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JP2016505012A - Ｉｒａｋ阻害剤およびその使用 - Google Patents

Ｉｒａｋ阻害剤およびその使用 Download PDF

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JP2016505012A JP2015552741A JP2015552741A JP2016505012A JP 2016505012 A JP2016505012 A JP 2016505012A JP 2015552741 A JP2015552741 A JP 2015552741A JP 2015552741 A JP2015552741 A JP 2015552741A JP 2016505012 A JP2016505012 A JP 2016505012A
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Abstract

本発明は、化合物、その組成物、およびこれらを使用する方法を提供する。新たな治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素または他の生体分子の構造のよりよい理解によって、大いに助けられている。広範な研究の主題である酵素の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼファミリーである。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＩＲＡＫキナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。

Description

関連出願の引用
本願は、米国仮特許出願番号６１／７５１，０００（２０１３年１月１０日出願）に対する優先権を主張する。この米国仮特許出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
発明の技術分野
本発明は、１種または１種より多くのインターロイキン−１レセプター関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）を阻害するために有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。
発明の背景
新たな治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素または他の生体分子の構造のよりよい理解によって、大いに助けられている。広範な研究の主題である酵素の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼファミリーである。
プロテインキナーゼは、細胞内での種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、これらの構造および触媒機能の保存に起因して、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられる。ほぼ全てのキナーゼが、類似の２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含む。これらのキナーゼは、これらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）によって、ファミリーにカテゴリー化され得る。
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸から、シグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへの、ホスホリル移動を起こすことによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を変調または調節し得る、分子オン／オフスイッチとして働く。これらのリン酸化事象は、最終的に、種々の細胞外刺激および他の刺激に応答して、誘発される。このような刺激の例としては、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線放射、細菌性内毒素、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関連する、１または１より多くの細胞応答に影響を与え得る。
多くの疾患が、キナーゼ媒介性事象により誘発される、異常な細胞応答に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝病、神経学的疾患および神経変性疾患、がん、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、治療剤として有用であるプロテインキナーゼ阻害剤を見出す必要性が残っている。
発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＩＲＡＫキナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：
Figure 2016505012
 またはその薬学的に受容可能な塩を有し、一般式Ｉにおいて、各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＩＲＡＫキナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＩＲＡＫ酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなＩＲＡＫ阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその組成物は、１種または１種より多くのＩＲＡＫプロテインキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＩＲＡＫ−１および／またはＩＲＡＫ−４を阻害する。
ＩＲＡＫ−４の結合ポケットは、複数の水和部位を含み、これらの水和部位の各々は、１分子の水によって占有される。これらの水分子の各々は、それに関連する安定性評価（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｒａｔｉｎｇ）を有する。本明細書中で使用される場合、用語「安定性評価」とは、各水分子に関連するエンタルピー値、エントロピー値、および自由エネルギー値を含む数値計算をいう。この安定性評価は、ＩＲＡＫ−４の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子の相対的安定性の、測定可能な決定を可能にする。
２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する、ＩＲＡＫ−４の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子は、「不安定な水」と呼ばれる。
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、不安定な水分子（すなわち、２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する水分子）の移動または破壊、あるいは安定な水（すなわち、１ｋｃａｌ／ｍｏｌ未満の安定性評価を有する水分子）の阻害剤による置き換えは、この阻害剤のより固い結合をもたらすと考えられる。従って、１個または１個より多くの不安定な水分子（すなわち、いずれの公知の阻害剤によっても移動させられない不安定な水分子）を移動させるように設計された阻害剤は、より固い結合剤であり、従って、不安定な水分子を移動させない阻害剤と比較して、より強力な阻害剤である。
驚くべきことに、提供される化合物は、１個または１個より多くの不安定な水分子を移動させるかまたは破壊することが見出された。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、少なくとも２個の不安定な水分子を移動させるかまたは破壊する。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2016505012
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
環Ａは、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
ｎは、０〜４であり；
各Ｒ１は独立して、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか；あるいはＲ１は、以下の式：
Figure 2016505012
のうちの１つから選択されるか；あるいは
２個のＲ１基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成し；
各Ｃｙは、必要に応じて置換された環であり、この必要に応じて置換された環は、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
各Ｒ２は独立して、必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択され；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される、０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；
環Ｂは、４員〜８員の部分不飽和炭素環式縮合環；または窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和複素環式縮合環であり；ここでこの環Ｂは、１個または１個より多くのオキソ基、チオノ基、またはイミノ基によって必要に応じて置換され得；
ｍは、０〜４であり；
ｐは、０〜２であり；
［Ａｒ］は、フェニル、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロ芳香環でありここで［Ａｒ］は、ｑ個存在するＲ５によって置換されており；
ｑは、０〜５であり；
各Ｒ５は独立して、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣｙであるか；あるいは
２個のＲ５基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成し；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
各Ｌ２は独立して、共有結合、またはＣ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
２個の−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成する。
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、本明細書中に一般的に記載された化合物を含み、そして本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り適用される。本発明の目的で、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくは１個より多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくは１個より多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくは１個より多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個〜１２個の環員、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残りの部分に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：
Figure 2016505012
 が挙げられる。
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」とは、１個または１個より多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたは１つより多くを意味する。
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個または１個より多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１〜８（もしくはＣ１〜６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個または１個より多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個または１個より多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロプロピレニル」とは、以下の構造：
Figure 2016505012
の二価のシクロプロピル基をいう。
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個〜１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個〜７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個または１個より多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個または１個より多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」とは、５個〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、および硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香環が１個または１個より多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点がその複素芳香環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員〜７員の単環式、または７員〜１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個または１個より多く、好ましくは１個〜４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個または１個より多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個または１個より多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたは１つより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ、（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○ ３；−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５員〜６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ● ２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ● ３、−ＯＳｉＲ● ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくは１個より多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくははアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２〜３Ｓ−。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくははアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊ ２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２、または−ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくは１個より多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２、または−ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくは１個より多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１または１より多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。特定の実施形態において、与えられる化合物の弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）部分Ｒ１は、１個または１個より多くのジュウテリウム原子を含む。特定の実施形態において、提供される化合物の環Ｂは、１個または１個より多くのジュウテリウム原子で置換され得る。
本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＩＲＡＫ−４を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３−環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６−９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２−５７によって記載されるものが挙げられる。
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン−酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体−酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド−Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＩＲＡＫプロテインキナーゼを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＩＲＡＫプロテインキナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＩＲＡＫプロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2016505012
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
環Ａは、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
ｎは、０〜４であり；
各Ｒ１は独立して、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、または−ＮＲＳＯ２Ｒであるか、あるいはＲ１は、以下の式：
Figure 2016505012
のうちの１つから選択されるか；あるいは
２個のＲ１基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成し；
各Ｃｙは、必要に応じて置換された環であり、この必要に応じて置換された環は、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
各Ｒ２は独立して、必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択され；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される、０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；
環Ｂは、４員〜８員の部分不飽和炭素環式縮合環；または窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和複素環式縮合環であり；ここでこの環Ｂは、１個または１個より多くのオキソ基、チオノ基、またはイミノ基によって必要に応じて置換され得；
ｍは、０〜４であり；
ｐは、０〜２であり；
［Ａｒ］は、フェニル、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロ芳香環であり、ここで［Ａｒ］は、ｑ個存在するＲ５によって置換されており；
ｑは、０〜５であり；
各Ｒ５は独立して、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣｙであるか；あるいは
２個のＲ５基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成し；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
各Ｌ２は独立して、共有結合、またはＣ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
２個の−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成する。
上で一般的に定義されたように、式Ｉの環Ａ基は、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、環Ａは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、３員〜７員の飽和炭素環式環である。特定の実施形態において、環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、シクロヘキシルである。
当業者は、環Ａが二置換シクロアルキル環である場合、この環は、シスまたはトランスの相対立体化学を有し得ることを理解する。いくつかの実施形態において、環Ａは、トランス−１，４−二置換シクロアルキル環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、トランス−１，４−二置換シクロヘキシル環である。
特定の実施形態において、環Ａは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和複素環式環である。特定の実施形態において、環Ａは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和複素環式環である。特定の実施形態において、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態において、環Ａが４員〜７員の飽和複素環式環である場合、Ｌ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、環Ａが４員〜７員の飽和複素環式環である場合、Ｌ１は共有結合ではない。
上で一般的に定義されたように、式Ｉのｎ基は、０〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは１〜４である。特定の実施形態において、ｎは１または２である。
上で一般的に定義されたように、式Ｉの各Ｒ１基は独立して、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、もしくは−ＮＲＳＯ２Ｒであるか；またはＲ１は、以下の式：
Figure 2016505012
のうちの一方から選択されるか；あるいは
２個のＲ１基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成する。
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、または−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ｔ−ブチル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＣＨ２フェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、以下の式：
Figure 2016505012
のうちの一方から選択される。特定の実施形態において、Ｒ１はＣｙである。特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はジメチルアミノである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルアミノである。例示的なＲ１基としては、表１に記載されるものが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明は、２個のＲ１基が、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成している、式Ｉの化合物を提供する。特定の実施形態において、隣接する炭素原子上の２個のＲ１基は一緒になって、環Ａに縮合した、必要に応じて置換された４員〜７員の環を形成する。他の実施形態において、同じ炭素原子上の２個のＲ１基は一緒になって、必要に応じて置換された４員〜７員のスピロ縮合した環を形成する。他の実施形態において、隣接しない炭素原子上の２個のＲ１基は一緒になって、環Ａと橋架けした、必要に応じて置換された二環式環を形成する。
上で一般的に定義されたように、Ｃｙは、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択される、必要に応じて置換された環である。
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、必要に応じて置換された３員〜７員の飽和炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｃｙは、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む必要に応じて置換された４員〜７員の飽和複素環式環である。特定の実施形態において、Ｃｙは、スピロ二環式の７員〜８員の環である。特定の実施形態において、Ｃｙは、必要に応じて置換された環であり、この必要に応じて置換された環は、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される。特定の実施形態において、Ｃｙは、モルホリニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、および６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イルから選択される。
当業者は、環Ａの飽和炭素上のＲ１置換基がキラル中心を形成することを理解する。いくつかの実施形態において、このキラル中心は、（Ｒ）配置である。他の実施形態において、このキラル中心は、（Ｓ）配置である。
上で一般的に定義されたように、式ＩのＬ１基は、共有結合またはＣ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ１は共有結合である。他の実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−ＮＨ−（すなわち、メチレン単位が−ＮＨ−によって置き換えられているＣ１の二価炭化水素鎖）、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−ＮＲ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−ＯＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−ＮＲＣＨ２−である。例示的なＬ１基としては、表１に記載されるものが挙げられる。
上で一般的に定義されたように、式Ｉの環Ｂ基は、４員〜８員の部分不飽和炭素環式縮合環、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、４員〜８員の部分不飽和炭素環式縮合環である。他の実施形態において、環Ｂは、１個または２個の窒素を有する４員〜７員の部分不飽和アザ環式縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、シクロヘキソ縮合環またはシクロペント縮合環である。他の実施形態において、環Ｂは、ピペリドノ縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、テトラヒドロピラノ縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ピロリジノ縮合環である。
当業者は、環Ｂの飽和炭素上の置換基がキラル中心を形成することを理解する。いくつかの実施形態において、このキラル中心は、（Ｒ）配置である。他の実施形態において、このキラル中心は、（Ｓ）配置である。
上で一般的に定義されたように、式Ｉのｍ基は０〜４である。いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１〜４である。特定の実施形態において、ｍは１または２である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。
上で一般的に定義されたように、各Ｌ２は独立して、共有結合またはＣ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。
特定の実施形態において、各Ｌ２は独立して、共有結合である。いくつかの実施形態において、各Ｌ２は、Ｃ１〜３の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。特定の実施形態において、Ｌ２はメチレンである。特定の実施形態において、Ｌ２は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２は、ヒドロキシル基で置換されたＣ２の炭化水素鎖（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−）である。
上で一般的に定義されたように、各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：２個の−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、各Ｒ４は独立して、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される。特定の実施形態において、各Ｒ４は独立して、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒである。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜６脂肪族、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である。特定の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。特定の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。
いくつかの実施形態において、本発明は、２個の−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４基が、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成している、式Ｉの化合物を提供する。特定の実施形態において、隣接する炭素原子上の２個の−Ｌ２−Ｒ４基は一緒になって、環Ｂに縮合した、必要に応じて置換された４員〜７員の環を形成する。他の実施形態において、同じ炭素原子上の２個の−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４基は一緒になって、必要に応じて置換された４員〜７員のスピロ縮合環を形成する。他の実施形態において、隣接しない炭素原子上の２個の−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４基は一緒になって、環Ｂと橋架けした、必要に応じて置換された二環式環を形成する。
当業者は、環Ｂの飽和炭素上の−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４置換基がキラル中心を形成することを理解する。いくつかの実施形態において、このキラル中心は、（Ｒ）配置である。他の実施形態において、このキラル中心は、（Ｓ）配置である。
上で一般的に定義されたように、［Ａｒ］は、フェニル、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロ芳香環であり、ここで［Ａｒ］は、ｑ個存在するＲ５によって置換されている。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、非置換フェニル環（すなわち、ｑは０である）である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、置換フェニル環（すなわち、ｑは１〜５である）である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員のヘテロ芳香環（すなわち、ｑは０である）である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する置換された５員〜６員のヘテロ芳香環（すなわち、ｑは１〜５である）である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、１個〜３個の窒素原子を有する６員ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾールおよびチオフェンからなる群より選択される環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、ピラゾール環である。例示的な［Ａｒ］基としては、表１に図示されるものが挙げられる。
上で一般的に定義されたように、ｐは０〜２である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１〜２である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。特定の実施形態において、ｐは２である。
上で一般的に定義されたように、ｑは０〜５である。いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。いくつかの実施形態において、ｑは０〜２である。いくつかの実施形態において、ｑは０〜３である。いくつかの実施形態において、ｑは０〜４である。いくつかの実施形態において、ｑは１〜２である。いくつかの実施形態において、ｑは１〜３である。いくつかの実施形態において、ｑは１〜４である。いくつかの実施形態において、ｑは１〜５である。
上で一般的に定義されたように、各Ｒ５は独立して、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣｙであるか；あるいは２個のＲ５基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であるいくつかの実施形態において、Ｒ５はＣｙである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はジフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はピペラジンである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＮ−メチルピペラジンである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はピペリジンである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はイソプロピルアセチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は酢酸である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はテトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシドである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はテトラヒドロピランである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はオキセタンである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はヒドロキシエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はヒドロキシエチルエトキシである。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の化合物：
Figure 2016505012
から選択されない。
特定の実施形態において、本発明は、ｍが０であり、これによって、式ＩＩ：
Figure 2016505012
 の化合物を形成する、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩにおいて、環Ａ、環Ｂ、Ｌ１、［Ａｒ］、Ｒ１、Ｒ４、およびｎの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂがシクロペントまたはシクロヘキソであり、これによって、式ＩＩＩまたはＩＶ：
Figure 2016505012
 の化合物を形成する、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩおよびＩＶにおいて、環Ａ、Ｌ１、［Ａｒ］、Ｒ１、およびｎの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ｎが１であり、そして環Ａがトランス置換シクロヘキシルであり、これによって、式ＶまたはＶＩ：
Figure 2016505012
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物を提供し、式ＶおよびＶＩにおいて、Ｌ１、［Ａｒ］、およびＲ１の各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が−Ｏ−であり、これによって、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
Figure 2016505012
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＶまたはＶＩの化合物を提供し、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩにおいて、［Ａｒ］、およびＲ１の各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が−ＮＨ−であり、これによって、式ＩＸまたはＸ：
Figure 2016505012
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＶまたはＶＩの化合物を提供し、式ＩＸおよびＸにおいて、［Ａｒ］、およびＲ１の各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、［Ａｒ］が必要に応じて置換されたフェニルである、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、［Ａｒ］が必要に応じて置換されたヘテロアリールである、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、［Ａｒ］が必要に応じて置換された５員ヘテロアリールである、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、［Ａｒ］が必要に応じて置換された６員ヘテロアリールである、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、ｍが１であり、これによって、式ＸＩ：
Figure 2016505012
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉの化合物を提供し、式ＸＩにおいて、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環またはヘテロ芳香環であり、そして環Ａ、環Ｂ、Ｌ２、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ｎが１であり、そして環Ａが１，４−トランス置換シクロヘキシルであり、これによって、式ＸＩＩ：
Figure 2016505012
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉの化合物を提供し、式ＸＩＩにおいて、［Ａｒ］、環Ａ、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂがシクロペントであり、これによって、式ＸＩＩＩ：
Figure 2016505012
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＸＩＩの化合物を提供し、式ＸＩＩＩにおいて、［Ａｒ］、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂがシクロヘキソであり、これによって、式ＸＩＶ：
Figure 2016505012
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＸＩＩの化合物を提供し、式ＸＩＶにおいて、［Ａｒ］、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂが、部分不飽和のテトラヒドロピラノ縮合環であり、これによって、式ＸＶ−ａ、ＸＶ−ｂ、ＸＶ−ｃ、またはＸＶ−ｄ：
Figure 2016505012
 のうちの１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＸＩＩの化合物を提供し、式ＸＶ−ａ、ＸＶ−ｂ、ＸＶ−ｃ、およびＸＶ−ｄにおいて、［Ａｒ］、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂが、部分不飽和のピペリジノ縮合環であり、これによって、式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、またはＸＶＩ−ｄ：
Figure 2016505012
 のうちの１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＸＩＩの化合物を提供し、式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、およびＸＶＩ−ｄにおいて、［Ａｒ］、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂが、部分不飽和のピロリジノ縮合環であり、これによって、式ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、またはＸＶＩＩ−ｃ：
Figure 2016505012
 のうちの１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＸＩＩの化合物を提供し、式ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、およびＸＶＩＩ−ｃにおいて、［Ａｒ］、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂがシクロペントであり、これによって、式ＸＶＩＩＩ：
Figure 2016505012
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＸＩの化合物を提供し、式ＸＶＩＩＩにおいて、［Ａｒ］、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂがシクロヘキソであり、これによって、式ＸＩＸ：
Figure 2016505012
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＸＩの化合物を提供し、式ＸＩＸにおいて、［Ａｒ］、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂが、部分不飽和のテトラヒドロピラノ縮合環であり、これによって、式ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸ−ｃ、またはＸＸ−ｄ：
Figure 2016505012
 のうちの１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＸＩの化合物を提供し、式ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸ−ｃ、およびＸＸ−ｄにおいて、［Ａｒ］、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂが、部分不飽和のピペリジノ縮合環であり、これによって、式ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、ＸＸＩ−ｃ、またはＸＸＩ−ｄ：
Figure 2016505012
 のうちの１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＸＩの化合物を提供し、式ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、ＸＸＩ−ｃ、またはＸＸＩ−ｄにおいて、［Ａｒ］、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂが、部分不飽和のピロリジノ縮合環であり、これによって、式ＸＸＩＩ−ａ、ＸＸＩＩ−ｂ、またはＸＸＩＩ−ｃ：
Figure 2016505012
 のうちの１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＸＩの化合物を提供し、式ＸＸＩＩ−ａ、ＸＸＩＩ−ｂ、およびＸＸＩＩ−ｃにおいて、［Ａｒ］、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ｍが０であり、これによって、式ＸＸＩＩＩ−ａ、ＸＸＩＩＩ−ｂ、ＸＸＩＩＩ−ｃ、またはＸＸＩＩＩ−ｄ：
Figure 2016505012
 のうちの１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＸＶ−ａ、ＸＶ−ｂ、ＸＶ−ｃ、またはＸＶ−ｄの化合物を提供し、式ＸＸＩＩＩ−ａ、ＸＸＩＩＩ−ｂ、ＸＸＩＩＩ−ｃ、およびＸＸＩＩＩ−ｄにおいて、［Ａｒ］、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ｍが０であり、これによって、式ＸＸＩＶ−ａ、ＸＸＩＶ−ｂ、ＸＸＩＶ−ｃ、またはＸＸＩＶ−ｄ：
Figure 2016505012
 のうちの１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、またはＸＶＩ−ｄの化合物を提供し、式ＸＸＩＶ−ａ、ＸＸＩＶ−ｂ、ＸＸＩＶ−ｃ、およびＸＸＩＶ−ｄにおいて、［Ａｒ］、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ｍが０であり、これによって、式ＸＸＶ−ａ、ＸＸＶ−ｂ、またはＸＸＶ−ｃ：
Figure 2016505012
 のうちの１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、またはＸＶＩＩ−ｃの化合物を提供し、式ＸＸＶ−ａ、ＸＸＶ−ｂ、およびＸＸＶ−ｃにおいて、［Ａｒ］、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、［Ａｒ］が、ｑ個存在するＲ５によって置換されたピラゾールであり、これによって、式ＸＸＶＩ−ａまたはＸＸＶＩ−ｂ：
Figure 2016505012
 のうちの１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉの化合物を提供し、式ＸＸＶＩ−ａおよびＸＸＶＩ−ｂにおいて、ｑは０〜３であり、そして環Ａ、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ、ｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上に定義されるとおりであり、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2016505012
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
環Ａは、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
ｎは、０〜４であり；
各Ｒ１は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、または−ＮＲＳＯ２Ｒであるか、あるいはＲ１は、以下の式：
Figure 2016505012
のうちの１つから選択されるか；あるいは
２個のＲ１基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成し；
各Ｃｙは、必要に応じて置換された環であり、この必要に応じて置換された環は、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；
環Ｂは、４員〜８員の部分不飽和炭素環式縮合環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和複素環式縮合環であり；ここでこの環Ｂは、１個または１個より多くのオキソ基、チオノ基、またはイミノ基によって必要に応じて置換され得；
ｍは、０〜４であり；
ｐは、０〜２であり；
［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環またはヘテロ芳香環であり；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
各Ｌ２は独立して、共有結合、またはＣ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６脂肪族、フェニル、４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
２個の−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成する。
本発明の例示的な化合物を、以下の表１に記載する。
Figure 2016505012
Figure 2016505012
Figure 2016505012
Figure 2016505012
Figure 2016505012
Figure 2016505012
Figure 2016505012
Figure 2016505012
Figure 2016505012
Figure 2016505012
Figure 2016505012
Figure 2016505012
Figure 2016505012
Figure 2016505012
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでこの化合物は、Ｉ−７５：
Figure 2016505012
 ではない。
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分の、目的の水への近接は、この阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分による、この水の移動または破壊を容易にすると考えられる。いくつかの実施形態において、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分によって、移動させられるかまたは破壊される水分子は、不安定な水分子である。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ−４と阻害剤とを含む複合体を提供し、この複合体において、ＩＲＡＫ−４の少なくとも１個の不安定な水は、この阻害剤によって移動させられるかまたは破壊される。いくつかの実施形態において、選択された少なくとも２個の不安定な水は、この阻害剤によって移動させられるかまたは破壊される。
４．本発明の化合物を提供する一般方法
本発明の化合物は、類似の化合物について当業者に公知である合成方法および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、一般に調製または単離され得る。本発明の方法および中間体は、例えば、米国特許出願第６１／７３４，１３３号（２０１２年１２月６日出願、Ｈａｒｒｉｍａｎらの名義、その全体は、本明細書中に参考として援用される）に記載されるような化合物を調製するために有用である。
以下のスキームにおいて、特定の保護基、脱離基、または転換条件が記載される場合、当業者は、他の保護基、脱離基、および転換条件もまた適切であり、想定されることを理解する。このような基および転換は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈ，第５版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９、ならびにＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されており、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、語句「酸素保護基」としては、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などが挙げられる。ヒドロキシル保護基は、当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９（その全体は本明細書中に参考として援用される）に詳細に記載されるものが挙げられる。適切なヒドロキシル保護基の例としては、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。具体的な例としては、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチルエステル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベニル安息香酸エステル（ｐ−ｂｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（例えば、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、およびｐ−ニトロベンジル）が挙げられる。このようなシリルエーテルの例としては、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、および他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルとしては、メチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、トリチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、およびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（２−メトキシエトキシ）メチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、β−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、およびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが挙げられる。アリールアルキルエーテルの例としては、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）エーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、Ｏ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ハロベンジルエーテル、２，６−ジクロロベンジルエーテル、ｐ−シアノベンジルエーテル、２−ピコリルエーテルおよび４−ピコリルエーテルが挙げられる。
アミノ保護基は、当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９（その全体は本明細書中に参考として援用される）に詳細に記載されるものが挙げられる。適切なアミノ保護基としては、アラルキルアミン、カルバメート、環状イミド、アリルアミン、およびアミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。このような基の例としては、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、およびベンゾイルなどが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ１０部分のアミノ保護基は、フタルイミドである。さらに他の実施形態において、Ｒ１０部分のアミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。特定の実施形態において、このアミノ保護基は、スルホン（ＳＯ２Ｒ）である。
ｍが１である特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下に記載されるスキームＩに従って一般に調製される：
Figure 2016505012
上記スキームＩにおいて、ｎ、［Ａｒ］、ＬＧ、Ｒ１、ＲＡ１、ＲＡ２、Ｌ１、環Ａ、および環Ｂの各々は、上記および下記において定義されたとおりであり、そして本明細書中に記載されるようなクラスおよびサブクラスに入る。
１つの局面において、本発明は、上記スキーム１に記載される工程に従って、式Ｇ−１０のキラル化合物を調製する方法を提供する。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１において、環Ｂを含む式Ｇ−１の環状ケトンをシアノ酢酸エステルまたはその等価物と反応させて、縮合反応および脱水反応を起こし、式Ｇ−２のオレフィンを形成する。特定の実施形態において、この縮合反応は、アミンおよび酸の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、この塩基はＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザン）である。いくつかの実施形態において、この酸は酢酸である。いくつかの実施形態において、Ｓ−１の反応は、さらなる溶媒なしで行われる。いくつかの実施形態において、この環状ケトンはシクロペンタノンである。いくつかの実施形態において、この環状ケトンはシクロヘキサノンである。いくつかの実施形態において、この環状ケトンはピラノンである。いくつかの実施形態において、ＲＡ１はＣ１〜６アルキル基である。いくつかの実施形態において、ＲＡ１はエチルである。いくつかの実施形態において、ＲＡ２はＣ１〜６アルキル基である。いくつかの実施形態において、ＲＡ２はエチルである。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−２は、式Ｇ−２の化合物をアミンの存在下で元素硫黄と接触させて、式Ｇ−３の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このアミンはジメチルアミンである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−２は、溶媒としてアルコールを用いて行われる。いくつかの実施形態において、この溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１およびＳ−２は、化合物Ｇ−２の中間体精製なしで行われる。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−３は、式Ｇ−３の中間体をギ酸と接触させて、式Ｇ−４のチエノピリミジン化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この反応は、この反応混合物を酢酸ホルムアミジンと接触させることを包含する。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−４は、式Ｇ−４の化合物を、ヒドロキシル基を脱離基ＬＧに転換するための試薬と接触させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、ＬＧはハロゲンである。いくつかの実施形態において、ＬＧは塩素である。いくつかの実施形態において、ＬＧはスルホネートである。いくつかの実施形態において、ヒドロキシル基をＬＧに転換させるために使用される試薬は、オキシ塩化リンである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−４は、溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、この溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−４は、さらなる溶媒なしで行われる。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−５は、式Ｇ−５の化合物をエステル基をカルボン酸に転換するための試薬と接触させ、これによって式Ｇ−６の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この脱エステル試薬は塩基である。いくつかの実施形態において、この塩基は水酸化リチウムである。いくつかの実施形態において、この試薬は酸である。いくつかの実施形態において、この反応は、水性溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、テトラヒドロフランが共溶媒として使用される。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ＴＥＡＣ（テトラエチルアンモニウムクロリド）を触媒としてさらに含有する。いくつかの実施形態において、このＴＥＡＣは、化学量論未満の量で存在する。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−５は、粗製反応物を酸化させて遊離酸を得ることをさらに包含する。
当業者は、式Ｇ−１、Ｇ−２、Ｇ−３、Ｇ−４、Ｇ−５、およびＧ−６の化合物が立体中心を含み、従って、ラセミ混合物として存在することを理解する。当業者はまた、エナンチオマーを分離して、これらの化合物のエナンチオマーが富化された異性体またはエナンチオマー的に純粋な異性体を得るための、当該分野において周知である多くの方法（キラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー塩の分別結晶化、反応速度論的酵素分割（例えば、真菌、細菌、または動物由来のリパーゼまたはエステラーゼ）、およびエナンチオマーが富化された試薬を使用する共有結合ジアステレオマー誘導体の形成が挙げられるが、これらに限定されない）が存在することを理解する。いくつかの実施形態において、式Ｇ−５の化合物のエナンチオマーは、リパーゼ酵素の作用によって分割される。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−６は、式Ｇ−６のラセミ混合物をキラル試薬と接触させて、ジアステレオマー塩の混合物を形成することを包含する。次いで、得られるジアステレオマー混合物は、適切な手段により分離されて、式Ｇ−７の化合物を与える。ジアステレオマー混合物を分離するために適切なこのような手段は、当業者に周知であり、そして本明細書中に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。使用されるキラル剤に依存して、１個または１個より多くの塩基性部分が存在し得ることが理解される。特定の実施形態において、キラル塩基は、例えば１，２−ジフェニルエタン−１，２−ジアミンにおいてのように、２個の塩基性部分を有する。いくつかの実施形態において、このキラル剤は、エナンチオマーが富化されたモノアミンである。いくつかの実施形態において、このキラル剤は、１−フェネチルアミン、アミノブタノール、フェニルグリシノール、ｐ−メトキシベンジル−１−フェネチルアミン、シンコニン、ｐ−ジメチルアミノベンジル−１−フェネチルアミン、キニジン、シンコニジン、キニーネ、エフェドリン、およびノルエフェドリンから選択される。いくつかの実施形態において、このキラル剤は、シンコニン、シンコニジン、およびエフェドリンから選択される。いくつかの実施形態において、このキラル剤はシンコニンである。いくつかの実施形態において、このキラル剤はシンコニジンである。いくつかの実施形態において、このキラル剤はエフェドリンである。いくつかの実施形態において、このキラル剤は（−）−エフェドリンである。
従って、当業者は、式Ｇ−６の化合物は、この二官能性キラル剤と半塩を形成し得ることを理解する。本明細書中で使用される場合、用語「半塩」とは、キラル酸の各分子に対して二分子の式Ｇ−６の化合物を有する付加体をいう。あるいは、得られる塩は、キラル酸と式Ｇ−６の化合物との１対１の混合物を有し得る。特定の実施形態において、本発明は、式Ｇ−６の酸に対して当モル量のキラル剤を含む化合物を提供する。さらに、当業者は、塩のジアステレオマー混合物の分割（例えば、分別結晶化による）後に、エナンチオマーが富化された塩が、結晶画分と母液との両方から得られることを理解する。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、化合物が１分子または１分子より多くのキラル剤と一緒に形成された、１分子の式Ｇ−８の化合物を含む、式Ｇ−７の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、式Ｇ−７の塩化合物は、１分子の式Ｇ−８の化合物を、１分子のキラル剤と一緒に含む。いくつかの実施形態において、式Ｇ−７の塩化合物は、２分子の式Ｇ−８の化合物を１分子の二塩基性キラル剤と一緒に含む、半塩である。いくつかの実施形態において、式Ｇ−７の化合物は、シンコニン塩、シンコニジン塩、またはエフェドリン塩である。
いくつかの実施形態において、キラル分割工程Ｓ−６の方法は、式Ｇ−６の化合物を溶媒中でキラル剤と接触させることを包含する。いくつかの実施形態において、このキラル剤は、シンコニン、シンコニジン、およびエフェドリンから選択される。いくつかの実施形態において、この溶媒はアルコールである。いくつかの実施形態において、この溶媒はイソプロパノールである。いくつかの実施形態において、この混合物は加熱される。いくつかの実施形態において、この溶液は過飽和にされる。いくつかの実施形態において、この反応は種結晶を入れられる。いくつかの実施形態において、得られる結晶塊は、イソプロパノールから再結晶される。
このキラル剤がキラルアミンである場合、式Ｇ−７の化合物は、工程Ｓ−７において、適切な酸で処理されて、エナンチオマーが富化された遊離酸化合物Ｇ−８を形成する。本発明による遊離酸はまた、例えば、式Ｇ−７の化合物を適切な酸と、遊離酸形成のために適切な溶媒の存在下で接触させることによって調製される。このような適切な酸としては、無機強酸（すなわち、水中で完全に解離する酸）が挙げられる。特定の実施形態において、この酸は、式Ｇ−７の化合物に対して少なくとも約１モル当量の量で、そして他の実施形態において、少なくとも約１モル当量から約２モル当量の量で添加される。このような酸の例としては、鉱酸、スルホン酸、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、適切な酸は塩酸である。いくつかの実施形態において、形成された遊離酸を抽出するために使用される溶媒は、有機溶媒である。
工程Ｓ−７において、遊離塩基形成中に使用するために適切な溶媒の例としては、極性溶媒（例えば、アルキルアルコール（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコール（例えば、エタノール、メタノール、２−プロパノール））、水、ジオキサン、またはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）あるいはこれらの組み合わせ）が挙げられる。特定の実施形態において、適切な溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール）、水、またはこれらの組み合わせである。本発明の１つの局面によれば、水性塩酸が工程Ｓ−７において使用される。本発明の別の局面によれば、工程Ｓ−７における遊離塩基形成は、溶媒の二相混合物中で行われ、これによって、式Ｇ−８の化合物が、形成するとすぐに、有機層中に抽出される。従って、溶媒の適切な二相混合物は、水性溶媒と、非混和性の有機溶媒とを含む。このような非混和性有機溶媒は、当業者に周知であり、そしてハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメタンおよびクロロホルム）、ベンゼンおよびその誘導体（例えば、トルエン）、エステル（例えば、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル）、ならびにエーテル（例えば、ＭＴＢＥ、ＴＨＦおよびその誘導体、グライム、およびダイグライム）などが挙げられる。特定の実施形態において、工程Ｓ−７における遊離酸形成は、水性塩酸とジクロロメタンとを含む二相混合物中で行われる。いくつかの実施形態において、この適切な酸は水溶性であり、その結果、この反応は、ジクロロメタンと、適切な水性酸（例えば、水性塩酸）との混合物中で行われる。
工程Ｓ−８において、キラル化合物Ｇ−８のＬＧの移動は、式Ｇ−９の化合物を与える。特定の実施形態において、工程Ｓ−８は、式Ｇ−８の化合物を式
Figure 2016505012
の化合物と接触させることを包含し；ここで
Ｌ１、Ｒ１、環Ａ、およびｎは、上記および下記において定義されたとおりであり、そして本明細書中に記載されるようなクラスおよびサブクラスに入る。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、その結果、開いた原子価を満たす水素と一緒になって、Ｌ１Ｈは、−ＯＨ基または−ＮＨ２基を表す。いくつかの実施形態において、Ｌ１Ｈは−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｌ１Ｈは−ＮＨ２である。
いくつかの実施形態において、ｎは０〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは１〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はジメチルアミノである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はモルホリノである。いくつかの実施形態において、環Ａはピペリジンである。いくつかの実施形態において、環Ａはシクロヘキシルである。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−８は、この反応混合物を塩基と接触させることを包含する。いくつかの実施形態において、この塩基はナトリウムビス（メチリルシリル）アミドである。いくつかの実施形態において、この反応は、溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はＴＨＦである。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−９は、式Ｇ−９の化合物を式［Ａｒ］−ＮＨ２の化合物と接触させ、これによって、式Ｇ−１０の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−９は、この反応混合物を塩基と接触させることを包含する。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−９は、この反応混合物をパラジウム触媒と接触させることをさらに包含する。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環またはヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員〜６員のヘテロ芳香環である。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１０は、式Ｇ−１０の化合物をアミド化試薬系と接触させ、これによって、式Ｇ−１１の化合物を形成することことを包含する。いくつかの実施形態において、このアミド化試薬系は、塩化チオニルおよびアンモニアを含む。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１０は、溶媒の使用をさらに含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１０は、式Ｇ−１０の化合物を、最初に活性化試薬と接触させ、次にアンモニアと接触させることを包含する。いくつかの実施形態において、この活性化試薬は塩化チオニルである。
本明細書中で使用される場合、用語「ジアステレオマー塩」とは、式Ｇ−６のキラル化合物とキラル塩基との付加体をいう。
本明細書中で使用される場合、用語「エナンチオマー塩」とは、式Ｇ−８の分割されたキラル化合物の塩であって、この式Ｇ−８の化合物が一方のエナンチオマーを富化されているものをいう。本明細書中で使用される場合、用語「エナンチオマー的に富化された」とは、本明細書中で使用される場合、１つのエナンチオマーがその調製物の少なくとも８０％または８５％を構成することを意味する。特定の実施形態において、用語エナンチオマー的に富化されたとは、その調製物の少なくとも９０％がエナンチオマーのうちの一方であることを意味する。他の実施形態において、この用語は、その調製物の少なくとも９５％がエナンチオマーのうちの一方であることを意味する。他の実施形態において、その調製物の少なくとも９８％がエナンチオマーのうちの一方であることを意味する。
特定の実施形態において、ｍが０である本発明の化合物は一般に、以下に記載されるスキームＩＩに従って調製される：
Figure 2016505012
上記スキームＩＩにおいて、ｎ、［Ａｒ］、ＬＧ、Ｒ１、ＲＡ２、Ｌ１、環Ａ、および環Ｂの各々は、上記および下記において定義されたとおりであり、そして本明細書中に記載されるようなクラスおよびサブクラスに入る。
１つの局面において、本発明は、上記スキーム１に図示される工程に従って、式Ｈ−７の化合物を調製する方法を提供する。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１において、環Ｂを含む式Ｈ−１の環状ケトンを、シアノ酢酸エステルまたはその等価物と反応させて、脱水縮合反応を起こし、式Ｈ−２のオレフィンを形成する。特定の実施形態において、この縮合反応は、アミンおよび酸の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、この塩基は、ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザン）である。いくつかの実施形態において、この酸は酢酸である。いくつかの実施形態において、このＳ−１の反応は、さらなる溶媒を用いずに行われる。いくつかの実施形態において、この環状ケトンは、シクロペンタノンである。いくつかの実施形態において、この環状ケトンは、シクロヘキサノンである。いくつかの実施形態において、この環状ケトンは、ピラノンである。いくつかの実施形態において、ＲＡ２はＣ１〜６アルキル基である。いくつかの実施形態において、ＲＡ２はエチルである。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−２は、式Ｈ−２の化合物を硫黄元素と、アミンの存在下で接触させて、式Ｈ−３のアミン化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このアミンはジメチルアミンである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−２は、アルコールを溶媒として用いて行われる。いくつかの実施形態において、この溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１およびＳ−２は、中間での化合物Ｈ−２の精製を行わずに行われる。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−３は、式Ｈ−３の中間体を尿素と接触させて、式Ｈ−４のチエノピリミジン化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この反応は、この反応混合物を酢酸ホルムアミジンと接触させることをさらに包含する。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−４は、式Ｈ−４の化合物を、ヒドロキシル基を脱離基ＬＧに転換させる試薬と接触させ、これによって、式Ｈ−５の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、ＬＧはハロゲンである。いくつかの実施形態において、ＬＧは塩素である。いくつかの実施形態において、ＬＧはスルホネートである。いくつかの実施形態において、ヒドロキシル基をＬＧに転換させるために使用される試薬は、オキシ塩化リンである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−４は、溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、この溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−４は、さらなる溶媒を用いずに行われる。
工程Ｓ−５において、化合物Ｈ−５のＬＧの置換は、式Ｈ−６の化合物を与える。特定の実施形態において、工程Ｓ−５は、式Ｈ−５の化合物を式
Figure 2016505012
の化合物と接触させることを包含し；ここで
Ｌ１、Ｒ１、環Ａ、およびｎは、上記および下記において定義されたとおりであり、そして本明細書中に記載されるようなクラスおよびサブクラスに入る。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、その結果、開いた原子価を満たす水素と一緒になって、Ｌ１Ｈは、−ＯＨ基または−ＮＨ２基を表す。いくつかの実施形態において、Ｌ１Ｈは−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｌ１Ｈは−ＮＨ２である。
いくつかの実施形態において、ｎは０〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは１〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はジメチルアミノである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はモルホリノである。いくつかの実施形態において、環Ａはピペリジンである。いくつかの実施形態において、環Ａはシクロヘキシルである。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−５は、この反応混合物を塩基と接触させることを包含する。いくつかの実施形態において、この塩基はナトリウムビス（メチリルシリル）アミドである。いくつかの実施形態において、この反応は、溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はＴＨＦである。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−６は、式Ｈ−６の化合物を式［Ａｒ］−ＮＨ２の化合物と接触させ、これによって、式Ｈ−７の化合物を形成ることを包含する。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−６は、この反応混合物を塩基と接触させることを包含する。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−６は、この反応混合物をパラジウム触媒と接触させることをさらに包含する。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環またはヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員〜６員のヘテロ芳香環である。
当業者は、本発明の化合物に存在する種々の官能基（例えば、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリル）が、当該分野において周知である技術（還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和、および水和が挙げられるが、これらに限定されない）によって相互変換され得ることを理解する。「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１、その全体は本明細書中に参考として援用される。このような相互変換は、上記技術の内の１つまたは１つより多くを必要とし得、そして本発明の化合物を合成するための特定の方法は、以下の例示に記載される。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、それが一緒に処方される化合物の薬理活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸のグリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素蓋ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に受容可能な誘導体」とは、レシピエントに投与されると、直接または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残渣を与えることができる、本発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「その代謝活性代謝産物または残渣」とは、その代謝産物または残渣が、ＩＲＡＫプロテインキナーゼ、またはその変異体の阻害剤でもあることを意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬的に、膣的に、または移植されたレザバを介して、投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射技術または注入技術を包含する。好ましくは、これらの組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、当該分野において公知である技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでもとりわけ、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。
この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる、任意のブランドの固定油が使用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油の、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョン）と同様に、注射可能物質の調製において有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または薬学的に受容可能な剤形（エマルジョンおよび懸濁剤が挙げられる）の処方において一般的に使用される類似の分散剤）を含有し得る。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤）もまた、処方の目的で使用され得る。
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口で受容可能な剤形（カプセル剤、錠剤、水性懸濁物または溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。所望であれば、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、この剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であることにより、直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製され得る。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合（眼、皮膚、または下方腸管の疾患が挙げられる）に特に、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について、容易に調製される。
下方腸管のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物で行われ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。
局所適用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種または１種より多くのキャリアに懸濁または分散した活性成分を含有する、適切な軟膏剤に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種または１種より多くの薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
眼用途のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の微細化懸濁物として、または好ましくは、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコニウムクロリドなどの防腐剤ありまたはなしのいずれかで、処方され得る。あるいは、眼用途のために、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中に処方され得る。
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、製薬処方の分野において周知である技術に従って調製され、そして生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、ならびに／あるいは他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。このような処方物は、食物を伴って投与されても伴わずに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴って投与される。
単回剤形で処方物を製造するためにキャリア物質と合わせられ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、具体的な投与様式に依存して変わる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
任意の特定の患者についての具体的な投薬量および処置計画は、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することもまた理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
本明細書中に記載される化合物および組成物は、１種以上の酵素のキナーゼ活性の阻害のために、大いに有用である。
本明細書中に記載される化合物および組成物によって阻害され、そして本明細書中に記載される方法が有用である、キナーゼの例としては、キナーゼのインターロイキン−１レセプター関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリーのものが挙げられ、このファミリのメンバーとしては、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、およびＩＲＡＫ−４、またはその変異体が挙げられる。Ｌｉら．「ＩＲＡＫ−４：Ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ＩＲＡＫ ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａｎ ＩＲＡＫ−ｋｉｎａｓｅ」，ＰＮＡＳ ２００２，９９（８），５５６７−５５７２、Ｆｌａｎｎｅｒｙら．「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ ２０１０，８０（１２），１９８１−１９９１は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、インビトロでか、インビボでか、または細胞系統においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化したＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体の、リン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定する、アッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、阻害剤が、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２および／またはＩＲＡＫ−４に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、結合前にその阻害剤を放射標識し、阻害剤／ＩＲＡＫ−１、阻害剤／ＩＲＡＫ−２、または阻害剤／ＩＲＡＫ−４の複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が既知の放射標識に結合したＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／またはＩＲＡＫ−４と一緒にインキュベートされる、競合実験を行うことによって決定され得る。ＩＲＡＫ−４阻害剤をアッセイする際に有用な代表的なインビトロアッセイおよびインビボアッセイとしては、例えば、Ｋｉｍら．「Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＩＲＡＫ４ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７ ２０４（５），１０２５−１０３６；Ｌｅｂａｋｋｅｎら．「Ａ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｌｉｆｅｔｉｍｅ Ｂａｓｅｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ ｔｏ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２００７，１２（６），８２８−８４１；Ｍａｓｃｈｅｒａら．「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１−ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ−κＢ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９９，３３９，２２７−２３１；Ｓｏｎｇら．「Ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）−１ ａｎｄ ４ ａｒｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ」，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，４６，１４５８−１４６６（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載および開示されているものが挙げられる。ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
ＩＲＡＫファミリーの最もよく特徴付けされたメンバーは、セリン／トレオニンキナーゼＩＲＡＫ−４である。ＩＲＡＫ−４は、Ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）およびＴｏｌｌ／ＩＬ−１レセプター（ＴＩＲ）からの先天免疫応答のシグナル伝達に関与する。
先天免疫は、ＴＬＲが順応性免疫応答に結合する場合、ＴＬＲによる病原体関連分子パターンの認識によって、病原体を検出する。ＴＬＲは、微生物と内因性分子との両方の保存された構造を認識する。細菌成分および真菌成分を認識するＴＬＲは、細胞表面に位置し、一方で、ウイルス核酸または微生物核酸を認識するＴＬＲは、細胞内膜（例えば、エンドソームおよび食胞）に局在する。細胞表面のＴＬＲは、小さい分子および抗体により標的化され得、一方で、細胞内ＴＬＲは、さらなるアプローチでの標的化を必要とする。
ＴＬＲは、複数の標的細胞内の炎症遺伝子の発現をアップレギュレートすることによって、先天免疫応答を媒介する。例えば、Ｓｅｎら．「Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ： ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＬＲ３」，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２００５，１６，１−１４（その全体が参考として援用される）を参照のこと。ＴＬＲ媒介性炎症応答は、先天免疫および宿主の感染に対する防禦のために必須であるが、制御されない炎症は、宿主に対して有害であり、敗血症ならびに慢性炎症性疾患（例えば、慢性関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、がん、自己免疫障害（例えば、慢性関節リウマチ、狼瘡、喘息、乾癬、および炎症性腸疾患））をもたらす。
リガンドに結合すると、ほとんどのＴＬＲは、ＴＩＲドメインを介してアダプター分子ＭｙＤ８８を漸増させ、ＭｙＤ８８依存経路を媒介する。次いで、ＭｙＤ８８は、ＩＲＡＫ−４を補充し、ＩＲＡＫ−４は、核性因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）カスケード、マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼカスケードおよびインターフェロン調節因子カスケードに従事し、そして炎症誘発性サイトカインの誘導をもたらす。ＮＦ−κＢの活性化は、炎症性サイトカインおよびケモカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１α、ＩＬ−６およびＩＬ−８）の誘導をもたらす。ＩＲＡＫ−４のキナーゼ活性は、ＴＬＲ媒介性の免疫応答および炎症応答において、重要な役割を果たすことが示されている。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン−１レセプター（ＩＬ−１Ｒ）、インターロイキン−１８レセプター（ＩＬ−１８Ｒ）、ＩＬ−３３レセプター（ＩＬ−３３Ｒ）、およびＴｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）により調整される先天免疫応答の主要なメディエーターである。ＩＲＡＫ−１および／またはＩＲＡＫ−４の活性の不活性化は、ＩＬ−１およびＴＬＲリガンドの刺激に応答して、サイトカインおよびケモカインの低下した産生をもたらすことが示されている。例えば、Ｐｉｃａｒｄら．「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＩＲＡＫ−４ ａｎｄ ＭｙＤ８８ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ」，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），２０１０，８９（６），０４３−２５；Ｌｉ，「ＩＲＡＫ４ ｉｎ ＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００８，３８：６１４−６１８；Ｃｏｈｅｎら．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７−３２４；Ｆｌａｎｎｅｒｙら．「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．２０１０，８０（１２），１９８１−１９９１；Ｇｏｔｔｉｐａｔｉら．「ＩＲＡＫ１：Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ２００８，２０，２６９−２７６；Ｋｉｍら．「Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＩＲＡＫ４ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７ ２０４（５），１０２５−１０３６；Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏら．「ＩＲＡＫ−４ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１（ＩＬ−１）Ｒｅｃｅｐｔｏｒ− ａｎｄ Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ７−ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２（１８），１３５５２−１３５６０；Ｋｕｂｏ−Ｍｕｒａｉら．「ＩＲＡＫ−４−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＲＡＫ−１ ｉｓ ａ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｆｅｅｄｂａｃｋ Ｓｉｇｎａｌ ｆｏｒ ＴＬＲ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ＮＦ−κＢ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００８，１４３，２９５−３０２；Ｍａｓｃｈｅｒａら．「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１−ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ−κＢ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９９，３３９，２２７−２３１；Ｌｉｎら．「Ｈｅｌｉｃａｌ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ＭｙＤ８８−ＩＲＡＫ４−ＩＲＡＫ２ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ＴＬＲ ／ＩＬ−１Ｒ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」，Ｎａｔｕｒｅ ２０１０，４６５（１７），８８５−８９１；Ｓｕｚｕｋｉら．「ＩＲＡＫ−４ ａｓ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ＴＩＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｉｎ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，２３（１０），５０３−５０６；Ｓｕｚｕｋｉら．「Ｓｅｖｅｒｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ａｎｄ Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ＩＲＡＫ−４」，Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１６，７５０−７５４；Ｓｗａｎｔｅｋら．「ＩＬ−１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｈｏｓｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６４，４３０１−４３０６；Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．，ら．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？」Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，第９巻，ｐｐ：２９３−３０７（２０１０）；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１８ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，第２７巻，第１号，ｐｐ：９８−１１４（２００７）（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。実際に、触媒的に不活性な変異体ＩＲＡＫ−４タンパク質を発現するノックダウンマウスは、敗血症性ショックに対して完全に抵抗性であり、そして損なわれたＩＬ−１活性を示す。さらに、これらのマウスは、関節炎モデルにおいて、関節および骨の炎症／破壊に対して抵抗性であり、このことは、ＩＲＡＫ−４が、慢性炎症を処置するために標的化され得ることを示唆する。さらに、ＩＲＡＫ−４は、数種の化膿菌に対する小児の炎症のために必須であるようであるが、成人においては、ＩＲＡＫ−４活性を欠く１４歳より高齢の患者が侵襲性感染を示さなかった１つの研究によって実証されるように、ほとんどの感染に対する保護免疫において冗長な役割を果たすことが示されている。Ｃｏｈｅｎら．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７−３２４；Ｋｕら．「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｔｏ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ＩＲＡＫ−４−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｃｈｉｌｄｒｅｎ：ＩＲＡＫ−４−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＴＬＲｓ ａｒｅ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７，２０４（１０），２４０７−２４２２；Ｐｉｃａｒｄら．「Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｈｕｍａｎ ＩＲＡＫ−４ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ」，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２００７，３８，３４７−３５２；Ｓｏｎｇら．「Ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）−１ ａｎｄ ４ ａｒｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ」，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，４６，１４５８−１４６６；Ｒｏｋｏｓｚ，Ｌ．ら．「Ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ： ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ，１２（７），ｐｐ：８８３−９０３（２００８）；Ｇｅａｒｉｎｇ，Ａ．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ａ ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ」，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，８５，ｐｐ：４９０−４９４（２００７）；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「ＩＬ−１：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ，ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ」，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４０，ｐｐ：５９５−６５３（２０１０）、これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。ＴＬＲ活性化は、ＩＲＡＫ−４キナーゼ活性を誘発するので、ＩＲＡＫ−４阻害は、無数の疾患における炎症の根底のある原因を処置するための、魅力的な標的を提供する。
代表的なＩＲＡＫ−４阻害剤としては、例えば、Ｂｕｃｋｌｅｙら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３２１１−３２１４；Ｂｕｃｋｌｅｙら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３２９１−３２９５；Ｂｕｃｋｌｅｙら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３６５６−３６６０；Ｐｏｗｅｒｓら．「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ＳＡＲ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ−４」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，２８４２−２８４５；Ｗｎｇら．「ＩＲＡＫ−４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，９，７２４−７３７（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載および開示されているものが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書中に記載されるような、疾患または障害、あるいはその１つまたは１つより多くの症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害をいう。いくつかの実施形態において、処置は、１つまたは１つより多くの症状が発症した後に施され得る。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮して、そして／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられ得る。
提供される化合物は、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／またはＩＲＡＫ−４のうちの１つまたは１つより多くの阻害剤であるので、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／またはＩＲＡＫ−４のうちの１つまたは１つより多くの活性に関連する１つまたは１つより多くの障害を処置するために有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ−１媒介性、ＩＲＡＫ−２媒介性、および／またはＩＲＡＫ−４媒介性の障害を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
本明細書中で使用される場合、用語「ＩＲＡＫ−１媒介性」、「ＩＲＡＫ−２媒介性」、および／または「ＩＲＡＫ−４媒介性」の障害、疾患、および／または状態とは、本明細書中で使用される場合、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体のうちの１つまたは１つより多くが役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体のうちの１つまたは１つより多くが役割を果たすことが既知である、１つまたは１つより多くの疾患を処置するか、またはその疾患の重篤度を低下させることに関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたは１つより多くの障害、疾患、および／または状態を処置する方法を提供し、この障害、疾患、または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、またはＣＮＳ障害である。
本発明の方法によって処置可能な疾患および状態としては、患者における、がん（例えば、Ｎｇｏ，Ｖ．ら．「Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ＭＹＤ８８ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ」，Ｎａｔｕｒｅ，第０００巻，ｐｐ：１−７（２０１０）；Ｌｕｓｔ，Ｊ．ら．「Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔａｔｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｓｍｏｌｄｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｉｎｄｏｌｅｎｔ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １s−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ」，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，８４（２），ｐｐ：１１４−１２２（２００９）を参照のこと）、糖尿病、心臓血管疾患、ウイルス性疾患、自己免疫疾患（例えば、狼瘡（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１８ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，第２７巻，第１号，ｐｐ：９８−１１４（２００７）；Ｃｏｈｅｎら．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７−３２４を参照のこと）および慢性関節リウマチ（例えば、Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．ら．「Ａｃｔｕａｌ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ａｎｔｉｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２２，ｐｐ：２４６−２５１（２０１０）を参照のこと）、自己炎症性症候群（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｈ．ら．「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ Ｔｒａｐ）ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，第５８巻，第８号，ｐｐ：２４４３−２４５２（２００８）を参照のこと）、アテローム性動脈硬化症、乾癬、アレルギー性障害、炎症性腸疾患（例えば、Ｃａｒｉｏ，Ｅ．「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ａ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｅｄｇｅｄ Ｓｗｏｒｄ」，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．，１４，ｐｐ：４１１−４２１（２００８）を参照のこと）、炎症（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １８ ａｓ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ａｇｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ」，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，８３，ｐｐ：４４７Ｓ−４５５Ｓ（２００６）を参照のこと）、急性痛風および慢性痛風および痛風性関節炎（例えば、Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．「Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｇｏｕｔ：ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ａｎｄ ｏｐｔｉｏｎｓ」，Ｎａｔｕｒｅ，第６巻，ｐｐ：３０−３８（２０１０）；Ｗｅａｖｅｒ，Ａ．「Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｇｏｕｔ」，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第７５巻，補遺５，ｐｐ：Ｓ９−Ｓ１２（２００８）；Ｄａｌｂｅｔｈ，Ｎ．ら．「Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃａｅｍｉａ ａｎｄ ｇｏｕｔ：ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６９，ｐｐ：１７３８−１７４３（２０１０）；Ｍａｒｔｉｎｏｎ，Ｆ．ら．「Ｇｏｕｔ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｃｔｉｖａｔｅ ｔｈｅ ＮＡＬＰ３ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ」，Ｎａｔｕｒｅ，第４４０巻，ｐｐ：２３７−２４１（２００６）；Ｓｏ，Ａ．ら．「Ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＩＬ−１ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ａｎａｋｉｎｒａ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｇｏｕｔ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ，第９巻，第２号，ｐｐ：１−６（２００７）；Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．ら．「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｏｎｏｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｎｏｎ−ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｓｉｎｇｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６８，ｐｐ：１６１３−１６１７（２００９）；Ｔｏｒｒｅｓ，Ｒ．ら．「Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ， ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｒｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６８，ｐｐ：１６０２−１６０８（２００９）を参照のこと）、神経障害、代謝症候群（例えば、Ｔｒｏｓｅｉｄ，Ｍ．「Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１８ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｙ，９：１１，ｐｐ：１−８（２０１０）を参照のこと）、免疫不全障害（例えば、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ）（例えば、Ｉａｎｎｅｌｌｏ，Ａ．ら．「Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１８ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＡＩＤＳ」，ＡＩＤＳ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１１，ｐｐ：１１５−１２５（２００９）を参照のこと）、破壊性骨障害（例えば、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．，ら．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？」Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，第９巻，ｐｐ：２９３−３０７（２０１０）を参照のこと）、変形性関節症、増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（例えば、Ｔｒｅｏｎ，ら．「Ｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｗｉｄｅｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎ（ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ）ｗｉｔｈ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ’ｓ Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ」第５３回ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｘｕ，ら．「Ａ ｓｏｍａｔｉｃ ｖａｒｉａｎｔ ｉｎ ＭＹＤ８８（Ｌ２５６Ｐ）ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓ ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｆｒｏｍ ｍａｒｇｉｎａｌ ｚｏｎｅ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ」第５３回ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｙａｎｇら．「Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ＭＹＤ８８ ｐａｔｈｗａｙ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｌｏｓｓ ｏｆ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ＩＲＡＫ１，ＮＫ−ｋＢ ａｎｄ ＪＡＫ／ＳＴＡＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ’ｓ Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ」第５３回ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｉｒｉｙａｍａら．「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＣＤ７９Ｂ，ＣＡＲＤ１１，ＭＹＤ８８，ａｎｄ ＥＺＨ２ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ」第５３回ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇを参照のこと）；感染症、細胞死に関連する状態、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、ならびにＣＮＳ障害が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、ヒト患者が、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルで処置され、ここでこの化合物は、ＩＲＡＫ−１単独、ＩＲＡＫ−２単独、ＩＲＡＫ−４単独、および／またはＩＲＡＫ１とＩＲＡＫ４とのキナーゼ活性を、測定可能に阻害する量で存在する。
本発明の化合物は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の、良性もしくは悪性の腫瘍、固形腫瘍、癌腫；肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん（特に、結腸癌もしくは結腸腺腫）、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新形成、上皮特徴の新形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ−１により駆動される障害（ＩＬ−１ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ＭｙＤ８８により駆動される障害（ＭｙＤ８８ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、無痛性多発性骨髄腫のくすぶり、または血液学的悪性腫瘍（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、プラスマ細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる）から選択される増殖性疾患の処置において有用である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る増殖性疾患は、ＭｙＤ８８により駆動される障害である。いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る、ＭｙＤ８８により駆動される障害は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫および慢性リンパ性白血病から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る増殖性疾患は、ＩＬ−１により駆動される障害である。いくつかの実施形態において、このＩＬ−１により駆動される障害は、無痛性多発性骨髄腫のくすぶりである。
本発明による化合物は、炎症性疾患または閉塞性気道疾患の処置において有用である（例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過活動、疾患進行の再造形の減少をもたらす）。本発明が応用可能である炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる型および発生の喘息（内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方、中程度（ｍｉｌｄ）喘息、中等度（ｍｏｄｅｒａｔｅ）喘息、重篤な喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息を含む）が挙げられる。喘息の処置はまた、喘鳴症状を示し「喘鳴乳児」（主要な医療懸念の患者の確立されたカテゴリーであり、現在しばしば、初期または早期の喘息患者であると識別される）であると診断されたかまたは診断され得る被験体（例えば、４歳未満または５歳未満）の抱擁処置（ｅｍｂｒａｃｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）であると理解されるべきである。
本発明による化合物は、異種免疫疾患の処置において有用である。このような異種免疫疾患の例としては、対宿主性移植片病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリ腎杯（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。
喘息の処置における予防効力は、症候性発作（例えば、急性喘息または気管支収縮性発作）の低下した頻度または重篤度、肺機能の改善あるいは改善した気道過活動により証明される。この予防効力はさらに、他の対症療法（例えば、症候性発作が起こった場合のその症候性発作の拘束または頓挫を目的とするかまたは意図する治療（例えば、抗炎症または気管支拡張））の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防の利点は、「朝の落ち込み」を起こしやすい被験体において、特に明らかであり得る。「朝の落ち込み」は、かなりの割合の喘息に一般的であり、喘息発作（例えば、およそ午前４時〜６時の間の時間、すなわち、通常、先に施された任意の喘息の対症療法からかなり離れた時間）により特徴付けられる、認識された喘息の症候群である。
本発明の化合物は、本発明が適用可能である、他の炎症性または閉塞性の気道疾患および状態のために使用され得、これらの疾患および状態としては、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺（ｌｕｎｇ）疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪が挙げられる。本発明はまた、あらゆる型または発生の気管支炎（急性、アラキン酸、カタル性、クループ様、慢性または衰弱の気管支炎が挙げられるが、これらに限定されない）の処置に適用可能である。本発明が適用可能であるさらなる炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により発症する、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、ダチョウ肺塵症、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症が挙げられる）が挙げられる。
抗炎症活性に関して、特に、好酸球活性化の阻害に関連して、本発明の化合物はまた、好酸球関連障害（例えば、好酸球増加症、特に、気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的な好酸球性浸潤が関与する）（気道および／または肺に影響を与える場合の過好酸球増加症が挙げられる）、ならびに例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症が挙げられる）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群が挙げられる）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応により引き起こされる気道を冒す好酸球関連障害）の結果であるかまたは同時に存在する、気道の好酸球関連障害の処置において有用である。
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態（例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡）、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態（例えば、炎症成分を有する疾患または状態）の処置（例えば、目の疾患および状態（例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎）、鼻に影響を与える疾患（アレルギー性鼻炎が挙げられる）、ならびに自己免疫反応が関与するか、または自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸管症候群、セリアック病、歯周炎、硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性突発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）が挙げられる）を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症 腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗（ｍｕｓｃｌｅｗａｓｔｉｎｇ）、異化障害（ｃａｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、中程度、中等度、重篤、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘導される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の減少、気道炎症、気管支過活動、再造形もしくは疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘導される肺損傷、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、もしくは２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、もしくは外陰炎が挙げられる）の処置）のために使用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、皮膚の疾患である。いくつかの実施形態において、この皮膚の炎症性疾患は、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性突発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、ＴＨ１７媒介性疾患である。いくつかの実施形態において、このＴＨ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎が挙げられる）から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、目の状態（例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎）、ならびに鼻に影響を与える疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）から選択される。
本発明の方法によって処置され得る心臓血管疾患としては、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作、うっ血性心不全、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症、および深部静脈血栓症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症、癲癇、糖尿病の処置、代謝症候群、肥満症、器官移植および対宿主性移植片病により引き起こされる神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＲＡＫ４機能の損失は、アルツハイマー病のインビボマウスモデルにおいて、低下したＡβレベルをもたらし、そして高齢マウスにおいて、低下した小神経膠細胞症およびアストログリオーシスに関連した。成体マウス脳から単離した小神経膠細胞の分析は、小神経膠細胞表現型を支配するＩＲＦ転写因子の発現に関連する、小神経膠細胞表現型の変化に関連する遺伝子発現の変化したパターンを明らかにした。さらに、ＩＲＡＫ４機能の損失はまた、アミロイドクリアランス機構（インスリン分解酵素の上昇した発現を含む）を促進した。最後に、ＩＲＡＫ機能の遮断は、嗅覚の挙動を修復した（Ｃａｍｅｒｏｎら．「Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ４ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｌｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１２）３２（４３），１５１１２−１５１２３）。
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置するか、予防するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、一般に移植に関連して起こる疾患または状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、一般に移植に関連して起こる疾患または状態は、器官移植、器官移植拒絶、および対宿主性移植片病から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、代謝病を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この代謝病は、１型糖尿病、２型糖尿病、代謝症候群、および肥満症から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス性疾患を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、ウイルス感染は、ＨＩＶ感染である。
さらに、本発明は、本明細書中の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、増殖性疾患、炎症性疾患、閉塞性呼吸疾患、心臓血管疾患、代謝病、神経学的疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、または移植に関連して一般におこる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
併用療法
処置されるべき特定の状態または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与され得る。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態のために適切である」として公知である。
特定の実施形態において、提供される組み合わせ物またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
本発明の組み合わせ物がまた組み合わせられ得る剤の例としては、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤（例えば、アリセプト（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；ＨＩＶの処置剤（例えば、リトナビル）；パーキンソン病の処置剤（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための剤（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトザントロン）；喘息の処置剤（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病を処置するための剤（例えば、ジプレクサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスパダール、リスパダール、およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤）；心臓血管疾患を処置するための剤（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、増殖因子および成長因子）；薬物速度論を延長または改善する剤（例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル））、ならびに免疫不全障害を処置するための剤（例えば、γグロブリン）が挙げられる。
特定の実施形態において、本発明の併用療法またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて投与される。
これらのさらなる剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一投薬組成物として混合された、単一剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの２つの活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内で（通常、互いから５時間以内で）与えられ得る。
本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「組み合わせられた」、および関連する用語は、本発明による複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、本発明の組み合わせ物は、別の治療剤と、同時にか、別々の単位剤形中で順番にか、または単一の単位剤形中で一緒に投与され得る。
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含有する組成物中で通常投与される量より多くない。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、その剤を唯一の治療上活性な剤として含有する組成物中に通常存在する量の、約５０％〜１００％の範囲である。
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を含有する組成物を提供する。この治療剤は、式Ｉの化合物と一緒に投与され得るか、または式Ｉの化合物の投与前もしくは投与後に投与され得る。適切な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、この治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与され得る。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、この治療剤の５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後までに投与され得る。
別の実施形態において、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このようなさらなる治療剤は、低分子または組換え生物学的剤であり得、そして例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）もしくはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗−ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）もしくはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ））、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）もしくはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、β−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（ヴァイデックス（登録商標））、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ラミブジン（エピビル（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（コンビビル（登録商標））、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ゼリット（登録商標））、およびザルシタビン（ハイビッド（登録商標）））、非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、デラビルジン（レスクリプター（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ビラミューン（登録商標））およびエトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、テノホビル（ビリアード（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（レイアタッツ（登録商標））、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（レクシヴァ（登録商標））、インジナビル（クリキシバン（登録商標））、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）およびリトナビル（カレトラ（登録商標））、ネルフィナビル（ビラセプト（登録商標））、リトナビル（ノービア（登録商標））、サキナビル（フォートベイス（登録商標）もしくはインビラーゼ（登録商標））、ならびにチプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、あるいはこれらの任意の組み合わせ物（単数または複数）が挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、痛風を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノールならびにフェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））から選択される。
別の実施形態において、本発明は、慢性関節リウマチを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））ならびに「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））ならびに「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）））から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、変形性関節症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））ならびにモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、狼瘡を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））ならびに抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性腸疾患を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、ならびに抗コリン作用薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））などの鎮痙薬）、抗ＴＮＦ治療剤、ステロイド、ならびに抗生物質（例えば、フラジールもしくはシプロフロキサシン）から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、喘息を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、β−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、ならびにＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ならびにＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、β−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、ならびにＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＩＶを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（ヴァイデックス（登録商標））、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ラミブジン（エピビル（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（コンビビル（登録商標））、スタブジン（ゼリット（登録商標））、およびザルシタビン（ハイビッド（登録商標）））、非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、デラビルジン（レスクリプター（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ビラミューン（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、テノホビル（ビリアード（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（レイアタッツ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（レクシヴァ（登録商標））、インジナビル（クリキシバン（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（カレトラ（登録商標）））、ネルフィナビル（ビラセプト（登録商標））、リトナビル（ノービア（登録商標））、サキナビル（フォートベイス（登録商標）もしくはインビラーゼ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標）））、ならびにこれらの組み合わせから選択される。
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。
別の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この血液学的悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２），７月１７日にオンラインで公開され、その全体は本明細書中に参考として援用される）である。
別の実施形態において、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される。
別の実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される。
別の実施形態において、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ドネペジル（アリセプト（登録商標））、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、およびメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））から選択される。
別の実施形態において、本発明は、器官移植拒絶または対宿主性移植片病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ステロイド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される。
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーヴズ病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症（Ｌｙｍｅ ｎｅｕｒｏｂｏｒｒｅｌｉｏｓｉｓ）、ギヤン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群（ｏｐｓｏｃｌｏｎｕｓ−ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドバスチャー症候群、突発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、表在性の刺激あるいは灼熱感を訴える慢性の外陰病変（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、過剰増殖性疾患、移植された器官もしくは組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、対宿主性移植片病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、もしくはゴキブリ腎杯に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（プラスマ細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラスマ細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（慢性関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病が挙げられる）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移が挙げられるが、これらに限定されない）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多発内分泌腺疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（自己免疫性多発内分泌腺症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドバスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性突発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギヤン−バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流障害）、ならびにグレーヴズ病から選択される。
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、がん、神経変性障害、脈管形成障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される。
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の良性もしくは悪性の腫瘍、癌腫もしくは固形腫瘍；肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫もしくは胃腸がん（特に、結腸癌もしくは結腸腺腫または頭頚部腫瘍）、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新形成、上皮特徴の新形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンもしくはホジキン病とも呼ばれる）が挙げられる）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット−ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｄｏｓ ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン−ゾナナ症候群（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方を含めた、あらゆる型または発生の喘息、中程度喘息、中等度喘息、重篤な喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺動脈疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（急性、アラキン酸、カタル性、クループ性、慢性もしくは結核性の気管支炎が挙げられるが、これらに限定されない）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により発症する、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、ダチョウ肺塵症、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症が挙げられる）、レフラー症候群、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症が挙げられる）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群が挙げられる）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応により引き起こされる気道を冒す好酸球関連障害）の結果であるかまたは同時に存在する、気道の好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、鼻に影響を与える疾患（アレルギー性鼻炎が挙げられる）、ならびに自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症が挙げられる）を伴うかまたは伴わないもの）が挙げられる）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される。
これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、がん、自己免疫障害、増殖性障害、炎症性障害、神経変性障害もしくは神経学的障害、精神分裂病、骨関連障害、肝臓疾患、または心臓障害を処置するため、またはその重篤度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および性別、感染の重篤度、特定の剤、その投与方法などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離された単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の、薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる感染の重症度に応じて経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などによる）、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日当たりの被験体体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。
経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。
注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって実現される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなど、生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。
本発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御された化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
１つの実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルを、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、生物学的サンプルにおいてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて不可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中で使用される場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられる。
プロテインキナーゼ、あるいはＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体から選択されるプロテインキナーゼの活性の、生物学的サンプルにおける阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施形態は、患者においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
別の実施形態によれば、本発明は、患者においてＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体のうちの１つまたは１つより多くの活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態によれば、患者においてＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体のうちの１つまたは１つより多くの活性を非可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体のうちの１つまたは１つより多くにより媒介される障害の処置を必要とする患者において、その生涯を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。
処置されるべき特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤も、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書において、特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置されている疾患または状態にとって適切なもの」として知られている。
本発明の化合物はまた、他の抗増殖化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。このような抗増殖化合物としては、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的化／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗男性ホルモン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物的反応修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓがん遺伝子アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的化、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−ジメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（テモダール（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アロマターゼ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲン産生（例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの転換）を阻害する化合物に関する。この用語は、ステロイド（特に、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ））、ならびに特に、非ステロイド（特に、アミノグルテチミド、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾール）を包含するが、これらに限定されない。エキセメスタンは、商品名アロマシンＴＭのもとで市場に出ている。フォルメスタンは、商品名レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。ファドロゾールは、商品名アフェマＴＭのもとで市場に出ている。アナストロゾールは、商品名アリミデックスＴＭのもとで市場に出ている。レトロゾールは、商品名フェマーラＴＭまたはフェマール（Ｆｅｍａｒ）ＴＭのもとで市場に出ている。アミノグルテチミドは、商品名オリメテン（Ｏｒｉｍｅｔｅｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、ホルモンレセプター陽性腫瘍（例えば、乳房腫瘍）の処置のために特に有用である。
用語「抗エストロゲン」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲンの効果をエストロゲンレセプターレベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、タモキシフェン、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを包含するが、これらに限定されない。タモキシフェンは、商品名ノバルデックスＴＭのもとで市場に出ている。塩酸ラロキシフェンは、商品名エビスタＴＭのもとで市場に出ている。フルベストラントは、商品名ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）ＴＭのもとで投与され得る。抗エストロゲンである化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、エストロゲンレセプター陽性腫瘍（例えば、乳房腫瘍）の処置のために特に有用である。
用語「抗男性ホルモン」は、本明細書中で使用される場合、男性ホルモンの生物学的効果を阻害し得る任意の物質に関し、そしてビカルタミド（カソデックスＴＭ）が挙げられるが、これに限定されない。用語「ゴナドレリンアゴニスト」としては、本明細書中で使用される場合、アバレリクス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが挙げられるが、これらに限定されない。ゴセレリンは、商品名ゾラデックスＴＭのもとで投与され得る。
用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、トポテカン、ジャイマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン結合体ＰＮＵ−１６６１４８を包含するが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、カンプトサー（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）ＴＭの商品名のもとでその市場に出ている形態で、投与され得る。トポテカンは、商品名ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。
用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（セリックス（Ｃａｅｌｙｘ）ＴＭなどのリポソーム処方物を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ））、アントラキノンであるミトザントロンおよびロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを包含するが、これらに限定されない。エトポシドは、商品名エトホス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）ＴＭのもとで市場に出ている。テニポシドは、商品名ＶＭ ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市場に出ている。ドキソルビシンは、商品名アクリバスタチン（Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ）ＴＭまたはアドリアマイシンＴＭのもとで市場に出ている。エピルビシンは、商品名ファルモルビシンＴＭのもとで市場に出ている。イダルビシンは、商品名ザベドス（Ｚａｖｅｄｏｓ）ＴＭのもとで市場に出ている。ミトザントロンは、商品名ノバントロンのもとで市場に出ている。
用語「微小管活性剤」は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤に関し、タキサン類（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）；ビンカアルカロイド類（例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン）；ディスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）ならびにこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルは、商品名タキソールＴＭのもとで市場に出ている。ドセタキセルは、商品名タキソテールＴＭのもとで市場に出ている。硫酸ビンブラスチンは、商品名ビンブラスチンＲ．ＰＴＭのもとで市場に出ている。硫酸ビンクリスチンは、商品名ファルミスチン（Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。
用語「アルキル化剤」は、本明細書中で使用される場合、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵもしくはグリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ））を包含するが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、商品名シクロスチン（Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。イホスファミドは、商品名ホロキサン（Ｈｏｌｏｘａｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられるが、これに限定されない。
用語「抗腫瘍性代謝拮抗物質」は、５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ））、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ））を包含するが、これらに限定されない。カペシタビンは、商品名ゼローダＴＭのもとで市場に出ている。ゲムシタビンは、商品名ジェムザールＴＭのもとで市場に出ている。
用語「プラチン化合物」は、本明細書中で使用される場合、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）およびオキサリプラチンを包含するが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、カルボプラット（Ｃａｒｂｏｐｌａｔ）ＴＭの商品名のもとで市場に出ている形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば、エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）ＴＭの商品名のもとで市場に出ている形態で投与され得る。
用語「タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的化／減少する化合物；あるいはタンパク質または脂質のホスファターゼ活性を標的化／減少する化合物；あるいはさらなる抗血管形成化合物」は、本明細書中で使用される場合、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤（例えば、ａ）血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ＰＤＧＦレセプターを阻害する化合物であり、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体であり、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子レセプター（ＦＧＦＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｃ）インスリン様成長因子レセプターＩ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ＩＧＦ−Ｉレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉレセプターもしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔレセプターチロシンキナーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲレセプターチロシンキナーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、イマチニブ）；ｈ）Ｃ−ｋｉｔレセプターチロシンキナーゼ（これは、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ−Ｋｉｔレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ｃ−Ｋｉｔレセプターを阻害する化合物であり、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体であり、例えば、イマチニブもしくはニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（ＢＭＳ−３５４８２５））；ｊ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化、減少または阻害する化合物（スタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）誘導体（例えば、ミドスタウリン（ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ））が挙げられる；さらなる化合物の例としては、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）、ＢＡＹ ４３−９００６、ブリオスタチン（Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）１、ペリホシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；ｌｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる）；ｋ）プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、メシル酸イマチニブ（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）ＴＭ）またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７）およびアダフォスチン（ａｄａｐｈｏｓｔｉｎ）（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダフォスチン）が挙げられる）；ｌ）レセプターチロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、上皮増殖因子レセプターファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼファミリー（例えば、ＥＧＦレセプター、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４）のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンド（ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０）に結合する、化合物、タンパク質または抗体である；トラスツズマブ（ハーセプチンＴＭ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）ＴＭ）、イレッサ、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体）；ｍ）ｃ−Ｍｅｔレセプターの活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ−Ｍｅｔの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ｃ−Ｍｅｔレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するかもしくはＨＧＦに結合する抗体））、ｎ）１種または１種より多くのＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ−ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ）、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ（ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンドレセプター（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（シクロパミン（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）、ビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、イトラコナゾール、エリスモデギブ（ｅｒｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、およびＩＰＩ−９２６（サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ））が挙げられるが、これらに限定されない）を包含するが、これらに限定されない。
用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーの１種または１種より多くの酵素（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７が挙げられるが、これらに限定されない）に対する阻害活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用であるＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ＢＴＫ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（ＣＣ−２９２およびイブルチニブが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ＳＹＫ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ−０６２６０７、およびフォスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＴＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
ＳＹＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
ＰＩ３Ｋ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
ＪＡＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
さらなる抗血管形成化合物としては、その活性について別の機構（例えば、タンパク質または脂質のキナーゼ阻害に無関係）を有する化合物（例えば、サリドマイド（サロミド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ）ＴＭ）およびＴＮＰ−４７０）が挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用であるプロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ−３−ｇａｌｌａｔｅ）（ＥＧＣＧ）、サリノスピラミドＡ（ｓａｌｉｎｏｓｐｏｒａｍｉｄｅ Ａ）、カルフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられるが、これらに限定されない。
タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
細胞分化プロセスを誘導する化合物としては、レチン酸、α−トコフェロール、γ−トコフェロールもしくはδ−トコフェロール、またはα−トコトリエノール、γ−トコトリエノールもしくはδ−トコトリエノールが挙げられるが、これらに限定されない。
用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、本明細書中で使用される場合、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（例えば、セレコキシブ（セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）ＴＭ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（バイオックス（Ｖｉｏｘｘ）ＴＭ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ））、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸（例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸）、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）を包含するが、これらに限定されない。
用語「ビスホスホネート」は、本明細書中で使用される場合、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ）酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を包含するが、これらに限定されない。エチドロン酸は、商品名ダイドロネルＴＭのもとで市場に出ている。クロドロン酸は、商品名ボネフォス（Ｂｏｎｅｆｏｓ）ＴＭのもとで市場に出ている。チルドロン酸は、商品名スケリッド（Ｓｋｅｌｉｄ）ＴＭのもとで市場に出ている。パミドロン酸は、商品名アレディアＴＭのもとで市場に出ている。アレンドロン酸は、商品名フォサマックＴＭのもとで市場に出ている。イバンドロン酸は、商品名ボンドラナト（Ｂｏｎｄｒａｎａｔ）ＴＭのもとで市場に出ている。リセドロン酸は、商品名アクトネルＴＭのもとで市場に出ている。ゾレドロン酸は、商品名ゾメタＴＭのもとで市場に出ている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物（例えば、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（ラパミューン（Ｒａｐａｍｕｎｅ）（登録商標））、エベロリムス（サーティカン（Ｃｅｒｔｉｃａｎ）ＴＭ）、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８）に関する。
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、硫酸ヘパリン分解を標的化、減少または阻害する化合物をいう。この用語は、ＰＩ−８８を包含するが、これに限定されない。用語「生物的反応修飾物質」とは、本明細書中で使用される場合、リンホカインまたはインターフェロンをいう。
用語「Ｒａｓがん遺伝子アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓ）は、本明細書中で使用される場合、Ｒａｓのがん遺伝子活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（ＺａｒｎｅｓｔｒａＴＭ）などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」）をいう。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、テロメラーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。テロメラーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、テロメラーゼレセプターを阻害する化合物（例えば、テロメスタチン（ｔｅｌｏｍｅｓｔａｔｉｎ））である。
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物としては、ベンガミド（ｂｅｎｇａｍｉｄｅ）またはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、プロテアソームの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。プロテアソームの活性を標的化、減少または阻害する化合物としては、ボルテゾミブ（ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）ＴＭ）およびＭＬＮ ３４１が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）は、本明細書中で使用される場合、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）およびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ｍｅｔａｓｔａｔ）（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を包含するが、これらに限定されない。
用語「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」は、本明細書中で使用される場合、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤（これらは、ＦＭＳ様チロシンキナーゼレセプター（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物である）；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびにＡＬＫ阻害剤（これらは、未分化リンパ腫キナーゼ（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｋｉｎａｓｅ）を標的化、減少または阻害する化合物である）を包含するが、これらに限定されない。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼレセプター（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物は特に、Ｆｌｔ−３Ｒレセプターキナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８）である。
用語「ＨＳＰ９０阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、減少または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０ファミリータンパク質が結合するタンパク質（ＨＳＰ９０ ｃｌｉｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ）を分解、標的化、減少または阻害する化合物を包含するが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体（例えば、１７−アリルアミノ，１７−脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）およびＨＤＡＣ阻害剤）である。
用語「抗増殖性抗体」は、本明細書中で使用される場合、トラスツズマブ（ハーセプチンＴＭ）、トラスツズマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）ＴＭ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を包含するが、これらに限定されない。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。具体的には、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤ならびに／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物（例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトザントロン、イダルビシン、カルボプラチナム（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）およびＰＫＣ４１２）と組み合わせて投与され得る。
他の抗白血病化合物としては、例えば、Ａｒａ−Ｃ、ピリミジンアナログ（これは、デオキシシチジンの２’−α−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である）が挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチン（Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ、ならびに米国特許第６，５５２，０６５号に開示される化合物（Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩（特に、乳酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。ソマトスタチンレセプターアンタゴニストとは、本明細書中で使用される場合、ソマトスタチンレセプターを標的化、処置または阻害する化合物（例えば、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０）をいう。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチをいう。上記および本明細書中以下に記載される、用語「電離放射線」とは、電磁線（例えば、Ｘ線およびγ線）または粒子（例えば、α粒子およびβ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、限定されないが、放射線治療において提供され、そして当該分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａら編，第４版，第１巻，ｐｐ．２４８−２７５（１９９３）を参照のこと。
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」とは、本明細書中で使用される場合、リンパ球再循環を調節する免疫抑制薬のクラス（例えば、ＦＴＹ７２０）をいう。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、ピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログ（フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンが挙げられるが、これらに限定されない）をいう。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は特に、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
特に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；アンギオスタチン（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）ＴＭ；エンドスタチン（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）ＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦレセプター抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、マクゴン（Ｍａｃｕｇｏｎ））；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ ＩｇＧＩ抗体、アンジオザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（アバスチンＴＭ）などの、ＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
光ダイナミック療法とは、本明細書中で使用される場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として既知である特定の化学物質を使用する治療をいう。光ダイナミック療法の例としては、ビスダイン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ）ＴＭおよびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
止血性ステロイドとは、本明細書中で使用される場合、血管新生を遮断または阻害する化合物（例えば、アネコルタブ（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ）、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール（１１−α−ｅｐｉｈｙｄｒｏｃｏｔｉｓｏｌ）、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾン）をいう。
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物をいう。
他の化学療法化合物としては、植物アルカロイド、ホルモン性化合物およびアンタゴニスト；生物的反応修飾物質（好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン）；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機構もしくは未知の作用機構を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた、特に、本明細書中で先に記載されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質（例えば、抗炎症物質、気管支拡張物質または抗ヒスタミン薬物物質）と組み合わせて使用するための共治療化合物として有用である（例えば、このような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低下させる手段として）。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合され得るか、または他の薬物物質とは別に、その前にか、同時にか、もしくは後に投与され得る。従って、本発明は、本明細書中で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症物質、気管支拡張物質、抗ヒスタミン物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを包含し、この本発明の化合物およびこの薬物物質は、同じ薬学的組成物中または異なる薬学的組成物中にある。
適切な抗炎症薬としては、ステロイド（特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、プロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン））；非ステロイド性糖質コルチコイドレセプターアゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルーカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにβ−２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、ならびに特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。適切な気管支拡張薬物としては、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
適切な抗ヒスタミン薬物質としては、塩酸塩セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）およびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカインレセプター（例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５）のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−５アンタゴニスト（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト（例えば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）））との組み合わせである。
コード番号、一般名または商品名により識別される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス（例えば、ホルモンまたは放射線の投与）と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態において、提供される化合物は、放射線増感剤として（特に、放射線治療に対して乏しい感度を示す腫瘍の処置のために）使用される。
本発明の化合物は、単独で投与されても、１種以上の他の治療化合物と組み合わせて投与されてもよく、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種以上の他の治療化合物との投与が交互であるか、もしくは互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種以上の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与され得る。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの観点で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍回帰後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えば危険がある患者における化学防御治療である。
これらのさらなる剤は、個々の化合物含有化合物とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一の組成物に混合された、単一の剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの２種の活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内（通常、互いから５時間以内）に与えられ得る。
本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「併用」、および関連する用語は、本発明に従う、複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、本発明の化合物は、別の単位剤形中でかまたは単一の単位剤形中で一緒に、別の治療剤と同時にかまたは順番に投与され得る。従って、本発明は、本発明の化合物、さらなる治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、単一の剤形を提供する。
単一の剤形を製造するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物とさらなる治療剤との両方の（上記のようなさらなる治療剤を含有する組成物中での）量は、処置される宿主、および特定の投与形態に依存して変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように、処方されるべきである。
さらなる治療剤を含有する組成物において、そのさらなる治療剤および本発明の化合物は、相乗作用し得る。従って、このような組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、０．０１μｇ／ｋｇ体重／日〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤が投与され得る。
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％に及ぶ。
本発明の化合物またはその医薬組成物はまた、装具、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたはその他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
例示
以下の実施例に記載されるように、特定の例示的実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。本発明の化合物の合成を記載するが、以下の一般方法および当業者に公知である他の方法が、全ての化合物、ならびに本明細書中に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
実施例１：１２−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１０，１２−ジアミン（化合物１．６）の合成。
Figure 2016505012
化合物１．２の合成。シクロペンタノン（１６．８ｇ，１９９．７２ｍｍｏｌ，１．００当量）、２−シアノ酢酸エチル（２２．６ｇ，１９９．８０ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジエチルアミン（１４．４ｇ，１９９．８ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＳ（６．４ｇ，０．２ｍｏｌ，１．００当量）のエタノール（２５０ｍＬ）中の溶液を室温で１６時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、得られた溶液を５００ｍＬの水で希釈し、そして酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに適用して、１．２（１４．７ｇ，３５％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ５．８４ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．２６ （２Ｈ， ｑ）， ２．８６−２．８２ （２Ｈ， ｍ）， ２．７６−２．７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３６−２．２９ （２Ｈ， ｍ）， １．３４ （３Ｈ， ｔ）。
化合物１．３の合成。１．２（５００ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）を尿素（２．１ｇ，３４．９７ｍｍｏｌ，１５．００当量）で、砂浴中１８０℃で２時間処理した。完了後、その反応温度を自然に室温まで冷却し、そして水で希釈した。この溶液のｐＨ値を６Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で１４に調整した。形成した固体を濾別し、そしてその濾液を２Ｍの塩酸でｐＨ４に調整した。単離した固体を集め、そして水での再結晶により精製した。その固体を減圧下でオーブン内で乾燥させて、１．３（０．２ｇ，４１％）を青白色固体として得た。
化合物１．４の合成。１．３（３ｇ，１４．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）のＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン（２ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を油浴中窒素下１２０℃で２時間撹拌した。過剰量のＰＯＣｌ３を減圧下で除去した後に、その残渣を炭酸ナトリウムの冷水溶液に注ぎ、そして３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに適用して、１．４（３．１ｇ，８８％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１．５の合成。１．４（２６４ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１．００当量）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の溶液に、１−Ｎ，１−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩（２７０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ，１．４０当量）および炭酸カリウム（４５０ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ，３．００当量）を添加した。この溶液を油浴中窒素下８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．５（３００ｍｇ，７９％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１．６の合成。２０ｍＬの密封チューブに、１．５（８０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）の１０ｍＬの飽和メタノール−ＮＨ３溶液中の溶液を入れた。得られた溶液を油浴中１４０℃で一晩撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（８０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣにより、以下の条件下で精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを１２分間で５０．０％まで上昇）；２５４ｎｍでのＵＶ検出。これにより、化合物１．６（１３ｍｇ，１７％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ： ３３２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７−３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０−２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０１−２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９−１．４１ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．１４−１．１８ （ｔ， ３Ｈ）。
実施例２：１２−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１０−Ｎ−メチル−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１０，１２−ジアミン（化合物１．７）の合成。
Figure 2016505012
１０ｍＬの密封チューブに、１．５（１２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＣＨ３ＮＨ２−Ｈ２Ｏ溶液（４０％，３ｍＬ）を添加した。この溶液を油浴中７０℃で一晩撹拌した。この反応の完了後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製生成物（１４０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより、以下の条件下で精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：移動相：０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（２５％のＣＨ３ＣＮから１５分間で１００％まで上昇）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、化合物１．７（５０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４６ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ４．７５−４．７０ （１Ｈ， ｍ）， ４．６４ （１Ｈ， ｄ）， ４．０５−３．９４ （１Ｈ， ｍ）， ３．００ （３Ｈ， ｄ）， ２．８９−２．８７ （４Ｈ， ｍ）， ２．５４−２．３８ （２Ｈ， ｍ）， ２．３２ （６Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．２１ （３Ｈ， ｍ）， １．９６ （２Ｈ， ｄ）， １．５０−１．３５ （２Ｈ， ｍ）， １．２９−１．１９ （２Ｈ， ｍ）。
実施例３：Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−Ｎ２−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１）の合成。
Figure 2016505012
化合物３．１の合成。１００ｍＬの丸底フラスコ内の、１．４（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）、４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−アミン二塩酸塩（１４３．８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，１．３７当量）および炭酸カリウム（３３８ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ，５．９９当量）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の溶液を油浴中で一晩加熱還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、２３０ｍｇ（９６％）の３．１を白色固体として得た。
化合物Ｉ−１の合成。５０ｍＬの丸底フラスコ内で、３．１（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）、アニリン（１１８ｍｇ，４．９９当量）およびＴＭＳＣｌ（２７６ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ，１２．３５当量）のｎ−ブタノール（２０ｍＬ）中の溶液を油浴中９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。その固体を濾過により集め、そして２×１０ｍＬのエーテルで洗浄した。その固体をオーブン内減圧下で乾燥させた。これにより、４６．９ｍｇ（３８％）のＩ−１をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ＝ ４５０ ［Ｍ−０．９７ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
実施例４：１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−Ｎ−フェニル−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１０−アミン（Ｉ−２）の合成。
Figure 2016505012
化合物４．１の合成。水素化ナトリウム（１３２ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ，５．０６当量，鉱油中６０％の分散物）を、１０ｍＬの蒸留ＴＨＦ中のｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１−オール（１１３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１．２１当量）で窒素下室温で１時間処理した。次いで、１．４（１６０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，１．００当量）の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液をシリンジを介して添加し、そして得られた固体を撹拌しながらさらに５時間反応させ、この間、その温度を油浴中で６０℃で維持した。冷却後、次いで、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして５×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（２００：１０：１）を用いる分取ＴＬＣにより精製して、所望の４．１（１８０ｍｇ，７８％）を薄黄色固体として得た。
化合物Ｉ−２の合成。４．１（１６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．００当量）、アニリン（１８６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，４．４０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，１．６５当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．０３当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．０６当量）を順番に添加し、そして窒素で３回脱気した。この反応混合物を油浴中１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応を水でクエンチし、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより、以下の条件下で精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相：０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮから１０分間で９５．０％まで上昇、９５．０％で３分間保持、次いで２分間で５．０％まで低下）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下でエバポレートして溶媒を除去して、所望のＩ−２（５１．１ｍｇ，２８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０８ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９−５．１３（ｍ， １Ｈ）， ２．９４−２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８−２．３３ （ｍ， １１Ｈ）， ２．１０−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．５１ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例５：Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−３を、３．１から、化合物Ｉ−１の合成（実施例３）と類似の方法で、３−フルオロアニリンをアニリンの代わりに用いて調製した。１００ｍｇのオフホワイトの固体を５６％の収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６８ ［Ｍ−０．９７ＨＣｌ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ １０．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｑ， １Ｈ）， ６．６９ （ｔｄ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ， １Ｈ）， ４．０８−３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８−３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５−３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４（ｔ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｄ， ２Ｈ）， １．７２−１．４８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例６：Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−Ｎ２−（ｍ−トリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−４を、３．１から、化合物Ｉ−１の合成（実施例３）と類似の方法で、３−メチルアニリンをアニリンの代わりに用いて調製した。１００ｍｇのオフホワイトの固体を５７％の収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６４ ［Ｍ−０．９３ＨＣｌ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１０−３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０−３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８−３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．４５−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｄ， ２Ｈ）， １．６７−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例７：１０−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１２−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１０，１２−ジアミン（Ｉ−５）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−５を、３．１から、化合物Ｉ−１の合成（実施例３）と類似の方法で、３−メトキシアニリンをアニリンの代わりに用いて調製した。１００ｍｇのオフホワイトの固体を８６％の収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ ）， ４．１０−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０−３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．４３−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８−２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， ２Ｈ）， １．５５−１．３０ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例８：Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−Ｎ２−（ｐ−トリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−６を、３．１から、化合物Ｉ−１の合成（実施例３）と類似の方法で、４−メチルアニリンをアニリンの代わりに用いて調製した。１２０ｍｇのオフホワイトの固体を６８％の収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６４ ［Ｍ−０．９６ＨＣｌ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１１−３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ３．１７−３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５０−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５−２．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１３ （ｄ， ２Ｈ）， １．７０−１．４１ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例９：１０−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１２−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１０，１２−ジアミン（Ｉ−１１）の合成。
Figure 2016505012
化合物９．１の合成。化合物９．１を、３．１から、化合物Ｉ−２の合成（実施例４）と類似の方法で調製した。１００ｍｇの黄色固体を６０％の純度で単離した。
化合物Ｉ−１１の合成。９．１（１００ｍｇ，粗製）の８ｍＬのＴＨＦ中の溶液を塩酸（３７％，２ｍＬ）に室温で添加した。得られた溶液を油浴中５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、２Ｍの水酸化ナトリウムで中和し、そしてＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。その粗製生成物をメタノールから再結晶して、１４．４ｍｇの所望のＩ−１１をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．１０−３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｔ， ４Ｈ）， ２．６２−２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２−２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｄ， ２Ｈ）， １．５５−１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５−１．１２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０：１２−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−１０−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１０，１２−ジアミン（Ｉ−９）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−９を、３．１から、化合物Ｉ−２の合成（実施例４）と類似の方法で調製した。７．１ｍｇのオフホワイトの固体を５％の収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４１ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０−３．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９７ （ｔ， ４Ｈ）， ２．８０−２．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４５−１．９８ （ｍ， ５Ｈ）， １．６５−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５−１．１８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１：３−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−５−Ｎ−フェニル−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２，４，６−テトラエン−３，５−ジアミン（Ｉ−７）の合成。
Figure 2016505012
化合物１１．３の合成。化合物１１．３を、化合物１．３の合成と類似の方法で、最初の工程においてシクロヘキサノンをシクロペンタノンの代わりに用いて調製した。４．８ｇの褐色固体を、シクロヘキサノンから７１％の収率で単離した。
化合物１１．４の合成。１１．３（３ｇ，１３．５０ｍｍｏｌ，１．００当量）の、３０ｍＬの三塩化ホスホリル中の混合物を、油浴中窒素下１１０℃で４時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして重炭酸ナトリウムの冷飽和水溶液に注いだ。得られた溶液を２×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗製生成物をＥｔＯＡｃから再結晶することにより精製して、１１．４（２．４ｇ，６９％）を薄黄色固体として得た。
化合物１１．５の合成。化合物１１．５を、化合物３．１の合成と類似の方法で調製した。６２１ｍｇの白色固体を７９％の収率で単離した。
化合物Ｉ−７の合成。化合物Ｉ−７を、化合物Ｉ−１の合成（実施例３）と同じ方法で調製した。５．６ｍｇの白色固体を７％の収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６４ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９−３．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８４−２．７５ （ｍ， ９Ｈ）， ２．５５−２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２−１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５−１．１９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２：３−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−５−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イル）−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−３，５−ジアミン（Ｉ−８）の合成。
Figure 2016505012
１１．５（１２２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，１．００当量）、１，３−オキサゾール−２−アミン（７６ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ，３．０２当量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（８７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ，３．０２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．１０当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．１０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液をＮ２下１００℃で３時間撹拌した。完了後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに適用して、粗製生成物を得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ：１／１）から再結晶することにより精製した。６６．６ｍｇのオフホワイトの固体を４９％の収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， １Ｈ）， ４．１５−３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１（ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ２．９０−２．５０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．３２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１５−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．５５−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０−１．１０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１３：１０−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］−１２−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１０，１２−ジアミン（Ｉ−１０）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−１０を、３．１から、化合物Ｉ−８の合成（実施例１２）と類似の方法で、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンを１，３−オキサゾール−２−アミンの代わりに用いて調製した。６８．６ｍｇのオフホワイトの固体を４１％の収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ５４７ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８−４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０−２．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６４−２．４３ （ｍ， １０Ｈ）， ２．３３−１．９１ （ｍ， １０Ｈ）， １．５２−１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１−１．２３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１４：Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６７）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−６７を、１．５から、化合物Ｉ−８の合成（実施例１２）と類似の方法で、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンを１，３−オキサゾール−２−アミンの代わりに用いて調製した。３１．４ｍｇの白色固体を１５％の収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， １Ｈ）， ４．１０−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９８−２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５−２．２２ （ｍ， １４Ｈ）， ２．２１−２．００ （ｍ， ５Ｈ）， １．９５−１．８５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６０−１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５−１．１５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５：５−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−３，５−ジアミン（Ｉ−１２）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−１２を、１１．５から、化合物Ｉ−１１の合成（実施例９）と同じ方法で調製した。１８．５ｍｇのオフホワイトの固体を８％の全体的な収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５４ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｄ， １Ｈ）， ４．１０−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２−３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．７０−２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０−２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２−１．１５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１６：１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１０−アミン（Ｉ−６８）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−６８を、４．１から、化合物Ｉ−８の合成（実施例１２）と類似の方法で調製した。９．８ｍｇのオフホワイトの固体を６％の収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０７ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１８−４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１−２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．４８−２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０−２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０５−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１７：１２−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１０−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１０，１２−ジアミン（Ｉ−６９）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−６９を、１．５から、化合物Ｉ−８の合成（実施例１２）と類似の方法で調製した。２０．５ｍｇ（８％）の白色固体を単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０６ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５−３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４５−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８−２．１０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．０２ （ｄ， （ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄ， （ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２−１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５−１．２０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１８：１２−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−１０−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１０，１２−ジアミン塩酸塩（Ｉ−７０）の合成。
Figure 2016505012
化合物１８．２の合成。４−（ピペリジン−４−イル）アニリン塩酸塩（９５０ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ，１．００当量）および１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（６６７．２ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ，１．０１当量）の酢酸（１００ｍＬ）中の溶液を３時間加熱還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１８．２（１．４９ｇ，９７％）を白色固体として得た。
化合物１８．３の合成。１８．２（１．４９ｇ，４．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１０９ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ，０．２１当量）、トリエチルアミン（１．８０５ｇ，１７．８４ｍｍｏｌ，４．１２当量）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４６２ｇ，６．７０ｍｍｏｌ，１．５５当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液を窒素下室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１ＭのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮した後に、その残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３０から１：１０）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、１８．３（１．４４ｇ，８２％）を白色固体として得た。
化合物１８．４の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、１８．３（１．４３３ｇ，３．５３ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．８４ｇ，３６．７１ｍｍｏｌ，１０．４１当量）の８０ｍＬのエタノール中の溶液を油浴中５０℃で４時間撹拌した。その固体を濾別した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに適用して、所望の４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４６ｍｇ，４６％）を白色固体として得た。
化合物１８．５の合成。化合物１８．５を、１８．４および３．１から、化合物Ｉ−８の合成（実施例１２）と類似の方法で調製した。１２０ｍｇ（８３％）の黄色固体を単離した。
化合物Ｉ−７０の合成。１８．５（１２０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、１２Ｍの塩酸（０．２ｍＬ）を添加し、その後、水／氷浴中０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。化合物Ｉ−７０（４３．８ｍｇ，４１％）を、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ中での沈殿により、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５３３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５５−７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２７−３．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６１−３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５−２．９５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．６２−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４−１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４−１．６３ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１９：１２−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１０−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１０，１２−ジアミン塩酸塩（Ｉ−７１）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−７１の合成。化合物Ｉ−７１を、１．５および１８．４から、３．１および１８．４からの化合物Ｉ−７０の合成と類似の方法で調製した。化合物Ｉ−７１（８８．２ｍｇ，５３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９１ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７−２．９２ （ｍ， １４Ｈ）， ２．６３−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０−２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５−２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５−１．７８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２０：１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１０−アミン（Ｉ−１３）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−１３を、４．１および４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、３．１および１８．４からの化合物Ｉ−７０の合成（実施例１８）と類似の方法で調製した。５６．９ｍｇの白色固体を２１％の全体的な収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１５−５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３−２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２−２．７８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４５−２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５−２．１０ （ｍ， ９Ｈ）， １．８８ （ｄ， ２Ｈ）， １．５５−１．３６ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２１：１２−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１０−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１０，１２−ジアミン（Ｉ−７２）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−７２を、１．５から、化合物Ｉ−８の合成（実施例１２）と類似の方法で、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１，３−オキサゾール−２−アミンの代わりに用いて調製した。８５．３ｍｇ（３６％）の白色固体を単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８６ （１Ｈ， ｓ）， ７．４５ （１Ｈ， ｓ）， ６．６５ （１Ｈ， ｓ）， ４．７５ （１Ｈ， ｄ）， ４．０４−３．９３ （１Ｈ， ｍ）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ３．０１−２．８２ （４Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．４４ （２Ｈ， ｍ）， ２．３８ （７Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．２６ （２Ｈ， ｄ）， ２．０６−２．０２ （２Ｈ， ｄ）， １．５４−１．４１ （２Ｈ， ｍ）， １．３２−１．１８ （２Ｈ， ｍ）。
実施例２２：Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１０−アミン（Ｉ−７３）の合成。
Figure 2016505012
化合物２２．１の合成。ｔｒａｎｓ−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オール（１０９ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，１．２０当量）の蒸留ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ，０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ，１．２０当量）を窒素下０℃で添加した。３０分間撹拌した後に、１．４（１２０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を、１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、そして３×５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、１５０ｍｇ（７８％）の２２．１を白色固体として得た。
化合物Ｉ−７３の合成。化合物Ｉ−７３を、２２．１から、化合物Ｉ−８の合成（実施例１２）と類似の方法で、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１，３−オキサゾール−２−アミンの代わりに用いて調製した。３２．９ｍｇの白色固体を１９％の収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８−５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５−３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８−２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６−２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４−２．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．５５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２３：１０−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１２−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１０，１２−ジアミン（Ｉ−７４）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−７４を、３．１から、化合物Ｉ−８の合成（実施例１２）と類似の方法で、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１，３−オキサゾール−２−アミンの代わりに用いて調製した。５５．３ｍｇ（４７％）の薄黄色固体を単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５４ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８４ （１Ｈ， ｓ）， ７．６０−７．４６ （１Ｈ， ｓ）， ６．９１−６．５２ （１Ｈ， ｓ）， ４．７６−４．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ４．０４−３．９５ （１Ｈ， ｍ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ３．７８ （４Ｈ， ｓ）， ２．９４−２．８９ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ２．６３ （４Ｈ， ｓ）， ２．５３−２．４４ （２Ｈ， ｍ）， ２．３２−２．２３ （３Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．０４ （２Ｈ， ｍ）， １．５５−１．４５ （２Ｈ， ｍ）， １．３１−１．１９ （２Ｈ， ｍ）。
実施例２４：１２−Ｎ−シクロヘキシル−１０−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１０，１２−ジアミン（Ｉ−１５）の合成。
Figure 2016505012
化合物２４．１の合成。化合物２４．１を、シクロヘキサンアミンから、１−Ｎ，１−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩からの１．５の合成と類似の方法で調製した。６０ｍｇ（４８％）の白色固体を単離した。
化合物Ｉ−１５の合成。化合物Ｉ−１５を、２４．１から、化合物Ｉ−８の合成（実施例１２）と類似の方法で、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１，３−オキサゾール−２−アミンの代わりに用いて調製した。１３．９ｍｇの白色固体を２０％の収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６９ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄ， １Ｈ） １．５２−１．３９ （ｍ， ５Ｈ）。
実施例２５：４−（［１０−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］アミノ）シクロヘキサン−１−オール（Ｉ−１６）の合成。
Figure 2016505012
化合物２５．１の合成。化合物２５．１を、４−アミノシクロヘキサン−１−オールから、１−Ｎ，１−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩からの１．５の合成と類似の方法で調製した。６０ｍｇ（４５％）の白色固体を単離した。
化合物Ｉ−１６の合成。化合物Ｉ−１６を、２５．１から、中間体４．１からの化合物Ｉ−２の合成（実施例４）と類似の方法で調製した。２１．２ｍｇ（３０％）の黄色固体を単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０−３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｔ， ４Ｈ）， １．６５−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５−１．３０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２６：１２−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１０−Ｎ−フェニル−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１０，１２−ジアミン（Ｉ−７５）の合成。
Figure 2016505012
１．５（１２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．００当量）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、アニリン（６０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．１０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．０６当量）を窒素下で順番に添加した。得られた溶液を１１０℃で一晩撹拌しこの反応の完了後、その固体を濾別し、そしてその濾液をＤＣＭで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮し、そしてその粗製生成物（８０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣにより、以下の条件下で精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（２５％のＣＨ３ＣＮから１５分間で１００％まで上昇）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、Ｉ−７５（２０ｍｇ）を灰色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０８ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．６７ （２Ｈ， ｄ）， ７．２６ （２Ｈ， ｔ）， ６．９４ （１Ｈ， ｔ）， ４．１０−４．０２ （１Ｈ， ｍ）， ３．０１−２．９２ （２Ｈ， ｍ）， ２．９１−２．８７ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．４５ （２Ｈ， ｍ）， ２．３４ （７Ｈ， ｍ）， ２．２３ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ２．０３ （２Ｈ， ｂｒｓ）， １．４６−１．４２ （４Ｈ， ｍ）。
実施例２７：１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１０−アミン（Ｉ−１４）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−１４を、４．１から、化合物Ｉ−８の合成（実施例１２）と類似の方法で、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１，３−オキサゾール−２−アミンの代わりに用いて調製した。８４．３ｍｇ（４８％）の白色固体を単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１−５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６−２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２−２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ９Ｈ）， １．９０−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．３９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２８：２−［（３Ｓ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−１０−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド（Ｉ−２１）の合成。
Figure 2016505012
化合物２８．１の合成。トリホスゲン（２．２０５ｇ，７．４３ｍｍｏｌ，１．０当量）の８０ｍＬの無水ＤＣＭ中の溶液に、２８．０（４．４５５ｇ，１４．９８ｍｍｏｌ，２．００当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を０℃で撹拌しながら滴下により添加し、その後、ＴＥＡ（３．８ｇ，３７．４３ｍｍｏｌ，５．０当量）をシリンジを介して窒素下で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物に（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（５．０１ｇ，２９．９６ｍｍｏｌ，４．００当量）を添加し、そして得られた固体を撹拌しながらさらに周囲温度で１時間反応させた。その固体を濾別し、２×１００ｍＬのＤＣＭで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに適用して、２８．１（４．５ｇ，６１％）を黄色固体として得た。
化合物２８．２の合成。水素化ナトリウム（２．２ｇ，５５．００ｍｍｏｌ，３．００当量，６０％）を１００ｍＬのジオキサン中の２８．１（９．０ｇ，１８．３５ｍｍｏｌ，１．００当量）で窒素下１００℃で一晩処理した。次いで、冷却後、この反応を水でクエンチし、そしてこの溶液のｐＨ値を４Ｍの塩酸で４に調整した。その固体を濾過により集め、そしてオーブン内（４５℃）で乾燥させて、６．２ｇ（８１％）の２８．２をオフホワイトの固体として得た。
化合物２８．３の合成。２８．２（６．０ｇ，１４．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）、エタノール（１０ｍＬ）および４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（８００ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ，０．３２当量）のトルエン（１１０ｍＬ）中の溶液を１２０℃で一晩撹拌した。冷却後、この反応を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、そして２×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてシリカゲルカラムに適用して、２８．３（６．０ｇ，９４％）を黄色固体として得た。
化合物２８．４の合成。２８．３（６．０ｇ，１３．４ｍｍｏｌ，１．００当量）の５０ｍＬのトリフルオロ酢酸中の溶液を油浴中窒素下５０℃で４．５時間撹拌した。この反応の完了後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、２８．４（４．５ｇ，粗製）を白色固体として得た。
化合物２８．５の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＰＯＣｌ３（７０ｍＬ）中の２８．４（４．０ｇ，１３．５９ｍｍｏｌ，１．００当量）を窒素下で入れ、そして得られた混合物を油浴中１０５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウムで７〜８に調整し、そして２×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに適用して、所望の２８．５（１．９５ｇ，４３％）を薄黄色固体として得た。
化合物２８．６の合成。２８．５のエナンチオマー（２．３ｇ）を、キラル−ＳＦＣによって、以下の条件下で分離した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３，５×２５ｃｍ，５μｍ；移動相：７５％のＣＯ２および２５％のＭｅＯＨ（０．０１ ＤＥＡ）；流量：２００ｇ／分；２２０μｍでのＵＶ検出。最初に溶出する画分（ｔＲ＝３．５分）を集め、そして減圧下でエバポレートして溶媒を除去して、９００ｍｇの２８．６を得た。２番目に溶出する画分（ｔＲ＝４．２５分）を集め、そして減圧下でエバポレートして溶媒を除去して、９００ｍｇの化合物２８．９を得た。２８．６のｅｅ（９８．５％）および２８．９のｅｅを、分析用キラルＳＦＣによって、以下の条件下で決定した：カラム：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：９０％のＣＯ２および１０％のＭｅＯＨ（０．０１ ＤＥＡ）；流量：４ｍＬ／分；２５４μｍでのＵＶ検出。
化合物２８．７の合成。化合物２８．７を、２８．６から、水素化ナトリウムおよびジメチルアミノシクロヘキサノールとＴＨＦ中で反応させることによって調製した。０．５５ｇの薄黄色油状物を４６％の収率で単離した。
化合物２８．８の合成。２８．７（２７５ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ，１．００当量）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１５２ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ，２．５０当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２８．６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．０５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３６．２ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，０．１０当量）、ＮａＯＢｕｔ（１４５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，２．５当量）の、３０ｍＬの１，４−ジオキサン中の混合物を、窒素で３回脱気した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を水で希釈した。そのｐＨ値を１Ｍの塩酸で５に調整し、そして５×５０ｍＬのクロロホルム／イソ−プロパノール（３：１）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１から２：１）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、２８．８（１８０ｍｇ，６２％）を灰色固体として得た。
化合物Ｉ−２１の合成。化合物Ｉ−２１を、２８．８から、塩化アンモニウムおよびＨＡＴＵで、ＤＣＭ中のＤＩＥＡを用いて処理することによって、調製した。３５．９ｍｇの白色固体を２０％の収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．５９ （１Ｈ，ｓ）， ５．１９ （１Ｈ， ｍ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ３．６６ （１Ｈ， ｍ）， ２．８３−２．９９ （４Ｈ， ｍ）， ２．７０ （７Ｈ， ｍ）， ２．４３ （ ２Ｈ， ｍ）， ２．１４−２．３９ （４Ｈ， ｍ）， １．７６−１．９４ （４Ｈ， ｍ）。
実施例２９：２−（１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−１０−（フェニルアミノ）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル）アセトアミド（Ｉ−１７）。
Figure 2016505012
化合物２９．１の合成。ＮａＨ（鉱油中６０％の分散物，５４３．４ｍｇ，２２．６４ｍｍｏｌ，５．００当量）を、新たに蒸留したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１−オール（４２８ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ，１．１０当量）で、窒素下室温で１時間処理した。２８．５（９００ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ，１．００当量）の１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液にシリンジを介して添加し、そして得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応物を室温まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして３×１００ｍＬのＤＣＭで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１から３０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、所望の２９．１（０．５５ｇ，４６％）を薄黄色油状物として得た。
化合物２９．２の合成。２９．１（２７０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，１．００当量）の１５ｍＬのジオキサン中の溶液を含む５０ｍＬの乾燥丸底フラスコに、Ｐｄ２ｄｂａ３（３１．９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．０５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３５．６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．１０当量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１４２．９ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ，２．４１当量）およびアニリン（１４２．９ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ，２．４９当量）を室温で順番に添加した。次いで、この反応混合物を窒素で３回脱気し、そして１００℃で４時間撹拌した。その固体を濾過により濾別し、そしてその濾液を１Ｍの塩酸で中和し、そして３×５０ｍＬのＣＨＣｌ３／イソ−プロパノール（３：１）で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２１５．２（１９０ｍｇ，粗製）を白色固体として得た。
化合物Ｉ−１７の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、２９．２（１０４ｍｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（５３ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，４．５８当量）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．５４当量）、ＥＤＣＩ（８７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，２．１０当量）および４−ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．１０当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物を窒素下で入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより、以下の条件下で精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ ５μｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相：０．０１％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（勾配Ｂ％ ２０％〜２４％，実施時間１０分間）；流量：１５ｍｌ／分；２５４ｎｍでのＵＶ検出。これにより、４．６ｍｇ（５％）のＩ−１７を固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６６ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ ，ＣＤ３ＯＤ＋ＣＤＣｌ３）： δ ７．６５ （２Ｈ， ｄ）， ７．４３−７．３１ （２Ｈ， ｍ）， ７．１５−６．９９ （１Ｈ， ｍ）， ５．２５−５．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．７９−３．６８ （１Ｈ， ｍ）， ３．０８−２．８２ （３Ｈ， ｍ）， ２．７９−２．６５ （１Ｈ， ｍ）， ２．６１−２．３１ （９Ｈ， ｍ）， ２．２８−２．０２ （４Ｈ， ｍ）， １．７５−１．３９ （４Ｈ， ｍ）。
実施例３０：２−（１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−１０−［［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル）アセトアミド（Ｉ−１８）の合成。
Figure 2016505012
化合物３０．１の合成。２９．１（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．００当量）の１５ｍＬのジオキサン中の溶液を含む１００ｍＬの乾燥丸底フラスコに、Ｐｄ２ｄｂａ３（２５ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．０５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２７ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．１０当量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１１０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，２．５０当量）およびアニリン（１９２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．５０当量）を室温で順番に添加した。次いで、この反応混合物を窒素で３回脱気し、そして１００℃で４時間撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を１Ｍの塩酸で中和し、そして４×５０ｍＬのＣＨＣｌ３／イソ−プロパノール（３：１）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１から１０：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、１００ｍｇの所望の３０．１を白色固体として得た。
化合物３０．２の合成。３０．１（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．００当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＥＡ（２５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．２６当量）およびＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，３．０４当量）を添加し、その後、窒素下室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を、２０ｍＬの水の添加によりクエンチし、そして５×５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１から１０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、７０ｍｇの３０．２をオフホワイトの固体として得た。
化合物Ｉ−１８の合成。３０．２（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、塩酸（３７％，０．２ ０．２ｍＬ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（２０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって、以下の条件下で精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ ５μｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相：０．０１％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（２０％〜２４％，実施時間１０分間）；流量：２０ｍＬ／分；２５４ｎｍでのＵＶ検出。これにより、１０．２ｍｇ（６０％）の化合物Ｉ−１８を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５５０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ ，ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５７ （２Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ｄ）， ７．００ （２Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ｄ）， ５．２５−５．０８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７８−３．６５ （１Ｈ， ｍ）， ３．２０−２．８０ （１１Ｈ， ｍ）， ２．７５−２．６５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８−２．２５ （９Ｈ， ｍ）， ２．２４−２．０２ （４Ｈ， ｍ）， １．７５−１．４５ （４Ｈ， ｍ）。
実施例３１：２−（１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−１０−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル）アセトアミド（Ｉ−２０）の合成。
Figure 2016505012
 化合物Ｉ−２０を、３０．１から、化合物３０．２の合成と類似の方法で調製した。１０．６ｍｇの白色固体を１０％の全体的な収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ ，ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９０ （１Ｈ， ｓ）， ７．５６ （１Ｈ， ｓ）， ５．２１−５．０８ （１Ｈ， ｍ）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ３．７５−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０５−２．９５ （３Ｈ， ｍ）， ２．９５−２．７８ （１Ｈ， ｍ）， ２．７５−２．５５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５４−２．３０ （９Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．２０ （４Ｈ， ｍ）， １．７５−１．４５ （４Ｈ， ｍ）。
実施例３２：２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−１０−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド（Ｉ−２２）の合成。
Figure 2016505012
 化合物Ｉ−２１を、２８．９から、化合物Ｉ−２１の合成と類似の方法で調製した。６２．２ｍｇの白色固体を、２８．９から５％の全体的な収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９０ （ １Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．５６ （１Ｈ，ｓ）， ５．２２−５．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ３．７８−３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ３．０８−２．８０ （３Ｈ， ｍ）， ２．７５−２．５０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４４ （６Ｈ， ｓ）， ２．４１−２．２６ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．０５ （４Ｈ， ｍ）， １．７０−１．４６ （４Ｈ， ｍ）。
実施例３３：２−［（３Ｒ）−１０−（フェニルアミノ）−１２−［［（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド（Ｉ−２４）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−２４を、３２．１から、化合物Ｉ−２２の合成（実施例３２）と類似の方法で調製した。２７．８ｍｇの白色固体を、３２．１から１３％の全体的な収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６６ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７０ （２Ｈ， ｄ）， ７．３２ （２Ｈ， ｔ）， ７．００ （１Ｈ， ｔ）， ５．１８−５．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．６５−３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．９５−２．８５ （２Ｈ， ｍ）， ２．８２−２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ２．６０−２．４６ （７Ｈ， ｓ）， ２．３８−２．２８ （２Ｈ， ｍ）， ２．１５−１．９８ （４Ｈ， ｍ）， １．６２−１．４０ （４Ｈ， ｍ）。
実施例３４：（１２Ｓ）−３−［［（１ｒ，４ｒ）−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−カルボン酸（Ｉ−２５）の合成。
Figure 2016505012
 化合物３４．１の合成。ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキサノール（１２２．３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，１．１当量）の、５ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の溶液を、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ，０．３３ｍＬ，１．１当量）に、窒素下０℃でシリンジを介して滴下により添加した。次いで、３ｍＬのＴＨＦ中の２８．９（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，１．０当量）をこの温度で添加し、そして３０分間撹拌した。この反応が完了した後に、この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、そしてＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：１：０．０１から５０：１：０．０１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３４．１（１４０ｍｇ）を薄黄色油状物として得た。
化合物３４．２の合成。化合物３４．１（１４０ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ，１．００当量）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４２．５ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ，１．５当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１４．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，０．０５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１８．１ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ，０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８６ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ，３．０当量）の、８ｍＬのジオキサン中の混合物を、窒素で３回脱気した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：１から３０：１：０．０１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、所望の３４．２（１３０ｍｇ，９０％の純度）を黄色半固体として得た。
化合物３４．３の合成。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の混合物（３：３：１．５ｍＬ）に溶解させた化合物３４．２（１３０ｍｇ，９０％の純度）に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ）を室温で添加し、その後、この温度で４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。その残渣を３ｍＬの水で希釈し、１Ｍの塩酸でｐＨ５まで酸性にし、そしてＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（ｖ／ｖ：３：１）で４回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして減圧中でエバポレートして、１００ｍｇの粗製の３４．３を黄色固体として得た。
化合物Ｉ−２５の合成。３４．３（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１．００当量）の蒸留ＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（１９．０８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，３．０８当量）、ＨＡＴＵ（５４．７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．２３当量）およびＤＩＥＡ（３３．４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，２．２１当量）を添加し、そして窒素下室温で３時間撹拌した。得られた溶液を５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そして３×２０ｍＬのＤＣＭで抽出し、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（５６ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより、以下の条件下で精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ ５μｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相，０．０１％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびアセトニトリル（１０分間で１０％〜３５％）；流量：１５ｍｌ／分；２５４ｎｍでのＵＶ検出。これにより、１２．５ｍｇ（２１％）の生成物Ｉ−２５を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５１２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２−５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５−３．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０２−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０−２．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５０−２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５−２．０８ （ｍ， ５Ｈ）， １．７０−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．３８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３５：２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（Ｉ−２３）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−２３を、３２．１から、化合物Ｉ−２２の合成（実施例３２）と類似の方法で、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに用いて調製した。５．４ｍｇのオフホワイトの固体を３２．１から０．４％の全体的な収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６４ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．４０ （２．３Ｈ， ｂｒｓ）， ７．５８ （２Ｈ， ｄ）， ７．００ （２Ｈ， ｄ）， ５．２５−５．０８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．６５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１０−２．８２ （１６Ｈ， ｍ）， ２．７５−２．６０ （５Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．４８ （２Ｈ， ｍ）， ２．３０−２．１２ （５Ｈ， ｍ）， １．８０−１．６０ （４Ｈ， ｍ）。
実施例３６：２−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−オキシ）−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（Ｉ−１９）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−１９を、２９．１および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンから、化合物Ｉ−１８の合成と類似の方法で調製した。１２．１ｍｇのオフホワイトの固体を２９．１から８％の全体的な収率で単離した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６４ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．４７ （２Ｈ， ｄ）， ７．６０ （２Ｈ， ｍ）， ６．９０ （２Ｈ， ｄ）， ５．１８−５．０２ （１Ｈ， ｍ）， ３．７０−３．４５ （３Ｈ， ｍ）， ３．１３−３．０９ （４Ｈ， ｍ）， ３．０５−２．７０ （３Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．４２ （６Ｈ， ｍ）， ２．３７ （６Ｈ， ｓ）， ２．３０−１．９８ （９Ｈ， ｍ）， １．６５−１．３０ （４Ｈ， ｍ）。
実施例３７。Ｎ２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−７８）の合成。
Figure 2016505012
中間体３．１（１２０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ，１．００当量）の無水イソプロパノール（５ｍＬ）中の溶液を、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．５０当量）および０．５ｍＬの塩酸（ジオキサン中４Ｍ）に添加した。得られた溶液をマイクロ波中１４０℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を濾過し、そしてその粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８５．８ｍｇ（６０％）のＮ２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−７８）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４６８ （Ｍ＋Ｈ＋）； Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８８ （１Ｈ， ｓ）， ７．５８ （１Ｈ， ｓ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ）， ４．１５−４．００ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．７２ （４Ｈ， ｍ）， ３．００ （２Ｈ， ｔ）， ２．８９ （２Ｈ， ｔ）， ２．７０−２．６０ （４Ｈ， ｍ）， ２．５０ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔｅｔ）， ２．４０−２．２９ （１Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．０８ （２Ｈ， ｍ）， １．５５−１．３５ （７Ｈ， ｍ）。
実施例３８。Ｎ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，（Ｉ−７９）の合成。
Figure 2016505012
中間体３．１（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．００当量）、１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４６．５ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ，１．２０当量）および塩酸（０．５ｍＬ，ヘキサン中４Ｍ）の乾燥イソプロパノール（５ｍＬ）中の懸濁物をマイクロ波中１４０℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後に、得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（２０：１：０．１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、６６．１ｍｇ（４５％）の合成Ｎ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロ−ｐｅｎｔａ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−７９）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９−４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．７８−２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１−１．９９ （ｍ， ２Ｈ） ， １．４７ （ｄ， ６Ｈ）， １．４６−１．３２ （ｍ，４Ｈ）。
実施例３９。Ｎ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８０）の合成。
Figure 2016505012
中間体３．１（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）の６ｍＬの無水ジオキサン中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３５２ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，３．００当量）、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．０５当量）およびＢＩＮＡＰ（３２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，０．１０当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素で３回脱気し、そして油浴中１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６７．３ｍｇ（３９％）のＮ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８０）の合成を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．００−３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０−２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２５−２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８−１．８１ （ｍ， ４Ｈ） ，１．５０−１．２７ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例４０。Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８１）の合成。
Figure 2016505012
化合物３．１（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，２．００当量）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液を含む１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３（３５２ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，３．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．０５当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．１０当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素で３回脱気し、そして油浴中１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８１．６ｍｇ（４７％）のＮ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３０）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ６．５２−６．５１ （ｄ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９−３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８−３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１−２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５−２．１１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０９−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．１５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例４１。Ｎ２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８２）の合成。
Figure 2016505012
化合物３．１（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）および炭酸カリウム（１０５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，３．００当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、５−メチルチオフェン−２−アミン塩酸塩（５７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，０．２０当量）およびＸｐｈｏｓ（７５ｍｇ，０．４０当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素で３回脱気し、そして１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製生成物を得、これをその後、分取ＨＰＬＣを使用して再度精製して、１８ｍｇ（１５％）のＮ２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８２）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ６．４９−６．４７ （ｄ， １Ｈ）， ６．３９−６．３７ （ｄ， １Ｈ）， ４．３６−４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１−３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０−３．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０８−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４−２．２５ （ｍ， ９Ｈ）， １．８４−１．６１ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例４２。Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−Ｎ２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，（Ｉ−８３）の合成。
Figure 2016505012
化合物３．１（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．００当量）の１０ｍＬの無水ジオキサン中の溶液に、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＢＩＮＡＰ（６０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，０．１８当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．１０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５３７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，３．００当量）を添加した。得られた懸濁物を窒素で３回脱気し、そして１１０℃で一晩撹拌した。冷却後、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして減圧中で濃縮した。粗製生成物（１４０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣを使用して精製して、６５．５ｍｇのＮ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−Ｎ２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８３）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ４６−（ＥＳ， ｍ／ｚ）： ５０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ， １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ， ｐｐｍ） ： δ １２．８６ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （１， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， １Ｈ）， ４．０３−３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９−３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−３２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２９−２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３−１．２５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例４３。Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−Ｎ２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８４）の合成。
Figure 2016505012
化合物４３．１の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに窒素下で、ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体３．１（１１１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）、６−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１［３］，３−オキサゾカン−２−オン（９０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（２８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．１０当量）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（３４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．２０当量）を添加した。得られた混合物を油浴中１００℃で２時間撹拌した。冷却後、得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で乾燥させた。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３８ｍｇ（７８％）の化合物４３．１を得た。
化合物Ｉ−８４の合成。化合物４３．１（１７３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、１．０ｍＬのＣＦ３ＣＯＯＨを０℃で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６４．８ｍｇ（４４．７％）のＮ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−Ｎ２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンＩ−８３を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ５２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ， ｐｐｍ）： δ ８．９２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．２０−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２−３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５−３．０５ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６５−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．４５−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５−２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， ２Ｈ）， １．９８−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．２５ （ｍ ，４Ｈ）。
実施例４４。Ｎ２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８５）の合成。
Figure 2016505012
化合物３．１（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．００当量）のイソプロパノール（５ｍＬ）中の溶液に、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（６９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，２．００当量）および０．１ｍＬの塩酸（ジオキサン中４Ｍ）を室温で添加した。反応混合物をマイクロ波照射で１４０℃で２時間照射した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１０ｍｇ（７４％）のＮ２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンＩ−８５を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ， ｐｐｍ）： δ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．０８−３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４−２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．２７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０７−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．３４ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例４５。Ｎ２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８６）の合成。
Figure 2016505012
化合物３．１（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）のイソプロパノール（５ｍＬ）中の溶液を含む１０ｍＬの密封チューブに、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１０６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，２．００当量）および０．１ｍｌの塩酸（ジオキサン中４Ｍ）を室温で添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下１４０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を０．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で希釈し、３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７５ｍｇ（９２％）のＮ２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンＩ−８６を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．９４ （１Ｈ， ｓ）， ７．５８ （１Ｈ， ｓ）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ）， ４．７５ （１Ｈ， ｄ）， ４．１２−３．９８ （１Ｈ， ｍ）， ３．９０−３．６５ （４Ｈ， ｍ）， ２．９５−２．８８ （４Ｈ， ｍ）， ２．７５−２．５５ （４Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．４２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３６−２．２５ （３Ｈ， ｍ）， ２．１５−１．９２ （２Ｈ， ｍ）， １．６５−１．４８ （１１Ｈ， ｍ）， １．３５−１．１８ （２Ｈ， ｍ）。
実施例４６。Ｎ２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８７）の合成。
Figure 2016505012
１０ｍＬの密封チューブ内の、化合物３．１（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）のイソプロパノール溶液（５ｍＬ）に、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１１２ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，２．００当量）および０．１ｍＬの塩酸（ジオキサン中４Ｍ）を室温で添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下１４０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を１Ｍの水性ＮａＯＨで希釈し、３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７８．３ｍｇ（４４％）のＮ２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８７）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７５ （１Ｈ， ｓ）， ４．１０−３．９５ （１Ｈ， ｍ）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ）， ３．７３ （４Ｈ， ｔ）， ２．９８ （２Ｈ， ｔ）， ２．８９ （２Ｈ， ｔ）， ２．６４ （４Ｈ， ｔ）， ２．４９ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔｅｔ）， ２．４０−２．２５ （１Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．１５ （５Ｈ， ｍ）， ２．１２−２．０５ （２Ｈ， ｍ）， １．５２−１．３２ （４Ｈ， ｍ）。
実施例４７。２−（４−（（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸イソプロピル（Ｉ−８８）の合成。
Figure 2016505012
中間体３．１（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．００当量）および２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（３６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，２．００当量）のイソプロパノール（５ｍＬ）中の溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ，０．１ｍＬ）を室温で添加した。この反応物を１４０℃で２時間撹拌し、そしてマイクロ波を照射した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた粗製物質を精製して、２−（４−（（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸イソプロピル，Ｉ−８８を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ５４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ， ｐｐｍ）： δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６−７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９−５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９−４．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１−３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７−５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５−２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１−２．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４０−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０−１．１５ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例４８。２−（４−（（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（Ｉ−８９）の合成。
Figure 2016505012
化合物Ｉ−８８（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール／Ｈ２Ｏ（４／１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，２．００当量）を室温で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、そしてこの溶液のｐＨ値を１Ｍの塩酸で約５に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製生成物（５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣを使用して精製して、１２ｍｇの２−（４−（（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロ−ヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸，Ｉ−８９を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４９８ ［Ｍ−ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ， ｐｐｍ）： δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７−２．８２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．５１−２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１−１．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１−１．４３ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例４９。４−（４−（（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（Ｉ−９０）の合成。
Figure 2016505012
５ｍＬのバイアルに、化合物３．１（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）のイソプロパノール（５ｍＬ）中の溶液、４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１＾６−チアン−１，１−ジオン（８２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．５０当量）、およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（０．０１ｍＬ）を入れた。得られた溶液をマイクロ波中１４０℃で２時間撹拌した。その固体を濾過により集めた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、９０ｍｇ（６２％）の４−（４−（（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド，Ｉ−９０を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ５７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ８．９２ （１Ｈ， ｓ）， ７．８６ （１Ｈ， ｓ）， ７．５３ （１Ｈ， ｓ）， ５．６９ （１Ｈ， ｓ）， ４．５８−４．５１ （１Ｈ， ｍ）， ４．０１−３．９７ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７−３．５６ （４Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．３６ （２Ｈ， ｄ）， ３．２３−３．１９ （２Ｈ， ｄ）， ２．９７−２．９５ （２Ｈ， ｄ）， ２．８２−２．８０ （２Ｈ， ｄ）， ２．５０−２．４９ （４Ｈ， ｍ）， ２．３９−２．１７ （７Ｈ， ｍ）， ２．０５−１．８９ （４Ｈ， ｍ）， １．５２−１．４４ （４Ｈ， ｍ）。
実施例５０。Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−Ｎ２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−９１）の合成。
Figure 2016505012
化合物５０．２の合成
Figure 2016505012
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ，１．００当量）および１０％の炭素担持パラジウム（４０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液をＨ２で３回脱気し、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。その触媒を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、１２０ｍｇ（粗製）の１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを薄黄色固体として得た。
化合物Ｉ−９１の合成。化合物３．１（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）および１Ｈ−ピラゾール−４−アミン，化合物５０．２（３２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．５０当量）の、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）中の溶液を含む１０ｍＬの密封バイアルに、０．０５ｍＬの塩酸（ジオキサン中４Ｍ）を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波で１４０℃で３時間照射した。その固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用する濾過により集めて、４２．４ｍｇ（３８％）のＮ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−Ｎ２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ−［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，Ｉ−９１を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８７ （１Ｈ， ｓ）， ７．８２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．５２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ５．７１ （１Ｈ， ｄ）， ４．０５−３．８９ （１Ｈ， ｍ）， ３．５８ （４Ｈ， ｂｒｓ）， ３．０１−２．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．８４−２．７９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０ （４Ｈ， ｍ）， ２．４２−２．３４ （２Ｈ， ｍ）， ２．２６−２．１８ （１Ｈ， ｍ）， ２．０５ （２Ｈ， ｄ）， １．９２ （２Ｈ， ｄ）， １．４７−１．３０ （４Ｈ， ｍ）。
実施例５１。Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−９２）の合成。
Figure 2016505012
１０ｍＬの密封バイアルに、化合物１．５（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．００当量）および１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１１４ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れ、その後、５ｍＬのイソプロピルアルコールおよび０．２ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を室温で添加した。得られた混合物をマイクロ波条件下１４０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（５０：１：０．１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、１６０ｍｇの１０−Ｎ−［１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１２−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］−ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１０，１２−ジアミン，Ｉ−９２をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ． ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ８．９０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， １Ｈ）， ４．４５−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２−３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．４５−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２−２．１５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０５ （ｄ， ２Ｈ）， １．９８−１．６８ （ｍ， ６Ｈ）， １．６０−１．２５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例５２。Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−Ｎ２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−９３）の合成。
Figure 2016505012
化合物５２．２の合成。
Figure 2016505012
オキサン−４−オール，化合物５２．１（７．０ｇ，６８．５４ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（２７．０ｇ，１０２．９４ｍｍｏｌ，１．５０当量）およびイミダゾール（７．０ｇ，１０２．８２ｍｍｏｌ，１．５０当量）を室温で添加した。その後、これに要素（１８．３ｇ，７２．０５ｍｍｏｌ，１．０５当量）を数バッチで０℃で添加した。得られた溶液を窒素下室温で２時間撹拌した。完了後、この反応を５％のＨＣｌ溶液でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、９．６ｇの４−ヨードオキサン，化合物５２．２を無色油状物として得た。
化合物５２．３の合成
Figure 2016505012
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．４５ｇ，２１．６７ｍｍｏｌ，１．００当量）の、新たに蒸留したＤＭＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、４−ヨードオキサン，化合物５２．２（９．２ｇ，４３．３９ｍｍｏｌ，２．００当量）および炭酸セシウム（２２．２ｇ，６８．１４ｍｍｏｌ，３．００当量）を添加し、そして得られた溶液を窒素下８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を２００ｍＬの水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出し、そしてその有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．０ｇの４−ニトロ−１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール，化合物５２．３を薄黄色固体として得た。
化合物５２．４の合成。
Figure 2016505012
４−ニトロ−１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール，化合物５２．３（２．０ｇ，１０．１４ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持パラジウム（２００ｍｇ）を窒素下室温で添加した。溶液をＨ２（約２ａｔｍ）で３回フラッシュし、そして周囲温度で２時間撹拌した。その触媒を濾別し、そしてその濾液をＨＣｌ（ＭｅＯＨ中２Ｍ）に添加し、そしてさらに１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：５）から結晶化させて、１．８ｇの１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩化合物５２．４を灰色固体として得た。
化合物Ｉ−９３の合成。８０ｍＬの密封チューブに、３．１（１．５ｇ，３．８２ｍｍｏｌ，１．００当量）および１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩，化合物５２．４（９３３ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ，１．２０当量）のイソプロパノール溶液（６０ｍＬ）を入れた。反応混合物に、１ｍＬの塩酸（ジオキサン中４Ｍ）を室温で添加した。反応混合物にマイクロ波を１４０℃で２時間照射した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの結晶化により最終生成物を得、そしてオーブン内４０℃で乾燥させた。化合物Ｉ−９３，Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−Ｎ２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンを灰色固体として得た（１．０５ｇ）。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ５２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２−４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８−４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０−３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５−３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６８−２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ２Ｈ）， ２．４３−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２−１．９８ （ｍ， ６Ｈ）， １．５５−１．３５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例５３。Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−Ｎ２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−９４）の合成。
Figure 2016505012
化合物５３．３，１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。
Figure 2016505012
化合物５３．２の合成。４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１３ｇ，９．９９ｍｍｏｌ，１．００当量）の蒸留ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、３−ヨードオキセタン（１．８４ｇ，１０．００ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＣｓ２ＣＯ３（６．５２ｇ，２０．００ｍｍｏｌ，２．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を油浴中１００℃で１時間撹拌した。冷却後、この反応を水でクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．６ｇ（９５％）の４−ニトロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール，５３．２を黄色固体として得た。
化合物５３．３の合成。４−ニトロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール，５３．２（１．６０ｇ，９．４６ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持パラジウム（２００ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を水素で３回フラッシュし、そして室温で５時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後に、その触媒を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、１．２ｇ（９１％）の１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン，化合物５３．３を桃色固体として得た。
化合物Ｉ−９４の合成。化合物３．１（１８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．００当量）および化合物５３．３（７６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．２０当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３（４４８ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５３ｍｇ，０．２０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，０．１０当量）を窒素下で順番に添加した。反応物を３時間加熱還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２１．５ｍｇ（５４％）のＮ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−Ｎ２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，Ｉ−９４を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．５６ （ｑｕｉｎｔｅｔ， １Ｈ）， ４．９０ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ４Ｈ）， ４．１０−３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｔ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４５−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， ２Ｈ）， １．５８−１．２８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例５４。Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−９５）の合成。
Figure 2016505012
化合物１１．５（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）の乾燥イソプロパノール（４ｍＬ）中の懸濁物を含む１０ｍＬのバイアルに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．５０当量）を添加し、その後、塩酸（ジオキサン中４Ｍ，０．２ｍＬ）を添加した。密封したバイアルをマイクロ波で、１４０℃で１．５時間照射した。反応の完了後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５０ｍｇの所望の化合物Ｉ−９５を得た。純粋なＮ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（３８ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１０）からの沈殿によって、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１−３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２−３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０−２．８１ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．６６−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９−２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｍ， ３Ｈ） ， ２．１４−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９−１．７５ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２−１．３０ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例５５。Ｎ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−９６）の合成。
Figure 2016505012
化合物１１．５（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）および１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（７７．６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．３０当量）のイソプロパノール（４ｍＬ）中の溶液に、０．０１ｍＬの塩酸（ジオキサン中４Ｍ）を添加した。反応混合物をマイクロ波オーブン内１４０℃で２時間照射した。この溶液のｐＨ値をアンモニアで５に調整し、そして得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、７８．６ｍｇ（４３％）のＮ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，Ｉ−９６をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ００３０６５ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｑｕｉｎｔｅｔ， １Ｈ）， ４．１５−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， ４Ｈ）， ２．４５−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， １．５２−１．３５ （ｍ， １０Ｈ）。
実施例５６。Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリン−シクロ−ヘキシル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｉ−９７）の合成。
Figure 2016505012
化合物５６．１の合成。中間体１１．４（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．００当量）およびｔｒａｎｓ−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オール（８６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．２０当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ，０．２８ｍＬ）を窒素下０℃で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、そして水でクエンチし、３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２０ｍｇ（７６％）の化合物５６．１を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４０８ ａｎｄ ４１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ−９７の合成。化合物５６．１（５７ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，２．００当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，３．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．０５当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．１０当量）を順番に添加し、そして得られた混合物を窒素で３回脱気し、そして１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣを使用して再度精製して、２０ｍｇのＮ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリン−シクロヘキシル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン，Ｉ−９７を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２−５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４５−２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９−２．０５ （ｍ， ２Ｈ），１．９９−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例５７。２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−２−（フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（Ｉ−９８）の合成。
Figure 2016505012
化合物５７．１の合成。化合物３４．１（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．００当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、アニリン（８０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ，２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ，２．００当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，０．１０当量）およびＰｄ２ｄｂａ３（５２ｍｇ，０．０５当量）を窒素下室温で添加した。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌し、そして室温まで冷却した。混合物を２０ｍＬの水で希釈し、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１２４ｍｇ（５５％）の化合物５８．１を黄色固体として得た。
化合物５７．２の合成。化合物５７．１（１２４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）の水（２ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ）を添加し、そして得られた溶液を室温で４時間撹拌した。完了後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、１５０ｍｇ（粗製）の化合物５７．２を薄黄色固体として得た。
化合物Ｉ−９８の合成。化合物５７．２（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．００当量，７０％）の蒸留ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．１０当量）およびＤＩＥＡ（５１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，２．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、そして２０ｍＬの水で希釈し、３×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０．９ｍｇの２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−２−（フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド，Ｉ−９８を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ５０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６７ （２Ｈ， ｄ）， ７．３８ （２Ｈ， ｔ）， ７．０６ （１Ｈ， ｔ）， ７．０１ （１Ｈ， ｓ）， ５．３４ （１Ｈ， ｓ）， ５．２８ （１Ｈ， ｓ）， ５．２４−５．０８ （１Ｈ， ｍ）， ３．８９−３．６８ （５Ｈ， ｍ）， ３．０９−２．８８ （３Ｈ， ｍ）， ２．８２−２．６９ （１Ｈ， ｍ）， ２．６２ （４Ｈ， ｂｒｓ）， ２．５３−２．２２ （５Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．０４ （２Ｈ， ｍ）， １．５８−１．４５ （４Ｈ， ｍ）。
実施例５８。２−（（Ｒ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール，（Ｉ−９９）の合成。
Figure 2016505012
化合物５８．１の合成。化合物２８．５（３３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）の、８ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中の溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ，２．５ｍＬ，２．５当量）をシリンジを介して窒素下で添加した。得られた溶液を１時間かけて−３０℃までゆっくりと温めた。完了後、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、２６０ｍｇ（９０％）の所望の化合物５８．１を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ２８９ ａｎｄ ２９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５８．２の合成。化合物５８．１（２６０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ，１．０当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（１２２．４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、その後、ＴＢＳＣｌ（１６３ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１．２当量）を窒素下０℃で添加した。室温で３時間撹拌した後に、この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、化合物５９．２（３２７ｍｇ，９０％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４０４ ａｎｄ ４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５８．３の合成。ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキサノール（１６５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ，１．１当量）の５ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ，０．８９ｍＬ，２．０当量）を窒素下０℃で添加した。３０分間撹拌した後に、化合物５８．２（３２７ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１．０当量）の、３ｍＬのＴＨＦ中の溶液を添加した。この反応物をさらに５分間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し（３回）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２５０ｍｇの化合物５８．３を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ５５２ ａｎｄ ５５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５８．４の合成。化合物５８．３（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．００当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（７０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，１．９９当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１．７８当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．０９当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素で３回脱気し、そして１１０℃で４時間撹拌した。完了後、この反応を水でクエンチし、３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２０ｍｇ（５４％）の化合物５８．４を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ６１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ−９９の合成。化合物５８．４（１２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール／水（４ｍＬ／１ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（１２０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、５０．４ｍｇの２−（（Ｒ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール，Ｉ−９９を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９０ （１Ｈ， ｓ）， ７．５９ （１Ｈ， ｓ）， ５．２８−５．０８ （１Ｈ， ｍ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）， ３．８５−３．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．６５ （２Ｈ， ｔ）， ３．３０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０５−２．９２ （１Ｈ， ｍ）， ２．９０−２．７５ （５Ｈ， ｍ）， ２．７０−２．５０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．３０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２９−２．１０ （４Ｈ， ｍ）， １．８０−１．４５ （５Ｈ， ｍ）。
実施例５９。Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５１）の合成。
Figure 2016505012
化合物５９．２の合成。２５０ｍＬの丸底に、窒素下で、オキサン−４−オン，５９．１（１０．０ｇ，９９．８８ｍｍｏｌ，１．００当量）、２−シアノ酢酸エチル（１４．３５ｇ，１２６．８６ｍｍｏｌ，１．２７当量）、モルホリン（１７．４ｇ，１９９．７２ｍｍｏｌ，２．００当量）、硫黄（３．８ｇ，１１８．７５ｍｍｏｌ，１．１９当量）および無水エタノール（１５０ｍＬ）を入れた。反応物を５０℃で一晩撹拌した。この反応が完了したら、その溶媒を除去し、そして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９．５ｇ（８６％）の化合物５９．２を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ２２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５９．３の合成。化合物５９．２（１０．０ｇ，４４．００ｍｍｏｌ，１．００当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の溶液を、窒素下で、−６０℃まで冷却した。クロロスルホニルイソシアネート（９．３４ｇ，６５．９９ｍｍｏｌ，１．５０当量）を、その内部温度が−６０〜−５５℃に維持されるような速度で添加した。この添加の完了後、この反応混合物を周囲温度まで温めた。出発物質が消費されたら、反応を止め、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を２５０ｍＬの水で５００ｍＬに移し、そして７０℃で１時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、そしてこの混合物のｐＨ値を１０Ｍの水性水酸化ナトリウムで約１３に調整した。得られた混合物を８０℃でさらに１時間加熱した。冷却後、この反応混合物を濃塩酸でｐＨ１まで酸性にし、そして一晩撹拌した。生じた固体を濾過により集め、そしてそのフィルターケーキを水で洗浄し、そしてオーブン内５０℃で２４時間乾燥させて、９．０ｇ（９１％）の化合物５９．３を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ２２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５９．４の合成。化合物５９．３（９．０ｇ，４０．１ｍｍｏｌ，１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２ｍＬ）および三塩化ホスホリル（４０ｍＬ）中の溶液を窒素下１１０℃で一晩加熱した。出発物質の完全な消費後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして予め冷却した飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そして３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．０ｇの化合物５９．４を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ２６１ ａｎｄ ２６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５９．５の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、１５ｍＬの乾燥アセトニトリル中の化合物５９．４（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ｔｒａｎｓ−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−アミン（１０６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．５０当量）および炭酸カリウム（２６３ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加した。懸濁物を窒素下８５℃で一晩加熱した。この反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４０ｍｇ（８９％）の化合物５９．５を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４０９ ａｎｄ ４１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ−５１の合成。化合物５９．５（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３５．６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．５０当量）のイソプロパノール（５ｍＬ）中の溶液に、０．５ｍＬの塩酸（ジオキサン中４Ｍ）を添加した。反応混合物にマイクロ波を１４０℃で２時間照射した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２９ｍｇ（２５％）のＮ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，化合物Ｉ−５１をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９４ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．８０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．４５ （１Ｈ， ｓ）， ５．６８ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．６６ （２Ｈ， ｓ）， ４．０５−３．８５ （３Ｈ， ｍ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ３．５７ （４Ｈ， ｂｒｓ）， ２．９５ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ２．４０−２．２８ （１Ｈ， ｍ）， ２．０７ （２Ｈ， ｄ）， １．９０ （２Ｈ， ｄ）， １．５０−１．２９ （４Ｈ， ｍ）。
実施例６０。Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）オキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｉ−５９）の合成。
Figure 2016505012
化合物６０．１の合成。化合物５９．４（２５０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，１．００当量）およびｔｒａｎｓ−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オール（２６６ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，１．５０当量）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（０．５７ｍＬ）を窒素下０℃で添加した。褐色混合物を室温で２時間撹拌し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２５０ｍｇ（６４％）の化合物６０．１を白色固体として得た。
化合物Ｉ−５９の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物６１．１（２５０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，１．００当量）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（８９ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，１．５０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液、Ｃｓ２ＣＯ３（６００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ，３．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．０５当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．１０当量）を入れた。得られた懸濁物をＮ２で３回脱気し、そして油浴中１００℃で２時間撹拌した。反応が完了したら、溶媒を除去し、そして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３８ｍｇ（１３％）のＮ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）オキシ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン，化合物Ｉ−５９を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８−５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９−３．９８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０１−２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３−２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｄ， ２Ｈ）， １．６６−１．４３ （ｍ，４Ｈ）。
実施例６１。Ｎ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，（Ｉ−１００）の合成。
Figure 2016505012
化合物５９．５（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１０ｍＬの無水ジオキサン中の溶液に、５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７２ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，１．９８当量）、ＢＩＮＡＰ（４０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．１８当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，０．１０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３５８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，３．００当量）を添加した。得られた懸濁物を窒素で３回脱気し、そして１１０℃で一晩撹拌した。冷却後、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして減圧中で濃縮した。粗製物質（１４０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、５９．３ｍｇ（３４％）のＮ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，Ｉ−１００をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：δ ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｂｒｓ， ２Ｈ３， ２．６４ （ｂｒｓ， ４Ｈ１， ２．４０−２．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１２−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５−１．１８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６２。Ｎ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１０１）の合成。
Figure 2016505012
５ｍＬのイソプロパノール中の化合物５９．５（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）を含む１０ｍＬのマイクロ波チューブに、１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（７７．６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．９６当量）および０．０１ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を室温で添加した。バイアルをマイクロ波で１４０℃で２時間照射した。冷却後、次いで、この反応を０．５ｍＬのアンモニアでクエンチし、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物（１２０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣを使用して精製して、５６．８ｍｇ（４７％）のＮ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，化合物Ｉ−１０１をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｑｕｉｎｔｅｔ， １Ｈ）， ４．１８−４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， ４Ｈ）， ２．４５−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０−２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．２９ （ｍ， ７Ｈ）。
実施例６３。Ｎ２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，（Ｉ−１０２）の合成。
Figure 2016505012
化合物５９．５（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３９ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，３．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（２５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．１０当量）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（２８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，０．２０当量）を添加した。得られた混合物を窒素下で３時間加熱還流した。この反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２．２ｍｇのＮ２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，Ｉ−１０２の黄色固体を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ， ｐｐｍ）： δ １．３２−１．４７（ｍ， ７Ｈ）， １．８８−１．９２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０６−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５−３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９−３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３−４．１１ （ｑ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６８−５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例６４。Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−Ｎ２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，（Ｉ−１０３）の合成。
Figure 2016505012
イソプロパノール（６ｍＬ）中の化合物５９．５（５００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，１．００当量）、１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３０７ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ，１．５０当量）を含む１０ｍＬの密封バイアルに、０．１ｍＬの塩酸（ジオキサン中４Ｍ）を添加した。反応混合物にマイクロ波を１４０℃で２時間照射した。その固体を濾別し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４６７．９ｍｇ（７１％）のＮ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−Ｎ２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，Ｉ−１０３を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ５４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．７８−５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０−３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．４３ （ｔｄ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２８−２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．７９ （ｍ， ６Ｈ）， １．６５−１．２５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例６５。Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−Ｎ２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，（Ｉ−１０４）の合成。
Figure 2016505012
化合物５９．５（１３０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．００当量）および１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン，化合物５３．３（９５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，２．００当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，２．００当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，０．１０当量）およびＰｄ２ｄｂａ３（４０ｍｇ，０．０５当量）を室温で順番に添加した。懸濁物を窒素で３回脱気し、そして油浴中１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、２０．９ｍｇのＮ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−Ｎ２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，Ｉ−１０４を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ５１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ， ｐｐｍ）： δ ９．０１（１Ｈ， ｓ）， ７．９７ （１Ｈ， ｓ）， ７．６２ （１Ｈ， ｓ）， ５．７０ （１Ｈ， ｄ）， ５．５３ （１Ｈ， ｑｕｉｎｔｅｔ）， ４．９２−４．８７ （４Ｈ， ｍ）， ４．６６ （２Ｈ， ｓ）， ４．１０−３．９３ （１Ｈ， ｍ）， ３．９１ （２Ｈ， ｔ）， ３．６２−３．５６ （４Ｈ， ｍ）， ２．９６ （２Ｈ， ｓ）， ２．５０ （４Ｈ， ｂｒｓ）， ２．３０−２．１８ （１Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．０６ （２Ｈ， ｍ）， １．８８ （２Ｈ， ｄ）， １．５５−１．２８ （４Ｈ， ｍ）。
実施例６６。６，６−ジメチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，（Ｉ−２６）の合成。
Figure 2016505012
化合物６６．２の合成。１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、５０ｍＬの乾燥エタノール中の化合物６６．１（３ｇ，２３．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）、２−シアノ酢酸エチル（２．９ｇ，２５．６４ｍｍｏｌ，１．１０当量）、Ｓ（３．０ｇ）およびモルホリン（０．７５ｇ）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５．６ｇ（９４％）の化合物６６．２を黄色固体として得た。
化合物６６．３の合成。−６０℃まで冷却した、化合物６６．２（５．６ｇ，２１．９３ｍｍｏｌ，１．００当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（ｓｕｌｆｕｒｉｓｏｃｙａｎａｔｉｄｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４．６ｇ）を窒素下でシリンジを介して滴下により添加した。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を水（１５０ｍＬ）に溶解させた。水酸化ナトリウム（５．０ｇ，１２５．００ｍｍｏｌ，３．４９当量）を添加し、そしてこの混合物を８５℃で３０分間撹拌した。この溶液のｐＨ値を、濃ＨＣｌを使用して１．０に調整し、そして生じた固体を濾過により集めた。フィルターケーキを水で洗浄し、そしてオーブン内減圧下５０℃で乾燥させて、５．０ｇ（５５％）の化合物６６．３を赤色固体として得た。
化合物６６．４の合成。ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中の化合物６６．３（５ｇ，１９．８２ｍｍｏｌ，１．００当量）を窒素下１１０℃で５時間撹拌した。出発物質の消費後、過剰なＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。粗製物質を５００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．６ｇの化合物６６．４を白色固体として得た。
化合物６６．５の合成。化合物６６．４（５００ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ｔｒａｎｓ−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−アミン二塩酸塩（６６７．４ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ，１．５当量）および炭酸カリウム（９５８ｍｇ，６．９３ｍｍｏｌ，４．００当量）の、３０ｍＬのＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の混合物を、８５℃で２日間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７００ｍｇ（９３％）の化合物６６．５を白色固体として得た。
化合物Ｉ−２６の合成。５ｍＬの中の化合物６６．５（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．００当量）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（７７．７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，２．１０当量）を含む２０ｍＬの密封マイクロ波チューブに、０．０２ｍＬの塩酸（ジオキサン中４Ｍ）を室温で添加した。この反応混合物をマイクロ波１４０℃で２．５時間加熱し、そして生じた固体を濾過により集めた。集めた粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７２．２ｍｇ（５３％）の６，６−ジメチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，Ｉ−２６をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５−５．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３４．０８−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｔ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３０−２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， ２Ｈ）， １．５５−１．３２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例６７。４−（４−（（６，６−ジメチル−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド，（Ｉ−１０５）の合成。
Figure 2016505012
化合物６６．５（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．００当量）および４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１６−チアン−１，１−ジオン，７６．６（４５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．５０当量）のイソプロパノール（５ｍＬ）中の溶液を含む１０ｍＬの密封マイクロ波バイアルに、０．１ｍＬの塩酸（ジオキサン中４Ｍ）を室温で添加した。反応物質を、マイクロ波オーブン内１４０℃で３時間照射した。固体を濾過により集め、そして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３８．１ｍｇ（４５％）の４−（４−（（６，６−ジメチル−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド，Ｉ−１０５をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ： ６１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ８．９５ （１Ｈ， ｓ）， ７．８４ （１Ｈ， ｓ）， ７．５５ （１Ｈ， ｓ）， ５．６７ （１Ｈ， ｓ）， ４．６３ （３Ｈ， ｓ）， ４．０４−３．９８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５６ （４Ｈ， ｓ）， ３．３１ （１Ｈ， ｓ）， ３．２３ （２Ｈ， ｓ）， ２．８３ （２Ｈ， ｓ）， ２．５１ − ２．４９ （２Ｈ， ｍ）， ２．４８ − ２．４５ （２Ｈ， ｍ）， ２．４１ − ２．３０ （４Ｈ， ｍ）， ２．２７−２．１７ （１Ｈ， ｍ）， ２．０８−２．０４ （２Ｈ， ｄ）， １．９３−１．９０ （２Ｈ， ｄ）， １．４８−１．４５ （４Ｈ， ｍ）， １．２６ （７Ｈ， ｓ）。
実施例６８。Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，（Ｉ−１０６）の合成。
Figure 2016505012
化合物６８．２の合成。シクロヘプタノン（１０．８ｇ，９６．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、２−シアノ酢酸エチル（１２．５４ｇ，１１０．８６ｍｍｏｌ，１．１５当量）、ジエチルアミン（１３．０４ｇ，１７８．３０ｍｍｏｌ，１．８０当量）および硫黄（３．４２ｇ，１０６．６７ｍｍｏｌ，１．１０当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素下油浴中５０℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬの氷冷水で希釈し、２×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０．６ｇ（４４％）の化合物６８．２を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ２４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６８．３の合成。化合物６８．２（１．０ｇ，４．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液を窒素下で−６０℃まで冷却した。［（クロロスルホニル）イミノ］メタノン（７００ｍｇ，４．９５ｍｍｏｌ，１．２０当量）の、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液をこの温度で滴下により添加した。添加後、この反応混合物をさらに３０分間、出発物質である化合物６８．２が完全に消費されるまで撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を１０Ｍの水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、そして室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を撹拌しながらさらに３０分間反応させ、この間、その温度を油浴中で７５℃で維持した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてこの混合物のｐＨ値を濃塩酸で約１に調整した。生じた固体を濾過により集め、そのケーキを水で洗浄し、オーブン内減圧下５０℃で乾燥させて、９００ｍｇ（粗製）の化合物６８．３を桃色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ２３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６８．４の合成。化合物６８．３（８４０ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ，１．００当量）の、２０ｍＬの三塩化ホスホリル中の溶液を油浴中窒素下１１０℃で２４時間撹拌した。完了後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１９０ｍｇの所望の化合物６８．４を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ２７３ ａｎｄ ２７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６８．５の合成。化合物６８．４（１９０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，１．００当量）の無水ＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の溶液に、ｔｒａｎｓ−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−アミン（１５４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１．００当量）および炭酸カリウム（４８０ｍｇ，５．００当量）を添加した。反応物を油浴中８５℃で３日間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３０４ｍｇの化合物６８．５を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４２１ ａｎｄ ４２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ−１０６の合成。化合物６８．５（１２１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．００当量）のイソ−プロパノール（５ｍＬ）中の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．４０当量）を添加した。反応物にマイクロ波を１４０℃で２時間照射した。この反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２９．１ｍｇのＮ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，Ｉ−１０６を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５−４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｔ， ４Ｈ）， ３．１２−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０−２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．７５ （ｍ， ６Ｈ）， １．５５−１．３５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例６９。Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，（Ｉ−１０７）の合成。
Figure 2016505012
化合物６９．２の合成。４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１．０ｇ，６．３５ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（１００ｍＬ）中の混合物に、Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６３ｇ，７．６４ｍｍｏｌ，１．２０当量）、化合物６９．１およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．７２ｇ，２２．２６ｍｍｏｌ，３．５０当量）を室温で添加し、そして窒素下４０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を５０ｍＬの水で希釈し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１５ｇ（５７％）の化合物６９．２を黄色固体として得た。
化合物６９．３の合成。化合物６９．２（１．１５ｇ，３．６１ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１．２ｇ（粗製）の化合物６９．３を黄色油状物として得た。
化合物６９．４の合成。化合物１．４（１５０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，１．００当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、化合物６９．３（３５０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，１．８２当量）および炭酸カリウム（２５３ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ，３．００当量）を室温で添加した。反応物を窒素下８０℃で一晩撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８０ｍｇの化合物６９．４を黄色固体として得た。
化合物６９．５と６９．６との分離。化合物６９．５および６９．６を、分取ＨＰＬＣでの化合物６９．４（２８０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，１．００当量）の分離によって得た。化合物６９．５を２１％の収率（６０ｍｇ）で、オフホワイトの固体として得た。化合物７０．６を１４％の収率（４０ｍｇ）で、オフホワイトの固体として得た。
化合物６９．５についての分析データ： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ ｄ６）： δ ６．３９ （ｄ， １Ｈ）， ４．０５−３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６５−２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８−２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８−１．７０ （ｍ， ８Ｈ）， １．５９−１．３０ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６９．６についての分析データ： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ ｄ６）： δ ６．１９ （ｄ， １Ｈ）， ４．２０−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．４６−２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２−１．８２ （ｍ， ６Ｈ）， １．７１−１．５０ （ｍ， ６Ｈ）。
化合物Ｉ−１０７の合成。化合物６９．５（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．００当量）のイソプロパノール（２ｍＬ）中の溶液に、０．０５ｍＬの塩酸（ジオキサン中４Ｍ）を添加し、その後、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（２３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．２１当量）を室温で添加した。反応混合物にマイクロ波を１４０℃で２時間照射した。完了したら、溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。さらなる精製を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでの摩砕により行って、１９．６ｍｇ（３０％）のＮ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，Ｉ−１０７をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８６ （１Ｈ， ｓ）， ７．５２ （１Ｈ， ｓ）， ６．５６ （１Ｈ， ｓ）， ４．７６ （１Ｈ， ｄ）， ４．１７ （２Ｈ， ｑ）， ４．０８−３．９５ （１Ｈ， ｍ）， ２．９３ （４Ｈ， ｂｒｓ）， ２．７６ （４Ｈ， ｂｒｓ）， ２．６２−２．４５ （３Ｈ， ｍ）， ２．３１ （２Ｈ， ｄ）， ２．２０−１．９２ （６Ｈ， ｍ）， １．６０−１．４５ （５Ｈ， ｍ）， １．３５−１．１８ （４Ｈ， ｍ）。
実施例７０。Ｎ４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，（Ｉ−１０８）の合成。
Figure 2016505012
化合物６９．６（３５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１．００当量）のイソプロパノール（２ｍＬ）中の溶液を含む５ｍＬの丸底フラスコに、塩酸（０．０５ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ）および１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１４．２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ，１．２０当量）を添加した。反応混合物にマイクロ波を１４０℃で２時間照射した。この反応が完了したら、溶媒を減圧中で除去し、そして粗製物質を最初に、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。２回目の精製を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの摩砕により行って、１５ｍｇ（３６％）のＮ４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，Ｉ−１０８をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８３ （１Ｈ， ｓ）， ７．５０ （１Ｈ， ｓ）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ）， ５．１０ （１Ｈ， ｄ）， ４．４２−４．２８ （１Ｈ， ｍ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ）， ３．０５−２．８８ （４Ｈ， ｍ）， ２．８５−２．６０ （３Ｈ， ｂｒｓ）， ２．５８−２．４５ （３Ｈ， ｍ）， ２．２０−１．８５ （５Ｈ， ｍ）， １．８５−１．５４ （６Ｈ， ｍ）， １．５０ （１Ｈ， ｓ）。
実施例７１。（Ｒ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド，（Ｉ−１０９）の合成。
Figure 2016505012
化合物７１．２Ａの合成
Figure 2016505012
０℃まで冷却した、トリホスゲン（１２．０ｇ，４２．０ｍｍｏｌ，０．５０当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の溶液に、化合物７１．１Ａと７１．１Ｂとの混合物（２５．０ｇ，８４．０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加し、その後、トリエチルアミン（２５．０ｇ，２５．０ｍｏｌ，３．００当量）を窒素下で添加した。この添加の完了後、反応物を０℃でさらに１時間撹拌した。（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２８．１ｇ，１６８ｍｏｌ，２．００当量）をシリンジを介して添加し、そして得られた混合物をこの温度で２時間撹拌した。固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３０ｇ（７３％）の化合物７１．２Ａと７１．２Ｂとの混合物を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４９１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物７１．３aの合成
Figure 2016505012
７１．２Ａおよび７１．２Ｂ（３０ｇ，０．０６１ｍｏｌ，１．００当量）の乾燥ジオキサン（５００ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，４．９ｇ，１２２ｍｍｏｌ，２．００当量）を窒素下室温でゆっくりと添加した。添加後、得られた溶液を油浴中１１０℃で２時間撹拌した。冷却後、この反応を１ＭのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８ｇ（６７％）の７１．３Ａと７１．３Ｂとの混合物を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７１．４の合成。化合物７１．３Ａと７１．３Ｂとの混合物（１．０ｇ，２．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の溶液を窒素下１１０℃で２４時間加熱した。過剰なＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、冷飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２００ｍｇの所望の位置異性体７１．４を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ３３１ ａｎｄ ３３３ ［Ｍ＋Ｈ｝＋。
化合物７１．５の合成。７１．４（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１０ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の溶液を窒素下で−７０℃まで冷却した。この冷却物に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ，０．９ｍＬ）をシリンジを介して滴下により−７０℃で添加した。反応物を−３０℃で１時間撹拌した。出発の７１．４が完全に消費された後に、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１０ｍｇ（８５％）の７１．５を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ２８９ ａｎｄ ２９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７１．６の合成。
Figure 2016505012
ラセミ体の７１．５（５５０ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより分割して、２２０ｍｇの７１．６Ａを白色固体として得、そして２４０ｍｇの７１．６Ｂを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ２９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７１．７の合成。氷水浴中で冷却している７１．６Ａ（２００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．００当量）のアセトン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｊｏｎｅｓ試薬を、出発物質が消費されるまで添加した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、水性ＮａＨＳＯ３、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、１６０ｍｇ（粗製）の化合物７１．７を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ３０４ ａｎｄ ３０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７１．８の合成。７１．７（１６０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．２０当量）およびＤＩＥＡ（１３６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，２．００当量）を窒素下室温で添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、そして１．０ＭのＨＣｌで希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧中で除去した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２０ｍｇ（７５％）の７１．８を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ３０３ ａｎｄ ３０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７１．９の合成。０℃に冷却した、ｔｒａｎｓ−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オール（８８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．２０当量）の、４ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ，０．２４ｍＬ）を窒素下で滴下により添加した。３０分間撹拌した後に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物７１．８（１２０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．００当量）をシリンジを介して添加し、そして得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。完了したら、この反応を水でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３０ｍｇ（７３％）の化合物７１．９を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４５１ ａｎｄ ４５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ−１０９の合成。化合物７１．９（１３０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．００当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，３．０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５．２ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ，０．０３当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．０６当量）を室温で添加した。得られた溶液をＮ２で３回脱気し、そして１００℃で２時間撹拌した。この反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を水で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５．１ｍｇ（１０％）の（Ｒ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ−［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド，Ｉ−１０９を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ５１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７−５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２−３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０−３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９−２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０−２．５７ （ｍ， ５Ｈ） ， ２．３１−２．７７ （ｍ， ３Ｈ） ， ２．１３−２．０４１ （ｍ， ３Ｈ） ， １．９９−１．８１ （ｍ， １Ｈ） ， １．６７−１．３１ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例７２。Ｎ２−（イソチアゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，（Ｉ−７６）の合成。
Figure 2016505012
化合物３．１（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）の無水イソプロパノール（５ｍＬ）中の溶液を含む密封チューブに、１，２−チアゾール−４−アミン塩酸塩（６２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，１．２０当量）およびジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加した。ジオキサン（０．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液をマイクロ波中１４０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１６．９ｍｇ（６７％）のＮ２−（イソチアゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，Ｉ−７６を薄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ： （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７０ （１Ｈ， ｓ）， ８．７７ （１Ｈ， ｓ）， ８．６５ （１Ｈ， ｓ）， ５．８４ （１Ｈ，ｄ）， ４．０８−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （４Ｈ， ｂｒｓ）， ３．０３ （２Ｈ，ｔ）， ２．８５ （２Ｈ， ｔ）， ２．４９ ４Ｈ， ｂｒｓ）， ２．４８−２．３２ （２Ｈ， ｍ）， ２．２８−２．１０ （１Ｈ， ｍ）， ２．０４ （２Ｈ， ｄ）， １．９０ （２Ｈ， ｄ）， １．６０−１．２０ （４Ｈ， ｍ）。
実施例７３。Ｎ２−イソオキサゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−７７）の合成。
Figure 2016505012
密封マイクロ波チューブ内の、中間体３．１（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）の無水イソプロパノール（５ｍＬ）中の溶液に、１，２−オキサゾール−４−アミン塩酸塩（５５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．２０当量）およびジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液をマイクロ波中１４０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４６．６ｍｇのＮ２−イソオキサゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，Ｉ−７７を薄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ： （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１６ （１Ｈ， ｓ）， ８．９７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５７ （１Ｈ， ｓ）， ５．８４ （１Ｈ， ｄ）， ４．０２−３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．５４ （４Ｈ， ｍ）， ２．９７ （２Ｈ， ｔ）， ２．８４ （２Ｈ， ｔ）， ２．４９ ４Ｈ， ｂｒｓ）， ２．４６−２．３０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．１０ （１Ｈ， ｍ）， ２．０４ （２Ｈ， ｄ）， １．９０ （２Ｈ， ｄ）， １．６０−１．１８ （４Ｈ， ｍ）。
実施例７４。２−（４−（（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（Ｉ−１１０）の合成。
Figure 2016505012
５ｍＬのバイアルに、イソプロパノール（３ｍＬ）中の化合物３．１（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．００当量）および２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オール（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。この混合物に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ，０．０５ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物をマイクロ波中１４５℃で２時間加熱した。冷却後、得られた溶液を水で希釈し、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２０．６ｍｇ（８２％）の２−（４−（（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール，Ｉ−１１０を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， ２Ｈ）， ４．１８−４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｔ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ２Ｈ）， ２．４２−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄ， ２Ｈ）， １．６２−１．３５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例７５。２−（２−（４−（（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）エタノール（Ｉ−１１１）の合成。
Figure 2016505012
イソプロパノール（３ｍＬ）中の化合物３．１（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）および２−［２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］エタン−１−オール（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた５ｍＬのマイクロ波バイアルに、塩酸（ジオキサン中４Ｍ，０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内１４５℃で２時間加熱した。冷却後、得られた溶液を水で希釈し、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で除去した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、９９．１ｍｇ（７４％）の２−（２−（４−（（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−エタノール，Ｉ−１１１を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ５２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｔ， ２Ｈ）， ４．１５−４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ２Ｈ）， ２．４０−２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｄ， ２Ｈ）， １．５８−１．３５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例７６。４−（４−（（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（Ｉ−１１２）の合成。
Figure 2016505012
化合物７６．６，４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドの合成。
Figure 2016505012
化合物７６．２の合成。チアン−４−オン，７６．１（１．０ｇ，８．６１ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（６５５ｍｇ，１７．３１ｍｍｏｌ，２．００当量）を０℃で撹拌しながら少しずつ添加した。ＮａＢＨ４の添加が完了したら、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＨ２Ｏで希釈し、３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、０．９５ｇ（粗製）のチアン−４−オール，７６．２を白色固体として得た。
化合物７６．３の合成。チアン−４−オール，７６．２（１ｇ，８．４６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＰＰｈ３（３．３３ｇ，１２．７０ｍｍｏｌ，１．５０当量）および１Ｈ−イミダゾール（８６３ｍｇ，１２．６８ｍｍｏｌ，１．５０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｉ２（２．２５ｇ，１．０５当量）を窒素下０℃で撹拌しながら添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、そして水で希釈し、３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）から再結晶して、ＰＯＰｈ３を除去した。濾液を減圧中で濃縮して、１．０ｇ（粗製）の４−ヨードチアン，７６．３を薄黄色油状物として得た。
化合物７６．４の合成。４−ヨードチアン，７６．３（１．０ｇ，粗製）および４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５８２ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ，１．００当量）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．０７ｇ，３．００当量）を添加し、そして得られた混合物を窒素下８５℃で３時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈し、３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２００ｍｇ（１８％）の４−ニトロ−１−（チアン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール７６．４を白色固体として得た。
化合物７６．５の合成。４−ニトロ−１−（チアン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール，７６．４（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，１．００当量）のクロロホルム（１０ｍＬ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５７８ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ，２．５０当量）を０℃で撹拌しながら少しずつ添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌しそして飽和水性Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム（ａｑ．）およびブラインで洗浄した。その有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１５０ｍｇ（６５％）の４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１＾［６］−チアン−１，１−ジオン，７６．５を白色固体として得た。
化合物７６．６の合成。化合物７６．５（１３０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持パラジウム（１３ｍｇ）を窒素下で添加した。この混合物をＨ２ガスで３回脱気し、そして室温で１時間撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、９０ｍｇ（７９％）の４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１［６］−チアン−１，１−ジオン，７６．６を桃色固体として得た。
化合物Ｉ−１１２の合成。化合物５９．５（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）および化合物７６．６（８０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．５０当量）の５ｍＬのイソプロパノール中の溶液に、０．０１ｍＬの塩酸（ジオキサン中４Ｍ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波中１４０℃で２時間撹拌した。その固体を濾過により集め、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８３．９ｍｇ（５８％）の４−（４−（（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド，Ｉ−１１２を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ５８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ８．９６ （１Ｈ， ｓ）， ７．８５ （１Ｈ， ｓ）， ７．５５ （１Ｈ， ｓ）， ５．７２−５．５８ （１Ｈ， ｍ）， ４．６６ （２Ｈ， ｓ）， ４．５９−４．４９ （１Ｈ， ｍ）， ３．９３−３．８９ （３Ｈ， ｍ）， ３．５８−３．５６ （４Ｈ， ｍ）， ３．３６−３．３２ （２Ｈ， ｍ）， ３．２３−３．１５ （２Ｈ， ｍ）， ２．９５ （２Ｈ， ｓ）， ２．６０−２．５８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．４９ （２Ｈ， ｍ）， ２．４１−２．３３ （５Ｈ， ｍ）， ２．０９− ２．０４ （２Ｈ， ｍ）， １．９９−１．８９ （２Ｈ， ｍ）， １．４２−１．３３ （４Ｈ， ｍ）。
実施例７７。Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１１３）の合成。
Figure 2016505012
化合物７７．２の合成。４−アミノシクロヘキサン−１−オール（５．０ｇ，４３．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）の１００ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ：ｖ＝１：１）中の溶液を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコに、クロロギ酸ベンジル（１１．０８ｇ，６４．９５ｍｍｏｌ，１．５０当量）および水酸化ナトリウム（８．７ｇ，２１７．５２ｍｍｏｌ，５．０１当量）を室温で添加した。得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌し、そして減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。固体を濾過により集め、そしてオーブン内４０℃で一晩乾燥させて、８．４ｇ（７８％）のＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル，７７．２を白色固体として得た。
化合物７７．３の合成。化合物７７．２（７．０ｇ，２８．０８ｍｍｏｌ，１．００当量）のアセトン（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｊｏｎｅｓ試薬（約１０ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。反応をＴＬＣにより監視し、そして３０分間撹拌した。反応を飽和水性ＮａＨＳＯ３でクエンチし、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、５．０ｇ（７２％）のＮ−（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル，７７．３を白色固体として得た。
化合物７７．４の合成。６−アザスピロ［２．５］オクタン（１．９ｇ，１７．０９ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の溶液に、化合物７７．３（６．３４ｇ，２５．６４ｍｍｏｌ，１．５０当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０．８９ｇ，５１．３８ｍｍｏｌ，３．０１当量）を室温で添加した。反応物を周囲温度窒素下で一晩撹拌した。完了したら、反応物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．０ｇ（３４％）のＮ−（４−［６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル］シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル，７７．４を黄色固体として得た。
化合物７７．５の合成。化合物７７．４のトランス／シス異性体（３．１ｇ，９．０５ｍｍｏｌ，１．００当量）をキラル−ｐｒｅｐ−ＳＦＣにより分離して、１．４ｇのＮ−［ｔｒａｎｓ−４−［６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジル，７７．５を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ３４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ） ７．３６−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， １Ｈ）， ３．５０−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．５０−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄ， ２Ｈ）， １．９８−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．３０ （ｍ， ６Ｈ）， １．２５−１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２５ （ｓ， ４Ｈ）。
化合物７７．６の合成。化合物７７．５（３００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持パラジウム（６０ｍｇ）を窒素下室温で添加した。次いで、Ｈ２（ｇ）を導入して排気することを３回行い、そして得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この反応の完了後、その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、１９０ｍｇ（粗製）のｔｒａｎｓ−４−［６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル］シクロヘキサン−１−アミン，７７．６を黄色油状物として得た。
化合物７７．７の合成。化合物１．４（２６７ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，１．１９当量）および化合物７７．６（１９０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ，１．００当量）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（５８１ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ，３．００当量）を添加した。得られた混合物を油浴中窒素下８０℃で一晩撹拌した。この反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２７５ｍｇ（７２％）の１０−クロロ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル］シクロヘキシル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−アミン，７７．７を黄色固体として得た。
化合物Ｉ−１１３の合成。化合物７７．７（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．００当量）の２−ブタノール（５ｍＬ）中の溶液を含む２５ｍＬの丸底フラスコに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（８０．４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，２．００当量）を室温で添加した。反応物を窒素下１１０℃で一晩撹拌した。冷却後、その固体を濾過により集めた。集めた固体を水に溶解させ、そして１Ｍの水性水酸化ナトリウムで中和した。生じた固体を濾過により集め、そしてオーブン内減圧下４０℃で乾燥させて、６０ｍｇ（４４％）のＮ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，Ｉ−１１３を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ８．８９ （１Ｈ， ｓ）， ７．８０ （１Ｈ， ｓ）， ７．４５ （１Ｈ， ｓ）， ５．７１ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．０２−３．９５ （１Ｈ， ｓ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ２．９７ （２Ｈ， ｔ）， ２．８４ （２Ｈ， ｔ）， ２．５４−５．５０ （４Ｈ， ｍ）， ２．４２−２．２９ （３Ｈ， ｍ）， ２．１２−１．９９ （２Ｈ， ｍ）， １．８６−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， １．５５−１．３５ （４Ｈ， ｍ）， １．３０ （４ｈ， ｂｒｓ）， ０．２２ （４Ｈ，ｓ）。
実施例７８。Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１１４）の合成。
Figure 2016505012
化合物７７．７（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液を入れた５ｍＬのマイクロ波バイアルに、化合物５２．４（２９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．２１当量）および塩化水素（ジオキサン中４Ｍ，０．０５ｍＬ）を添加した。この最終反応混合物にマイクロ波を１４０℃で２時間照射した。冷却したら、生じた固体を濾過し、そして１００ｍＬのフラスコに移し、水を添加し、そしてこの溶液のｐＨ値を１Ｍの水酸化ナトリウム溶液で約８に調整した。生じた固体を濾過により集め、そしてオーブン内減圧下で乾燥させて、６０ｍｇ（７６％）のＮ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）−Ｎ２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン，Ｉ−１１４を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ５４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， １Ｈ）， ４．４０−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５−３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６０−２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６−２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１−１．７８ （ｍ， ９Ｈ）， １．５４−１．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５−１．２５ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ０．２２ （ｓ， ４Ｈ）。
実施例７９：ＩＲＡＫ−４アッセイ
アッセイ材料
材料 販売者 カタログ番号
HEPES Amresco 0511
Brij-35 Sigma B4184-100mL
Coating Reagent #3 Caliper
EDTA Sigma E5134-1KG
ATP Sigma A7699-1G
MgCl2 Sigma 63068-250G
MnCl2 Sigma M8054-100G
Peptide 8 GL bioscience 112396
IRAK4 CARNA Bioscience 09-145
384ウェルプレート Corning 3573。
１ｘキナーゼベースバッファーを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５および０．００１５％ Ｂｒｉｊ−３５から調製した。ストップバッファーを１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、０．２％ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ＃３および５０ｍＭ ＥＤＴＡから調製した。
試験化合物を、１００％ ＤＭＳＯにより、反応中の最終的な所望の最高阻害剤濃度の５０ｘまで希釈した。この化合物希釈物１００ｕｌを、９６ウェルプレートのウェルに移した。例えば、ＩＣ５０決定における所望の最高阻害剤濃度が１００ｕＭである場合、このステップにおいて５０００ｕＭの化合物ＤＭＳＯ溶液を調製する。
６０μｌの１００％ ＤＭＳＯのうち３０μｌを次のウェルに移し、合計１０の濃度について以下同様にすることによって、試験化合物を段階希釈した。同じ９６ウェルプレート内での化合物なしのコントロールおよび酵素なしのコントロールのために、１００μｌの１００％ ＤＭＳＯを２つの空のウェルに追加した。
新しい９６ウェルプレートに中間プレートと印をつけた。５μｌの化合物段階希釈物を起点プレートからこの中間プレートの対応するウェルに移した。４５μｌの１ｘキナーゼベースバッファー（ＫＢバッファー）を中間プレートの各ウェルに添加した。この中間プレートを、振盪器上に１０分間置いた。
各ウェルの５μｌを９６ウェル中間プレートから、３８４ウェルプレートに二連で移した。例えば、９６ウェルプレートのＡ１を、３８４ウェルプレートのＡ１とＡ２に移す。９６ウェルプレートのＡ２を、３８４ウェルプレートのＡ３とＡ４に移す、等である。
１ｘキナーゼバッファー中のＩＲＡＫ４およびＤＴＴを添加した。２．５ｘ酵素ミックスは、８．８ｎＭ ＩＲＡＫ４および５ｍＭ ＤＴＴを含んだ。
Ｐｅｐｔｉｄｅ ８、ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２およびＭｎＣｌ２を１ｘキナーゼベースバッファー中に添加した。２．５ｘペプチドミックスは、３．７５μＭ Ｐｅｐｔｉｄｅ ８、９２．５μＭ ＡＴＰ、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２および２．５ｍＭ ＭｎＣｌ２を含んだ。
アッセイプレートは既に、１０％ ＤＭＳＯ中に５μｌの化合物を含んだ。酵素なしのコントロールウェルを除き、３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに１０μｌの２．５ｘ酵素溶液を添加した。反応中のＩＲＡＫ４の最終濃度は、３．５ｎＭであった。アッセイプレートの酵素なしコントロールウェルに１０μｌの１ｘキナーゼベースバッファーを添加した。室温で１０分間インキュベートした。
３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに１０μｌの２．５ｘペプチド溶液を添加した。Ｐｅｐｔｉｄｅ ８およびＡＴＰの最終濃度は、それぞれ、１．５μＭおよび３７μＭであった。２８℃にて４０分間インキュベートした。２５μｌのストップバッファーを添加した反応を終了させた。Ｃａｌｉｐｅｒ上でデータを収集した。
Ｃａｌｉｐｅｒプログラムから変換％のデータをコピーした。変換％の値をパーセント阻害の値に変換した。パーセント阻害＝（ｍａｘ−変換％）／（ｍａｘ−ｍｉｎ）×１００、ここで、「ｍａｘ」は、ＤＭＳＯコントロールの変換％を意味し、「ｍｉｎ」は酵素なしコントロールの変換％を意味する。
表２は、ＩＲＡＫ−４活性阻害アッセイにおける選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表１における化合物番号に対応する。「Ａ」として指定される活性を持つ化合物は、５μＭ以下のＩＣ５０を提供した；「Ｂ」として指定される活性を持つ化合物は、５〜５０μＭのＩＣ５０を提供した；「ＮＡ」は、「アッセイしていない」を表す。
Figure 2016505012
提供された化合物をまた、ＩＲＡＫ−１の阻害剤としてもアッセイした。特定の実施形態において、提供された化合物は、５μＭ以下のＩＣ５０でＩＲＡＫ−１を阻害する。一部の実施形態において、提供された化合物は、５〜２０μＭのＩＣ５０でＩＲＡＫ−１を阻害する。
実施例８０：サイトカイン産生アッセイ
提供された化合物をまた、ＴＨＰ−１細胞、ヒト末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣ）および全血におけるＬＰＳ（リポポリサッカリド）またはＲ８４８（ＴＬＲ−７アゴニスト）誘導性サイトカイン（ＴＮＦαおよびＩＬ８）産生アッセイにおいてアッセイした。ＴＨＰ−１細胞におけるこのアッセイについての例示的なプロトコールは以下のとおりであった。
ＡＴＣＣ由来のＴＨＰ−１細胞（ＴＩＢ−２０２）を、１０％胎仔ウシ血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号１００９９１４１，ロット番号８１７２８８２）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号１５１４０−１２２）および５０ｕＭ ２−メルカプトエタノール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号２１９８５０２３）を含有するＲＰＭＩ Ｍｅｄｉｕｍ １６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号Ａ１０４９１−０１）中で培養した。ＬＰＳ−ＥＫウルトラピュア（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，カタログ番号ｔｌｒｌ−ｐｅｋｌｐｓ）を用いてＩＬ８およびＴＮＦαの産生を誘導し、これを、製造業者の指示書に従い、ＩＬ８ ＨＴＲＦキット（Ｃｉｓｂｉｏ，カタログ番号６２ＩＬ８ＰＥＢ）およびＴＮＦα ＨＴＲＦキット（Ｃｉｓｂｉｏ，カタログ番号６２ＴＮＦＰＥＢ）によって細胞培養上清中で検出した。細胞を、９６ウェルアッセイプレート内で、各ウェル１００，０００細胞で培養し、最終０．３％ ＤＭＳＯ中に希釈した化合物を、３００ｎｇ／ｍＬ ＬＰＳでの刺激前に１時間、細胞と共にプレインキュベートした。細胞上清中のサイトカイン産生を、５時間の時点でＴＮＦαおよびＩＬ８の産生について、そして、１６時間にわたって、ＩＬ８の産生および細胞生存性の評価について測定した。
表３は、ＴＮＦαおよびＩＬ８産生アッセイにおける選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表１における化合物番号に対応する。「Ａ」として指定される活性を持つ化合物は、０．５μＭ以下のＩＣ５０を提供した；「Ｂ」として指定される活性を持つ化合物は、０．５〜５．０μＭのＩＣ５０を提供した；「Ｃ」として指定される活性を持つ化合物は、５．０μＭ以上のＩＣ５０を提供した。「ＮＡ」は、「アッセイしていない」を表す。
Figure 2016505012
実施例８１：ｈＰＢＭＣまたは全血におけるインビトロＬＰＳ／Ｒ８４８／ＣｐＧ誘導性サイトカイン産生アッセイ
本発明の化合物をまた、インビトロサイトカイン産生アッセイにおいて検討した。例示的なプロトコールは以下のとおりである。
全血（ＬＰＳ）：無血清培地中で１：１の比で全血を合わせることによって１３ｍＬの全血溶液を調製した。ＰＢＭＣアッセイについて、１００，０００個の細胞／ウェルを、プレートマップに従い、９６ウェルプレート内に１３０ｕ／ウェルの細胞懸濁物を播種した。９ｕｌの３０ｍＭ化合物溶液を、指定された行のウェルに加え、次いで、４倍希釈による連続溶液を作製した。すなわち、残りのウェルの各々に９ｕＬの１００％ ＤＭＳＯを加え、１段階高濃度の溶液から３ｕＬの化合物溶液を取って、ＤＭＳＯとよく混合する。第二の化合物マスタープレートについては、１９６ｕＬの増殖培地（無血清培地）を各ウェルに加え、そして、第一の化合物マスタープレートからの４ｕＬの化合物溶液を加え、培地と混合した。プレートマップに従い、各ウェルに、第二のマスタープレート内で調製した化合物溶液とコントロール溶液２０ｕＬを加えることにより、細胞を０．５時間処理した。細胞を、０．１ｕｇ／ｍＬのＬＰＳで一晩刺激した。プレートをシーリングフィルムでシールし、そして、これらのプレートを、４℃、３０００ｒｐｍにて５分間遠心分離した。上清を移動させ、そして、１００ｕｌの作用Ｃａｐｔｕｒｅ抗体溶液を各ウェルに加えた。これらのプレートをシールし、室温で一晩インキュベートした。ＴＮＦ−α検出抗体をビオチンで標識した：１００ｕＬの検出抗体溶液を各ウェルに加えた。プレートにカバーし、室温にて２時間インキュベートした。各ウェルに１００ｕＬのストレプトアビジン−ＨＲＰ溶液を加えた。プレートにカバーし、暗所にて室温で２０分間インキュベートした。各ウェルに１００ｕＬの基質溶液を加えた。暗所にて室温で２０分間インキュベートした。各ウェルに５０ｕＬの停止溶液を加えた。プレートを穏やかにタッピングして、充分な混合を確実にした。４５０ｎｍに設定したマイクロプレートリーダーを用いて各ウェルの光学密度を直ちに測定し、そしてまた、波長補正が利用可能でない場合には、補正のために５４０ｎｍまたは５７０ｎｍでも読み取った。Ｒ８４８誘導性またはＣｐＧ誘導性アッセイについては、全血中で、１ｕＭ Ｒ８４８をＴＮＦ−α産生のために２０時間、および０．２ｕＭのＲＤ４８をＩＦＮ−α産生のために２０時間；ＰＢＭＣサイトカイン産生のために１ｕＭ Ｒ８４８を２０時間；またはＰＢＭＣサイトカイン産生のために０．５ｕＭのＣｐＧを２０時間使用した点を除いて、上記のものと同じ手順に従った。全血およびｈＰＢＭＣサイトカイン産生アッセイからのデータを表４および表５に示す。
表４および５。インビトロ全血およびｈＰＢＭＣサイトカイン産生アッセイの結果。「Ａ」として指定される活性を持つ化合物は、０．２５μＭ以下のＩＣ５０を提供した；「Ｂ」として指定される活性を持つ化合物は、０．２５〜１．０μＭのＩＣ５０を提供した；「Ｃ」として指定される活性を持つ化合物は、１．０〜１０μＭのＩＣ５０を提供した；そして、「Ｄ」として指定される活性を持つ化合物は、１０μＭ以上のＩＣ５０を提供した。
Figure 2016505012
Figure 2016505012
実施例８２ インビボでのＬＰＳ誘導ＴＮＦα酸性の阻害
選択された化合物を、雌性Ｌｅｗｉｓラットでのインビボで、ＬＰＳ誘導ＴＮＦα産生について、ＬＰＳ投与ＩＶの２時間前にＰＯを投与し、その後、血清において産生されたＴＮＦαをＥＬＩＳＡ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）を使用して測定するために、１時間後に採血することによって、試験した。表６は、ＭＥＤ（最小有効用量）についての結果を、経口投与されたｍｇ／ｋｇで示す。「Ａ」として指定される活性を持つ化合物は、５．０ｍｇ／ｋｇ未満のＭＥＤを提供した；「Ｂ」として指定される活性を持つ化合物は、５．０〜２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤを提供した；「Ｃ」として指定される活性を持つ化合物は、２０〜５０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤを提供した；そして、「Ｄ」として指定される活性を持つ化合物は、５０ｍｇ／ｋｇより高いＭＥＤを提供した。
Figure 2016505012
本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者の基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するように変更され得ることが、明らかである。従って、本発明の範囲は、例として与えられた具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。

Claims (20)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2016505012
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
    環Ａは、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
    ｎは、０〜４であり；
    各Ｒ１は独立して、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか；あるいはＲ１は、以下の式：
    Figure 2016505012
    のうちの１つから選択されるか；あるいは
    ２個のＲ１基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成し；
    各Ｃｙは、必要に応じて置換された環であり、該必要に応じて置換された環は、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
    各Ｒ２は独立して、必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択され；
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
    同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される、０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；
    環Ｂは、４員〜８員の部分不飽和炭素環式縮合環；または窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和複素環式縮合環であり；ここで該環Ｂは、１個または１個より多くのオキソ基、チオノ基、またはイミノ基によって必要に応じて置換され得；
    ｍは、０〜４であり；
    ｐは、０〜２であり；
    ［Ａｒ］は、フェニル、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロ芳香環であり、ここで［Ａｒ］は、ｑ個存在するＲ５によって置換されており；
    ｑは、０〜５であり；
    各Ｒ５は独立して、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣｙであるか；あるいは
    ２個のＲ５基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成し；
    Ｌ１は、共有結合、またはＣ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
    各Ｌ２は独立して、共有結合、またはＣ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
    各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
    ２個の−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成し；そして
    該化合物は
    Figure 2016505012
    ではない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. 式ＩＩ：
    Figure 2016505012
     の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  3. 式ＩＩＩまたはＩＶ：
    Figure 2016505012
     の、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  4. 式ＸＩＩ：
    Figure 2016505012
     の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  5. 式ＸＩＩＩまたはＸＩＶ：
    Figure 2016505012
     の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  6. 式ＸＶ−ａ、ＸＶ−ｂ、ＸＶ−ｃ、ＸＶ−ｄ、ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、ＸＶＩ−ｄ、ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、またはＸＶＩＩ−ｃ：
    Figure 2016505012
     の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  7. Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ）２またはＣｙである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１は−Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１はＣｙであり、ここでＣｙは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の飽和複素環式環である、請求項７に記載の化合物。
  10. Ｒ１はＣｙであり、ここでＣｙは、必要に応じて置換された環であり、該必要に応じて置換された環は、モルホリン、ピペリジンおよびピペラジンから選択される、請求項７に記載の化合物。
  11. Ｌ１は−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｌ１は−Ｎ（Ｒ）−である、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｌ１は−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
  14. ［Ａｒ］はフェニルであり、そしてｑは０〜５である、請求項１に記載の化合物。
  15. ［Ａｒ］は５員〜６員のヘテロアリールであり、そしてｑは０〜５である、請求項１に記載の化合物。
  16. ［Ａｒ］は５員ヘテロアリールであり、そしてｑは０〜４である、請求項１５に記載の化合物。
  17. ［Ａｒ］はピラゾールであり、そしてｑは０〜３である、請求項１５に記載の化合物。
  18. 前記化合物は、表１に記載される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  19. 請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
  20. 患者において、ＩＲＡＫにより媒介される障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
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