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CN103119047B - 三环类蛋白酶体活性增强化合物 - Google Patents

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CN103119047B CN201180045618.4A CN201180045618A CN103119047B CN 103119047 B CN103119047 B CN 103119047B CN 201180045618 A CN201180045618 A CN 201180045618A CN 103119047 B CN103119047 B CN 103119047B
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Abstract

蛋白酶体不足以有效地消除有害蛋白质并阻止致病聚合体的形成导致了蛋白质病。如本申请所述，抑制蛋白酶体相关的去泛素酶Usp14可以增强蛋白酶体的效力。因此，本发明提供了抑制Usp14、增强蛋白酶体活性和治疗蛋白质病的新组合物和方法。

Description

三环类蛋白酶体活性增强化合物
相关申请
本申请要求2010年7月23日提交的美国临时专利申请序列号为61/367,173的优先权，其内容通过参考并入本文。
政府支持
本发明是在美国政府支持下，由美国国家卫生研究院（NationalInstitutesofHealth）第GM065592、GM66492、和DK082906号基金赞助进行的。美国政府对于本发明拥有一定权利。
背景技术
蛋白酶体是一种包含33种不同亚基的大型蛋白质复合物。蛋白酶体复合物起到蛋白酶的作用，可部分地降解不需要的或折叠错误的蛋白质。蛋白酶体可以调节细胞在生理学上的许多方面，其功能失调会引起多种疾病，包括癌症和神经退行性疾病（FinleyD.,(2009),Annu.Rev.Biochem.,78,477-513；HoellerandDikic,(2009),Nature,458,438-444；DemartoandGillette,(2007),Cell,129,659-662；Dahlmann,B.(2007)BCBBiochem8,Suppl1,S3；SchartzALandCiechanoverA(2009)AnnRevPharmacolToxicol49,73-96）。
多数但并非全部的蛋白酶体底物是通过泛素的多聚体链共价结合而进行的降解的靶体，泛素是一种小型、高度保守的蛋白质。由于较长链的泛素与蛋白酶体的相互作用比较短链的泛素更强烈（Throweretal.(2000),EMBOJ.19,94-102），所以频繁改变泛素链长度的过程也会影响底物降解速率。某些蛋白酶体相关的脱泛素化酶和泛素连接酶可以调控附着在标记蛋白酶体降解底物上的泛素链的长度。这些去泛素化酶和连接酶似乎通过拆分或延伸与蛋白酶体结合的泛素链来调节蛋白酶体活性。
哺乳动物的蛋白酶体包括三种主要的去泛素化酶：Rpn11、Uch37和Usp14（FinleyD.,(2009),Annu.Rev.Biochem.,78,477-513）。Rpn11通过切断泛素链和底物的结合部位将泛素从标记的底物上移除。由于Rpn11介导的裂解发生在底物的蛋白质水解定型之后，但在底物降解之前，Rpn11有助于防止泛素与底物一起降解，从而使细胞泛素水平的波动最小化。此外，由于蛋白酶体底物在接触蛋白酶体隐蔽的蛋白水解位点之前，必须通过狭窄的转位通道，所以，除去大泛素链也可能促进底物转位。因此，在蛋白酶体途径的相对较晚阶段，Rpn11通过对泛素链的整块移除而促进底物降解（Vermaetal.,(2002)Science,298,611-615；YaoandCohen,(2002),Nature,419,403-407）。
和Rpn11相反，Uch37作用于底物蛋白酶体的降解定型之前。Uch37分解底物末端的泛素链（Lametal.,(1997),Nature,385,737-740），其酶活性只是缩短链长，而不是将它们完全移除。现已提出，被Uch37修切过的链可以增强蛋白酶体辨别多泛素链长短的能力（Lametal.,(1997),Nature,385,737-740）。关于Uch37是如何调节细胞中蛋白酶体功能的则了解甚少。
Usp14的功能鲜为人知。但是，现已提出，Usp14、Ubp6的酵母直系同源物分解底物末端泛素链，并且作用于底物蛋白酶体降解定型之前（Hannaetal.,(2006),Cell,127(7),1401-1413）。Ubp6被作为蛋白酶体抑制剂使用，对其进行的前期研究显示，Ubp6具有非催化模式的蛋白酶体抑制作用（Hannaetal.,(2006),Cell,127(7),1401-1413）。
发明简述
本发明提供抑制Usp14、增强蛋白酶体活性以及治疗蛋白质病和可通过增强蛋白质分解来治疗其他疾病的组合物和方法。除了蛋白质病以外，蛋白酶体活性的提高可治疗任何以蛋白酶体活性缺乏或者泛素-蛋白酶体途径的其他构成部分活性缺乏为特征的疾病，例如遗传性斑痣性错构瘤病、1型脊髓小脑共济失调、Angelman综合征、巨大轴突神经病变、伴骨派吉特氏病和额颞叶痴呆的包涵体肌病（IBMPFD）等等（Lehman,N.L.,(2009),ActaNeuropathologica,118(3),329-347；Weihletal.,(2007),NeuromuscularDisorders,17,87-87）。蛋白酶体活性增强还可以治疗涉及蛋白酶体底物的疾病，蛋白质底物在所述疾病中对药理具有一定作用，但所述疾病并不符合严格定义上的蛋白质病。例如，多种癌蛋白均是蛋白酶体底物，通过增强蛋白酶体的活性可能会减弱其促进癌变的能力。
本发明的一个方面涉及式I所示的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、化学保护形式、对映异构体或立体异构体；其中，独立地，W、X、Y、Z1、Z2、Z3和n的定义如下文所示。
本发明的另一个方面涉及抑制Usp14蛋白脱泛素化活性的方法，包括将Usp14蛋白与式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、化学保护形式、对映异构体或立体异构体相接触。
本发明的另一个方面涉及一种通过蛋白酶体增强细胞内蛋白降解的方法，包括将细胞与式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、化学保护形式、对映异构体或立体异构体相接触。
本发明的另一个方面涉及一种在对象中治疗或预防蛋白质病的方法，包括给予对象式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、化学保护形式、对映异构体或立体异构体，或包含其的药物组合物。
本发明的另一个方面涉及一种在对象中增强蛋白酶体功能的方法，包括给予对象式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、化学保护形式、对映异构体或立体异构体，或包含其的药物组合物。
本发明的另一个方面涉及在对象中增强Tau、TDP-43或ataxin-3降解的方法，包括给予对象式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、化学保护形式、对映异构体或立体异构体，或包含其的药物组合物。
下文详述本发明的其他方面、实施方式和优点。而且，上述的信息和下文的详细说明仅用于解释不同方面的实施例和本发明的实施方式，其旨在为理解发明请求保护的方面和实施方式的性质和特性提供概述或框架。
附图的简要说明
图1A显示了使用重组Usp14蛋白（纯化的Usp14）或亲和纯化的Usp14缺陷的人蛋白酶体（人蛋白酶体）和抗Usp14抗体得到的免疫印迹。已标识出Usp14对应的条带。
图1B显示了使用抗Uch37抗体和Usp14缺乏的纯化人蛋白酶体（26S）得到的免疫印迹，所述蛋白酶体未经处理（-VS）或经过Ub-VS（+VS）处理。已标识出Uch37对应的条带。使用星号标识出非特异性条带。
图2A显示了使用商品化的人蛋白酶体（Biomol）、未经处理的纯化Usp14缺乏的人蛋白酶体（-Ub-VS）或经过Ub-VS处理的纯化Usp缺乏人蛋白酶体（+Ub-VS），并且经胶内suc-LLVY-AMC染色（指示蛋白酶体的存在）的非变性凝胶分析。
图2B显示了经过或未经GST标记的纯化、重组野生型Usp（Usp14-wt）或无催化活性的突变体Usp（Usp14-C114A）的考马斯亮蓝染色图（CBB），同时设置GST对照（GST）和蛋白大小标记物（标记物）。
图2C显示了仅蛋白酶体（-）、GST和蛋白酶体（GST）、经GST标记的野生型USP14和蛋白酶体（GST-Usp14-wt）、经GST标记的无催化活性的突变Usp14和蛋白酶体（GST-Usp14-C114A）、未经标记的野生型Usp14和蛋白酶体（Usp14-wt）或未经标记的无催化活性的突变Usp14和蛋白酶体（Usp14-C114A）的凝胶-迁移检测结果，其经过胶内suc-LLVY-AMC染色（上部，显示蛋白酶体的存在）或考马斯亮蓝（CBB）染色。
图3显示了Ub-VS处理的人蛋白酶体存在时Ub-AMC水解检测Usp14的活性的结果。
图4A显示了在1μMUb-AMC，1nM蛋白酶体和所示浓度Usp14中，Usp14和蛋白酶体使Ub-AMC水解的初始速率的线性动力学（R2>0.99）曲线。
图4B显示了人蛋白酶体存在25分钟内，Usp14-依赖型Ub-AMC的水解的Michaelis-Menten曲线，其中Ub-AMC为1μM、蛋白酶为1nM和Usp14浓度如其所示。
图4C显示了Usp14和蛋白酶体使Ub-AMC水解的初始速率的线性动力学（R2>0.99）曲线，其中Usp14为4nM，蛋白酶体为1nM和Ub-AMC浓度如其所示。
图4D显示了Usp14以及人蛋白酶体存在30分钟内，浓度依赖型Ub-AMC水解的Michaelis-Menten曲线，其中Usp14为4nM，人蛋白酶体为1nM和Ub-AMC浓度如其所示。
图5显示了使用细胞周期蛋白B特异性抗体的免疫印迹，还检测了聚泛素化的细胞周期蛋白B（Ubn-ClbB）。在这项实验中，使用仅为26S人蛋白酶体、人蛋白酶体和野生型Usp14（Usp14-wt）或人蛋白酶体和无催化活性的Usp14（Usp14-CA）处理Ubn-ClbB，随后进行免疫印迹分析。
图6A显示了人Usp14的示意图，其中描述了泛素样结构域（UBL）、催化结构域（CAT）、外显子4的定位以及Cys114的位置。
图6B显示了对源于人293细胞的细胞裂解物进行的免疫印迹，并使用Tau、Usp14或肌动蛋白的特异性抗体染色（如图所示），所述细胞和野生型Usp14（Usp14-wt）、无催化活性的Usp14（Usp14-CA）、截短形式的Usp（Usp14-SF）或缺乏UBL结构域的Usp14（Usp14-ΔUBL）共同表达Tau。
图7显示了对源于293细胞细胞的裂解产物进行的免疫印迹，使用抗标签抗体进行染色，所述细胞和标记的hRpn11在蛋白酶体亲和纯化之前（输入）或之后（IP：26S蛋白酶体）共同表达标签标记的Usp14的指示形式。
图8A显示了为了筛选Usp14催化抑制剂的抑制剂而进行的高通量大规模化合物筛选的统计曲线。
图8B显示了用于确定AMC淬灭化合物的频率分布曲线。
图9显示了本发明选择的化合物列表，包括其抑制百分率值（在8μM检测）。
图10显示了IU2-6在促进Tau降解方面的效果。对源于MEF细胞的裂解产物进行免疫印迹，使用对Tau或肌动蛋白具有特异性的抗体染色，所述细胞与Tau和经0、25、50、75或100μMIU2-6处理的Usp14进行共同表达。
图11显示了表示IU2-6在体外加速蛋白酶体介导的Ubn-Sic1PY降解的免疫印迹。该免疫印迹使用抗-T7作为探针。T7抗原标签位于Sic1PY蛋白上。使用IU1作为阳性对照；IU2-6的作用与其相当。标记为“-”的泳道加入蛋白酶体但无Usp14。
图12显示了IU2-8、IU2-9、IU2-10、IU2-12和IU2-13的1HNMR谱（300MHz，CDCl3）。
发明详述
蛋白质病是异常或错误折叠的蛋白质聚集导致的一类疾病或病症。通常，以及可能是典型地，此类蛋白通过蛋白酶体介导的降解作用从细胞中消除。然而，在罹患蛋白质病时，蛋白酶体无法足够有效的发挥作用，以消除所有有害蛋白以及阻止致病性聚集的形成。
如本文所示，在正常生长条件下，Usp14对于底物结合泛素链的修切使蛋白酶体被持续性抑制。泛素链修切抑制蛋白酶体，因为其将供蛋白酶体识别的蛋白酶体底物信号（泛素链）从蛋白酶体底物上除去；藉此蛋白酶体结合的底物可以逃避降解。所以，Usp14修切链的抑制剂通过蛋白酶体促进蛋白降解。因此，作为该抑制机制的结果，哺乳动物蛋白酶体通路不能正常地全效运转，因为Usp14部分地抑制了该途径。
本发明的方法和组合物通过抑制Usp14的去泛素化酶活性从而增强蛋白酶体的活性。如本文所示，蛋白酶体活性增强使得细胞消除异常或错误折叠的蛋白质，包括那些与人类疾病相关的蛋白质。因此，本发明的方法和组合物能用于增强蛋白酶体的功能和治疗蛋白质病。
定义
为了使本发明更易于理解，定义某些名词和术语如下，并贯穿用于整个说明书。
本申请使用的冠词“一个”指的是一个或多于一个（即，至少一个）语法上的冠词对象。举例来说，“一个元素”表示一个元素或多于一个的元素。
本申请的说明书和权利要求书中使用的短语“和/或”应理解为相关元素的“分别或同时”，例如，元素在某些情况下联合存在，在另一些情况下分离存在。被列为“和/或”的多个元素应以相同方式理解，即，“一个或多个”联合的元素。除了“和/或”从句特殊定义的元素外，可任选存在与特殊定义元素相关或不相关的其他元素。因此，作为非限制性的示例，参考“A和/或B”，用于连接开放性词语例如“包括”时，在一个实施方式中，理解为仅是A（可任选地包括除B以外的元素）；在另一个实施方式中，理解为仅是B（可任选地包括除A以外的元素）；在又一个实施方式中，理解为A和B（可任选地包括其他元素）；等。
本申请的说明书和权利要求书中使用的“或”应理解为与上述定义的“和/或”具有相同的含义。例如，列表中的分隔项，“或”和“和/或”应解释为包含的，例如，不仅包括若干或系列元素的至少一个，还包括多于一个，并且，可任选地，附加未列入的项。只有明确指出相反含义的表述，例如“仅其一”或“恰其一”，或者，权利要求中使用的“由……组成”，应理解为包含若干或系列元素的仅仅一个。通常，本发明使用的术语“或”缀有排除性术语，例如，“任一的”、“之一的”、“唯一的”、“恰其一的”，理解为仅表示排他性的替代方案（例如，“一个或另一个并非二者都”），“基本上由……组成”用于权利要求中时，表示专利法领域的通常含义。
本文说明书和权利要求书中使用的短语“至少一个”，涉及一系列的一个或多个元素，应理解为表示选自列表元素中的任意一个或多个，但不必须包括列表元素中被特殊列举的每个或所有元素，也不排除列表元素中的任何元素的结合。该定义还理解为除列表元素中短语“至少一个”所特殊定义的元素外，还可任选地存在与其相关或不相关的其他元素。作为非限制性的示例，“A和B中至少一个”（或，同意义的，“A或B中至少一个”或，同意义的，“A和/或B中至少一个”），在一个实施例中，可理解为至少一个A，可任选地包括多于一个A，不存在B（并且可任选地包括除B以外的元素）；在另一个实施例中，至少一个B，可任选地包括多于一个B，不存在A（并且可任选地包括除A以外的元素）；在又一个实施例中，可理解为至少一个A，可任选地包括多于一个A，至少一个B，可任选地包括多于一个B（可任选地包括其他元素）等。
除非存在明确的相反指示，本发明要求保护的多于一步的步骤或工艺的方法中，该方法的步骤或工艺的顺序并不限于其所列举的顺序。
在上述说明书和权利要求中的所有过渡性词语，例如“包含”、“包括”、“含有”、“有”、“涵盖”、“涉及”、“具有”、“构成”等等应被理解为开放式的，如，表示包括但不限于。仅过渡性词语“由……组成”和“基本上由……所组成”分别为封闭式或半封闭式过渡性词语，如美国专利局手册的专利审查规程手册第2111.03部分所述。
如烷基、m、n等等的每个表述，当他们在任意结构中出现超过一次时，在同一结构中的定义被认定为独立于其他位置出现的定义。例如，在X的定义中R5s可以是相同的或不同的；X各次出现时，每次出现的每个R5s或R3（依赖于X）独立地选择定义。
应理解，“取代”或“用……取代”包含隐含条件，即需根据被取代原子和取代基允许的化学价进行所述的取代，且取代后产生稳定的化合物，例如，不会通过如重排、环化、消除或其他反应自发地进行转化的化合物。
术语“取代”还预示地包括所有有机化合物允许的取代基。广泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的无环的和环状的、支链的和无支链的、碳环的和杂环的、芳香族的和非芳香族的取代基。示例性的取代基，例如如下所述的基团。所述允许的取代基对于合适的化合物可以是一个或多个相同或不同的取代基。对于本发明而言，杂原子，例如氮，可具有氢取代基和/或本申请所述的满足杂原子化学价的有机化合物允许的取代基。本发明不受限于任何形式的有机化合物允许的取代基。
术语“低级”附加于任何下列基团时，表示该基团包含少于7个碳原子（如6个碳原子或更少）。例如“低级烷基”表示包含1-6个碳原子的烷基基团，“低级烯基”表示含有2-6个碳原子的烯基基团。
本申请使用的术语“饱和的”表示不具有任何碳碳双键或碳碳三键的化合物和/或基团。
本申请使用的术语“不饱和的”表示具有至少一个碳碳双键或碳碳三键的化合物和/或基团。
本申请使用的术语“脂肪族的”表示具有直链或支链，但非环状（公知的“无环族的”或“开链式的”基团）的化合物和/或基团。
本申请使用的术语“环的”表示具有一个、两个或多个环（例，螺合、稠合、桥合）的化合物和/或基团。
术语“芳香族的”表示平面或多环结构，其特征在于包括4n+2个电子的周期性共轭分子部分，其中n为整数的绝对值。包含稠合或连接环的芳香族分子还被称为二环芳香族环。例如，烃环结构中含有杂原子的二环芳香族环称为二环杂芳基环。
本文使用的术语“烃”表示完全由氢和碳组成的有机化合物。
就本发明而言，化学元素与元素周期表，CAS版，化学和物理学手册第67版，1986-87内页所记载的一致。
本文使用的术语“杂原子”为本领域公知的，表示除碳或氢以外的任意元素的原子。示例性杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。
术语“烷基”表示含有1至12个碳原子的脂肪族或环烃基团。烷基的典型示例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-甲基环戊基和1-环己基乙基。
术语“取代烷基”表示被1、2、3、4或5个取代基取代的含有1至12个碳原子的脂肪族或环烃基团，所述取代基独立地选自以下基团组成的组：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氟代烷基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、卤代烷氧基、氟代烷基氧基、巯基、硫代烷基、卤代硫代烷基、氟代硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、磺酸、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氟代烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷氧基磺酰基、卤代烷氧基磺酰基、氟代烷氧基磺酰基、烯氧基磺酰基、炔氧基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酸、烷基亚硫酰基、卤代烷基亚硫酰基、氟代烷基亚硫酰基、烯基亚硫酰基、炔基亚硫酰基、烷氧基亚硫酰基、卤代烷氧基亚硫酰基、氟代烷氧基亚硫酰基、烯氧基亚硫酰基、炔氧基亚硫酰基、氨基亚硫酰基、甲酸基、烷基羰基、卤代烷基羰基、氟代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、氟代烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰基氧基、卤代烷基羰基氧基、氟代烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基磺酰基氧基、卤代烷基磺酰基氧基、氟代烷基磺酰基氧基、烯基磺酰基氧基、炔基磺酰基氧基、卤代烷氧基磺酰基氧基、氟代烷氧基磺酰基氧基、烯氧基磺酰基氧基、炔氧基磺酰基氧基、烷基亚硫酰基氧基、卤代烷基亚硫酰基氧基、氟代烷基亚硫酰基氧基、烯基亚硫酰基氧基、炔基亚硫酰基氧基、烷氧基亚硫酰基氧基、卤代烷氧基亚硫酰基氧基、氟代烷氧基亚硫酰基氧基、烯氧基亚硫酰基氧基、炔氧基亚硫酰基氧基、氨基亚硫酰基氧基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、氨基亚硫酰基、氰基、硝基、叠氮基、氧膦基、磷酰基、甲硅烷基和甲硅烷基氧基。
术语“环烷基”是烷基的一类，其指含有4至15、4至10、或4至7个碳原子的环烃。环烷基的典型例子包括，但不限于，环戊基和环丁基。
术语“亚烷基”为本领域公知的，本申请中使用的“亚烷基”是指移除上述烷基基团的两个氢原子后得到的双配位基部分。
本申请使用的术语“烯基”表示含有2至10个碳且其中含有至少一个由移除两个氢后形成碳碳双键的直链或支链烃。烯基的典型示例包括，但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本申请使用的术语“炔基”表示含有2至10个碳且含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃。炔基的典型示例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本申请使用的术语“碳环基”表示含有3至12个碳原子的全饱和或具有一个或多个不饱和键的单环或多环（如二环、三环等）烃，为避免发生混淆，该不饱和度不产生芳香环系统（如苯环）。碳环基基团的示例包括1-环丙基、1-环丁基、2-环戊基、1-环戊烯基、3-环己基、1-环己烯基和2-环戊烯甲基。
本申请使用的术语“杂环基”表示含有3至12个原子，其中至少一个为杂原子，如氮、氧、硫的非芳香的环体系，包括，但不限于单环、双环（如稠环或螺环）和三环，其可为全饱和或包括一个或多个不饱和单元，为避免发生混淆，该不饱和度不产生芳香环系统。就示例而言，并不限制本发明的范围，杂环基的示例如下：氮杂卓基、氮杂啶基、吗啉基、氧代哌啶烷基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、喹宁烷基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。本发明的杂环基独立地被0、1、2、3、4或5个选自以下群组的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氟代烷基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、卤代烷氧基、氟代烷基氧基、巯基、硫代烷基、卤代硫代烷基、氟代硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、磺酸、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氟代烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷氧基磺酰基、卤代烷氧基磺酰基、氟代烷氧基磺酰基、烯氧基磺酰基、炔氧基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酸、烷基亚硫酰基、卤代烷基亚硫酰基、氟代烷基亚硫酰基、烯基亚硫酰基、炔基亚硫酰基、烷氧基亚硫酰基、卤代烷氧基亚硫酰基、氟代烷氧基亚硫酰基、烯氧基亚硫酰基、炔氧基亚硫酰基、氨基亚硫酰基、甲酸基、烷基羰基、卤代烷基羰基、氟代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、氟代烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰基氧基、卤代烷基羰基氧基、氟代烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基磺酰基氧基、卤代烷基磺酰基氧基、氟代烷基磺酰基氧基、烯基磺酰基氧基、炔基磺酰基氧基、卤代烷氧基磺酰基氧基、氟代烷氧基磺酰基氧基、烯氧基磺酰基氧基、炔氧基磺酰基氧基、烷基亚硫酰基氧基、卤代烷基亚硫酰基氧基、氟代烷基亚硫酰基氧基、烯基亚硫酰基氧基、炔基亚硫酰基氧基、烷氧基亚硫酰基氧基、卤代烷氧基亚硫酰基氧基、氟代烷氧基亚硫酰基氧基、烯氧基亚硫酰基氧基、炔氧基亚硫酰基氧基、氨基亚硫酰基氧基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、氨基亚硫酰基、氰基、硝基、叠氮基、氧膦基、磷酰基、甲硅烷基、甲硅烷基氧基以及任何通过亚烷基部分（如，亚甲烷基）与杂环基相连的所述取代基。
本发明使用的术语“N-杂环基”为杂环基的一类，此处定义为具有至少一个氮原子连接N-杂环基部分与母体部分。典型示例包括吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、六氢嘧啶-1-基、吗啉-1-基、1、3-噁唑-3-基和6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基。作为杂环基基团，本发明的N-杂环基独立地被0、1、2、3、4或5个选自以下组的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氟代烷基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、卤代烷氧基、氟代烷基氧基、巯基、硫代烷基、卤代硫代烷基、氟代硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、磺酸、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氟代烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷氧基磺酰基、卤代烷氧基磺酰基、氟代烷氧基磺酰基、烯氧基磺酰基、炔氧基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酸、烷基亚硫酰基、卤代烷基亚硫酰基、氟代烷基亚硫酰基、烯基亚硫酰基、炔基亚硫酰基、烷氧基亚硫酰基、卤代烷氧基亚硫酰基、氟代烷氧基亚硫酰基、烯氧基亚硫酰基、炔氧基亚硫酰基、氨基亚硫酰基、甲酸基、烷基羰基、卤代烷基羰基、氟代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、氟代烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰基氧基、卤代烷基羰基氧基、氟代烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基磺酰基氧基、卤代烷基磺酰基氧基、氟代烷基磺酰基氧基、烯基磺酰基氧基、炔基磺酰基氧基、卤代烷氧基磺酰基氧基、氟代烷氧基磺酰基氧基、烯氧基磺酰基氧基、炔氧基磺酰基氧基、烷基亚硫酰基氧基、卤代烷基亚硫酰基氧基、氟代烷基亚硫酰基氧基、烯基亚硫酰基氧基、炔基亚硫酰基氧基、烷氧基亚硫酰基氧基、卤代烷氧基亚硫酰基氧基、氟代烷氧基亚硫酰基氧基、烯氧基亚硫酰基氧基、炔氧基亚硫酰基氧基、氨基亚硫酰基氧基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、氨基亚硫酰基、氰基、硝基、叠氮基、氧膦基、磷酰基、甲硅烷基、甲硅烷基氧基以及任何通过亚烷基部分（如，亚甲烷基）与N-杂环基相连的取代基。
本发明使用的术语“芳基”表示苯基、萘基或蒽基基团。本发明的芳基可选地，独立地地被0、1、2、3、4或5个选自以下群组的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氟代烷基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、卤代烷氧基、氟代烷基氧基、巯基、硫代烷基、卤代硫代烷基、氟代硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、磺酸、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氟代烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷氧基磺酰基、卤代烷氧基磺酰基、氟代烷氧基磺酰基、烯氧基磺酰基、炔氧基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酸、烷基亚硫酰基、卤代烷基亚硫酰基、氟代烷基亚硫酰基、烯基亚硫酰基、炔基亚硫酰基、烷氧基亚硫酰基、卤代烷氧基亚硫酰基、氟代烷氧基亚硫酰基、烯氧基亚硫酰基、炔氧基亚硫酰基、氨基亚硫酰基、甲酸基、烷基羰基、卤代烷基羰基、氟代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、氟代烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰基氧基、卤代烷基羰基氧基、氟代烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基磺酰基氧基、卤代烷基磺酰基氧基、氟代烷基磺酰基氧基、烯基磺酰基氧基、炔基磺酰基氧基、卤代烷氧基磺酰基氧基、氟代烷氧基磺酰基氧基、烯氧基磺酰基氧基、炔氧基磺酰基氧基、烷基亚硫酰基氧基、卤代烷基亚硫酰基氧基、氟代烷基亚硫酰基氧基、烯基亚硫酰基氧基、炔基亚硫酰基氧基、烷氧基亚硫酰基氧基、卤代烷氧基亚硫酰基氧基、氟代烷氧基亚硫酰基氧基、烯氧基亚硫酰基氧基、炔氧基亚硫酰基氧基、氨基亚硫酰基氧基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、氨基亚硫酰基、氰基、硝基、叠氮基、氧膦基、磷酰基、甲硅烷基、甲硅烷基氧基以及任何通过亚烷基部分（如，亚甲烷基）与N-杂环基相连的取代基。
术语“亚芳基”为本领域公知的，本发明中使用的“亚芳基”表示移除上述芳基环的两个氢原子后得到的双配位基部分。
本申请使用的术语“芳烷基”或“烷基取代的芳基”表示本申请定义的芳基基团在其母体分子部分附加本文限定的烷基基团。芳烷基的典型示例包括，但不限于苄基、2-苯乙基、3-苯丙基和2-萘-2基乙基。
本申请使用的“二芳基”表示被芳基取代的芳基、芳基取代的杂芳基、杂芳基取代的芳基或杂芳基取代的杂芳基，其中芳基和杂芳基如本申请定义。典型示例包括4-（苯基）苯基和4-（4-氟代苯基）吡啶基。
本申请使用的“杂芳基”包括芳环系，包括，但不限于单环、双环和三环，并具有3至12个原子，其中至少一个为杂原子，例如氮、氧或硫。就示例而言，并不限制本发明的范围，举例如下：氮杂吲哚基、苯并（b）噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、异二氢氮茚基、异噁唑基、异噻唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡唑基[3，4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、苯硫基、四氢化吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、硫代吗啉基、三唑基或托烷基。本发明所述的杂芳基基团被0、1、2、3、4或5个独立地选自以下组的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氟代烷基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、卤代烷氧基、氟代烷基氧基、巯基、硫代烷基、卤代硫代烷基、氟代硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、磺酸、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氟代烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷氧基磺酰基、卤代烷氧基磺酰基、氟代烷氧基磺酰基、烯氧基磺酰基、炔氧基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酸、烷基亚硫酰基、卤代烷基亚硫酰基、氟代烷基亚硫酰基、烯基亚硫酰基、炔基亚硫酰基、烷氧基亚硫酰基、卤代烷氧基亚硫酰基、氟代烷氧基亚硫酰基、烯氧基亚硫酰基、炔氧基亚硫酰基、氨基亚硫酰基、甲酸基、烷基羰基、卤代烷基羰基、氟代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、氟代烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰基氧基、卤代烷基羰基氧基、氟代烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基磺酰基氧基、卤代烷基磺酰基氧基、氟代烷基磺酰基氧基、烯基磺酰基氧基、炔基磺酰基氧基、卤代烷氧基磺酰基氧基、氟代烷氧基磺酰基氧基、烯氧基磺酰基氧基、炔氧基磺酰基氧基、烷基亚硫酰基氧基、卤代烷基亚硫酰基氧基、氟代烷基亚硫酰基氧基、烯基亚硫酰基氧基、炔基亚硫酰基氧基、烷氧基亚硫酰基氧基、卤代烷氧基亚硫酰基氧基、氟代烷氧基亚硫酰基氧基、烯氧基亚硫酰基氧基、炔氧基亚硫酰基氧基、氨基亚硫酰基氧基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、氨基亚硫酰基、氰基、硝基、叠氮基、氧膦基、磷酰基、甲硅烷基、甲硅烷基氧基以及任何通过亚烷基部分（如，亚甲烷基）与N-杂环基相连的取代基。
术语“亚杂芳基”为本领域公知的，本发明中使用的“亚杂芳基”如上所述，表示移除杂芳基环的两个氢原子后得到的双配位基部分。
本申请使用的术语“杂芳烷基”或“杂芳烷基”表示本文定义的杂芳基基团，在母体分子部分附加本文定义的烷基基团。杂芳烷基的典型示例包括，但不限于吡啶-3-基甲基和2-（噻吩-2-基）乙基。
本申请使用的术语“卤”或“卤素”表示-Cl、-Br、-I或-F。
术语“卤代烷基”表示本文定义的烷基基团，其中至少一个氢被本文定义的卤素取代。卤代烷基的典型示例包括，但不限于氯代甲基、2-氟代乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟代戊基。
术语“氟代烷基”表示本文定义的烷基基团，其中所有的氢被氟取代。
本申请使用的术语“羟基”表示-OH基团。
本申请使用的术语“烷氧基”表示本文定义的烷基基团通过氧原子附加在其母体分子部分。烷氧基的典型示例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基和己氧基。术语“烯氧基”、“炔氧基”、“碳环氧基”和“杂环氧基”同理定义。
本申请使用的术语“卤代烷氧基”表示本文定义的烷氧基基团，其中至少一个氢被本文定义的卤素取代。卤代烷氧基的典型示例包括，但不限于氯代甲氧基、2-氟代乙氧基、三氟代甲氧基和五氟代乙氧基。术语“氟代烷氧基”同理定义。
本申请使用的术语“芳氧基”表示本文定义的芳基基团通过氧原子附加到其母体分子部分。本文使用的术语“杂芳氧基”表示本文定义的杂芳基基团通过氧原子附加到其母体分子部分。术语“杂芳氧基”同理定义。
本申请使用的术语“芳烷氧基”或“芳基烷氧基”表示本文定义的芳基烷基基团通过氧原子附加到其母体分子部分。术语“杂芳基烷氧基”同理定义。芳烷氧基和杂芳基烷氧基的典型示例包括，但不限于2-氯苯基甲氧基、3-三氟甲基-苯基乙氧基和2、3-二甲基吡啶基甲氧基。
本申请使用的术语“巯基”或“硫代”表示-SH基团。
本申请使用的术语“硫代烷基”表示本文定义的烷基基团通过硫原子附加到其母体分子部分。硫代烷基的典型示例包括，但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。术语“卤代硫代烷基”、“氟代硫代烷基”、“硫代烯基”、“硫代炔基”、“硫代碳环基”和“硫代杂环基”同理定义。
本申请使用的术语“硫代芳基”表示本文定义的芳基基团通过硫原子附加到其母体分子部分。术语“杂芳基巯基”同理定义。
本申请使用的术语“硫代芳烷基”或“硫代芳基烷基”表示本文定义的芳烷基基团通过硫原子附加到其母体分子部分。术语“硫代杂芳基烷基”同理定义。
本申请使用的术语“磺酰基”表示-S(=O)2-基团。
本申请使用的术语“磺酸”表示-S(=O)2OH。
本申请使用的术语“烷基磺酰基”表示本文定义的烷基基团通过本文定义的磺酰基基团附加到其母体分子部分。烷基磺酰基的典型示例包括，但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。术语“卤代烷基磺酰基”、“氟代烷基磺酰基”、“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“碳环基磺酰基”、“杂环基磺酰基”、“芳基磺酰基”、“芳烷基磺酰基”、“杂芳基磺酰基”和“杂芳基烷基磺酰基”同理定义。
本申请使用的术语“烷氧基磺酰基”表示本文定义的烷氧基基团通过本文定义的磺酰基基团附加到其母体分子部分。烷氧基磺酰基的典型示例包括，但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酸基。术语“卤代烷氧基磺酰基”、“氟代烷氧基磺酰基”、“烯氧基磺酰基”、“炔氧基磺酰基”、“碳环氧基磺酰基”、“杂环氧基磺酰基”、“芳氧基磺酰基”、“芳烷氧基磺酰基”、“杂芳氧基磺酰基”和“杂芳基烷氧基磺酰基”同理定义。
术语triflyl、tosyl、mesyl和nonaflyl为本领域公知的，分别表示三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基和全氟正丁基磺酰基基团。术语triflate、tosylate、mesylate和nonaflate为本领域公知的，分别表示三氟甲烷磺酸酯、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和全氟正丁基磺酸酯官能团，以及包括上述基团的分子。
本申请使用的术语“氨基磺酰基”表示本文定义的氨基基团通过磺酰基基团附加到其母体分子部分。
本申请使用的术语“亚磺酰基”表示-S(=O)-基团。亚磺酰基基团如上述磺酰基基团的定义。本申请使用的术语“亚磺酸”表示S(=O)OH。
术语“氧”表示-O-基团。
本申请使用的术语“羰基”表示-C(=O)-基团。
本申请使用的术语“硫代羰基”表示-C(=S)-基团。
本申请使用的术语“甲酰基”表示-C(=O)H基团。
本申请使用的术语“烷基羰基”表示本文定义的烷基基团通过本文定义的羰基基团附加到其母体分子部分。烷基羰基的典型示例包括，但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2、2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。术语“卤代烷基羰基”、“氟代烷基羰基”、“烯基羰基”、“炔基羰基”、“碳环基羰基”、“杂环基羰基”、“芳基羰基”、“芳烷基羰基”、“杂芳基羰基”和“杂芳烷基羰基”同理定义。
本申请使用的术语“羧基”表示-CO2H基团。
本申请使用的术语“烷氧基羰基”表示本文定义的烷氧基基团通过本文定义的羰基基团附加到其母体分子部分。烷氧基羰基的典型示例包括，但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔-丁氧基羰基。术语“卤代烷氧基羰基”、“氟代烷氧基羰基”、“烯氧基羰基”、“炔氧基羰基”、“碳环氧基羰基”、“杂环氧基羰基”、“芳氧基羰基”、“芳烷氧基羰基”、“杂芳氧基羰基”和“杂芳烷氧基羰基”同理定义。
本申请使用的术语“烷基羰基氧基”表示本文定义的烷基羰基基团通过氧原子附加到其母体分子部分。烷基羰基氧基的典型示例包括，但不限于乙酰基氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。术语“卤代烷基羰基氧基”、“氟代烷基羰基氧基”、“烯基羰基氧基”、“炔基羰基氧基”、“碳环基羰基氧基”、“杂环基羰基氧基”、“芳基羰基氧基”、“芳烷基羰基氧基”、“杂芳基羰基氧基”和“杂芳烷基羰基氧基”同理定义。
本申请使用的术语“烷基磺酰氧基”表示本文定义的烷基磺酰基团通过氧原子附加到其母体分子部分。术语“卤代烷基磺酰氧基”、“氟代烷基磺酰氧基”、“烯基磺酰氧基”、“炔基磺酰氧基”、“碳环基磺酰氧基”、“杂环基磺酰氧基”、“芳基磺酰氧基”、“芳烷基磺酰氧基”、“杂芳基磺酰氧基”、“杂芳烷基磺酰氧基”、“卤代烷氧基磺酰氧基”、“氟代烷氧基磺酰氧基”、“烯氧基磺酰氧基”、“炔氧基磺酰氧基”、“碳环氧基磺酰氧基”、“杂环氧基磺酰氧基”、“芳氧基磺酰氧基”、“芳烷氧基磺酰氧基”、“杂芳氧基磺酰氧基”和“杂芳烷氧基磺酰氧基”同理定义。
本文使用的术语“氨基”表示-NH2以及其中一个或两个氢独立地被选自以下组的取代基取代所得的衍生物或当两个氢被亚烷基基团取代（形成含有氮的环）。所述取代基群组由以下取代基组成：烷基、卤代烷基、氟代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、氟代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、碳环基羰基、杂环基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基以及上述的磺酰基和亚硫酰基基团。典型示例包括，但不限于甲氨基、乙酰氨基和二甲氨基。
本申请使用的术语“酰胺基”表示本文定义的氨基基团通过羰基附加到其母体分子部分。
本申请使用的术语“氰基”表示-C≡N基团。
本申请使用的术语“硝基”表示-NO2基团。
本申请使用的术语“叠氮基”表示-N3基团。
本申请使用的术语“氧膦基”包括-PH3以及其中一个、两个或三个氢独立地被选自以下组的取代基取代所得的衍生物。所述取代基组由以下取代基组成：烷基、卤代烷基、氟代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氟代烷基氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烷基氧基和氨基。
本申请使用的术语“磷酸基”表示-P(=O)OH2以及其中一个或两个氢氧根独立地被选自以下组的取代基取代所得的衍生物。所述取代基组由以下取代基组成：烷基、卤代烷基、氟代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氟代烷基氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烷基氧基和氨基。
本申请使用的术语“甲硅烷基”包括H3Si-以及其中一个、两个或三个氢独立地被选自以下由烷基、卤代烷基、氟代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组的取代基取代所得的衍生物。典型示例包括三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基（TBDPS）、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS/TBDMS）、三异丙基甲硅烷基（TIPS）和[2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基（SEM）。
本申请使用的术语“甲硅烷氧基”表示本文定义的甲硅烷基基团通过氧原子附加到其母体分子部分。
缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分别代表甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、全氟正丁基磺酰基、对甲苯磺酰基和甲磺酰基。本领域技术人员进一步使用的缩写一览表出现在每卷有机化学杂志的第一期；该列表通常记载于标题为缩写标准列表的表格中。
本申请使用的术语“施用”表示给对象提供一种药学试剂或组合物，包括但不限于专业医生给药或自行给药。
本申请使用的短语“神经系退行性病症”和“神经退行性疾病”表示中枢和末梢神经系统的大范围疾病和/或病症，例如，神经病理学，包括但不限于帕金森氏病、阿尔海默氏症（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、神经性萎缩、耳硬化症、中风、痴呆、多发性硬化、亨廷顿氏病、与获得性免疫缺陷性疾病（AIDS）有关的脑病以及其他与神经细胞毒性和细胞死亡有关的疾病。
本申请使用的短语“药学上可接受的”表示在医学正确评价的范围内的，与人和动物的组织接触后不产生过多的毒性、刺激、变态反应或其他问题或并发症，具有相对合理的收益/风险比的那些活性物质、化合物、原料、组合物和/或剂型。
本申请使用的短语“药学上可接受的载体”表示一种药学可接受的活性物质、组合物或载体，如一种液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂包封材料、涉及将试剂从身体的一个器官或部分运送或转移至另一器官或部分。每个载体必须是“可接受的”，其意义是与其他成分相容并且对患者无害。可用作药学可接受的载体的原料的示例包括：（1）糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；（2）淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；（3）纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；（4）粉末状西黄芪胶；（5）麦芽；（6）明胶；（7）滑石粉；（8）赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；（9）油，例如花生油，棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；（10）二醇类，如丙二醇；（11）多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；（12）酯，例如油酸乙酯和乙酯；（13）琼脂；（14）缓冲剂，例如氢氧化镁、氢氧化铝；（15）海藻酸；（16）无热原水；（17）等渗盐水；（18）林格氏溶液；（19）酒精；（20）pH缓冲溶液；（21）聚酯，聚碳酸酯和/或聚酸酐；和（22）其他药物制剂中采用的无毒性的配伍物质。
本申请使用的术语“药学上可接受的盐”表示化合物的相对无毒性的无机或有机盐。
本申请使用的术语“蛋白质病”表示任何与异常或错误折叠蛋白质的堆积和/或聚集相关的疾病。虽然蛋白质病通常为神经退行性疾病，但蛋白质病还包括其他组织疾病，包括肝脏、肌肉和心脏的病变，并且包括一些癌症。
本申请使用的术语“对象”表示被选为处理或治疗对象的人类或非人类的动物。
本申请使用的短语“疑似对象”表示表现出疾病或病态的一项或多项临床指标的对象。在某些实施例中，疾病或病态为癌症、神经退行性疾病或胰腺炎。
本申请使用的短语“有需要的对象”表示确定为需要接受本发明治疗或处理的对象。
本申请使用的短语“疗效”表示试剂对动物的局部或全身效应，特别是哺乳动物，更特别是人类。短语“治疗有效量”和“有效量”表示活性物质至少在细胞亚群中产生预期效果的剂量。治疗有效量包括在合理的收益/风险比下，适用于任何治疗的产生预期的局部或全身效应的药剂用量。例如，本发明方法中使用的某些活性物质，给予足够的量以使上述治疗产生合理的收益/风险比。
本申请使用的术语“治疗”患病对象或“治疗”疑似患病对象表示对对象进行药物治疗，例如，给予药剂，以减轻所属疾病的至少一种症状或防止其恶化。
Usp14抑制剂
本发明的一个方面涉及一种式I
所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、化学保护形式、对映异构体或立体异构体；其中，独立地发生以下状态，
W为或N-杂环基；
Z1为
Z2为
Z3为
Y为
X为
R1为烷基、取代的烷基、卤代烷基、氟代烷基、环烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、氟代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、碳环基羰基、杂环基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、磺酰基、亚磺酰基或-(CH2)mR6；
R2为烷基、取代的烷基、卤代烷基、氟代烷基、环烷基、烯基、炔基、碳环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、氟代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、碳环基羰基、杂环基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、磺酰基、亚磺酰基或-(CH2)mR6；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氟代烷基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、卤代烷氧基、氟代烷氧基、巯基、硫代烷基、卤代硫代烷基、氟代硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、磺酸、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氟代烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷氧基磺酰基、卤代烷氧基磺酰基、氟代烷氧基磺酰基、烯氧基磺酰基、炔氧基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酸、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、氟代烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、烷氧基亚磺酰基、卤代烷氧基亚磺酰基、氟代烷氧基亚磺酰基、烯氧基亚磺酰基、炔氧基亚磺酰基、氨基亚磺酰基、甲酸基、烷基羰基、卤代烷基羰基、氟代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、氟代烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羧基、卤代烷基羧基、氟代烷基羧基、烯基羧基、炔基羧基、烷基磺酰基氧基、卤代烷基磺酰基氧基、氟代烷基磺酰基氧基、烯基磺酰基氧基、炔基磺酰基氧基、卤代烷氧基磺酰基氧基、氟代烷氧基磺酰基氧基、烯氧基磺酰基氧基、炔氧基磺酰基氧基、烷基亚磺酰基氧基、卤代烷基亚磺酰基氧基、氟代烷基亚磺酰基氧基、烯基亚磺酰基氧基、炔基亚磺酰基氧基、烷氧基亚磺酰基氧基、卤代烷氧基亚磺酰基氧基、氟代烷氧基亚磺酰基氧基、烯氧基亚磺酰基氧基、炔氧基亚磺酰基氧基、氨基亚磺酰基氧基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、氧膦基、磷酰基、硅烷基、硅烷氧基或-(CH2)mR7；
R4为环烷基烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R5a为氢、卤素、低级烷基或低级卤代烷基；
R5b为氢、卤素、低级烷基或低级卤代烷基；
R6为烷基、卤代烷基、氟代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、氟代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、碳环基羰基、杂环基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、磺酰基或亚磺酰基；
R7为烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氟代烷基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、卤代烷氧基、氟代烷氧基、巯基、硫代烷基、卤代硫代烷基、氟代硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、磺酸、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氟代烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷氧基磺酰基、卤代烷氧基磺酰基、氟代烷氧基磺酰基、烯氧基磺酰基、炔氧基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酸、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、氟代烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、烷氧基亚磺酰基、卤代烷氧基亚磺酰基、氟代烷氧基亚磺酰基、烯氧基亚磺酰基、炔氧基亚磺酰基、氨基亚磺酰基、甲酸基、烷基羰基、卤代烷基羰基、氟代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、氟代烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羧基、卤代烷基羧基、氟代烷基羧基、烯基羧基、炔基羧基、烷基磺酰基氧基、卤代烷基磺酰基氧基、氟代烷基磺酰基氧基、烯基磺酰基氧基、炔基磺酰基氧基、卤代烷氧基磺酰基氧基、氟代烷氧基磺酰基氧基、烯氧基磺酰基氧基、炔氧基磺酰基氧基、烷基亚磺酰基氧基、卤代烷基亚磺酰基氧基、氟代烷基亚磺酰基氧基、烯基亚磺酰基氧基、炔基亚磺酰基氧基、烷氧基亚磺酰基氧基、卤代烷氧基亚磺酰基氧基、氟代烷氧基亚磺酰基氧基、烯氧基亚磺酰基氧基、炔氧基亚磺酰基氧基、氨基亚磺酰基氧基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、氧膦基、磷酰基、硅烷基、或硅烷氧基；
n为0、1或2；以及
m为1、2、3或4。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任意一种，其中W为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中R1烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基或烷基羰基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中R1为烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中R1为低级烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中R1为甲基、乙基、异丙基或异丁基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中R1为甲基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中R2为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中R2为烷基、环烷基、芳基、芳烷基或烷基羰基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中R2为低级烷基、低级环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苄基或低级烷基羰基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中R2为甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、苄基、或甲基羰基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中W为N-杂环基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中W为氮杂啶-1-基，吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基或N-甲基哌嗪-1-基（分别任选地被一至五个上文列出的N-杂环基取代基取代）。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中Z1为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中Z1为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中Z2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中Z2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，我中Z3为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中Z3为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中Z1为Z2为以及Z3为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中R3为氢、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、氰基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基或氨基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中R3为氢。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中Y为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中Y为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中Y为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中R4为环烷基烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中R4为杂环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中R4为芳烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中R4为杂芳烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中R4为苄基被0、1、2、3、4或5个独立地选自下组的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氟代烷基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、卤代烷氧基、氟代烷氧基、巯基、硫代烷基、卤代硫代烷基、氟代硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、磺酸、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氟代烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷氧基磺酰基、卤代烷氧基磺酰基、氟代烷氧基磺酰基、烯氧基磺酰基、炔氧基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酸、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、氟代烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、烷氧基亚磺酰基、卤代烷氧基亚磺酰基、氟代烷氧基亚磺酰基、烯氧基亚磺酰基、炔氧基亚磺酰基、氨基亚磺酰基、甲酸基、烷基羰基、卤代烷基羰基、氟代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、氟代烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羧基、卤代烷基羧基、氟代烷基羧基、烯基羧基、炔基羧基、烷基磺酰基氧基、卤代烷基磺酰基氧基、氟代烷基磺酰基氧基、烯基磺酰基氧基、炔基磺酰基氧基、卤代烷氧基磺酰基氧基、氟代烷氧基磺酰基氧基、烯氧基磺酰基氧基、炔氧基磺酰基氧基、烷基亚磺酰基氧基、卤代烷基亚磺酰基氧基、氟代烷基亚磺酰基氧基、烯基亚磺酰基氧基、炔基亚磺酰基氧基、烷氧基亚磺酰基氧基、卤代烷氧基亚磺酰基氧基、氟代烷氧基亚磺酰基氧基、烯氧基亚磺酰基氧基、炔氧基亚磺酰基氧基、氨基亚磺酰基氧基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、氧膦基、磷酰基、硅烷基、硅烷氧基或-(CH2)mR7。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中R4为对甲氧基苄基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中R5为氢。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中n为0。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中n为1。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中n为2。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中m为1。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中m为2。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中m为3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中m为4。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中化合物为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中化合物为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中Z1为Z2为Z3为以及Y为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中Z1为Z2为Z3为以及Y为R3为氢；X为R5a为氢；以及R5b为氢。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中Z1为Z2为Z3为Y为R3为氢；X为R5a为氢；R5b为氢；以及n为1。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中Z1为Z2为Z3为以及Y为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中Z1为Z2为Z3为Y为R3为氢；R4为芳烷基；X为R5a为氢；以及R5b为氢。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中Z1为Z2为Z3为Y为R3为氢；R4为p-甲氧基苯基；X为R5a为氢；R5b为氢；以及n为1。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物的任意一种，其中所述化合物选自下组：
本发明的很多化合物可以与药学上相容的平衡离子成盐（即，药学上可接受的盐）的形式提供。“药学上可接受的盐”指任何无毒性的盐，在其给予受试者后，其能够直接或间接地提供本发明的化合物或化合物的前药。“药学上可接受的平衡离子”指盐的离子部分，当其从给予受试者的盐中释放时，不产生毒性。可以与多种酸形成药学上可接受的盐，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。与相应的游离碱形式相比，盐在水性或其他质子溶剂中更易于溶解。
通常用于制备药学上可接受的盐的酸包括无机酸，如氢硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二氢酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡糖酸、葡萄醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机和有机酸。因所述药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐及其类似盐。药学上可接受的酸的附加盐，包括与如盐酸和氢溴酸等无机酸形成的，以及与如马来酸等有机酸形成的。
与酸性官能团形成药学上可接受的盐的适合的碱包括，但不限于碱金属的氢氧化物，如钠、钾、和锂；碱土金属的氢氧化物，如钙和镁；其他金属的氢氧化物，如铝和锌；铵和有机胺，如未取代或羟基取代的单-、二-或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、二-或三-（2-羟基-低级烷基胺），如单-、二-、或三-（2-羟基乙基）胺、2-羟基-叔丁基胺、或三-（羟基甲基）甲胺、N,N-二-低级烷基-N-（羟基低级烷基）-胺，如N,N-二甲基-N-（2-羟基乙基）胺、或三-（2-羟基乙基）胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；以及氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等等。
本发明的某些化合物及其盐可能存在一种以上晶型，本发明包括其每种晶型及混合物。
本发明的某些化合物及其盐还可能以溶剂化物形式存在，例如水合物，本发明包括其每种溶剂化物及其混合物。
本发明的某些化合物可能含有一个或多个手性中心，以及存在于不同的旋光活性形式中。当本发明的化合物含有一个手性中心时，化合物存在两种对映异构体形式，本发明包括两个对映异构体以及对映异构体的混合物，如外消旋混合物。可以采用本领域技术人员公知的方法将对映异构体进行拆分，例如形成非对映异构体的盐之后，通过例如结晶法可以进行分离；形成非对映异构体的衍生物或复合物，通过例如结晶法、气-液或液相色谱可以进行分离；使用对映异构体特异性试剂与一种对映异构体进行选择性反应，例如酶酯化反应；或者在手性条件下的气-液或液相色谱，例如在手性支持物上，比如键合手性配体的硅胶，或者存在手性溶剂。可以理解的是，当通过上文所述的分离方法中的一种将所需的对映异构体转化成另一种化学实体后，再通过进一步的步骤释放所需的对映异构体形式。可选的，可以使用旋光活性试剂、底物、催化剂或溶剂通过手性合成法，或者通过不对称转化将一种对映异构体转化成其他形式来合成特定的对映异构体。
当本发明的化合物含有一个以上手性中心时，其可能存在于非对映异构体形式中。可以采用本领域技术人员公知的方法分离非对映异构体，例如层析法或结晶法以及上文所述的可以分离单一对映异构体的方法。本发明包括本发明化合物的每种非对映异构体及其混合物。
本发明的某些化合物可能以不同的互变异构体或不同的几何异构体的形式存在，本发明包括本发明化合物的每种互变异构体和/或几何异构体及其混合物。
本发明的某些化合物可能以可以被分离的不同的稳定构象形式存在。由于不对称单键的旋转受限，例如空间位阻或环张力引起的不对称扭转，可以使不同的构象异构体分离。本发明包括本发明化合物的每种构象异构体及其混合物。
本发明的某些化合物可能以两性离子形式存在，本发明包括本发明化合物的每种两性离子及其混合物。
本发明还包括前药。本申请所使用的术语“前药”指通过某些生理化学途径在体内被转化成母体药物的活性物质（例如，前药在生理pH下转化成所需药物形式）。因为在某些情况下其可能比母体药物更容易施用，所以前药经常是有益的。例如，在口服时，其可能是能生物利用的，而母体药物则不能。前药还可能改善母体药物在药物组合物中的溶解度。前药的一个例子是，不具有限制作用，本发明的化合物以酯（“前药”）的形式给药以便于其穿过细胞膜，此时水溶性是不利的，但是然后一旦进入细胞将其水解代谢成羧酸，此时水溶性是有利的。前药具有多种有益的性质。例如，前药与最终的药物相比可能具有更好的水溶性，从而利于静脉施用该药物。前药与最终的药物相比还可能具有更高水平的口服生物利用度。施用后，在血液或组织中前药被酶解或化学裂解以便输送母体药物。
典型的前药通过裂解释放相对应的游离酸，本发明化合物的此类可水解的酯形式的残基包括但不限于羧酸取代基（例如，-C(O)2H或含有羧酸的部分），其中游离的氢被具（C1-C4）烷基、（C2-C12）烷酰氧基甲基、（C4-C9）1-（烷酰氧基）乙基、具有5至10各碳原子的1-甲基-1-（烷酰氧基）-乙基、具有3至6各碳原子的烷氧基羰基酰氧基甲基、具有4至7各碳原子的1-（烷氧基羰基酰氧基）乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-（烷氧基羰基酰氧基）乙基、具有3至9个碳原子的N-（烷氧基羰基）氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-（N-（烷氧基羰基）氨基）乙基、3-酞基、4-呋喃酮基、γ-4-丁酸内酯基、二-N,N-（C1-C2）烷氨基（C2-C3）烷基（如β-二甲基氨乙基）、氨甲酰基-（C1-C2）烷基、N,N-二（C1-C2）-烷氨甲酰基-（C1-C2）烷基以及哌啶子基-、吡咯子基-或吗啉（C2-C3）烷基取代。
其他典型的前药释放本发明化合物的醇或胺形式，其中羟基或胺取代基中的游离氢被（C1-C6）烷酰氧基甲基、1-（（C1-C6）烷酰氧基）乙基、1-甲基-1-（（C1-C6）烷酰氧基）乙基、（C1-C6）烷氧基羰基氧基甲基、N-（C1-C6）烷氧基羰基氨基-甲基、琥珀酰基、（C1-C6）烷酰基、α-氨基（C1-C4）烷酰基、芳基乙酰基和α-氨酰基、或α-氨酰基-α-氨酰基，其中所述的α-氨酰基部分独立地为蛋白质中天然存在的任何L-氨基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基（糖类半缩醛羟基分离所产生的残基）取代。
如发明所使用的术语“保护基团”是指保护潜在活性官能团使其免于不希望的化学转化的临时取代基。此类保护基团的示例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚、以及醛和酮分别的缩醛和缩酮。已对保护基团化学领域进行了综述（Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,2nded.;Wiley:NewYork,1991）。本发明化合物的保护形式包括在本发明的范围内。
如发明所使用的术语“化学保护形式”是指一种化合物，其中一个或多个活性官能团被保护起来以免于不希望的化学反应，也就是说以受保护或保护的基团的形式（也称为受遮蔽或遮蔽的基团）。对制备、纯化和/或操作而言，化学保护形式的活性化合物可能是更方便或需要的。
通过保护活性官能团，可以进行涉及其他未保护的活性官能团的反应，而不会影响受保护的基团；通常在后续步骤中，可以将保护基团移除，而不会对剩余的分子造成实质上的影响。例如，参见ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.GreenandP.Wuts,Wiley,1991)和ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.GreenandP.Wuts;3rdEdition;JohnWileyandSons,1999)。
例如，可以以醚（-OR）或酯（-OC(=O)R）的形式来保护羟基基团，例如：t-丁基醚；苄基、二苯甲基（二苯基甲基）、或三苯甲基（三苯基甲基）醚；三甲基硅烷基或t-丁基二甲基硅烷基醚；或乙酰基酯（-OC(=O)CH3，-OAc）。
例如，可以分别以缩醛或缩酮的形式来保护醛基或酮基基团，其中通过与，例如伯醇反应，将羰基（C(=O)）转化为二醚（C(OR)2）。在含有酸的条件下使用大大过量的水进行水解可以容易地将醛基或酮基再生。
例如，可以以酰胺（-NRC(=O)R）或氨基甲酸乙酯（-NRC(=O)OR）的形式保护胺基基团，例如：甲基酰胺（-NHC(=O)CH3）；苯甲氧基酰胺（-NHC(=O)OCH2C6H5NHCbz）；t-丁氧基酰胺（-NHC(=O)OC(CH3)3，-NHBoc）；2-联苯基-2-丙氧基酰胺（-NHC(=O)OC(CH3)2C6H4C6H5NHBoc）、9-芴基甲氧基甲酰胺（-NHFmoc）、6-硝基苄氧基甲酰胺（-NHNvoc）、2-三甲基硅基乙基氧基甲酰胺（-NHNeoc）、2,2,2-三氯乙氧基甲酰胺（-NHTroc）、烯丙氧基甲酰胺（-NHAlloc）、2-（苯磺酰基）乙氧基甲酰胺（-NHPsec）；或者在适宜情况下（例如，环胺），硝基氧基。
例如，可以以酯或酰胺的形式保护羧酸基团，例如：苄酯；t-丁酯；甲酯；或甲酰胺。
例如，可以以硫醚（-SR）的形式保护巯基基团，例如：苄基硫醚；或乙酰氨基甲基硫醚（-SCH2NHC(=O)CH3）。
药物组合物
本发明提供了一种包含Usp14抑制剂的药物组合物。在一个方面，本发明提供了一种药学可接受的组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述化合物，并将其与一种或多种药学上可接受的载体（添加剂）和/或稀释剂一起制剂。在另一个方面，本发明的活性物质可以单独施用，或与药学可接受的载体混合施用，还可以与其他试剂共同施用。因此，联合治疗包括连续、同时和分别、或一种或多种本发明的化合物共同施用，其中当施用后来的化合物时，先前施用的治疗效果尚未完全消失。
如下文所详述的，本发明的药物组合物特别地制成以固体或液体形式给药，包括适于下述的那些：（1）口服给药，例如灌服（水溶液或非水溶液或混悬液），片剂，例如靶向口腔、舌下和全身吸收的，丸剂、粉剂、颗粒剂，用于舌部的糊剂；（2）肠道外给药，以例如无菌溶液或混悬液，或缓释制剂的形式；通过例如皮下、肌内、静脉或硬膜外注射给药；（3）局部应用，例如以乳膏、软膏或控释贴片或喷雾剂形式用于皮肤；（4）阴道内或直肠内给药，例如以阴道栓、乳膏或泡沫形式；（5）舌下给药；（6）眼部给药；（7）透皮给药；或（8）鼻腔给药。
如上文所述，在某些实施方式中，本发明的活性物质可以是含有碱性官能团的化合物，如氨基或烷基氨基，这样其能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。这些盐可以在给药载体或制剂生产过程中原位制备，或使用适宜的有机或无机酸与本发明纯化的化合物进行单独的反应，并在随后的纯化过程中分离形成的盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐和月桂基磺酸盐等等（参见，例如Bergeetal.(1977)"PharmaceuticalSalts",J.Pharm.Sci.66:1-19）。
主体化合物的药学上可接受的盐包括常规的无毒盐或所述化合物的季铵盐，例如来自无毒的有机或无机酸。例如，此类常规的无毒盐包括那些由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等形成的盐；以及由有机酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟基乙磺酸等等制备成的盐。
在其他情况中，本发明的化合物可以是含有一种或多种酸性官能团的化合物，这样其能够与药学上可接受的碱形成药学可接受的盐。这些盐可以同样在给药载体或制剂生产过程中原位制备，或使用适宜的碱，如药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸根或碳酸氢根，铵，或药学可接受的有机伯、仲或叔胺与游离酸形式的纯化化合物进行单独的反应制备。代表性的碱或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、和铝盐等等。用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等等（参见，例如Bergeetal.，如上文所述）。
在本发明的组合物中还可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学可接受的抗氧化剂的示例包括：（1）水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；（2）油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基羟基茴香醚（BHA）、二丁基羟基甲苯（BHT）、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及（3）金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸（EDTA）、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明化合物的制剂可以以单位剂型的形式存在，可以采用药学领域公知的任意方法制备。可以根据治疗对象和特定给药方式的不同，调整活性成分的用量，活性成分可以与载体材料组合生产单剂量制剂。与载体材料组合生产单剂量制剂的活性成分的剂量一般是产生治疗效应的活性成分的剂量。
在某些实施例中，本发明的制剂包含辅料，包括但不限于，环糊精、脂质体、胶束形成试剂，例如胆汁酸、和聚合物载体例如聚酯和聚酐；以及本发明的活性物质。在某些实施方式中，前述制剂使得本发明的试剂具有口服生物可利用性。
这些制剂或组合物的制备方法可以包括将本发明的化合物与载体以及任选地一种或多种附加组分混合的步骤。
用于口服给药的本发明化合物的液体制剂包括药学可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性成分以外，液体制剂可以含有在本领域中常用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油（特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、丙三醇、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂如润湿剂、乳化和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、香味剂和防腐剂。
混悬液，除了活性化合物以外，还可以含有助悬剂例如乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨醇酯、微晶纤维素、铝金属氢氧化物、膨润土、琼脂和西黄耆胶及其混合物。
本发明适于口服给药的制剂可以是以胶囊剂、扁胶囊剂、丸剂、片剂、糖锭剂（使用矫味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄耆胶）、粉剂、颗粒剂、或在水性或非水性液体中的溶液或混悬液、或水包油或油包水液体乳剂、酏剂或糖浆剂、或软锭剂（使用惰性基质，如明胶和丙三醇，或蔗糖和阿拉伯胶）和/或漱口剂等形式，其中均含有预设剂量的本发明化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以以大丸剂、糖饵剂或糊剂的形式施用。
在用于口服的本发明的固体制剂（胶囊、片剂、丸剂、锭剂、粉剂、颗粒等）中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或下述中的任意一种：（1）填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；（2）粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；（3）保湿剂，如丙三醇；（4）崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；（5）溶液阻滞剂，如石蜡；（6）吸收促进剂，如季铵盐化合物；（7）润湿剂，如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；（8）吸收剂，如高岭土和膨润土；（9）润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；以及（10）着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂中，药物组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物中还可以作为软壳和硬壳胶囊中的填充成分，使用如乳糖或奶糖，以及高分子量聚乙二醇等此类辅料。
可以通过压片或压模制备片剂，任选地使用一种或多种附加成分。可以使用粘合剂（例如，明胶或羟丙甲纤维素）、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂（例如，羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠）、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。通过使用适宜机器将使用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物压模制备压模片剂。
本发明药物组合物的片剂，和其他固体剂型如锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可以任选地用包衣和包壳来包衣或修饰，如肠溶性包衣和药物制剂领域所公知的其他包衣。还可以被制成能够缓释或控释活性成分的制剂，使用例如不同比例的羟丙甲纤维素可以提供所需的释放性质，其他聚合物基质、脂质体和/或微球。本发明的组合物还可以被制成速释制剂，例如冻干制剂。可以通过以下方法进行灭菌，例如使用细菌截留滤膜过滤，或以无菌固体组合物形式加入杀菌剂，临用前可以将其立即溶解在无菌水或某些其他无菌注射用基质中。这些组合物还可以任选地含有遮光剂，并且可以是只在，或者优选地在胃肠道的某部分释放活性成分的组合物，任选地以迟滞方式。植入组合物的例子，其可以使用包括聚合物底物和蜂蜡。活性成分还可以是微囊形式，如果适用，可以使用上文所述的一种或多种赋形剂。
用于直肠或阴道给药的本发明供的药物组合物制剂可以是栓剂，其可以通过将本发明的一种或多种化合物与一种或多种适宜的非刺激性辅料或载体混合制备，包括例如可可豆脂、聚乙二醇、栓剂蜂蜡或水杨酸盐，其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或阴道中融化并释放活性化合物。
用于阴道给药的本发明的制剂还包括阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂，其中含有本领域公知的适宜的载体。
用于局部或经皮给药的本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴片剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体混合，并且可以加入任意的可能需要的防腐剂、缓冲液或推进剂。
除了本发明的活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂中可以含有辅料，如动物和植物脂肪、油、蜂蜡、石蜡、淀粉、西黄耆胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
除了本发明的活性化合物以外，粉末剂和喷雾剂可以含有辅料，如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可以含有常规的推进剂，如氯氟烃、挥发性未取代烃，如丁烷和丙烷。
透皮贴片在将本发明的化合物控释输送至体内方面更具优势。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适宜的介质中制备。还可以使用吸收促进剂以增加穿过皮肤的化合物的通量。可以通过使用速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中以控制该通量的速率。
眼用制剂，眼用软膏、粉剂、溶液等也均属于本发明的保护范围。
用于胃肠外给药的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳状液、或者无菌粉末，其在临用前可以使用无菌注射用溶液或分散液复溶，其中可以含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与目标患者的血液等渗的溶质、或助悬或增稠剂。
可以引入本发明药物组合物的适宜水性或非水性载体的示例包括水、乙醇、多元醇（如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等）及其适宜的混合物，植物油如橄榄油，以及可注射有机酯类如油酸乙酯。可以通过例如使用包衣材料如卵磷脂，通过维持分散时所需粒径，以及通过使用表面活性剂来维持适宜的流动性。
在某些情况下，为了延长药物的作用，可以延缓药物通过皮下或肌内注射的吸收。可以通过使用水溶性较差的晶体或无定型材料的液体混悬液来实现这一效果。而且，药物的吸收速率依赖于其溶出速率，反过来其可能依赖于晶体尺寸和晶型。或者，胃肠外给药药物剂型的延迟吸收可以通过将药物溶解或分散于油性溶剂中来实现。
可以通过将目标化合物在生物可降解聚合物，如聚乳酸-聚乙交酯中形成微囊基质制备可注射储库剂型。通过调节药物与聚合物的比率，以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他生物可降解聚合物的例子包括聚（原酸酯）和聚（酸酐）。储库型可注射制剂还可以通过将药物包埋入与机体组织具有相容性的脂质体或微乳来制备。
包含本发明活性物质的典型制剂的确定是基于不同的性质，包括，但不限于，在体温下的化学稳定性、有效释放时间、毒性和最佳剂量。
本发明的制剂可以通过口服、胃肠外、局部或直肠给药。无疑可以将其制成适于每种给药途径的剂型。例如，可以将其以片剂或胶囊剂型的形式给药，以注射剂、吸入剂，眼洗液、软膏剂、栓剂剂的形式，通过注射、输注或吸入给药；以洗液或软膏局部给药；以及以栓剂直肠给药。
无论选择何种给药途径，可以以适宜水合物形式使用的本发明化合物，和/或本发明的药物组合物，可以通过本领域公知的常规方法将其制成药学可接受的剂型。
本发明的治疗方法
本发明进一步提供了一种治疗蛋白质病和增加蛋白质分解可能有治疗效果的其他疾病，包括神经退行性疾病的新型治疗方法，包括给予对象（例如，有相关需要的对象）有效量的本发明化合物。
有相关需要的对象可以包括，例如已被确诊患有蛋白质病的对象或因蛋白质病进行过治疗的对象，包括已对此前的治疗耐受的对象。
本发明的方法可以用于治疗任何蛋白质病。此类蛋白质病的例子包括，但不限于，阿尔茨海默氏症、脑β-淀粉样血管病、视网膜神经节细胞变性、朊病毒病（例如，牛海绵状脑病、库鲁病、克雅氏病、变异型克雅氏病、格-斯二氏综合征、致死性家族失眠症）、Tau病变（例如，额颞叶痴呆、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、额颞叶变性）、额颞叶变性、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、遗传性脑出血伴淀粉样变（Iclandic）、遗传性多发梗死痴呆症、亚历山大病、丝氨酸蛋白酶抑制蛋白病变、家族性淀粉样神经病变、老年系统性淀粉样变、丝氨酸蛋白酶抑制蛋白病变、AL淀粉样变、AA淀粉样变、II型糖尿病、主动脉中层淀粉样变、ApoAI淀粉样变、ApoII淀粉样变、ApoAIV淀粉样变、芬兰型家族性淀粉样变、溶菌酶淀粉样变、纤维蛋白原淀粉样变、透析淀粉样变、包涵体肌炎/肌病、白内障、甲状腺髓样癌、心脏心房淀粉样变、垂体泌乳素瘤、遗传性晶格角膜营养不良、皮肤苔藓淀粉样变、角膜乳铁蛋白淀粉样变、角膜乳铁蛋白淀粉样变、肺泡蛋白沉积症、齿源性肿瘤淀粉样变、精囊淀粉样变、囊性纤维化、镰状细胞病、重症肌肉病变、遗传性斑痣性错构瘤病、1型脊髓小脑共济失调、Angelman综合征、巨轴突神经病变、伴骨派吉特氏病和额颞叶痴呆的包涵体肌病（IBMPFD）。
在某些实施方式中，本发明的目标药物组合物与足量的输送物质相结合来将治疗有效量的结合的治疗剂或作为预防或治疗的一部分的其他材料输送入患者。活性物质的需要浓度将依赖于药物的吸收、失活和排泄速率以及化合物的输送速率。值得注意的是，还可以根据待缓解疾病的严重程度改变剂量。可以进一步理解的是，针对任意特定对象，将根据个体的需要和负责给予或监督组合物给药的专业人员的意见随时调整特定的给药方案。典型地，将采用本领域技术人员公知的技术确定剂量。
可以通过参考试剂的血浆浓度确定目标试剂的剂量。例如，可以使用最大血浆浓度（Cmax）和0时刻至无穷时间段的血浆浓度对时间曲线下面积（AUC(0-4)）。本发明的剂量包括使Cmax和AUC(0-4)产生上述值的和使那些参数具有更大或更小值的其他剂量。
可以改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量，以使得活性成分的剂量针对特定患者、组合物和给药方式而言，能够有效取得所需的治疗效应，同时不会对患者产生毒性。
选择的剂量水平将依赖于多种因素，包括所使用的特定试剂的活性，给药途径，给药时间，所使用的特定化合物的排泄或代谢速率，治疗持续时间，其他药物，与所使用的特定化合物联用的化合物和/或材料，被治疗患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康状况和既往医疗史，以及医疗领域公知的其他因素。
具备本领域普通技能的医师或兽医能够容易地确定和开具所需药物组合物有效量的处方。例如，医师或兽医可以开具处方和/或施用药物使药物组合物中本发明的活性物质的剂量水平低于达到预期治疗效应的所需剂量并逐渐增加剂量直至其达到预期效应。
一般而言，本发明试剂的适宜每日剂量将是能够产生治疗效应的活性物质的最低剂量。该有效剂量将通常依赖于上述因素。
如有需要，试剂的有效每日剂量可以在一天中以适宜的间隔分成两次、三次、四次、五次、六次或者更多次施用，可选的以单位剂量形式施用。
使特定患者产生最好治疗效果的精确给药时间和任何特定活性物质的量剂量将依赖于特定试剂的活性、药代动力学性质和生物利用度，患者的身体状况（包括年龄、性别、疾病类型和阶段、总体身体状况、对给定剂量以及药物治疗类型的应答），给药途径等等。本申请给出的指导原则可以用于优化治疗，例如确定最佳施用时间和/或给药量，其将仅需要常规实验，包括监测对象和调整给药剂量和/或时间。
在对对象进行治疗的同时，可以通过在24小时时段内在预设时间点检测一个或多个相关参数对对象的健康状况进行监测。根据该监测的结果，可以对治疗的各个方面进行优化，包括补充剂、用量、施用时间和制剂。可以定期对患者进行再评价，通过测定相同参数确定其改善程度，首次此类再评价一般在从治疗开始起算第四周的末期开展，随后的再评价在治疗期间每四至八周开展一次，此后每三个月开展一次。治疗可以持续数月或甚至数年，人类治疗的典型长度为最少一个月。可以依据这些再评价结果调整例如给药剂量和给药时间。
开始时，可以使用低于化合物最佳剂量的较小剂量进行治疗。随后，可以较小幅度地逐渐增加剂量直至达到最佳治疗效果。此外，与调节自养相关基因产物的药物以及第二种药物，例如用于治疗自噬相关疾病的另一种药物联用可以减少单独每种活性物质的所需剂量，因为不同化合物和/或药物效果的起效时间和作用持续时间可能是互补的。
本发明的一个方面涉及一种抑制Usp14蛋白脱泛素化活性的方法，包括将所述Usp14蛋白质与任意一种前述化合物的，或其其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、化学保护形式、对映异构体或立体异构体相接触。
本发明的另一个方面涉及一种在细胞内增强通过蛋白酶体的蛋白降解的方法，包括将细胞与任意一种前述化合物，或其其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、化学保护形式、对映异构体或立体异构体相接触。
本发明的另一个方面涉及在对象中治疗或预防蛋白质病的方法，包括给予对象任意一种前述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、化学保护形式、对映异构体或立体异构体。
在某些实施方式中，本发明涉及任意一种前述方法，其中蛋白质病选自下组：阿尔茨海默氏症、脑β-淀粉样血管病、视网膜神经节细胞变性、牛海绵状脑病、库鲁病、克雅氏病、变异型克雅氏病、格-斯二氏综合征、致死性家族失眠症、额颞叶痴呆、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、额颞叶变性、额颞叶变性、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、遗传性脑出血伴淀粉样变（Iclandic）、遗传性多发梗死痴呆病、亚历山大病、家族性淀粉样神经病变、老年系统性淀粉样变、丝氨酸蛋白酶抑制蛋白病变、AL淀粉样变、AA淀粉样变、II型糖尿病、主动脉中层淀粉样变、ApoAI淀粉样变、ApoII淀粉样变、ApoAIV淀粉样变、芬兰型家族性淀粉样变、溶菌酶淀粉样变、纤维蛋白原淀粉样变、透析淀粉样变、包涵体肌炎/肌病、白内障、甲状腺髓样癌、心脏心房淀粉样变、垂体泌乳素瘤、遗传性晶格角膜营养不良、皮肤苔藓淀粉样变、角膜乳铁蛋白淀粉样变、角膜乳铁蛋白淀粉样变、肺泡蛋白沉积症、齿源性肿瘤淀粉样变、精囊淀粉样变、囊性纤维化、镰状细胞病和重症肌肉病变。
在某些实施方式中，本发明涉及任意一种前述方法，其中蛋白质病是阿尔茨海默氏症、额颞叶变性、肌萎缩性侧索硬化症或马查多-约瑟夫病。
本发明的另一个方面涉及一种在对象中治疗或预防疾病的方法，其中增强蛋白分解对于所述疾病具有治疗性，包括给予对象任意一种前述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、化学保护形式、对映异构体或立体异构体，或其药物组合物。
在某些实施方式中，本发明涉及任意一种前述方法，其中疾病选自下组：遗传性斑痣性错构瘤病、1型脊髓小脑共济失调、Angelman综合征、巨轴突神经病变、伴骨派吉特氏病和额颞叶痴呆的包涵体肌病（IBMPFD）。
本发明的另一个方面涉及增强对象蛋白酶体功能的方法，包括给予对象任意一种前述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、化学保护形式、对映异构体或立体异构体，或其药物组合物。
本发明的另一个方面涉及在对象中增加Tau、TDP-43或ataxin-3降解的方法，包括给予对象任意一种前述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、化学保护形式、对映异构体或立体异构体，或其药物组合物。
在某些实施方式中，本发明涉及任意一种前述方法中，其中所述对象是人。
实施例
通过参考下述实施例将更易于理解本发明的一般性描述，将其包括于此仅出于解释本发明的某些方面和实施方式的目的，而非旨在限制本发明。
实施例1–抑制剂的合成
本发明选定化合物的一种合成方法如下文所示。IU2-8、IU2-9、IU2-10、IU2-12和IU2-13的1HNMR谱（300MHz，CDCl3）见图12。
中间体1。将环己基-1-酮（33.6g，342mmol）在室温条件下滴加至含有硫（11.5g，359mmol）和乙基2-氰基乙酸乙酯（38.7g，342mmol）的50mL乙醇混悬液中，随后加入二乙胺（DEA）（25.0g，342mmol），确保温度维持在50℃以下。将得到的混合物在45℃下搅拌1h，随后冷却至0℃并过滤。使用冷乙醇洗涤收集得到的材料并进行真空干燥，以获得呈黄色固体的中间体1（57.8g，收率：75%）。
中间体2。将中间体1（7.1g，31.5mmol）混悬于甲酰胺（25mL）中，在145℃下加热过夜。将得到的混合物冷却至室温并过滤。使用乙酸乙酯洗涤收集得到的材料，以获得呈浅棕色固体的中间体2（5.2g，收率：80%）。
中间体3。将中间体2（5.2g，25.2mmol）溶于三氯氧磷（20mL）中制成溶液，回流加热3h。将溶液浓缩并加入100mL冰水，随后滴加10%的氨水使其pH至8。使用二氯甲烷（3x50mL）萃取得到的混合物并且干燥合并后的有机相（硫酸钠），之后进行过滤和浓缩。使用快速层析色谱对粗品进行纯化，以获得中间体3（4.4g，收率：78%）。
化合物4。将中间体3（50mg，0.22mmol）、二甲胺（20mg，0.44mmol）和三乙胺（45mg，0.44mmol）在甲醇（10mL）中混合，室温条件下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备TLC纯化残余物，以获得最终产物4（45mg，收率：88%）。
通过在合成的最后一步将二乙胺替换成其他适宜的胺来制备其它类似物。
实施例2--Usp14介导的底物脱泛素化
为检测Usp14是否是人蛋白酶体的潜在抑制剂，开发了一种纯化方法以制备缺乏可检测水平脱泛素化酶Usp14的蛋白酶体（根据Wangetal.,(2007),Biochemistry,46,3553-3565改进）。简而言之，利用携带HTBH-标记的hRpn11的稳定HEK293细胞系大规模亲和纯化人蛋白酶体。在含有蛋白酶抑制剂的裂解缓冲液（50mMNaH2PO4[pH7.5]、100mMNaCl、10%丙三醇、5mMMgCl2、0.5%NP-40、5mMATP、和1mMDTT）中对细胞进行杜恩斯匀浆。洗涤裂解物，然后在4°C条件下使用NeutrAvidin琼脂糖树脂（ThermoScientific）孵育过夜。然后将小珠依次用过量的裂解缓冲液和洗涤缓冲液（50mMTris-HCl[pH7.5]、1mMMgCl2和1mMATP）洗涤。为了生成VS-蛋白酶体，将1至1.5μM的Ub-VS（BostonBiochem）加入树脂，在30°C条件下孵育2h。通过使用至少20个柱床体积的洗涤缓冲液洗涤小珠以除去残余的Ub-VS。使用TEV蛋白酶（Invitrogen）进行裂解，将26S蛋白酶体从小珠上洗脱下来。
使用该蛋白酶体纯化方法，可以从hRpn11-标记的HEK293细胞系中亲和纯化人蛋白酶体。通过使用抗-Usp14和抗-Uch37抗体的Western印迹，对缺乏Usp14但含有相关脱泛素化酶Uch37的蛋白酶体的纯化进行了确证（分别见图1A和1B）。纯化后的缺乏Usp14的蛋白酶体（也称为26S蛋白酶体）保留了高水平的脱泛素化酶活性，使用泛素-乙烯砜处理蛋白酶体能够对其脱泛素化酶活性产生不可逆的抑制（Ub-VS，Yaoetal.,(2006)Nat.CellBiol.,8,994-1002）。Ub-VS通过与位于巯基蛋白酶类去泛素化酶活性位点中的半胱氨酸形成加合物来抑制底物的脱泛素化。如图1B所示，将Ub-VS加入26S蛋白酶体后，结果其与所用可检测的Uch37形成无酶活性的VS-Uch27加合物。
为了产生纯化、重组的Usp14酶，在E.coli菌株Rosetta2（DE3）细胞（Novagen）中表达GST-Usp14（WT和C114A变体）。在37°C下培养培养物直至OD600达到0.6至0.8，使用1mMIPTG在室温条件下同表达产物孵育过夜。然后在含有蛋白酶抑制剂的PBS中收集细胞，并利用弗氏压滤器将其裂解。将澄清的裂解物与GST琼脂糖4B树脂（GEHealthcare）4°C下孵育1h，随后依次用过量的PBS和含有100mMNaCl的PBS对其进行洗涤。室温条件下在裂解缓冲液（50mMTris-HCl[pH8.0]、150mMNaCl、2.5mMCaCl2和0.1%2-巯基乙醇）中作用3h，通过凝血酶除去GST部分。在使用洗脱缓冲液（在50mMTris-HCl[pH8.0]中的10mM还原的谷胱甘肽）进行凝血酶裂解前，洗脱用于蛋白酶体结合检测的GST-标记的Usp14蛋白。
上述抑制的“VS-蛋白酶体”，其因经过Ub-VS的处理而缺乏内源性的脱泛素化活性，使用重组Usp14成功对其进行了重构（图2）。仅使用经1nMUb-VS处理的人蛋白酶体（VS-蛋白酶体）、仅使用400nMUsp14、或使用被4或40nM重组Usp14蛋白所重构的VS-蛋白酶体，进行Ub-AMC水解检测。如上文所描述的，VS-蛋白酶体的脱泛素化活性几乎完全被抑制（图3）。而相反的是，重构的Usp14/VS蛋白酶体显示出了很强的脱泛素化活性（图3）。事实上，与单独的仅仅使用Usp14相比，Usp14/VS蛋白酶体的Ub-AMC水解活性增强800倍（图3）。因此，通过与蛋白酶体复合使Usp14的酶活性增强。因此，Ub-AMC实验使随后的重组成功进行。
Ub-AMC实验还用于检测由重构的Usp14-蛋白酶体复合物引起的Ub-AMC水解的动力学。在30分钟内对因已被不同量的Usp14重构过的Usp14/VS蛋白酶体引起的Ub-AMC的水解进行监测（图4）。对该检测结果的分析证明了Usp14与蛋白酶体的亲和力为约为4nM。
实施例3--Usp14抑制蛋白酶体的降解
通过使用泛素依赖型蛋白酶体底物聚泛素化细胞周期蛋白B（Ubn-ClnB）的体外降解实验对Usp14对泛素化底物降解作用的影响进行了检测。在这些实验中，将Ubn-ClnB与含有野生型或无催化活性的Usp14（60nM）的人蛋白酶体（4nM）共同孵育。在这些实验中使用的无催化活性的Usp为Usp14-C114A，其中在Usp14脱泛素化的活性位点含有一个突变。值得注意的是，野生型Usp14和Usp14-C114A均能够与26S哺乳动物蛋白酶体结合（图2）。如图5所示，Usp14强烈抑制细胞周期蛋白B的降解，而Usp14的活性位点的突变则几乎没有抑制作用。通过活性位点突变使得Ubn-ClnB降解作用抑制的缺乏表明：野生型Usp14的泛素链修剪活性是Usp14蛋白酶体降解抑制活性所需的。事实上，在含有野生型Usp14的样本中进行的免疫印迹分析验证了源于细胞周期蛋白B的泛素群中存在大量的修剪，而在无催化活性的Usp14的样本中其几乎消除（图5）。
在HEK293人细胞系中观察到了Usp14在人细胞中对Tau蛋白的降解作用。Tau蛋白与外源野生型或无催化活性型Usp14共同表达，使用Western印迹来测定Tau蛋白水平。在人细胞系中，野生型Usp14而非无催化活性型Usp14的表达使Tau蛋白稳定（图6）。事实上，在HEK293细胞中，无催化活性型Usp14的表达导致Tau蛋白降解过程加速（图6B）。这种显著的负效应，可能反映了内源性野生型Usp14在蛋白酶体上移位。这一假说被缺乏N-末端UBL结构域（Usp14-ΔUBL）的Usp14突变体所证实。N-末端UBL结构域（图6A）是Usp14主要的蛋白酶体结合位点。UBL的缺失减弱了此显著的负效应（图7），表明与蛋白酶体的结合是调节此效应所必需的。
Usp14的截短形式（SF）是一种内源性Usp14的剪切变体，其由缺乏一个位于Usp14N-末端泛素样结构域与其催化结构域之间的连接外显子（外显子4）的mRNA表达（Wilsonetal.,(2002),Nat.Genet.,32,420-425;图6A）。与无催化活性的Usp14的变体类似，在HEK294细胞中，Usp14-SF对Tau蛋白的稳定性表现出显著的负效应（图6A）。这表明Usp14-SF可能是Usp14的内源性抑制剂。与此可能相一致的是，Usp14-SF能够与蛋白酶体结合，但不同于野生型酶，其并不通过与蛋白酶体的结合而被酶促激活（图7）。
实施例4–Usp14的特异性抑制剂
如上所述，Usp14对蛋白酶体的链修剪是泛素依赖型蛋白水解途径中的关键调控步骤。因此，为鉴定蛋白酶体功能的促进剂，通过使用与重组Usp14重构并通过Ub-AMC分析的VS-蛋白酶体对小分子Usp14抑制剂进行了高通量筛选（图8）。
化合物对Usp14/26S抑制活性的筛选在小体积384孔板中重复进行两次。通过可靠的Z-评分方法进行数据处理且每个化合物均用Spotfire软件标绘。在Z>5界限外的化合物大多数自发荧光，因此不计算在内。为排除仅影响AMC的荧光性的荧光猝灭化合物，对312个原始命中进行了测试，以检测荧光猝灭的AMC胺，纯猝灭剂则显示为假阳性，由进一步的分析进行排除（图8B）。在高通量筛选的63,052个化合物中，有215个被确定为真正的Usp14抑制剂。
为了鉴别特异性抑制Usp14而非广谱泛素抑制剂的化合物，对215个命中化合物在去泛素化酶板上进行了交叉筛选。在仅抑制Usp14活性而不抑制其他被检测的去泛素化酶的命中化合物中有IU2-1（图9）。
实施例5--IU2-6增强蛋白酶体的降解作用
IU2-6被鉴定为Usp14的特异性抑制剂（图9）。对IU2-6在活细胞中对蛋白酶体功能的增强作用进行了检测。在这项实验中使用Tau，是因为大量神经退行性疾病包括阿尔茨海默氏症均是Tau蛋白的病理学聚集导致的。在MEF细胞中表达Tau，然后使用浓度为25至100μM的IU2-6进行处理。Tau表达36小时后，使用0、25、50、75或100μM的IU2-6孵育MEF细胞6小时。如图10所示，在所有的检测浓度下，IU2-6均能降低Tau的水平。
随后检测了IU2-6是否能够作为通过蛋白酶体进行的泛素底物降解的促进剂。通过使用泛素依赖型蛋白酶体底物聚泛素化Sic1PY（Ubn-Sic1PY）的体外降解检测来测定IU2-6对泛素底物降解的影响。在缺乏或存在IU1或IU2-6的条件下，将Ubn-Sic1PY与含有或不含野生型Usp14的人蛋白酶体共同孵育。与预期结果一致，将Usp14加入蛋白酶体复合物可以增强链修剪以及显著抑制底物的降解。加入IU1或IU2-6可以在降解Ubn-Sic1PY中刺激含Usp14蛋白酶体的活性并且抑制泛素链修剪（图11）。
等同物
本发明一方面提供了通过蛋白酶体增强蛋白质更新的方法，以及涉及蛋白酶体底物或泛素-蛋白酶体途径的上游组分或蛋白酶自身的疾病的治疗方法。在讨论本主体发明的具体实施方式时，以上说明仅用作阐述并不作为限制。通过阅读此说明书，对本领域技术人员而言本发明的多种变化是显而易见的。附上的权利要求的目的并非请求保护所有此类实施例和变化，通过参考权利要求、其等同物范围以及说明书及此类变化来确定本发明的完整范围。
本发明所涉及的所有出版刊物及专利均在此全文参考并入，就如同单独的出版刊物或专利均特别地和单独地参考并入一样。发生冲突时，将以本申请包括所本申请的所有定义为准。

Claims (16)

1.式I
所示的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或立体异构体；其中，独立地发生以下状态，
W为
Z1为
Z2为
Z3为
Y为
X为
R1为C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；
R2为环丙基、环丁基或环戊基；
R3为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、或氰基；
R5a为氢、卤素、C1-C6烷基或其中至少一个氢被卤素取代的C1-C6烷基；
R5b为氢、卤素、C1-C6烷基或其中至少一个氢被卤素取代的C1-C6烷基；并且n为1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为环丙基或环丁基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为环丙基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下组：
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物为
8.药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体或立体异构体，和药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体或立体异构体在制备用于治疗蛋白质病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述蛋白质病选自下组：阿尔茨海默氏症、脑β-淀粉样血管病、视网膜神经节细胞变性、牛海绵状脑病、库鲁病、克雅氏病、变异型克雅氏病、格-斯二氏综合征、致死性家族失眠症、额颞叶痴呆、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、额颞叶变性、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、遗传性脑出血伴淀粉样变(Icelandic)、遗传性多发梗死痴呆病、亚历山大病、家族性淀粉样神经病变、老年系统性淀粉样变、丝氨酸蛋白酶抑制蛋白病变、AL淀粉样变、AA淀粉样变、II型糖尿病、主动脉中层淀粉样变、ApoAI淀粉样变、ApoAII淀粉样变、ApoAIV淀粉样变、芬兰型家族性淀粉样变、溶菌酶淀粉样变、纤维蛋白原淀粉样变、透析淀粉样变、包涵体肌炎/肌病、白内障、甲状腺髓样癌、心脏心房淀粉样变、垂体泌乳素瘤、遗传性晶格角膜营养不良、皮肤苔藓淀粉样变、角膜乳铁蛋白淀粉样变、角膜乳铁蛋白淀粉样变、肺泡蛋白沉积症、齿源性肿瘤淀粉样变、精囊淀粉样变、囊性纤维化、镰状细胞病和重症肌肉病变。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述蛋白质病是阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、额颞叶变性、肌萎缩性侧索硬化症或马查多-约瑟夫病。
12.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体或立体异构体在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中增强蛋白质分解对于所述疾病具有治疗性。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病选自下组：遗传性斑痣性错构瘤病、l型脊髓小脑共济失调、Angelman综合征、巨轴突神经病变、伴骨派吉特氏病和额颞叶痴呆的包涵体肌病。
14.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体或立体异构体在制备用于增强蛋白酶体功能的药物中的用途。
15.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体或立体异构体在制备用于增加Tau、TDP-43或ataxin-3降解的药物中的用途。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为C1-12烷基或C1-12卤代烷基。
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