JP2016512548A - 固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

５−（クロロメチル）フルフラールの結晶形を含む、固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールを提供する。特定の溶媒を用いた結晶化による、固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールの製造方法も提供する。

Description

発明の詳細な説明

〔関連出願に対する相互参照〕
本出願は、２０１３年３月１４日に出願された、米国仮特許出願 番号６１／７８５，７４９号に基づく優先権を主張する。本明細書において、当該米国仮特許出願の全てが、参照により援用される。

〔技術分野〕
本発明は、概してフルフラール化合物に関し、より詳細には、固体形態の５−（クロロメチル）フルフラール（ＣＭＦ）等の５−（ハロメチル）フルフラール、および固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールの製造方法に関する。

〔背景技術〕
長年、輸送燃料のための化石燃料、および工業化学薬品の供給原料としての化石燃料への依存を減らす様々な努力が行われており、再生可能な供給原料の経済的実現可能性を達成することが特に重視されてきた。長期的な燃料価格の上昇が続き、環境問題が増加し、地政学的な安定性の課題が引き続き存在し、化石燃料の最終的な枯渇に関して新たな関心が寄せられているため、再生可能な資源をより有効に利用するための、また「環境に優しい」技術を開発するための更なる努力が続けられている。

バイオマスとしてのセルロースは、生物燃料製造のための供給原料として一般的に使用されている。例えば、セルロースを用いてエタノールを生成することができる。また、セルロースを用いて、５−（クロロメチル）フルフラール（ＣＭＦ）等の５−（ハロメチル）フルフラールを経てフラン系生物燃料を製造することもできる。ＣＭＦは、将来見込みのあるディーゼル燃料添加剤として考えられている化合物である５−（エトキシメチル）フルフラールに変換することができる。あるいは、ＣＭＦは、将来見込みのある生物燃料候補として考えられている化合物である５−メチルフルフラールにも変換することができる。

セルロースからＣＭＦを生成することが最初に開示されたのは、１９００年代初頭である。現在、ＣＭＦを生成する様々な合成手段が知られている。ＣＭＦは一般的に、蒸留により精製することができる油性残留物として製造される。当該蒸留により、液体形態のＣＭＦが一般的に得られる。Szmant & Chundury, J.Chem.Tech.Biotechnol. 1981, 31, 205-212；Liu et al., J.Phys.Chem.A, 2011, 115, 13628-13641；米国特許第７，８２９，７３２号等参照。その後、液体ＣＭＦは、例えば燃料および燃料の前駆体を製造するための、１つ以上の上述の反応において、更に用いることができる。

しかしながら、液体形態のＣＭＦ、および他の液体形態の５−（ハロメチル）フルフラールには、物質の取り扱い、運搬、および貯蔵に関する工業規模のいくつかの課題が存在し得る。したがって、固体形態の５−（クロロメチル）フルフラール等の固体形態の５−（ハロメチル）フルフラール、およびそのような固体形態の化合物の製造方法が、当分野において必要とされている。

〔概要〕
本明細書において、固体形態の５−（クロロメチル）フルフラール（ＣＭＦ）を含む、固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールが提供される。一形態では、ＣＭＦの結晶形が提供される。ある実施形態では、ＣＭＦの結晶形は形態Ｉであり、当該形態Ｉは、２θが約１６．６°のピークおよび２θが約２７．０°のピークを少なくとも有するＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。ある特定の実施形態では、上記形態ＩのＸＲＤパターンは更に、２θが約２０．７°のピーク、２θが約２２．０°のピーク、２θが約３０．３°のピーク、および２θが約３１．１°のピークのうち少なくとも１つの追加ピークを有する。

試料調製、載置の仕方、用いる装置、温度、分析手順、およびスペクトルを得るために用いられるその他の設定、を含む様々な要素によって、相対強度は変わる可能性があることを理解されたい。そのため、本明細書に記載のピーク同定（例えば、ＣＭＦの形態Ｉのピーク同定）は、ある特定の実施形態において、＋／−０．５°の２θの変動を包含していてもよい。

ＣＭＦの形態Ｉは、図１に実質的に示す、単結晶Ｘ線回折パターンを有する。別段の記載が無い限り、本明細書において示される単結晶Ｘ線回折パターンは、約９０ＫにてＸ線回折計を用いて得たものである。ＣＭＦの形態Ｉは、図５の（ａ）〜（ｃ）に実質的に示す、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）も有する。別段の記載が無い限り、本明細書において示されるＸＲＰＤパターンは、約３２０ＫにてＸ線回折計を用いて得たものである。特定の例では、ＸＲＰＤパターンは、その形態について取得した単結晶データから計算して得ることもできる。ＣＭＦの形態Ｉは、図５の（ｄ）に実質的に示す、Ｘ線回折パターンを有していてもよい。形態Ｉは、Ｐ２_１／ｃの空間群の単斜晶の結晶系でもある。

以下の工程による固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールの製造方法も提供される：
ａ） ５−（ハロメチル）フルフラールを用意する；
ｂ） 溶媒または水溶液を用意する；
ｃ） 昇温状態にて、上記５−（ハロメチル）フルフラールと、上記溶媒または水溶液とを接触させ、混合物を作製する；
ｄ） 上記昇温状態から単離温度まで上記混合物を冷却し、固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールを製造する。

ある特定の実施形態では、上記方法は更に、上記冷却した混合物から上記固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールを単離することを含む。

上記方法のある特定の実施形態では、上述の工程（ａ）において用意される上記５−（ハロメチル）フルフラールはアモルファスまたは非晶質であってもよい。

上記方法のある実施形態では、上記溶媒は、１種以上の芳香族溶媒を含む。ある特定の実施形態では、上記溶媒は、１種以上のアルキルフェニル溶媒を含む。ある特定の実施形態では、上記溶媒は１種以上の直鎖アルキルベンゼンを含む。一実施形態では、上記溶媒は、ドデシルベンゼン、ペンチルベンゼン、ヘキシルベンゼン、および他のアルキルベンゼン、または、それらの組み合わせの何れか、若しくはそれらの混合物の何れか、を含む。当該他のアルキルベンゼンは、例えば、Ｗｉｂａｒｙｌ（登録商標）Ａ、Ｗｉｂａｒｙｌ（登録商標）Ｂ、Ｗｉｂａｒｙｌ（登録商標）ＡＢ、Ｗｉｂａｒｙｌ（登録商標）Ｆ、Ｗｉｂａｒｙｌ（登録商標）Ｒ、Ｃｅｐｓａ Ｐｅｔｒｅｐａｒ（登録商標）５５０−Ｑ、Ｃｅｐｓａ Ｐｅｔｒｅｐａｒ（登録商標）９００−Ｑ、Ｓａｎｔｏｖａｃ（登録商標）５、Ｓａｎｔｏｖａｃ（登録商標）７である。

上記方法の他の実施形態では、上記水溶液は、Ｈ^＋、Ｌｉ^＋、およびＣｌ⁻を含む。

上記方法のある特定の実施形態では、上記昇温状態は、少なくとも３０℃、または３０℃から６０℃の間の温度状態である。ある特定の実施形態では、上記単離温度は、１０℃未満、または−５０℃から１０℃の間である。上記単離温度が、上記昇温状態よりも低い温度であることを理解されたい。

上記方法のある特定の実施形態では、工程（ａ）において用意される上記５−（ハロメチル）フルフラールの純度は、９０％未満である。上記方法の他の実施形態では、工程（ｄ）において製造される固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールの純度は、少なくとも９０％である。

また、上述の方法により得られるＣＭＦの形態Ｉ（例えば、上記プロセスによって得られる生成物）が提供される。

ＣＭＦの形態Ｉを含む組成物も提供され、当該組成物は、アモルファスのＣＭＦまたは非晶質のＣＭＦを実質的に含んでいない。当該組成物のある実施形態では、アモルファスのＣＭＦまたは非晶質のＣＭＦは、当該組成物の１０％未満である。

ＣＭＦの形態Ｉおよび溶媒を含む組成物も提供される。当該組成物のある実施形態では、該溶媒は、１種以上の芳香族溶媒を含む。ある特定の実施形態では、上記溶媒は、１種以上のアルキルフェニル溶媒を含む。ある特定の実施形態では、上記溶媒は１種以上の直鎖アルキルベンゼンを含む。一実施形態では、上記溶媒は、ドデシルベンゼン、ペンチルベンゼン、ヘキシルベンゼン、および他のアルキルベンゼン、または、それらの組み合わせの何れか、若しくはそれらの混合物の何れか、を含む。当該他のアルキルベンゼンは、例えば、Ｗｉｂａｒｙｌ（登録商標）Ａ、Ｗｉｂａｒｙｌ（登録商標）Ｂ、Ｗｉｂａｒｙｌ（登録商標）ＡＢ、Ｗｉｂａｒｙｌ（登録商標）Ｆ、Ｗｉｂａｒｙｌ（登録商標）Ｒ、Ｃｅｐｓａ Ｐｅｔｒｅｐａｒ（登録商標）５５０−Ｑ、Ｃｅｐｓａ Ｐｅｔｒｅｐａｒ（登録商標）９００−Ｑ、Ｓａｎｔｏｖａｃ（登録商標）５、Ｓａｎｔｏｖａｃ（登録商標）７である。

また、ＣＭＦの形態Ｉおよび水溶液を含む組成物が提供される。ある特定の実施形態では、当該水溶液はＨ^＋、Ｌｉ^＋、およびＣｌ⁻を含む。

上記方法または組成物のある実施形態では、上記固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールは、結晶質の５−（ハロメチル）フルフラールである。ある特定の実施形態では、上記５−（ハロメチル）フルフラールはＣＭＦであり、当該ＣＭＦは結晶質（例えば、上述の形態Ｉ）である。

〔図面の簡単な説明〕
本願は、添付の図面と共に以下の記載を参照して理解し得る。

図１は、本明細書において形態Ｉと称される５−（クロロメチル）フルフラール（ＣＭＦ）の結晶形の単結晶Ｘ線回折パターンを示している。

図２は、実施例５で得られたサンプル１の光学顕微鏡（ＯＭ）画像を示している。

図３は、実施例５で得られたサンプル２のＯＭ画像を示している。

図４は、実施例５で得られたサンプル３のＯＭ画像を示している。

図５は、実施例２に記載のリートベルト法により精密化した単結晶構造から算出した計算粉末パターンと共に、実施例５の３つのサンプルを重ねた粉末Ｘ線回折を示す。図５の（ａ）のパターンはサンプル３を示している；図５の（ｂ）のパターンはサンプル２を示している；図５の（ｃ）のパターンはサンプル１を示している；図５の（ｄ）のパターンは計算粉末パターンを示している。

〔詳細な説明〕
以下の記載は、一例としての方法、パラメータ等を説明するが、本発明の範囲を限定するものではなく、実施形態の一例として解釈されるべきである。

＜５−（ハロメチル）フルフラールの結晶形＞
本明細書において、固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールが提供される。詳細には、本明細書に詳述された５−（クロロメチル）フルフラール（ＣＭＦ）の結晶形が提供され、同様に当該結晶形を作製する方法が提供される。本明細書に詳述されたプロセス（例えば、作製する方法）によって得られるＣＭＦの結晶形も提供される。ＣＭＦの結晶形を含む組成物も提供される。

提供される結晶形（例えば、ＣＭＦの形態Ｉ）は、例えば、Ｘ線回折（ＸＲＤ）または光学顕微鏡（ＯＭ）等の種々の固体分析データによって特徴付けられる。

一形態では、５−（クロロメチル）フルフラールの結晶形が提供され、当該結晶形は、図１に実質的に示す、単結晶Ｘ線回折パターンを有する形態Ｉである。ＸＲＤに言及する場合（ＣＭＦの形態ＩのＸＲＤ等）において、「実質的に示す」との用語は、当業者によって考えられたときに、図に示されたパターンと同一である必要は無いが、実験誤差または偏差の範囲内に収まるパターンであることを意味している。

ある実施形態では、ＣＭＦの形態Ｉは、図１に実質的に示す単結晶Ｘ線回折パターンのように、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの最大ピークを示すＸ線回折パターンを有する。

ＣＭＦの形態Ｉは、図５の（ａ），図５の（ｂ），または図５の（ｃ）に実質的に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンも有し得る。ある実施形態では、ＣＭＦの形態Ｉは、図５の（ａ），図５の（ｂ），または図５の（ｃ）に実質的に示すＸＲＰＤパターンのように、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの最大ピークを示すＸ線回折パターンを有する。

別の変形例では、ＣＭＦの形態Ｉは、リートベルト法により精密化した単結晶構造から計算されたＸ線回折パターンのように、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの最大ピークを示すＸ線回折パターンを有する。上記計算されたＸ線回折パターンを、図５の（ｄ）に実質的に示す。

ある実施形態では、形態Ｉは、２θが約１６．６°のピークおよび２θが約２７．０°のピークを少なくとも含むＸ線回折パターンを有する。ある特定の実施形態では、結晶形Ｉは、２θが約１３．８°のピーク、２θが約１５．１°のピーク、２θが約２０．７°のピーク、２θが約２２．０°のピーク、２θが約２３．４°のピーク、２θが約２４．１°のピーク、２θが約２７．０°のピーク、２θが約３０．３°のピーク、または２θが約３１．１°のピークのうち少なくとも１つの追加ピークを更に含むＸ線回折パターンを有する。

例えば、一実施形態では、ＣＭＦの形態Ｉは、２θが約１６．６°のピーク、２θが約２０．７°のピーク、２θが約２７．０°のピーク、２θが約３０．３°のピーク、および２θが約３１．１°のピークを少なくとも含むＸ線回折パターンを有する。「約」との用語の使用は、その値自体またはパラメータ自体を含めて記述している。例えば、「約Ｘ」は、「Ｘ」自体を含めて記述している。ＣＭＦの形態ＩのＸ線回折パターンに関する上述の例を参考にすれば、「約」との用語の使用は、２θが１６．６°のピーク、２θが２０．７°のピーク、２θが２７．０°のピーク、２θが３０．３°のピーク、および２θが３１．１°のピークを少なくとも有するＸ線回折パターンを含むことが意図されるし、理解される。

試料調製、載置の仕方、並びに、スペクトルを得るために用いられる装置、分析手順、および設定、を含む様々な要素によって、相対強度は変わる可能性があることを理解されたい。そのため、本明細書に記載のピーク同定は、＋／−０．５°、＋／−０．４°、＋／−０．３３°、＋／−０．３°、または＋／−０．２°の２θの変動を包含していることが意図される。換言すれば、「２θが約Ｘ」は、＋／−０．５°、＋／−０．４°、＋／−０．３３°、＋／−０．３°、＋／−０．２°、または＋／−０．０１°〜＋／−０．０３°の２θの変動を包含していることが意図される。他の例では、他の測定と関連して用いられる、または、ある値、ある単位、ある定数、若しくはある値の範囲を修正するために用いられる場合には、「約」との用語は、＋／−５％の変動を意味する。

ある変形例では、形態Ｉは、２θが１６．６°のピーク（＋／−０．２°の２θの変動）および２θが２７．０°のピーク（＋／−０．２°の２θの変動）を少なくとも含む単結晶Ｘ線回折パターンを有する。ある特定の変形例では、結晶形Ｉは、２θが１３．８°のピーク、２θが１５．１°のピーク、２θが２０．７°のピーク、２θが２２．０°のピーク、２θが２３．４°のピーク、２θが２４．１°のピーク、２θが２７．０°のピーク、２θが３０．３°のピーク、または２θが３１．１°のピークのうち少なくとも１つの追加ピーク（＋／−０．２°の２θの変動）を更に含む単結晶Ｘ線回折パターンを有する。

他の変形例では、形態Ｉは、２θが１６．８°のピーク（＋／−０．３３°の２θの変動）および２θが２７．３°のピーク（＋／−０．３３°の２θの変動）を少なくとも含むＸＲＰＤパターンを有する。ある特定の変形例では、結晶形Ｉは、２θが２０．９°のピーク、２θが２２．４°のピーク、または２θが３０．４°のピークのうち少なくとも１つの追加ピーク（＋／−０．３３°の２θの変動）を更に含むＸＲＰＤパターンを有する。

ＣＭＦの形態Ｉは、以下の特性（ｉ）〜（ｉｖ）のうち、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または全ての特性を有し得る：
（ｉ） 結晶形Ｉは単環式の結晶系である；
（ｉｉ） 結晶形ＩはＰ２_１／ｃの空間群を有する；
（ｉｉｉ） 結晶形Ｉは、単結晶データ解析に基づく単位格子定数を有し、当該単位格子定数は、ａ＝８．０９（４）Å、ｂ＝８．０８（２）Å、ｃ＝９．８６（４）Å、α＝９０°、β＝９９．３５（１０）°、およびγ＝９０°である；
（ｉｖ） 結晶形Ｉは、単結晶データ解析に基づく、６３５．６（５５）Å^３の体積を有する。

ＣＭＦの形態Ｉについての上述の結晶構造特性は、後述の実施例２に記載の手順に基づき得た。実施例にて明確にされるように、単結晶データは約９０Ｋ（約−１８３℃）にて回折計を用いて収集した。データの収集に用いた方法、技術、および／または条件によって、上述の結晶構造特性（例えば、単位格子定数の値）は若干変動し得るということを、当業者は認識するであろう。例えば、単位格子定数の値は、データ収集の温度に基づいて変動し得る。ある特定の実施形態では、最後の有効数字の単位で標準偏差が、括弧内に示されていてもよい。

別の変形例では、結晶形Ｉは、以下の特性（ｉ）〜（ｉｖ）のうち、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または全ての特性を有し得る：
（ｉ） 結晶形Ｉは単環式の結晶系である；
（ｉｉ） 結晶形ＩはＰ２_１／ｃの空間群を有する；
（ｉｉｉ） 結晶形Ｉは、粉末データ解析に基づく単位格子定数を有し、当該単位格子定数は、ａ＝８．２８０Å、ｂ＝８．１００Å、ｃ＝１０．１６４Å、α＝９０°、β＝１００°、およびγ＝９０°である；
（ｉｖ） 結晶形Ｉは、粉末データ解析に基づく、６７１．３００Å^３の体積を有する。

ＣＭＦの形態Ｉについての上述の結晶構造特性は、後述の実施例５に記載の手順に基づき得た。実施例にて明確にされるように、粉末データは約３２０Ｋにて回折計を用いて収集した。別段の記載が無い限り、本明細書に記載の単位格子定数（例えば、ＣＭＦの形態Ｉの単位格子定数）は、＋／−０．０００５Å、＋／−０．００１Å、または＋／−０．０００５Å〜＋／−０．００１Åの変動を包含し得る。

ＣＭＦの結晶形は、様々な形態で存在し得る。例えば、ある実施形態では、形態Ｉは菱面体晶、長方形の結晶、六方晶、板状結晶、若しくは八面体晶、または、これらの混合体の何れかである。一変形例では、形態Ｉは、菱面体晶、長方形の結晶、若しくは六方晶、または、これらの混合体の何れかである。他の変形例では、形態Ｉは、板状結晶、若しくは八面体晶、または、これらの混合体の何れかである。ＣＭＦの結晶の形態を判定するための様々な方法および技術（光学顕微鏡の使用等を含む）を、当業者は認識するであろう。

ＣＭＦの形態Ｉの前述した実施形態のうちの何れか１つを含む組成物も提供される。ある実施形態では、上記組成物は、アモルファスのＣＭＦまたは非晶質のＣＭＦを実質的に含んでいない。ある特定の実施形態では、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、０．５％未満、０．０１％未満、または０．０５％未満が、アモルファスのＣＭＦまたは非晶質のＣＭＦである。

他の実施形態では、上記組成物は、１つ以上の、ＣＭＦの他の結晶形を実質的に含んでいない。ある特定の実施形態では、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、０．５％未満、０．０１％未満、または０．０５％未満が、１つ以上の、ＣＭＦの他の結晶形である。

＜固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールの製造方法＞
本明細書に記載の結晶形を含む、固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールが、特定の溶媒または水溶液を用いて、５−（ハロメチル）フルフラールを結晶化することによって調製され得る。上記結晶化は、また、５−（ハロメチル）フルフラールを精製し得る。例えば、ある実施形態では、結晶化に提供される５−（ハロメチル）フルフラールの純度は、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６０％未満、または５０％未満である。結晶化の後、ある特定の実施形態では、結晶化により得られた固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールの純度は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．９％である。純度は、試料の全質量に対する５−（ハロメチル）フルフラールの質量とする。試料の純度を決定するために用いられる様々な方法および手段を、当業者は認識するであろう。

一形態では、以下の工程による固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールの製造方法が提供される：ａ）５−（ハロメチル）フルフラールを用意する；ｂ）溶媒または水溶液を用意する；ｃ）昇温状態にて、上記５−（ハロメチル）フルフラールと、上記溶媒または水溶液とを接触させ、混合物を作製する；ｄ）上記昇温状態から単離温度まで上記混合物を冷却し、固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールを製造する；ｅ）冷却した混合物から固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールを単離する。ある特定の実施形態では、冷却された混合物中における固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールの形成を促進するために、５−（ハロメチル）フルフラールの種結晶を、混合物の冷却中に添加してもよく、または、冷却した混合物に添加してもよい。

［５−（ハロメチル）フルフラール］
結晶化のために用意される５−（ハロメチル）フルフラールは、任意の供給源（任意の市販の供給源を含む）から得てもよいし、または当技術分野で公知の適切な方法の何れかによって調製してもよい。例えば、５−（クロロメチル）フルフラールは、FentonおよびGostlingによって最初に調製され、当該調製は、室温にて、エーテル溶液中の塩化水素または臭化水素が、ヘキソース、スクロース、およびセルロースに対して作用することによるものであった。Fenton & Gostling, J. Chem. Soc., 1899, 75, 423参照。HaworthおよびJonesは、四塩化物中に水溶性スクロースが分散した懸濁液に塩化水素を通じることによって、５−（クロロメチル）フルフラールが生成することを報告した。Haworth & Jones, J. Chem. Soc., 1944, 667参照。SmantzおよびChunduryは、クロロベンゼン中で濃塩酸を用いて、高フルクトースコーンシロップおよび他の糖から５−（クロロメチル）フルフラールを調製することを報告した。Szmant & Chundury, J. Chem. Tech. Biotechnol. 1981, 31, 205-212参照。つい最近、Mascalは、セルロース誘導体原料およびヘミセルロース誘導体原料から５−（クロロメチル）フルフラールが調製される、二相性の反応系を用いたプロセスについて説明した。U.S. Patent No. 7,829,732; Mascal and Nikitin, ChemSusChem, 2009, 2, 859-861参照。Brasholzらもまた、連続流通反応装置を用いてフルクトースおよび他の糖を脱水し、５−（クロロメチル）フルフラールとする方法について説明した。Brasholz et al., Green Chem., 2011, 13, 1114-1117参照。

さらには、結晶化に提供される上記５−（ハロメチル）フルフラールは、アモルファス、非晶質、または生成される形態とは異なる形態（すなわち、結晶化前）であり得る。

［昇温状態］
ある実施形態では、上記５−（ハロメチル）フルフラールおよび溶媒は、昇温状態にて接触されてもよい。一実施形態では、昇温状態は、溶媒中に５−（ハロメチル）フルフラールが少なくとも部分的に溶解するのに十分な任意の温度状態である。溶媒中に５−（ハロメチル）フルフラールが溶解、または部分的に溶解し得る温度は、用いる溶媒に依存して変化し得る。

上記方法のある特定の実施形態では、上記５−（ハロメチル）フルフラールおよび溶媒は混合され、その後、混合物を形成するために、少なくとも３０℃、少なくとも４０℃、少なくとも５０℃、少なくとも６０℃、少なくとも７０℃、少なくとも８０℃、少なくとも９０℃、または少なくとも１００℃の温度に加熱されてもよく、３０℃から４００℃の間、３０℃から３００℃の間、３０℃から２００℃の間、３０℃から１００℃の間、３０℃から６０℃の間、または５０℃から２５０℃の間の温度に加熱されてもよい。

上記方法の他の実施形態では、上記５−（ハロメチル）フルフラール、上記溶媒、またはその両方は、昇温状態に加熱され、その後混合され混合物を形成してもよい。

［単離温度］
上記方法のある特定の実施形態では、上記混合物を、上記昇温状態から単離温度へと冷却し、固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールが生成する。上記単離温度は、上記昇温状態の温度よりも低い任意の温度である。上記単離温度もまた、用いた溶媒に依存して変化し得ることを理解されたい。

一実施形態では、上記単離温度は、１０℃未満、５℃未満、０℃未満、−５℃未満、若しくは−１０℃未満、または、−５０℃から１０℃の間、−５０℃から５℃の間、若しくは−５０℃から０℃の間である。

混合物から固体を単離するのに適切な方法および手段は、当技術分野で公知である。例えば、濾過することによって、冷却された混合物から固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールを単離し得る。

［溶媒］
ある実施形態では、固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールを得るために、本明細書に記載の結晶化に、特定の溶媒が用いられ得る。そのような溶媒は、任意の供給源（任意の市販の供給源を含む）から得ることができる。

本明細書に記載の方法において用いられる溶媒は、単一の溶媒または溶媒の混合物を含み得る。例えば、ある実施形態では、上記溶媒は、以下に詳述するように、１種以上のアルキルフェニル溶媒を含んでいてもよい。他の実施形態では、上記溶媒は、（ｉ）１種以上のアルキルフェニル溶媒、および（ｉｉ）１種以上のアルキル溶媒、の混合物であってもよい。ある特定の実施形態では、上記アルキル溶媒は、炭素数が１〜２０のアルキル溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、デカン、およびドデカン）を含み得る。

ａ）アルキルフェニル溶媒
本発明において用いられる「アルキルフェニル溶媒」は、少なくとも１つのフェニルまたはフェニル含有環系に結合した、少なくとも１つのアルキル鎖を有する溶媒類を意味し、アルキルベンゼンまたはフェニルアルカンと称されることもある。当業者であれば、あるフェニルアルカンは互いに代替可能にアルキルベンゼンと称されることもあるということがわかるであろう。例えば、（１−フェニル）ペンタンとペンチルベンゼンとは、同じ溶媒を表す。

ある実施形態においては、上記溶媒はアルキルベンゼンを含む。上記アルキルベンゼンの例としては、（モノアルキル）ベンゼン、（ジアルキル）ベンゼン、（ポリアルキル）ベンゼンが挙げられる。ある特定の実施形態においては、上記アルキルベンゼンは、１つのベンゼン環に結合した１つのアルキル鎖を有する。上記アルキル鎖は上記ベンゼン環の１か所または２か所において結合してもよい。上記アルキル鎖が上記ベンゼン環の１か所において結合するアルキルベンゼンの例としては、ペンチルベンゼン、へキシルベンゼン、ドデシルベンゼンが挙げられる。一方、上記アルキル鎖が上記ベンゼン環の２か所において結合する場合、上記アルキル鎖は上記ベンゼン環に対して縮合シクロアルキル環を形成してもよい。上記アルキル鎖が上記ベンゼン環に２か所において結合するアルキルベンゼンの例としては、テトラリンが挙げられる。上記縮合シクロアルキル環は、少なくとも１つのアルキル鎖でさらに置換されてもよいことを理解されたい。

他の実施形態において、上記アルキルベンゼンは、１つのベンゼン環に結合した２つ以上（例えば、２つ〜６つ）のアルキル鎖を有する。

さらに他の実施形態において、上記アルキルベンゼンは、アルキル基に置換された縮合ベンゼン環系である。上記アルキル基に置換された縮合ベンゼン環系は、少なくとも１つの複素環と縮合したベンゼンを含んでいてもよい。一実施形態においては、上記アルキル基に置換された縮合ベンゼン環系は、ナフタレン等の、２つ以上の縮合ベンゼン環であってもよい。上記アルキル基に置換された縮合ベンゼン環系は、任意に少なくとも１つのアルキル鎖に置換されてもよい。

ある実施形態においては、上記溶媒はフェニルアルカンを含む。上記フェニルアルカンの例としては、（モノフェニル）アルカン、（ジフェニル）アルカン、（ポリフェニル）アルカンが挙げられる。ある特定の実施形態においては、上記フェニルアルカンは、１つのアルキル鎖に結合した１つのフェニル環を有する。上記フェニル環は上記アルキル鎖に沿った任意の炭素に結合されていてもよい。例えば、１つのアルキル鎖を有するフェニルアルキルの例としては、（１−フェニル）ペンタン、（２−フェニル）ペンタン、（１−フェニル）ヘキサン、（２−フェニル）ヘキサン、（３−フェニル）ヘキサン、（１−フェニル）ドデカン、（２−フェニル）ドデカンが挙げられる。

他の実施形態において、上記フェニルアルカンは、１つのアルキル鎖に結合した２つ以上のフェニル環を有する。好適なアルキルベンゼンとしては、例えば、トルエン、パラキシレン、メタキシレン、メシチレン、Ｗｉｂａｒｙｌ（登録商標）Ｆ（重アルキレート）、Ｗｉｂａｒｙｌ（登録商標）Ａ（アルキル鎖の炭素数が１０〜１３であるジフェニルアルカン）、Ｗｉｂａｒｙｌ（登録商標）Ｂ（アルキル鎖の炭素数が１０〜１３であるジアルキルベンゼン）、Ｗｉｂａｒｙｌ（登録商標）ＡＢ（ジフェニルアルカンとジアルキルベンゼンとの混合物）、Ｗｉｂａｒｙｌ（登録商標）Ｒ（オリゴアルキルベンゼンおよびポリアルキルベンゼン）、Ｃｅｐｓａ Ｐｅｔｒｅｌａｂ（登録商標）５５０−Ｑ（１０〜１３個の炭素原子を有するアルキル側鎖を含有する直鎖アルキルベンゼン）、Ｃｅｐｓａ Ｐｅｔｒｅｎｅ（登録商標）９００−Ｑ（１級ジアルキルベンゼンを含有する重アルキルベンゼン）が挙げられる。他の実施形態において、上記溶媒には、モノフェニルエーテル、ジフェニルエーテル、およびポリフェニルエーテルを含むフェニルエーテルが含まれる。好適なフェニルエーテルとしては、例えば、Ｓａｎｔｏｖａｃ（登録商標）５およびＳａｎｔｏｖａｃ（登録商標）７が挙げられる。

｛直鎖溶媒と分岐鎖溶媒との対比｝
「アルキル」とは、モノラジカル飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル鎖の長さは様々である。ある特定の実施形態において、アルキル鎖は１〜２０個の炭素原子（Ｃ_１−２０アルキル）を有し、一実施形態において、アルキル鎖は４〜１５個の炭素原子（Ｃ_４−１５アルキル）、または１０〜１３個の炭素原子（Ｃ_{１０−１３}アルキル）を有し得る。

上記アルキル鎖は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。直鎖アルキルの例としては、例えば、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−へキシル、ｎ−へプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノナニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルが挙げられる。分岐鎖アルキルの例としては、例えば、イソプロピル、ｓ−ブチル（sec-butyl）、イソブチル、ｔ−ブチル（tert-butyl）、ネオペンチルが挙げられる。ある実施形態において、上記溶媒が２つ以上のアルキル鎖を含む場合、それらアルキル鎖は一部が直鎖であって残りが分岐鎖であってもよい。他の実施形態において、上記溶媒が２つ以上のアルキル鎖を含む場合、それらアルキル鎖は全て直鎖であってもよく、全て分岐鎖であってもよい。

例えば、上記溶媒は直鎖アルキルベンゼン（「ＬＡＢ」）であってもよい。直鎖アルキルベンゼンは式Ｃ_６Ｈ_５Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１で示される溶媒類である。例えば、一実施形態において、上記直鎖アルキルベンゼンはドデシルベンゼンである。ドデシルベンゼンは市販されており、「ハードタイプ」と「ソフトタイプ」とが入手可能である。ハードタイプのドデシルベンゼンは分岐鎖異性体の混合物である。ソフトタイプのドデシルベンゼンは直鎖異性体の混合物である。一実施形態において、上記溶媒はハードタイプのドデシルベンゼンを含む。

｛ハロゲン置換溶媒｝
ある実施形態において、上記溶媒は、フェニル環が少なくとも１つのハロゲン原子で置換された、上述のアルキルフェニル溶媒の何れかであってもよい。ある特定の実施形態において、上記溶媒はアルキル（ハロベンゼン）を含み得る。上記アルキル（ハロベンゼン）の例としては、アルキル（クロロベンゼン）が挙げられる。一実施形態において、上記フェニル環のハロゲン置換基は、例えば、クロロ、ブロモ、またはそれらの組み合わせであり得る。

ｂ）他の溶媒
他の実施形態では、上記溶媒は、他の芳香族溶媒を含んでいてもよい。例えば、上記溶媒は、ベンゼン、ナフタレン、ナフテン油、アルキル化ナフタレン、アントラセン、ジフェニル、トリフェニルメタン、トリフェニレン、ポリ塩化ビフェニル、他の多環式芳香族炭化水素、または他のハロゲン化炭化水素を含んでいてもよい。

［水溶液］
他の実施形態では、固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールを得るために、本明細書に記載の結晶化に、特定の水溶液が用いられ得る。そのような水溶液は、任意の供給源（任意の市販の原料を含む）から得てもよいし、当技術分野で公知の適切な方法の何れかによって調製してもよい。

本明細書に記載の方法に用いられる水溶液は、Ｈ^＋、Ｌｉ^＋、およびＣｌ⁻を含み得る。一変形例では、上記水溶液は、２規定のＨ^＋、１０規定のＬｉ^＋、および１２規定のＣｌ⁻を含む。

〔実施形態一覧〕
以下に列挙される実施形態は、本発明のいくつかの局面の典型的な実施形態である。

１． ５−（クロロメチル）フルフラールの結晶形であって、２θが約１６．６°のピークおよび２θが約２７．０°のピークを少なくとも含むＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを有する形態Ｉである、結晶形。

２． 上記形態ＩのＸＲＤパターンが、２θが約２０．７°のピーク、２θが約２２．０°のピーク、２θが約３０．３°のピーク、または２θが約３１．１°のピークのうち少なくとも１つの追加ピークを更に含む、実施形態１の結晶形。

３． ５−（クロロメチル）フルフラールの結晶形であって、２θが１６．６°（＋／−０．２°）のピークおよび２θが２７．０°（＋／−０．２°）のピークを少なくとも含む単結晶Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを有する形態Ｉである、結晶形。

４． 上記形態Ｉの単結晶ＸＲＤパターンが、２θが２０．７°（＋／−０．２°）のピーク、２θが２２．０°（＋／−０．２°）のピーク、２θが３０．３°（＋／−０．２°）のピーク、または２θが３１．１°（＋／−０．２°）のピークのうち少なくとも１つの追加ピークを更に含む、実施形態３の結晶形。

５． ５−（クロロメチル）フルフラールの結晶形であって、図１に実質的に示す単結晶Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを有する形態Ｉである、結晶形。

６． ５−（クロロメチル）フルフラールの結晶形であって、単結晶データ解析に基づく以下の単位格子定数を有する形態Ｉである、結晶形：
ａ＝８．０９（４）Å；
ｂ＝８．０８（２）Å；
ｃ＝９．８６（４）Å；
α＝９０°；
β＝９９．３５（１０）°；
γ＝９０°。

７． ５−（クロロメチル）フルフラールの結晶形であって、２θが１６．８°（＋／−０．３３°）のピークおよび２θが２７．３°（＋／−０．３３°）のピークを少なくとも含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形態Ｉである、結晶形。

８． 上記形態ＩのＸＲＰＤパターンが、２θが２０．９°（＋／−０．３３°）のピーク、２θが２２．４°（＋／−０．３３°）のピーク、または２θが３０．４°（＋／−０．３３°）のピークのうち少なくとも１つの追加ピークを更に含む、実施形態７の結晶形。

９． ５−（クロロメチル）フルフラールの結晶形であって、図５の（ａ）、図５の（ｂ）、または図５の（ｃ）に実質的に示すＸＲＰＤパターンを有する形態Ｉである、結晶形。

１０． ５−（クロロメチル）フルフラールの結晶形であって、粉末データ解析に基づく以下の単位格子定数（＋／−０．００１Å）を有する形態Ｉである、結晶形：
ａ＝８．２８０Å；
ｂ＝８．１００Å；
ｃ＝１０．１６４Å；
α＝９０°；
β＝１００°；
γ＝９０°。

１１． 形態Ｉが単斜晶の結晶系である、実施形態１〜１０の何れか一形態の結晶形。

１２． 形態ＩがＰ２_１／ｃの空間群に属する、実施形態１〜１１の何れか一形態の結晶形。

１３． 形態Ｉが、菱面体晶、長方形の結晶、六方晶、板状結晶、若しくは八面体晶、または、これらの混合体の何れかである、実施形態１〜１２の何れか一形態の結晶形。

１４． 形態Ｉが、菱面体晶、長方形の結晶、若しくは六方晶、または、これらの混合体の何れかである、実施形態１３の結晶形。

１５． 形態Ｉが、板状結晶若しくは八面体晶、または、これらの混合体の何れかである、実施形態１３の結晶形。

１６． 以下の工程によって得られる、実施形態１〜１５の何れか一形態の結晶形：
ａ） ５−（クロロメチル）フルフラールを用意する；
ｂ） 溶媒または水溶液を用意する；
ｃ） 昇温状態にて、上記５−（クロロメチル）フルフラールと、上記溶媒または水溶液とを接触させ、混合物を作製する；
ｄ） 上記昇温状態から単離温度まで上記混合物を冷却し、実施形態１〜１５の何れか一形態の結晶形を製造する。

１７． 実施形態１〜１５の何れか一形態の結晶形が、更に上記冷却した混合物から当該結晶形を単離することによって得られる、実施形態１６の結晶形。

１８． 上記溶媒が、１種以上の芳香族溶媒を含む、実施形態１６または１７の結晶形。

１９． 上記溶媒が、１種以上のアルキルフェニル溶媒を含む、実施形態１６または１８の結晶形。

２０． 上記溶媒が、１種以上の直鎖アルキルベンゼンを含む、実施形態１６または１９の結晶形。

２１． 上記溶媒が、ドデシルベンゼン、ペンチルベンゼン、ヘキシルベンゼン、トルエン、パラキシレン、メタキシレン、メシチレン、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、トリフェニルメタン、トリフェニレン、または、それらの組み合わせの何れか、若しくはそれらの混合物の何れかを含む、実施形態１６または１７の結晶形。

２２． 上記溶媒が、トルエンを含む、実施形態２１の結晶形。

２３． 上記溶媒が、パラキシレンを含む、実施形態２１の結晶形。

２４． 上記水溶液が、Ｈ^＋、Ｌｉ^＋、およびＣｌ⁻を含む、実施形態１６または１７の結晶形。

２５． 上記昇温状態が、少なくとも３０℃の温度状態である、実施形態１６〜２４の何れか一形態の結晶形。

２６． 上記単離温度が、１０℃未満である、実施形態１６〜２５の何れか一形態の結晶形。

２７． 実施形態１〜２６の何れか一形態の５−（クロロメチル）フルフラールの結晶形を含む組成物であって、アモルファスの５−（クロロメチル）フルフラールまたは非晶質の５−（クロロメチル）フルフラールを実質的に含んでいない、組成物。

２８． 実施形態１〜２６の何れか一形態の５−（クロロメチル）フルフラールの結晶形を含む組成物であって、組成物の１０％未満がアモルファスの５−（クロロメチル）フルフラールまたは非晶質の５−（クロロメチル）フルフラールである、組成物。

２９． 実施形態１〜２６の何れか一形態の５−（クロロメチル）フルフラールの結晶形と、溶媒または水溶液と、を含む組成物。

３０． 上記溶媒が、１種以上の芳香族溶媒を含む、実施形態２９の組成物。

３１． 上記溶媒が、１種以上のアルキルフェニル溶媒を含む、実施形態２９の組成物。

３２． 上記溶媒が、１種以上の直鎖アルキルベンゼンを含む、実施形態２９の組成物。

３３． 上記溶媒が、ドデシルベンゼン、ペンチルベンゼン、ヘキシルベンゼン、トルエン、パラキシレン、メタキシレン、メシチレン、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、トリフェニルメタン、トリフェニレン、または、それらの組み合わせの何れか、若しくはそれらの混合物の何れかを含む、実施形態２９の組成物。

３４． 上記溶媒が、トルエンを含む、実施形態３３の組成物。

３５． 上記溶媒が、パラキシレンを含む、実施形態３３の組成物。

３６． 上記水溶液が、Ｈ^＋、Ｌｉ^＋、およびＣｌ⁻を含む、実施形態２９の組成物。

３７． 以下の工程を含む、固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールの製造方法：
ａ） ５−（ハロメチル）フルフラールを用意する；
ｂ） 溶媒または水溶液を用意する；
ｃ） 昇温状態にて、上記５−（ハロメチル）フルフラールと、上記溶媒または水溶液とを接触させ、混合物を作製する；
ｄ） 上記昇温状態から単離温度まで上記混合物を冷却し、固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールを製造する。

３８． 上記冷却した混合物から５−（ハロメチル）フルフラールの結晶形を単離することを更に含む、実施形態３７の方法。

３９． 上記溶媒が、１種以上の芳香族溶媒を含む、実施形態３７または３８の方法。

４０． 上記溶媒が、１種以上のアルキルフェニル溶媒を含む、実施形態３７または３８の方法。

４１． 上記溶媒が、１種以上の直鎖アルキルベンゼンを含む、実施形態３７または３８の方法。

４２． 上記溶媒が、ドデシルベンゼン、ペンチルベンゼン、ヘキシルベンゼン、トルエン、パラキシレン、メタキシレン、メシチレン、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、トリフェニルメタン、トリフェニレン、または、それらの組み合わせの何れか、若しくはそれらの混合物の何れかを含む、実施形態３７または３８の方法。

４３． 上記溶媒が、トルエンを含む、実施形態４２の方法。

４４． 上記溶媒が、パラキシレンを含む、実施形態４２の方法。

４５． 上記水溶液が、Ｈ^＋、Ｌｉ^＋、およびＣｌ⁻を含む、実施形態３７または３８の方法。

４６． 上記昇温状態が、少なくとも３０℃の温度状態である、実施形態３７〜４５の何れか一形態の方法。

４７． 上記昇温状態が、３０℃から６０℃の間の温度状態である、実施形態４６の方法。

４８． 上記単離温度が、１０℃未満である、実施形態３７〜４７の何れか一形態の方法。

４９． 上記単離温度が、−５０℃から１０℃の間である、実施形態４８の方法。

５０． ５−（ハロメチル）フルフラールが、結晶質である、実施形態３７〜４９の何れか一形態の方法。

５１． ５−（ハロメチル）フルフラールが、５−（クロロメチル）フルフラールである、実施形態３７〜５０の何れか一形態の方法。

５２． 工程（ａ）において用意される上記５−（ハロメチル）フルフラールの純度が、９０％未満である、実施形態３７〜５１の何れか一形態の方法。

５３． 上記固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールの純度が、少なくとも９０％である、実施形態３７〜５２の何れか一形態の方法。

〔実施例〕
以下の実施例は、単なる例示であり、本明細書における開示内容のいかなる局面をいかなる方法にて限定することを意味するものでもない。

＜実施例１ａ：ＣＭＦ結晶の調製＞
本実施例では、ドデシルベンゼン（ソフトタイプ）を用いた、ＣＭＦ結晶の調製について説明する。当該ＣＭＦ結晶は、後述の実施例２の特性を示した。

ドデシルベンゼン（ソフトタイプ）５ｍＬが入っている容量２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＣＭＦ（１．７７ｇ，純度９９％）を添加した。その混合物の温度を、ＣＭＦの溶解が観測されるまで、すなわち４５℃まで昇温した。液体ＣＭＦと、飽和ＣＭＦドデシルベンゼンとの二相が観測された。加熱後の溶液を２９℃まで放冷した。ＣＭＦ種結晶を、上記バイアルに添加し、当該バイアルの内容物を２９℃にて一晩保持した。１４時間後、上記バイアルの底部に形成された、透明のＣＭＦ結晶が観測された。当該ＣＭＦ結晶を、上澄み中に保存した。

＜実施例１ｂ：ＣＭＦ結晶の調製＞
本実施例では、ドデシルベンゼン（ソフトタイプ）を用いた、ＣＭＦ結晶の調製について説明する。当該ＣＭＦ結晶は、後述の実施例３の特性を示した。

ドデシルベンゼン（ソフトタイプ）５ｍＬが入っている容量２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＣＭＦ（１．４４ｇ，純度９９％）を添加した。その混合物の温度を、ＣＭＦの溶解が観測されるまで、すなわち４５℃まで昇温した。液体ＣＭＦと、飽和ＣＭＦドデシルベンゼンとの二相が観測された。加熱後の溶液を２９℃まで放冷した。ＣＭＦ種結晶を、上記バイアルに添加し、当該バイアルの内容物を２９℃にて一晩保持した。１４時間後、上記バイアルの底部に形成された、透明のＣＭＦ結晶が観測された。ドデシルベンゼン（ソフトタイプ）および溶解したＣＭＦ残留物を含む上澄み液を取り除き、ヘキサン（２０℃）５ｍＬを添加し、上記ＣＭＦ結晶を洗浄した。洗浄後のヘキサン溶液を取り除き、そしてこの洗浄プロセスを繰り返した。洗浄後のＣＭＦ結晶を、ヘキサン（５ｍＬ）中に保存した。

＜実施例２：ＣＭＦの形態Ｉの単結晶データ＞
本実施例では、上記実施例１ａで得られたＣＭＦ結晶の特性について、単結晶データ解析を用いて説明する。

実施例１ａの手順によって得られたＣＭＦ単結晶についてデータを収集した。略直交する寸法が０．５７×０．５３×０．３５ｍｍ^３の大きな無色のブロックを、−１８３℃（〜９０Ｋ）にて、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ−ＩＩ ＣＣＤ回折計に設置し、光学的な中心とした。０．３°ワイドω−スキャン、１フレーム（frame）あたり１０秒間、１回あたり３０フレームの計測を３回行うことによって収集した、逆格子空間に十分に分布している、反射光のランダムセットの最小二乗分析を用いて、初期の単位格子を指数付けした。０．３°ワイドスキャン、１フレームあたり２０秒間、１回あたり６０６フレームの計測の条件にて、ＭｏＫαを用いて、一連の測定毎にそれぞれφ角度を変えて（φ＝０°、７２°、１４４°、２１６°、２８８°）、一連のフレームω−スキャンデータを５回収集した。測定する結晶と検出器との間の距離は５．２３ｃｍであり、したがって２θ_ｍａｘ＝６１．０３°までの全ての範囲のデータが得られた。

結晶学的な計算のために、合計１２３１６個の反射Ｘ線を収集し、ＳＡＩＮＴにおいてローレンツ効果および分裂効果（Lorentz and polarization effects）を補正し、２０６７個の固有のデータとともにプログラム（ＳＡＤＡＢＳ）に取り込むといったBlessing法を用いて吸収を補正した。ＳＨＥＬＸＴＬプログラムパッケージを導入して、推定される空間群を判定し、初期ファイルとした。系対称性、体系的欠如、および強度統計は、中心対称の単斜晶系の空間群Ｐ２_１／ｃ（ｎｏ．１４）であることを示唆した。プログラムＸＴを用いて、水素原子以外の全ての原子の好結果の位置とともに直接法によって構造を決定した。ＸＬ１２を用いて構造を精密化した。収集した１２３１６個のデータを、同一の指数の７５７６個のデータ［Ｒ（ｉｎｔ）＝０．０１３１］に基づいて合併した。その後、データを切り捨てて２θ_ｍａｘ＝５５．００°である５５１２個のデータとし、最小二乗精密化の間に、データを切り捨てて１４６２個の固有のデータ［Ｒ（ｉｎｔ）＝０．０１１６］とした。残りの水素原子を位置づけるために、一回の最小二乗差フーリエサイクル（least-squares difference-Fourier cycle）が必要であった。水素原子以外の全ての原子が、異方的に精密化された。水素原子は、始め理想化されており、その後、最終精密化段階において、ｘｙｚＵの間で自由に精密化される。最終的な構造を、全ての固有の反射Ｘ線５５１２個について、Ｒ（Ｆ）＝２．８１％、ｗＲ（Ｆ２）＝７．２１％、ＧＯＦ＝１．１３８に収束するように精密化した（Ｒ（Ｆ）＝２．８１％、ｗＲ（Ｆ２）＝７．２１％のデータ１４５１個は、Ｆｏ＞４σ（Ｆｏ））。最終的な差フーリエマップは、特徴のないものであり、このことは構造が正確かつ完全なものであることを示唆した。実験に基づく、減衰についての補正も行った。

表１は、上述の実施例１ａで得られたＣＭＦ単結晶の構造データを要約している。

表２は、上述の実施例１ａで得られたＣＭＦ単結晶の原子座標を要約している。Ｕ（ｅｑ）は、直交化したＵ^ｉｊテンソルの軌跡の３分の１として定義される。

表３は、上述の実施例１ａで得られたＣＭＦ単結晶の結合の長さおよび角度を要約している。

表４は、上述の実施例１ａで得られたＣＭＦ単結晶の異方性の変位パラメータを要約している。異方性の変位要素指数は、次の形を採る：２Π^２［ｈ^２ａ^＊２Ｕ^１１＋...＋２ｈｋａ^＊ｂ^＊Ｕ^１２］。

表５は、上述の実施例１ａで得られたＣＭＦ単結晶の水素の座標および異方性の変位パラメータを要約している。

＜実施例３：ＣＭＦの形態ＩのＸＲＤ＞
本実施例では、単結晶Ｘ線回折（ＸＲＤ）を用いた、上述の実施例１ｂで得られたＣＭＦ結晶の特性について説明する。

上述の実施例１ｂに記載の手順によって得たＣＭＦ結晶を、単結晶Ｘ線回折（ＸＲＤ）によって特徴づけた。Ｘ線回折パターンは、空間分解能を向上させるために検出器を１０ｃｍ、１５ｃｍ、または２０ｃｍに設定し、検出器を１０２４×１０２４モードに設定し、線源の出力を４５ｋＶおよび６３ｍＡ（〜２８Ｗ）に設定し、銅を線源としたBruker Duo回折計によって収集した。１０°または１５°の間隔にて、検出器の距離に基づき、フレーム間において空間の重なりが良好になるように、信号に対するノイズに基づくフレームごとの計測時間にて、フレームのデータを収集した。サンプルについて６つのフレームのデータを収集した後、Brukerが提供するPilotソフトウェアを用いてデータを結合および統合した。ＣＭＦ結晶のＸＲＤパターンを図１に示す。

＜実施例４ａ：ＣＭＦ結晶の調製＞
本実施例では、冷蔵庫（約７℃）中における、ＣＥＰＳＡ ５５０Ｑを用いた結晶化によるＣＭＦ結晶の調製について説明する。ＣＭＦ結晶は、後述する実施例５の特性を示した。

始めに、以下の手順に基づいてフルクトースからＣＭＦを調製した。大きな卵形の電磁攪拌棒を内部に備える、容量５００ｍｌのねじ付き丸底フラスコに、フルクトース２．０３ｇを添加した。その後、濃塩酸（２０ｍｌ）を添加し、当該添加後の混合物を、フルクトースが全て溶解するまで室温にて攪拌した。続いて、トルエン（４０ｍｌ）を、この反応容器に添加し、二相を形成した。そして、当該反応容器を、ＰＴＦＥねじ蓋を用いて密封し、反応混合物を６０℃にて４０分間、激しく攪拌した。その後、攪拌後の混合物を室温に冷却し、上記反応容器の内容物を取り出して、最小限の吸引補助にて１．６ミクロンのガラス繊維フィルターを用いて濾過した。次に、有機層と水層とを分離し、水層をトルエンで３回（１回あたり４０ｍｌ）洗浄した。続いて、分離した各有機層を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られたＣＭＦを、クーゲルロール蒸留によって精製し、ＣＭＦ１．２５ｇを得た（収率７７％、純度９７％）。

容量２０ｍｌのシンチレーションバイアルに、ＣＥＰＳＡ ５５０Ｑ１０ｍｌと、上述の手順によって調製したＣＭＦ２００ｍｇとを添加した。それらの混合物を、わずかに４０℃に加熱したところ、ＣＭＦの溶媒中への溶解が観測された。加熱後の溶液を、冷蔵庫（７℃）中にて２〜３日間静置したところ、結晶成長が観測された。この冷却により多角形状の結晶が得られ、当該結晶を、続く特性決定のために単離した。

＜実施例４ｂ：ＣＭＦ結晶の調製＞
本実施例では、冷凍庫（約−２０℃）中における、ＣＥＰＳＡ ５５０Ｑを用いた結晶化によるＣＭＦ結晶の調製について説明する。これらのＣＭＦ結晶は、後述する実施例５の特性を示した。

上述の実施例４ａにて説明した手順に基づいてＣＭＦを調製した。容量２０ｍｌのシンチレーションバイアルに、ＣＥＰＳＡ ５５０Ｑ１０ｍｌと、上述の手順によって調製したＣＭＦ２００ｍｇとを添加した。それらの混合物を、わずかに４０℃に加熱したところ、ＣＭＦの溶媒中への溶解が観測された。加熱後の溶液を、冷凍庫（−２０℃）中にて２〜３日間静置したところ、結晶成長が観測された。この冷却により針状の結晶が得られ、当該結晶を、続く特性決定のために単離した。

＜実施例４ｃ：ＣＭＦ結晶の調製＞
本実施例では、２規定のＨ^＋、１２規定のＣｌ⁻、および１０規定のＬｉ^＋を含む水溶液中における結晶化によるＣＭＦ結晶の調製について説明する。これらのＣＭＦ結晶は、後述する実施例５の特性を示した。

上述の実施例４ａに記載した手順に基づいて、フルクトースからＣＭＦを調製した。容量２０ｍｌのシンチレーションバイアルに、２規定のＨ^＋、１２規定のＣｌ⁻、および１０規定のＬｉ^＋を含む水溶液１０ｍｌと、ＣＭＦ１００ｍｇとを添加した。それらの混合物を、わずかに４０℃に加熱したところ、ＣＭＦの溶媒中への溶解が観測された。加熱後、微細な懸濁液が得られ、その懸濁液を、２５μｍ濾紙を通して濾過した。濾過後の溶液を、冷凍庫（約−２０℃）中にて約１週間静置したところ、結晶成長が観測された。薄片状の結晶が得られ、当該結晶を、続く特性決定のために単離した。

＜実施例５：粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）および光学顕微鏡（ＯＭ）によるＣＭＦ結晶のキャラクタリゼーション＞
本実施例では、上述の実施例４ａおよび４ｂで得られたＣＭＦ結晶の、ＸＲＰＤおよびＯＭによる特性決定について説明する。本実施例におけるサンプルの特性を、以下の表６に要約する。

［光学顕微鏡による特性決定］
サンプル１〜３を、光学顕微鏡により分析した。サンプルを、デジタルカメラを備える倒立顕微鏡を用いて分析した。図２〜４は、サンプル１〜３の結晶の画像をそれぞれ示している。図２の画像の観察検査は、サンプル１が、菱面体晶、長方形の結晶、および細長い六方晶の混合体であることを示唆した。図３の画像の観察検査は、サンプル２が、板状結晶、および八面体晶を有していると認められることを示唆した。図４の画像の観察検査は、サンプル３が、束状の針結晶、および小さな立方形の結晶を有していると認められることを示唆した。

［粉末Ｘ線回折による特性決定］
線源としてＸ線ビームを使用する反射ブラッグ・ブレンターノ型（reflection Bragg-Brentano geometry）に構成されたRigaku Smart-LabＸ線回折システムを用いて、サンプル１〜３のＸＲＰＤ分析を行った。Ｘ線源は、４０ｋＶおよび４４ｍＡで駆動される、Ｃｕの長い微小焦点Ｘ線管（Cu Long Fine Focus tube）とした。当該線源は、サンプルに入射ビームプロファイルを与え、当該入射ビームプロファイルは、高角度のときの幅の狭い線から、低角度のときの幅の広い長方形へと変化する。ビーム調整スリットをＸ線源からすぐのところに用い、あるラインと平行な方向およびそのラインに垂直な方向の両者において、最大ビームサイズが確実に１０ｍｍ未満となるようにした。ブラッグ・ブレンターノ型は、光学における収束要素として働く、サンプル自体と一緒に用いられる受動発散スリットおよび受光スリットによって調整されるパラ焦点合わせの配置（para-focusing geometry）である。ブラッグ・ブレンターノ型の固有の解像度は、用いられる回折計の半径および受光スリットの幅によって部分的に決定される。Rigaku Smart-Labは、通常、２θが０．１°またはそれより低い角度のピーク幅を与えるように動作する。Ｘ線ビームの軸方向発散は、入射ビームおよび回折ビーム経路の両方における５．０°の光学スリットによって調整される。

スパチュラを用いて、サンプル１〜３のそれぞれから、一部の固体および液体を分離した。分離した物質を、低バックグラウンドのＳｉホルダーに設置した。Ｓｉ単結晶の低バックグラウンドホルダーは、小さな円形の収納部を備えており、５ｍｇ〜１０ｍｇの粉末物質を保持することができるようになっている。そして、試験サンプルを、２θが０．０２°の有効ステップ幅、１分間あたり２θが６°の連続スキャンにて、２θが２°〜４０°の範囲にて解析した。以下の表７は、また、サンプル１〜３についてのピーク同定を示す。

さらに、周囲の単位格子を推定するために、典型的な熱膨張の範囲内に制約される格子定数と共にリートベルト法を用いた。上記典型的な熱膨張の範囲は、９０Ｋにて決定される本来の定数から１０％未満の変化である。表８は、９０Ｋおよび３２０Ｋにおける単位格子パラメータと、各格子定数のパーセント変化を示している。

ローパスデジタルフィルターを用いて、各サンプル１〜３のパターンから、散乱または非晶質の液体応答を除去した。これにより、解析粉末パターンは、結晶性の回折パターンのみを含むようになる。図５の（ａ）〜（ｃ）に、これらのパターンを重ねて示した。加えて、図５の（ｄ）は、上述の実施例２にてリートベルト法により精密化した単結晶構造から算出される計算粉末パターン（パターンｄ）と、サンプル１〜３について測定した結晶性の回折パターン（それぞれ、パターンｃ〜ａ）との比較を示している。

＜比較例：ＣＭＦの調製＞
本実施例では、フルクトースからのＣＭＦの調製を検討する。容量５００ｍＬの涙滴形フラスコに、フルクトース（５１ｇ，２８３ｍｍｏｌ）および無水ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）を添加した。その後、上記フラスコを食塩水／氷の水浴に浸し、温度を平衡にした。そして、反応フラスコにガス噴霧ストーンアダプター（gas sparge stone adapter）を接続し、無水塩化水素を溶液中に緩やかに分散させた。このガス添加は、排出口においてｐＨ試験紙を通した観察に続いて飽和重曹水の槽へのバブリングによって観察した。飽和（またはほぼ飽和）に近づいた後、上記フラスコを低温の水浴から取り出し、上記ガスアダプターを風船に交換した。当該フラスコを、時折攪拌しながら、静置した。

約３日間後、黒い固形物から、上澄みの有機層を移し、反応フラスコを十分なエーテルで洗浄した。その後、混ぜ合わせた有機層を、容量２Ｌのフラスコ内にてまず濃重曹溶液を用いて中和し、次に固体の炭酸水素ナトリウムを加えた。そして、処理後の上澄みの有機層を移し、エーテルを用いて水溶性のスラリーを抽出した。さらに、混ぜ合わせた有機層を、１Ｌアンバー中にて塩化カルシウムを用いて２日間乾燥した。ＣＭＦの生成を、基準（市販のＣＭＦ）との比較を用いて薄層クロマトグラフィーによって確認した。有機層を、塩化カルシウムから濾過し、減圧下、室温にて蒸留した。

続いて、高温のヘキサンを有機残渣に添加し、二相（上層はヘキサン、下層は赤色の油）を形成した。次に、その混合物を数秒間回旋して混合し、ヘキサン層を分離し、約４〜５℃の冷蔵庫中にて冷却した。赤色の油の二相が観測され、２、３日間後に黒色に変化した。冷蔵庫中での冷却による結晶の生成は観測されなかった。

本明細書において形態Ｉと称される５−（クロロメチル）フルフラール（ＣＭＦ）の結晶形の単結晶Ｘ線回折パターンである。 実施例５で得られたサンプル１の光学顕微鏡（ＯＭ）画像である。 実施例５で得られたサンプル２のＯＭ画像である。 実施例５で得られたサンプル３のＯＭ画像である。 実施例２に記載のリートベルト法により精密化した単結晶構造から算出した計算粉末パターンと共に、実施例５の３つのサンプルを重ねた粉末Ｘ線回折であり、（ａ）はサンプル３を示し、（ｂ）はサンプル２を示し、（ｃ）はサンプル１を示し、（ｄ）は計算粉末パターンを示している。

Claims (20)

1. ５−（クロロメチル）フルフラールの結晶形であって、
   ２θが約１６．６°のピークおよび２θが約２７．０°のピークを少なくとも含むＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを有する形態Ｉである、結晶形。
2. 上記形態ＩのＸＲＤパターンが、２θが約２０．７°のピーク、２θが約２２．０°のピーク、２θが約３０．３°のピーク、または２θが約３１．１°のピークのうち少なくとも１つの追加ピークを更に含む、請求項１記載の結晶形。
3. ５−（クロロメチル）フルフラールの結晶形であって、
   図１に実質的に示すＸ線回折パターンを有する形態Ｉである、結晶形。
4. ５−（クロロメチル）フルフラールの結晶形であって、
   図５の（ａ）、図５の（ｂ）、または図５の（ｃ）に実質的に示すＸ線回折パターンを有する形態Ｉである、結晶形。
5. 形態Ｉが、菱面体晶、長方形の結晶、六方晶、板状結晶、若しくは八面体晶、または、これらの混合体の何れかである、請求項１〜４の何れか１項に記載の結晶形。
6. 請求項１〜５の何れか１項に記載の５−（クロロメチル）フルフラールの結晶形を含む組成物であって、
   アモルファスの５−（クロロメチル）フルフラールまたは非晶質の５−（クロロメチル）フルフラールを実質的に含んでいない、組成物。
7. 請求項１〜５の何れか１項に記載の５−（クロロメチル）フルフラールの結晶形を含む組成物であって、
   組成物の１０％未満がアモルファスの５−（クロロメチル）フルフラールまたは非晶質の５−（クロロメチル）フルフラールである、組成物。
8. 請求項１〜５の何れか１項に記載の５−（クロロメチル）フルフラールの結晶形と、
   溶媒または水溶液と、を含む組成物。
9. 上記溶媒が、１種以上の芳香族溶媒を含む、請求項８記載の組成物。
10. 上記溶媒が、１種以上のアルキルフェニル溶媒を含む、請求項８記載の組成物。
11. 上記溶媒が、１種以上の直鎖アルキルベンゼンを含む、請求項８記載の組成物。
12. 上記溶媒が、ドデシルベンゼン、ペンチルベンゼン、ヘキシルベンゼン、トルエン、パラキシレン、メタキシレン、メシチレン、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、トリフェニルメタン、トリフェニレン、または、それらの組み合わせの何れか、若しくはそれらの混合物の何れか、を含む、請求項８記載の組成物。
13. 上記水溶液が、Ｈ^＋、Ｌｉ^＋、およびＣｌ⁻を含む、請求項８記載の組成物。
14. 昇温状態にて、５−（クロロメチル）フルフラールと、溶媒または水溶液とを接触させ、混合物を作製する工程と、
    上記昇温状態から単離温度まで上記混合物を冷却し、固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールを製造する工程と、を含む、固体形態の５−（ハロメチル）フルフラールの製造方法。
15. 上記溶媒が、１種以上の芳香族溶媒を含む、請求項１４記載の方法。
16. 上記溶媒が、１種以上のアルキルフェニル溶媒を含む、請求項１４記載の方法。
17. 上記溶媒が、１種以上の直鎖アルキルベンゼンを含む、請求項１４記載の方法。
18. 上記溶媒が、ドデシルベンゼン、ペンチルベンゼン、ヘキシルベンゼン、トルエン、パラキシレン、メタキシレン、メシチレン、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、トリフェニルメタン、トリフェニレン、または、それらの組み合わせの何れか、若しくはそれらの混合物の何れか、を含む、請求項１４記載の方法。
19. ５−（ハロメチル）フルフラールが、５−（クロロメチル）フルフラールである、請求項１３〜１８の何れか１項に記載の方法。
20. 請求項１３〜１９の何れか１項に記載の方法によって製造された、固体形態の５−（クロロメチル）フルフラール。

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