＨ２Ｏで洗浄した（１０ｍＬで３回）。残った固体を真空乾燥して、５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１０Ｈ８ＣｌＯ３Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４３（ｂｒ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
段階４：５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド
Figure 2019534876
５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２１５ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、０℃で（ＣＯＣ１）２（０．４ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌し、室温に冷却した。混合物をトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮した。濃縮反応混合物をトルエン（２０ｍＬ）に２回再溶解させ、減圧下に濃縮した。得られた濃縮反応混合物を５０℃〜８０℃で１時間真空乾燥し、保存のためにＡｒガスを再充填した。得られた５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライドを、次の段階に直接用いた。
段階５：エチル４−（５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
乾燥機乾燥したシュレンクフラスコに、Ａｒ風船下、攪拌バー及び（（チオフェン−２−カルボニル）オキシ）銅（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをヒートガンで３分間加熱することで乾燥させながら、高真空源に取り付けた。０℃に冷却後、注射器を介してフラスコに（３−エトキシ−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（５．０ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、２．５ｍｍｏｌ）を加えて混合物を形成した。０℃で４０分間攪拌後、５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド（２７２ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を混合物に加えた。得られた混合物を徐々に室温に昇温させ、１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬで２回）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、エチル４−（５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、５Ｈ）。
段階６：４−（５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
エチル４−（５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で２時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭで洗浄した（１５ｍＬで２回）。水層を濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２の酸性とし、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで５回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、４−（５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例８：４−（５−メトキシ−６−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：メチル６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
Figure 2019534876
４−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、メチル２−メルカプトアセテート（２．５１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．９０ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で３回脱気した。得られた混合物を室温で１５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２００ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（２００ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、メチル６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＯ３Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０１、３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
段階２：６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2019534876
メチル６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．４５ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の懸濁液に、ＮａＯＨ（１．９３ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮して溶媒を除去した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を残留物に加え、クエン酸を加えて溶液をｐＨ＝６に調節した。残った水系懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
段階３：６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド
Figure 2019534876
６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（８００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の攪拌溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１．０６ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を７５℃で１５時間加熱し、次に室温に冷却した。溶媒を減圧下に除去して、粗６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライドを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
段階４：エチル４−（６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
（３−エトキシ−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１９．６ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、９．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、（（チオフェン−２−カルボニル）オキシ）銅（１．８７ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を含む乾燥機乾燥したフラスコにＡｒ雰囲気下０℃で加えた。反応混合物をＡｒ雰囲気下に０℃で２０分間攪拌した。６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド（１．００ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中Ａｒ脱気溶液を、０℃で反応混合物に加えた。得られた懸濁液を室温に昇温させ、さらに３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応停止した。混合物を室温に昇温させて１０分間攪拌した。混合物を濾過して沈殿固体を除去し、濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、追加のブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＰＥ）によって精製して、エチル４−（６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７１、３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
段階５：エチル４−（５−メトキシ−６−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
エチル４−（６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート（４０．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（３３．２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の攪拌混合物に、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロライド（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、減圧下に置き、Ｎ２で３回再充填することで脱気した。反応混合物をＮ２雰囲気下に９０℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、濾過して固体を除去した。濾液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、追加のブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮してエチル４−（５−メトキシ−６−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエートを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ＬＣＭＳ（Ｃ１７Ｈ１９Ｏ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階６：４−（５−メトキシ−６−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
エチル４−（５−メトキシ−６−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート（２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、ＬｉＯＨ（１８．８ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５０℃で２時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を減圧下に濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、４−（５−メトキシ−６−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１５Ｏ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ＝８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｂｒｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｂｒｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例９：４−（６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
実施例８段階４からのエチル４−（６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＯＨ（１．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５０℃で２時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を減圧下に濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、４−（６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４３、３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ＝８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１０：４−（６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド
Figure 2019534876
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（５．８８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中の攪拌溶液に、−１５℃で、濃ＨＮＯ３（０．４１４ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）／濃Ｈ２ＳＯ４（０．７９５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。−１０℃で１時間攪拌後、反応混合物を氷水５０ｍＬに投入した。沈殿を濾過によって回収した。フィルターケーキをＨ２Ｏで洗浄し（１００ｍＬで３回）、真空乾燥して２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを得て、それを直接次の段階で用いた。ＬＣＭＳ（Ｃ８Ｈ７ＦＮＯ４）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．２２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）。
段階２：メチル６−メトキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
Figure 2019534876
２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１．１４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、メチル２−メルカプトアセテート（０．７７ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．３７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を、６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水５００ｍＬに投入した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えてｐＨ５に調節した。沈殿を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し（１００ｍＬで３回）、真空乾燥してメチル６−メトキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートを得て、それを直接次の段階で用いた。ＬＣＭＳ（Ｃ１１Ｈ１０ＮＯ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：６−メトキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2019534876
メチル６−メトキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．５０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．７０７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で５時間加熱し、室温に冷却した。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物をＨ２Ｏ ２０ｍＬで希釈し、混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで３回）。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ５の酸性とした。沈殿を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１０ｍＬで３回）。得られた固体を真空乾燥して、６−メトキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を得て、それを直接次の段階で用いた。ＬＣＭＳ（Ｃ１０Ｈ８ＮＯ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９３−１３．２６（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。
段階４：６−メトキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド
Figure 2019534876
６−メトキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（１．２０ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を７５℃で１５時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を減圧下に除去して、粗６−メトキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライドを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階５：エチル４−（６−メトキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
（３−エトキシ−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１７．７ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、８．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、（（チオフェン−２−カルボニル）オキシ）銅（１．６９ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を含む乾燥機乾燥したフラスコにＡｒ雰囲気下に０℃で加えた。反応混合物をＡｒ雰囲気下に０℃で２０分間攪拌した。６−メトキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド（８００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＡｒ脱気溶液を０℃で反応混合物に加え；得られた懸濁液を室温に昇温させ、さらに８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で反応停止した。混合物を室温に昇温させ、１０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、追加のブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＰＥ）によって精製して、エチル４−（６−メトキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１６ＮＯ６Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、４．２４−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３−１．２７（ｍ、３Ｈ）。
段階６：エチル４−（５−アミノ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
エチル４−（６−メトキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート（１４０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、Ｆｅ（１１６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２２２ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を濾液に加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮してエチル４−（５−アミノ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエートを得て、それを精製せずに次の段階に直接用いた。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階７：エチル４−（６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
エチル４−（５−アミノ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＭｅＢ（ＯＨ）２（１６．１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）及びｐｙ（５６．６ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ジアセトキシ銅（４８．８ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）及びブライン（５．０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、追加のブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮してエチル４−（６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエートを得て、それを、精製せずに次の段階に直接用いた。ＬＣＭＳ（Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階８：４−（６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
エチル４−（６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の懸濁液に、ＬｉＯＨ（４４．７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５０℃で２時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を減圧下に濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、４−（６−メトキシ−５−（メチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１１：（Ｓ）−４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド
Figure 2019534876
製造３からの５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＡｒ下に、（ＣＯＣｌ）２（５．５ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＦ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライドを精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
段階２：メチル（Ｓ）−４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレート（７９７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を含む乾燥機乾燥してＡｒパージした丸底フラスコに、０℃で（Ｒ）−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（７．８ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド（７７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の懸濁液を反応混合物に滴下した。反応混合物を室温に昇温させて６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、次にＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過によって除去してから抽出した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（（２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン）によって精製して、メチル（Ｓ）−４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１６Ｈ１９Ｏ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
段階３：（Ｓ）−４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
メチル（Ｓ）−４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（５９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、追加の１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて約ｐＨ２に調節した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を反応混合物に加え、層を分離した。有機層を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（（２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸を得た。
ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１７Ｏ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４−２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
下記の表２に示した実施例１２〜１６は、「製造」に記載の方法で又は商業的入手先から入手される適切な出発材料を用い、上記実施例１１で説明した手順と同様の手順に従って製造したか、製造することができる。
表２
Figure 2019534876
実施例１７：４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：１−エチル４−メチル２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（メトキシメチル）スクシネート
Figure 2019534876
エチル３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（ＳＰＥＣＳ、２３１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、メチル２−ブロモ−３−メトキシプロパノエート（１２５μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した（６ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、終夜真空乾燥した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（（２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン）によって精製して１−エチル４−メチル２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（メトキシメチル）スクシネートを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（Ｃ２０Ｈ２５Ｏ８Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
１−エチル４−メチル２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（メトキシメチル）スクシネート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４９０μＬ、６Ｍ、２．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。密閉マイクロ波バイアル中、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却してから、ＫＯＨ水溶液（４９０μＬ、１０Ｍ、４．９ｍｍｏｌ）を攪拌反応混合物に加え、反応混合物を再度１００℃で１時間加熱した。反応混合物のｐＨを、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）によりｐＨ試験紙による表示で約２に調節した。反応混合物を減圧下に濃縮してＥｔＯＨを除去し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（（２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン）によって精製した。生成物を含有する分画を減圧下に濃縮して、４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−４−オキソブタン酸を得た。ラセミ混合物をＣｈｉｒａｌ−ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×２１ｍｍ）、２５％ＭｅＯＨ（＋０．２５％ＤＭＥＡ）／ＣＯ２）によって分割して、保持時間３．１２分及び３．９６分を有する二つの化合物を得た。第１の溶出ピークの濃縮によって生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１６Ｈ１９Ｏ６Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．５８−３．５１（２Ｈ、ｍ）、３．４６−３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、３．０９−３．０７（２Ｈ、ｍ）。
実施例１８：４−（６−メトキシ−５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド
Figure 2019534876
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（９．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を、Ｂｒ２（６．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に０℃でゆっくり（少量ずつ）加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。ＮａＨＳＯ３（２４．３ｇ、２３４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中の溶液を反応混合物に０℃でゆっくり加えた。得られた懸濁液を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を追加のＨ２Ｏで洗浄した（２５ｍＬで３回）。濾液を減圧乾燥して、５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを得た。その生成物を精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
Figure 2019534876
Ｋ２ＣＯ３（１９．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１０．７ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−メルカプトアセテート（６．６５ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液にＡｒ雰囲気下、２０℃でゆっくり（少量ずつ）加えた。反応混合物を攪拌し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈した。次に、混合物をＨ２Ｏで洗浄し（５００ｍＬ、次に２５０ｍＬで２回）、合わせた水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２００ｍＬで２回）。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートを得た。生成物を精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。
段階３：５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2019534876
ＨＣｌ（５６ｍＬ、４．０Ｍ １，４−ジオキサン中溶液、２３０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１５．５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に２０℃で加えた。反応混合物を２０℃で３日間攪拌した。反応混合物を、ヘキサン（５００ｍＬ）の滴下によって希釈した。得られた懸濁液を、添加後さらに２時間にわたって室温で攪拌した。反応混合物を濾過し、回収固体をヘキサンで洗浄し（５０ｍＬで２回）、減圧乾燥して５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を得て、それを精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
段階４：５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド
Figure 2019534876
５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び（ＣＯＣｌ）２（５．５ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＡｒ雰囲気下にＤＭＦ（０．０４９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた（滴下）。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、室温に昇温させた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライドを得た。生成物を精製せずに用いた。
段階５：エチル４−（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
（３−エトキシ−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドの溶液（１３．８ｍＬ、０．５０Ｍ ＴＨＦ中溶液、６．９ｍｍｏｌ）を、（（チオフェン−２−カルボニル）オキシ）銅（１．３１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を含む乾燥機乾燥したフラスコにＡｒ雰囲気下に０℃で加えた。反応混合物を、Ａｒ雰囲気下０℃で２０分間攪拌した。５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド（１．５２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中のＡｒ脱気溶液を、カニューレを介して反応混合物に０℃で加え；得られた懸濁液を室温に昇温させてさらに３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応停止した。混合物を室温に昇温させて、さらに１０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、追加のブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、エチル４−（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７１、３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、４．０７−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．１４（ｍ、３Ｈ）。
段階６：エチル４−（６−メトキシ−５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
エチル４−（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２６３ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）のＡｒ脱気混合物に、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）をＡｒで脱気しながら室温で加えた。反応混合物をＡｒで脱気しながら（液面下吹き込み）５分間攪拌してから、混合物をＡｒ雰囲気下に９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を、ＭｇＳＯ４を含むフリットで濾過した。有機層（濾液）を減圧下に濃縮した。粗生成物残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、エチル４−（６−メトキシ−５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１７Ｈ１９Ｏ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階７：４−（６−メトキシ−５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
ＮａＯＨ水溶液（０．３３ｍＬ、１．０Ｍ、０．３３ｍｍｏｌ）を、エチル４−（６−メトキシ−５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート（２１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（０．３３ｍＬ、１．０Ｍ、０．３３ｍｍｏｌ）で反応停止し、次に減圧下に濃縮した。粗生成物残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、４−（６−メトキシ−５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１５Ｏ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５６（ｍ、２Ｈ）。
実施例１９：４−（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
ＮａＯＨ水溶液（０．５４ｍＬ、１．０Ｍ、０．５４ｍｍｏｌ）を、実施例１７段階５からのエチル４−（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を２０℃で２４時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（０．５４ｍＬ、１．０Ｍ、０．５４ｍｍｏｌ）で反応停止した。混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物残留物を得た。粗生成物残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、４−（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４３、３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、２Ｈ）。
実施例２０：４−（（Ｓ）−４−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2019534876
４，５−ジクロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（Ｖ−Ｐｈａｒｍａ、３８６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−メルカプトアセテート（３５６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液をトルエン（５ｍＬ）で洗浄した。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を濾液に加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、トルエン及びヘキサンで洗浄し、真空乾燥して５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ９Ｈ３Ｃｌ２Ｏ２Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４５［Ｍ−Ｈ］−。
段階２：（Ｓ）−４−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．０４９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に、ＤＭＦ（４μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。（ＣＯＣｌ）２（０．１７５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に再溶解させ、製造１からのＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（０．０３３ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌しながら（Ｒ）−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（０．４０ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、０．２０ｍｍｏｌ）を一度に全量を加えた。反応液を２時間攪拌し、ＬｉＯＨ（０．０４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物をさらに２時間攪拌し、次に、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｓ）−４−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ２Ｏ３Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．８４（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、３Ｈ）。
実施例２１：（Ｓ）−４−（６−エチル−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：６−エチル−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2019534876
４−エチル−２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（Ｂｉｏｇｅｎｅ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、３６４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−メルカプトアセテート（３５６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液をトルエン（５ｍＬ）で洗浄した。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を濾液に加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、トルエン及びヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して６−エチル−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１２Ｈ１１Ｏ３Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ−Ｈ］−。
段階２：（Ｓ）−４−（６−エチル−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
６−エチル−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．０４７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に、ＤＭＦ（４μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。（ＣＯＣｌ）２（０．１７５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に再溶解させ、製造１からのＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（０．０３３ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌しながら、（Ｒ）−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（０．４０ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、０．２０ｍｍｏｌ）を一度に全量加えた。反応液を２時間攪拌し、そして、ＬｉＯＨ（４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物をさらに２時間攪拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｓ）−４−（６−エチル−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１６Ｈ１９Ｏ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６−１．１４（ｍ、６Ｈ）。
実施例２２：（Ｓ）−４−（５−メトキシ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：５−メトキシ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2019534876
２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド（Ｂｉｏｇｅｎｅ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、３３６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−メルカプトアセテート（３５６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液をトルエン（５ｍＬ）で洗浄した。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を濾液に加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、トルエン及びヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して５−メトキシ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１１Ｈ９Ｏ３Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ−Ｈ］−。
段階２：（Ｓ）−４−（５−メトキシ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
５−メトキシ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．０４４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に、ＤＭＦ（４μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。（ＣＯＣｌ）２（０．１７５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に再溶解させ、ＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（０．０３３ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌しながら、（Ｒ）−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（０．４０ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、０．２０ｍｍｏｌ）を一度に全量加えた。反応液を２時間攪拌し、ＬｉＯＨ（４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物をさらに２時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｓ）−４−（５−メトキシ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１７Ｏ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（ｓ、ＩＨ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２３：４−（６−クロロ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：６−クロロ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2019534876
４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−メルカプトアセテート（５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。濃縮物をＤＣＭ（ＩｍＬ）中でスラリーとし、ＴＦＡ（ＩｍＬ）を加えた。次に、反応液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、６−クロロ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１０Ｈ６ＣｌＯ３Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４１［Ｍ−Ｈ］−。
段階２：４−（６−クロロ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
６−クロロ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．０４５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に、ＤＭＦ（４μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。（ＣＯＣｌ）２（０．１７５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に再溶解させ、製造１からのＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（０．０３３ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌しながら３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル亜鉛ブロミド（０．４０ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、０．２０ｍｍｏｌ）を一度に全量加えた。反応液を２時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。次に、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（ＩｍＬ）を加えた。反応混合物をさらに２時間攪拌し、次に、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、４−（６−クロロ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２４：（Ｓ）−４−（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：メチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
（Ｒ）−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（５７．７ｍＬ、０．５０Ｍ）のＴＨＦ（２８．９ｍｍｏｌ）中の溶液を、（（チオフェン−２−カルボニル）オキシ）銅（５．５０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を含む乾燥機乾燥したフラスコにＡｒ雰囲気下に０℃で加えた。反応混合物をＡｒ雰囲気下に０℃で２０分間攪拌した。実施例１８段階４からの５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド（６．３９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＡｒ脱気溶液を、カニューレを介して反応混合物に０℃で加えた。得られた懸濁液を室温に昇温させ、さらに３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、カニューレを介して飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）の攪拌混合物に加えた。混合物を室温に昇温させて、さらに１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、追加のブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、メチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７１、３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７−８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
段階２：（Ｓ）−４−（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
ＮａＯＨ水溶液（０．６１ｍＬ、１．０Ｍ、０．６１ｍｍｏｌ）を、メチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（０．６１ｍＬ、１．０Ｍ、０．６１ｍｍｏｌ）で反応停止した。混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｓ）−４−（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５７、３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２２（ｓ、１Ｈ）、８．２７−８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２５：４−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：メチル４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
Figure 2019534876
１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（商標名）、７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、製造２からのメチル５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）中の混合物に室温で加えた。得られた混合物を４５℃で１５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、メチル４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１２Ｈ１２ＦＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
段階２：４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2019534876
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７１．４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、メチル４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物に室温で少量ずつ加えた。次に、混合物を１５時間攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１１Ｈ９ＦＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
段階３：４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド
Figure 2019534876
４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１５３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、（ＣＯＣｌ）２（０．２１ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライドを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階４：エチル４−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレートの懸濁液（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）にＮ２を５分間吹き込み、０℃に冷却した。（３−エトキシ−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１７．７ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、８．８３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に０℃で加え、反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ２吹き込み溶液を、反応混合物に０℃で加えた。得られた懸濁液を室温に昇温させて、さらに８時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に攪拌しながら投入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、エチル４−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１６Ｈ１８ＦＯ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５−３．９７（ｍ、６Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
段階５：４−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
エチル４−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート（１２４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた沈殿を吸引濾過によって回収し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、４−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１４Ｈ１４ＦＯ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５７（ｍ、２Ｈ）。
実施例２６：（Ｓ）−４−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：メチル（Ｓ）−４−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ２を５分間吹き込み、０℃に冷却した。（Ｒ）−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１．２１ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、０．６０６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に加え、反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。実施例２５段階３からの４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ２吹き込み溶液を加え、得られた懸濁液を室温に昇温させ、さらに８時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）中に攪拌しながら投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、メチル（Ｓ）−４−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１６Ｈ１８ＦＯ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．９５（ｍ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
段階２：（Ｓ）−４−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
メチル（Ｓ）−４−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた沈殿を吸引濾過によって回収し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｓ）−４−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１６ＦＯ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２１（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５−２．８４（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２７：４−（３−クロロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：３−クロロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド
Figure 2019534876
（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリル酸（５．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４０ｍＬ）中の反応混合物に、ＳＯＣｌ２（９．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で３０分後、ｐｙ（０．５８ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を２４時間加熱還流した。室温まで冷却したら、混合物を減圧下に濃縮して３−クロロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライドを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
段階２：エチル４−（３−クロロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
乾燥機乾燥した丸底フラスコに、Ｃｕ−Ｃｌ（５１０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコにＡｒを吹き込んだ。（３−エトキシ−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、１２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で３０分後、３−クロロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を加えた。３０分後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（６．０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、エチル４−（３−クロロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＯ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
段階３：４−（３−クロロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
エチル４−（３−クロロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ＭＬ）中の混合物を、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（１．０Ｎ Ｈ２Ｏ中溶液）によってｐＨ３〜４に調節し、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ層をＤＣＭで再抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／［Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ］）によって精製した。純粋な生成物を含む液体分画を合わせ、凍結乾燥機で凍結乾燥させて４−（３−クロロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＯ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２２（ｓ、ＩＨ）、７．６７（ｓ、ＩＨ）、７．２９（ｓ、ＩＨ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２８：（Ｓ）−４−（５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
Figure 2019534876
５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（０．０５５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル２−メルカプトアセテート（０．０５３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６時間加熱還流した。６時間後、混合物を室温に放冷し、ジオキサン（２．０ｍＬ）で希釈した。マクロ多孔性ポリスチレン結合イソシアネート（１．５９ｍｍｏｌ／ｇ−０．５０ｇ）を加え、反応液を室温で１時間振盪した。１時間後、混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下に濃縮してｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートを含む粗混合物を得て、それをそれ以上精製や特性決定を行わずに次の段階に用いた。
段階２：５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2019534876
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートを含む粗残留物に、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。１時間後、混合物をＨｅｘ（２．０ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮して５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を得て、それをそれ以上精製や特性決定を行わずに次の段階に用いた。
段階３：５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド
Figure 2019534876
５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を含む粗残留物に、ＤＭＦのＤＣＭ中の混合物（０．０５Ｍ ＤＭＦのＤＣＭ中溶液、１．５ｍＬ）を加えた。（ＣＯＣｌ）２（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり加え、混合物を１時間攪拌した。１時間後、混合物をＨｅｘで希釈し、減圧下に濃縮して５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライドを得て、それをそれ以上精製や特性決定を行わずに次の段階に用いた。
段階４：メチル（Ｓ）−４−（５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライドを含む粗残留物及び（Ｒ）−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、１．２ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）に、有機ケイ素基材に結合したジフェニルホスフィン−Ｐｄ（ＩＩ）触媒（（［Ｏ３Ｓｉ］ｎ（ＣＨ２）ｙＤＰＰ−Ｐｄ）、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅからＳＩＬＩＡＣ４７（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ Ｒ３９０−１００として市販、０．２５ｍｍｏｌ／ｇ、０．２３ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間攪拌した。混合物をＴＨＦ（４ｍＬ）で希釈し、Ν，Ν−ジエタノールアミノメチルポリスチレン（１．６ｍｍｏｌ／ｇ、０．５０ｇ）を加えた。混合物を１時間攪拌した。１時間後、混合物を濾過し、固体をＴＨＦ（３．５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮してメチル（Ｓ）−４−（５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエートを得て、それをそれ以上精製や特性決定を行わずに次の段階に用いた。
段階５：（Ｓ）−４−（５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
メチル（Ｓ）−４−（５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエートを含む粗反応混合物に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）及びＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ Ｈ２Ｏ中溶液、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後、混合物をＡｃＯＨ（０．２０ｍＬ）で反応停止し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｓ）−４−（５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４−２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
下記の表３で示した実施例２９〜３４は、製造で記載の又は商業的入手先から得られる適切な原料を用い、上記実施例２８で説明した手順と同様の手順に従って製造したか、それによって製造することができる。
表３
Figure 2019534876
実施例３５：４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロパノエート
Figure 2019534876
ＴＨＦ（１０ｍＬ）を含むフラスコに、−７８℃でＬＤＡ（２．０Ｍ ＴＨＦ／ヘプタン／ベンゼン中溶液、４．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチルアセテート（１．１ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。Ｎ，５，６−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物を滴下した。添加完了後、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。混合物を室温まで昇温させた。昇温させて室温とした後、混合物を５℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）によりｐＨ＝２まで反応停止した。混合物をイソプロピルアセテートで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロパノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１７Ｈ２１Ｏ５Ｓ−Ｃ４Ｈ８）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
段階２：４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
Ｅｔ２Ｚｎ（１．０Ｍ Ｈｅｘ中溶液、６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ２雰囲気下、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に加えた。ＣＨ２Ｉ２（０．５０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１０分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＭＳＣｌ（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで昇温させ、１８時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で再構築し、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１６Ｏ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、６００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝１７、８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１７、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（六重線、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３６：４−（５−エチニル−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：エチル４−（６−メトキシ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
エチル４−（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びＣｕ−Ｉ（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＡｒ脱気混合物に、Ａｒで脱気しながら、室温でＤＭＦ（１．０ＭＬ）を加え、次にトリエチルアミン（０．１８８ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシラン（０．１９２Ｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＡｒで脱気（液面下吹き込み）しながら５分間攪拌し、その後混合物をＡｒ下に２０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗生成物残留物を得た。粗生成物残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、エチル４−（６−メトキシ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２０Ｈ２５Ｏ４ＳＳｉ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３４−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．２４（ｓ、９Ｈ）。
段階２：４−（５−エチニル−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
ＮａＯＨ（１．０Ｍ Ｈ２Ｏ中溶液、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、エチル４−（６−メトキシ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の懸濁液に加えた。得られた懸濁液を２０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（３７％Ｈ２Ｏ中溶液、０．０８３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で反応停止した。混合物を減圧下に濃縮して粗生成物残留物を得た。粗生成物残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、４−（５−エチニル−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１３Ｏ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５７（ｍ、２Ｈ）。
実施例３７：（Ｓ）−４−（５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：（Ｓ）−メチル４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
（Ｓ）−メチル４−（６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルカーバメート（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、５μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ、９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＡｒ脱気混合物に、Ａｒで脱気しながら室温でジオキサン（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物をＡｒで脱気（液面下吹き込み）しながら５分間攪拌し、その後、混合物をＡｒ雰囲気下に９５℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を、ＣＥＬＩＴＥを入れたフリットで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗生成物残留物を得た。粗生成物残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、（Ｓ）−メチル４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２１Ｈ２８ＮＯ６Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：（Ｓ）−メチル４−（５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
ＴＦＡ（０．３４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート（３７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中混合物に２０℃で加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−メチル４−（５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエートを粗生成物残留物として得た。粗生成物残留物を、後処理や精製を行わずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ（Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：（Ｓ）−４−（５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
ＮａＯＨ（２．０Ｍ Ｈ２Ｏ中溶液、０．３５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル４−（５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート（２８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中混合物に２０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（０．０５７ｍＬ、３７％Ｈ２Ｏ中溶液、０．７０ｍｍｏｌ）で反応停止し、追加のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）で希釈した。粗生成物残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｓ）−４−（５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．３４−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３８：（Ｓ）−４−（５−メトキシ−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：（Ｓ）−メチル４−（５−メトキシ−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
ＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）を、（Ｓ）−メチル４−（６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ−Ｉ（１２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び酢酸亜鉛（９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を、Ｎ２下に１２０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗生成物残留物を得た。粗生成物残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｓ）−メチル４−（５−メトキシ−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１６Ｈ１９Ｏ４Ｓ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：（Ｓ）−４−（５−メトキシ−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
ＮａＯＨ（２．０Ｍ Ｈ２Ｏ中溶液、０．１９ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル４−（５−メトキシ−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート（３２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）中溶液に２０℃で加えた。得られた混合物をＮ２下に２０℃で１５分間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（０．０３５ｍＬ、３７％Ｈ２Ｏ中溶液、０．４３ｍｍｏｌ）で反応停止した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｓ）−４−（５−メトキシ−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１７Ｏ４Ｓ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３９：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−メトキシ−５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
Figure 2019534876
段階１：（１Ｓ，２Ｒ）−メチル２−（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2019534876
ＴＭＳ−ジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン中溶液、１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボン酸（８９１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物残留物を得た。粗生成物残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ）−メチル２−（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６９、３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３９（ｍ、１Ｈ）。
段階２：（１Ｓ，２Ｒ）−メチル２−（６−メトキシ−５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2019534876
（１Ｓ，２Ｒ）−メチル２−（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、４，４，５、５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）のＡｒ脱気混合物に、室温でＡｒで脱気しながらジオキサン（１．５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を、Ａｒで脱気（液面下吹き込み）しながら５分間攪拌し、その後、混合物をＡｒ雰囲気下に９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をＭｇＳＯ４の入ったフリットで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗生成物残留物を得た。粗生成物残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ）−メチル２−（６−メトキシ−５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１７Ｈ１７Ｏ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．０５−６．９７（ｍ、１Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．３６（ｍ、１Ｈ）。
段階３：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−メトキシ−５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
Figure 2019534876
水酸化トリメチルスズ（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−メチル２−（６−メトキシ−５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の混合物に２０℃で加えた。反応混合物を攪拌し、８５℃で２日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＳＯ４（２．０Ｍ Ｈ２Ｏ中溶液、０．１９ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物残留物を得た。粗生成物残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−メトキシ−５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１６Ｈ１５Ｏ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．０５−６．９６（ｍ、１Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．３０（ｍ、１Ｈ）。
下記の表４で示した実施例４０は、製造で記載の又は商業的入手先から得られる適切な原料を用い、上記実施例３９で説明した手順と同様の手順に従って製造したか、それによって製造することができる。
表４
Figure 2019534876
実施例４１：（Ｓ）−４−（６−メトキシ−５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：（Ｓ）−メチル４−（６−メトキシ−５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
（Ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート（１２２ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、４，４，５、５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（６１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３２１ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）のＡｒ脱気混合物に、Ａｒで脱気しながら室温でジオキサン（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３０ｍＬ）を加えた。混合物をＡｒで脱気（液面下吹き込み）しながら５分間攪拌し、その後、混合物をＡｒ雰囲気下に９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を、ＭｇＳＯ４の入ったフリットで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗生成物残留物を得た。粗生成物残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、（Ｓ）−メチル４−（６−メトキシ−５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１７Ｈ１９Ｏ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．０５−６．９６（ｍ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
段階２：（Ｓ）−４−（６−メトキシ−５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
ＮａＯＨ（１．０Ｍ Ｈ２Ｏ中溶液、０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル４−（６−メトキシ−５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート（２６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の溶液に加えた。得られた懸濁液を２０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（１．０Ｍ Ｈ２Ｏ中溶液、０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）で反応停止した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物残留物を得た。粗生成物残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｓ）−４−（６−メトキシ−５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１６Ｈ１７Ｏ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．０６−６．９６（ｍ、１Ｈ）、５．９２−５．８１（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｂｓ、３Ｈ）。
実施例４２：（Ｓ）−（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，２−ジチアン−４−イル４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
（Ｓ）−４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸（８１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、（４Ｒ，５Ｒ）−１，２−ジチアン−４，５−ジオール（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３日間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。所望の分画を合わせ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって再精製して、（Ｓ）−（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，２−ジチアン−４−イル４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１９Ｈ２３Ｏ６Ｓ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．８３（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４３：（Ｓ）−４−（６−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：（Ｓ）−４−（６−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
（Ｓ）−４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＡｌＣｌ３（１４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。（Ｓ）−４−（６−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸及び（Ｓ）−４−（５−ヒドロキシ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸の混合物を、キラル−ＳＦＣ（カラムＡＤ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ）、４０％ＭｅＯＨ／［０．２５％ＤＭＥＡ／ＣＯ２］）によって再精製して、生成物（保持時間：６．２分）をＤＭＥＡ塩として得た。その塩をＨ２Ｏに溶かし、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２の酸性とした。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１４Ｈ１５Ｏ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４４：（２Ｓ）−４−（５−メトキシ−６−プロピル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：メチル（２Ｓ）−４−（５−メトキシ−６−プロピル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
使用の１時間前に、キャップを施したマイクロ波バイアル中、無水Ｎａ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を高真空下に１２５℃に加熱した。このバイアルをグローブボックス内に移動させた。グローブボックス内で、脱気ジメトキシエタン（７．０ｍＬ）を、ニッケル（ＩＩ）クロライドエチレングリコールジメチルエーテル錯体（５．８ｍｇ）及び４，４′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２′−ビピリジン（８．０ｍｇ）を含む２−ドラムバイアルに加えた。得られた混合物を室温で２５分間攪拌して、溶液Ａを調製した。
第二のバイアルで、脱気ジメトキシエタン（２．４ｍＬ）をＩｒ（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン）２（４，４′−ジ−ｔ−ブチル−２，２′−ビピリジン）ＰＦ６（７．２ｍｇ）に加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌して、溶液Ｂを調製した。
第三のバイアルで、脱気ジメトキシエタン（０．３８ｍＬ）を、メチル（２Ｓ）−４−（６−ブロモ−５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びトリス（トリメチルシリル）シラン（２３μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。このバイアルに、溶液Ａ（１０１μＬ）、溶液Ｂ（２８０μＬ）、１−ブロモプロパン（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、パラフィンフィルム（ＰＡＲＡＦＩＬＭ）で密閉した。反応混合物をグローブボックス外に取り出し、攪拌し、２個の３４Ｗ青色ＬＥＤランプで４時間照射した。留意すべき点として、ランプは反応容器から適切な距離で配置することで、反応混合物を室温を超えて大きく加熱することなく照射するようにした。メチル（２Ｓ）−４−（５−メトキシ−６−プロピル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエートを含む粗反応混合物を、それ以上の精製や特性決定を行わずに次の段階で用いた。
段階２：（２Ｓ）−４−（５−メトキシ−６−プロピル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
メチル（２Ｓ）−４−（５−メトキシ−６−プロピル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエートのジメトキシエタン（０．７６ｍＬ）中の粗混合物に、ＭｅＯＨ（０．７６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．１９ｍＬ）及びＬｉＯＨ（２２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｎ）でｐＨ＝５に調節し、濾過した。濾液を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（２Ｓ）−４−（５−メトキシ−６−プロピル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１７Ｈ２１Ｏ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（六重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
下記の表５で示した実施例４５〜４７は、製造で記載の又は商業的入手先から得られる適切な原料を用い、上記実施例４４で説明した手順と同様の手順に従って製造したか、それによって製造することができる。
表５
Figure 2019534876
実施例４８：エチル４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
段階１：Ｎ，５，６−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド
Figure 2019534876
５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）中の混合物に、０℃でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（５．９ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで昇温させて、１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）。
段階２：１−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン
Figure 2019534876
Ｎ，５，６−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．６ｍＬ）中の混合物に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、０．３６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。０℃で３０分後、追加のＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、０．１０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分後、追加のＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、０．１９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４５分後、混合物をゆっくり飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１２Ｈ１３Ｏ３Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。
段階３：エチル４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
１−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．２ｍＬ）中の混合物に、−７８℃でＬＤＡ（２．０Ｍ ＴＨＦ／ヘプタン／ベンゼン中溶液、０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で４５分後、ピルビン酸エチル（７８μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。３０分後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、室温まで昇温させた。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、所望の生成物をラセミ混合物として得た。次に、精製ラセミ混合物を、キラル−ＳＦＣ（ＥＳ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ＣｈｒｏｍｅｇａＣｈｉｒａｌ ＣＣＣ、２１×２５０ｍｍカラム、４０％ＭｅＯＨ（＋０．２５％ＤＭＥＡ）／ＣＯ２）によって精製して、保持時間３．９分及び６．３分を有する二つの化合物を得た。第１の溶出ピークの濃縮によって生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１７Ｈ２１Ｏ６Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４９：２−（２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）ペンタン酸
Figure 2019534876
段階１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−プロピルスクシネート
Figure 2019534876
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の混合物にＣｓ２ＣＯ３（０．２９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間攪拌した。２０分後、２−ブロモペンタン酸メチル（０．１７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。３０分後、混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−プロピルスクシネートを異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ（Ｃ２３Ｈ３１Ｏ７Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：メチル２−（２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）ペンタノエート
Figure 2019534876
ＣＨ２Ｃｌ２（０．９４ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−プロピルスクシネート（０．１６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（０．４７ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２−（２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）ペンタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１８Ｈ２３Ｏ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：２−（２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）ペンタン酸
Figure 2019534876
メチル２−（２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）ペンタノエート（６９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の混合物にＬｉＯＨ（２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。２時間後、混合物をＨＣｌ水溶液（２．０Ｎ、０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をキラル−ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ、ＯＪ−Ｈ、２１×２５０ｍｍ、２０％ＭｅＯＨ（＋０．２５％ＤＭＥＡ）／ＣＯ２）によって精製して、保持時間４．２分及び６．７分の分離されたエナンチオマーを得た。第１のピークを含む分画を合わせ、減圧下に濃縮した。次に、残留物をＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥によってフリーズドライを行って、２−（２−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）ペンタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１７Ｈ２１Ｏ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例５０：２−エチル−４−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロ−５．６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の混合物に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（２２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、マグネシウム３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパノエート（０．５８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロパノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１７Ｈ２０ＦＯ５Ｓ−Ｃ４Ｈ８）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
段階２：メチル２−エチル−４−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間攪拌した。メチル２−ブロモブチレート（７８μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。３時間後、混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）及びＴＦＡ（０．８５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で４時間加熱した。室温まで冷却したら、混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、メチル２−エチル−４−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１７Ｈ２０ＦＯ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：２−エチル−４−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
メチル２−エチル−４−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート（５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ（１９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で２時間攪拌した。２時間後、混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、０．４０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をキラル−ＳＦＣ（Ｌｕｘ−４、２１×２５０ｍｍ、４５％ＭｅＯＨ（＋０．２５％ＤＭＥＡ）／ＣＯ２）によって精製して、保持時間２．８分及び５．３分を有する分離されたエナンチオマーを得た。第２のピークを含む分画を合わせ、濃縮した。次に、残留物をＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥によってフリーズドライを行って、２−エチル−４−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１６Ｈ１８ＦＯ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例５１及び５２：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
Figure 2019534876
段階１：４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン
Figure 2019534876
４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．０９０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のキノリン（０．８３ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）中の混合物に、銅（０．０３８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１９０℃で２時間加熱した。２時間後、混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ及び２Ｎ ＨＣｌで希釈した。混合物を濾過し、次に有機層を分離した。次に、有機層を、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインの順で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１０Ｈ１０ＦＯ２Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。
段階２：２−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
Figure 2019534876
４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＡｌＣｌ３（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、次に３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、室温まで昇温させ、１８時間攪拌した。１８時間後、混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、所望の生成物のラセミ混合物を得た。エナンチオマーをキラル−ＳＦＣ（Ｌｕｘ−４、２１×２５０ｍｍ、４５％ＭｅＯＨ（＋０．２５％ＤＭＥＡ）／ＣＯ２）によって精製して、保持時間４．０分及び４．９分を有する（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。第１のピーク（保持時間４．０分）を含む分画を合わせ、濃縮した。次に、残留物をＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥によってフリーズドライを行って純粋なエナンチオマーの一方を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１４ＦＯ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３−２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．２７（ｍ、１Ｈ）。第２のピーク（保持時間４．９分）を含む分画を合わせ、濃縮した。次に、残留物をＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥によってフリーズドライを行って純粋なエナンチオマーの一方を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１４ＦＯ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．２７（ｍ、１Ｈ）。
実施例５３：４−（６−（ジフルオロメトキシ）−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：エチル４−（６−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
エチル４−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１２ｍＬ）の混合物に、２５℃でＡｌＣｌ３（０．５６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１５時間攪拌した。１５時間後、追加のＡｌＣｌ３（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌した。１６時間後、混合物をＨＣｌ水溶液（１．０Ｎ、２０ｍＬ、２０ｍｍ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、粗エチル４−（６−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエートを得た。次に、粗生成物をキラル−ＳＦＣによって精製して、エチル４−（６−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１５Ｈ１７Ｏ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
段階２：エチル４−（６−（ジフルオロメトキシ）−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
エチル４−（６−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート（２５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物に、３０℃で２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却したら、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、エチル４−（６−（ジフルオロメトキシ）−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝７４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
段階３：４−（６−（ジフルオロメトキシ）−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
エチル４−（６−（ジフルオロメトキシ）−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタノエート（５．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ（３．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱した。２時間後、混合物を室温まで放冷し、混合物がｐＨ＝６となるまでＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）を加えた。混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、４−（６−（ジフルオロメトキシ）−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１４Ｈ１３Ｆ２Ｏ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝７５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例５４：（Ｓ）−４−（４−メトキシ−２−メチルチエノ［２′，３′：５，６］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−７−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
段階１：４−フルオロ−２−メトキシ−６−ニトロフェノール
Figure 2019534876
５０ｍＬ丸底フラスコに、４−フルオロ−２−メトキシフェノール（３．７ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、攪拌した。その攪拌混合物に、硝酸（２．１ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応液をこの温度で３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、４−フルオロ−２−メトキシ−６−ニトロフェノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
段階２：２−アミノ−４−フルオロ−６−メトキシフェノール
Figure 2019534876
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−フルオロ−２−メトキシ−６−ニトロフェノール（８２６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２３５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌した。混合物をＮ２で脱気し、Ｈ２下に置いた。１６時間攪拌後、反応液をＣＥＬＩＴＥで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、２−アミノ−４−フルオロ−６−メトキシフェノールを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ（Ｃ７Ｈ９ＦＮＯ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．２３−６．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。
段階３：５−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール
Figure 2019534876
２０ｍＬバイアルに、２−アミノ−４−フルオロ−６−メトキシフェノール（０．５８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び１、１、１−トリメトキシエタン（４．０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、７０℃に加熱した。１０分後、混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧下に留去して粗残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、５−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ９Ｈ９ＦＮＯ２）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１８２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０５−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
段階４：５−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボアルデヒド
Figure 2019534876
２０ｍＬバイアルに、５−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（４２３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラアザアダマンタン（５５６ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、９０℃で３時間加熱した。反応液を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、５−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１０Ｈ９ＦＮＯ３）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４２（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。
段階５：４−メトキシ−２−メチルチエノ［２′，３′：５，６］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸
Figure 2019534876
４ｍＬバイアルに、５−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボアルデヒド（１８５ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌した。その混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）及びメチル２−メルカプトアセテート（０．７９ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１５分加熱した。混合物を室温まで放冷した。ＫＯＨ水溶液（１０Ｍ、１．８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。反応液をＨＣｌ水溶液（６Ｍ）でｐＨ３の酸性とした。沈殿を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬで２回）と次にＭｅＯＨ（２ｍＬで２回）で洗浄して、４−メトキシ−２−メチルチエノ［２′，３′：５，６］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１２Ｈ１０ＮＯ４Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。
段階６：４−メトキシ−２−メチルチエノ［２′，３′：５，６］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−７−カルボニルクロライド
Figure 2019534876
２０ｍＬバイアルに、４−メトキシ−２−メチルチエノ［２′，３′：５，６］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）及びＤＭＦ（６．３μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、０℃まで冷却した。（ＣＯＣｌ）２（０．０７４ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応液を室温まで昇温させ、３５分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して粗４−メトキシ−２−メチルチエノ［２′，３′：５，６］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−７−カルボニルクロライドを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階７：メチル（Ｓ）−４−（４−メトキシ−２−メチルチエノ［２′，３′：５，６］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−７−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート
Figure 2019534876
２０ｍＬバイアルに、Ｃｕ−Ｃｌ（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを排気し、次にＮ２を３回再充填した。そのバイアルに、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。攪拌混合物に（Ｒ）−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、１．５ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。混合物を１０分間攪拌した。その混合物に、４−メトキシ−２−メチルチエノ［２′，３′：５，６］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−７−カルボニルクロライド（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．０ｍＬ）中溶液として２分間かけて滴下した。混合物を２０分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４ＯＨ水溶液（３Ｍ、３０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、メチル（Ｓ）−４−（４−メトキシ−２−メチルチエノ［２′，３′：５，６］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−７−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエートを得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
段階８：（Ｓ）−４−（４−メトキシ−２−メチルチエノ［２′，３′：５，６］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−７−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸
Figure 2019534876
４ｍＬバイアルに、（Ｓ）−メチル４−（４−メトキシ−２−メチルチエノ［２′，３′：５，６］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−７−イル）−２−メチル−４−オキソブタノエート（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ水溶液（０．５Ｍ、０．５５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（１．４ｍＬ）を室温で加えた。３０分後、混合物をＨＣｌ水溶液でｐＨ３の酸性とした。沈殿を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬで２回）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄した。沈殿をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってさらに精製して、（Ｓ）−４−（４−メトキシ−２−メチルチエノ［２′，３′：５，６］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−７−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１６Ｈ１６ＮＯ５Ｓ）（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
生物学的評価
本明細書において実施例中に記載される個々の化合物は、（ｉ）ＳＴＩＮＧ生化学［３Ｈ］ｃＧＡＭＰ競合アッセイにおける、トリチウム化ｃＧＡＭＰリガンドのＳＴＩＮＧタンパク質への結合における２０μＭ（被験化合物の濃度）で少なくとも２０％の低下により実証されるＳＴＩＮＧタンパク質への結合、及び（ｉｉ）ＴＨＰ１細胞アッセイ（３０μＭのｃＧＡＭＰによって生じる誘発を１００％に設定）において３０μＭでの６％以上のＩＦＮ−β分泌誘発を伴うインターフェロン産生の実証、によって、ＳＴＩＮＧアゴニストと定義される。
［ ３ Ｈ］−ｃＧＡＭＰ合成
８０ｍＭ ＴｒｉｓＣｌ、２００ｍＭ ＭｇＣｌ２及び２０ｍＭ ＮａＣｌを含有する緩衝液２．３ｍＬ、続いて１０ｍＭ ＧＴＰ水溶液０．３２ｍＬを、プラスチック製５０ｍＬ ＡＭＩＣＯＮ管に加えた。次に、［３Ｈ］ＡＴＰ（２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ、４５ｍＣｉ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、その後に１ｍｇ／ｍＬ ＤＮＡ溶液（ニシン精巣アクティベーターＤＮＡ、Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ６８９８）１ｍＬ及び４７ｍＭ ｃＧＡＳ酵素溶液５３ｕＬを加えた。追加のＨ２Ｏを加えて、全量を１０ｍＬにした。
反応液を３７℃で２時間撹拌し、次いでＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５ １０Ｋ遠心管に直接加え、４，０００ｇで１時間回転させた。次に、回収溶液を半分取Ｍｏｎｏ Ｑカラムで次の移動相を用いて精製した。
Ａ：０．０５Ｍ ＴｒｉｓＣｌ ｐＨ８．５（１Ｍ ＮａＯＨで調節）
Ｂ：０．０５Ｍ ＴｒｉｓＣｌ、０．５Ｍ ＮａＣｌ ｐＨ８．５（１Ｍ ＮａＯＨで調節）
勾配：１００％Ａ で５分、その後に２５分かけて５０：５０（Ａ：Ｂ）への直線勾配、３ｍＬ／分、２５４ｎｍ。
回収生成物分画を蓄積し、緩衝液Ａで全量を３０ｍＬに調節した。全収量１５．５ｍＣｉの［３Ｈ］ｃＧＡＭＰを、９８．０％の放射化学的純度で、２１．５Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能で単離した。
ｃＧＡＳ酵素
組換えＤＮＡベクターを化学合成して、切断ヒトｃＧＡＳ酵素（残基１６１〜５２２）を発現させた。発現及び精製を支援するため、そのアミノ末端はヘキサヒスチジンタグ、ＳＵＭＯタグ及びＴＥＶ開裂部位を含有する。組換え酵素をＲＯＳＥＴＴＡ（商標名）２（ＤＥ３） Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ Ｃｅｌｌｓ（Ｎｏｖａｇｅｎ）で過剰発現させた。ＨＩＳ−Ｓｅｌｅｃｔ ＨＦ Ｎｉｃｋｅｌ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｇｅｌ（Ｓｉｇｍａ）を用いてアフィニティー精製を行い、その後にＨｉ−Ｌｏａｄ ２６／６０ ＳＵＰＥＲＤＥＸ２００分取用カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いてサイズ排除クロマトグラフィーを行った。分画を蓄積し、濃縮し、液体窒素中で瞬間凍結させ、用時まで−８０℃で保存した。
実施例５５： ３ Ｈ−ｃＧＡＭＰ濾過結合アッセイ（ＨＡＱ ＳＴＩＮＧ）
化合物がＳＴＩＮＧに結合する能力は、放射性フィルター結合アッセイを用い、ヒトＳＴＩＮＧ受容体膜についてのトリチウム化ｃＧＡＭＰリガンドとの競合能によって定量される。結合アッセイは、全長ＨＡＱ ＳＴＩＮＧを過剰発現するトリコプルシア・ニ（Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ）細胞膜（Ｔ． ｎｉ；Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９４−００２Ｆ、ｗｗｗ．ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ）から得られるＳＴＩＮＧ受容体、及びトリチウム標識ｃＧＡＭＰリガンドを使用する。
基本的なＨＡＱ ＳＴＩＮＧ濾過アッセイのプロトコールは次のとおりである。
化合物は、１：３ １０点用量応答方式を用いて、９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃６５１２０１）でのＨａｍｉｌｔｏｎ ＳＴＡＲＰｌｕｓ ＣＯＲＥによって連続力価測定した。化合物製造後、濃縮膜をアッセイ緩衝液（１×ＰＢＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃ＳＨ３００２８．０２）で希釈し、手動組織ホモジナイザー（Ｗｈｅａｔｏｎ、＃３５７５４６）を用いて７回ダウンサーホモジナイズすることで、２．２μｇ／ｍＬ作業濃度のＳＴＩＮＧ膜（配列番号１）を調製した。次に、調製膜１４８μＬを、手作業で、９６ウェル深ウェルポリプロピレンプレート（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１２−５６６−１２１）の各ウェルに加えた。膜添加に続いて、力価測定した試験化合物２μＬ、ＤＭＳＯ対照（Ｓｉｇｍａ ＃２７６８５５）又はコールドｃＧＡＭＰ対照のいずれかを、ＢＩＯＭＥＫ ＦＸを用いて適切なウェルに加えた。次に、化合物及び膜を室温で６０分間前インキュベートすることで、化合物の結合を平衡化させた。平衡化に続いて、８ｎＭの［３Ｈ］ｃ−ＧＡＭＰリガンドをアッセイ緩衝液で希釈することによって調製し、次に、この作業原液５０μＬをアッセイプレートの各ウェルに手作業で加えた。次に、プレートを室温で６０分間インキュベートし、次に、各アッセイプレートの内容物を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液を搭載したＴＯＭＴＥＣ ＭＡＣＨ ＩＩＩ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃ＢＰ２９９５００）を用いて、９６ウェル ＧＦ／Ｂフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃６００５２５０）で濾過した。次に、フィルタープレートを５５℃で３０分間、加圧乾燥機を用いて乾燥させてから、ＵＬＴＩＭＡ ＧＯＬＤ Ｆシンチレート３０μＬを各ウェルに加えた。次に、各反応ウェルについてのトリチウムレベルをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーを用いて次いで測定した。
対照に対する正規化後、残存放射能の量を測定することにより、各化合物濃度について活性パーセントを計算した。化合物濃度の対数に対する活性パーセントのプロットを、４パラメータ用量応答式に適合させて、ＥＣ５０値を計算した。
最終的な反応条件は次の通りであった。
Figure 2019534876
調べた化合物濃度は、２０．０００、６３７．００、２．２００、０．７４０、０．２４７、０．０８２、０．０２７、０．００９、０．００３及び０．００１μＭであり、これは１．０％の残留ＤＭＳＯを含むものであった。
全長ＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ）ウィルスの作成
ＳＴＩＮＧウィルスを、昆虫細胞バキュロウィルス系を用いて作成した。スポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）Ｓｆ２１細胞（Ｋｅｍｐｂｉｏ，Ｉｎｃ．）を、抗生物質を含まないＳｆ−９００ＩＩ ＳＦＭ培地（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１０９０２０８８）で希釈して、５ｅ５細胞／ｍＬとした。細胞懸濁液を、処理した６ウェルプレートの各ウェルに加え（２ｍＬ／ウェル、合計１ｅ６細胞）、細胞を少なくとも３０分間付着させた。その間に、ＨＡＱ ＳＴＩＮＧ［ＳＴＩＮＧ（１−３７９）Ｒ７１Ｈ，Ｇ２３０Ａ，Ｈ２３２Ｒ，Ｒ２９３Ｑ−ＧＧ−ＡｖｉＴａｇ−ＧＳ−ＨＲＶ３Ｃ−ＨＩＳ８／ｐＢＡＣ１］ＤＮＡ（Ｇｅｎｅｗｉｚ特注合成）５００ｎｇと、Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ（登録商標）ＩＩ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１０３６２１００）１０μＬ及びウィルス骨格ＢｅｓｔＢａｃ ２．０、ｖ−ｃａｔｈ／ｃｈｉＡ Ｄｅｌｅｔｅｄ Ｌｉｎｅａｒｉｚｅｄ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ ＤＮＡ（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＃９１−００２）１００ｎｇを含有するＳｆ−９００ＩＩ ＳＦＭ培地１ｍＬと、を合わせることにより、共トランスフェクションミックス１ｍＬを組み立てた。トランスフェクション混合物を３０分間インキュベートした。インキュベーション後、６ウェルプレート中の付着細胞から培地を穏やかに除去し、トランスフェクション混合物１ｍＬを加え（１ｍＬ／ウェル）、プレートを２７℃の加湿インキュベーターに入れた。翌日、Ｓｆ−９００ＩＩ ＳＦＭ培地（抗生物質なし）１ｍＬを６ウェルプレートの各ウェルに加えた。培地添加後、細胞を２７℃で５〜７日間にわたりＤＮＡ（配列番号２）とインキュベートすることで、Ｐ０ウィルスストックを作成した。Ｐ１ウィルスストックを作成するため、Ｐ０ウィルス上清０．５ｍＬを、５μｇ／ｍＬゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１５７１００７２）を含有するＳｆ−９００ＩＩ ＳＦＭ培地中の感染していないＳｆ２１細胞（感染前日に５×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｍＬの密度で播種し、一晩倍加させたもの）５０ｍＬに加えた。次に、感染細胞を１１０ｒｐｍで振盪しながら（ＡＴＲ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｍｕｌｔｉｔｒｏｎ Ｉｎｆｏｒｓ ＨＴ ＃ＡＪ１１８）、２７℃で３日間インキュベートした。第３日に、Ｐ１培養物をＶｉＣｅｌｌ ＸＲ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃３８３５５６）を用いてカウントし、感染が起きていることを確認した（細胞サイズが感染していない細胞より≧３μｍ大きく、生存率は約８５〜９５％）。培養物を５０ｍＬ円錐管に回収し、２０００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離した。Ｐ１ウィルス上清をきれいな５０ｍＬ遠心管に注いで分けて、残ったＰ１細胞ペレットを用いて、バキュロウィルス感染昆虫細胞（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｅｄ Ｉｎｓｅｃｔ Ｃｅｌｌ、ＢＩＩＣ）を作成した。１０％熱不活化ＦＢＳ、１０％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｄ２６５０）及び５μｇ／ｍＬゲンタマイシンを含むＳｆ−９００ＩＩ ＳＦＭ培地を含有する凍結保存培地を調製し、使用直前に０．２２μＭフィルターを通して滅菌した。Ｐ１細胞ペレットを２ｅ７細胞／ｍＬの密度に再懸濁し、クライオバイアル内に分注した（１ｍＬ／バイアル）。クライオバイアルをＭＲ．ＦＲＯＳＴＹ（商標名）セルフリーザー内に−８０℃で一晩置き、翌日、長期保存のために液体窒素に移した。Ｐ２ウィルスストックを作成するため、Ｐ１ウィルス上清０．５ｍＬを、５μｇ／ｍＬゲンタマイシンを含有するＳｆ−９００ＩＩ ＳＦＭ培地中の感染していないＳｆ２１細胞（感染前日に５×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｍＬの密度で播種し、一晩倍加させたもの）５０ｍＬに加えた。これらの細胞を１１０ｒｐｍで振盪しながら２７℃で３日間インキュベートし、その後に２０００×ｇで１０分間、４℃での遠心分離でＰ２ストックを回収した。Ｐ２ウィルス上清を注ぎ出して廃棄し、Ｐ２細胞ペレットを用いて上記と同じプロトコールに従ってＰ２ ＢＩＩＣを作成した。バキュロウィルス作成プロトコールは、２ｅ９ｐｆｕ／ｍＬ（２ｅ７細胞／ｍＬ×１００ｐｆｕ／細胞）の力価を有するＰ１／Ｐ２ ＢＩＩＣを一貫して製造するものであるとバリデーションされたものである。
全長ＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ）発現
ＳＴＩＮＧ膜を作成するため、１．０×１０６細胞／ｍＬの密度で播種したＳｆ２１細胞に解凍ＢＩＩＣを加えることにより、Ｐ１／Ｐ２ ＢＩＩＣを一晩増幅した。培養物の感染に用いたＢＩＩＣの量は、２ｅ９ｐｆｕ／ｍＬの仮ＢＩＩＣ力価を用いて、一晩の増幅でＭＯＩ １０を達成するように計算した。一晩培養した後、細胞をＶｉＣｅｌｌ ＸＲ上でカウントし、感染が起きていることを確認した（細胞サイズが感染していない細胞より≧３μｍ大きく、生存率は約８０〜９０％）。ＭＯＩ＝２．０における、細胞培地（５μｇ／ｍＬゲンタマイシンを含有するＥＳＦ９２１ ＳＦＭ）中１．０×１０６の密度で播種したトリコプルシア・ニ（Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ）（Ｔ．ｎｉ；Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｃａｔ ＃９４−００２Ｆ、ｗｗｗ．ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ）のラージスケール発現の感染に用いた一晩増幅からの感染Ｓｆ２１細胞の体積は、（１００ｐｆｕ／感染Ｓｆ２１細胞）に基づいて算出した。細胞を２７℃で４８時間発現させ、その後に３，４００×ｇで１０分間、４℃での遠心分離により細胞ペレットを回収した。回収前にＴ．ｎｉ細胞をＶｉＣｅｌｌ ＸＲ上でカウントし、感染が起きていることを確認した（細胞サイズが感染していない細胞より≧３μｍ大きく、生存率は約８０〜９０％）。
全長ＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ）膜作成
緩衝液原液試薬：
１）１Ｍ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、Ｔｅｋｎｏｖａ、カタログ番号Ｈ１０３５
２）５Ｍ ＮａＣｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｓ５１５０−１Ｌ
３）ＫＣｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３１９３０９−５００ＭＬ
４）完全ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤錠、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号１１８７３５８０００１
５）Ｂｅｎｚｏｎａｓｅ、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｎｕｃｌｅａｓｅ、Ｐｉｅｒｃｅ、カタログ番号８８７０２。
溶解緩衝液［２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＫＣｌ、（Ｂｅｎｚｏｎａｓｅ １：５０００、完全プロテアーゼ阻害剤錠／５０ｍＬ）］を、上記で調製した全長ＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ）を発現した細胞ペレットに、溶解緩衝液５ｍＬ／ｇ細胞ペレットで加えた。ペレットを再懸濁し、Ｗｈｅａｔｏｎ Ｄｏｕｎｃｅ Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒを用いて２０回ダウンサーホモジナイズを行い、細胞膜を破壊した。次に、ホモジナイズした溶解液を、５０００ＰＳＩ近い圧力でＥＭＵＬＳＩＦＬＥＸ−Ｃ５マイクロフリューダイザを通した。再懸濁したペレットを、超高速遠心機中、４５Ｔｉローター内で３６，０００ｒｐｍ（１００，０００×ｇ）、４５分間、４℃で遠心分離した。上清を除去した。ペレットを次いで５０ｍＬペレット／遠心管の量の洗浄緩衝液［（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＫＣｌ、１Ｍ ＮａＣｌ（完全プロテアーゼ阻害剤錠／５０ｍＬ）］中に再懸濁した。ペレット／洗浄緩衝液混合物を次いで氷上でガラスホモジナイザーを用いてホモジナイズし（２０ストローク）、その後に３６，０００ｒｐｍで４５分間、４℃で遠心分離を行った。上清を除去した。洗浄段階をもう１回繰り返した。得られた膜を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤（１錠／５０ｍＬ）中に再懸濁した。タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ、カタログ番号５００−０００６）により測定し、タンパク質濃縮をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより決定し、ウエスタンブロットにより確認した。再懸濁した膜を−８０℃で保存した。
全長ＨＡＱ ＳＴＩＮＧ［ＳＴＩＮＧ（１−３７９）Ｒ７１Ｈ，Ｇ２３０Ａ，Ｈ２３２Ｒ，Ｒ２９３Ｑ−ＧＧ−ＡｖｉＴａｇ−ＧＳ−ＨＲＶ３Ｃ−ＨＩＳ８］アミノ酸配列：
ＭＰＨＳＳＬＨＰＳＩＰＣＰＲＧＨＧＡＱＫＡＡＬＶＬＬＳＡＣＬＶＴＬＷＧＬＧＥＰＰＥＨＴＬＲＹＬＶＬＨＬＡＳＬＱＬＧＬＬＬＮＧＶＣＳＬＡＥＥＬＨＨＩＨＳＲＹＲＧＳＹＷＲＴＶＲＡＣＬＧＣＰＬＲＲＧＡＬＬＬＬＳＩＹＦＹＹＳＬＰＮＡＶＧＰＰＦＴＷＭＬＡＬＬＧＬＳＱＡＬＮＩＬＬＧＬＫＧＬＡＰＡＥＩＳＡＶＣＥＫＧＮＦＮＶＡＨＧＬＡＷＳＹＹＩＧＹＬＲＬＩＬＰＥＬＱＡＲＩＲＴＹＮＱＨＹＮＮＬＬＲＧＡＶＳＱＲＬＹＩＬＬＰＬＤＣＧＶＰＤＮＬＳＭＡＤＰＮＩＲＦＬＤＫＬＰＱＱＴＡＤＲＡＧＩＫＤＲＶＹＳＮＳＩＹＥＬＬＥＮＧＱＲＡＧＴＣＶＬＥＹＡＴＰＬＱＴＬＦＡＭＳＱＹＳＱＡＧＦＳＲＥＤＲＬＥＱＡＫＬＦＣＱＴＬＥＤＩＬＡＤＡＰＥＳＱＮＮＣＲＬＩＡＹＱＥＰＡＤＤＳＳＦＳＬＳＱＥＶＬＲＨＬＲＱＥＥＫＥＥＶＴＶＧＳＬＫＴＳＡＶＰＳＴＳＴＭＳＱＥＰＥＬＬＩＳＧＭＥＫＰＬＰＬＲＴＤＦＳＧＧＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥＧＳＬＥＶＬＦＱＧＰＨＨＨＨＨＨＨＨ（配列番号１）。
全長ＨＡＱ［ＳＴＩＮＧ（１−３７９）Ｒ７１Ｈ，Ｇ２３０Ａ，Ｈ２３２Ｒ，Ｒ２９３Ｑ−ＧＧ−ＡｖｉＴａｇ−ＧＳ−ＨＲＶ３Ｃ−ＨＩＳ８／ｐＢＡＣ１］プラスミドＤＮＡ配列：
ＧＧＡＡＣＧＧＣＴＣＣＧＣＣＣＡＣＴＡＴＴＡＡＴＧＡＡＡＴＴＡＡＡＡＡＴＴＣＣＡＡＴＴＴＴＡＡＡＡＡＡＣＧＣＡＧＣＡＡＧＡＧＡＡＡＣＡＴＴＴＧＴＡＴＧＡＡＡＧＡＡＴＧＣＧＴＡＧＡＡＧＧＡＡＡＧＡＡＡＡＡＴＧＴＣＧＴＣＧＡＣＡＴＧＣＴＧＡＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＴＡＡＴＡＴＧＣＣＴＣＣＧＴＧＴＡＴＡＡＡＡＡＡＡＡＴＡＴＴＧＡＡＣＧＡＴＴＴＧＡＡＡＧＡＡＡＡＣＡＡＴＧＴＡＣＣＧＣＧＣＧＧＣＧＧＴＡＴＧＴＡＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＴＴＴＡＴＡＣＴＡＡＡＣＴＧＴＴＡＣＡＴＴＧＣＡＡＡＣＧＴＧＧＴＴＴＣＧＴＧＴＧＣＣＡＡＧＴＧＴＧＡＡＡＡＣＣＧＡＴＧＴＴＴＡＡＴＣＡＡＧＧＣＴＣＴＧＡＣＧＣＡＴＴＴＣＴＡＣＡＡＣＣＡＣＧＡＣＴＣＣＡＡＧＴＧＴＧＴＧＧＧＴＧＡＡＧＴＣＡＴＧＣＡＴＣＴＴＴＴＡＡＴＣＡＡＡＴＣＣＣＡＡＧＡＴＧＴＧＴＡＴＡＡＡＣＣＡＣＣＡＡＡＣＴＧＣＣＡＡＡＡＡＡＴＧＡＡＡＡＣＴＧＴＣＧＡＣＡＡＧＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＴＴＧＣＴＧＧＣＡＡＣＴＧＣＡＡＧＧＧＴＣＴＣＡＡＴＣＣＴＡＴＴＴＧＴＡＡＴＴＡＴＴＧＡＡＴＡＡＴＡＡＡＡＣＡＡＴＴＡＴＡＡＡＴＧＣＴＡＡＡＴＴＴＧＴＴＴＴＴＴＡＴＴＡＡＣＧＡＴＡＣＡＡＡＣＣＡＡＡＣＧＣＡＡＣＡＡＧＡＡＣＡＴＴＴＧＴＡＧＴＡＴＴＡＴＣＴＡＴＡＡＴＴＧＡＡＡＡＣＧＣＧＴＡＧＴＴＡＴＡＡＴＣＧＣＴＧＡＧＧＴＡＡＴＡＴＴＴＡＡＡＡＴＣＡＴＴＴＴＣＡＡＡＴＧＡＴＴＣＡＣＡＧＴＴＡＡＴＴＴＧＣＧＡＣＡＡＴＡＴＡＡＴＴＴＴＡＴＴＴＴＣＡＣＡＴＡＡＡＣＴＡＧＡＣＧＣＣＴＴＧＴＣＧＴＣＴＴＣＴＴＣＴＴＣＧＴＡＴＴＣＣＴＴＣＴＣＴＴＴＴＴＣＡＴＴＴＴＴＣＴＣＴＴＣＡＴＡＡＡＡＡＴＴＡＡＣＡＴＡＧＴＴＡＴＴＡＴＣＧＴＡＴＣＣＡＴＡＴＡＴＧＴＡＴＣＴＡＴＣＧＴＡＴＡＧＡＧＴＡＡＡＴＴＴＴＴＴＧＴＴＧＴＣＡＴＡＡＡＴＡＴＡＴＡＴＧＴＣＴＴＴＴＴＴＡＡＴＧＧＧＧＴＧＴＡＴＡＧＴＡＣＣＧＣＴＧＣＧＣＡＴＡＧＴＴＴＴＴＣＴＧＴＡＡＴＴＴＡＣＡＡＣＡＧＴＧＣＴＡＴＴＴＴＣＴＧＧＴＡＧＴＴＣＴＴＣＧＧＡＧＴＧＴＧＴＴＧＣＴＴＴＡＡＴＴＡＴＴＡＡＡＴＴＴＡＴＡＴＡＡＴＣＡＡＴＧＡＡＴＴＴＧＧＧＡＴＣＧＴＣＧＧＴＴＴＴＧＴＡＣＡＡＴＡＴＧＴＴＧＣＣＧＧＣＡＴＡＧＴＡＣＧＣＡＧＣＴＴＣＴＴＣＴＡＧＴＴＣＡＡＴＴＡＣＡＣＣＡＴＴＴＴＴＴＡＧＣＡＧＣＡＣＣＧＧＡＴＴＡＡＣＡＴＡＡＣＴＴＴＣＣＡＡＡＡＴＧＴＴＧＴＡＣＧＡＡＣＣＧＴＴＡＡＡＣＡＡＡＡＡＣＡＧＴＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＴＴＴＣＴＡＴＡＣＴＡＴＴＧＴＣＴＧＣＧＡＧＣＡＧＴＴＧＴＴＴＧＴＴＧＴＴＡＡＡＡＡＴＡＡＣＡＧＣＣＡＴＴＧＴＡＡＴＧＡＧＡＣＧＣＡＣＡＡＡＣＴＡＡＴＡＴＣＡＣＡＡＡＣＴＧＧＡＡＡＴＧＴＣＴＡＴＣＡＡＴＡＴＡＴＡＧＴＴＧＣＴＧＡＴＣＡＧＡＴＣＴＧＡＴＣＡＴＧＧＡＧＡＴＡＡＴＴＡＡＡＡＴＧＡＴＡＡＣＣＡＴＣＴＣＧＣＡＡＡＴＡＡＡＴＡＡＧＴＡＴＴＴＴＡＣＴＧＴＴＴＴＣＧＴＡＡＣＡＧＴＴＴＴＧＴＡＡＴＡＡＡＡＡＡＡＣＣＴＡＴＡＡＡＴＡＴＡＧＧＡＴＣＣＡＴＧＣＣＣＣＡＣＴＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＴＣＣＡＴＣＣＡＴＣＣＣＧＴＧＴＣＣＣＡＧＧＧＧＴＣＡＣＧＧＧＧＣＣＣＡＧＡＡＧＧＣＡＧＣＣＴＴＧＧＴＴＣＴＧＣＴＧＡＧＴＧＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＣＴＴＴＧＧＧＧＧＣＴＡＧＧＡＧＡＧＣＣＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＡＣＴＣＴＣＣＧＧＴＡＣＣＴＧＧＴＧＣＴＣＣＡＣＣＴＡＧＣＣＴＣＣＣＴＧＣＡＧＣＴＧＧＧＡＣＴＧＣＴＧＴＴＡＡＡＣＧＧＧＧＴＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＣＴＧＡＧＧＡＧＣＴＧＣＡＣＣＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＣＡＧＧＴＡＣＣＧＧＧＧＣＡＧＣＴＡＣＴＧＧＡＧＧＡＣＴＧＴＧＣＧＧＧＣＣＴＧＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＣＧＣＣＧＴＧＧＧＧＣＣＣＴＧＴＴＧＣＴＧＣＴＧＴＣＣＡＴＣＴＡＴＴＴＣＴＡＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＣＣＡＡＡＴＧＣＧＧＴＣＧＧＣＣＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＴＴＧＧＡＴＧＣＴＴＧＣＣＣＴＣＣＴＧＧＧＣＣＴＣＴＣＧＣＡＧＧＣＡＣＴＧＡＡＣＡＴＣＣＴＣＣＴＧＧＧＣＣＴＣＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＧＣＴＧＡＧＡＴＣＴＣＴＧＣＡＧＴＧＴＧＴＧＡＡＡＡＡＧＧＧＡＡＴＴＴＣＡＡＣＧＴＧＧＣＣＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＣＡＴＧＧＴＣＡＴＡＴＴＡＣＡＴＣＧＧＡＴＡＴＣＴＧＣＧＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＣＣＡＧＡＧＣＴＣＣＡＧＧＣＣＣＧＧＡＴＴＣＧＡＡＣＴＴＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＴＴＡＣＡＡＣＡＡＣＣＴＧＣＴＡＣＧＧＧＧＴＧＣＡＧＴＧＡＧＣＣＡＧＣＧＧＣＴＧＴＡＴＡＴＴＣＴＣＣＴＣＣＣＡＴＴＧＧＡＣＴＧＴＧＧＧＧＴＧＣＣＴＧＡＴＡＡＣＣＴＧＡＧＴＡＴＧＧＣＴＧＡＣＣＣＣＡＡＣＡＴＴＣＧＣＴＴＣＣＴＧＧＡＴＡＡＡＣＴＧＣＣＣＣＡＧＣＡＧＡＣＣＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＣＴＧＧＣＡＴＣＡＡＧＧＡＴＣＧＧＧＴＴＴＡＣＡＧＣＡＡＣＡＧＣＡＴＣＴＡＴＧＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＡＡＣＧＧＧＣＡＧＣＧＧＧＣＧＧＧＣＡＣＣＴＧＴＧＴＣＣＴＧＧＡＧＴＡＣＧＣＣＡＣＣＣＣＣＴＴＧＣＡＧＡＣＴＴＴＧＴＴＴＧＣＣＡＴＧＴＣＡＣＡＡＴＡＣＡＧＴＣＡＡＧＣＴＧＧＣＴＴＴＡＧＣＣＧＧＧＡＧＧＡＴＡＧＧＣＴＴＧＡＧＣＡＧＧＣＣＡＡＡＣＴＣＴＴＣＴＧＣＣＡＧＡＣＡＣＴＴＧＡＧＧＡＣＡＴＣＣＴＧＧＣＡＧＡＴＧＣＣＣＣＴＧＡＧＴＣＴＣＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＣＣＧＣＣＴＣＡＴＴＧＣＣＴＡＣＣＡＧＧＡＡＣＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＣＡＧＣＡＧＣＴＴＣＴＣＧＣＴＧＴＣＣＣＡＧＧＡＧＧＴＴＣＴＣＣＧＧＣＡＣＣＴＧＣＧＧＣＡＧＧＡＧＧＡＡＡＡＧＧＡＡＧＡＧＧＴＴＡＣＴＧＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＡＡＧＡＣＣＴＣＡＧＣＧＧＴＧＣＣＣＡＧＴＡＣＣＴＣＣＡＣＧＡＴＧＴＣＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＡＧＴＧＧＡＡＴＧＧＡＡＡＡＧＣＣＣＣＴＣＣＣＴＣＴＣＣＧＣＡＣＧＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＧＣＧＧＴＧＧＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＡＴＣＴＴＣＧＡＡＧＣＣＣＡＧＡＡＡＡＴＣＧＡＡＴＧＧＣＡＴＧＡＡＧＧＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＣＴＧＴＴＣＣＡＧＧＧＣＣＣＡＣＡＣＣＡＣＣＡＴＣＡＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＴＴＡＡＴＧＡＧＣＧＧＣＣＧＣＡＣＴＣＧＡＧＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＴＡＡＣＣＴＡＧＧＴＡＧＣＴＧＡＧＣＧＣＡＴＧＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＧＧＧＴＴＡＴＴＡＧＴＡＣＡＴＴＴＡＴＴＡＡＧＣＧＣＴＡＧＡＴＴＣＴＧＴＧＣＧＴＴＧＴＴＧＡＴＴＴＡＣＡＧＡＣＡＡＴＴＧＴＴＧＴＡＣＧＴＡＴＴＴＴＡＡＴＡＡＴＴＣＡＴＴＡＡＡＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＴＡＧＧＧＴＧＧＴＡＴＧＴＴＡＧＡＧＣＧＡＡＡＡＴＣＡＡＡＴＧＡＴＴＴＴＣＡＧＣＧＴＣＴＴＴＡＴＡＴＣＴＧＡＡＴＴＴＡＡＡＴＡＴＴＡＡＡＴＣＣＴＣＡＡＴＡＧＡＴＴＴＧＴＡＡＡＡＴＡＧＧＴＴＴＣＧＡＴＴＡＧＴＴＴＣＡＡＡＣＡＡＧＧＧＴＴＧＴＴＴＴＴＣＣＧＡＡＣＣＧＡＴＧＧＣＴＧＧＡＣＴＡＴＣＴＡＡＴＧＧＡＴＴＴＴＣＧＣＴＣＡＡＣＧＣＣＡＣＡＡＡＡＣＴＴＧＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＡＧＣＡＧＣＡＡＴＣＴＡＧＣＴＴＴＧＴＣＧＡＴＡＴＴＣＧＴＴＴＧＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＧＴＡＡＴＡＡＡＧＧＴＴＣＧＡＣＧＴＣＧＴＴＣＡＡＡＡＴＡＴＴＡＴＧＣＧＣＴＴＴＴＧＴＡＴＴＴＣＴＴＴＣＡＴＣＡＣＴＧＴＣＧＴＴＡＧＴＧＴＡＣＡＡＴＴＧＡＣＴＣＧＡＣＧＴＡＡＡＣＡＣＧＴＴＡＡＡＴＡＧＡＧＣＴＴＧＧＡＣＡＴＡＴＴＴＡＡＣＡＴＣＧＧＧＣＧＴＧＴＴＡＧＣＴＴＴＡＴＴＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＣＧＴＣＧＴＣＧＴＣＣＣＡＡＣＣＣＴＣＧＴＣＧＴＴＡＧＡＡＧＴＴＧＣＴＴＣＣＧＡＡＧＡＣＧＡＴＴＴＴＧＣＣＡＴＡＧＣＣＡＣＡＣＧＡＣＧＣＣＴＡＴＴＡＡＴＴＧＴＧＴＣＧＧＣＴＡＡＣＡＣＧＴＣＣＧＣＧＡＴＣＡＡＡＴＴＴＧＴＡＧＴＴＧＡＧＣＴＴＴＴＴＧＧＡＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＡＴＴＧＣＧＧＧＣＧＴＴＴＴＴＧＧＧＣＧＧＧＴＴＴＣＡＡＴＣＴＡＡＣＴＧＴＧＣＣＣＧＡＴＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＡＣＡＡＣＡＣＧＴＴＡＧＡＡＡＧＣＧＡＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＴＡＡＣＡＴＴＴＣＡＧＡＣＧＧＣＡＡＡＴＣＴＡＣＴＡＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＴＧＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＴＧＡＴＡＡＡＴＣＴＡＣＣＡＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＣＧＣＡＧＧＣＧＧＧＧＣＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＣＧＧＴＧＡＴＧＣＡＧＡＣＧＧＣＧＧＴＴＴＡＧＧＣＴＣＡＡＡＴＧＴＣＴＣＴＴＴＡＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＧＣＡＣＣＴＣＡＡＣＴＡＴＴＧＴＡＣＴＧＧＴＴＴＣＧＧＧＣＧＣＣＧＴＴＴＴＴＧＧＴＴＴＧＡＣＣＧＧＴＣＴＧＡＧＡＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＴＴＴＴＴＴＣＧＴＴＴＣＴＡＡＴＡＧＣＴＴＣＣＡＡＣＡＡＴＴＧＴＴＧＴＣＴＧＴＣＧＴＣＴＡＡＡＧＧＴＧＣＡＧＣＧＧＧＴＴＧＡＧＧＴＴＣＣＧＴＣＧＧＣＡＴＴＧＧＴＧＧＡＧＣＧＧＧＣＧＧＣＡＡＴＴＣＡＧＡＣＡＴＣＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＧＧＣＧＣＴＧＧＡＡＴＧＴＴＡＧＧＣＡＣＧＧＧＡＧＡＡＧＧＴＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＴＧＣＣＧＣＣＧＧＴＡＴＡＡＴＴＴＧＴＴＣＴＧＧＴＴＴＡＧＴＴＴＧＴＴＣＧＣＧＣＡＣＧＡＴＴＧＴＧＧＧＣＡＣＣＧＧＣＧＣＡＧＧＣＧＣＣＧＣＴＧＧＣＴＧＣＡＣＡＡＣＧＧＡＡＧＧＴＣＧＴＣＴＧＣＴＴＣＧＡＧＧＣＡＧＣＧＣＴＴＧＧＧＧＴＧＧＴＧＧＣＡＡＴＴＣＡＡＴＡＴＴＡＴＡＡＴＴＧＧＡＡＴＡＣＡＡＡＴＣＧＴＡＡＡＡＡＴＣＴＧＣＴＡＴＡＡＧＣＡＴＴＧＴＡＡＴＴＴＣＧＣＴＡＴＣＧＴＴＴＡＣＣＧＴＧＣＣＧＡＴＡＴＴＴＡＡＣＡＡＣＣＧＣＴＣＡＡＴＧＴＡＡＧＣＡＡＴＴＧＴＡＴＴＧＴＡＡＡＧＡＧＡＴＴＧＴＣＴＣＡＡＧＣＴＣＧＧＡＴＣＧＡＴＣＣＣＧＣＡＣＧＣＣＧＡＴＡＡＣＡＡＧＣＣＴＴＴＴＣＡＴＴＴＴＴＡＣＴＡＣＡＧＣＡＴＴＧＴＡＧＴＧＧＣＧＡＧＡＣＡＣＴＴＣＧＣＴＧＴＣＧＴＣＧＡＧＧＴＴＴＡＡＡＣＧＣＴＴＣＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＣＴＣＧＣＴＧＣＧＣＴＣＧＧＴＣＧＴＴＣＧＧＣＴＧＣＧＧＣＧＡＧＣＧＧＴＡＴＣＡＧＣＴＣＡＣＴＣＡＡＡＧＧＣＧＧＴＡＡＴＡＣＧＧＴＴＡＴＣＣＡＣＡＧＡＡＴＣＡＧＧＧＧＡＴＡＡＣＧＣＡＧＧＡＡＡＧＡＡＣＡＴＧＴＧＡＧＣＡＡＡＡＧＧＣＣＡＧＣＡＡＡＡＧＧＣＣＡＧＧＡＡＣＣＧＴＡＡＡＡＡＧＧＣＣＧＣＧＴＴＧＣＴＧＧＣＧＴＴＴＴＴＣＣＡＴＡＧＧＣＴＣＣＧＣＣＣＣＣＣＴＧＡＣＧＡＧＣＡＴＣＡＣＡＡＡＡＡＴＣＧＡＣＧＣＴＣＡＡＧＴＣＡＧＡＧＧＴＧＧＣＧＡＡＡＣＣＣＧＡＣＡＧＧＡＣＴＡＴＡＡＡＧＡＴＡＣＣＡＧＧＣＧＴＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＡＡＧＣＴＣＣＣＴＣＧＴＧＣＧＣＴＣＴＣＣＴＧＴＴＣＣＧＡＣＣＣＴＧＣＣＧＣＴＴＡＣＣＧＧＡＴＡＣＣＴＧＴＣＣＧＣＣＴＴＴＣＴＣＣＣＴＴＣＧＧＧＡＡＧＣＧＴＧＧＣＧＣＴＴＴＣＴＣＡＴＡＧＣＴＣＡＣＧＣＴＧＴＡＧＧＴＡＴＣＴＣＡＧＴＴＣＧＧＴＧＴＡＧＧＴＣＧＴＴＣＧＣＴＣＣＡＡＧＣＴＧＧＧＣＴＧＴＧＴＧＣＡＣＧＡＡＣＣＣＣＣＣＧＴＴＣＡＧＣＣＣＧＡＣＣＧＣＴＧＣＧＣＣＴＴＡＴＣＣＧＧＴＡＡＣＴＡＴＣＧＴＣＴＴＧＡＧＴＣＣＡＡＣＣＣＧＧＴＡＡＧＡＣＡＣＧＡＣＴＴＡＴＣＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＧＣＡＧＣＣＡＣＴＧＧＴＡＡＣＡＧＧＡＴＴＡＧＣＡＧＡＧＣＧＡＧＧＴＡＴＧＴＡＧＧＣＧＧＴＧＣＴＡＣＡＧＡＧＴＴＣＴＴＧＡＡＧＴＧＧＴＧＧＣＣＴＡＡＣＴＡＣＧＧＣＴＡＣＡＣＴＡＧＡＡＧＧＡＣＡＧＴＡＴＴＴＧＧＴＡＴＣＴＧＣＧＣＴＣＴＧＣＴＧＡＡＧＣＣＡＧＴＴＡＣＣＴＴＣＧＧＡＡＡＡＡＧＡＧＴＴＧＧＴＡＧＣＴＣＴＴＧＡＴＣＣＧＧＣＡＡＡＣＡＡＡＣＣＡＣＣＧＣＴＧＧＴＡＧＣＧＧＴＧＧＴＴＴＴＴＴＴＧＴＴＴＧＣＡＡＧＣＡＧＣＡＧＡＴＴＡＣＧＣＧＣＡＧＡＡＡＡＡＡＡＧＧＡＴＣＴＣＡＡＧＡＡＧＡＴＣＣＴＴＴＧＡＴＣＴＴＴＴＣＴＡＣＧＧＧＧＴＣＴＧＡＣＧＣＴＣＡＧＴＧＧＡＡＣＧＡＡＡＡＣＴＣＡＣＧＴＴＡＡＧＧＧＡＴＴＴＴＧＧＴＣＡＴＧＡＧＡＴＴＡＴＣＡＡＡＡＡＧＧＡＴＣＴＴＣＡＣＣＴＡＧＡＴＣＣＴＴＴＴＡＡＡＴＴＡＡＡＡＡＴＧＡＡＧＴＴＴＴＡＡＡＴＣＡＡＴＣＴＡＡＡＧＴＡＴＡＴＡＴＧＡＧＴＡＡＡＣＴＴＧＧＴＣＴＧＡＣＡＧＴＴＡＣＣＡＡＴＧＣＴＴＡＡＴＣＡＧＴＧＡＧＧＣＡＣＣＴＡＴＣＴＣＡＧＣ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本開示のある種の化合物を上記のＨＡＱ ＳＴＩＮＧイン・ビトロ結合アッセイにおいて評価した。次の表は、これらの化合物についての生物学的データをＥＣ５０値として表にしたものである。
表６：ＨＡＱ ＳＴＩＮＧについての３Ｈ−ｃＧＡＭＰ濾過結合アッセイ
Figure 2019534876
Figure 2019534876
実施例５６： ３ Ｈ−ｃＧＡＭＰ濾過結合アッセイ（ＷＴ ＳＴＩＮＧ）
化合物がＳＴＩＮＧに結合する能力は、放射性フィルター結合アッセイを用い、ヒトＳＴＩＮＧ受容体膜についてのトリチウム化ｃＧＡＭＰリガンドとの競合能によって定量される。結合アッセイは、全長ＷＴ ＳＴＩＮＧを過剰発現するトリコプルシア・ニ（Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ）細胞膜（Ｔ． ｎｉ；Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９４−００２Ｆ、ｗｗｗ．ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ）から得られるＳＴＩＮＧ受容体、及びトリチウム標識ｃＧＡＭＰリガンドを使用する。
基本的なＷＴ ＳＴＩＮＧ濾過アッセイのプロトコールは次のとおりである。
アッセイ緩衝液で希釈することで、１６ｎＭの［３Ｈ］ｃ−ＧＡＭＰリガンドを調製し、この作業原液５０μＬを、アッセイプレートの各ウェルに手動で加えた。リガンド添加後、トリチウム化試験化合物、ＤＭＳＯ対照（Ｓｉｇｍａ＃２７６８５５）、又はコールドｃＧＡＭＰ対照のいずれか２μＬを、ＢＩＯＭＥＫ ＦＸを用いて適切なウェルに加えた。連続力価測定化合物を、１：３ １０点用量応答方式を用いて、９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃６５１２０１）でのＨａｍｉｌｔｏｎ ＳＴＡＲＰｌｕｓ ＣＯＲＥで調製した。化合物添加後、濃縮膜をアッセイ緩衝液（１×ＰＢＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃ＳＨ３００２８．０２）で希釈し、手動組織ホモジナイザー（Ｗｈｅａｔｏｎ、＃３５７５４６）を用いて７回ダウンサーホモジナイズすることで、２．２μｇ／ｍＬ作業濃度のＳＴＩＮＧ膜（配列番号３）を調製した。次に、この調製膜１４８μＬを、手作業で、９６ウェル深ウェルポリプロピレンプレート（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１２−５６６−１２１）の各ウェルに加えた。次に、化合物、リガンド及び膜を室温で６０分間前インキュベートしてから、各アッセイプレートの内容物を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液を搭載したＴＯＭＴＥＣ ＭＡＣＨ ＩＩＩ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃ＢＰ２９９５００）を用いて、９６ウェル ＧＦ／Ｂフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃６００５２５０）で濾過した。次に、フィルタープレートを５５℃で３０分間、加圧ＶＷＲ乾燥機を用いて乾燥させてから、ＵＬＴＩＭＡ ＧＯＬＤ Ｆシンチレート３０μＬを各ウェルに加えた。次に、各反応ウェルについてのトリチウムレベルをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーを用いて次いで測定した。
対照に対する正規化後、残存放射能の量を測定することにより、各化合物濃度について活性パーセントを計算した。化合物濃度の対数に対する活性パーセントのプロットを、４パラメータ用量応答式に適合させて、ＥＣ５０値を計算した。
最終的な反応条件は次の通りであった。
Figure 2019534876
調べた化合物濃度は、２０．０００、６３７．００、２．２００、０．７４０、０．２４７、０．０８２、０．０２７、０．００９、０．００３及び０．００１μＭであり、これは１．０％の残留ＤＭＳＯを含むものであった。
全長ＳＴＩＮＧ（ＷＴ）ウィルスの作成
ＳＴＩＮＧウィルスを、昆虫細胞バキュロウィルス系を用いて作成した。スポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）Ｓｆ２１細胞（Ｋｅｍｐｂｉｏ，Ｉｎｃ．）を、抗生物質を含まないＳｆ−９００ＩＩ ＳＦＭ培地（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１０９０２０８８）で希釈して、５ｅ５細胞／ｍＬとした。細胞懸濁液を、処理した６ウェルプレートの各ウェルに加え（２ｍＬ／ウェル、合計１ｅ６細胞）、細胞を少なくとも３０分間付着させた。その間に、ＷＴ ＳＴＩＮＧ［ＳＴＩＮＧ（１−３７９）Ｈ２３２Ｒ−ｇｇ−ＡｖｉＴａｇ−ｇｓ−ＨＲＶ３Ｃ−ＨＩＳ８／ｐＢＡＣ１］（Ｇｅｎｅｗｉｚ特注合成）５００ｎｇと、ＣＥＬＬＦＤＥＣＴＩＮ（登録商標）ＩＩ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１０３６２１００）１０μＬ及びウィルス骨格ＢｅｓｔＢａｃ ２．０、ｖ−ｃａｔｈ／ｃｈｉＡ Ｄｅｌｅｔｅｄ Ｌｉｎｅａｒｉｚｅｄ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ ＤＮＡ（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＃９１−００２）１００ｎｇを含有するＳｆ−９００ＩＩ ＳＦＭ培地１ｍＬとを合わせることにより、共トランスフェクションミックス１ｍＬを組み立てた。トランスフェクション混合物を３０分間インキュベートした。インキュベーション後、６ウェルプレート中の付着細胞から培地を穏やかに除去し、トランスフェクション混合物１ｍＬを加え（１ｍＬ／ウェル）、プレートを２７℃の加湿インキュベーターに入れた。翌日、Ｓｆ−９００ＩＩ ＳＦＭ培地（抗生物質なし）１ｍＬを６ウェルプレートの各ウェルに加えた。培地添加後、細胞を２７℃で５〜７日間にわたりＤＮＡ［（配列番号４）及び線形化ウィルス骨格ＢｅｓｔＢａｃ ２．０］とインキュベートすることで、Ｐ０ウィルスストックを作成した。Ｐ１ウィルスストックを作成するため、Ｐ０ウィルス上清０．５ｍＬを、５μｇ／ｍＬゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１５７１００７２）を含有するＳｆ−９００ＩＩ ＳＦＭ培地中の感染していないＳｆ２１細胞（感染前日に５×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｍＬの密度で播種し、一晩倍加させたもの）５０ｍＬに加えた。次に、感染細胞を１１０ｒｐｍで振盪しながら（ＡＴＲ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｍｕｌｔｉｔｒｏｎ Ｉｎｆｏｒｓ ＨＴ ＃ＡＪ１１８）、２７℃で３日間インキュベートした。第３日に、Ｐ１培養物をＶｉＣｅｌｌ ＸＲ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃３８３５５６）を用いてカウントし、感染が起きていることを確認した（細胞サイズが感染していない細胞より≧３μｍ大きく、生存率は約８５〜９５％）。培養物を５０ｍＬ円錐管に回収し、２０００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離した。Ｐ１ウィルス上清をきれいな５０ｍＬ遠心管に注いで分けて、残ったＰ１細胞ペレットを用いて、バキュロウィルス感染昆虫細胞（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｅｄ Ｉｎｓｅｃｔ Ｃｅｌｌ、ＢＩＩＣ）を作成した。１０％熱不活化ＦＢＳ、１０％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｄ２６５０）及び５μｇ／ｍＬゲンタマイシンを含むＳｆ−９００ＩＩ ＳＦＭ培地を含有する凍結保存培地を調製し、使用直前に０．２２μＭフィルターを通して滅菌した。Ｐ１細胞ペレットを２ｅ７細胞／ｍＬの密度に再懸濁し、クライオバイアル内に分注した（１ｍＬ／バイアル）。クライオバイアルをＭＲ．ＦＲＯＳＴＹ（商標名）セルフリーザー内に−８０℃で一晩置き、翌日、長期保存のために液体窒素に移した。Ｐ２ウィルスストックを作成するため、Ｐ１ウィルス上清０．５ｍＬを、５μｇ／ｍＬゲンタマイシンを含有するＳｆ−９００ＩＩ ＳＦＭ培地中の感染していないＳｆ２１細胞（感染前日に５×１０５細胞／ｍＬの密度で播種し、一晩倍加させたもの）５０ｍＬに加えた。これらの細胞を１１０ｒｐｍで振盪しながら２７℃で３日間インキュベートし、その後に２０００×ｇで１０分間、４℃での遠心分離でＰ２ストックを回収した。Ｐ２ウィルス上清を注ぎ出して廃棄し、Ｐ２細胞ペレットを用いて上記と同じプロトコールに従ってＰ２ ＢＩＩＣを作成した。バキュロウィルス作成プロトコールは、２ｅ９ｐｆｕ／ｍＬ（２ｅ７細胞／ｍＬ×１００ｐｆｕ／細胞）の力価を有するＰ１／Ｐ２ ＢＩＩＣを一貫して製造するものであるとバリデーションされたものである。
全長ＳＴＩＮＧ（ＷＴ）発現
ＳＴＩＮＧ膜を作成するため、１．０×１０６細胞／ｍＬの密度で播種したＳｆ２１細胞に解凍ＢＩＩＣを加えることにより、Ｐ１／Ｐ２ ＢＩＩＣを一晩増幅した。培養物の感染に用いたＢＩＩＣの量は、２ｅ９ｐｆｕ／ｍＬの仮ＢＩＩＣ力価を用いて、一晩の増幅でＭＯＩ １０を達成するように計算した。一晩培養した後、細胞をＶｉＣｅｌｌ ＸＲ上でカウントし、感染が起きていることを確認した（細胞サイズが感染していない細胞より≧３μｍ大きく、生存率は約８０〜９０％）。ＭＯＩ＝２．０における、細胞培地（５μｇ／ｍＬゲンタマイシンを含有するＥＳＦ９２１ ＳＦＭ）中１．０×１０６の密度で播種したトリコプルシア・ニ（Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ）（Ｔ．ｎｉ；Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｃａｔ ＃９４−００２Ｆ、ｗｗｗ．ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ）のラージスケール発現の感染に用いた一晩増幅からの感染Ｓｆ２１細胞の体積は、（１００ｐｆｕ／感染Ｓｆ２１細胞）に基づいて算出した。細胞を２７℃で４８時間発現させ、その後に３，４００×ｇで１０分間、４℃での遠心分離により細胞ペレットを回収した。回収前にＴ．ｎｉ細胞をＶｉＣｅｌｌ ＸＲ上でカウントし、感染が起きていることを確認した（細胞サイズが感染していない細胞より≧３μｍ大きく、生存率は約８０〜９０％）。
全長ＳＴＩＮＧ（ＷＴ）膜作成
緩衝液原液試薬：
１）１Ｍ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、Ｔｅｋｎｏｖａ、カタログ番号Ｈ１０３５
２）５Ｍ ＮａＣｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｓ５１５０−１Ｌ
３）ＫＣｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３１９３０９−５００ＭＬ
４）完全ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤錠、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号１１８７３５８０００１
５）Ｂｅｎｚｏｎａｓｅ、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｎｕｃｌｅａｓｅ、Ｐｉｅｒｃｅ、カタログ番号８８７０２。
溶解緩衝液［２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＫＣｌ、（Ｂｅｎｚｏｎａｓｅ １：５０００、完全プロテアーゼ阻害剤錠／５０ｍＬ）］を、上記で調製した全長ＳＴＩＮＧ（ＷＴ）を発現した細胞ペレットに、溶解緩衝液５ｍＬ／ｇ細胞ペレットで加えた。ペレットを再懸濁し、Ｗｈｅａｔｏｎ Ｄｏｕｎｃｅ Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒを用いて２０回ダウンサーホモジナイズを行い、細胞膜を破壊した。次に、ホモジナイズした溶解液を、５０００ＰＳＩ近い圧力でＥＭＵＬＳＩＦＬＥＸ−Ｃ５マイクロフリューダイザを通した。再懸濁したペレットを、超高速遠心機中、４５Ｔｉローター内で３６，０００ｒｐｍ（１００，０００×ｇ）、４５分間、４℃で遠心分離した。上清を除去した。ペレットを次いで５０ｍＬペレット／遠心管の量の洗浄緩衝液［（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＫＣｌ、１Ｍ ＮａＣｌ（完全プロテアーゼ阻害剤錠／５０ｍＬ）］中に再懸濁した。ペレット／洗浄緩衝液混合物を次いで氷上でガラスホモジナイザーを用いてホモジナイズし（２０ストローク）、その後に３６，０００ｒｐｍで４５分間、４℃で遠心分離を行った。上清を除去した。洗浄段階をもう１回繰り返した。得られた膜を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤（１錠／５０ｍＬ）中に再懸濁した。タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ、カタログ番号５００−０００６）により測定し、タンパク質濃縮をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより決定し、ウエスタンブロットにより確認した。再懸濁した膜を−８０℃で保存した。
全長ＳＴＩＮＧ ＷＴ［ＳＴＩＮＧ（１−３７９）Ｈ２３２Ｒ−ｇｇ−ＡｖｉＴａｇ−ｇｓ−ＨＲＶ３Ｃ−ＨＩＳ８］アミノ酸配列：
ＭＰＨＳＳＬＨＰＳＩＰＣＰＲＧＨＧＡＱＫＡＡＬＶＬＬＳＡＣＬＶＴＬＷＧＬＧＥＰＰＥＨＴＬＲＹＬＶＬＨＬＡＳＬＱＬＧＬＬＬＮＧＶＣＳＬＡＥＥＬＲＨＩＨＳＲＹＲＧＳＹＷＲＴＶＲＡＣＬＧＣＰＬＲＲＧＡＬＬＬＬＳＩＹＦＹＹＳＬＰＮＡＶＧＰＰＦＴＷＭＬＡＬＬＧＬＳＱＡＬＮＩＬＬＧＬＫＧＬＡＰＡＥＩＳＡＶＣＥＫＧＮＦＮＶＡＨＧＬＡＷＳＹＹＩＧＹＬＲＬＩＬＰＥＬＱＡＲＩＲＴＹＮＱＨＹＮＮＬＬＲＧＡＶＳＱＲＬＹＩＬＬＰＬＤＣＧＶＰＤＮＬＳＭＡＤＰＮＩＲＦＬＤＫＬＰＱＱＴＧＤＲＡＧＩＫＤＲＶＹＳＮＳＩＹＥＬＬＥＮＧＱＲＡＧＴＣＶＬＥＹＡＴＰＬＱＴＬＦＡＭＳＱＹＳＱＡＧＦＳＲＥＤＲＬＥＱＡＫＬＦＣＲＴＬＥＤＩＬＡＤＡＰＥＳＱＮＮＣＲＬＩＡＹＱＥＰＡＤＤＳＳＦＳＬＳＱＥＶＬＲＨＬＲＱＥＥＫＥＥＶＴＶＧＳＬＫＴＳＡＶＰＳＴＳＴＭＳＱＥＰＥＬＬＩＳＧＭＥＫＰＬＰＬＲＴＤＦＳＧＧＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥＧＳＬＥＶＬＦＱＧＰＨＨＨＨＨＨＨＨ（配列番号３）。
全長ＷＴ ＳＴＩＮＧ［ＳＴＩＮＧ（１−３７９）Ｈ２３２Ｒ−ｇｇ−ＡｖｉＴａｇ−ｇｓ−ＨＲＶ３Ｃ−ＨＩＳ８／ｐＢＡＣ１］プラスミド配列：
ＧＧＡＡＣＧＧＣＴＣＣＧＣＣＣＡＣＴＡＴＴＡＡＴＧＡＡＡＴＴＡＡＡＡＡＴＴＣＣＡＡＴＴＴＴＡＡＡＡＡＡＣＧＣＡＧＣＡＡＧＡＧＡＡＡＣＡＴＴＴＧＴＡＴＧＡＡＡＧＡＡＴＧＣＧＴＡＧＡＡＧＧＡＡＡＧＡＡＡＡＡＴＧＴＣＧＴＣＧＡＣＡＴＧＣＴＧＡＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＴＡＡＴＡＴＧＣＣＴＣＣＧＴＧＴＡＴＡＡＡＡＡＡＡＡＴＡＴＴＧＡＡＣＧＡＴＴＴＧＡＡＡＧＡＡＡＡＣＡＡＴＧＴＡＣＣＧＣＧＣＧＧＣＧＧＴＡＴＧＴＡＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＴＴＴＡＴＡＣＴＡＡＡＣＴＧＴＴＡＣＡＴＴＧＣＡＡＡＣＧＴＧＧＴＴＴＣＧＴＧＴＧＣＣＡＡＧＴＧＴＧＡＡＡＡＣＣＧＡＴＧＴＴＴＡＡＴＣＡＡＧＧＣＴＣＴＧＡＣＧＣＡＴＴＴＣＴＡＣＡＡＣＣＡＣＧＡＣＴＣＣＡＡＧＴＧＴＧＴＧＧＧＴＧＡＡＧＴＣＡＴＧＣＡＴＣＴＴＴＴＡＡＴＣＡＡＡＴＣＣＣＡＡＧＡＴＧＴＧＴＡＴＡＡＡＣＣＡＣＣＡＡＡＣＴＧＣＣＡＡＡＡＡＡＴＧＡＡＡＡＣＴＧＴＣＧＡＣＡＡＧＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＴＴＧＣＴＧＧＣＡＡＣＴＧＣＡＡＧＧＧＴＣＴＣＡＡＴＣＣＴＡＴＴＴＧＴＡＡＴＴＡＴＴＧＡＡＴＡＡＴＡＡＡＡＣＡＡＴＴＡＴＡＡＡＴＧＴＣＡＡＡＴＴＴＧＴＴＴＴＴＴＡＴＴＡＡＣＧＡＴＡＣＡＡＡＣＣＡＡＡＣＧＣＡＡＣＡＡＧＡＡＣＡＴＴＴＧＴＡＧＴＡＴＴＡＴＣＴＡＴＡＡＴＴＧＡＡＡＡＣＧＣＧＴＡＧＴＴＡＴＡＡＴＣＧＣＴＧＡＧＧＴＡＡＴＡＴＴＴＡＡＡＡＴＣＡＴＴＴＴＣＡＡＡＴＧＡＴＴＣＡＣＡＧＴＴＡＡＴＴＴＧＣＧＡＣＡＡＴＡＴＡＡＴＴＴＴＡＴＴＴＴＣＡＣＡＴＡＡＡＣＴＡＧＡＣＧＣＣＴＴＧＴＣＧＴＣＴＴＣＴＴＣＴＴＣＧＴＡＴＴＣＣＴＴＣＴＣＴＴＴＴＴＣＡＴＴＴＴＴＣＴＣＴＴＣＡＴＡＡＡＡＡＴＴＡＡＣＡＴＡＧＴＴＡＴＴＡＴＣＧＴＡＴＣＣＡＴＡＴＡＴＧＴＡＴＣＴＡＴＣＧＴＡＴＡＧＡＧＴＡＡＡＴＴＴＴＴＴＧＴＴＧＴＣＡＴＡＡＡＴＡＴＡＴＡＴＧＴＣＴＴＴＴＴＴＡＡＴＧＧＧＧＴＧＴＡＴＡＧＴＡＣＣＧＣＴＧＣＧＣＡＴＡＧＴＴＴＴＴＣＴＧＴＡＡＴＴＴＡＣＡＡＣＡＧＴＧＣＴＡＴＴＴＴＣＴＧＧＴＡＧＴＴＣＴＴＣＧＧＡＧＴＧＴＧＴＴＧＣＴＴＴＡＡＴＴＡＴＴＡＡＡＴＴＴＡＴＡＴＡＡＴＣＡＡＴＧＡＡＴＴＴＧＧＧＡＴＣＧＴＣＧＧＴＴＴＴＧＴＡＣＡＡＴＡＴＧＴＴＧＣＣＧＧＣＡＴＡＧＴＡＣＧＣＡＧＣＴＴＣＴＴＣＴＡＧＴＴＣＡＡＴＴＡＣＡＣＣＡＴＴＴＴＴＴＡＧＣＡＧＣＡＣＣＧＧＡＴＴＡＡＣＡＴＡＡＣＴＴＴＣＣＡＡＡＡＴＧＴＴＧＴＡＣＧＡＡＣＣＧＴＴＡＡＡＣＡＡＡＡＡＣＡＧＴＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＴＴＴＣＴＡＴＡＣＴＡＴＴＧＴＣＴＧＣＧＡＧＣＡＧＴＴＧＴＴＴＧＴＴＧＴＴＡＡＡＡＡＴＡＡＣＡＧＣＣＡＴＴＧＴＡＡＴＧＡＧＡＣＧＣＡＣＡＡＡＣＴＡＡＴＡＴＣＡＣＡＡＡＣＴＧＧＡＡＡＴＧＴＣＴＡＴＣＡＡＴＡＴＡＴＡＧＴＴＧＣＴＧＡＴＣＡＧＡＴＣＴＧＡＴＣＡＴＧＧＡＧＡＴＡＡＴＴＡＡＡＡＴＧＡＴＡＡＣＣＡＴＣＴＣＧＣＡＡＡＴＡＡＡＴＡＡＧＴＡＴＴＴＴＡＣＴＧＴＴＴＴＣＧＴＡＡＣＡＧＴＴＴＴＧＴＡＡＴＡＡＡＡＡＡＡＣＣＴＡＴＡＡＡＴＡＴＡＧＧＡＴＣＣＡＴＧＣＣＣＣＡＣＴＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＴＣＣＡＴＣＣＡＴＣＣＣＧＴＧＴＣＣＣＡＧＧＧＧＴＣＡＣＧＧＧＧＣＣＣＡＧＡＡＧＧＣＡＧＣＣＴＴＧＧＴＴＣＴＧＣＴＧＡＧＴＧＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＣＴＴＴＧＧＧＧＧＣＴＡＧＧＡＧＡＧＣＣＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＡＣＴＣＴＣＣＧＧＴＡＣＣＴＧＧＴＧＣＴＣＣＡＣＣＴＡＧＣＣＴＣＣＣＴＧＣＡＧＣＴＧＧＧＡＣＴＧＣＴＧＴＴＡＡＡＣＧＧＧＧＴＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＣＴＧＡＧＧＡＧＣＴＧＣＧＣＣＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＣＡＧＧＴＡＣＣＧＧＧＧＣＡＧＣＴＡＣＴＧＧＡＧＧＡＣＴＧＴＧＣＧＧＧＣＣＴＧＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＣＧＣＣＧＴＧＧＧＧＣＣＣＴＧＴＴＧＣＴＧＣＴＧＴＣＣＡＴＣＴＡＴＴＴＣＴＡＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＣＣＡＡＡＴＧＣＧＧＴＣＧＧＣＣＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＴＴＧＧＡＴＧＣＴＴＧＣＣＣＴＣＣＴＧＧＧＣＣＴＣＴＣＧＣＡＧＧＣＡＣＴＧＡＡＣＡＴＣＣＴＣＣＴＧＧＧＣＣＴＣＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＧＣＴＧＡＧＡＴＣＴＣＴＧＣＡＧＴＧＴＧＴＧＡＡＡＡＡＧＧＧＡＡＴＴＴＣＡＡＣＧＴＧＧＣＣＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＣＡＴＧＧＴＣＡＴＡＴＴＡＣＡＴＣＧＧＡＴＡＴＣＴＧＣＧＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＣＣＡＧＡＧＣＴＣＣＡＧＧＣＣＣＧＧＡＴＴＣＧＡＡＣＴＴＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＴＴＡＣＡＡＣＡＡＣＣＴＧＣＴＡＣＧＧＧＧＴＧＣＡＧＴＧＡＧＣＣＡＧＣＧＧＣＴＧＴＡＴＡＴＴＣＴＣＣＴＣＣＣＡＴＴＧＧＡＣＴＧＴＧＧＧＧＴＧＣＣＴＧＡＴＡＡＣＣＴＧＡＧＴＡＴＧＧＣＴＧＡＣＣＣＣＡＡＣＡＴＴＣＧＣＴＴＣＣＴＧＧＡＴＡＡＡＣＴＧＣＣＣＣＡＧＣＡＧＡＣＣＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＴＧＧＣＡＴＣＡＡＧＧＡＴＣＧＧＧＴＴＴＡＣＡＧＣＡＡＣＡＧＣＡＴＣＴＡＴＧＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＡＡＣＧＧＧＣＡＧＣＧＧＧＣＧＧＧＣＡＣＣＴＧＴＧＴＣＣＴＧＧＡＧＴＡＣＧＣＣＡＣＣＣＣＣＴＴＧＣＡＧＡＣＴＴＴＧＴＴＴＧＣＣＡＴＧＴＣＡＣＡＡＴＡＣＡＧＴＣＡＡＧＣＴＧＧＣＴＴＴＡＧＣＣＧＧＧＡＧＧＡＴＡＧＧＣＴＴＧＡＧＣＡＧＧＣＣＡＡＡＣＴＣＴＴＣＴＧＣＣＧＧＡＣＡＣＴＴＧＡＧＧＡＣＡＴＣＣＴＧＧＣＡＧＡＴＧＣＣＣＣＴＧＡＧＴＣＴＣＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＣＣＧＣＣＴＣＡＴＴＧＣＣＴＡＣＣＡＧＧＡＡＣＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＣＡＧＣＡＧＣＴＴＣＴＣＧＣＴＧＴＣＣＣＡＧＧＡＧＧＴＴＣＴＣＣＧＧＣＡＣＣＴＧＣＧＧＣＡＧＧＡＧＧＡＡＡＡＧＧＡＡＧＡＧＧＴＴＡＣＴＧＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＡＡＧＡＣＣＴＣＡＧＣＧＧＴＧＣＣＣＡＧＴＡＣＣＴＣＣＡＣＧＡＴＧＴＣＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＡＧＴＧＧＡＡＴＧＧＡＡＡＡＧＣＣＣＣＴＣＣＣＴＣＴＣＣＧＣＡＣＧＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＧＣＧＧＴＧＧＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＡＴＣＴＴＣＧＡＡＧＣＣＣＡＧＡＡＡＡＴＣＧＡＡＴＧＧＣＡＴＧＡＡＧＧＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＣＴＧＴＴＣＣＡＧＧＧＣＣＣＡＣＡＣＣＡＣＣＡＴＣＡＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＴＴＡＡＴＧＡＧＣＧＧＣＣＧＣＡＣＴＣＧＡＧＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＴＡＡＣＣＴＡＧＧＴＡＧＣＴＧＡＧＣＧＣＡＴＧＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＧＧＧＴＴＡＴＴＡＧＴＡＣＡＴＴＴＡＴＴＡＡＧＣＧＣＴＡＧＡＴＴＣＴＧＴＧＣＧＴＴＧＴＴＧＡＴＴＴＡＣＡＧＡＣＡＡＴＴＧＴＴＧＴＡＣＧＴＡＴＴＴＴＡＡＴＡＡＴＴＣＡＴＴＡＡＡＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＴＡＧＧＧＴＧＧＴＡＴＧＴＴＡＧＡＧＣＧＡＡＡＡＴＣＡＡＡＴＧＡＴＴＴＴＣＡＧＣＧＴＣＴＴＴＡＴＡＴＣＴＧＡＡＴＴＴＡＡＡＴＡＴＴＡＡＡＴＣＣＴＣＡＡＴＡＧＡＴＴＴＧＴＡＡＡＡＴＡＧＧＴＴＴＣＧＡＴＴＡＧＴＴＴＣＡＡＡＣＡＡＧＧＧＴＴＧＴＴＴＴＴＣＣＧＡＡＣＣＧＡＴＧＧＣＴＧＧＡＣＴＡＴＣＴＡＡＴＧＧＡＴＴＴＴＣＧＣＴＣＡＡＣＧＣＣＡＣＡＡＡＡＣＴＴＧＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＡＧＣＡＧＣＡＡＴＣＴＡＧＣＴＴＴＧＴＣＧＡＴＡＴＴＣＧＴＴＴＧＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＧＴＡＡＴＡＡＡＧＧＴＴＣＧＡＣＧＴＣＧＴＴＣＡＡＡＡＴＡＴＴＡＴＧＣＧＣＴＴＴＴＧＴＡＴＴＴＣＴＴＴＣＡＴＣＡＣＴＧＴＣＧＴＴＡＧＴＧＴＡＣＡＡＴＴＧＡＣＴＣＧＡＣＧＴＡＡＡＣＡＣＧＴＴＡＡＡＴＡＧＡＧＣＴＴＧＧＡＣＡＴＡＴＴＴＡＡＣＡＴＣＧＧＧＣＧＴＧＴＴＡＧＣＴＴＴＡＴＴＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＣＧＴＣＧＴＣＧＴＣＣＣＡＡＣＣＣＴＣＧＴＣＧＴＴＡＧＡＡＧＴＴＧＣＴＴＣＣＧＡＡＧＡＣＧＡＴＴＴＴＧＣＣＡＴＡＧＣＣＡＣＡＣＧＡＣＧＣＣＴＡＴＴＡＡＴＴＧＴＧＴＣＧＧＣＴＡＡＣＡＣＧＴＣＣＧＣＧＡＴＣＡＡＡＴＴＴＧＴＡＧＴＴＧＡＧＣＴＴＴＴＴＧＧＡＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＡＴＴＧＣＧＧＧＣＧＴＴＴＴＴＧＧＧＣＧＧＧＴＴＴＣＡＡＴＣＴＡＡＣＴＧＴＧＣＣＣＧＡＴＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＡＣＡＡＣＡＣＧＴＴＡＧＡＡＡＧＣＧＡＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＴＡＡＣＡＴＴＴＣＡＧＡＣＧＧＣＡＡＡＴＣＴＡＣＴＡＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＴＧＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＴＧＡＴＡＡＡＴＣＴＡＣＣＡＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＣＧＣＡＧＧＣＧＧＧＧＣＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＣＧＧＴＧＡＴＧＣＡＧＡＣＧＧＣＧＧＴＴＴＡＧＧＣＴＣＡＡＡＴＧＴＣＴＣＴＴＴＡＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＧＣＡＣＣＴＣＡＡＣＴＡＴＴＧＴＡＣＴＧＧＴＴＴＣＧＧＧＣＧＣＣＧＴＴＴＴＴＧＧＴＴＴＧＡＣＣＧＧＴＣＴＧＡＧＡＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＴＴＴＴＴＴＣＧＴＴＴＣＴＡＡＴＡＧＣＴＴＣＣＡＡＣＡＡＴＴＧＴＴＧＴＣＴＧＴＣＧＴＣＴＡＡＡＧＧＴＧＣＡＧＣＧＧＧＴＴＧＡＧＧＴＴＣＣＧＴＣＧＧＣＡＴＴＧＧＴＧＧＡＧＣＧＧＧＣＧＧＣＡＡＴＴＣＡＧＡＣＡＴＣＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＧＧＣＧＣＴＧＧＡＡＴＧＴＴＡＧＧＣＡＣＧＧＧＡＧＡＡＧＧＴＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＴＧＣＣＧＣＣＧＧＴＡＴＡＡＴＴＴＧＴＴＣＴＧＧＴＴＴＡＧＴＴＴＧＴＴＣＧＣＧＣＡＣＧＡＴＴＧＴＧＧＧＣＡＣＣＧＧＣＧＣＡＧＧＣＧＣＣＧＣＴＧＧＣＴＧＣＡＣＡＡＣＧＧＡＡＧＧＴＣＧＴＣＴＧＣＴＴＣＧＡＧＧＣＡＧＣＧＣＴＴＧＧＧＧＴＧＧＴＧＧＣＡＡＴＴＣＡＡＴＡＴＴＡＴＡＡＴＴＧＧＡＡＴＡＣＡＡＡＴＣＧＴＡＡＡＡＡＴＣＴＧＣＴＡＴＡＡＧＣＡＴＴＧＴＡＡＴＴＴＣＧＣＴＡＴＣＧＴＴＴＡＣＣＧＴＧＣＣＧＡＴＡＴＴＴＡＡＣＡＡＣＣＧＣＴＣＡＡＴＧＴＡＡＧＣＡＡＴＴＧＴＡＴＴＧＴＡＡＡＧＡＧＡＴＴＧＴＣＴＣＡＡＧＣＴＣＧＧＡＴＣＧＡＴＣＣＣＧＣＡＣＧＣＣＧＡＴＡＡＣＡＡＧＣＣＴＴＴＴＣＡＴＴＴＴＴＡＣＴＡＣＡＧＣＡＴＴＧＴＡＧＴＧＧＣＧＡＧＡＣＡＣＴＴＣＧＣＴＧＴＣＧＴＣＧＡＧＧＴＴＴＡＡＡＣＧＣＴＴＣＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＣＴＣＧＣＴＧＣＧＣＴＣＧＧＴＣＧＴＴＣＧＧＣＴＧＣＧＧＣＧＡＧＣＧＧＴＡＴＣＡＧＣＴＣＡＣＴＣＡＡＡＧＧＣＧＧＴＡＡＴＡＣＧＧＴＴＡＴＣＣＡＣＡＧＡＡＴＣＡＧＧＧＧＡＴＡＡＣＧＣＡＧＧＡＡＡＧＡＡＣＡＴＧＴＧＡＧＣＡＡＡＡＧＧＣＣＡＧＣＡＡＡＡＧＧＣＣＡＧＧＡＡＣＣＧＴＡＡＡＡＡＧＧＣＣＧＣＧＴＴＧＣＴＧＧＣＧＴＴＴＴＴＣＣＡＴＡＧＧＣＴＣＣＧＣＣＣＣＣＣＴＧＡＣＧＡＧＣＡＴＣＡＣＡＡＡＡＡＴＣＧＡＣＧＣＴＣＡＡＧＴＣＡＧＡＧＧＴＧＧＣＧＡＡＡＣＣＣＧＡＣＡＧＧＡＣＴＡＴＡＡＡＧＡＴＡＣＣＡＧＧＣＧＴＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＡＡＧＣＴＣＣＣＴＣＧＴＧＣＧＣＴＣＴＣＣＴＧＴＴＣＣＧＡＣＣＣＴＧＣＣＧＣＴＴＡＣＣＧＧＡＴＡＣＣＴＧＴＣＣＧＣＣＴＴＴＣＴＣＣＣＴＴＣＧＧＧＡＡＧＣＧＴＧＧＣＧＣＴＴＴＣＴＣＡＴＡＧＣＴＣＡＣＧＣＴＧＴＡＧＧＴＡＴＣＴＣＡＧＴＴＣＧＧＴＧＴＡＧＧＴＣＧＴＴＣＧＣＴＣＣＡＡＧＣＴＧＧＧＣＴＧＴＧＴＧＣＡＣＧＡＡＣＣＣＣＣＣＧＴＴＣＡＧＣＣＣＧＡＣＣＧＣＴＧＣＧＣＣＴＴＡＴＣＣＧＧＴＡＡＣＴＡＴＣＧＴＣＴＴＧＡＧＴＣＣＡＡＣＣＣＧＧＴＡＡＧＡＣＡＣＧＡＣＴＴＡＴＣＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＧＣＡＧＣＣＡＣＴＧＧＴＡＡＣＡＧＧＡＴＴＡＧＣＡＧＡＧＣＧＡＧＧＴＡＴＧＴＡＧＧＣＧＧＴＧＣＴＡＣＡＧＡＧＴＴＣＴＴＧＡＡＧＴＧＧＴＧＧＣＣＴＡＡＣＴＡＣＧＧＣＴＡＣＡＣＴＡＧＡＡＧＧＡＣＡＧＴＡＴＴＴＧＧＴＡＴＣＴＧＣＧＣＴＣＴＧＣＴＧＡＡＧＣＣＡＧＴＴＡＣＣＴＴＣＧＧＡＡＡＡＡＧＡＧＴＴＧＧＴＡＧＣＴＣＴＴＧＡＴＣＣＧＧＣＡＡＡＣＡＡＡＣＣＡＣＣＧＣＴＧＧＴＡＧＣＧＧＴＧＧＴＴＴＴＴＴＴＧＴＴＴＧＣＡＡＧＣＡＧＣＡＧＡＴＴＡＣＧＣＧＣＡＧＡＡＡＡＡＡＡＧＧＡＴＣＴＣＡＡＧＡＡＧＡＴＣＣＴＴＴＧＡＴＣＴＴＴＴＣＴＡＣＧＧＧＧＴＣＴＧＡＣＧＣＴＣＡＧＴＧＧＡＡＣＧＡＡＡＡＣＴＣＡＣＧＴＴＡＡＧＧＧＡＴＴＴＴＧＧＴＣＡＴＧＡＧＡＴＴＡＴＣＡＡＡＡＡＧＧＡＴＣＴＴＣＡＣＣＴＡＧＡＴＣＣＴＴＴＴＡＡＡＴＴＡＡＡＡＡＴＧＡＡＧＴＴＴＴＡＡＡＴＣＡＡＴＣＴＡＡＡＧＴＡＴＡＴＡＴＧＡＧＴＡＡＡＣＴＴＧＧＴＣＴＧＡＣＡＧＴＴＡＣＣＡＡＴＧＣＴＴＡＡＴＣＡＧＴＧＡＧＧＣＡＣＣＴＡＴＣＴＣＡＧＣ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本開示のある種の化合物を、上記のＷＴ ＳＴＩＮＧイン・ビトロ結合アッセイにおいて評価した。次の表は、これらの化合物についての生物学的データをＥＣ５０値として表にしたものである。
表７：ＷＴ ＳＴＩＮＧについての３Ｈ−ｃＧＡＭＰ濾過結合アッセイ
Figure 2019534876
Figure 2019534876
実施例５７：ＴＨＰ１細胞培養（５時間）におけるＩＦＮ−β分泌
化合物がＴＨＰ１細胞からのインターフェロン−ベータの分泌を刺激する能力は、ヒトＩＦＮ−β ＡｌｐｈａＬＩＳＡキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＡＬ２６５Ｆ）を用いて測定した。基本的なプロトコールは次のとおりである。
Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５０音響ディスペンサーを用いて、ＤＭＳＯに溶かした化合物１２０ｎＬを、空の滅菌３８４ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３７１２）のウェルに移した。Ｒｅｃｏｖｅｒｙ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１２６４８−０１０）中で予め凍結したＴＨＰ１細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、カタログ番号ＴＩＢ２０２）を解凍し、直ちに３７℃アッセイ培地（ＲＰＭＩ １６４０＋Ｌ−グルタミン＆フェノールレッド、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１１８７５−０８５；０．５％熱不活化ウシ胎仔血清、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｆ４１３５；１ｍＭピルビン酸ナトリウム、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１１３６０−０７０；１×非必須アミノ酸；Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１１１４０−０５０）で１０倍希釈した。細胞生存率及びカウントを、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｖ−Ｃｅｌｌ ＸＲ細胞カウンターを用いて求めた。細胞懸濁液を、２００×ｇで５分間、室温で遠心分離した。細胞を３７℃アッセイ培地中に再懸濁させて、０．８×１０６／ｍＬの密度とした。次に、液体の移動を、Ｍａｔｒｉｘ電子マルチチャネルピペット又はＡｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｉｎｇ Ｐｌａｔｆｏｒｍのいずれかを用いて行った。
アッセイは、先に調製した細胞懸濁液４０μＬを、化合物含有プレートのウェルに分注することにより開始した。加湿雰囲気中、３７℃、５％ＣＯ２で５時間のインキュベーション後、細胞及び化合物のプレートを、２００×ｇで５分間室温で遠心分離した。各ウェルから、上清５μＬを白色３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００５６２０）の対応するウェルに移した。これらの上清含有ウェルに５×Ａｎｔｉ−Ａｎａｌｙｔｅ Ａｃｃｅｐｔｏｒビーズ（５０μｇ／ｍＬのＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＨｉＢｌｏｃｋ Ｂｕｆｆｅｒ）１０μＬを加え、オービタルプレートシェーカー上で振盪しながら、室温で３０分間インキュベートした。各ウェルに５×Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ａｎｔｉ−Ａｎａｌｙｔｅ（ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＨｉＢｌｏｃｋ Ｂｕｆｆｅｒ中５ｎＭ）１０μＬを加え、室温、６０分間又は４℃で一晩、オービタルプレートシェーカー上でインキュベートした。各ウェルに２×ＳＡ−Ｄｏｎｏｒビーズ（ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＨｉＢｌｏｃｋ Ｂｕｆｆｅｒ中８０μｇ／ｍＬ）２５μＬを加え、オービタルプレートシェーカー上で振盪しながら、暗所で、室温で３０〜４５分間インキュベートした。次に、プレートをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝６８０ｎｍ、λｅｍ＝５７０ｎｍ）上で読み取った。各化合物濃度におけるＡｌｐｈａＬＩＳＡシグナルのパーセント効果を、３０μＭ ｃＧＡＭＰ陽性対照及び０．３％ＤＭＳＯ陰性対照に基づいて計算した。化合物濃度の対数に対するパーセント効果のプロットを４パラメータ濃度応答式に適合させて、ＥＣ５０値を計算した。試験化合物の試験は、濃度３００００、１００００、３３３３、１１１１、３７０．４、１２３．４、４１．２、１３．７、４．６及び１．５ｎＭ（０．３％の残留ＤＭＳＯ含有）で行った。対照化合物のｃＧＡＭＰの試験は、濃度１０００００、３３３３３、１１１１１、３７０４、１２３５、４１２、１３７、４６及び１５ｎＭ（０．３％の残留ＤＭＳＯ含有）で行った。
本開示の化合物を上記のＴＨＰ１細胞培養におけるＩＦＮ−β分泌について評価した。次の表は、これらの化合物についての生物学的データを、３０μＭ濃度における２′３′−ｃＧＡＭＰと比較した活性化パーセントとして表にしたものである。
表８：ＴＨＰ１細胞培養（５時間）におけるＩＦＮ−β分泌
Figure 2019534876
Figure 2019534876
多様な上記及び他の特徴及び機能又はその代替物を、所望のように組み合わせて他の多くの異なる系又は使用形態とすることが可能であることは理解される。また、各種の現在はまだ予期も予想もされないそれらにおける代替物、改変、変形形態又は改善を当業者がその後になし得るものであり、さらに、それらは添付の特許請求の範囲に包含されるものであることも理解される。

Claims (27)

  1. 下記式（Ｉａ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
    Figure 2019534876
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
    場合によりＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む５員若しくは６員複素環を形成していても良く、ここで、前記複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群の１以上の構成員で置換されていても良く；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され；
    各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＯ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）で置換されていても良く；
    Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；
    Ｘ２は（Ｃ（Ｒ８）２）（１−３）であり；
    各Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；
    異なる炭素原子上の２個のＲ８は、場合によりそれらが結合している原子と一緒になって、３〜６員縮合環を形成していても良く；
    単一の炭素原子上の２個のＲ８は、場合によりそれらが結合している原子と一緒になって、３〜６員スピロ環を形成していても良く；
    Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、
    Figure 2019534876
     、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；そして、
    各Ｒ９は独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択され；ここで、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＸ１−ＣＨＲ８−Ｘ３又はＸ１−ＣＨＲ８ＣＨ２−Ｘ３である場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一方は、ハロゲン、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されない。］
  2. Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；
    各Ｒ６が独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｘ１がＣ（Ｏ）であり；
    Ｘ２がＣＨ２ＣＨＲ８であり；
    Ｘ３が、ＣＯＯＲ６、
    Figure 2019534876
     、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択され；そして、
    Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＣ１−Ｃ４アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ１が、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
    Ｒ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ３が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ４が、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
    Ｒ５が、Ｈ及びＣｌからなる群から選択され；
    各Ｒ６が独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｘ１がＣ（Ｏ）であり；
    Ｘ２がＣＨ２ＣＨＲ８であり；
    Ｘ３が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３及び
    Figure 2019534876
     からなる群から選択され；そして
    Ｒ８が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；
    各Ｒ６が独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｘ１がＣ（Ｏ）であり；
    Ｘ２がＣＨＲ８ＣＨＲ８であり；
    Ｘ３が、ＣＯＯＲ６、
    Figure 2019534876
     、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択され；そして
    各Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、そしてここで、２個のＲ８は、場合によりそれらが結合している原子と一緒になって３〜６員の縮合環を形成していても良い、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ１が、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
    Ｒ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ３が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ４が、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
    Ｒ５が、Ｈ及びＣｌからなる群から選択され；
    各Ｒ６が独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｘ１がＣ（Ｏ）であり；
    Ｘ２がＣＨＲ８ＣＨＲ８であり；
    Ｘ３が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、及び
    Figure 2019534876
     からなる群から選択され；そして
    各Ｒ８が、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ１が、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
    Ｒ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ３が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ４が、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
    Ｒ５が、Ｈ及びＣｌからなる群から選択され；
    各Ｒ６が独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｘ１がＣ（Ｏ）であり；
    Ｘ２がＣＨＲ８ＣＨＲ８であり；
    Ｘ３が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、及び
    Figure 2019534876
     からなる群から選択され；そして
    前記２個のＲ８が、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員縮合環を形成している、請求項４に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；
    各Ｒ６が独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｘ１がＣ（Ｏ）であり；
    Ｘ２がＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２であり；
    Ｘ３が、ＣＯＯＲ６、
    Figure 2019534876
     、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択され；そして
    各Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＣ１−Ｃ４アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、そしてここで、２個のＲ８は、場合によりそれらが結合している原子と一緒になって３〜６員スピロ環を形成してもよい、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ１が、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
    Ｒ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ３が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ４が、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
    Ｒ５が、Ｈ及びＣｌからなる群から選択され；
    各Ｒ６が独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｘ１がＣ（Ｏ）であり；
    Ｘ２がＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２であり；
    Ｘ３が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、及び
    Figure 2019534876
     からなる群から選択され；そして
    各Ｒ８が、Ｈ、ＯＨ及びＣＨ３からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｒ１が、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
    Ｒ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ３が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ４が、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
    Ｒ５が、Ｈ及びＣｌからなる群から選択され；
    各Ｒ６が独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｘ１がＣ（Ｏ）であり；
    Ｘ２がＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２であり；
    Ｘ３が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、及び
    Figure 2019534876
     からなる群から選択され；そして
    前記２個のＲ８が、それらが結合している原子と一緒になって３〜６員スピロ環を形成している、請求項７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  10. 下記式（Ｉｂ′）の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
    Figure 2019534876
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
    場合によりＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む５員若しくは６員複素環を形成していても良く、ここで、前記複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群の１以上の構成員で置換されていても良く；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され；
    各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＯ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）で置換されていても良く；
    Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；
    Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり；
    各Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；
    Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、
    Figure 2019534876
     、ＳＯ２Ｒ６、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ９は独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択される。］
  11. Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）及びＳＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；
    各Ｒ６が独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｘ１がＣ（Ｏ）であり；
    Ｘ２がＣＨ２ＣＨＲ８であり；
    Ｘ３が、ＣＯＯＲ６、
    Figure 2019534876
     、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択され；そして
    Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＣ１−Ｃ４アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｒ１が、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
    Ｒ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ３が、ハロゲン、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨ３及びＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ４が、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
    Ｒ５が、Ｈ及びＣｌからなる群から選択され；
    各Ｒ６が独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｘ１がＣ（Ｏ）であり；
    Ｘ２がＣＨ２ＣＨＲ８であり；
    Ｘ３が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、及び
    Figure 2019534876
     からなる群から選択され；そして
    Ｒ８が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  13. 下記の：
    Figure 2019534876
    Figure 2019534876
    Figure 2019534876
    からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  14. 前記化合物が、
    Figure 2019534876
     からなる群から選択される請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  15. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  16. 対象者における免疫応答の誘発方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の式（Ｉ′）による化合物を投与することを含み、ここで、式（Ｉ′）の化合物は、下記のもの又は薬学的に許容されるその塩である方法。
    Figure 2019534876
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
    場合によりＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む５員若しくは６員複素環を形成していても良く、ここで、前記複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群の１以上の構成員で置換されていても良く；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され；
    各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）で置換されていても良く；
    Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；
    Ｘ２は（Ｃ（Ｒ８）２）（１−３）であり；
    各Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；
    異なる炭素原子上の２個のＲ８は、場合によりそれらが結合している原子と一緒になって、３〜６員縮合環を形成していても良く；
    単一の炭素原子上の２個のＲ８は、場合によりそれらが結合している原子と一緒になって、３〜６員スピロ環を形成していても良く；
    Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、
    Figure 2019534876
     、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；そして
    各Ｒ９は独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択される。］
  17. 対象者における免疫応答の誘発方法であって、（ａ）前記対象者に対して、治療上有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
  18. 対象者における免疫応答の誘発方法であって、（ａ）前記対象者に対して、治療上有効量の請求項１５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  19. 対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の式（Ｉ′）による化合物を投与することを含み、ここで、式（Ｉ′）の化合物は、下記のもの又は薬学的に許容されるその塩である方法。
    Figure 2019534876
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
    場合によりＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む５員若しくは６員複素環を形成していても良く、ここで、前記複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群の１以上の構成員で置換されていても良く；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され；
    各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）で置換されていても良く；
    Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；
    Ｘ２は（Ｃ（Ｒ８）２）（１−３）であり；
    各Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；
    異なる炭素原子上の２個のＲ８は、場合によりそれらが結合している原子と一緒になって、３〜６員縮合環を形成していても良く；
    単一の炭素原子上の２個のＲ８は、場合によりそれらが結合している原子と一緒になって３〜６員スピロ環を形成していても良く；
    Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、
    Figure 2019534876
     、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；そして
    各Ｒ９は独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択される。］
  20. 対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
  21. 対象者におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生の誘発方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の請求項１５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  22. 対象者における細胞増殖障害を治療する方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の式（Ｉ′）による化合物を投与することを含み、ここで、式（Ｉ′）の化合物は、下記のもの又は薬学的に許容されるその塩である方法。
    Figure 2019534876
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
    場合によりＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む５員若しくは６員複素環を形成していても良く、ここで複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群の１以上の構成員で置換されていても良く；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＲ６によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル及びＮ（Ｒ６）２によって置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され；
    各Ｒ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）で置換されていても良く；
    Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；
    Ｘ２は（Ｃ（Ｒ８）２）（１−３）であり；
    各Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環基は、独立にＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２及びＳＲ６からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜６員複素環は、それぞれＣ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群からの構成員でさらに置換されていても良く；
    異なる炭素原子上の２個のＲ８は、場合によりそれらが結合している原子と一緒になって３〜６員縮合環を形成していても良く；
    単一の炭素原子上の２個のＲ８は、場合によりそれらが結合している原子と一緒になって３〜６員スピロ環を形成していても良く；
    Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、
    Figure 2019534876
     、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；そして
    各Ｒ９は独立に、Ｈ、ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択される。］
  23. 前記細胞増殖障害ががんである、請求項２２に記載の方法。
  24. 対象者における細胞増殖障害の治療方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
  25. 前記細胞増殖障害ががんである、請求項２４に記載の方法。
  26. 対象者における細胞増殖障害の治療方法であって、当該対象者に対して、治療上有効量の請求項１５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  27. 前記細胞増殖障害ががんである、請求項２６に記載の方法。
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