JP2017165724A - アルキルセルロースを含む固形製剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】少ない添加量で成形性に優れ、更には崩壊性にも優れるアルキルセルロースを含む固形製剤及びその製造方法を提供する。【解決手段】ＢＥＴ法で測定した比表面積が０．５〜１０．０ｍ２／ｇであり、かつ溶解開始温度が５〜２７℃であるアルキルセルロースを少なくとも含む固形製剤が提供される。また、セルロースパルプと第一のアルカリ金属水酸化物溶液を撹拌混合してアルカリセルロースを得る工程と、前記アルカリセルロースとアルキル化剤を反応して第一の反応混合物を得る工程と、前記第一の反応混合物に、更にアルキル化剤を配合することなく、第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合して撹拌混合により第二の反応混合物を得る工程と、前記第二の反応混合物を精製及び粉砕してアルキルセルロースを得る工程等を含む固形製剤の製造方法が提供される。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品及び食品、健康食品分野において、少ない添加量で高い成形性を有し、かつ良好な崩壊性を有する、アルキルセルロースを含む固形製剤及びその製造方法に関する。

医薬品、食品、健康食品分野において、固形製剤、特に錠剤を製造する方法としては、薬物と添加剤を混合してそのまま打錠する乾式直接打錠法（乾式直打法）やロール圧縮(乾式造粒)後に解砕して打錠する方法である乾式造粒打錠法と、薬物と添加剤の混合物を結合剤溶液や水等の適当な溶媒を用いて造粒し、これを乾燥した後に打錠する湿式造粒打錠法が挙げられる。湿式造粒打錠法は、撹拌造粒機を用いる場合と流動層造粒機を用いる場合がある。

乾式直接打錠法及び乾式造粒打錠法は、薬物が水に弱い場合に適用可能な点や、工程がシンプルで工程管理が容易な点等から、近年、採用されるケースが増えてきているものの、成形性を確保するために、一般に湿式造粒打錠法より多くの添加剤が必要となる。高い成形性を有する添加剤としては、結晶セルロース（特許文献１）、ヒドロキシアルキルセルロース微粒子（特許文献２）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（特許文献３）等が挙げられる。
一方、近年では、錠剤は服用しやすいように小型化され、結合剤等の添加量を抑える傾向にある。このため、少ない添加量で錠剤の硬度を高める結合剤が望まれている。また、バイオアベイラビリティーの面から、服用した錠剤は速やかに崩壊することが望ましい。

特開平６−３１６５３５号公報 国際公開第２０１１／０６５３５０号 特開２０１０−２５４７５６号公報

特許文献１に記載された結晶性セルロースは、成形性を確保するために添加量を多くする必要があり、薬物を高含量で使用する固形製剤や小型錠には適用できなかった。また、特許文献２に記載されたヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、成形性は優れるものの、崩壊性が劣る。一方で、特許文献３に記載された低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、崩壊性は優れるものの、成形性は満足できるものではなかった。このように、従来技術では、少ない添加量で高い成形性と優れた崩壊性を両立することは困難であった。
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、少ない添加量で成形性に優れ、更には崩壊性にも優れるアルキルセルロースを含む固形製剤及びその製造方法を提供する。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、特定の比表面積と溶解開始温度を有するアルキルセルロースを用いることにより、上記目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
本発明の一つの態様では、ＢＥＴ法で測定した比表面積が０．５〜１０．０ｍ^２／ｇであり、かつ溶解開始温度が５〜２７℃であるアルキルセルロースを少なくとも含む固形製剤が提供される。
本発明の別の態様では、セルロースパルプと第一のアルカリ金属水酸化物溶液を撹拌混合してアルカリセルロースを得る工程と、前記アルカリセルロースとアルキル化剤を反応して第一の反応混合物を得る工程と、前記第一の反応混合物に、更にアルキル化剤を配合することなく、第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合して撹拌混合により第二の反応混合物を得る工程と、前記第二の反応混合物を精製してアルキルセルロースを得る工程と、前記アルキルセルロースを粉砕して粉砕アルキルセルロースを得る工程と、前記粉砕アルキルセルロースを解重合して低重合度アルキルセルロースを得る工程と、前記低重合度アルキルセルロースを粉砕して粉砕低重合度アルキルセルロースを得る工程と、前記粉砕低重合度アルキルセルロースと薬物を少なくとも含む混合物又は造粒物を、乾式直接打錠法又は乾式造粒打錠法を用いて打錠する工程とを少なくとも含み、前記第一のアルカリ金属水酸化物溶液中の第一のアルカリ金属水酸化物と、前記第二のアルカリ金属水酸化物溶液中の第二のアルカリ金属水酸化物との合計質量に対する前記第一のアルカリ金属水酸化物の質量の割合が、５０〜８６％である固形製剤の製造方法が提供される。

本発明のアルキルセルロースを少なくとも含む固形製剤は、アルキルセルロースが高い成形性と優れた崩壊性を示すため、乾式直接打錠法又は乾式造粒打錠法により錠剤を製造する場合、錠剤硬度を高めることが可能であり、錠剤の崩壊時間が短縮される。特に、添加剤の含有量が制限される処方、例えば、薬物含有量を多くする必要がある処方や小型錠等の場合や、低い打錠圧で打錠する必要がある顆粒含有錠等の場合に有効である。また、本発明のアルキルセルロースを少なくとも含む固形製剤は、打錠前に乾燥造粒するときにはアルキルセルロースが高い成形性を示すため、乾式造粒の過程で得られるフレークの収率が高く、得られたフレークを解砕して顆粒剤や細粒剤を得る場合の微粉発生量が低く、乾式造粒末を打錠して得られた錠剤の錠剤硬度が高い。

メチルセルロースの溶解開始温度を決定する方法のグラフを示す。

以下、本発明を更に詳しく説明する。
アルキルセルロースは、ＢＥＴ法（ＢＥＴ多点法）により測定した比表面積が、０．５〜１０．０ｍ^２／ｇ、好ましくは０．８〜１０．０ｍ^２／ｇ、より好ましくは１．４〜８．０ｍ^２／ｇ、更に好ましくは１．８〜７．０ｍ^２／ｇである。比表面積が０．５ｍ^２／ｇ未満では所望の成形性が得られない一方で、比表面積が１０．０ｍ^２／ｇを超えると、錠剤を製造する際に薬物との混合性や流動性が低下する。
比表面積の分析は、試料の粉体粒子表面に吸着占有面積の判った分子を液体窒素の温度で吸着させ、その量から試料の比表面積を求める方法であり、不活性気体の低温低湿物理吸着によるＢＥＴ法（ＢＥＴ多点法）を用いることができる。例えば、第１６改正日本薬局方に記載の一般試験法の比表面積測定法の第２法：容量法に準じて測定可能で、自動比表面積／細孔分布測定装置 ＴｒｉＳｔａｒII３０２０（ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ社製）を用いて測定できる。

アルキルセルロースの溶解開始温度は、５〜２７℃、好ましくは１５〜２７℃、より好ましくは１８〜２７℃、更に好ましくは１８〜２４℃である。溶解開始温度が５℃未満だと２０℃における２質量％水溶液の粘度測定用試料の調製が困難となり、２７℃を超えるとアルキルセルロースを錠剤に含有した際の錠剤の崩壊時間が遅延する。アルキルセルロースは、溶媒に溶解する際に、溶媒の温度が高いと溶解せず、温度を下げるに従って溶解する性質を有する。一方、錠剤中に水溶性高分子を粉体状態で含有する場合、一般的に、錠剤が口腔内の唾液や水等で崩壊する際に水溶性高分子が溶解することにより粘度が発現し、錠剤への水の浸透が阻害し、崩壊時間が遅延することが知られている。したがって、通常市販されているメチルセルロースの溶解開始温度が２７℃を超えるのに対して、本発明で用いるメチルセルロース等のアルキルセルロースは溶解開始温度が低く、２７℃以下でないと溶解による粘度発現がほとんど見られない。そのため、錠剤を服用した際に、体温より低い溶解開始温度を有するアルキルセルロースは溶解せず、粘度が発現しないため、崩壊時間を遅延させないと考えられる。

溶解開始温度と関連する物性である溶解温度は、アルキルセルロースが完全に溶解する温度であるため、溶解温度に至るまでにアルキルセルロースは既に粘度が発現している。そのため、錠剤の崩壊性とより関係が深いのは、アルキルセルロースの粘度の発現の開始を定義した溶解開始温度と考えられ、本発明では溶解開始温度を規定した。また、アルキルセルロースと類似した物質として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルアルキルセルロースが挙げられるが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶解開始温度は約４０℃以上であるため、本発明のアルキルセルロースと比較して溶解開始温度が高く、崩壊性に劣る。

溶解開始温度は、アルキルセルロースが熱水に分散した状態から冷却した際に生じたトルクを温度に応じてプロットすることにより決定できる。溶解開始温度の測定は、例えばＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ社のレオメーターであるＭＣＲ３０１を用いて測定できる。
アルキルセルロースの溶解開始温度の測定は、具体的には以下のようにして行う。レオメーターの試料測定部に、ＣＣ２７測定カップ（ＣＣ２７／Ｔ２００／ＡＬ、直径２９ｍｍ及び高さ６８ｍｍのアルミ製の円筒状容器）をセットし８０℃に温調しておき、アルキルセルロース４．８ｇ（２０℃、２質量％における粘度が７．３ｍＰａ・ｓ未満のアルキルセルロースの場合）を薬包紙に正確に秤量する。温調された測定カップを一旦装置から取り外し、秤量されたアルキルセルロースを入れ、熱水（９８℃）３５．２ｇ（２０℃、２質量％における粘度が７．３ｍＰａ・ｓ未満のアルキルセルロースの場合）を加えて４０．０ｇとする。羽根型測定治具（ＳＴ２４−２Ｄ／２Ｖ／２Ｖ−３０）を用いて良く撹拌混合し、アルキルセルロースを熱水中に完全に分散する。測定カップ及び羽根型測定治具を装置にセットし、分散液を８０℃で温調しつつ、４００ｒｐｍで５分間撹拌した後、４００ｒｐｍで撹拌しながら試料測定部を毎分１℃ずつ１℃までペルチェ温度制御にて冷却する。８０℃から１℃までのトルクを毎分１点収集して、トルクの上昇を温度の関数として得る。下記の式を用いて、得られたデータを正規化する。
Ｍ_ｎｏｒｍ（％）＝（Ｍ−Ｍ_ｉ）／（Ｍ_ｍａｘ−Ｍ_ｉ）×１００
式中、Ｍ_ｎｏｒｍは正規化されたトルクを表し、Ｍは各温度での測定されたトルクを表し、Ｍ_ｉは初期の温度（８０℃）でのトルクを表し、Ｍ_ｍａｘは得られたトルクのうち最大値を表す。横軸が温度、縦軸がＭ_ｎｏｒｍであるグラフを作成し、５点以上のデータ（５℃の温度範囲）から得られる線形回帰線を作成する。そして、最大の傾斜及び十分な相関係数（Ｒ^２＝０．９９以上）の線形回帰線とＸ軸（温度軸）との交点を溶解開始温度と定義する。図１はアルキルセルロースの溶解開始温度を決定する方法を示し、この例では溶解開始温度はＴ_Ａとなる。

溶解開始温度を測定する際の最適な濃度は、測定するアルキルセルロースの２０℃における２質量％溶液の粘度により異なる。これは、低粘度のアルキルセルロースを低濃度分散液で溶解開始温度を測定した場合、測定時に得られるトルクが低く、適切な測定結果が得られないためである。適切な測定結果を得るために、得られたトルクの最大値（Ｍ_ｍａｘ）が、１０００μＮｍ以上の濃度で測定することが好ましい。具体的には、２０℃における２質量％溶液の粘度が７．３ｍＰａ・ｓ未満のアルキルセルロースにおいては１２質量％分散液（すなわち完全に溶解した際に１２質量％溶液）、７．３〜７９ｍＰａ・ｓのアルキルセルロースにおいては６質量％分散液、８０〜５５０ｍＰａ・ｓのアルキルセルロースにおいては３質量％分散液、５５１〜１０００００ｍＰａ・ｓのアルキルセルロースにおいては２質量％分散液、１０００００ｍＰａ・ｓ超の粘度のアルキルセルロースにおいては１質量％分散液で測定する。

アルキルセルロースの２０℃における２質量％水溶液の粘度は、特に制限されないが、錠剤を製造する際の成形性及び崩壊性の観点から、好ましくは１〜１５０，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１〜８０，０００ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは１〜１５ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは２〜８ｍＰａ・ｓである。高粘度品（１，０００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓ）は崩壊性に優れ、低粘度品（１〜１５ｍＰａ・ｓ）は成形性及び粉砕性（粒子を容易に粉砕することが可能）に優れる。２０℃における２質量％水溶液の粘度は、粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上の場合は、第１６改正日本薬局方に記載の一般試験法の粘度測定法の回転粘度計法に従い単一円筒型回転粘度計を用いて測定することができる。粘度が６００ｍＰａ・ｓ未満の場合は、第１６改正日本薬局方に記載の一般試験法の粘度測定法の毛細管粘度計法に従い、ウベローデ型粘度計を用いて測定することができる。

アルキルセルロースの乾式レーザー回折法により測定した体積換算による平均粒子径は、特に制限されないが、好ましくは１〜５０μｍ、より好ましくは１〜３５μｍ、更に好ましくは１〜２５μｍである。平均粒子径が１μｍ未満の場合は、錠剤を製造する際に薬物との混合性や流動性が低下する場合がある一方、平均粒子径が５０μｍを超えると、十分な比表面積が確保できず、所望の成形性が得られない場合がある。平均粒子径は、体積換算粒子径であり、例えば「改訂増補粉体物性図説」粉体工学会・日本粉体工業技術協会編、日経技術図書、１９８５年、第８８頁に記載されているように、式｛Σ（ｎＤ^３）／Σｎ｝^１／３を用いて計算される。式中、Ｄは粒子の直径、ｎはその直径の粒子数、Σｎは全粒子数を表す。Ｄ_５０は粒度分布の累積５０％の粒子径（平均粒子径）を意味する。平均粒子径は、乾式レーザー回折法により測定できる。例えば、英国Ｍａｌｖｅｒｎ社製のマスターサイザー３０００やドイツＳｙｍｐａｔｅｃ社のＨＥＬＯＳ装置を用いた方法のように、圧縮空気で粉体サンプルを噴出させたものにレーザー光を照射し、その回折強度により体積換算平均粒子径を測定できる。

アルキルセルロースのゆるめ嵩密度は、特に制限されないが、高い成形性を得る観点から、好ましくは０．０１〜０．３０ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．０３〜０．２５ｇ／ｍＬ、更に好ましくは０．０３〜０．２０ｇ／ｍＬである。ゆるめ嵩密度は、疎充填の状態の嵩密度をいい、直径５．０３ｃｍ、高さ５．０３ｃｍ（容積１００ｍｌ）の円筒容器（材質：ステンレス）へ試料をＪＩＳの２２メッシュ（目開き７１０μｍ）の篩を通して、上方（２３ｃｍ）から均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって測定される。

アルキルセルロースの置換度（ＤＳ）は、特に制限されないが、所望の溶解開始温度を得る観点から、好ましくは１．６１〜２．０３であり、より好ましくは１．７４〜２．０３である。ＤＳが１．６１未満であると、アルキルセルロースの水に対する溶解性が低下する場合がある。ＤＳが２．０３を超えると、アルキル化剤及びアルカリ金属水酸化物の添加量が多くなってしまうため、経済的に不利となる場合がある。
一般的に、ＤＳ（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）は置換度を表し、セルロースの無水グルコース環単位当たりのメトキシ基又はエトキシ基で置換された水酸基の平均個数を示す。また、アルキルセルロースのアルキル基の置換度は、例えばアルキルセルロースがメチルセルロースの場合のメトキシ基置換度の測定方法は、第１６改正日本薬局方のメチルセルロースの項における定量法により測定した値から算出することができる。

アルキルセルロースは、セルロースのグルコース環の水酸基の一部をエーテル化した非イオン性高分子であり、メチルセルロースやエチルセルロース等が挙げられる。この中でも、成形性、崩壊性の点から、メチルセルロースが特に好ましい。

次に、アルキルセルロースの製造方法について説明する。
一般にアルキルセルロースは、原料のセルロースパルプとアルカリ金属水酸化物溶液を接触させてアルカリセルロースを得た後、エーテル化剤と反応させることにより得られる。しかし、本発明では、アルカリ金属水酸化物溶液を複数の段階に分けて配合し、アルキル化剤は１段で添加し反応することにより、低い溶解開始温度を有するアルキルセルロースが得られる。
具体的には、セルロースパルプと第一のアルカリ金属水酸化物溶液を撹拌混合してアルカリセルロースを得る工程と、前記アルカリセルロースとアルキル化剤を反応して第一の反応混合物を得る工程と、前記第一の反応混合物に、更にアルキル化剤を配合することなく、第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合して撹拌混合により第二の反応混合物を得る工程と、前記第二の反応混合物を精製してアルキルセルロースを得る工程とを少なくとも含み、前記第一のアルカリ金属水酸化物溶液中の第一のアルカリ金属水酸化物と、前記第二のアルカリ金属水酸化物溶液中の第二のアルカリ金属水酸化物との合計質量に対する第一のアルカリ金属水酸化物の質量割合が、５０〜８６％である製造方法により、目的のアルキルセルロースが得られる。

セルロースパルプは、木材パルプ、リンターパルプ等、通常のセルロースエーテルの材料となるものである。また、セルロースパルプの重合度の指標である固有粘度は、目標とするセルロースエーテルの水溶液粘度に応じて適宜選択することができるが、好ましくは、２５℃において、１,０００〜２,２００ｍｌ／ｇであり、より好ましくは１,３００〜２０００ｍｌ／ｇである。セルロースパルプの固有粘度は、ＪＩＳ Ｐ８２１５のＡ法に準拠の方法で測定することができる。
セルロースパルプ中には、セルロース及び水分が含まれ、本明細書において「セルロースパルプ中のセルロース」の量は、ＪＩＳ Ｐ８２０３：１９９８のパルプ−絶乾率の試験方法により求められた絶乾率より計算できる。絶乾率(ｄｒｙ ｍａｔｔｅｒ ｃｏｎｔｅｎｔ)は、試料を１０５±２℃で乾燥し、恒量に達したときの質量と乾燥前の質量の比率であり、％で表示する。

セルロースパルプは、粉砕機で粉砕した粉末セルロースパルプであることが好ましい。パルプ粉砕機は、セルロースパルプを粉末状とすることが可能であれば、特に制限されることはないが、ナイフミル、カッティングミル、ハンマーミル、ボールミル及び竪型ローラーミル等の粉砕機を利用することができる。粉末セルロースパルプの重量平均粒子径Ｄ_５０は、好ましくは３０〜４００μｍである。粉末セルロースパルプの重量平均粒子径Ｄ_５０は、ロータップ式篩しんとう機に、ＪＩＳ Ｚ８８０１に準拠する目開きの異なる複数の試験用篩を設置し、上段の篩に粉末セルロースパルプを入れ、振動もしくはタッピングさせることで篩い分けを行った後、各篩上及び篩下質量を測定し質量分布を求め、積算値５０％での平均粒子径として測定して求める。

次に、セルロースパルプと第一のアルカリ金属水酸化物溶液を撹拌混合して、アルカリセルロースを得る工程について説明する。
アルカリ金属水酸化物溶液は、第一のアルカリ金属水酸化物溶液及び第二のアルカリ金属水酸化物溶液のように二段階に分割して配合する。ここで、アルカリ金属水酸化物溶液に特に制限はなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の溶液が挙げられるが、経済的な観点から水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。第一のアルカリ金属水酸化物溶液中の第一のアルカリ金属水酸化物と、第二のアルカリ金属水酸化物溶液中の第二のアルカリ金属水酸化物は、例えばいずれも水酸化ナトリウムを用いるように同一種類とすることが好ましいが、例えば前者として水酸化ナトリウムを用い後者として水酸化カリウムを用いるように異なる種類の組合せとすることも可能である。

アルカリ金属水酸化物溶液の配合方法は、好ましくはアルカリ金属水酸化物溶液をセルロースパルプに添加するものであり、例えば、アルカリ金属水酸化物溶液を直接滴下する方法、アルカリ金属水酸化物溶液をスプレー状に噴霧する方法があるが、得られたアルカリセルロースの均一性が良い点で、スプレー状に噴霧する方法が好ましい。

アルカリ金属水酸化物溶液中のアルカリ金属水酸化物の濃度は、エーテル化反応効率及び取扱いの観点から、好ましくは１０〜６０質量％、より好ましくは３０〜５０質量％である。第一のアルカリ金属水酸化物と第二のアルカリ金属水酸化物は、同一濃度であることが好ましいが、異なる濃度とすることも可能である。

セルロースパルプとアルカリ金属水酸化物溶液を撹拌混合する工程は、内部撹拌構造を有する反応機内で行うことが好ましい。反応機は、内部の温度を測定できるような測定器具が装着されていることが好ましい。
また、第一のアルカリ金属水酸化物溶液とセルロースパルプを撹拌混合する以前に、反応機内の酸素を真空ポンプ等で除去し、不活性ガス、好ましくは窒素で置換することで、アルカリ金属水酸化物と酸素が存在下で生じる解重合を抑制することが好ましい。

第一のアルカリ金属水酸化物溶液の使用量は、好ましくは第一のアルカリ金属水酸化物とセルロープパルプ中のセルロースのモル比（第一のアルカリ金属水酸化物／セルロース）として２．０〜４．０であり、より好ましくは２．７〜３．５である。第一のアルカリ金属水酸化物とセルロースのモル比が４．０を超えると、低い溶解開始温度を有するアルキルセルロースが製造できない場合がある。

第一のアルカリ金属水酸化物溶液中の第一のアルカリ金属水酸化物と第二のアルカリ金属水酸化物溶液中の第二のアルカリ金属水酸化物の合計質量に対する第一のアルカリ金属水酸化物の質量の割合は、５０〜８６％であり、好ましくは６５〜８０％であり、より好ましくは６５〜７５％である。第一と第二のアルカリ金属水酸化物の合計質量に対する第一のアルカリ金属水酸化物の質量の割合が５０％未満であると、溶解開始温度が低くなり過ぎる。一方、８６％を超えると、低い溶解開始温度を有するアルキルセルロースは製造できない。

セルロースパルプと第一のアルカリ金属水酸化物の配合時の反応機の内温、好ましくはセルロースパルプに第一のアルカリ金属水酸化物溶液を添加時の反応機の内温は、均一なアルカリセルロースを得る点から、好ましくは１０〜８０℃、より好ましくは３０〜７０℃である。

第一のアルカリ金属水酸化物溶液中の第一のアルカリ金属水酸化物の配合速度は、セルロースパルプ中のセルロース１モルにつき単位時間に添加された第一のアルカリ金属水酸化物のモル量を示し、第一のアルカリ金属水酸化物溶液が系内で均一に混合されるようにする観点から、好ましくは１．５〜４８［ｍｏｌ／ｍｏｌ・ｈｒ］であり、より好ましくは４．８〜１８．６［ｍｏｌ／ｍｏｌ・ｈｒ］、更に好ましくは８〜１５［ｍｏｌ／ｍｏｌ・ｈｒ］である。第一のアルカリ金属水酸化物溶液添加後、更に５〜３０分間撹拌混合を続けて、アルカリセルロースをより均一な状態とすることも可能である。

反応機内における局所的な発熱を抑制の目的で、第一のアルカリ金属水酸化物溶液の添加前、添加中、もしくは添加後に、アルキル化反応に供さない有機溶媒、例えばジメチルエーテルを系内に添加することができる。

その後、得られたアルカリセルロースとアルキル化剤を反応させて、第一の反応混合物とする。
アルキル化剤としては、例えば塩化メチル、硫酸ジメチル、ヨウ化メチル等のメチル化剤、塩化エチル、硫酸ジエチル、ヨウ化エチル等のエチル化剤が挙げられ、低い溶解開始温度を有するアルキルセルロースを得る観点及び経済的な観点から、塩化メチルが好ましい。

アルキル化剤を反応させるときの反応機内温は、反応制御の観点から、好ましくは４０〜９０℃、より好ましくは５０〜８０℃である。
アルキル化剤の配合モル量は、第一及び第二のアルカリ金属水酸化物の合計モル量に対するアルキル化剤のモル比（アルキル化剤／合計アルカリ金属水酸化物）として、好ましくは０．８〜１．５であり、より好ましくは１．０〜１．３である。当該モル比（アルキル化剤／合計アルカリ金属水酸化物）が０．８未満であると、アルキル基が必要量置換されない場合がある。一方、１．５を超えて過剰にアルキル化剤を配合することは経済的に不利となる場合がある。
アルキル化剤の配合方法は、好ましくはアルキル化剤をアルカリセルロースに添加する。アルキル化剤の添加時間は、反応制御及び生産性の観点から、好ましくは３０〜１２０分間、より好ましくは４０〜９０分間である。

第一の反応混合物中におけるアルキルセルロースのアルキル基の置換度（ＤＳ）は、所望の溶解開始温度を得る観点から、好ましくは０．７５〜１．６８であり、より好ましくは０．８１〜１．６８であり、更に好ましくは、０．９９〜１．３７である。

続いて、第一の反応混合物に、更にアルキル化剤を配合することなく、第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合して撹拌混合により第二の反応混合物を得る。ここで、第一の反応混合物は、配合するアルキル化剤の一部が添加された場合又は全部が添加された場合両方の場合を含む。
第一の反応混合物に第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合するとき、すなわち第二のアルカリ金属水酸化物溶液の配合を開始する時期は、好ましくは配合するアルキル化剤の全量の８０質量％以上の添加が完了した後、より好ましくはアルキル化剤の添加が完了した後である。第二のアルカリ金属水酸化物溶液の添加を開始する時期が、配合するアルキル化剤の全体の８０質量％添加が完了する前である場合、低い溶解開始温度を有するアルキルセルロースが製造できない場合がある。

第二のアルカリ金属水酸化物溶液中の第二のアルカリ金属水酸化物の使用量は、セルロースパルプ中のセルロースに対するモル比（第二のアルカリ金属水酸化物／セルロース）として、好ましくは０．６５〜２．０であり、より好ましくは０．８８〜１．４８である。当該モル比（アルカリ金属水酸化物／セルロース）が０.６５未満であると、低い溶解開始温度を有するアルキルセルロースは製造できない場合がある。

第一の反応混合物に第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合するときの配合開始時の反応機内温、好ましくは第一の反応混合物に第二のアルカリ金属水酸化物溶液を添加するときの添加開始時の反応機内温は、低い溶解開始温度を有するアルキルセルロースを得る観点から、好ましくは６５〜９０℃、より好ましくは７５〜８５℃である。第二のアルカリ金属水酸化物溶液の添加開始時の反応機の内温が６５℃未満であると、低い溶解開始温度を有するアルキルセルロースが製造できない場合がある。また、添加開始時の反応機の内温が９０℃を超えると、アルカリ金属水酸化物によるマーセル化反応による発熱及びアルキル化による発熱反応を制御できなくなる場合がある。更に、低い溶解開始温度を有するアルキルセルロースを得る観点から、第二のアルカリ金属水酸化物溶液の配合が完了するときの反応機内温は、好ましくは８０℃〜１００℃、より好ましくは８５〜９５℃である。なお、添加開始時を添加完了時よりも低い温度とし、その温度差は好ましくは３〜２０℃、より好ましくは４〜１５℃である。

第二のアルカリ金属水酸化物溶液中の第二のアルカリ金属水酸化物の配合速度は、第一の反応混合物に、セルロースパルプ中のセルロース１モルにつき単位時間に配合する第二のアルカリ金属水酸化物のモル量を示し、好ましくは０．５〜９．６［ｍｏｌ／ｍｏｌ・ｈｒ］、より好ましくは１．０〜６．５［ｍｏｌ／ｍｏｌ・ｈｒ］、更に好ましくは１．０〜３．５［ｍｏｌ／ｍｏｌ・ｈｒ］である。第二のアルカリ金属水酸化物の配合速度が０．５［ｍｏｌ／ｍｏｌ・ｈｒ］未満であると、第二のアルカリ金属水酸化物の配合時間が長くなることから、反応時間の延長につながる場合がある。一方、第二のアルカリ金属水酸化物の配合速度が９．６［ｍｏｌ／ｍｏｌ・ｈｒ］を超えても、低い溶解開始温度を有するアルキルセルロースが製造できない場合がある。

第一の反応混合物に第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合する工程において、低い溶解開始温度を有するアルキルセルロースを得る観点から、第二のアルカリ金属水酸化物溶液の配合の開始から完了するまでの間、反応機内温を一定速度で昇温しながら配合することが好ましい。昇温速度は、好ましくは３．０〜５０℃／ｈｒ、より好ましくは、８．０〜４５℃／ｈｒ、更に好ましくは８．０〜３０℃／ｈｒである。

一般に、セルロースパルプとアルカリ金属水酸化物溶液と混合して得られるアルカリセルロースは、アルキル化剤とエーテル化反応することによりアルキルセルロースとなる。この場合、反応系内のアルキル化剤は、このエーテル化反応に伴い徐々に消費されていく。反応機内温が一定である場合、反応系内のアルキル化剤の消費に伴ってエーテル化反応の反応速度は徐々に低下する。そこで、反応機内温を一定速度で昇温しながら第二のアルカリ金属水酸化物溶液の配合を行うことにより、反応系内のアルキル化剤の消費の結果生じるエーテル化反応の反応速度の低下を抑えて、相対的に第二のアルカリ金属水酸化物溶液の配合に伴うエーテル化反応速度を高くする。これにより、低い溶解開始温度を有するアルキルセルロースを得ることができる。
第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合した後、エーテル化反応を完了させるために、撹拌混合を続けることが好ましい。

第二のアルカリ金属水酸化物溶液の配合後に行う撹拌混合時の反応機内温は、反応制御性の点から、好ましくは８０〜１２０℃、より好ましくは８５〜１００℃である。反応を終了させるためには、第二のアルカリ金属水酸化物溶液の配合後に加熱することが好ましい。
第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合後の撹拌混合時間は、生産性の点から、好ましくは１０〜６０分間、より好ましくは２０〜４０分間である。

得られた第二の反応混合物は、通常の粗アルキルセルロースの精製方法と同様に精製してアルキルセルロースとすることができる。精製方法及び精製に用いる装置は、特に制限されることはないが、コスト面を考慮した場合、好ましくは水、より好ましくは熱水（好ましくは６０〜１００℃）を用いて行うことができる。具体的には、第二の反応混合物と水を撹拌容器内で混合し、副反応物として発生した塩を溶解し、撹拌容器から出る懸濁液を分離操作にかけ、塩を除去する方法で行うことができる。
精製後、必要に応じて乾燥してもよい。乾燥方法及び乾燥に用いる装置は、特に制限されることはないが、乾燥時のアルキルセルロース温度は４０〜８０℃であることが好ましい。

精製工程又は乾燥工程後に得られるアルキルセルロースの２０℃における２質量％水溶液の粘度は、特に制限されないが、好ましくは２０ｍＰａ・sを超え、より好ましくは５０〜１５００００ｍＰａ・ｓである。アルキルセルロースの２０℃における２質量％水溶液の粘度は、粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上の場合は、第１６改正日本薬局方に記載の一般試験法の粘度測定法の回転粘度計法に従い、単一円筒型回転粘度計を用いて測定することができる。また、粘度が６００ｍＰａ・ｓ未満の場合は、第１６改正日本薬局方に記載の一般試験法の粘度測定法の毛細管粘度計法に従い、ウベローデ型粘度計を用いて測定することができる。

アルキルセルロースは、最終的に得られるアルキルセルロースの比表面積を満たすために、平均粒子径が好ましくは１〜１５０μｍ、より好ましくは１〜５０μｍとなるように粉砕される。必要に応じて粉砕後に所定の目開きを有する篩等を用いて分級することで、粒度及び比表面積を調節しても構わない。
粉砕方法や粉砕に用いられる装置は、特に制限されないが、高い比表面積を得るためには、例えばターボミル（ターボ工業社製）、ＰＰＳＲ（パルマン社製）、ビクトリーミル（ホソカワミクロン社製）、ジェットミル（日本ニューマチック社製）、ミクロンジェットＱ型（ホソカワミクロン社製）、ＡＣＭパルペライザ（ホソカワミクロン社製）といった衝撃粉砕機、振動ミル、ボールミル、ローラーミル、ビーズミルといった圧密粉砕機が好ましい。これらの粉砕機の中でも、高い比表面積を得る観点から、ジェットミル、ミクロンジェットＱ型、ＡＣＭパルペライザといった衝撃粉砕機が好ましい。
分級に用いる篩としては、特に制限されないが、ＪＩＳの２００メッシュ（目開き７５μｍ）、２３５メッシュ（目開き６３μｍ）、３３０メッシュ（目開き４５μｍ）、３９０メッシュ（目開き３８μｍ）等が好ましい。

得られたアルキルセルロースは高重合度（２０℃における２質量％水溶液の粘度が５０ｍＰａ・ｓ以上）であるため、これを解重合して、低重合度アルキルセルロースとする。解重合の方法は、酸触媒を用いた加水分解による解重合、もしくは酸化剤を用いた酸化分解による解重合があるが、保存安定性の観点から好ましくは、酸触媒を用いた加水分解による解重合である。
酸触媒を用いた加水分解による解重合に使用される酸として、好ましくは塩酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸が挙げられ、これらを単独又は混合して用いることができる。酸の系内への添加は、ガス状態での添加もしくは溶液状態での添加があるが、好ましくは溶液状態での添加である。添加する酸の質量は、アルキルセルロースの質量を基準として好ましくは０．１〜３．０質量％、より好ましくは０．１５〜１．５質量％である。

解重合時の内温は、特に制限されないが、好ましくは５０〜１３０℃、より好ましくは６０〜１１０℃、更に好ましくは、６０〜９０℃である。解重合時間は、解重合前のアルキルセルロース及び解重合後の低重合度アルキルセルロースの２０℃における２質量％水溶液の粘度及び解重合操作条件から設定することが好ましい。このようにして得られた低重合度アルキルセルロースの２０℃における２質量％水溶液の粘度は、好ましくは１〜１５ｍＰａ・ｓ、より好ましくは３〜１０ｍＰａ・ｓである。

解重合後の低重合度アルキルセルロースは、粉砕を行い、粒子の粉砕性を向上させ、微粉化を容易にすることができる。また、粉砕後に所定の目開きを有する篩等を用いて分級することで、比表面積を調節しても構わない。粉砕方法や粉砕に用いられる装置は、特に制限されず、上述した装置等を用いることができる。分級に用いる篩としては、特に制限されず、上述した篩等を用いることができる。

次に、アルキルセルロースを少なくとも含有する固形製剤に関して説明する。
アルキルセルロースは高い成形性を有するため、乾式直接打錠法又は乾式造粒打錠法で錠剤を製造する場合、低添加量で錠剤硬度を高めることが可能となる。近年では、錠剤は服用しやすいように小型化され、結合剤等の添加量を抑える傾向にある。また、薬物を高含量で含む錠剤の場合（例えば、錠剤処方中の薬物含有量が５０質量％以上）、同様に結合剤等の添加量は制限される。このため、少ない添加量で錠剤の硬度を高める結合剤が好ましい。ここで、低添加量とは、錠剤の質量、形状、薬物の種類等によって異なるが、固形製剤中のアルキルセルロースの含有量は０質量％を超えるものであり、好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１０質量％以下、更に好ましくは５質量％以下であることをいう。

固形製剤は、得られたアルキルセルロースを、薬物、健康食品の活性成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤等、通常医薬及び健康食品を含む食品分野で常用され得る種々の添加剤と共に混合して、打錠もしくは造粒等することによって得られる。固形製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等が挙げられる。また、アルキルセルロースは、近年盛んに検討されている口腔内崩壊錠にも適応可能である。

本発明のアルキルセルロースを用いて固形製剤を製造する際に用いられる薬物及び健康食品の活性成分は、経口投与可能な薬物及び健康食品の活性成分であれば特に限定されるものではない。かかる薬物としては、例えば、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質、鎮咳・去たん剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛消炎剤、利尿剤、自律神経作用薬、抗マラリア剤、止潟剤、向精神剤、ビタミン類及びその誘導体等が挙げられる。健康食品としては、栄養機能食品、特定保健用食品及び機能性表示食品が挙げられ、健康食品の活性成分としては、例えば、前記ビタミン類及びその誘導体、ミネラル、カロテノイド、アミノ酸及びその誘導体、植物エキス、健康食品素材等が挙げられる。

中枢神経系薬物としては、例えば、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン及びクロルジアゼポキシド等が挙げられる。
循環器系薬物としては、例えば、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イゾソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン、塩酸プロプラノロール及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。

呼吸器系薬物としては、例えば、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール及びグアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、例えば、２−［〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５−メトキシ−２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル並びに５−アミノサリチル酸等が挙げられる。

抗生物質としては、例えば、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル及びエリスロマイシン等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。

利尿剤としては、例えば、カフェイン等が挙げられる。
自律神経作用薬としては、例えば、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硫酸アトロピン、塩化アセチルコリン、ネオスチグミン等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、例えば、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、例えば、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、例えば、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、フルスルチアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。

ミネラルとしては、例えば、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、銅、セレン、クロム、硫黄、ヨウ素等が挙げられる。
カロテノイドとしては、例えば、β−カロチン、α−カロチン、ルテイン、クリプトキサンチン、ゼアキサンチン、リコペン、アスタキサンチン、マルチカロチン等が挙げられる。
アミノ酸としては、例えば、脂肪族アミノ酸、分岐鎖アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、酸性アミノ酸、酸性アミノ酸アミド、塩基性アミノ酸、含硫アミノ酸、芳香族アミノ酸、複素環式アミノ酸、イミノ酸等が挙げられる。
アミノ酸誘導体としては、例えばアセチルグルタミン、アセチルシステイン、カルボキシメチルシステイン、アセチルチロシン、アセチルヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシプロリン、グルタチオン、クレアチン、Ｓ−アデノシルメチオニン、グリシルグリシン、グリシルグルタミン、ドーパ、アラニルグルタミン、カルニチン、γ−アミノ酪酸等が挙げられる。
植物エキスとしては、例えばアロエ、プロポリス、アガリクス、高麗人参、イチョウ葉、ウコン、クルクミン、発芽玄米、椎茸菌糸体、甜茶、甘茶、メシマコブ、ごま、にんにく、マカ、冬虫夏草、カミツレ、トウガラシ等が挙げられる。

健康食品素材としては、例えばローヤルゼリー、食物繊維、プロテイン、ビフィズス菌、乳酸菌、キトサン、酵母、グルコサミン、レシチン、ポリフェノール、動物魚介軟骨、スッポン、ラクトフェリン、シジミ、エイコサペンタエン酸、ゲルマニウム、酵素、クレアチン、カルニチン、クエン酸、ラズベリーケトン、コエンザイムＱ１０、メチルスルホニルメタン、リン脂質結合大豆ペプチド等が挙げられる。

賦形剤としては、白糖、乳糖、グルコース等の糖類、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール等の糖アルコール類、でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。

結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷん、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
滑択剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
医薬化合物の溶解補助剤としては、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸等の有機酸等が挙げられる。

固形製剤の製造方法は、例えば錠剤の場合、乾式直接打錠法、乾式造粒打錠法、湿式撹拌造粒打錠法、流動層造粒打錠法等何れの製造方法によっても得ることができる。この中でも、アルキルセルロースを溶解せずに用いる、乾式直接打錠法及び乾式造粒打錠法が特に好ましい。
乾式直接打錠法は、乾式混合により得られるアルキルセルロース及び薬物の混合物の他、必要に応じて賦形剤、崩壊剤及び／又は滑択剤等を含む混合物を打錠する方法であり、造粒工程がないため製造工程が簡略化でき、生産性の高い方法である。
一方、乾式造粒打錠法は、圧縮造粒により得られる、アルキルセルロース及び薬物造粒物の他、必要に応じて賦形剤、崩壊剤及び／又は滑択剤等を含む造粒物を打錠する方法であり、水や溶剤に対して敏感な薬物について有効な方法である。圧縮造粒物は、例えばローラーコンパクター等の圧密造粒機等を用いてローラー圧縮することにより製造することできる。ロール圧力は粉体物性等により異なるが、好ましくは１〜３０ＭＰａ、より好ましくは２〜１２ＭＰａであり、ロール回転数は好ましくは１〜５０ｒｐｍ、より好ましくは２〜２０ｒｐｍである。スクリュー回転数は好ましくは１〜１００ｒｐｍ、より好ましくは２〜５０ｒｐｍである。ローラー圧縮により得られたフレークをコーミル、クイックミル、パワーミル、グラニュマイスター、ロールグラニュレーター等の粉砕機や解砕機で所定の粒度へ粉砕・整粒することで打錠末とすることができる。

以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。

実施例１
固有粘度が１,４００ｍｌ／ｇであるウッドパルプを粉砕機で粉砕し、粉末セルロースパルプを得た。この粉末セルロースパルプのうち、セルロース分で６．０ｋｇに相当する量のセルロースパルプを、ジャケット付き内部撹拌式耐圧反応機に仕込み、真空窒素置換を行い、十分に反応機内の酸素を除去した。次に、反応機内温を５５℃となるように、温調しながら内部を撹拌し、第一のアルカリ金属水酸化物溶液として４９質量％水酸化ナトリウム水溶液を用い、第一の水酸化ナトリウムとセルロースのモル比（第一の水酸化ナトリウム／セルロース）が３．０１となるように、添加速度１２．０４［ｍｏｌ／ｍｏｌ・ｈｒ］で第一の水酸化ナトリウム水溶液を添加して、アルカリセルロースとした。
続いて、ジメチルエーテルを２．４ｋｇ添加し、反応機内温が６０℃を保持するように温調した。ジメチルエーテル添加後、反応機内温を６０℃から８０℃に昇温しながら、塩化メチル量と第一及び第二の水酸化ナトリウムの合計量とのモル比（塩化メチル／合計水酸化ナトリウム）が１．１となるように６０分間かけて塩化メチルを添加し、第一の反応混合物とした。塩化メチルの添加に続いて、第二のアルカリ金属水酸化物溶液として４９質量％水酸化ナトリウム水溶液を用い、第二の水酸化ナトリウムとセルロースのモル比（第二の水酸化ナトリウム／セルロース）が１．２６となるように、添加速度２．５８［ｍｏｌ／ｍｏｌ・ｈｒ］で第二の水酸化ナトリウム水溶液を添加し、第二の反応混合物とした。第二の水酸化ナトリウム溶液の添加開始時の反応機内温は８１℃、添加完了時の反応機内温は８９℃であり、第二の水酸化ナトリウム水溶液添加開始から完了までの間、反応機内温を１６．４℃／ｈｒで昇温させた。第二の水酸化ナトリウム水溶液の仕込み完了後、撹拌を３０分間継続して行いエーテル化反応を完了させた。第一と第二の水酸化ナトリウム水溶液中の第一と第二の水酸化ナトリウムの合計質量に対する第一の水酸化ナトリウムの質量の割合は７０．５％であった。
得られた第二の反応混合物を９５℃の熱水を添加してスラリー化した後、ロータリープレッシャーフィルターを用いて洗浄し、続いて、送風乾燥機で乾燥し、ボールミルで粉砕し、メチルセルロースを得た。このメチルセルロースのメトキシ基の置換度（ＤＳ）は１．８５であった。
得られたメチルセルロースに、１０質量％塩酸水溶液をメチルセルロースに対し塩酸成分が０．３質量％となるように添加し、内温８２℃となるように温調し、９０分間解重合を行い、低重合度メチルセルロースを得た。
得られた低重合度メチルセルロースを目開き０．３ｍｍのスクリーンを有する高速回転型衝撃粉砕機ビクトリーミルを用いて粉砕し、目的の低重合度メチルセルロースを得た。得られた低重合度メチルセルロースについて、下記測定方法により測定した比表面積、１２質量％水分散液における溶解開始温度、２０℃における２質量％水溶液の粘度、平均粒子径、ゆるめ嵩密度を表１に示す。

＜各物性の測定方法＞
（ａ）ＢＥＴ法（ＢＥＴ多点法）による比表面積
ＢＥＴ法（ＢＥＴ多点法）による比表面積は、第１６改正日本薬局方に記載の一般試験法の比表面積測定法の第２法：容量法に準じて、自動比表面積／細孔分布測定装置 ＴｒｉＳｔａｒII３０２０（ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ社製）を用いて、ガス吸着法（吸着ガス：窒素、冷媒:液体窒素)にて、相対圧（Ｐ／Ｐ_０）（式中、Ｐ_０は飽和蒸気圧を表し、Ｐは測定平衡圧を示す。）が０．０５〜０．３０の範囲にて測定した。なお、測定試料は１０５℃で２時間放置し、絶乾したものを用いた。サンプル量は測定試料により異なり、０．５〜２．０ｇ程度にて測定した。

（ｂ）２０℃における２質量％水溶液の粘度
２０℃における２質量％水溶液の粘度は、粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上の場合は第１６改正日本薬局方に記載の一般試験法の粘度測定法の回転粘度計法に従い単一円筒型回転粘度計を用いて測定した。粘度が６００ｍＰａ・ｓ未満の場合は第１６改正日本薬局方に記載の一般試験法の粘度測定法の毛細管粘度計法に従い、ウベローデ型粘度計を用いて測定した。
（ｃ）溶解開始温度
溶解開始温度は前述した方法にて、メチルセルロースが最終的に溶解した際の濃度が１２質量％にて測定した。

（ｄ）平均粒子径
平均粒子径は、マスターサイザー３０００（Ｍａｌｖｅｒｎ社製）を用いて、レーザー回折法（解析：Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ近似）にて、分散圧２〜３ｂａｒ、散乱強度２〜１０％の条件で体積換算平均粒子径を測定した。
（ｅ）ゆるめ嵩密度
ゆるめ嵩密度は、パウダーテスターＰＴ−Ｓ（ホソカワミクロン社製）を用いて直径５．０３ｃｍ、高さ５．０３ｃｍ（容積１００ｍｌ）の円筒容器（材質：ステンレス）へ試料をＪＩＳの２２メッシュ（目開き７１０μｍ）の篩を通して、上方（２３ｃｍ）から均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって測定した。

（ｆ）錠剤の硬度と崩壊時間
得られたメチルセルロースを用いて、下記の錠剤組成のうちステアリン酸マグネシウムを除く成分をポリエチレン袋中で３分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムを加え３０秒間混合したものを下記の打錠条件で打錠し、乾式直接打錠法により錠剤を製造した。製造した錠剤について、錠剤硬度測定装置（ＴＭ５−１、菊水製作所社製）を用いて、錠剤の直径方向に１ｍｍ／秒の速度で荷重をかけ、錠剤が破断したときの最大破断強度を錠剤硬度として測定し、第１６改正日本薬局方に準拠して崩壊時間（試験液：水）を評価し、それらの結果を表１に示す。

錠剤組成
アセトアミノフェン粗粒品（Ｓタイプ、山本化学工業社製） ５０．０質量部
乳糖水和物（ダイラクトーズＳ、フロイント産業社製） ４０．０質量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＢＤ−０２１、信越化学工業社製）
５．０質量部
メチルセルロース ５．０質量部
ステアリン酸マグネシウム ０．５質量部
打錠条件
打錠機 ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）
錠剤サイズ ２００ｍｇ／錠、８ｍｍ−Ｄ、１２ｍｍ−Ｒ
打錠圧 １０ｋＮ
打錠速度 ２０ｒｐｍ

実施例２
実施例１で得られた低重合度メチルセルロースを気流式衝撃粉砕機ジェットミル（ラボジェットミル、日本ニューマッチク社製）を用いて、粉砕圧０．３５ＭＰａ、分級ゾーンのクリアランス２０ｍｍ、ルーバーサイズ：大の条件にて粉砕する以外は、実施例１と同様にして目的のメチルセルロースを得た。このメチルセルロースの粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。

実施例３
実施例２における気流式衝撃粉砕機ジェットミルでの粉砕条件において粉砕圧０．４５ＭＰａ、分級ゾーンのクリアランス３５ｍｍ、ルーバーサイズ：大の条件にて粉砕する以外は、実施例２と同様にして目的のメチルセルロースを得た。このメチルセルロースの粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。

実施例４
実施例１で得られた低重合度メチルセルロースをＡＣＭパルペライザ（ＡＣＭ−１５Ｈ、ホソカワミクロン社製）を用いて粉砕部回転数７８００ｒｐｍ、分級機回転数７０００ｒｐｍ、ブロアー風量１０ｍ^３／ｍｉｎの条件にて粉砕する以外は、実施例１と同様にして目的のメチルセルロースを得た。このメチルセルロースの粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。

実施例５
実施例２における気流式衝撃粉砕機ジェットミルでの粉砕条件において粉砕圧０．５ＭＰａ、分級ゾーンのクリアランス３５ｍｍ、ルーバーサイズ：小の条件にて粉砕する以外は、実施例２と同様にして目的のメチルセルロースを得た。このメチルセルロースの粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。

実施例６
実施例１で得られたメチルセルロースを解重合する時間を６０分間に変更した以外は、実施例１と同様にして低重合度メチルセルロースを得た。得られた低重合度メチルセルロースを気流式衝撃粉砕機ジェットミル（ラボジェットミル、日本ニューマッチク社製）を用いて粉砕圧０．４ＭＰａ、分級ゾーンのクリアランス１５ｍｍ、ルーバーサイズ：大の条件にて粉砕し目的のメチルセルロースを得た。このメチルセルロースの粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。

実施例７
実施例１と同様に反応機内にセルロースパルプを仕込み、反応機内温を６０℃となるように、温調しながら内部を撹拌し、第一のアルカリ金属水酸化物溶液として４９質量％水酸化ナトリウム水溶液を用い、第一の水酸化ナトリウムとセルロースのモル比（第一の水酸化ナトリウム／セルロース）が２．６２となるように、添加速度１０．４８[ｍｏｌ／ｍｏｌ・ｈｒ]で第一の水酸化ナトリウム水溶液を添加して、アルカリセルロースとした。
続いて、実施例１と同様にして第一の反応混合物を得た後、第二の水酸化ナトリウム水溶液の添加開始時の反応機内温を７７℃、添加完了時の反応機内温は８９℃とし、第二の水酸化ナトリウム水溶液の添加開始から添加が完了するまでの間、反応機内温を２４℃／ｈｒで昇温させ、第二の水酸化ナトリウムとセルロースのモル比（第二の水酸化ナトリウム／セルロース）が１.６０となるように、添加速度３．２０［ｍｏｌ／ｍｏｌ・ｈｒ］で第二の水酸化ナトリウム水溶液を添加して第二の反応混合物とする以外は、実施例１と同様に行った。第一と第二の水酸化ナトリウム水溶液中の第一と第二の水酸化ナトリウムの合計質量に対する第一の水酸化ナトリウムの質量の割合は６２．１％であった。
その後、得られた第二の反応混合物を実施例１と同様に精製、粉砕してメチルセルロースを得た。このメチルセルロースのメトキシ基の置換度（ＤＳ）は１．８１であった。
得られたメチルセルロースに、１０質量％塩酸水溶液をメチルセルロースに対し塩酸成分が０．３質量％となるように添加し、内温８２℃となるように温調し、９０分間解重合を行い、低重合度メチルセルロースを得た。
得られた低重合メチルセルロースを実施例２と同様に気流式衝撃粉砕機ジェットミル（ラボジェットミル、日本ニューマッチク社製）を用いて粉砕し、目的のメチルセルロースを得た。得られたメチルセルロースの粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。

実施例８
実施例１と同様に反応機内にセルロースパルプを仕込み、反応機内温を５５℃となるように、温調しながら内部を撹拌し、第一のアルカリ金属水酸化物溶液として４９質量％水酸化ナトリウム水溶液を用い、第一の水酸化ナトリウムとセルロースのモル比（第一の水酸化ナトリウム／セルロース）が２．２６となるように、添加速度９．０４［ｍｏｌ／ｍｏｌ・ｈｒ］で第一の水酸化ナトリウム水溶液を添加して、アルカリセルロースとした。
続いて、実施例１と同様にして第一の反応混合物を得た後、第二の水酸化ナトリウム水溶液の添加開始時の反応機内温を８０℃、添加完了時の反応機内温は９２℃とし、第二の水酸化ナトリウム水溶液の添加開始から添加が完了するまでの間、反応機内温を３６℃／ｈｒで昇温させ、第二の水酸化ナトリウムとセルロースのモル比（第二の水酸化ナトリウム／セルロース）が１.８４となるように、添加速度５．５２［ｍｏｌ／ｍｏｌ・ｈｒ］で第二の水酸化ナトリウム水溶液を添加して第二の反応混合物とする以外は、実施例１と同様に行った。第一と第二の水酸化ナトリウム水溶液中の第一と第二の水酸化ナトリウムの合計質量に対する第一の水酸化ナトリウムの質量の割合は５５．１％であった。
その後、得られた第二の反応混合物を実施例１と同様に精製、粉砕してメチルセルロースを得た。このメチルセルロースのメトキシ基の置換度（ＤＳ）は１．８５であった。
得られたメチルセルロースに、１０質量％塩酸水溶液をメチルセルロースに対し塩酸成分が０．３質量％となるように添加し、内温８２℃となるように温調し、９０分間解重合を行い、低重合度メチルセルロースを得た。
得られた低重合メチルセルロースを実施例２と同様に気流式衝撃粉砕機ジェットミル（ラボジェットミル、日本ニューマッチク社製）を用いて粉砕し、目的のメチルセルロースを得た。このメチルセルロースの粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。

比較例１
実施例１と同様に反応機内にセルロースパルプを仕込み、反応機内温６０℃となるように温調しながら内部を撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液は分割せずに一括で、水酸化ナトリウムとセルロースのモル比（水酸化ナトリウム／セルロース）が４．７２となるように、添加速度１８．８８［ｍｏｌ／ｍｏｌ・ｈｒ］で４９質量％水酸化ナトリウム水溶液を添加してアルカリセルロースとした。
続いて、ジメチルエーテルを２．４ｋｇ添加し、反応機内温が６０℃を保持するように温調した。その後、反応機内温を６０から８０℃に昇温しながら、塩化メチルと水酸化ナトリウムのモル比（塩化メチル／水酸化ナトリウム）が１．１となるように塩化メチルを６０分間かけて添加した。塩化メチルの添加に続いて、反応機内温を８０℃から９５℃まで昇温しながら７０分間エーテル化反応させ粗メチルセルロースとした。
その後、得られた粗メチルセルロースを実施例１と同様に精製、粉砕してメチルセルロースを得た。このメチルセルロースのメトキシ基の置換度（ＤＳ）は１．８１であった。
得られたメチルセルロースに、１０質量％塩酸水溶液をメチルセルロースに対し塩酸成分が０．３質量％となるように添加し、内温８０℃となるように温調し、７０分間解重合を行い、低重合度メチルセルロースを得た。このメチルセルロースの粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。

比較例２
実施例１と同様にして得られた低重合度メチルセルロースを高速回転型衝撃粉砕機ビクトリーミルを用いて粉砕せずに、比表面積が低いメチルセルロースを得た。このメチルセルロースの粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。

比較例３
比較例１で得られた低重合度メチルセルロースを目開き０．３ｍｍのスクリーンを有する高速回転型衝撃粉砕機ビクトリーミルを用いて粉砕し、メチルセルロースを得た。このメチルセルロースの粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。

比較例４
比較例１で得られた低重合度メチルセルロースを気流式衝撃粉砕機ジェットミル（ラボジェットミル、日本ニューマッチク社製）を用いて粉砕圧０．３５ＭＰａ、分級ゾーンのクリアランス２０ｍｍ、ルーバーサイズ：大の条件にて粉砕する以外は比較例３と同様にして、メチルセルロースを得た。このメチルセルロースの粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。

比較例５
比較例４における気流式衝撃粉砕機ジェットミルでの粉砕条件において粉砕圧０．４５ＭＰａ、分級ゾーンのクリアランス３５ｍｍ、ルーバーサイズ：大の条件にて粉砕する以外は、比較例４と同様にして、メチルセルロースを得た。このメチルセルロースの粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。

表１から明らかなように、実施例１〜８のメチルセルロースを用いて乾式直打法により製造した錠剤は、比較例１〜３と比較して、高い錠剤硬度を示した。また、実施例１は、比較例３のメチルセルロースよりも溶解開始温度が低いことにより、錠剤硬度が高いにもかかわらず、早い崩壊時間を示した。同様に、実施例２〜８は比較例４及び比較例５よりも早い崩壊時間を示した。

実施例９
実施例２で得られたメチルセルロースを用いて、下記組成の粉末混合物のうち、ステアリン酸マグネシウムを除く粉末をポリエチレン袋中で３分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムを加え３０秒間混合した。当該混合物を、ローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用い、ロール圧６ＭＰａ、ロール回転数１０ｒｐｍ、スクリュー回転数１０ｒｐｍで圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ５４Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し乾式造粒物を得た。
粉末混合物組成
アセトアミノフェン微粉タイプ（山本化学工業社製） ５０．０質量部
乳糖水和物（Pharmatose200M、DMVファーマ社製） ３９．０質量部
メチルセルロース １０．０質量部
軽質無水ケイ酸 ０．５質量部
ステアリン酸マグネシウム ０．５質量部
得られた造粒物９５質量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＢＤ−０２１、信越化学工業社製）５質量部をポリエチレン袋中で３分間混合し、ついでステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加え３０秒間混合したものを下記の打錠条件で打錠し、錠剤を製造した。製造した錠剤の錠剤硬度及び崩壊時間を評価した結果を表２に示す。なお、錠剤硬度及び崩壊時間の試験方法は上述した方法にて行った。
打錠条件
打錠機 ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）
錠剤サイズ ２００ｍｇ／錠、８ｍｍ−Ｄ、１２ｍｍ−Ｒ
打錠圧 ７．５ｋＮ
打錠速度 ２０ｒｐｍ

実施例１０
メチルセルロースとして実施例３で得られたメチルセルロースを用いる以外は、実施例９と同様の方法で乾式造粒及び打錠を行い、錠剤を製造した。製造した錠剤の錠剤硬度及び崩壊時間を評価した結果を表２に示す。

比較例６
メチルセルロースとして比較例２で得られたメチルセルロースを用いる以外は、実施例９と同様の方法で乾式造粒及び打錠を行い、錠剤を製造した。製造した錠剤の錠剤硬度及び崩壊時間を評価した結果を表２に示す。

比較例７
メチルセルロースとして比較例４で得られたメチルセルロースを用いる以外は実施例９と同様の方法で乾式造粒及び打錠を行い、錠剤を製造した。製造した錠剤の錠剤硬度及び崩壊時間（試験液：水）を評価した結果を表２に示す。

比較例８
メチルセルロースとして比較例５で得られたメチルセルロースを用いる以外は実施例９と同様の方法で乾式造粒及び打錠を行い、錠剤を製造した。製造した錠剤の錠剤硬度及び崩壊時間（試験液：水）を評価した結果を表２に示す。

表２から明らかなように、実施例２及び実施例３のメチルセルロースを用いて乾式造粒打錠法により製造した実施例９及び実施例１０の錠剤は、比較例６よりも高い錠剤硬度を示した。また、比較例７及び比較例８と比較して、ほぼ同等の錠剤硬度にも拘らず、速やかに崩壊した。

Ｔ_Ａ 溶解開始温度

Claims (8)

1. ＢＥＴ法で測定した比表面積が０．５〜１０．０ｍ^２／ｇであり、かつ溶解開始温度が５〜２７℃であるアルキルセルロースを少なくとも含む固形製剤。
2. 前記アルキルセルロースの２０℃における２質量％水溶液の粘度が、１〜１５ｍＰａ・ｓである請求項１に記載の固形製剤。
3. 前記アルキルセルロースの乾式レーザー回折法により測定した体積換算による平均粒子径が、１〜５０μｍである請求項１又は請求項２に記載の固形製剤。
4. 前記アルキルセルロースのゆるめ嵩密度が、０．０１〜０．３０ｇ／ｍＬである請求項１〜３のいずれか１項に記載の固形製剤。
5. 前記アルキルセルロースのアルキル基の置換度（ＤＳ）が、１．６１〜２．０３である請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形製剤。
6. 前記アルキルセルロースが、メチルセルロースである請求項１〜５のいずれか１項に記載の固形製剤。
7. 固形製剤中に含まれるアルキルセルロースが、０質量％を超えて２０質量％以下である請求項１〜６のいずれか１項に記載の固形製剤。
8. セルロースパルプと第一のアルカリ金属水酸化物溶液を撹拌混合してアルカリセルロースを得る工程と、
   前記アルカリセルロースとアルキル化剤を反応して第一の反応混合物を得る工程と、
   前記第一の反応混合物に、更にアルキル化剤を配合することなく、第二のアルカリ金属水酸化物溶液を配合して撹拌混合により第二の反応混合物を得る工程と、
   前記第二の反応混合物を精製してアルキルセルロースを得る工程と、
   前記アルキルセルロースを粉砕して粉砕アルキルセルロースを得る工程と、
   前記粉砕アルキルセルロースを解重合して低重合度アルキルセルロースを得る工程と、
   前記低重合度アルキルセルロースを粉砕して粉砕低重合度アルキルセルロースを得る工程と、
   前記粉砕低重合度アルキルセルロースと薬物を少なくとも含む混合物又は造粒物を乾式直接打錠法又は乾式造粒打錠法を用いて打錠する工程と
   を少なくとも含み、
   前記第一のアルカリ金属水酸化物溶液中の第一のアルカリ金属水酸化物と、前記第二のアルカリ金属水酸化物溶液中の第二のアルカリ金属水酸化物との合計質量に対する前記第一のアルカリ金属水酸化物の質量の割合が、５０〜８６％である固形製剤の製造方法。

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