JP2018515594A5

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Publication number: JP2018515594A5
Application number: JP2017567558A
Authority: JP
Filing date: 2016-03-18
Publication date: 2019-04-25
Anticipated expiration: 2036-03-18

Claims

式−１の化合物：

あるいはその薬学的に受理可能な塩、
式中、Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシであり、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシは１〜３のフルオロで任意に置換される；
Ｒ^２およびＲ^６は、独立にＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシは１〜３のフルオロで任意に置換される；
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、独立にＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１６、Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^１６Ｒ^１７、ＣＮ、およびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシは１〜３のフルオロで任意に置換される；
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１は、ＨとＦから独立して選ばれる；
Ｒ^９はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１６、Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^１６Ｒ^１７、ＣＮ、およびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシは１〜３のフルオロで任意に置換される；
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立にＨ、および（Ｃ１−４）アルキルから選択される；
Ｒ^１６およびＲ^１７は、存在する場合にはそれぞれ、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択される。
Ｒ^７およびＲ^１１はＨであり、および／またはＲ ^１１、Ｒ ^１２、Ｒ ^１３、Ｒ ^１４およびＲ ^１５がＨであり、および／またはＲ ^７、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２、Ｒ ^１３、Ｒ ^１４およびＲ ^１５はＨであり、Ｒ ^９は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮ、およびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシは１〜３のフルオロで任意に置換される、請求項１記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
Ｒ^９は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮ、およびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシは１〜３のフルオロで任意に置換される、請求項１または２記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
Ｒ^１はＨ、メチルまたはメトキシ、たとえばメチルである、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
Ｒ^２およびＲ^６は各々独立にＨとハロゲンから選ばれ、任意にＨおよびフルオロから選ばれ、たとえばＲ^２およびＲ^６は各々Ｈである、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、独立にＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）アルキルオキシから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシは１〜３のフルオロで任意に置換される；任意にＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、独立にＨ、フルオロ、クロロ、メトキシ、ＣＮ、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフロオロメトキシから選ばれる、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
Ｒ^９はメチル、クロロ、およびトリフルオロメトキシから選ばれ、たとえばＲ^９はクロロである、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
ａ．Ｒ^８とＲ^１０のうちの１つはＨであり、他方はフルオロである；
ｂ．Ｒ^８とＲ^１０は両方ともＨである；または
ｃ．Ｒ^９はクロロであり、Ｒ^８とＲ^１０のうちの１つはＨであり、Ｒ^８とＲ^１０の他方はフルオロである、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
以下から選ばれた請求項１記載の化合物
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−２−［３−（４−クロロフェニル）−５−メトキシメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−２−［３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−５−メトキシメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノベンジル）−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
またはその薬学的に受理可能な塩類。
請求項１から９のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩、および薬学的に受理可能な補形薬を含む医薬品組成物。
療法で使用される請求項１から９のいずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩。
細胞内の環式ＡＭＰ過剰シグナリングにより媒介される疾病または病気の治療または予防のために使用される、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩。
式−２の化合物あるいはその薬学的に受理可能な塩である、療法で使用される化合物：

式中、Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキルは任意に、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１６、Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^１６Ｒ^１７、ＣＮおよびハロゲンから選択される１−３の置換基で置換される；
Ｒ^２およびＲ^６は、独立に、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮ、およびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシは１〜３のフルオロで任意に置換される；
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１６、Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^１６Ｒ^１７、ＣＮおよびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシは１〜３のフルオロで任意に置換される；
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１は、ＨとＦから独立して選ばれる；
Ｒ^９はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１６、Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^１６Ｒ^１７、ＣＮ、およびハロゲンから選択され、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシは１〜３のフルオロで任意に置換される；
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立にＨ、および（Ｃ１−４）アルキルから選択される；
Ｒ^１６およびＲ^１７は、存在する場合にはそれぞれ、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択される。
療法が細胞内環式ＡＭＰ過剰シグナリングにより媒介される疾病または病気の治療または予防である、請求項１３記載の使用のための化合物。
細胞内環式ＡＭＰ過剰シグナリングが以下により引き起こされる、請求項１２から１４のいずれか１項記載の、使用のための化合物：
ａ．腺腫によって生産された過度のホルモンレベル、
ｂ．Ｇタンパク質と組み合わされたレセプター（ＧＰＣＲ）中の機能獲得型の遺伝子突然変異；
ｃ．Ｇタンパク質Ｇｓのα−サブユニットをコード化する、ＧＮＡＳ１遺伝子内の活性化突然変異；または
ｄ．細菌毒素。
病気は癌である、請求項１２から１５のいずれか１項記載の、使用のための化合物。
癌は前立腺癌である、請求項１６記載の、使用のための化合物。
病気は以下である、請求項１２から１５のいずれか１項記載の、使用のための化合物：
ａ．下垂体腺腫、クッシング病、腎多嚢胞病または多嚢胞性肝疾患；
ｂ．甲状腺機能亢進症、ヤンセン骨幹端軟骨異形成症、上皮小体機能亢進症または家族性男性限定性早熟症；
ｃ．マックーン−オルブライト症候群；
ｄ．コレラ、百日咳、炭疽菌または結核；
ｅ．ＨＩＶ、ＡＩＤＳまたは分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）；
ｆ．黒色腫、膵臓癌、白血病、前立腺癌、副腎皮質の腫瘍、精巣癌、原発性色素性結節状副腎皮質病変（ＰＰＮＡＤ）またはカ−ニ−複合；
ｇ．常染色体優性多発性嚢胞腎症（ＡＤＰＫＤ）または常染色体劣性多発性嚢胞腎症（ＡＲＰＫＤ）；
ｈ．ヤングタイプ５の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ５）；または
ｉ．心臓肥大。