JP2013066488A5

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Publication number: JP2013066488A5
Application number: JP2012274377A
Authority: JP
Filing date: 2012-12-17
Publication date: 2014-03-13

Claims

ヒトにおいてリポタンパク質（ａ）粒子の分泌を減少させるのに使用するための、アポリポタンパク質Ｂをコードする核酸を標的化して、アポリポタンパク質Ｂの発現を調節するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む組成物。
（ｉ）リポタンパク質（ａ）の血漿レベルの上昇；
（ｉｉ）アテローム性動脈硬化症；
（ｉｉｉ）高コレステロール血症；
（ｉｖ）心筋梗塞、および／または
（ｖ）血栓症
の治療に使用するための、請求項１に記載の組成物。
前記オリゴヌクレオチドが、長さ８〜５０核酸塩基であり、アポリポタンパク質Ｂをコードする核酸分子に特異的にハイブリダイズし、かつアポリポタンパク質Ｂをコードする核酸分子の発現を阻害する、請求項１または請求項２に記載の組成物。
前記オリゴヌクレオチドが、
ホスホロチオエート結合のような少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合を含み；
２’−Ｏ−メトキシエチル糖部分のような少なくとも１つの修飾された糖部分を含み；および／または
５−メチルシトシンのような少なくとも１つの修飾された核酸塩基を含む、
請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
前記アンチセンス化合物がキメラオリゴヌクレオチドである、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
前記オリゴヌクレオチドが、キメラホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、該キメラホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチドが、２’−メトキシエトキシヌクレオチドウイングと２’−デオキシヌクレオチドギャップとを含む、請求項５に記載の組成物。
前記オリゴヌクレオチドが１０個の２’−デオキシヌクレオチドを含む、請求項６に記載の組成物。
前記化合物が、長さ１２〜３０核酸塩基であるか、または、長さ１４〜２０核酸塩基であるか、または、長さ２０核酸塩基である、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１２７〜１３４、配列番号１３６、配列番号１３８〜１７４、配列番号１７６〜３１７、配列番号３１９〜３２１、配列番号３２３〜３３３、配列番号３３５〜３３９、配列番号３４１〜３７４、配列番号３７６〜４１６、配列番号４１８〜５００、配列番号５０２〜５１０、配列番号５１２〜８０４、配列番号８１５、配列番号８１６、配列番号８１９〜８２１、配列番号８２４、配列番号８２５、配列番号８２７、配列番号８２８、配列番号８３０、配列番号８３１、配列番号８３３〜８３５、配列番号８３７〜８３９、配列番号８４２、配列番号８４３、および配列番号８４５〜８５４のいずれか１つのうちの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、長さ１２〜３０核酸塩基であり、該オリゴヌクレオチドが、アポリポタンパク質Ｂをコードする前記核酸に対して１００％相補的であり、かつ、アポリポタンパク質Ｂの発現を阻害し、該オリゴヌクレオチドは、配列番号２４７の少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む、請求項１に記載の組成物。
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、長さ２０核酸塩基であり、配列番号２４７に示される核酸塩基の配列を有し、かつ核酸塩基２、３、５、９、１２、１５、１７、１９、および２０にて５−メチルシチジンを含み、ここで、各ヌクレオシド間結合は、ホスホチオエート結合であり、核酸塩基１〜５および１６〜２０は、２’−メトキシエトキシ修飾を含み、そして核酸塩基６〜１５は、デオキシヌクレオチドである、請求項１に記載の組成物。
前記オリゴヌクレオチドが薬学的に受容可能な塩である、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
肝細胞によるリポタンパク質（ａ）分泌を減少させるのに使用するための、長さ８〜５０核酸塩基の非触媒化合物を含む組成物であって、ここで、該化合物は、ヒトアポリポタンパク質ＢをコードするｍＲＮＡと特異的にハイブリダイズし、かつ、１５０ｎＭの濃度で培養物中の８０％コンフルエントなＨｅｐＧ２細胞において１６〜２４時間後に該ｍＲＮＡの発現を少なくとも３０％または少なくとも５０％阻害し、該量は、該肝細胞におけるアポリポタンパク質Ｂの発現を阻害するのに有効である、組成物。
前記組成物が、肝細胞と接触させられ、かつ、該肝細胞によるリポタンパク質（ａ）分泌が測定される、請求項１３に記載の組成物。
前記非触媒化合物は、配列番号３に示されるヌクレオチド３２３０〜３２８８と特異的にハイブリダイズする、請求項１３または請求項１４に記載の組成物。
前記非触媒化合物は、配列番号２４７に示される核酸塩基の配列を含む、請求項１５に記載の組成物。
前記非触媒化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド模倣物である、請求項１３〜１６のいずれかに記載の組成物。
前記組成物は、静脈内投与、皮下投与または経口投与される、請求項１３〜１７のいずれかに記載の組成物。