JP2012529511A - トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 - Google Patents

Abstract

本発明はとりわけ、式（Ｉ）に示される化合物又はその医薬上許容される塩を含む。

【選択図】なし

Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、2009年6月8日出願の米国仮特許出願No. 61/185,052の利益を請求し、該開示は参照により本明細書中に組込まれるものとする。

本発明は、一般的に、様々な障害、疾患、及び病態の治療のための化合物の使用に関し、より具体的には、プロテインキナーゼを調節するため、及びプロテインキナーゼ介在疾患を治療するためのトリアジン化合物の使用に関する。

プロテインキナーゼは、構造的に関連があって細胞内の様々なシグナル伝達過程の調節に関与する酵素の巨大ファミリーを構成する。類似する２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含有するプロテインキナーゼは標的タンパク質基質のリン酸化を触媒する。

当該キナーゼはリン酸化物(phosphorylate)中の基質によってファミリーに分類され得る（例、プロテイン−チロシン、プロテイン−セリン／スレオニン、脂質、等）。チロシンのリン酸化は細胞の増殖、移動、分化及び生存等の様々な生物学的過程の制御において中心的なイベントである。いくつかのファミリーの受容体型チロシンキナーゼ及び非受容体型チロシンキナーゼは、ＡＴＰに由来するリン酸の、特定の細胞タンパク質標的のチロシン残基への転移を触媒することによりこれらのイベントを調節する。これらの各キナーゼファミリーに一般的に対応する配列モチーフが同定されている［Hanks et al.,FASEB J., (1995), 9, 576-596; Knighton et al., Science, (1991), 253, 407-414; Garcia-Bustos et al., EMBO J., (1994),13:2352-2361)。当該プロテインキナーゼファミリー中のキナーゼの例としては、限定されないが、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆｌ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、Ｔｉｅ、Ｔｉｅ−２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、及びＺａｐ７０が挙げられる。

プロテインキナーゼは非常に様々な細胞過程及び細胞機能の制御及び維持において中心的な役割を果たすことが研究により示された。例えば、キナーゼ活性は細胞の増殖、活性化、及び／又は分化を制御する分子スイッチとして作用する。制御されていないキナーゼ活性又は過剰なキナーゼ活性が、良性及び悪性の増殖障害並びに免疫系の不適切な活性化に起因する疾患（自己免疫疾患）、同種移植の拒絶反応、及び移植片対宿主病を含む多くの疾患状態において観察されてきた。

多くの疾患が、プロテインキナーゼが介在するイベントにより誘起される異常な細胞応答と関係することが報告されている。これらの疾患としては自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経疾患及び神経変性疾患、癌、心臓血管疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病及びホルモン関連の疾患が挙げられる。更に、ＶＥＧＦ−２及びＴｉｅ−２等の内皮細胞特異的受容体ＰＴＫは血管形成過程に介在し、癌及び制御されていない血管新生を含む他の疾患の進行の支援に関与する。従って、治療剤として有効なプロテインキナーゼ阻害剤を見出すために、医薬品化学において相当な努力がなされてきている。

とりわけ興味を引くキナーゼファミリーの１つは、Ｓｒｃキナーゼファミリーである。Ｓｒｃキナーゼは多くのタイプの細胞における増殖及び移動応答、細胞活性化、接着、運動性、及び生存、増殖因子受容体シグナル伝達、及び破骨細胞活性化に関与する(Biscardi et al., Adv. Cancer Res. (1999), 76, 61-119; Yeatman et al., Nat. Rev. Cancer (2004), 4, 470-480; Owens, D. W.; McLean et al., Mol. Biol. Cell (2000), 11, 51-64)。Ｓｒｃファミリーのメンバーとしては、哺乳動物における以下の８つのキナーゼ：Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、及びＢｌｋが挙げられる(Bolen et al., Annu. Rev. Immunol, (1997), 15, 371)。これらは、分子量５２〜６２ｋＤにわたる非受容体型プロテインキナーゼである。全てが６つの異なる機能ドメイン：Ｓｒｃホモロジードメイン４（ＳＨ４）、ユニークドメイン、ＳＨ３ドメイン、ＳＨ２ドメイン、触媒ドメイン（ＳＨ１）、及びＣ末端調節領域から構成される共通の構造的構成によって特徴付けられる(Brown et al., Biochim Biophys Acta (1996), 1287, 121-149; Tatosyan et al. Biochemistry (Moscow) 2000, 65, 49-58)。ＳＨ４ドメインはＳｒｃ分子を細胞膜に導くミリスチル化シグナルを含有する。このＳｒｃタンパク質のユニークドメインは、特定の受容体及び標的タンパク質との特異的相互作用に関与する(Thomas et al., Annu Rev Cell Dev Biol (1997), 13, 513-609)。調節領域のＳＨ３及びＳＨ２は、Ｓｒｃの触媒活性、局在及び標的タンパク質との結合に影響する基質タンパク質との分子内及び分子間相互作用を調節する(Pawson T., Nature (1995), 373, 573-580)。Ｓｒｃファミリーの全てのタンパク質中に見られるキナーゼドメインＳＨ１は、チロシンキナーゼ活性に関与し基質の結合に中心的な役割を持つ。ＳｒｃキナーゼのＮ末端側半分にはそのチロシンリン酸化のための部位が含有され、Ｓｒｃの触媒活性を制御する（Thomas et al., Annu Rev Cell Dev Biol (1997), 13 : 513-609）。ｖ−Ｓｒｃは、キナーゼ活性の制御に関与するＣ末端領域中の構造的差異により、細胞性Ｓｒｃ（ｃ−Ｓｒｃ）とは異なる。

Ｓｒｃファミリーのプロテインチロシンキナーゼのプロトタイプのメンバーは、元々、発癌性レトロウィルスであるラウス肉腫ウィルス（ＲＳＶ）の形質転換タンパク質（ｖ−Ｓｒｃ）として同定された（Brugge et al., Nature (1977), 269, 346-348); Hamaguchi et al. (1995), Oncogene 10: 1037-1043）。ウィルスのｖ−Ｓｒｃは、内因性チロシンキナーゼ活性を持つ正常な細胞性タンパク質（ｃ−Ｓｒｃ）が変異し、且つ活性化した型である（Collett et al., Proc Natl Acad Sci U S A (1978), 75, 2021-2024）。このキナーゼは、専らその基質タンパク質をチロシル残基でリン酸化する（Hunter et al., Proc Natl Acad Sci U S A (1980), 77, 1311-1315）。

Ｓｒｃは細胞質プロテインチロシンキナーゼであり、その活性化及び膜周縁のシグナル伝達複合体への動員が細胞運命に重要な意味合いをもつことが研究により示された。Ｓｒｃタンパク質レベル及びＳｒｃキナーゼ活性は、ヒト乳癌（Muthuswamy et al., Oncogene, (1995), 11, 1801-1810); Wang et al., Oncogene (1999), 18, 1227-1237; Warmuth et al., Curr. Pharm. Des. (2003), 9, 2043-2059］、結腸癌（Irby et al., Nat Genet (1999), 21, 187-190）、膵臓癌（Lutz et al., Biochem Biophys Res Commun (1998), 243, 503-508］、ある種のＢ細胞白血病及びリンパ腫（Talamonti et al., J, Clin. Invest. (1993), 91 , 53; Lutz et al., Biochem. Biophys. Res. (1998), 243, 503; Biscardi et al., Adv. Cancer Res. (1999), 76, 61; Lynch et al., Leukemia (1993), 7, 1416; Boschelli et al., Drugs of the Future (2000), 25(7), 717）、消化管癌（Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990), 87, 558-562及びMao et al., Oncogene, (1997), 15, 3083-3090）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Mazurenko et al., European Journal of Cancer, (1992), 28, 372-7）、膀胱癌（Fanning et al., Cancer Research, (1992), 52, 1457-62）、食道癌（Jankowski et al., Gut, (1992), 33, 1033-8）、前立腺癌及び卵巣癌（Wiener et al., Clin. Cancer Research, (1999), 5, 2164-70）、黒色腫及び肉腫（Bohlen et al., Oncogene, (1993), 8, 2025-2031 ; tatosyan et al., Biochemistry (Moscow) (2000), 65, 49-58）において有意に上昇することが、よく報告されてきた。更に、Ｓｒｃキナーゼは、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ及びＶＥＧＦＲを含む複数の発癌経路を通してシグナル伝達を調節する（Frame et al., Biochim. Biophys. Acta (2002), 1602, 114-130; Sakamoto et al., Jpn J Cancer Res, (2001), 92: 941-946）。

従って、Ｓｒｃキナーゼ活性の阻害を通してシグナル伝達を遮断することは、細胞の腫瘍への形質転換を駆動する異常な経路を調節する有効な手段になると予想される。Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は有用な抗がん剤であり得る（Abram et al., Exp. Cell Res., (2000), 254, 1）。ｓｒｃキナーゼ阻害剤が腫瘍細胞株に対して有意な抗増殖活性を有し（M. M. Moasser et al., Cancer Res., (1999), 59, 6145; Tatosyan et al., Biochemistry (Moscow) (2000), 65, 49-58）、腫瘍形成性の表現型への細胞の形質転換を阻害する（R. Karni et al., Oncogene (1999), 18, 4654）ことが報告されている。更に、卵巣及び結腸の腫瘍細胞において発現させたアンチセンスＳｒｃが腫瘍増殖を阻害することが示されている（Wiener et al., Clin. Cancer Res., (1999), 5, 2164; Staley et al., Cell Growth Diff. (1997), 8, 269）。Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は脳虚血の動物モデルにおいても有効であると報告されており（Paul et al. Nature Medicine, (2001), 7, 222）、このことはＳｒｃキナーゼ阻害剤が脳卒中後の脳損傷を制限するのに有効であり得ることを示唆する。関節炎の骨破壊の抑制が、リウマチ滑膜細胞及び破骨細胞においてＣＳＫを過剰発現することにより達成されている（Takayanagi et al., J. Clin. Invest. (1999), 104, 137）。ＣＳＫ即ちＣ末端Ｓｒｃキナーゼは、Ｓｒｃをリン酸化することによってＳｒｃ触媒活性を阻害する。これはＳｒｃ阻害により、関節リウマチに罹患している患者において特徴的な関節破壊を予防し得ることを暗示する（Boschelli et al., Drugs of the Future (2000), 25(7), 717）。

Ｓｒｃファミリーキナーゼは、他の免疫細胞受容体の下流のシグナル伝達にも重要であることが十分報告されている。ＦｙｎはＬｃｋのようにＴ細胞におけるＴＣＲシグナル伝達に関与する（Appleby et al., Cell, (1992), 70, 751）。Ｈｃｋ及びＦｇｒは好中球の活性化につながるＦｃγ受容体のシグナル伝達に関与する（Vicentini et al., J. Immunol. (2002), 168, 6446）。Ｌｙｎ及びＳｒｃは、ヒスタミン及び他のアレルギー性メディエーターの放出につながるＦｃγ受容体のシグナル伝達にも関与する（Turner, H. 及びKinet, J-P Nature (1999), 402, B24）。これらの知見から、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害剤はアレルギー性疾患及び喘息の治療に有用であり得ることが示唆される。

他のＳｒｃファミリーキナーゼも潜在的治療標的である。ＬｃｋはＴ細胞シグナル伝達において役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子を欠くマウスは、胸腺細胞を発達させるための能力が不足している。Ｔ細胞シグナル伝達の正の活性化因子としてのＬｃｋの機能により、Ｌｃｋ阻害剤は関節リウマチ等の自己免疫疾患の治療に有用であり得ることが示唆される（Molina et al., Nature, (1992), 357, 161）。

ＨｃｋはＳｒｃプロテイン−チロシンキナーゼファミリーのメンバーであり、重要なＨＩＶ標的細胞であるマクロファージにおいて強く発現し、ＨＩＶに感染したマクロファージ中でそれを阻害することによって、疾患の進行を遅くし得る（Ye et al., Biochemistry, (2004), 43 (50), 15775-15784）。

Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＬｙｎは、骨髄性白血球中のインテグリンシグナル伝達の重要なメディエーターとして同定されている（Lowell et al., J. Leukoc. Biol., (1999), 65, 313）。したがって、これらキナーゼメディエーターの阻害が、炎症治療に有用であり得る（Boschelli et al., Drugs of the Future (2000), 25(7), 717）。

Ｓｙｋは細胞脱顆粒及び好酸球活性化において重要な役割を果たすチロシンキナーゼであり、Ｓｙｋキナーゼは様々なアレルギー性疾患、特に喘息に関係すると報告されている（Taylor et al., Mol. Cell. Biol (1995), 15, 4149）。

ＢＣＲ−ＡＢＬは、全ての慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）患者の９０％及び成人の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）患者の１５〜３０％に存在する、構成的に活性な細胞質チロシンキナーゼ、ＢＣＲ−ＡＥＬタンパク質をコードする。数々の研究により、ＢＣＲ−ＡＢＬの活性がこのキメラタンパク質の癌誘導能に必要であることが証明されている。

ＳｒｃキナーゼはＢ型肝炎ウィルスの複製において役割を果たす。ウィルス増殖に必要な段階で、ウィルスにコードされる転写因子ＨＢｘがＳｒｃを活性化する（Klein et al., EMBO J. (1999), 18, 5019; Klein et al., Mol. Cell. Biol. (1997), 17, 6427）。いくつかの遺伝学的及び生化学的データにより、Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼはｃ−Ｃｂｌのリン酸化を介して、脂肪蓄積のための重要なシグナル中継として役立ち、肥満治療のための可能性のある新しい戦略を提供することが明瞭に示されている（Sun et al., Biochemistry, (2005), 44 (44), 14455-14462）。Ｓｒｃは更なるシグナル伝達経路において役割を果たすので、骨粗鬆症及び脳卒中を含む他の疾患の治療のためのＳｒｃ阻害剤も追求されている（Susva et al., Trends Pharmacol. Sci. (2000), 21, 489-495; Paul et al., Nat. Med. (2001), 7, 222-227）。

Ｓｒｃキナーゼ活性阻害剤が骨粗鬆症（Soriano et al., Cell (1991), 64, 693; Boyce et al. J Clin. Invest (1992), 90, 1622; Owens et al., Mol. Biol. Cell (2000), 11, 51-64）、Ｔ細胞介在性の炎症（Anderson et al., Adv. Immunol. (1994), 56, 151;Goldman, F D et al. J. Clin. Invest. (1998), 102, 421）、及び脳虚血（Paul et al. Nature Medicine (2001), 7, 222）の治療において有用である可能性もある。

更に、ｓｒｃファミリーキナーゼはいくつかのタイプの細胞中でシグナル伝達に関わる。例えば、ｆｙｎはＩｃｋのように、Ｔ細胞活性化に関与する。Ｈｃｋ及びｆｇｒは、好中球のＦｅガンマ受容体介在性の酸化的バーストに関与する。Ｓｒｃ及びｌｙｎはＦｃイプシロン誘導性の肥満細胞脱顆粒において重要で、従って喘息及び他のアレルギー性疾患において役割を果たし得ると考えられている。キナーゼｌｙｎは紫外線（Hiwasa et al., FEBS Lett. (1999), 444, 173）又はイオン化放射線（Kumar et al., J Biol Chein, (1998), 273, 25654）により誘導されるＤＮＡ損傷への細胞応答に関与することが知られている。従って、ｌｙｎキナーゼ阻害剤は放射線治療における増強剤として有用であり得る。

Ｔ細胞は、免疫応答の制御においてきわめて重要な役割を果たし、病原体に対する免疫の確立にとって重要である。更にＴ細胞は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、タイプＩ糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン病、重症筋無力症、乾癬、及び狼瘡等の炎症性自己免疫疾患の間にしばしば活性化される。Ｔ細胞活性化は移植片拒絶反応、アレルギー反応、及び喘息の重要な構成要素でもある。

Ｔ細胞は特異的抗原により、細胞表面上に発現しているＴ細胞受容体を通して活性化される。この活性化で、細胞内に発現している酵素が介在する一連の細胞内シグナル伝達カスケードが誘起される（Kane et al. Current Opinion in Immunol. (2000), 12, 242）。これらのカスケードは、インターロイキン−２（ＩＬ−２）のようなサイトカインの生産をもたらす遺伝子制御イベントを引き起こす。ＩＬ−２はＴ細胞活性化に必要なサイトカインであり、特異的免疫応答の拡散及び増幅を引き起こす。

従って、Ｓｒｃキナーゼ及び他のキナーゼは興味深い創薬標的となっている（Parang et al., Expert Opin. Ther. Pat. (2005), 15, 1183-1207; Parang et al., Curr. Opin. Drug Discovery Dev. (2004), 7, 630-638）。キナーゼ関連の状態又は他の疾患の治療用に、キナーゼ活性を調節、又はより具体的には阻害する多くのクラスの化合物が開示されている。例えば、米国特許第6,596,746号及びＰＣＴ国際公開第05/096784A2号にはキナーゼ阻害剤としてベンゾトリアンが開示されている；ＰＣＴ国際公開第01/81311号には、血管形成（angiogenisis）阻害のための置換安息香酸アミドが開示されている；米国特許第6,440,965号には神経変性疾患又は神経疾患の治療における置換ピリミジン誘導体が開示されている；ＰＣＴ国際公開第02/08205号には神経栄養活性を有するピリミジン誘導体が報告されている；ＰＣＴ国際公開第03/014111号にはアリールピペラジン類及びアリールピペリジン類並びにそれらのメタロプロテイナーゼ阻害剤としての使用が開示されている；ＰＣＴ国際公開第03/024448号にはヒストンデアセチラーゼ酵素活性阻害剤としての化合物が記載されている；ＰＣＴ国際公開第04/058776号には抗血管形成活性を有する化合物が開示されている。ＰＣＴ国際公開第01/94341号及び国際公開第02/16352号にはキナゾリン誘導体のＳｒｃキナーゼ阻害剤が開示されている。ＰＣＴ国際公開第03/026666Al号及び国際公開第03/018021A1号にはキナーゼ阻害剤としてのピリミジニル誘導体が開示されている。米国特許第6498165号にはピリミジン化合物のＳｒｃキナーゼ阻害剤化合物が報告されている。Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤としてのペプチドが最近報告されている（Kumar et al., J. Med. Chem., (2006), 49 (11), 3395-3401）。キノリンカルボニトリル誘導体がＳｒｃ及びＡｂｌキナーゼの強力な二重阻害剤であると報告された（Diane et al., J. Med. Chem. (2004), 47 (7), 1599-1601）。

多くのキナーゼ阻害剤が公知であるが、プロテインキナーゼに関係する状態のための新しい治療選択肢がなお必要である。

発明の要旨
従って、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に記載のトリアジン誘導体を含む抗癌剤、医薬上許容されるそれらの製剤、新規化合物の作製方法、並びに当該化合物を使用するための組成物を提供することが本発明の目的である。当該化合物及び式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む組成物は種々の疾患の治療において役立つ。

式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のトリアジン誘導体及び他の治療剤を別個の医薬製剤として調製し、続いてそれらを患者に同時に、ほぼ同時（semi-simultaneously）に、別個に又は一定の間隔で投与することにより、本明細書中に記載される併用療法が提供され得る。

本発明は、例えば癌、及び心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、又は虚血等の血管障害といった様々な疾患、障害、及び病態の治療における、キナーゼ阻害剤等のいくつかの化合物の使用方法もまた提供する。本発明中に記載のトリアジン化合物は、他の受容体型及び非受容体型キナーゼ活性を遮断するのに加えて、いくつか又は多くのＳｒｃファミリーメンバーの酵素活性を遮断し得る。そのような化合物は、障害が細胞の運動、接着、及び細胞周期の進行に影響する疾患の治療に加えて、関連する低酸素状態、骨粗鬆症、並びに血管透過性の上昇、炎症又は呼吸困難、腫瘍増殖、浸潤、血管形成、転移及びアポトーシスに起因するか、又はそれらに関連する状態を伴う疾患の治療にとって有益であり得る。

発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）に示される化合物又はその医薬上許容される塩を含む：

［式中、
Ａ、Ｂ、Ｗは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ_４、ＣＲ_４又はＬ−Ｒ_３から選択され；
Ｒ_４は独立して、水素又は置換されていてもよいＣ_１−４脂肪族基から選択され；
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル及びアルキルカルボニルを示し；
Ｒ_２は、
（ｉ）アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、
（ｉｉ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、
（ｉｉｉ）複素環、ヘテロアリール、及び
（ｉｖ）式（Ｉａ）：

（式中、
Ｒ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、オキソを示し；
Ｒ_６が水素のときＸはＣＨであるか；又はＸ−Ｒ_６がＯであるか；又は、ＸがＮであり、Ｒ_６が、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_１０アリール若しくはヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）アミノ−Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、（４〜７員複素環）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノカルボニルの基を示す。）の基
から選択され；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＣＯ、ＳＯ_２、ＣＯ_２、ＮＲ_４、（ＣＨ_２）_ｍ（ｍ＝０〜３）、ＣＯＮＲ_４、ＮＲ_４ＣＯ、ＮＲ_４ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ_４、ＮＲ_４ＣＯ_２、ＮＲ_４ＣＯＲ_４、ＮＲ_４ＳＯ_２ＮＲ_４、ＮＲ_４ＮＲ_４、ＯＣＯＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＣＯＮＲ_４、ＮＲ_４ＣＯＣ（Ｒ_４）、Ｃ（Ｒ_４）_２ＳＯ、Ｃ（Ｒ_４）_２ＳＯ_２、Ｃ（Ｒ_４）_２ＳＯ_２ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＣＯ、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＣＯ_２、Ｃ（Ｒ_４）＝ＮＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＳＯ_２ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＣＯＮＲ_４、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ、Ｓ（ＣＨ_２）_ｐ（ｐ＝１〜３）、又は（ＣＨ_２）_ｑＯ若しくは（ＣＨ_２）_ｑＳ（ｑ＝１〜３）を示し；
Ｒ_３は、
（ｉ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、
（ｉｉ）複素環、
（ｉｉｉ）Ａｒ
から選択され；
Ａｒは、それぞれ
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル；並びに
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホンアミド並びにモノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノカルボニル；それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ及びＣ_１−Ｃ_４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の二次的置換基で置換されている、フェニルＣ_０−Ｃ_４アルキル及び（４〜７員の複素環）−Ｃ_０−Ｃ_４アルキル
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール若しくはアリールを示し；
Ｋは、
ｉ）存在しない、
ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、
ｉｉｉ）（ＣＨ_２）_ｍ（ｍ＝０〜３）、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ（ｐ＝１〜３）、（ＣＨ_２）_ｑＯ（ｑ＝１〜３）、
ｉｖ）ＮＲ_７
から選択され；
Ｒ_７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す。］

本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその医薬上許容される塩も含む：

（式中、
Ｙは、−ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｒ^５及び−Ｑ−Ｒ^３から選択され；
Ｑは、それぞれＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはオキソで置換されていてもよい、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ^３は、それぞれＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、トリフルオロメチル又はオキソで置換されていてもよい、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^６、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^６、アリール及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ^６は、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ_２、モノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ及びＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選択され；
Ｘは−ＮＨ−Ａｒ^１−Ｒ^１であり；
Ａｒ^１は、それぞれＣ_１−Ｃ_６アルキル又はハロで置換されていてもよい、アリール及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＷ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＡｒ^１及び−ＮＨ_２から選択され；
ｎ＝０、１であり；
Ｗは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シクロアルキル及び−（ＣＨ_２）Ａｒ^１から選択され；
Ｚは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。）

本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物又はその医薬上許容される塩を含む：

（式中、
Ｙは、−ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｒ^５及び−Ｑ−Ｒ^３から選択され；
Ｑは、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ピリジニルメチル、ピリジニル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル及びオキソから選択され；
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^６及びフェニルから選択され；
Ｒ^６は、ヒドロキシ、モルホリニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、イミダゾリル及びＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選択され；
Ｘは、−ＮＨ−Ａｒ^１−Ｒ^１であり；
Ａｒ^１は、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、メチル−イミダゾリル、ピラゾリルから選択され；
Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＷ及び−ＮＨ_２から選択され；
ｎ＝０、１であり；
Ｗは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、及びＣ_１−Ｃ_６アルキル又はハロで置換されていてもよい−（ＣＨ_２）_ｎＰｈから選択され；
Ｚは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びフェニルから選択される。）

本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその医薬上許容される塩も含む：

（式中、
Ｙは、−ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｒ^５及び−Ｑ−Ｒ^３から選択され；
Ｑは、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ピリジニルメチル、ピリジニル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル及びオキソから選択され；
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^６及びフェニルから選択され；
Ｒ^６は、ヒドロキシ、モルホリニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、イミダゾリル及びＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選択され；
Ｘは、−ＮＨ−Ａｒ^１−Ｒ^１であり；
Ａｒ^１は、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、メチル−イミダゾリル、ピラゾリルから選択され；
Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＷ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＡｒ^２及び−ＮＨ_２から選択され；
ｎ＝０、１であり；
Ｗは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シクロアルキル及び−（ＣＨ_２）Ａｒ^２から選択され；
Ａｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はハロで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｚは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びフェニルから選択される。）

以降の定義で上記及び開示全体で用いる種々の用語に言及する。

本明細書中、化合物は通常標準的な命名法を用いて記載される。不斉中心を有する化合物については、（別段の定めがない限り）全ての光学異性体及びそれらの混合物が包含されると理解されるべきである。更に、炭素−炭素二重結合を伴う化合物は、Ｚ体であってもＥ体であってもよく、別段の定めがない限り当該化合物の全ての異性型を本発明中に含める。化合物が様々な互変異性型で存在する場合は、列挙された化合物はいずれか１つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性型を含むことが意図される。本明細書中、いくつかの化合物は可変基（variables；例、Ｘ、Ａｒ）を含む一般式を用いて記載される。別段の定めがない限り、そのような式中の各可変基は任意の他の可変基と独立に定義され、且つ式中二度以上現れる可変基は全て出現のたびごとに独立に定義される。

用語「ハロ」又は「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

本明細書中、別段の定めがない限り、単独での又は他の基の一部としての用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含有する一価のアルカン（炭化水素）由来の基（radical）を指す。アルキル基は任意の利用可能な結合点で置換されてもよい。別のアルキル基で置換されたアルキル基は「分枝鎖アルキル基」としても言及される。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。例示的な置換基としては以下の１以上の基が挙げられるが、これらに限定されない：アルキル、アリール、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等）、ハロアルキル（ＣＣｌ_３又はＣＦ_３等）、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣＯＲ）、アミノ（−ＮＨ２）、カルバモイル（−ＮＨＣＯＯＲ−又は−ＯＣＯＮＨＲ−）、尿素（−ＮＨＣＯＮＨＲ−）又はチオール（−ＳＨ）。本発明のいくつかの好ましい実施形態においては、アルキル基は例えば、アミノ、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン等のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシ、又はピロリジン等のヘテロアリール基で置換される。「アルキル」には、シクロアルキルも含まれる。

本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「シクロアルキル」は、３〜９個、好ましくは３〜７個の炭素原子の完全飽和又は部分不飽和の炭化水素環を指す。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等が挙げられる。更に、シクロアルキルは置換されていてもよい。置換シクロアルキルは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’のそれぞれは水素、アルキル、置換アルキル、及びシクロアルキルから独立に選ばれるか、又はＲ’及びＲ’’は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成する）よりなる群から選ばれる１、２、又は３個の置換基を有するような環を指す。

本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭化水素基を指す。そのような基の例としては、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル等が挙げられる。アルケニル基は利用可能ないずれの結合点で置換されていてもよい。アルケニル基の例示的な置換基には、アルキル基について上で列挙されたものが挙げられ、特にシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等のＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基であって、例えばアミノ、オキソ、ヒドロキシル等で更に置換されていてもよいシクロアルキル基が挙げられる。

用語「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素不飽和結合を有し、そのうちの少なくとも１つが三重結合である、直鎖又は分枝鎖のアルキン基を指す。アルキニル基には、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル及びＣ_２−Ｃ_４アルキニル基が含まれ、これらはそれぞれ、２〜８、２〜６又は２〜４個の炭素原子を有する。アルキニル基の例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。アルキニル基は利用可能ないずれの結合点で置換されていてもよい。アルキニル基の例示的な置換基には、アミノ、アルキルアミノ等の、アルキル基について上で列挙されたものが挙げられる。記号「Ｃ」後の下付き文字での数字は、個々の基が含有できる炭素原子数を規定する。

単独での又は他の基の一部としての用語「アルコキシ」は、酸素連結（−Ｏ−）を通して結合した、上記のようなアルキル基を意味する。好ましいアルコキシ基は１〜８個の炭素原子を有する。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ及び２−エチルヘキシルオキシが挙げられる。

用語「アルキルチオ」は硫黄架橋を介して結合した上記のようなアルキル基を指す。好ましいアルコキシ基及びアルキルチオ基は、アルキル基がヘテロ原子架橋を介して結合するものである。好ましいアルキルチオ基は１〜８個の炭素原子を有する。そのような基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピチオール（propythiol）、ｎ−ブチルチオール等が挙げられる。

用語「オキソ」は本明細書で使用する場合、ケト（Ｃ＝Ｏ）基を指す。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ_２−の−Ｃ（＝Ｏ）−への転換をもたらす。

本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を通して結合したアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基は式：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒ基は直鎖又は分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）により表される。

本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基即ち−Ｃ（Ｏ）Ｒを通して結合したアルキル基を指す。

本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「アリールアルキル」は、上記のようなアルキル基を通して結合した芳香族環（ベンジル基等）を意味する。

本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「アリール」は、単環式又は二環式の芳香族環（例、フェニル、置換フェニル等）及び縮合した基（例、ナフチル、フェナントレニル等）を指す。従ってアリール基は、少なくとも６原子を有する少なくとも１つの環を含み、そのような環が最大で５つ存在し、そこには最大で２０個の原子が含まれ、隣接する炭素原子間又は好適なヘテロ原子間の交互の（共鳴した）二重結合を有する。アリール基は、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、又はＣｌ等のハロゲン；メチル、エチル、プロピル等のアルキル；メトキシ又はエトキシ等のアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アルキルＳ（Ｏ）_ｍ（ｍ＝Ｏ、１、２）、又はチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換されていてもよい。

用語「芳香族」は、非局在化により、ケクレ構造等の仮想的な局在構造よりも安定性が有意に高い、環状に結合した分子実体を指す。

本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「アミノ」は、−ＮＨ_２を指す。「アミノ」は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロへテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、カルボニル又はカルボキシル等の、同一であっても異なっていてもよい１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい。これらの置換基は、カルボン酸、本明細書中で提示するアルキル又はアリール置換基のいずれかで更に置換されていてもよい。ある実施形態においては、アミノ基はカルボキシル又はカルボニルで置換されて、Ｎ−アシル誘導体又はＮ−カルバモイル誘導体を形成する。

用語「アルキルスルホニル」は、硫黄原子が結合点である式（ＳＯ_２）−アルキルの基を指す。好ましくはアルキルスルホニル基は、１〜６個の炭素原子を有するＣ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基を含む。メチルスルホニルは１つの代表的なアルキルスルホニル基である。

用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の任意の原子、例えばＮ、Ｏ、又はＳを指す。

本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、置換された、又は置換されていない、５又は６員の単環式芳香族基、９又は１０員の二環式芳香族基、及び１１〜１４員の三環式芳香族基であって、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）を環のうちの少なくとも１つの中に有する基を指す。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の環はそれぞれ、各環中の合計ヘテロ原子数が４以下で且つ各環が少なくとも１つの炭素原子を有するという条件で、１個又は２個の酸素又は硫黄原子及び／或いは１〜４個の窒素原子を含有できる。

二環式及び三環式の基を完成させる縮合環は炭素原子のみを含んでいてもよく、且つ飽和、部分飽和、又は不飽和であってもよい。窒素原子及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は４級化されていてもよい。二環式又は三環式のヘテロアリール基は少なくとも１つの完全に芳香族の環を含まなければならないが、他の縮合環は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は任意の環の利用可能ないずれの窒素原子又は炭素原子に結合していてもよい。ヘテロアリール環系はハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、水素、アルキル、置換アルキル、及びシクロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ’及びＲ’’は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成する）よりなる群から選ばれる０、１、２、又は３個の置換基を含有してもよい。

好ましくは、単環式ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びトリアジニル等が挙げられる。

二環式へテロアリール基としては、好ましくはインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル（benzodioxolyl）、ベンゾキサキソリル（benzoxaxolyl）、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、ジヒドロイソインドリル、及びテトラヒドロキノリニル等が挙げられる。

三環式へテロアリール基としては、好ましくはカルバゾリル、ベンジドリル（benzidolyl）、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、及びキサンテニル等が挙げられる。

本明細書では、単独での又は他の基の一部としての用語「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、環中の炭素原子の１つがＯ、Ｓ又はＮから選ばれるヘテロ原子で置換されたシクロアルキル基（非芳香族）を指す。「複素環」は１〜３個の縮合環、ペンダント環又はスピロ環を有し、そのうちの少なくとも１つが複素環（即ち、１つ以上の環原子がへテロ原子で、残りの環原子が炭素である）である。複素環は置換されていてもよいが、これは複素環がアルキル（好ましくは、低級アルキル）、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは、低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくは、アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは、低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは、低級アルコキシ；低級アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは、低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは、低級アルキルカルボニルオキシ）及びアリール（好ましくは、フェニル；当該アリールはハロ、低級アルキル及び低級アルコキシ基で置換されていてもよい）から独立に選ばれる１以上の基で、環の１以上の置換可能な位置で置換されてもよいことを意味する。複素環基は一般的に、安定な化合物を生じるという条件で、いずれの環原子又は置換基原子を介して結合してもよい。Ｎ−結合型複素環基は成分窒素原子を介して結合する。

典型的には、複素環は１〜４個のへテロ原子を含み；いくつかの実施形態中では各複素環が１環当たり１個又は２個のヘテロ原子を有する。一般的に、各複素環は３〜８環員を含有し（７環員までを有する環がいくつかの実施形態で列挙される）、縮合環、ペンダント環又はスピロ環を含む複素環は典型的に、炭素原子から成り、且つ窒素、酸素及び／又は硫黄から選ばれる１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する９〜１４環員を含有する。

「複素環」基又は「ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン及びチアゾリドが挙げられる。

用語「置換基」は、本明細書中で用いる場合、対象とする分子内の特定の原子に共有結合する分子の部分を指す。例えば、「環置換基」は環員の原子（好ましくは、炭素原子又は窒素原子）に共有結合する、本明細書で論じるハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は他の基等の部分であってもよい。

用語「置換されていてもよい」とは、アリール又は複素環基又は他の基が、アルキル（好ましくは、低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは、１〜６個の炭素を有する）、ジアルキルアミノ（好ましくは、１〜６個の炭素を有する）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは、低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは、低級アルコキシ及び低級アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは、低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは、低級アルキルカルボニルオキシ）及びアリール（好ましくはフェニル；当該アリールはハロ、低級アルキル及び低級アルコキシ基で置換されていてもよい）から独立に選ばれる１以上の基によって、１以上の置換可能な位置において置換されてもよいことを指す。任意の置換は「０〜Ｘ個の置換基で置換される」（式中、Ｘは可能な置換基の最大数である）との表現によっても示される。ある置換されてもよい基は、独立に選ばれた０〜２、３又は４個の置換基で置換される。

２つの文字間又は記号間にないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を表示するために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ_２は炭素原子を通して結合する。

複素環の内部に位置するダッシュの環は、共役系を示すために使用する。２つの原子間の結合は、単結合であっても二重結合であってもよい。

用語「抗癌」剤には、癌の治療に有用なあらゆる公知の剤が含まれ、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン（AcrQnine）；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィド ジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトール メシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニン メシレート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン（Eflomithine）；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；ヨード化ケシ油エチルエステル I １３１；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；金 Ａｕ １９８；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモフォシン；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール（Safmgol）；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウム Ｓｒ ８９；スロフェヌル；タリソマイシン；タキサン；タキソイド；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「キナーゼ」はタンパク質残基へのリン酸基の付加を触媒する任意の酵素を指す；例えば、セリン及びスレオニンキナーゼはセリン及びスレオニン残基へのリン酸基の付加を触媒する。

用語「Ｓｒｃキナーゼ」、「Ｓｒｃキナーゼファミリー」、及び「Ｓｒｃファミリー」は、例えばｃ−Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ及びＬｙｎキナーゼ並びに造血限定のキナーゼＨｃｋ、Ｆｇｒ、Ｌｃｋ及びＢｌｋを含む、哺乳動物のＳｒｃキナーゼファミリーに属する関連のホモログ又はアナログを指す。

用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により追及されている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答（例、血管恒常性の回復又は維持或いは血管恒常性の（or）障害又は喪失の予防；腫瘍量の低減；疾病率及び／又は死亡率の低減）を引き起こす、化合物又は医薬組成物の量を指す。

用語「医薬上許容される」は、担体、希釈剤又は賦形剤に製剤の他の成分と適合性がなくてはならず、且つその受容者に有害であってはならないということを指す。

用語「化合物の投与」又は「化合物を投与すること」は、本発明の化合物又は医薬組成物を治療を必要とする対象に与える行為を指す。

用語「保護された」は、当該保護された部位において、望まれない副反応を不可能にするために、基が修飾された形態であることを指す。本発明の化合物に好適な保護基は当該技術の水準を考慮に入れて本出願から、及びGreene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York(1999)等の標準的な教科書を参照して理解されるであろう。

本明細書中で列挙された化合物についての、用語「医薬上許容される塩」は、過度の毒性又は発癌性なく、且つ好ましくは刺激、アレルギー反応、或いは他の問題又は合併症なく、ヒト又は動物の組織と接触させて使用するのに適した酸又は塩基の塩である。そのような塩としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩及び有機酸塩、並びにカルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩が挙げられる。具体的な医薬塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、アルカン酸（酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等）等の酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、医薬上許容される陽イオンとしてはナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は本明細書中で提供される化合物の更なる医薬上許容される塩を把握するであろう。一般的に、医薬上許容される酸又は塩基の塩は、任意の従来の化学的方法によって、塩基部分又は酸部分を含有する親化合物から合成できる。端的には、そのような塩は、これら化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中又は有機溶媒中、或いはその２つの混合物中（一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水性媒体の使用が好ましい）で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製できる。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の各化合物は、それが必要というわけではないが、水和物、溶媒和物又は非共有結合性の複合体として製剤化され得ることは明らかであろう。更に、様々な結晶形態及び結晶多形が本発明の範囲内である。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグもまた、本明細書中で提供される。

用語「プロドラッグ」は、本明細書中で提供される化合物の構造的な要件を完全には満たさなくてもよいが、患者への投与後にin vivoで修飾されて式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又は本明細書中で提供される他の式の化合物を生成する化合物を指す。例えば、プロドラッグは本明細書中で提供される化合物のアシル化誘導体であってもよい。プロドラッグとしては、いずれかの基にヒドロキシ、アミン又はチオール基が結合し、対象哺乳動物に投与した場合、開裂して遊離ヒドロキシ、アミノ、又はチオール基をそれぞれ形成する化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本明細書中で提供される化合物中のアルコール及びアミン官能基の、酢酸塩、ギ酸塩及び安息香酸塩の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で提供される化合物のプロドラッグは、in vivoで開裂して親化合物を生じるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製されてもよい。

「置換されていてもよい」基は、置換されていないか、又は１以上の利用可能な位置で水素以外により置換されている。そのような任意の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルキルエーテル、Ｃ_３−Ｃ_６アルカノン、Ｃ_２−Ｃ_６アルキルチオ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、モノ−又はジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２並びに／或いはモノ又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホンアミド、並びに炭素環基及び複素環基が挙げられる。

任意の置換は「０〜Ｘ個の置換基で置換される」（式中、Ｘは可能な置換基の最大数である）との表現によっても示される。ある置換されてもよい基は、独立に選ばれた０〜２、３又は４個の置換基で置換される。

式（Ｉ）の好ましいＲ_１基は以下に列挙される：

−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロパニル、Ｐｈ、−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＰｈＯＭｅ。

式（Ｉ）の好ましいＲ_２基は以下に列挙される：

式（Ｉ）の好ましいＲ_３基は以下に列挙され、式中、置換基（substitute）は、本明細書中で規定された具体的な基であってもよく、上で規定したような１つ又は複数の置換基（substitute）であってもよい：

好ましいＬは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＣＯ、ＳＯ_２、ＣＯ_２、ＮＲ_６、（ＣＨ_２）_ｍ（ｍ＝０〜３）、ＣＯＮＲ_４、ＮＲ_４ＣＯ、ＮＲ_４ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ_４、ＮＲ_４ＣＯ_２、ＮＲ_４ＳＯ_２ＮＲ_４、ＮＲ_４ＮＲ_４、ＯＣＯＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＣＯＮＲ_４、ＮＲ_４ＣＯＣ（Ｒ_４）、Ｃ（Ｒ_４）_２ＳＯ、Ｃ（Ｒ_４）_２ＳＯ_２、Ｃ（Ｒ_４）_２ＳＯ_２ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＣＯ、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＣＯ_２、Ｃ（Ｒ_４）＝ＮＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＳＯ_２ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＣＯＮＲ_４から選択される。

Ｒ_４は、水素又は置換されていてもよいＣ_１−４脂肪族基から独立して選択される。

好ましくは、本発明の化合物は、
式（Ｉ）のＲ_１基が、以下に列挙され：
−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロパニル、Ｐｈ、−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＰｈＯＭｅ；
Ｒ_２が、
（ｉ）アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、
（ｉｉ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、
（ｉｉｉ）複素環、ヘテロアリール、及び
（ｉｖ）式（Ｉａ）：

（式中、
Ｒ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、オキソを示し；
Ｒ_６が水素のときＸはＣＨであるか；又はＸ−Ｒ_６がＯであるか；又は、ＸがＮであり、Ｒ_６が、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_１０アリール若しくはヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）アミノＣ_０−Ｃ_４アルキル、（４〜７員複素環）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノカルボニルの基を示す。）の基
から選択され；
Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＣＯ、ＳＯ_２、ＣＯ_２、ＮＲ_６、（ＣＨ_２）_ｍ（ｍ＝０〜３）、ＣＯＮＲ_４、ＮＲ_４ＣＯ、ＮＲ_４ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ_４、ＮＲ_４ＣＯ_２、ＮＲ_４ＣＯＲ_４、ＮＲ_４ＳＯ_２ＮＲ_４、ＮＲ_４ＮＲ_４、ＯＣＯＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＣＯＮＲ_４、ＮＲ_４ＣＯＣ（Ｒ_４）、Ｃ（Ｒ_４）_２ＳＯ、Ｃ（Ｒ_４）_２ＳＯ_２、Ｃ（Ｒ_４）_２ＳＯ_２ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_６）_２ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＣＯ、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＣＯ_２、Ｃ（Ｒ_４）＝ＮＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＳＯ_２ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＣＯＮＲ_４を示し；
Ｒ_４が、水素又は置換されていてもよいＣ_１−４脂肪族基から独立して選択され；
Ｒ_３が、
（ｉ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、
（ｉｉ）複素環、
（ｉｉｉ）Ａｒ
から選択され；
Ａｒが、それぞれ
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル、並びに
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノカルボニル；それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ及びＣ_１−Ｃ_４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の二次的置換基で置換されている、フェニルＣ_０−Ｃ_４アルキル及び（４〜７員複素環）−Ｃ_０−Ｃ_４アルキル
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール若しくはアリールを示し；
Ａ、Ｂ、Ｗが独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＲ_４又はＣＲ_４を示し；
Ｋが、
ｉ）存在しない、
ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、
ｉｉｉ）（ＣＨ_２）_ｍ（ｍ＝０〜３）、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ（ｐ＝１〜３）、（ＣＨ_２）_ｑＯ（ｑ＝１〜３）、
ｉｖ）ＮＲ_７
から選択され；
Ｒ_７が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す、式（Ｉ）の化合物であり得る。

より好ましくは、本発明の化合物は、
Ｒ_１が、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロパニル、Ｐｈを示し；
Ｒ_２が、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ及び式（Ｉａ）：

（式中、
Ｒ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、オキソを示し；
Ｒ_６が水素のときＸはＣＨであるか；又はＸ−Ｒ_６がＯであるか；又は、ＸがＮであり、Ｒ_６が、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_１０アリール若しくはヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）アミノＣ_０−Ｃ_４アルキル、（４〜７員複素環）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノカルボニルの基を示す。）の基から選択され；
Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ_２、ＣＯ_２、ＮＲ_４、（ＣＨ_２）_ｍ（ｍ＝０〜３）、ＣＯＮＲ_４、ＮＲ_４ＣＯ、ＮＲ_４ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ_４、ＮＲ_４ＣＯ_２、ＮＲ_４ＣＯＲ_４、ＮＲ_４ＳＯ_２ＮＲ_４、ＮＲ_４ＮＲ_４、ＯＣＯＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＣＯＮＲ_４、ＮＲ_４ＣＯＣ（Ｒ_４）、Ｃ（Ｒ_４）_２ＳＯ、Ｃ（Ｒ_４）_２ＳＯ_２、Ｃ（Ｒ_４）_２ＳＯ_２ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＣＯ、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＣＯ_２、Ｃ（Ｒ_４）＝ＮＮＲ_４を示し；
Ｒ_４が、水素又は置換されていてもよいＣ_１−４脂肪族基から独立して選択され；
Ｒ_３が、それぞれ
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル；並びに
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノカルボニル；それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ及びＣ_１−Ｃ_４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の二次的置換基で置換されている、フェニルＣ_０−Ｃ_４アルキル及び（４〜７員複素環）−Ｃ_０−Ｃ_４アルキル
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール若しくはアリールから選択され；
Ａ、Ｂ、Ｗが独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＲ_４又はＣＲ_４を示し；
Ｋが、
ｉ）存在しない、
ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、
ｉｉｉ）（ＣＨ_２）_ｍ（ｍ＝０〜３）、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ（ｐ＝１〜３）、（ＣＨ_２）_ｑＯ（ｑ＝１〜３）、
ｉｖ）ＮＲ_７
から選択され；
Ｒ_７が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す、式（Ｉ）の化合物であり得る。

最も好ましくは、
Ｒ_１が、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３を示し；
Ｒ_２が、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ及び式（Ｉａ）：

（式中、
Ｒ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、オキソを示し；
ＸはＮであり、Ｒ_６は、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_１０アリール若しくはヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）アミノＣ_０−Ｃ_４アルキル、（４〜７員複素環）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノカルボニルの基を示す。）の基から選択され；
Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_４、（ＣＨ_２）_ｍ（ｍ＝０〜３）、ＣＯＮＲ_４、ＮＲ_４ＣＯ、ＮＲ_４ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ_４、ＮＲ_４ＣＯ_２、ＮＲ_４ＣＯＲ_６、ＮＲ_４ＳＯ_２ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＣＯＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＳＯ_２、Ｃ（Ｒ_４）_２ＳＯ_２ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＣＯを示し；
Ｒ_４は、水素又は置換されていてもよいＣ_１−４脂肪族基から独立して選択され；
Ｒ_３は、それぞれ
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル、並びに
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノカルボニル；それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ及びＣ_１−Ｃ_４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の二次的置換基で置換されている、フェニルＣ_０−Ｃ_４アルキル及び（４〜７員複素環）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール若しくはアリールから選択され；
Ａ、Ｂ、Ｗが独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＲ_４又はＣＲ_４を示し；
Ｋが、
ｉ）存在しない、
ｉｉ）Ｏ、Ｓ、
ｉｉｉ）ＮＲ_７
から選択され；
Ｒ_７が、水素、アルキルを示す。

式（Ｉ）の化合物中の好ましい複素環基としては、

が挙げられ、これらは置換されていてもよい。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ_１がメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ_１がエチルである式（Ｉ）の化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ_１がイソプロピルである式（Ｉ）の化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ_１がフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ_１がシクロプロパニルである式（Ｉ）の化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ_２がメチル−ピペラジニルである式（Ｉ）の化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ_２が（２−ヒドロキシルエチル）−ピペラジニルである式（Ｉ）の化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｌが酸素である式（Ｉ）の化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、ＬがＣＯである式（Ｉ）の化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、ＬがＮＨＣＯである式（Ｉ）の化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、ＬがＣＯＮＨである式（Ｉ）の化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、ＬがＮＲ_４ＣＯＣ（Ｒ_４）である式（Ｉ）の化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、ＬがＮＨである式（Ｉ）の化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、ＬがＳである式（Ｉ）の化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、ＬがＳＯである式（Ｉ）の化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、ＬがＳＯ_２である式（Ｉ）の化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、ＡがＮである式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の具体的な化合物の例は、以下に明示する化合物である：

別の実施形態においては、発明化合物の調製方法が提供される。本発明の化合物は、一般的には塩化シアヌルを出発物質として用い、調製できる。式(Ｉ)又は式（ＩＩ）の化合物は、様々な立体異性体、幾何異性体、互変異性体等を含有してもよい。あり得る全ての異性体及びそれらの混合物が本発明中に含められ、混合比は特に限定されない。

本発明における式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のトリアジン誘導体化合物は、先行技術で公知の手順により調製できる。実例は米国特許出願公報第2005/0250945 A1号、米国特許出願公報第2005/0227983 A1号、ＰＣＴ国際公開第05/007646A1号、ＰＣＴ国際公開第05/007648A2号；ＰＣＴ国際公開第05/003103A2号；ＰＣＴ国際公開第05/011703 A1号；及び J. Med. Chem. (2004), 47(19), 4649-4652中に見受けられ得る。出発物質はSigma-Aldrich Corp. (St, Louis, MO)等の供給業者より市販のものが入手できるか、又は市販されていて入手できる前駆体から、確立されたプロトコールを用いて合成され得る。例として、有機合成化学分野において公知の合成方法か、又は当業者が理解するようなそれらの変形と共に、以下のいずれかのスキームにおいて示される合成経路と同様の合成経路を使用してもよい。以下のスキーム中の各可変基は本明細書中で提供される化合物の記載と整合する任意の基を指す。

以下のスキーム中、用語「還元」はニトロ官能基をアミノ官能基に還元する過程、又はエステル官能基をアルコールに変換する過程を指す。ニトロ基の還元は、触媒的水素化、ＳｎＣｌ_２による還元及び二塩化チタンによる還元を含むがこれらに限定されない、有機合成の当業者に周知の多くの方法で実施できる。エステル基の還元は典型的には、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、及び水素化ホウ素ナトリウムを含むがこれらに限定されない金属水素化物試薬を用いて実施される。還元方法の概説については、Hudlicky, M. Reductions in Organic Chemistry, ACS Monograph 188, 1996を参照のこと。以下のスキーム中、用語「加水分解」は、基質又は反応物と水との反応を指す。より具体的には、「加水分解」はエステル又は亜硝酸官能基のカルボン酸への変換を指す。この過程は、有機合成の当業者に周知の種々の酸又は塩基により触媒できる。

式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、公知の化学反応及び手順を使用することによって調製してもよい。以降の一般的な調製方法は阻害剤合成の当業者を補助するために提示されるが、より詳細な事例が実施例を記載する実験の項に提示される。

複素環アミンは式（ＩＩＩ）中で明示される。いくつかの複素環アミンは市販されているが、他のものは先行技術において公知の手順により（Katritzky, et al. Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Permagon Press: Oxford, UK, 1984, March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York, 1985）、又は有機化学の一般的知識を用いて、調製され得る。

例えば、アミド結合を有する複素環アミン（ＩＩＩａ）は、スキーム１に示されるように、市販化合物から調製できる。経路１により、このアミンはまず、Ｂｏｃ又は他の適切な保護基によって保護され；加水分解後、酸が対応するアミドに変換され得；その後保護基が除去されて、所望のアミンを得ることができる。或いは、経路２により、酸（市販のもの又はそのエステル形態から製造したもの）もまた、所望の化合物（ＩＩＩａ）に変換され得る。多くの複素環アミンがこの方法で調製できる。

置換複素環アミンは標準的な方法（March, J., Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.; John Wiley, New York (1992); Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., John Wiley, New York (1999); ＰＣＴ国際公開第99/32106号）を用いて生成してもよい。スキーム２に示すとおり、複素環アミンは一般に、Ｎｉ、Ｐｄ、又はＰｔ等の金属触媒及びＨ_２或いはギ酸塩、シクロヘキサジエン、又は水素化ホウ素等の水素化物移動剤を用いてニトロヘテロ（nitrohetero）を還元することにより合成できる(Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985))。ニトロヘテロはＬＡＨ(Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991))等の強水素化物源を用いて、又はＦｅ、Ｓｎ又はＣａ等の０価金属をしばしば酸性溶媒中で用いて直接的に還元されてもよい。ニトロアリール合成のためには多くの方法が存在する(March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.; John Wiley, New York (1992); Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., John Wiley, New York (1999)))。

ニトロヘテロアリール（Nitroheteroaryl）は、還元前にさらに変化させてもよい。潜在的な離脱基（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、など）で置換されたニトロヘテロは、（スキーム３で例示される）チオラート又はフェノキシド等の求核試薬による処理で置換反応を受け得る。ニトロアリール類はＵｌｌｍａｎ型カップリング反応（スキーム３）も受け得る。

スキーム４は式ＩＩＩｂのような複素環アミン（式中、Ｌはカルボニルである）を調製するための方法の１つを示している。これらの複素環アミンは複素環アミンの置換塩化アリールカルボニルとの反応から容易に入手できる。Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応後に容易に除去できる、アミンのアセチル保護が好ましい。これらカルボニルが結合した複素環アミンは、適切な還元によりメチレンが結合したもの（ＩＩＩｃ）又はヒドロキシルメチレンが結合したもの（ＩＩＩｄ）に更に変換できる。

スキーム５に示すとおり、２−アミノチアゾール−５−カルボキサミド又は２−アミノオキサゾール−５−カルボキサミド（ＩＩＩｄ）は、ＮＢＳの存在下、チオ尿素又は尿素と適切なエトキシアクリルアミド（これは、塩化３−エトキシアクリロイルと対応するアミノ化合物Ｒ’−ＮＨ_２との反応から作製し得る。）との反応により入手できる。塩化３−エトキシアクリロイルは、対応する酸またはエステルから調製し得る。

本発明の式（ＩＶ）の化合物の調製は当該技術において公知の方法により実施できる（例、J. Med. Chem. 1996, 39, 4354-4357; J. Med. Chem. 2004, 47, 600-611; J. Med. Chem. 2004, 47, 6283-6291; J. Med. Chem. 2005, 48, 1717-1720; J. Med. Chem. 2005, 48, 5570-5579; 米国特許第6340683 Bl号; JOC, 2004, 29, 7809-7815）。

スキーム６は、Ｒ_１としてアルキル又はアリールを有する化合物の合成方法を示す。６−アルキル又はアリール置換されたジクロロ−トリアジン（ｂ）は、当該分野で公知の方法（例えば、J. Med. Chem. 1999, 42, 805-818及びJ. Med. Chem. 2004, 47, 600-611）によって、塩化シアヌル（ａ）及びグリニャール試薬から合成され得る。トリアジン誘導体は、６−アルキル又はアリール置換されたジクロロ−トリアジン（ｂ）を複素環アミンと反応させ、その後ＨＲ_２と反応させることによって形成され得る。或いは、モノクロロ−トリアジン（ｃ）がアミノトリアジン（ｄ）に変換され得、これをＹＲ_２と反応させて、トリアジン誘導体（ＩＶ）を得ることができる。また、ジクロロ−トリアジン（ｂ）をＨＲ_２と反応させ、その後複素環アミンと反応させることによって、トリアジン誘導体（ＩＶ）を得ることができる。さらに、モノクロロ−トリアジン（ｅ）がアミノトリアジン（ｆ）に変換され得、これを脱離基結合複素環化合物（ｇ）と反応させて、トリアジン誘導体（ＩＶ）を得ることができる。

スキーム７中に示すとおり、トリアジン誘導体は、塩化シアヌルの、一連の複素環アミン及びＨＲ_２との反応によっても合成でき、２，４−二置換−６−クロロ−１，３，５−トリアジンを生じる。アミン、ヒドラジン、ヒドロキシル又は他の求核基による最後の塩素の置換は、温度を上昇させることにより達成でき、三置換−１，３，５−トリアジン（ＩＶ）を与える。

さらに、スキーム７に示すとおり、トリアジン誘導体は、トリ−、ジ−又はモノ−塩化トリアジンと複素環アミンとの反応により合成することができ、その後、該複素環部分にＲ_３−Ｌを付加することができる。例えば、アミド部分は、この方法で付加することができ、トリアジン（ＩＶ）となる。

ＫがＮＨではない他の式（Ｉ）のトリアジン誘導体は、同様の方法で調製できる。

反応は不活性溶媒存在下で行うことが好ましい。関与する反応又は試薬に不都合な影響を有さず、且つ少なくともある程度まで試薬を溶解できる限り、使用される溶媒の性質に特に制限はない。好適な溶媒の例としては、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン及び石油エーテル等の脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素；ハロゲン化炭化水素、とりわけ塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジクロロベンゼン等の芳香族及び脂肪族炭化水素；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル及び炭酸ジエチル等のエステル；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン及びジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン及びシクロヘキサノン等のケトン；ニトロエタン及びニトロベンゼン等の、ニトロアルカン又はニトロアレン（nitroarane）であってもよいニトロ化合物；アセトニトリル及びイソブチロニトリル等のニトリル；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の、脂肪酸アミドであってもよいアミド；並びにジメチルスルホキシド及びスルホラン等のスルホキシドが挙げられる。

反応は広範な範囲の温度にわたって起こり得、正確な反応温度は本発明にとって決定的に重要ではない。我々は一般的に、温度−５０℃〜１００℃で反応を実施することが好都合とみている。

本発明は、１種以上の有効薬物及び医薬上許容される担体の製剤である組成物を提供する。この関連で、本発明は対象哺乳動物へ投与するための組成物を提供し、当該組成物は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又は医薬上許容されるその塩を含み得る。

本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、医薬上許容される無機及び有機の酸及び塩基由来のものが挙げられる。好適な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は医薬上許容できないが、本発明の化合物及び医薬上許容できるそれらの酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において使用し得る。

適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（例、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ^＋（Ｃ_１〜_４アルキル）_４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の四級化を想定している。そのような四級化により、水溶性又は油溶性又は分散性の生成物が得られ得る。

本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、又は移植したリザーバーを介して、投与し得る。本明細書中で使用する場合、用語「非経口的」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内の注射技術又は注入技術が含まれる。好ましくは当該組成物は、経口、腹腔内又は静脈内で投与される。

本発明の医薬的上許容できる組成物は、経口的に許容できる任意の投薬形態（これには、カプセル、錠剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハー剤、チューインガム、水性懸濁液又は水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、経口投与し得る。

当該経口用組成物は：微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン等の結合剤；澱粉又は乳糖等の賦形剤；アルギン酸、トウモロコシ澱粉等などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑剤；コロイド状二酸化珪素等の流動促進剤；及び蔗糖又はサッカリン等の甘味剤；或いはペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバー等のフレーバー剤等の追加の成分を含有してもよい。単位用量形態がカプセルである場合、それは脂肪油等の液体担体を更に含有してもよい。他の単位用量形態は、単位用量の物理的形態を変更する、例えば被覆剤等の他の種々の物質を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、糖、シェラック、又は他の腸溶被覆剤で被覆されてもよい。シロップ剤は有効成分のほか、甘味剤としての蔗糖、及びある種の防腐剤、色素及び着色剤及び香料を含有してもよい。これらの種々の組成物を調製するのに用いられる物質は、医薬的又は獣医学的に純粋なもので、且つ使用される量において無毒であるべきである。

非経口的な治療投与目的のため、有効成分を溶液又は懸濁液に取り込んでもよい。溶液又は懸濁液は、以下の成分：注射用の水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒等の滅菌希釈液；ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩等の緩衝剤；塩化ナトリウム又はデキストロース等の浸透圧調整のための剤も含み得る。非経口用製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアル中に収納できる。

注射用途のために好適な医薬形態としては、滅菌溶液、分散物、乳剤及び滅菌粉末が挙げられる。最終的な形態は製造及び保存条件下で安定でなくてはならない。更に、最終的な医薬形態は汚染から保護されなくてはならず、従って細菌又は真菌等の微生物の増殖を阻害できなくてはならない。単回の静脈内又は腹腔内投与量が投与できる。或いは、長時間徐々に注入したり、又は毎日短期間複数回注入したりして利用されてもよく、典型的には１〜８日間継続する。隔日投与又は数日に１回ごとに投与しても利用され得る。

滅菌注射用溶液は、上記に列挙されたか又は当業者に公知の他の成分を必要に応じて加えてもよい１種以上の適切な溶媒中に、必要量の化合物を含めることによって調製してもよい。滅菌注射用溶液は適切な溶媒中に、必要に応じて他の種々の成分と共に、必要量の化合物を含めることによって調製してもよい。次いで濾過等の滅菌手段を施してもよい。典型的には分散物は、分散媒及び必要な他の上記成分も含有する滅菌ビヒクルに化合物を含めることによって作製される。滅菌粉末の場合、好ましい方法としては、必要な任意の成分が添加される真空乾燥及び凍結乾燥が挙げられる。

適切な医薬的担体としては、滅菌水；生理食塩水、デキストロース；水又は生理食塩水中のデキストロース；ひまし油1モルにつきエチレンオキシド約30〜約35モルを合わせた、ひまし油とエチレンオキシドの縮合生成物；液体の酸；低級アルカノール；トウモロコシ油等の油；脂肪酸のモノ−又はジ−グリセリド又はホスファチド（例、レシチン）等の乳化剤を伴うピーナツ油及びゴマ油等；グリコール；ポリアルキレングリコール；懸濁化剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム）が存在する水性媒体；アルギン酸ナトリウム；ポリ(ビニルピロリドン)等（単独又はレシチン；ステアリン酸ポリオキシエチレン等などの好適な分散剤と共に）が挙げられる。担体は、浸透促進剤と一緒に保存剤、安定化剤（preserving stabilizing）、湿潤剤、及び乳化剤等の佐剤を含有してもよい。述べたように、あらゆる場合において、最終的な形態は無菌でなければならず、中空針等の注射機器も容易に通過できなくてはならない。適切な溶媒又は賦形剤を選択することにより、適切な粘性が達成及び維持され得る。その上、レシチン等の分子又は粒子コーティング剤の使用、分散物中の粒子サイズの適切な選択、又は界面活性剤の性質を持つ物質の使用が利用されてもよい。

本発明によれば、トリアジン誘導体を含有する組成物及びナノ粒子形態のトリアジン誘導体のin vivoでの送達に有用な方法が提供され、これらは前記投与経路のいずれのためにも好適である。

米国特許第5,916,596号、6,506,405号及び6,537,579号では、アルブミン等の生体適合性ポリマーからのナノ粒子調製が教示されている。従って本発明によれば、溶媒蒸発法により、高剪断力（例、超音波破砕、高圧ホモジェナイゼーション等）条件下で調製された水中油型乳剤から本発明のナノ粒子を形成する方法が提供される。

或いは、医薬的上許容できる本発明の組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、剤を、室温で固体であるが直腸の温度では液体であり、従って直腸中で融解し薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製できる。そのような物質としては、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。

医薬上許容できる本発明の組成物は、治療標的が、局所適用により容易に到達できる領域又は器官を含む場合（眼、皮膚、又は下部腸管の疾患が挙げられる）は特に、局所的に投与されてもよい。好適な局所製剤はこれらの各領域又は器官用に容易に調製される。

下部腸管のための局所適用は、直腸用坐剤製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で達成できる。局所経皮貼付剤が使用されてもよい。

局所適用用に、医薬上許容される組成物が、１種以上の担体中に懸濁又は溶解された有効成分を含有する好適な軟膏に製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水があげられるが、これらに限定されない。或いは、医薬上許容される組成物は、１種以上の医薬上許容される担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適なローション剤又はクリーム剤に製剤化できる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。

眼科用使用のために、医薬上許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウム（benzylalkonium chloride）等の保存剤あり又はなしのいずれかで、ｐＨが調整された等張の滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、又は好ましくは、ｐＨが調整された等張の滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化されてもよい。或いは眼科用使用のために、医薬上許容される組成物は、ワセリン等の軟膏に製剤化されてもよい。

医薬上許容される本発明の組成物は、鼻エアロゾル又は吸入により投与されてもよい。そのような組成物は医薬製剤化の分野において周知の技法で調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／或いは他の従来の可溶化又は分散剤を使用して生理食塩水中の溶液として調製されてもよい。

最も好ましくは、医薬上許容される本発明の組成物は、経口投与用に製剤化される。

本発明によれば、本発明の化合物は鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺の腫瘍及び傍神経節腫を含むがこれらに限定されない癌等の、細胞の増殖又は過剰増殖に関係する疾患の治療に用いられ得る。本発明の化合物は、肝臓及び胆管の癌（特に肝細胞癌）、腸癌、特に結腸直腸癌、卵巣癌、小細胞及び非小細胞肺癌、乳癌、肉腫（繊維肉腫、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫（rhabdomysocarcoma）、平滑筋肉腫（leiomysosarcoma）、神経線維肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、及び胞状軟部肉腫が挙げられる）、中枢神経系の腫瘍（特に脳腫瘍）及びリンパ腫（ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、及びＴ細胞未分化大細胞リンパ腫が挙げられる）を治療するためにも用いられ得る。

本発明の化合物及び方法は、単独か又は他の剤（例、下記の化学療法剤又はタンパク質治療剤）と組み合わせて投与するかのいずれの場合でも、例えば脳卒中、循環器疾患、心筋梗塞、鬱血性心不全、心筋症、心筋炎、虚血性心疾患、冠動脈疾患、心原性ショック、血管性ショック、肺高血圧症、肺水腫（心原性肺水腫を含む）、胸水貯留、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、及び糖尿病性網膜症及び未熟児網膜症を含む網膜症、炎症性疾患、再狭窄、喘息、急性又は成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、狼瘡、血管漏出、臓器移植，移植寛容誘導の間に起こる虚血又は再灌流傷害等の虚血又は再灌流傷害からの保護；血管形成後の虚血又は再灌流傷害；関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎又は骨関節炎等）；多発性硬化症；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；狼瘡（全身性エリテマトーデス（crythematosis））；移植片対宿主病；接触過敏症、遅延型過敏症、及びグルテン過敏性腸症（セリアック病）を含むＴ細胞介在性過敏性疾患；Ｉ型糖尿病；乾癬；接触性皮膚炎（ツタウルシ起因のものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーブス病等の自己免疫性甲状腺機能亢進症；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られる）；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫性下垂体機能低下症（hypopituatarism）；ギラン・バレー症候群；他の自己免疫疾患；結腸癌及び胸腺腫等の、Ｓｒｃファミリーキナーゼ等のキナーゼが活性化又は過剰発現された癌を含む癌、又はキナーゼ活性が腫瘍の増殖又は生存を促進する癌；糸球体腎炎、血清病；蕁麻疹（uticaria）; 呼吸アレルギー（喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎）又は皮膚アレルギー等のアレルギー性疾患；菌状息肉腫；急性炎症反応（急性又は成人呼吸窮迫症候群及び虚血再灌流傷害等）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線過敏性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌蹠膿疱症（Pustulosis palmoplanteris）；壊疽性膿皮症（Pyoderma gangrenum）；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症（systemic schlerosis）；モルフェア；末梢肢虚血及び虚血性肢疾患；骨粗鬆症、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、パジェット病、及び腎性骨ジストロフィー等の骨疾患；化学療法又はＩＬ−２等の免疫調節剤により誘導される血管漏出症候群を含む血管漏出症候群；脊髄及び脳の傷害又は外傷；緑内障；黄斑変性症を含む網膜疾患；硝子体網膜疾患；膵臓炎；血管炎、川崎病、閉塞性血栓血管炎、ヴェーゲナー肉芽腫症及びベーチェット病を含む血管炎（vasculatides）；強皮症；子癇前症；地中海貧血；カポジ肉腫；フォンヒッペル・リンダウ病等を含むがこれらに限定されない種々の疾患の治療にも有用である。

本発明によれば、本発明の化合物は、キナーゼに関係している疾患又は状態に罹患した哺乳動物を同定すること及び当該罹患哺乳動物に式１の化合物を含む組成物を投与することを含む、望まれない細胞増殖又は過剰増殖に関係する疾患の治療に用いられ得る。

本発明によれば、本発明の化合物は、チロシンキナーゼに関係している疾患又は状態に罹患した哺乳動物を同定すること及び当該罹患哺乳動物に式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与することを含む、望まれない細胞増殖又は過剰増殖に関係する疾患の治療に用いられ得る。

本発明によれば、本発明の化合物は、セリンキナーゼ又はスレオニンキナーゼであるキナーゼに関係している疾患又は状態に罹患した哺乳動物を同定すること及び当該罹患哺乳動物に式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与することを含む、望まれない細胞増殖又は過剰増殖に関係する疾患の治療に用いられ得る。

本発明によれば、本発明の化合物は、Ｓｒｃファミリーキナーゼであるキナーゼに関係している疾患又は状態に罹患した哺乳動物を同定すること及び当該罹患哺乳動物に式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与することを含む、望まれない細胞増殖又は過剰増殖に関係する疾患の治療に用いられ得る。

本発明によれば、本発明の化合物は、Ａｕｒｏｒａファミリーキナーゼであるキナーゼに関係している疾患又は状態に罹患した哺乳動物を同定すること及び当該罹患哺乳動物に式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与することを含む、望まれない細胞増殖又は過剰増殖に関係する疾患の治療に用いられ得る。

本発明は、上記疾患及び状態に罹患した哺乳動物の治療方法も提供する。単回投与形態の組成物を製造するための担体物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療される宿主、具体的な投与態様によって異なるであろう。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の投与量をこれらの組成物を受容する患者に投与できるように製剤化すべきである。

１つの態様において、本発明化合物は、化学療法剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、化学療法剤、免疫調節剤、治療抗体又はプロテインキナーゼ阻害剤（例、チロシンキナーゼ阻害剤）と組み合わせて、そのような治療が必要な対象に投与される。

当該方法は、１種以上の発明化合物を罹患哺乳動物に投与することを含む。当該方法は、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン（microtubulin）阻害剤、及びトポイソメラーゼ阻害剤を含む細胞毒性剤等の第二の活性薬剤の投与を更に含んでもよい。当該第二の活性薬剤は同一の組成物で共投与してもよいし、第二の組成物で共投与してもよい。好適な第二の活性薬剤の例としては、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン（AcrQnine）；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィド ジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトール メシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニン メシレート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン（Eflomithine）；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；ヨード化ケシ油エチルエステル １３１；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；金 Ａｕ １９８；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモフォシン；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−□ａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール（Safmgol）；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウム Ｓｒ ８９；スロフェヌル；タリソマイシン；タキサン；タキソイド；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシン等の細胞毒性剤が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明によれば、化合物及び組成物は、心疾患、脳卒中及び神経変性疾患等の非腫瘍性疾患の治療において高度に選択的な活性を達成するために、他の剤と組み合わせて、準細胞毒性レベルで使用してもよい（Whitesell et al., Curr Cancer Drug Targets (2003), 3(5), 349-58）。

発明化合物と組み合わせて投与されてもよい例示的な治療剤としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及びセツキシマブ等のＥＧＦＲ阻害剤が挙げられる。Ｈｅｒ２阻害剤としては、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、及びＧＷ−５７２０１６が挙げられる。Ｓｒｃ阻害剤のダサチニブ、及びカソデクス（ビカルタミド）、タモキシフェン、ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＲＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、及びイマチニブ等のＰＤＧＦ阻害剤、１７−ＡＡＧ及び１７−ＤＭＡＧ等のＨｓｐ９０阻害剤も挙げられる。固形腫瘍への血流を遮断することによって、癌細胞から栄養分を奪うことにより癌細胞を静止させる抗血管形成剤及び抗血管剤も挙げられる。これもアンドロゲン依存性腫瘍を非増殖性にする去勢も利用され得る。ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤及び受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、並びにインテグリンの阻害剤も挙げられる。

本発明の医薬組成物及び方法は、サイトカイン、免疫調節剤及び抗体等の他のタンパク質治療剤と更に組み合わせてもよい。本明細書中で用いられる場合、用語「サイトカイン」は、ケモカイン、インターロイキン、リンホカイン、モノカイン、コロニー刺激因子、及び受容体関連タンパク質、並びにそれらの機能的断片を包含する。本明細書中で用いられる場合、用語「機能的断片」は、定められた機能アッセイを通して同定される生物学的機能又は活性を有するポリペプチド又はペプチドを指す。サイトカインとしては、内皮単球活性化ポリペプチドＩＩ（ＥＭＡＰ−ＩＩ）、顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、及びＩＬ−１３、及びインターフェロン等が挙げられ、これらは細胞又は細胞機構における特定の生物学的、形態学的、又は表現形変化に関係している。

併用療法のための他の治療剤としては、シクロスポリン（例、シクロスポリンＡ）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗体（ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６等）、ＣＤ４０に特異的な抗体及びｇｐｎ３９（即ち、ＣＤ１５４）に特異的な抗体等の、ＣＤ４０とｇｐ３９との間の相互作用を遮断する剤、ＣＤ４０及びｇｐ３９から構築された融合タンパク質（ＣＤ４０Ｉｇ及びＣＤ８ｇｐ３９)、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）等の核移行阻害剤等のＮＦ−κＢ機能の阻害剤、ＨＭ：Ｇ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン及びシンバスタチン）等のコレステロール生合成阻害剤、イブプロフェン及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤（ロフェコキシブ等）等の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、プレドニソン又はデキサメタゾン等のステロイド、金化合物、メトトレキセート等の抗増殖剤、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン及びシクロホスファミド等の細胞毒性薬、テニダップ、抗ＴＮＦ抗体、可溶性ＴＮＦ受容体等のＴＮＦ−ａ阻害剤、並びにラパマイシン（シロリムス又はラパミューン）或いはそれらの誘導体が挙げられる。

他の治療剤が本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、それらは例えば、米医薬品便覧（ＰＤＲ）中で言及されたとおりの量で、又は当業者により別途決められた量で用いてもよい。

本発明を更に説明するために以降の実施例を提供するが、当然ながら決して本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。

明記される場合を除き、アルゴン雰囲気中無水条件下（即ち、乾燥溶媒）で、オーブンで乾燥した器具を使用し、且つ空気感受性物質の取り扱いにおける標準技法を用いて、全ての実験を実施した。重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）及び塩化ナトリウム（ブライン）の水溶液は、飽和であった。

分析的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Merk Kieselゲル60 F254プレート上で、紫外線及び／又はアニスアルデヒド、過マンガン酸カリウム又はリンモリブデン酸浸漬により可視化して実施した。

ＮＭＲスペクトル：１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを４００ＭＨｚで記録した。データは次のように提示する：化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｎ＝クインテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｓ＝ブロードシングレット）、結合定数（Ｊ／Ｈｚ）及び積分値。結合定数はスペクトルから直接取り出して計算したものであり、補正はしていない。

低解像度マススペクトル：電気スプレー（ＥＳ＋）イオン化を用いた。プロトン化親イオン（Ｍ＋Ｈ）又は親ナトリウムイオン（Ｍ＋Ｎａ）又は最高質量のフラグメントを提示する。他の記載がない限り、分析勾配は、５分間での水中１０％ＡＣＮから１００％ＡＣＮまでの傾斜から成った。

実施例１

エチル β−エトキシアクリレート（26.50 g, 183 mmol）と2 N水酸化ナトリウム（110 mL, 220 mmol）との混合物を2時間還流し、0℃まで冷却し、水を真空下で除去し、黄色固形物をトルエンで粉末化し、溶媒留去して、β−エトキシアクリル酸ナトリウム（25 g, 97％）を得た。β−トキシ（thoxy）アクリル酸ナトリウム（10.26 g, 74.29 mmol）と塩化チオニル（25 mL, 343 mmol）との混合物を２時間還流し、溶媒留去して、β−エトキシアクリロイルクロライド粗生成物を得、これを精製することなく用いた。冷却撹拌した、3−エトキシアクリロイルクロライドのTHF（100 mL）溶液に2−クロロ−6−メチルアニリン（6.2 mL, 50.35 mmol）及びピリジン（9 ml, 111 mmol）を添加した。ついで混合物を温め、室温で一晩撹拌した。0〜10℃で水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層をCuSO₄（3x50 mL）で洗浄し、得られた溶液をシリカゲルパッドに通し、真空下で濃縮して、固形物を得た。固形物をトルエンで希釈し、0℃で保存した。固形物を真空濾過により集め、水で洗浄し、乾燥して、5.2 gの化合物１である（E）−N−（2−クロロ−6−メチルフェニル）−3−エトキシアクリルアミドを得た（収率43％）。¹H NMR（500 Hz, CDCl₃）δ1.26（t, 3H, J=7 Hz）, 2.15（s, 3H）, 3.94（q, 2H, J=7 Hz）, 5.58（d, 1H, J=12.4 Hz）, 7.10−7.27（m, 2H, J=7.5 Hz）, 7.27−7.37（d, 1H, J=7.5 Hz）, 7.45（d, 1H, J=12.4 Hz）; ESI−MS：calcd for（C₁₂H₁₄ClNO₂）239, found 240 MH^＋）.

実施例２

1,4−ジオキサン（100 mL）及び水（70 mL）中の化合物1（5.30 g, 22.11 mmol）の混合物に、−10〜0℃でNBS（4.40 g, 24.72 mmol）を添加した。スラリーを温め、20〜22℃で3時間撹拌した。チオ尿素（1.85 g, 26.16 mmol）を添加し、混合物を100℃まで加熱した。2時間後、得られた溶液を20〜22℃まで冷却し、濃水酸化アンモニウム（6 mL）を滴下した。得られたスラリーを約半量になるまで真空下で濃縮し、0〜5℃まで冷却した。真空濾過により固形物を集め、冷水で洗浄し、乾燥して、濃黄色（deep yellow）固形物として5.4 gの化合物２を得た（収率90％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ2.19（s, 3H）, 7.09−7.29（m, 2H, J=7.5）, 7.29−7.43（d, 1H, J=7.5）, 7.61（s, 2H）, 7.85（s, 1H）, 9.63（s, 1H）; ESI−MS：calcd for（C₁₁H₁₀ClN₃OS）267, found 268 MH^＋）.

実施例３

メチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（3M, 30 ml, 90 mmole）に、塩化シアヌル（3.91 g, 21.20 mmole）の無水ジクロロメタン撹拌溶液を−10℃で滴下した。滴下完了後、反応混合物を−5℃で4時間撹拌し、その後、反応温度が10℃以下（below）となるような速度で水を滴下した。室温まで温めた後、反応混合物を追加の水及び塩化メチレンで希釈し、シライト（cilite）パッドに通した。有機層を乾燥し、溶媒留去して、黄色固形物として４である2,4−ジクロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジンを得た（3.02 g, 87％）。¹H NMR（CDCl₃）δ2.70（s, 3H）.

実施例４

化合物３（560 mg, 3.41 mmole）、ジイソプロピルアミン（1.00ml, 5.74 mmole）及び化合物２（700 mg, 2.65 mmole）のTHF（40 mL）溶液を0℃で30分間、ついで室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、水性混合物をEtOAcで2回抽出した。混合（combined）抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で溶媒留去した。カラムクロマトグラフィーにより、浅黄色（light yellow）固形物として化合物４を得た（350 mg, 33％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ2.19（s, 3H）, 2.49（s, 3H）, 7.36−7.58（m, 3H）, 8.23（br, 1H）, 9.61（br, 1H）, 11.63（br, 1H）; ESI−MS：calcd for（C₁₅H₁₂Cl₂N₆OS）394, found 395（MH^＋）.

実施例５

1,4−ジオキサン（15 mL）中の、４（100 mg, 0.25 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.08 mL, 0.50 mmol）、及び1−（2−ヒドロキシエチル）ピペラジン（100 mg, 0.77 mmol）の混合物を12時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、水を添加した。固形物を濾過により集め、H₂O、水性MeOH、及びEt₂O（2×）で連続的に粉末化し、真空下で乾燥して、浅黄色固形物として5を得た（55 g, 45％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ11.97（br s, 1H）, 10.00（s, 1H）, 8.28（s, 1H）, 7.40（d, J = 7.6 Hz, 1H）, 7.29−7.24（m, 2H）, 4.45（t, J = 5.4 Hz, 1H）, 3.87−3.81（m, 4H）, 3.52（q, J = 6.0 Hz, 2H）, 2.46（m, 4H）, 2.42（t, J = 6.0Hz, 2H）, 2.30（s, 3H）, 2.23（s, 3H）. ESI−MS：calcd for（C₂₁H₂₅ClN₈O₂S）488, found 489（MH^＋）.

実施例６

化合物６を、化合物５の調製に用いた手順と同じ手順により調製した。淡黄色固形物を得た（収率42％）。ESI−MS：calcd for（C₂₄H₂₄ClN₉OS）521, found 522（MH^＋）.

実施例7

DMSO（10 mL）中の、４（200 mg, 0.51 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.35 mL, 2.03 mmol）、及び1−メチルピペラジン（304 mg, 3.04 mmol）の混合物を70℃で13時間加熱した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を水及びブラインで洗浄した。粗生成物をMeOH/CHCl₃により再結晶化した（23 mg, 9.9％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ12.01（br s, 1H）, 10.0（br s, 1H）, 8.29（s, 1H）, 7.42（d, J = 7.4Hz, 1H）, 7.30−7.24（m, 2H）, 3.89（m, 4H）, 2.54−2.43（m, 4H）, 2.34−2.23（m, 9H）, ESI−MS：calcd for（C₂₀H₂₃ClN₈OS）458, found 459（M＋H^＋）. HPLC：保持時間：9.8分; 純度 93％.

実施例８

化合物８を、化合物５の調製で用いた手順と同じ手順により調製した。浅黄色固形物を得た（収率94％）。ESI−MS：calcd for（C₁₉H₂₀ClN₇O₂S）445, found 446（MH^＋）.

実施例９

1,4−ジオキサン（15 mL）中の、４（100 mg, 0.25 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.07 mL, 0.391 mmol）、及び4−（2−（ピペラジン−1−イル）エチル）モルホリン（152 mg, 0.76 mmol）の混合物を12時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、水を添加した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機相（organic）を濃縮した。2〜10％ MeOH−NH₃/CH₂Cl₂を用いることにより、粗生成物をシリカゲルパッドに通した（10 mg, 7％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ11.97（br s, 1H）, 9.99（s, 1H）, 8.28（s, 1H）, 7.40（d, J = 7.0 Hz, 1H）, 7.30−7.24（m, 2H）, 3.87−3.80（m, 4H）, 3.54（m, 4H）, 2.58−2.41（m, 12H）, 2.34（s, 3H）, 2.23（s, 3H）, ESI−MS：calcd for（C₂₅H₃₂ClN₉O₂S）557, found 558（MH^＋）. HPLC：保持時間：9.92分; 純度：97％.

実施例１０

1,4−ジオキサン（15 mL）中の、４（125 mg, 0.32 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.085 mL, 0.48 mmol）、及び1−（ピリジン−4−イルメチル）ピペラジン（168 mg, 0.95 mmol）の混合物を12時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、水を添加した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を濃縮した。5％〜10％のMeOH/EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した（15 mg, 9％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ11.97（br s, 1H）, 9.97（s, 1H）, 8.52−8.50（d, J = 5.0 Hz, 2H）, 8.27（s, 1H）, 7.40−7.35（m, 4H）, 7.29−7.24（m, 2H）, 3.86−3.80（m, 4H）, 3.57（s, 2H）, 2.53−2.41（m, 4H）, 2.33（s, 3H）, 2.23（s, 3H）. ESI−MS：calcd for（C₂₅H₂₆ClN₉OS）535, found 536（MH^＋）. HPLC：保持時間：11.55分; 純度：90％.

実施例１１

1,4−ジオキサン（15 mL）中の、４（125 mg, 0.32 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.085 mL, 0.48 mmol）、及びピペリジン−4−イル−メタノール（109 mg, 0.95 mmol）の混合物を12時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、水を添加した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を濃縮した。10％ MeOH/EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した（30 mg, 20％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ11.97（br s, 1H）, 9.98（s, 1H）, 8.28（s, 1H）, 7.40（d, J = 7.5 Hz, 1H）, 7.30−7.24（m, 2H）, 4.79−4.72（m, 2H）, 4.51（t, J = 5.5 Hz, 1H）, 3.26（m, 2H）, 3.10−2.90（m, 2H）, 2.33（s, 3H）, 2.23（s, 3H）, 1.80−1.61（m, 2H）, 1.20−1.0（m, 2H）; ESI−MS：calcd for（C₂₁H₂₄ClN₇O₂S）473, found 474（MH^＋）. HPLC：保持時間：8.45分; 純度：98％.

実施例１２

1,4−ジオキサン（15 mL）中の、４（125 mg, 0.32 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.085 mL, 0.48 mmol）、及び2−（ピペラジン−1−イル）ピラジン（156 mg, 0.95 mmol）の混合物を12時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、水を添加した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を濃縮した。10％ MeOH/EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した（30 mg, 18％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ12.02（br s, 1H）, 10.0（s, 1H）, 8.38（d, J = 1.2Hz, 1H）, 8.29（s, 1H）, 8.10（s, 1H）, 7.86（d, J = 2.5 Hz, 1H）, 7.40（d, J = 7.5 Hz, 1H）, 7.32−7.24（m, 2H）, 4.10−3.90（m, 4H）, 3.70−3.58（m, 4H）, 2.34（s, 3H）, 2.23（s, 3H）, ESI−MS：calcd for（C₂₃H₂₃ClN₁₀OS）522, found 523（MH^＋）. HPLC：保持時間：24分; 純度：92％.

実施例１３

1,4−ジオキサン（25 mL）中の、４（200 mg, 0.51 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.35 mL, 2.03 mmol）、及びピペラジン（436 mg, 5.07 mmol）の混合物を12時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、水を添加した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を濃縮した。10％ MeOH/CH₂Cl₂を用いるカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ついでMeOH/クロロホルムで再結晶化した（11mg, 7％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ11.95（br s, 1H）, 10.0（s, 1H）, 8.29（s, 1H）, 7.40（d, J = 7.5 Hz, 1H）, 7.29−7.24（m, 2H）, 3.90−3.70（m, 4H）, 2.90−2.69（m, 4H）, 2.30（s, 3H）, 2.23（s, 3H）, ESI−MS：calcd for（C₁₉H₂₁ClN₈OS）444, found 445（MH^＋）. HPLC：保持時間：9.24 分; 純度：93％.

実施例１４

1,4−ジオキサン（15 mL）中の、４（125 mg, 0.32 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.19 mL, 1.1 mmol）、及び3−（ピペラジン−1−イル）プロパンニトリル（220 mg, 1.59mmol）の混合物を12時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、水を添加した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を濃縮した。MeOH/クロロホルムにより粗生成物を再結晶化した（15mg, 12％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ12.00（br s, 1H）, 9.99（s, 1H）, 8.28（s, 1H）, 7.41（d, J = 7.4Hz, 1H）, 7.29−7.24（m, 2H）, 3.92−3.79（m, 4H）, 2.71（t, J = 7Hz, 2H）, 2.61（t, J = 6.5 Hz, 2H）, 2.55−2.45（m, 4H）, 2.31（s, 3H）, 2.24（s, 3H）, ESI−MS：calcd for（C₂₂H₂₄ClN₉OS）497, found 498（MH^＋）. HPLC：保持時間：12.16分; 純度：88％.

実施例１５

1,4−ジオキサン（15 mL）中の、４（100 mg, 0.25 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.07 mL, 1.5 mmol）、及び1−（ピリジン−2−イル）ピペラジン（83 mg, 0.508 mmol）の混合物を12時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、水を添加した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を濃縮した。MeOH/CH₂Cl₂により粗生成物を再結晶化した（8mg, 6％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ12.01（br s, 1H）, 10.0（r s, 1H）, 8.29（s, 1H）, 8.12（d, J = 3.5 Hz, 1H）, 7.52−7.60（m, 1H）, 7.41（d, J = 7.4Hz, 1H）, 7.30−7.24（m, 2H）, 6.91（d, J = 9 Hz, 1H）, 6.68−6.64（m, 1H）, 4.02−3.92（m, 4H）, 3.68−3.58（m, 4H）, 2.34（s, 3H）, 2.25（s, 3H）, ESI−MS：calcd for（C₂₄H₂₄ClN₉OS）521, found 522（MH^＋）. HPLC：保持時間：15分; 純度：89％.

実施例１６

1,4−ジオキサン（10 mL）中の、４（100 mg, 0.25 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.07 mL, 1.5 mmol）、及び2−（ピペラジン−1−イル）ピリミジン（83 mg, 0.508 mmol）の混合物を12時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、水を添加した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を濃縮した。MeOH/CHCl₃により粗生成物を再結晶化した（2 mg, 1.5％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ12.01（br s, 1H）, 9.98（s, 1H）, 8.38（d, J = 4.5 Hz, 2H）, 8.28（s, 1H）, 7.40（d, J = 7.4Hz, 1H）, 7.30−7.24（m, 2H）, 6.67（t J = 3 Hz, 1H）, 4.12−3.85（m, 8H）, 2.34（s, 3H）, 2.25（s, 3H）, ESI−MS：calcd for（C₂₃H₂₃ClN₁₀OS）522, found 523（MH^＋）. HPLC：保持時間：25分; 純度 97％.

実施例１７

1,4−ジオキサン（10 mL）中の、４（100 mg, 0.25 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.07 mL, 1.5 mmol）、及び1−フェニルピペラジン（82 mg, 0.508 mmol）の混合物を12時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、水を添加した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を濃縮した。MeOH/CHCl₃により粗生成物を再結晶化した（12 mg, 9％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ12.01（br s, 1H）, 10.0（s, 1H）, 8.30（s, 1H）, 7.41（d, J = 7.4Hz, 1H）, 7.35−7.24（m, 4H）, 6.99（d, J = 8 Hz, 2H）, 6.81（t, J = 7Hz, 1H）, 4.12−3.90（m, 4H）, 3.30−3.10（m, 4H）, 2.34（s, 3H）, 2.24（s, 3H）, ESI−MS：calcd for（C₂₅H₂₅ClN₈OS）520, found 521（MH^＋）. HPLC：保持時間：34分; 純度 89％.

実施例１８

1,4−ジオキサン（10 mL）中の、４（100 mg, 0.25 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.07 mL, 1.5 mmol）、及び1−（3−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（117 mg, 0.508 mmol）の混合物を12時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、水を添加した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を濃縮した。MeOH/CHCl₃により粗生成物を再結晶化した（11mg, 7％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ12.01（br s, 1H）, 10.0（s, 1H）, 8.30（s, 1H）, 7.48−7.40（d, J = 7.4 Hz, 2H）, 7.34−7.24（m, 4H）, 7.09（d, J = 8 Hz, 1H）, 4.12−3.90（m, 4H）, 3.45−3.30（m, 4H）, 2.34（s, 3H）, 2.24（s, 3H）, ESI−MS：calcd for（C₂₆H₂₄ClF₃N₈OS）588, found 589（MH^＋）. HPLC：保持時間：39分; 純度 93％.

実施例１９

DMSO（10 mL）中の、４（300 mg, 0.25 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.66 mL, 3.8 mmol）、及びピペラジン−2−オン（761 mg, 7.61 mmol）の混合物を65℃で13時間加熱した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を水及びブラインで洗浄した。MeOH/CHCl₃により粗生成物を再結晶化した（30 mg, 8.6％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ12.01（br s, 1H）, 10.0（br s, 1H）, 8.30（s, 1H）, 8.15（br s, 1H）, 7.41（d, J = 7.4Hz, 1H）, 7.30−7.24（m, 2H）, 4.45−4.32（m,1H）, 4.10−3.92（m, 1H）, 2.62−2.49（m, 4H）, 3.45−3.30（m, 4H）, 2.34（s, 3H）, 2.24（s, 3H）, ESI−MS：calcd for（C₁₉H₁₉ClN₈O₂S）458, found 481（M＋Na^＋）. HPLC：保持時間：12.7分; 純度 90％.

実施例２０

2−プロパノール（10 mL）中の、４（300 mg, 0.76 mmol）及び3−（1H−イミダゾール−1−イル）プロパン−1−アミン（821 mg, 4.6 mmol）の混合物を85℃で5時間加熱した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を重炭酸ナトリウム、水、及びブラインで洗浄した。MeOH/CHCl₃により粗生成物を再結晶化した（30 mg, 8.1％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ12.01（br s, 1H）, 10.05（br s, 1H）, 8.30（s, 1H）, 7.62（s, 1H）, 7.41（d, J = 7.4Hz, 1H）, 7.30−7.24（m, 2H）, 7.17（s,1H）, 6.83（s, 1H）, 4.06（t, J = 7 Hz, 2H）, 2.32−2.24（m, 8H）, 2.05−1.95（m, 2H）ESI−MS：calcd for C₂₁H₂₂ClN₉OS）483 found 484（M＋H^＋）. HPLC：保持時間：7.9分; 純度 90.5％.

実施例２１

エチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（3M, 15 ml, 45 mmole）を、塩化シアヌル（5.64 g, 30.58 mmole）の無水ジクロロメタン撹拌溶液に−10℃で滴下した。滴下完了後、反応混合物を−5℃で1時間撹拌し、その後、反応温度が10℃以下（below）となるような速度で水を滴下した。室温まで温めた後、反応混合物を追加の水及び塩化メチレンで希釈し、シライト（cilite）パッドに通し、飽和塩化アンモニウムにより洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色液体として2,4−ジクロロ−6−エチル−1,3,5−トリアジンである２１を得、冷蔵庫で保存（storied）後固化した（5.20 g, 96％）。¹H NMR（CDCl³）δ2.95（q, J = 7.5 Hz. 2H）, 1.38（t, J = 7.5 Hz. 3H）.

実施例２２

化合物２（1.07 g, 4.11 mmole）、ジイソプロピルアミン（10.78 ml, 4.47 mmole）及び化合物21（1.10 g, 6.18 mmole）のTHF（70 mL）溶液を0℃で8時間撹拌し、ついで冷5％ NaHCO₃を反応混合物に添加し、EtOAcで水性混合物を2回抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、大量の沈殿物が形成されるまで真空下で濃縮した。濾過後、固形物を酢酸エチルにより洗浄し、乾燥して、２２（800 mg, 48％）を得、これを次のステップの反応に精製することなく用いた。

実施例２３

1,4−ジオキサン（50 mL）中の、２２（258 mg, 0.63 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.32 mL, 1.83 mmol）、及び1−（2−ヒドロキシエチル）ピペラジン（280 mg, 2.15 mmol）の混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水を添加した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を濃縮し、シリカゲルパッドに通し、濃縮して、浅黄色の固形物を得、これをメタノール−THFから結晶化して、白色固形物である２３を得た（125 mg, 39％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ11.97（br s, 1H）, 10.00（s, 1H）, 8.28（s, 1H）, 7.40（d, J = 7.6 Hz, 1H）, 7.29−7.24（m, 2H）, 4.46（t, J = 5.0 Hz, 1H）, 3.87−3.81（m, 4H）, 3.52（q, J = 6.0 Hz, 2H）, 2.58−2.41（m, 8H）, 2.23（s, 3H）, 1.20（t, J = 7.0 Hz, 3H）. ESI−MS：calcd for（C₂₂H₂₇ClN₈O2S）502, found 503（MH^＋）. HPLC：保持時間：12.35分; 純度：99％.

実施例２４

化合物２４を、化合物２３の調製で用いた手順と同様の手順により調製した。白色固形物を得た（収率29％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ11.97（br s, 1H）, 10.00（s, 1H）, 8.31（s, 1H）, 8.23（d, J = 5.0 Hz, 2H）, 7.40（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.30−7.25（m, 2H）, 7.00（d, J = 5.0 Hz, 2H）, 4.00（m, 4H）, 3.70−3.65（m, 4H）, 2.61（br, 2H）, 2.24（s, 3H）, 1.25（br, 3H）. ESI−MS：calcd for（C₂₅H₂₆ClN₉OS）535, found 536（MH^＋）. HPLC：保持時間：16.18分; 純度：99％.

実施例２５

化合物２５を、化合物２３の調製で用いた手順と同様の手順により調製した。白色固形物を得た（収率50％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ11.97（br s, 1H）, 10.00（s, 1H）, 8.28（s, 1H）, 7.40（d, J = 7.5 Hz, 1H）, 7.30−7.25（m, 2H）, 3.84（m, 4H）, 3.70−3.65（m, 4H）, 2.61（br, 2H）, 2.23（s, 3H）, 1.25（br, 3H）. ESI−MS：calcd for（C₂₀H₂₂ClN₇O₂S）459, found 460（MH^＋）. HPLC：保持時間：23.91分; 純度：99％.

実施例２６

化合物２６を、化合物２３の調製で用いた手順と同様の手順により調製した。白色固形物を得た（収率22％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ11.97（br s, 1H）, 10.00（s, 1H）, 8.28（s, 1H）, 7.60（br, 1H）, 7.40（d, J = 7.6 Hz, 1H）, 7.29−7.24（m, 2H）, 3.42（m, 2H）, 2.52（m, 4H）, 2.45−2.17（m, 9H）, 1.20（m, 3H）. ESI−MS：calcd for（C₂₀H₂₅ClN₈OS）460, found 461（MH^＋）. HPLC：保持時間：10.96分; 純度：95％.

実施例２７

DMSO中の、化合物２２（250 mg, 0.61 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.43 mL, 2.45 mmol）、及び2−アミノエタノール（373 mg, 6.13 mmol）の混合物を70℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を水及びブラインで洗浄した。MeOH/CHCl₃により粗生成物を再結晶化して、化合物２７を得た（23 mg, 8.6％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ11.83（br s, 1H）, 10.02（br s, 1H）, 8.31（s, 1H）, 7.80（brs,1H）, 7.41（d, J = 7.4Hz, 1H）, 7.30−7.24（m, 2H）, 4.80−4.72（brs, 1H）, 3.62−3.38（m, 4H）, 2.58−2.50（m, 2H）, 2.24（s, 3H）, 1.20（m, 3H）; ESI−MS：calcd for C₁₈H₂₀ClN₇O₂S）433 found 434（M＋H^＋）. HPLC：保持時間：12.2分; 純度 90.6％.

実施例２８

化合物２２（250 mg, 0.61 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（0.43 mL, 2.45 mmol）、及び3−モルホリノプロパン−1−アミン（882 mg, 6.13 mmol）の混合物をDMSO中で70℃、一晩加熱した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を水及びブラインで洗浄した。MeOH/CHCl₃により粗生成物を再結晶化して、化合物２８を得た（33 mg, 10％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ11.45（br s, 1H）, 9.96（br s, 1H）, 8.28（s, 1H）, 8.10（brs, 1H）, 7.41（d, J = 7.4Hz, 1H）, 7.30−7.24（m, 2H）, 3.62−3.52（m, 4H）, 2.63−2.50（m, 6H）, 2.42−2.25（m, 5H）, 2.24（s, 3H）, 1.68−1.75（m, 1H）, 1.22（m, 3H）; ESI−MS：calcd for C₂₃H₂₉ClN₈O₂S）516 found 517（M＋H^＋）. HPLC：保持時間：12.7分; 純度 86％.

実施例２９

フェニルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（3M, 16 ml, 48 mmole）を、塩化シアヌル（5.93 g, 32.16 mmole）の無水ジクロロメタン撹拌溶液に5℃で滴下した。滴下完了後、反応混合物を10〜20℃で3時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、反応温度が10℃以下（below）となるような速度で水を滴下した。室温まで温めた後、反応混合物を追加の水及び塩化メチレンで希釈し、シライト（cilite）パッドに通し、飽和塩化アンモニウムにより洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色液体として2,4−ジクロロ−6−フェニル−1,3,5−トリアジンである２９を得、冷蔵庫で保存後固化した（1.8 g, 25％）。¹H NMR（500 MHz, CDCl₃）δ8.50（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.70（t, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.55（t, J = 8.0 Hz. 2H）.

実施例３０

化合物２（500 mg, 1.87 mmole）、ジイソプロピルアミン（0.33 ml, 1.87 mmole）及び化合物９（630 mg, 2.81 mmole）のTHF（30 mL）溶液を0℃で3時間、ついで室温でさらに3時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、水性混合物をEtOAcで2回抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、大量の沈殿物が形成されるまで真空下で濃縮した。濾過後、固形物を酢酸エチルにより洗浄し、乾燥して、化合物３０を得（250 mg, 29％）、これを次のステップの反応に精製することなく用いた。

実施例３１

DMSO（10 mL）中の、３０（220 mg, 0.48 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.30 mL, 1.72 mmol）、及び1−（2−ヒドロキシエチル）ピペラジン（260 mg, 2.00 mmol）の混合物を60℃で一晩撹拌した。水を添加し、それに続いて酢酸エチルを添加した。白色固形物が溶液から沈殿し、これを濾過し、酢酸エチルにより洗浄して、所望の生成物３１を得た（180 mg, 33％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ11.97（br s, 1H）, 10.03（s, 1H）, 8.45（br, 2H）, 8.32（s, 1H）, 7.61（t, J = 7.0 Hz, 1H）, 7.55（t, J = 7.5 Hz, 2H）, 7.41（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.31−7.24（m, 2H）, 4.48（t, J = 5.0 Hz, 1H）, 3.99（m, 4H）, 3.55（q, J = 6.0 Hz, 2H）, 2.54（br, 4H）, 2.45（t, J = 6.0 Hz, 2 H）, 2.25（s, 3H）. ESI−MS：calcd for（C₂₆H₂₇ClN₈O₂S）550, found 551（MH^＋）. HPLC：保持時間：20.02分; 純度：98％.

実施例３２

イソ−ブチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（2M, 35 ml, 70.0 mmole）を、塩化シアヌル（5.28 g, 28.63 mmole）の無水ジクロロメタン撹拌溶液に−5℃で滴下した。TLCにより示されるとおり、反応が完了した後、反応温度が10℃以下（below）となるような速度で水を滴下した。室温まで温めた後、反応混合物を追加の水及び塩化メチレンで希釈し、シライト（cilite）パッドに通し、飽和塩化アンモニウムにより洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色スラリー液体残留物として2,4−ジクロロ−6−イソ−ブチル−1,3,5−トリアジンを得た。粗生成物を、ヘキサン中10％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルパッドに通して、浅黄色液体である所望の生成物３２を得た（3.0 g, 51％）。¹H NMR（500 MHz, CDCl₃）δ 2.75（d, J = 7.0 Hz, 2H）, 2.29（m, 1H）, 0.97（d, J = 7.0 Hz. 6H）.

実施例３３

化合物２（1.17 g, 4.38 mmole）、ジイソプロピルアミン（2.3 ml, 13.20 mmole）及び化合物32（1.00 g, 4.85 mmole）のTHF（30 mL）溶液を0℃で6時間撹拌した。5％ NaHCO₃を添加し、反応混合物を酢酸エチル（3X）により抽出した。有機層を、飽和塩化アンモニウム、ブラインにより洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM中0〜2％ メタノール）、浅黄色固形物として所望の生成物３３を得た（170 mg, 9％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ12.98（br s, 1H）, 10.11（s, 1H）, 8.35（s, 1H）, 7.40（d, J = 7.5 Hz, 1H）, 7.28（m, 2H）, 2.67（br, 2H）, 2.29（m, 1H）, 2.23（s, 3H）, 0.96（s, 6H）. ESI−MS：calcd for（C₁₈H₁₈Cl₂N₆OS）436, found 437（MH^＋）.

実施例３４

1,4−ジオキサン（12 mL）中の、３３（120 mg, 0.27 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.17 mL, 1.00 mmol）、及び1−（2−ヒドロキシエチル）ピペラジン（130 mg, 1.00 mmol）の混合物を60℃で一晩撹拌した。水を添加し、それに続いて酢酸エチル/ヘキサン（5/5）を添加した。白色固形物が溶液から沈殿し、これをメタノール/クロロホルムから再結晶化して、白色固形物として所望の生成物３４を得た（67 mg, 47％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ11.97（br s, 1H）, 9.97（s, 1H）, 8.45（br, 2H）, 8.28（s, 1H）, 7.40（d, J = 7.6 Hz, 1H）, 7.28（m, 2H）, 4.45（t, J = 5.0 Hz, 1H）, 3.82（m, 4H）, 3.52（q, J = 6.0 Hz, 2H）, 2.50（br, 4H）, 2.43（t, J = 6.0 Hz, 2 H）, 2.24（s, 3H）, 2.23（obscured, 1H）, 0.93（s, 6H）. ESI−MS：calcd for（C₂₄H₃₁ClN₈O2S）530, found 531（MH^＋）. HPLC：保持時間：17.16分; 純度：96％.

実施例３５

1,4−ジオキサン（3 mL）及び水（3 mL）中の化合物１（180 g, 0.75 mmol）の混合物に、NBS（160 mg, 0.90mmol）を0℃で添加した。スラリーを温め、20〜22℃で3時間撹拌した。尿素（58 mg, 0.97 mmol）を添加し、混合物を100℃まで加熱した。2時間後、得られた溶液を20〜22℃まで冷却し、濃水酸化アンモニウム（0.2 mL）を滴下した。得られたスラリーを真空下で濃縮した。残った水はトルエンとの共沸（co−evaporating）により除去した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して（0〜6％ 2N アンモニア−メタノール/100〜94％ ジクロロメタン）、白色固形物として化合物３５を得た（120 mg, 収率63％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ9.57（s, 1H）, 7.60（s, 1H）, 7.36（d, J = 7.5 Hz, 1H,）, 7.31（s, 2H）, 7.09−7.29（m, 2H）, 2.19（s, 3H）; ESI−MS：calcd for（C₁₁H₁₀ClN₃O₂）251, found 252（MH^＋）, 250（[M−H]⁻）.

実施例３６

化合物３（0.5 g, 3.05 mmol）のDMF（5 mL）溶液に、Boc−ピペラジン（0.57 g, 3.05 mmol）、NaHCO₃（0.51 g, 6.09 mmol）の混合物を室温で添加した。滴下完了後、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、さらに有機層を水（2x20 ml）、ブライン（2x20 ml）で洗浄した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮し、その間、白色固形物である３６が形成された（450 mg, 47％）。この固形物はさらに精製することなく次のステップで用いた。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ3.80−3.79（m, 2H）, 3.72−3.70（m, 2H）, 3.42（br, 4H）, 2.34（s, 3H）, 1.42（s, 9H）, ESI−MS：calcd for（C₁₃H₂₀ClN₅O₂）313 found 258（M−56＋H^＋）.

実施例３７

丸底フラスコを火炎乾燥（flam-dried）し、アルゴンで流し（flushed）し、ついでキサントホス（25 mg, 0.05 mmol）及び乾燥1,4−ジオキサン（5 mL）を充填した。脱気後、Pd（OAc）₂（5 mg, 0.02 mmol）を添加し、混合物を不活性雰囲気下、10分間撹拌した。別の丸底フラスコ中、化合物３６（70 mg, 0.22 mmol）、化合物３５（50 mg, 0.20 mmol）、及びK₂CO₃（525 mg, 3.8 mmol）を乾燥1,5−ジオキサン（7 mL）に注ぎ入れた。ついで、Pd（OAc）₂/キサントホス溶液をシリンジを用いて添加した。その後、得られた混合物を、出発（starting）ヘテロアリールハライドが存在しなくなるまで、激しく撹拌させながら、不活性雰囲気下、還流するために加熱した（一晩）。冷却後、固形物質を濾去し（filtered off）、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄した。溶媒を留去し、得られた粗生成物を、溶離液としてEtOAc/DCM/MeOH：80/20/2 v/v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物３７を得た（33 mg, 31％）。ESI−MS：calcd for（C₂₄H₂₉ClN₈O₄）528, found 529（MH^＋）, 527（[M−H]⁻）.

実施例３８

化合物３７（30 mg, 0.06 mmol）をジクロロメタン（5 mL）及びトリフルオロ酢酸（1 mL）中に0℃で溶解し、混合物を0℃で3時間撹拌した。TLCを確認し、出発物質を消費した。濃縮後、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水により中和し、混合物をジクロロメタンにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して（EtOAc/DCM/6％ 2M NH₃：50/50/6）、白色固形物として化合物３８を得た（18 mg, 70％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ9.93（s, 1H）, 7.86（s, 1H）, 7.39（d, J = 7.5 Hz, 1H）, 7.30−7.25（m, 2H）, 3.71（br, 4H）, 2.68（br, 4H）, 2.26（s, 3H）, 2.21（s, 3H）; ESI−MS：calcd for（C₁₉H₂₁ClN₈O₂）428, found 429（MH^＋）, 427（[M−H]⁻）. HPLC：保持時間：6.09分; 純度：96％.

実施例３９

化合物２１（1.2 g, 6.74 mmol）のTHF（35 mL）溶液に、1−ヒドロキシエチルピペラジン（600 mg, 4.60 mmol）、DIPEA（0.80 mL, 4.59 mmol）及びTHF（35 mL）の混合物を−10℃で滴下した。滴下完了後、混合物を−10℃で30分間撹拌した。塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮し、その間、黄色沈殿物が形成された。固形物を濾過により集め、酢酸エチルにより洗浄して、黄色固形物として化合物３９を得た（350 mg, 28％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ5.36（br, 1H）, 4.73−4.53（m, 2H）, 3.77（br, 2H）, 3.55（br, 4H）, 3.15（br, 4H）, 2.63（q, J = 7.5 Hz, 2H）, 1.18（t, J = 7.5 Hz, 3H）; ESI−MS：calcd for（C₁₁H₁₈ClN₅O）271, found 272（MH^＋）.

実施例４０

丸底フラスコを火炎乾燥し、アルゴンを流し、ついでキサントホス（25 mg, 0.05 mmol）及び乾燥1,4−ジオキサン（5 mL）を充填した。脱気後、Pd（OAc）₂（5 mg, 0.02 mmol）を添加し、混合物を不活性雰囲気下で10分間撹拌した。別の丸底フラスコ中、化合物３９（58 mg, 0.22 mmol）、化合物３５（47 mg, 0.18 mmol）、及びK₂CO₃（525 mg, 3.8 mmol）を乾燥1,5−ジオキサン（15 mL）に注ぎ入れた。ついで、Pd（OAc）₂/キサントホス溶液をシリンジを用いて添加した。その後、得られた混合物を、出発（starting）ヘテロアリールハライドが存在しなくなるまで、激しく撹拌しながら、不活性雰囲気下、還流するために加熱した（一晩）。冷却後、固形物質を濾去し（filtered off）、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄した。溶媒を留去し、得られた粗生成物を、溶離液としてEtOAc/DCM/MeOH（2N NH₃）：50/50/5 v/v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物４０を得た（45 mg, 51％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ 10.25（br, 1H）, 9.94（s, 1H）, 7.87（s, 1H）, 7.39（d, J = 7.5 Hz, 1H）, 7.30−7.25（m, 2H）, 4.44（t, J = 5.5 Hz, 1H）, 3.77（br, 4H）, 3.50（q, J = 6.0 Hz, 2H）, 2.51（m, 2H）, 2.42−2.40（m, 6H）, 2.21（s, 3H）, 1.18（t, J = 8.0 Hz, 3H）; ESI−MS：calcd for（C₂₂H₂₇ClN₈O₃）486, found 487（MH^＋）, 485（[M−H]⁻）. HPLC：保持時間：8.16分; 純度：97％.

実施例４１

エチル 2−アミノオキサゾール−5−カルボキシレート（0.10 g, 0.64 mmol）のTHF（6 mL）撹拌溶液に、DIPEA（0.12 mL, 0.70 mmol）を0℃で添加した。同一温度で、10分間撹拌後、化合物２１（0.23 mg, 1.28 mmol）を添加した。混合物を70℃で8時間撹拌し、室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、5％ NaHCO₃で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を、CH₂Cl中1％MeOHで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として化合物４１を得た（35 mg, 20％）。¹H NMR（500MHz, DMSO−d₆）δ12.43（s, 1H, NH）, 7.95（s, 1H, Ar−H）, 4.31（dd, 2H, J = 14.3 Hz, CH₂）, 2.77（dd, 2H, J = 14.2 Hz, CH₂）, 1.30（t, 3H, J = 6.7 Hz, CH₃）, 1.23（t, 3H, J = 7.5 Hz, CH₃）. MS（ESI）m/z 296 [M−H]⁻.

実施例４２

化合物４１（0.10 g, 0.34 mmol）のジオキサン（10 mL）撹拌溶液に、DIPEA（0.18 mL, 1.02 mmol）及び4−（ピリジル）ピペラジン（0.06 g, 0.37 mmol）を室温で添加した。混合物を55℃まで加熱し、1時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を濃縮した。残留物を水で洗浄し、濾過し、真空乾燥して、黄色固形物として化合物４２を得た（85 mg, 60％）。¹H NMR（500MHz, DMSO−d₆）δ11.51（s, 1H, NH）, 8.18（d, 2H, J = 5.8 Hz, Ar−H）, 7.87（s, 1H, Ar−H）, 6.87（d, 2H, J = 6.5 Hz, Ar−H）, 4.31（dd, 1H, J = 14.2 Hz, CH₂）, 3.92（bs, 4H）, 3.44（m, 4H）2.56（dd, 2H, J = 15.1 Hz, CH₂）, 1.29（t, 3H, J = 7.0 Hz, CH₃）. 1.22（t, 3H, J = 7.5 Hz, CH₃）. MS（ESI）m/z 425 [M＋H]^＋.

実施例４３

THF−EtOH（1.3 mL, 2：3）及び6 M KOH溶液（1.3 mL）中の化合物４２（80 mg, 0.18 mmol）の溶液を、不活性雰囲気下、55℃まで一晩加熱した。溶液を0℃まで冷却し、濃HClでpH 1まで酸性化した。溶液を真空下で濃縮し、残留物を水、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、黄色固形物として化合物４３を得た（40 mg, 55％）。¹H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）δ13.59（s, 1H, NH）, 8.29（d, 2H, J = 6.6 Hz, Ar−H）, 7.81（s, 1H, Ar−H）, 7.21（d, 2H, J = 7.3 Hz, Ar−H）, 3.98（bs, 4H, Ar−CH₂）, 3.84−3.82（m, 4H, Ar−CH₂）, 2.59（dd, 2H, J = 15.1 Hz, CH₂）, 1.22（t, 3H, J = 7.5 Hz, CH₃）. MS（ESI）m/z 397 [M＋H]^＋.

実施例４４

2−アミノオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル（0.5 g, 3.2 mmol）、Boc無水物（1.1 g, 4.8 mmol）、DIPEA（0.61 mL, 3.5 mmol）、DMAP（0.1 g, 0.8 mmol）及びDMF（4 mL）の混合物を40℃で一晩撹拌した。DMFを真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（40 mL）に溶かした。反応物をブライン（2 x 25 mL）、飽和重炭酸ナトリウム（25 mL）、0.01M HCl（25 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を濃縮し、残留物を、ヘキサン/EtOAc（2：1）で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、浅黄色固形物として化合物４４を得た（490 mg, 60％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO−d₆）δ10.90（s, 1H, NH）, 8.51（s, 1H, Ar−H）, 4.25（dd, J = 7.2 Hz, 2H, CH₂）, 1.44（s, 9H, C（CH₃）₃）, 1.27（t, J = 7.2 Hz, 3H, CH₃）. MS（ESI）m/z 255 [M−H]⁻

実施例４５

化合物４４（0.25 g, 0.97 mmol）、1N NaOH（2 mL）及びメタノール（1 mL）の混合物を35℃で撹拌した。3時間後、TLCにより反応が完了していることを決定した。メタノールを真空下で除去し、1N HClを用いて水層をpH 2に慎重に調整し、その際、結晶性の白色固形物が溶液から沈殿した。白色固形物を濾過することにより、化合物４５を得た（0.2 g, 95％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO−d₆）δ10.82（s, 1H）, 8.41（s, 1H）, 1.44（s, 9H）.

実施例４６

2 Mのオキサリルクロライド溶液（0.44 mL, 14.5 mmol）を、化合物４５（0.1 g, 0.44 mmol）及びDMF（2滴）のCH₂Cl₂（4 mL）撹拌懸濁液に0℃で滴下した。溶液を室温まで温め、4時間撹拌し、濃縮した。残留物をトルエンとともに共沸し、真空乾燥して、粗酸塩化物を得た。2−クロロ−6−メチルアニリン（0.15 mL, 1.2 mmol）を、粗酸塩化物のCH₂Cl₂（2 mL）撹拌溶液に0℃で滴下した。15分後、同一温度で、ピリジン（0.07 mL, 0.9 mmol）をゆっくりと添加した。溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H₂O及びブラインで洗浄した。EtOAc抽出物を分離し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/EtOAc（1：1）で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、白色固形物として化合物４６を得た（30 mg, 19％）。¹H NMR（400 MHz, CDCl₃−d₆）δ8.37（s, 1H）, 8.01（s, 1H）, 7.45（s, 1H）, 7.31−7.29（m, 1H）, 7.19−7.13（m, 2H）, 2.32（s, 3H）, 1.55（s, 9H）. MS（ESI）m/z 374 [M＋Na]^＋.

実施例４７

化合物４６（30 mg, 0.85 mmol）のトリフルオロ酢酸（0.2 mL）及びCH₂Cl₂（1.2 mL）の溶液を0℃で5時間撹拌し、濃縮した。残留物を、CH₂Cl₂/MeOH（40：1）で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、白色固形物として化合物４７を得た。¹H NMR（400 MHz, CDCl₃−d₆）δ9.32（s, 1H）, 7.98（s, 1H）, 7.45（s, 1H）, 7.37−7.36（m, 1H）, 7.35−7.22（m, 1H）, 7.08（s, 2H）, 2.19（s, 3H）. MS（ESI）m/z 252 [M＋H]^＋.

実施例４８

5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル（2.0 g, 12.7 mmol）、Boc無水物（4.17 g, 19.1 mmol）、DIPEA（1.8 mL, 14.0 mmol）、DMAP（413 mg, 3.2 mmol）及びDMF（15 mL）の混合物を40℃で一晩撹拌した。DMFを真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（40 mL）に溶かした。反応物をブライン（2 x 100 mL）、飽和重炭酸ナトリウム（100 mL）、0.01M HCl（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を濃縮し、残留物を、ヘキサン/EtOAc（3：1）で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物４８を得た（2.2 g, 67％）。¹H NMR（400 MHz, CDCl₃−d₆）δ8.91（bs, 1H）, 4.51（dd, J = 14.3 Hz, 2H）, 1.56（s, 9H）, 1.44（t, J = 14.3 Hz, 3H）. MS（ESI）m/z 280 [M＋Na]^＋.

実施例４９

化合物４８（1.0 g, 3.9 mmol）、1N NaOH（10 mL）及びメタノール（3 mL）の混合物を35℃で撹拌した。3時間後、TLCにより反応が完了していることを決定した。メタノールを真空下で除去し、1N HClを用いて水層を慎重にpH 2に調整した。溶媒を除去し、残留物を真空乾燥して、白色固形物として４９を得た。¹H NMR（400 MHz, DMSO−d₆）δ10.95（bs, 1H,）, 1.44（s, 9H）. MS（ESI）m/z 230 [M＋H]^＋.

実施例５０

2 Mのオキサリルクロライド溶液（4.4 mL, 8.74 mmol）を、化合物４９（1.0 g, 4.37 mmol）及びDMF（30 mL）のCH₂Cl₂（25 mL）撹拌懸濁液に0℃で滴下した。溶液を室温まで温め、4時間撹拌し、濃縮した。残留物をトルエンとともに共沸し、真空乾燥して、粗酸塩化物を得た。2−クロロ−6−メチルアニリン（1.6 mL, 13.11 mmol）を、粗酸塩化物のCH₂Cl₂（20 mL）撹拌溶液に0℃で滴下した。15分後、同一温度で、ピリジン（0.45 mL, 5.24 mmol）をゆっくりと添加した。溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、CH₂Cl₂/MeOH（40：1）で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、白色固形物として化合物５０を得た。¹H NMR（400 MHz, DMSO−d₆）δ11.61（s, 1H）, 10.83（s, 1H）, 7.41−7.99（m, 1H）, 7.29−7.28（m, 2H）, 1.24（s, 3H）, 1.49（s, 9H）. MS（ESI）m/z 375 [M＋Na]^＋.

実施例５１

化合物５０（0.3 g, 0.85 mmol）の溶液を、CH₂Cl₂及びTFA（7 mL 6：1）の混合物に溶解した。混合物を0℃〜室温まで3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、CH₂Cl₂/MeOH（40：1）で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、白色固形物として化合物51を得た。¹H NMR（400 MHz, DMSO−d₆）δ10.51（s, 1H）, 7.66（s, 2H）, ）, 7.40−7.38（m, 1H）, 7.28−7.27（m, 2H）, 3.03（s, 3H）. MS（ESI）m/z 253 [M＋Na]^＋

実施例５２

化合物５１（0.05 g, 0.2 mmol）、化合物３９（0.07 g, 0.24 mmol）、Pd（OAc）₂（6 mg, 0.02 mmol）、キサントホス（36 mg, 0.04 mmol）及びK₂CO₃（0.55 g, 4.0 mmol）を2〜5 mLのスクリューキャップを有するマイクロウェーブバイアル（microwave vial）に添加した。ジオキサン：DMF（2.5 mL, 1.5：1）を添加し、バイアルをキャップで閉じた。マイクロウェーブ（Biotage, Initiator 2.0）条件下、混合物を180℃、10分間撹拌させた。反応混合物を濾過し、固形物をCH₂Cl₂及びMeOHで洗浄し、濃縮した。残留物を、CH₂Cl₂中4％ MeOHで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけ、白色固形物として化合物５２を得た（21 mg, 22％）。¹H NMR（500MHz, DMSO−d₆）δ11.95（s, 1H）, 10.70（s, 1H）, 7.42−7.29（m, 3H）, 4.42（t, 1H, J = 10.7 Hz）, 3−82−3.81（m, 4H）, 3.51（dd, J = 9.3 Hz, 2H）2.56（dd, J = 15.1 Hz, 2H）, 2.44−2.40（m, 2H）, 2.24（s, 3H）, 1.20（t, 3H, J = 15.1 Hz）. MS（ESI）m/z 488 [M＋H]^＋.

実施例５３

1.6 Mのn−ブチルリチウムのヘキサン溶液（2.27 ml, 3.6 mmol）を、2−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール^*（0.4 g, 3.45 mmol）の無水THF（10 ml）溶液に−78℃で滴下した。滴下の間、反応混合物を−78℃以下（below）で維持した。15分後、2−クロロ−6−メチルフェニルイソシアネート（0.64 g, 3.79 mmol）のTHF（5 ml）溶液を添加し、溶液を−78℃でさらに2時間撹拌した。NH₄Cl水溶液を添加することにより溶液をクエンチし、EtOAcと水との間で分配（partitioned）した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、30％ EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物５３を得た（353 mg, 収率36％）。¹H NMR（500 Hz, DMSO−d₆）δ9.96（s, 1H）, 7.82（s, 1H）, 7.40（dd, J = 1.7, 5.74 Hz, 1H）, 7.27（m, 2H）, 3.83（s, 3H,）, 2.23（s, 3H）; ESI−MS：calcd for（C₁₂H₁₁Cl₂N₃O）282, found 282（M−H^＋）. HPLC：保持時間：17.83分; 純度：96％.

実施例５４

水素化ナトリウム（95％ディスパージョン, 0.023 g, 0.85 mmol）を化合物５３（0.2 g, 0.71 mmol）のDMF（10 mL）溶液に添加した。30分後、混合物を4−メトキシベンジルクロライド（115 uL, 0.85 mmol）及びテトラブチルアンモニウムアイオダイド（0.043 g, 0.12 mmol）で処理し、ついで室温で13時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、15％ EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として化合物５４を得た（254 mg, 収率89％）。¹H NMR（500 Hz, DMSO−d₆）δ7.37（d, J = 7.80 Hz, 1H）, 7.29（ t, J = 7.78 Hz, 1H）, 7.22（d, J = 7.21 Hz, 1H）, 7.14（d, J = 5.25 Hz, 2H）, 6.82（d, J = 6.72 Hz, 2H）, 5.03（d, J = 14 Hz, 1H）, 4.59（d, J = 14 Hz, 1H）, 3.76（s, 3H,）, 3.71（s, 3H）, 1.84（s, 3H）; ESI−MS：calcd for（C₂₀H₁₉Cl₂N₃O₂）403, found 404（M＋H^＋）.

実施例５５

THF：アセトン：：水（52：13：13）中の、化合物２１（1.0 g, 5.65 mmol）、5％ NaHCO₃水溶液（10 ml）、及び1−メチルピペラジン（0.51 g, 5.15 mmol）の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物５５はさらに精製することなく次の反応に用いた。

実施例５６

20 ml DMF中の、化合物５５（1.0 g, 4.14 mmol）及びNaN₃（0.81g, 12.45 mmol）の混合物を室温で13時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層を分離し、ブライン、水で洗浄し、ロータリーエバポレーター（rotavapor）で濃縮した。粗生成物を、5％ MeOH/DCMを用いることにより、シリカゲルパッドに通して、白色固形物として化合物５６を得た（0.6 g, 59％）。ESI−MS：calcd for（C₁₀H₁₆N₈）248, found 249（M＋H^＋）.

実施例５７

30 ml 無水エタノール中の、化合物５６（1.2 g, 4.83 mmol）及び52 mgの10％パラジウム炭素の混合物を25℃で2時間、水素1気圧下（under 1 atm of hydrogen）で撹拌した。セライトを介して触媒を濾過し、エタノールで洗浄した。ロータリーエバポレーターで濾液を濃縮して、浅黄色固形物として化合物５７を得た（1.05 g, 98％）。¹H NMR（500 Hz, DMSO−d₆）δ6.70（brs, 2H）, 3.65（m, 4H,）, 2.35（m, 2H）, 2.25（m, 4H）, 2.15（s, 3H）, 1.1（t, J = 7.5 Hz, 3H）; ESI−MS：calcd for（C₁₀H₁₈N₆）222 found 223（M＋H^＋）.

実施例５８

化合物５４（100 mg, 0.25 mmol）、化合物５７（55.1 mg, 0.25 mmol）、Pd（OAc）₂（5.5 mg, 0.025 mmol）、キサントホス（29 mg, 0.05 mmol）及びNaO^tBu（26 mg, 0.27 mmol）及び1,4−ジオキサン（3 ml）の混合物を2〜5 mLのスクリューキャップを有するマイクロウェーブバイアルに添加した。Biotage, Initiator 2.0を用いて、混合物を180℃、7分間、マイクロ波加熱にさらした。反応混合物を濾過し、固形物をCH₂Cl₂及びMeOHで洗浄し、濃縮した。残留物を、CH₂Cl₂中5％ NH₃/MeOHで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、化合物５８を得た。ESI−MS：calcd for（C₃₀H₃₆ClN₉O₂）589, found 590（M＋H^＋）.この粗生成物は、さらに精製することなく次の反応に用いた。

実施例５９

CH₂Cl₂及びTFA（2 ml, 1：1）の混合物に溶解した化合物５８（55 mg, 0.09 mmol）の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸（triflic acid）（0.03 ml, 0.33 mmol）で処理し、室温で3時間撹拌した。飽和NaHCO₃用いて反応混合物をpH 9に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を留去し、ジクロロメタン中5％ NH₃/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物である化合物５９を得た。ESI−MS：calcd for（C₂₂H₂₈ClN₉O）469, found 470 （M＋H^＋）. HPLC：保持時間：6.53分; 純度：93％.

実施例６０

エチル β−エトキシアクリレート（26.50 g, 183 mmol）及び2 N 水酸化ナトリウム（110 mL, 220 mmol）の混合物を2時間還流し、0℃まで冷却し、真空下で水を除去し、黄色固形物をトルエンで粉末化し、溶媒留去して、β−エトキシアクリル酸ナトリウム（25 g, 97％）を得た。β−トキシ（thoxy）アクリル酸ナトリウム（10.26 g, 74.29 mmol）及び塩化チオニル（25 mL, 343 mmol）の混合物を2時間還流し、溶媒留去して、β−エトキシアクリロイルクロライド粗生成物を得、これを精製することなく用いた。冷却撹拌した、3−エトキシアクリロイルクロライド（7.3 g, 54.2 mmol）のTHF（70 mL）溶液に、シクロプロピルアミン（8.3 mL, 119.2 mmol）及びピリジン（8.8 ml, 108 mmol）を添加した。ついで、混合物を温め、室温で一晩撹拌した。水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を留去し、得られた残留物を、3：1（ヘキサン−EtoAc）を用いるシリカゲルにより精製し、真空下で濃縮して、2.7 g（収率34％）の化合物６０を得た。¹H NMR（400 MHz, CDCl₃）δ7.50（d, J = 12 Hz, 1H）, 5.60（br s, 1H）, 5.24（d, J = 11.5 Hz, 1H）, 3.94（q, J = 6.0 Hz, 2H）, 2.70（m, 1H）, 1.35（t, J=6.8 Hz, 3H）, 0.75（q, J = 6.0 Hz, 2H）, 0.49（br, 2H）; ESI−MS：calcd for（C₈H₁₃NO₂）155, found 156（MH^＋）.

実施例６１

1,4−ジオキサン（25 mL）及び水（17 mL）中の化合物６０（0.5 g, 3.23 mmol）の混合物に、室温でNBS（0.6 g, 3.55 mmol）を添加した。スラリーを温め、20〜22℃で3時間撹拌した。チオ尿素（0.26 g, 3.42 mmol）を添加し、混合物を100℃まで還流した。2時間後、得られた溶液を20〜22℃まで冷却し、濃水酸化アンモニウム（6 mL）を滴下した。得られたスラリーが約半量となるまで真空下で濃縮し、0〜5℃まで冷却した。真空濾過により固形物を集め、冷水で洗浄し、乾燥して、濃黄色固形物として0.5 g（収率85％）の化合物６１を得た。¹H NMR（500 MHz, CDCl₃）δ10.61（br s, 1H）, 7.62（d, 3.6 Hz, 1H）, 7.12（s, 1H）, 6.96（br s, 2H）, 2.13（m, 4H）, 2.07（m, 1H）; ESI−MS：calcd for（C₇H₉N₃OS）183, found 184（MH^＋）.

実施例６２

化合物６１（0.5 g, 2.73 mmol）、ジイソプロピルアミン（0.5 ml, 3.0 mmol）及び化合物２１（1.10 g, 6.18 mmole）のTHF（15 mL）溶液を、0℃で8時間撹拌し、ついで冷5％ NaHCO₃を反応混合物に添加し、水性混合物をEtOAcで2回抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、大量の沈殿物が形成されるまで真空下で濃縮した。濾過後、固形物を酢酸エチルにより洗浄し、乾燥して、６２を得（140 mg, 16％）、これを次のステップの反応のために精製することなく次のステップで用いた。

実施例６３

DMSO中の、化合物６２（0.25 g, 0.78 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.53 mL, 3.07 mmol）、及びN, N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン（0.27g, 3.07 mmol）の混合物を70℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を水及びブラインで洗浄した。粗生成物をMeOH/CHCl₃により再結晶化した（25 mg, 6％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO−d₆）δ11.75（br s, 1H）, 8.32（d, J = 3.6 Hz, 1H）, 7.90（brs,1H）, 7.5（br s, 1H）, 3.42（m, 2H）, 2.52（m, 2H）, 2.45（m, 2H）, 2.23（s, 3H）, 2.17（m, 3H）, 1.20（m, 4H）, 0.6（m, 2H）, 0.45（m, 2H）; ESI−MS：calcd for（C₁₆H₂₄N₈OS）376, found 377（M＋H^＋）. HPLC：保持時間：12.2分; 純度 90.6％.

実施例６４

エチル β−エトキシアクリレート（26.50 g, 183 mmol）及び2 N 水酸化ナトリウム（110 mL, 220 mmol）の混合物を2時間還流し、0℃まで冷却し、真空下で水を除去し、黄色固形物をトルエンで粉末化し、溶媒留去して、β−エトキシアクリル酸ナトリウム（25 g, 97％）を得た。β−メトキシアクリル酸ナトリウム（10.26 g, 74.29 mmol）及び塩化チオニル（25 mL, 343 mmol）の混合物を2時間還流し、溶媒留去して、β−エトキシアクリロイルクロライド粗生成物を得、これをさらに精製することなく用いた。冷却撹拌した、3−エトキシアクリロイルクロライド（7.3 g, 54.2 mmol）のTHF（70 mL）溶液に、イソプロピルアミン（13.8 mL, 162.2 mmol）及びピリジン（8.8 ml, 108 mmol）を添加した。ついで、混合物を温め、室温で一晩撹拌した。水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を留去し、得られた残留物を、1：1（ヘキサン−EtoAc）を用いるシリカゲルにより精製し、真空下で濃縮して、2.3 gの化合物６４を得た。¹H NMR（400 MHz, CDCl₃）δ7.50（d, J = 12.4 Hz, 1H）, 5.20（m, 2H）, 4.18（m, 1H）, 3.94（q, J = 6.0 Hz, 2H）, 1.31（t, J=5.2 Hz, 3H）, 1.16（s, 3H）, 1.14（s, 3H）; ESI−MS：calcd for（C₈H₁₅NO₂）157, found 158（MH^＋）.

実施例６５

1,4−ジオキサン（50 mL）及び水（34 mL）中の化合物６４（1.0 g, 6.37 mmol）の混合物に、NBS（1.19 g, 7.00 mmol）を室温で添加した。スラリーを温め、20〜22℃で3時間撹拌した。チオ尿素（0.51 g, 6.75 mmol）を添加し、混合物を100℃まで還流した。2時間後、得られた溶液を20〜22℃まで冷却し、濃水酸化アンモニウム（6 mL）を滴下した。得られたスラリーが約半量となるまで真空下で濃縮し、0〜5℃まで冷却した。この固形物を真空濾過により集め、冷水で洗浄し、乾燥して、濃黄色固形物として0.8 g（収率85％）の化合物６５を得た。¹H NMR（400 MHz, CDCl₃）δ10.61（br s, 1H）, 7.62（d, J = 3.6 Hz, 1H）, 7.12（s, 1H）, 6.96（br s, 2H）, 2.13（m, 4H）, 2.07（m, 1H）; ESI−MS：calcd for（C₇H₉N₃OS）183, found 184（MH^＋）.

実施例６６

化合物６５（0.5 g, 2.7 mmol）、ジイソプロピルアミン（0.52 ml, 2.97 mmol）及び化合物２１（1.10 g, 6.18 mmol）のTHF（15 mL）溶液を、0℃で8時間撹拌し、ついで冷5％ NaHCO₃を反応混合物に添加し、水性混合物をEtOAcで2回抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、大量の沈殿物が形成されるまで真空下で濃縮した。濾過後、固形物を酢酸エチルにより洗浄し、乾燥して、６６（371 mg, 42％）を得、これを次のステップの反応のために精製することなく次のステップで用いた。

実施例６７

DMSO中の、化合物６６（0.25 g, 0.78 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.53 mL, 3.07 mmol）、及びN, N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン（0.27g, 3.07 mmol）の混合物を70℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を水及びブラインで洗浄した。MeOH/CHCl₃により粗生成物を再結晶化した（30mg, 10％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO−d₆）δ11.75（br s, 1H）, 8.32（d, J = 3.6 Hz, 1H）, 7.90（brs,1H）, 7.5（br s, 1H）, 3.42（m, 2H）, 2.52（m, 2H）, 2.45（m, 2H）, 2.23（s, 3H）, 2.17（m, 3H）, 2.15（m, 1H）, 1.12（s, 3H）, 1.1（s, 3H）, 1.0（s, 3H）; ESI−MS：calcd for（C₁₆H₂₆N₈OS）378 found 379（M＋H^＋）. HPLC：保持時間：6.2分; 純度 84.5％.

実施例６８

エチル β−エトキシアクリレート（26.50 g, 183 mmol）及び2 N 水酸化ナトリウム（110 mL, 220 mmol）の混合物を2時間還流し、0℃まで冷却し、水を真空下で除去し、黄色固形物をトルエンで粉末化し、溶媒留去して、β−エトキシアクリル酸ナトリウム（25 g, 97％）を得た。β−メトキシアクリル酸ナトリウム（10.26 g, 74.29 mmol）及び塩化チオニル（25 mL, 343 mmol）の混合物を2時間還流し、溶媒留去して、β−エトキシアクリロイルクロライド粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。冷却撹拌した、3−エトキシアクリロイルクロライド（5.0 g, 36.23 mmol）のTHF（40 mL）溶液に、2,6−ジメチルアニリン（4.3 g, 35.5 mmol）及びピリジン（4.4 ml, 54.34 mmol）を添加した。ついで、混合物を温め、室温で一晩撹拌した、水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を留去し、得られた残留物を、1：1（ヘキサン−EtOAc）を用いるシリカゲルにより精製し、真空下で濃縮して、2.3 gの化合物６８を得た。¹H NMR（400 MHz, DMSO−d₆）δ8.95（s, 1H）, 7.39（d, J = 12.4 Hz, 1H）, 7.01（s, 3H）, 5.53（d, J = 12.4 Hz, 1H）, 3.92（q, J = 5.6 Hz, 2H）, 2.08（s, 6H）, 1.24（t, J=5.2 Hz, 3H）, ESI−MS：calcd for（C₁₃H₁₇NO₂）219, found 220（MH^＋）.

実施例６９

1,4−ジオキサン（100 mL）及び水（70 mL）中の、化合物６８（2.5 g, 11.41 mmol）の混合物に、NBS（2.13 g, 12.55 mmol）を室温で添加した。スラリーを温め、20〜22℃で3時間撹拌した。チオ尿素（0.92 g, 12.09 mmol）を添加し、混合物を100℃まで還流した。2時間後、得られた溶液を20〜22℃まで冷却し、濃水酸化アンモニウム（10 mL）を滴下した。得られたスラリーが約半量となるまで真空下で濃縮し、0〜5℃まで冷却した。固形物を真空濾過により集め、冷水で洗浄し、乾燥して、濃茶色固形物として1.4 g（収率36％）の化合物６９を得た。¹H NMR（400 MHz, CDCl₃）δ9.32（s, 1H）, 7.80（s, 1H）, 7.50（s, 2H）, 7.06（br s, 3H）, 2.12（s, 6H）, calcd for（C₁₂H₁₃N₃OS）247, found 248（MH^＋）.

実施例７０

化合物６９（0.5 g, 2.02 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.39 ml, 2.22 mmol）及び化合物２１（0.54 g, 3.02 mmol）のTHF（15 mL）溶液を0℃で8時間撹拌し、ついで冷5％ NaHCO₃を反応混合物に添加し、水性混合物をEtOAcで2回抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、大量の沈殿物が形成されるまで真空下で濃縮した。濾過後、固形物を酢酸エチルにより洗浄し、乾燥して、７０（309 mg, 64％）を得、これを次のステップの反応のために精製することなく次のステップで用いた。

実施例７１

DMSO中の、化合物７０（0.4 g, 1.03 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.72 mL, 4.12 mmol）、及びN, N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン（0.36g, 4.12 mmol）の混合物を70℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を水及びブラインで洗浄した。MeOH/CHCl₃により粗生成物を再結晶化した（309 mg, 64％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO−d₆）δ11.75（br s, 1H）, 9.63（d, J = 5.2 Hz, 1H）, 8.22（s, 1H）, 7.70（brs,1H）, 7.08（m, 3H）, 3.42（m, 2H）, 2.52（m, 2H）, 2.45（m, 2H）, 2.23（m, 12H）, 1.1（m, 3H）; ESI−MS：calcd for C₂₁H₂₈N₈OS）440 found 441（M＋H^＋）. HPLC：保持時間：16.2分; 純度 98.4％

実施例７２

エチル β−エトキシアクリレート（26.50 g, 183 mmol）及び2 N水酸化ナトリウム（110 mL, 220 mmol）の混合物を2時間還流し、0℃まで冷却し、水を真空下で除去し、黄色固形物をトルエンで粉末化し、溶媒留去して、β−エトキシアクリル酸ナトリウム（25 g, 97％）を得た。β−メトキシアクリル酸ナトリウム（10.26 g, 74.29 mmol）及び塩化チオニル（25 mL, 343 mmol）の混合物を2時間還流し、溶媒留去して、β−エトキシアクリロイルクロライド粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。冷却撹拌した、3−エトキシアクリロイルクロライド（5.0 g, 36.23 mmol）のTHF（40 mL）溶液に、2,4,6−トリメチルアニリン（4.8 g, 35.5 mmol）及びDIPEA（9.47 ml, 54.34 mmol）を添加した。ついで混合物を温め、室温で一晩撹拌した。水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を留去し、得られた固形物をEtOAcで粉末化し、固形物を濾過して、1.5 g（18％）の化合物７２を得た。¹H NMR（400 MHz, DMSO−d₆）δ8.88（s, 1H）, 7.39（d, 12.4 Hz, 1H）, 6.89（s, 1H）, 6.82（s, 1H）, 5.53（d, J = 12.4 Hz, 1H）, 3.92（q, J = 5.6 Hz, 2H）, 2.28（s, 3H）, 2.18（s, 3H）, 2.03（s, 3H）, 1.24（t, J=5.2 Hz, 3H）.

実施例７３

1,4−ジオキサン（50 mL）及び水（35 mL）中の化合物７２（1.9 g, 8.15 mmol）の混合物に、NBS（1.52 g, 8.97 mmol）を室温で添加した。スラリーを温め、20〜22℃で3時間撹拌した。チオ尿素（0.64 g, 8.64 mmol）を添加し、混合物を100℃まで還流した。2時間後、得られた溶液を20〜22℃まで冷却し、濃水酸化アンモニウム（10 mL）を滴下した。得られたスラリーが約半量となるまで真空下で濃縮し、0〜5℃まで冷却した。真空濾過により固形物を集め、冷水で洗浄し、乾燥して、濃茶色固形物として0.88 g（収率44％）の化合物３５を得た。¹H NMR（400 MHz, CDCl₃）δ9.24（s, 1H）, 7.78（s, 1H）, 7.48（s, 1H）, 6.86（s, 2H）, 6.57（s, 1H）, 2.07（m, 6H）, 1.99（t, J = 5.2 Hz, 3H）, calcd for（C₁₃H₁₅N₃OS）261, found 262（MH^＋）.

実施例７４

化合物７３（0.5 g, 1.91 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.37 ml, 2.1 mmol）及び化合物２１（0.51 g, 2.87 mmol）のTHF（15 mL）溶液を0℃で8時間撹拌し、ついで冷5％ NaHCO₃を反応混合物に添加し、水性混合物をEtOAcで2回抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をEtOAcで粉末化し、得られた固形物を濾去して、７４（400 mg, 65％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。

実施例７５

DMSO中の、化合物７４（0.4 g, 0.99 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.69 mL, 3.98 mmol）、及びN,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン（0.35g, 3.98 mmol）の混合物を60℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を水及びブラインで洗浄した。i−PrOH/CHCl₃により粗生成物を再結晶化して、白色固形物として３７を得た（39 mg, 収率9％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO−d₆）δ11.75（br s, 1H）, 9.52（d, J = 5.2 Hz, 1H）, 8.19（s, 1H）, 7.70（brs,1H）, 6.88（s, 2H）, 3.48（m, 2H）, 2.52（m, 2H）, 2.45（m, 2H）, 2.10（m, 15H）, 1.19（m, 3H）; ESI−MS：calcd for C₂₂H₃₀N₈OS is 454, found 455（M＋H^＋）. HPLC：保持時間：17.1分; 純度 98.6％

実施例７６

エチル β−エトキシアクリレート（26.50 g, 183 mmol）及び2 N水酸化ナトリウム（110 mL, 220 mmol）の混合物を2時間還流し、0℃まで冷却し、真空下で水を除去し、黄色固形物をトルエンで粉末化し、溶媒留去して、β−エトキシアクリル酸ナトリウム（25 g, 97％）を得た。β−メトキシアクリル酸ナトリウム（10.26 g, 74.29 mmol）及び塩化チオニル（25 mL, 343 mmol）の混合物を2時間還流し、溶媒留去して、β−エトキシアクリロイルクロライド粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。冷却撹拌した、3−エトキシアクリロイルクロライド（5.0 g, 36.23 mmol）のTHF（40 mL）溶液に、アニリン（3.23 ml, 35.5 mmol）及びピリジン（4.4 ml, 54.34 mmol）を添加した。ついで混合物を温め、室温で一晩撹拌した。水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を留去し、得られた残留物を、1：1（ヘキサン−EtoAc）を用いるシリカゲルにより精製し、真空下で濃縮して、2.71 gの化合物７６を得た。¹H NMR（400 MHz, DMSO−d₆）

実施例７７

1,4−ジオキサン（100 mL）及び水（70 mL）中の化合物７７（2.7 g, 14.14 mmol）の混合物に、NBS（1.14 g, 15.55mmol）を室温で添加した。スラリーを温め、20〜22℃で3時間撹拌した。チオ尿素（1.14 g, 14.98 mmol）を添加し、混合物を100℃まで還流した。2時間後、得られた溶液を20〜22℃まで冷却し、濃水酸化アンモニウム（10 mL）を滴下した。得られたスラリーが約半量となるまで真空下で濃縮し、0〜5℃まで冷却した。固形物を真空濾過により集め、冷水で洗浄し、乾燥して、濃茶色固形物として1.2 g（収率39％）の化合物７７を得た。¹H NMR（400 MHz, DMSO−d₆）δ9.8（s, 1H）, 7.9（s, Hz, 1H）, 7.6（m, 4H）, 7.3（m, 2H）, 7.1（m, 1H）,; ESI−MS：calcd for（C₁₀H₉N₃OS）：219 found 220（M＋H^＋）.

実施例７８

化合物７７（0.5 g, 2.28 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.44 ml, 2.5 mmol）及び化合物２１（0.61 g, 3.42 mmol）のTHF（30 mL）溶液を0℃で8時間撹拌し、ついで冷5％ NaHCO₃を反応混合物に添加し、水性混合物をEtOAcで2回抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。粗固形物をEtOAcで粉末化し、濾過後、固形物を酢酸エチルにより洗浄し、乾燥して、７８（400 mg, 49％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。

実施例７９

DMSO中の、化合物７８（0.4 g, 1.11 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.77 mL, 4.4.44 mmol）、及びN,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン（0.39g, 4.44 mmol）の混合物を60℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合有機層を水及びブラインで洗浄した。MeOH/CHCl₃により粗生成物を再結晶化して、７９（21 mg, 5％）を得た。¹H NMR（400 MHz, DMSO−d₆）δ11.80（br s, 1H）, 10.05（d, J = 5.2 Hz, 1H）, 8.32（d, 7.2Hz, 1H）, 7.70（brs,1H）, 7.66（m, 2H）, 7.1（m, 2H）, 7.05, 1H）, 3.42（m, 2H）, 2.52（m, 2H）, 2.45（m, 2H）, 2.23（m, 6H）, 1.1（m, 3H）; ESI−MS：calcd for C₁₉H₂₄N₈OS）412 found 413（M＋H^＋）. HPLC：保持時間：10.2分; 純度 99％

実施例８０

2.9 gの10％ Pd/CをH₂で流し（flushued）、無水THFを添加し、溶液をH₂で再度流した。2,6−ルチジン（21.2g, 198 mmol）及びエチル4−クロロ−4−オキソブタノアート（29.8g, 181 mmol）を添加し、H₂下、溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾去し、溶媒留去した。粗残留物をCH₂Cl₂（500 ml）に再度溶解し、水（200 ml）、1N HCl（200 ml）で洗浄し、再度水で洗浄した。有機層を乾燥し、留去して、８０（20.2g, 85％）を得た。¹H NMR（400 MHz, DMSO−d₆）δ9.80（s, 1H）, 4.14（q, J = 6.8 Hz, 2H）, 2.78（t, J = 6.0 Hz, 2H）, 2.60（t, J = 6.4 Hz, 2H）, 1.24（t, J = 0.8 Hz, 3H）.

実施例８１

臭素（18.0g, 112 mmol）を0.5時間にわたって（over）、８０（12.36g, 107 mmol）のジエチルエーテル（100 ml）及び1,4−ジオキサン（91 ml）溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂（300 ml）に注ぎ入れ、炭酸水素ナトリム（20.09 g, 237 mmol）を添加し、16時間撹拌した。固形物を濾去し、濾液を濃縮して、８１（22.9g）を得た。茶色粗油状物は、さらに精製することなく、次のステップで用いた。

実施例８２

エチル 4−ブロモ−4−オキソブタノアート８１（22.9g, 109.6 mmol）をチオ尿素（7.5 g, 98.71 mmol）のエタノール懸濁液に添加した。反応混合物を8時間還流した。冷却後、得られた固形物を濾去し、冷EtOHで洗浄して、８２（11g, 58.2％）を得た。

実施例８３

水酸化ナトリウム（8mlの1.0 N水溶液）を、８２（2.1g）の、THF（12ml）、メタノール（4ml）、H₂O（4ml）溶液に添加した。溶液を周囲温度で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。1N HClを用いて残留物をpH 3〜4に酸性化した。溶媒を除去し、さらに精製することなく次のステップで用いた。

実施例８４

25mL H₂O中のナトリウムジシアナミド（25g, 281mMol）を、125mL 濃縮HClに−18℃で急速に添加した。反応混合物を−18℃で15分間、35℃でさらに15分間撹拌した。0℃で冷却することにより、白色固形物の形成がもたらされ、これを濾過し、氷水で洗浄して、12.5g（43％）の中間体８４を得、これをそのまま次のステップで用いた。

実施例８５

150mLのCH₂Cl₂に室温でDMF（11.4mL）を添加し、それに続いてPOCl₃（11.4mMol）を添加した。5分間撹拌した後、中間体８４（12.5g, 120.8mMol）を一部（in portions）添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、反応物を水（3x）、ブライン（1x）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、オフホワイト色固形物を7.1g（17％）得た。¹H NMR（400 MHz, CDCl₃）δ8.91（s, 1H）.

実施例８６

0℃で、10 mL DMF中の８３（800mg, 5.06mMol）に、ピリジン（0.91 mL, 11.32 mMol）を添加し、それに続いて慎重にペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（1.72mL, 10.13 mMol）を滴下した。反応混合物を0℃で10分間、室温で90分間撹拌した。3−フルオロアニリン（0.97 mL, 10.13 mMol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を50mLの1N HClに注ぎ入れ、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、８６（0.4 g, 23％）を得、これを精製することなく次のステップで用いた。

実施例８７

前記ステップからの粗アミド８６（0.4g）を、10mLのメタノール及び10mLの2N HCl中で3時間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO₃で中和し、メタノールを留去した。水溶液をEtOAcで抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 5％〜10％）により、黄色油状物として所望の生成物８７を得た（360mg, 2ステップで28％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO）δ10.26（br s, 1H）, 7.58（m, 3H）, 7.30（m, 2H）, 6.86（m, 2H）, 3.65（s, 2H）. ESI−MS：calcd for C₁₁H₁₀FN₃OS）251, found 252（M＋H^＋）.

実施例８８

化合物８７（0.1 g, 0.39 mmol）、ジイソプロピルアミン（0.075 ml, 0.43 mmol）及び化合物８５（0.092 g, 0.62 mmol）のTHF（10 mL）溶液を0℃で8時間撹拌した。DIPEA（128μL, 95 mg, 及び0.73 mMol）、それに続いて1−メチルピパレジン（piparezine）（80 mg, 0.80 mMol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗物質（crude material）をEtOAc（30mL）に再度溶解し、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 5％〜10％）により、オフホワイト色固形物として８８を得た（25mg, 15％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO）δ11.65（br s, 1H）, 10.42（s, 1H）, 8.30（s, 1H）, 7.61（m, 1H）, 7.30（m, 3H）, 6.85（m, 1H）, 3.67（m, 6H）, 2.35（m, 4H）, 2.16（s, 3H）. ESI−MS：calcd for（C₁₉H₂₁FN₈OS）428, found 429（M＋H^＋）.

実施例８９

化合物８７（0.075 g, 0.3 mmol）、ジイソプロピルアミン（0.075 ml, 0.32 mmol）及び化合物８５（0.067 g, 0.45 mmol）のTHF（10 mL）溶液を0℃で8時間撹拌した。DIPEA（56μL, 0.32 mmol）、それに続いてピペリジン（102 mg, 1.20 mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗物質をEtOAc（30mL）に再度溶解し、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 1％〜5％）により、オフホワイト色固形物として８９を得た（10 mg, 2ステップで8％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO）δ11.55（br s, 1H）, 10.42（s, 1H）, 8.30（s, 1H）, 7.61（m, 1H）, 7.30（m, 3H）, 6.85（m, 1H）, 3.80（m, 6H）, 1.65（m, 2H）, 1.52（m, 4H）; ESI−MS：calcd for（C₁₉H₂₀FN₇OS）413, found 414（M＋H^＋）.

実施例９０

0℃で、10 mL DMF中の８３（800mg, 5.06mmol）に、ピリジン（0.91 mL, 11.32 mmol）を添加し、それに続いて慎重に、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（1.72mL, 10.13 mmol）を滴下した。反応混合物を0℃で10分間、室温で90分間撹拌した。2−クロロ−6−メチルアニリン（1.24mL, 10.13mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を50mLの1N HClに注ぎ入れ、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、９０（0.25 g, 42％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。

実施例９１

前記ステップからの粗アミド９０（0.25g）を、10mLのメタノール及び10mLの2N HCl中で8時間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO₃で中和し、メタノールを留去した。水溶液をEtOAcで抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 5％〜10％）により、所望の生成物９１を得た（174mg, 2ステップで12％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO）δ9.68（s, 1H）, 7.31（m, 1H）, 7.20（m, 2H）, 6.75（m, 3H）, 3.63（s, 2H）, 2.12（s, 3H）; ESI−MS：calcd for C₁₂H₁₂ClN₃OS）281 found 282（M＋H^＋）.

実施例９２

化合物９１（0.07 g, 0.25 mmol）、ジイソプロピルアミン（47 ul, 0.27 mmol）及び化合物８５（0.056 g, 0.37 mmol）のTHF（10 mL）溶液を0℃で8時間撹拌した。DIPEA（0.17 mL, 1.0 mmol）、それに続いて1−メチルピパレジン（piparezine）（0.11 ml, 1.0 mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗物質をEtOAc（30mL）に再度溶解し、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 5％〜10％）により、オフホワイト色固形物として９２を得た（27mg, 24％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO）δ11.48（br s, 1H）, 9.85（s, 1H）, 8.30（s, 1H）, 7.35（m, 1H）, 7.27（s, 1H）, 7.21（m, 2H）, 3.85（m, 6H）, 2.35（m, 4H）, 2.19（s, 3H）, 2.13（s, 3H）; ESI−MS：calcd for（C₂₀H₂₃ClN₈OS）458, found 459（M＋H^＋）.

実施例９３

化合物９１（111 mg, 0.38 mmol）、2−（4−（4−クロロ−6−エチル−1,3,5−トリアジン−2−イル）ピペラジン−1−イル）エタノール（３９）（122 mg, 0.45 mmol）、Pd（OAc）₂（10 mg, 0.04 mmol）、キサントホス（48 mg, 0.08 mmol）及びK₂CO₃（1.0 g, 7.5 mmol）をスクリューキャップを有するマイクロウェーブバイアルに添加した。THF：DMF（2.5 mL, 1.5：1）を添加し、バイアルをキャップで閉じた。マイクロウェーブ（Biotage, Initiator 2.0）条件下、混合物を150℃、10分間加熱した。反応混合物を濾過し、固形物をCH₂Cl₂及びMeOHで洗浄し、濃縮して（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 5％〜10％）、オフホワイト色固形物として９３を得た（25 mg, 14％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO）δ11.45（br s, 1H）, 9.55（br s, 1H）, 7.33（m, 2H）, 7.14（m, 2H）, 4.40（t, 1H, J = 5.4 Hz）, 3.73（bs, 2H）, 3.64（bs, 2H）, 3.51−3.47（m, 4H）, 2.49−2.35（m, 8H）, 2.11（s, 3H）, 1.15（t, 3H, J = 7.6 Hz）.; ESI−MS：calcd for（C₂₃H₂₉ClN₈O₂S）517, found 518（M＋H^＋）.

実施例９４

5 mL iPrOH中の化合物２２（100 mg, 0.244 mMol）に、DIPEA（170μL, 126 mg, 0.976 mMol）及びN,N−ジエチルエチレンジアリン(diethylehylenedialine)（52μL, 43 mg, 0.366 mMol）を添加した。反応混合物に120℃、40分間マイクロ波照射した（microwaved）。TLCにより出発物質の不存在を確認した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、85 mg（44％）の所望の生成物９４を得た。¹H NMR（400 MHz, DMSO）δ11.78（bs, 1H）, 9.92（s, 1H）, 8.27（s, 1H）, 7.62（bs, 1H）, 7.40（dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H）, 7.27（m, 2H）, 3.60−3.50（m, 2H）, 2.65−2.45（m, 8H）, 2.23（s, 3H）, 1.23（m, 3H）, 0.92（t, J = 7.2 Hz, 6H）. ESI−MS：calcd for（C₂₂H₂₉ClN₈OS）488, MS（ESI）m/z 489 [M＋H]^＋.

実施例９５

150 mL H₂O中の2−アミノ−1−プロペン−1,1,3−トリカルボニトリル(tricarbonitrile)（15.5 g, 117.3 mMol）に、室温で、50〜60％ヒドラジン水和物（7.4 mL, 7.6 g, 129.03 mMol）を添加した。固形物が溶解した後、反応混合物を90℃で30分間加熱し、ついで氷で冷却した。形成された固形物を濾過し、高真空下で一晩乾燥して、13 g（75％）の生成物９５を得、これを次のステップでそのまま用いた。

実施例９６

化合物９５（13 g, 88.4 mMo）を120 mLの10 N NaOH（aq）に添加し、100℃で一晩加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、濃縮HClを用いてpHを3に調整した。1時間氷浴で冷却した後、形成された固形物を集め、H₂Oで洗浄し、1時間空気中で乾燥し、ついでEtOAcで洗浄し、高真空下で乾燥して、13.2 g（81％）の所望の生成物９６を得、これを次のステップにそのまま用いた。

実施例９７

250 mL H₂O中の化合物９６（13.2 g, 71.3 mMol）を125℃で5時間還流した。反応混合物を室温で冷却し、緑の残留物を濾去した。濾液を溶媒留去して、粗生成物を得、これを高真空下で乾燥して、10 g（99％）の所望の生成物９７を得た。¹H NMR（400 MHz, DMSO）δ6.88（s, 2H）, 5.59（bs, 2H）, 5.25（s, 1H）, 3.62（s, 2H）. ¹H NMR（400 MHz, DMSO＋D₂O）δ5.28（s, 1H）, 3.62（s, 2H）.

実施例９８

7 mL DMF中の化合物９７（700 mg, 4.96 mMol）に、0℃で、ピリジン（883μL, 863 mg, 10.91 mMol）を添加し、それに続いて慎重に、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（1.68 mL, 2.78 g, 9.92 mMol）を滴下した。反応混合物を0℃で10分間、室温で90分間撹拌した。3−フルオロアニリン（954μL, 1.1 g, 9.92 mMol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を50 mLの1 N HClに注ぎ入れ、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、1.6 g（quant.）の粗生成物９８を得、これを精製することなく次のステップで用いた。

実施例９９

前記ステップからの粗アミド９８（1.6g, 4.96mMol）を、10 mLのメタノール及び10 mLの2 N HCl中で3時間加熱した。反応混合物を濃NaHCO₃で中和し、メタノールを留去した。水溶液をEtOAcで抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 5％〜15％）により、黄色油状物として所望の生成物９９を得た（640 mg, 2ステップで55％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO）δ10.26（s, 1H）, 7.58（m, 1H）, 7.30（m, 2H）, 7.12（bs, 1H）, 6.86（m, 1H）, 5.30（s, 1H）, 3.47（s, 2H）. calcd for（C₁₁H₁₁FN₄O）234, MS（ESI）m/z 235 [M＋H]^＋.

実施例１００

7 mL DMF中の化合物９７（700 mg, 4.96 mMol）に、0℃で、ピリジン（883μL, 863 mg, 10.91 mMol）を添加し、それに続いて慎重に、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（1.68 mL, 2.78 g, 9.92 mMol）を滴下した。反応混合物を0℃で10分間、室温で90分間撹拌した。2−クロロ−6−メチルアニリン（1.22 mL, 1.4 g, 9.92 mMol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を50 mLの1 N HClに注ぎ入れ、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、1.79 g（quant.）の粗生成物１００を得、これを精製することなく次のステップで用いた。

実施例１０１

前記ステップからの粗アミド１００（1.79 g, 4.96 mMol）を、10 mLのメタノール及び10 mLの2 N HCl中で3時間加熱した。反応混合物を濃NaHCO₃で中和し、メタノールを留去した。水溶液をEtOAcで抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 5％〜15％）により、黄色油状物として所望の生成物１０１を得た（250 mg, 2ステップで19％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO）δ11.20（bs, 1H）, 9.62（s, 1H）, 7.32（m, 1H）, 7.21（m, 2H）, 5.35（s, 1H）, 4.55（bs, 2H）, 3.50（s, 2H）, 2.15（s, 3H）. calcd for（C₁₂H₁₃ClN₄O）264, MS（ESI）m/z 265 [M＋H]^＋.

実施例１０２

7 mL DMF中の９７（700 mg, 4.96 mMol）に、0℃で、ピリジン（883μL, 863 mg, 10.91 mMol）を添加し、それに続いて慎重に、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（1.68 mL, 2.78 g, 9.92 mMol）を滴下した。反応混合物を0℃で10分間、室温で90分間撹拌した。4−フルオロベンジルアミン（1.13 mL, 1.12 g, 9.92 mMol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を50 mLの1 N HClに注ぎ入れ、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、1.71 g（quant.）の粗生成物１０２を得、これを精製することなく次のステップで用いた。

実施例１０３

前記ステップからの粗アミド１０２（1.71 g, 4.96 mMol）を10 mLのメタノール及び10 mLの2 N HCl中で3時間加熱した。反応混合物を濃NaHCO₃で中和し、メタノールを留去した。水溶液をEtOAcで抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 5％〜15％）により、黄色油状物として所望の生成物１０３を得た（520 mg, 2ステップで42％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO）δ11.50（bs, 1H）, 8.37（t, J = 6.0 Hz, 1H）, 7.27（m, 2H）, 7.13（m, 2H）, 5.75（bs, 2H）, 5.25（s, 1H）, 4.23（d, J = 6.0Hz, 2H）, 3.17（s, 2H）. calcd for（C₁₂H₁₃FN₄O）248, MS（ESI）m/z 249 [M＋H]^＋.

実施例１０４

5 mL THF中の化合物８５（100 mg, 0.67 mMol）に、室温で、5 mL THF中の、９９（157 mg, 0.67 mMol）及びDIPEA（128μL, 95 mg, 0.73 mMol）を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。DIPEA（128μL, 95 mg, 0.73 mMol）を添加し、それに続いて1−メチルピパレジン（piparezine）（75μL, 67 mg, 0.67 mMol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗物質をEtOAc（30 mL）に再度溶解し、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 5％〜10％）によりオフホワイト色固形物として１０４を得た（24 mg, 9％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO）δ12.17（s, 1H）, 10.43（s, 1H）, 9.75（s, 1H）, 8.16（s, 1H）, 7.61（m, 1H）, 7.32（m, 2H）, 6.89（m, 1H）, 6.48（s, 1H）, 3.67（bs, 6H）, 2.29（bs, 4H）, 2.16（s, 3H）. calcd for（C₁₉H₂₂FN₉O）411, m/z 412 [M＋H]^＋.

実施例１０５

5 mL THF中の化合物８５（100 mg, 0.67 mMol）に、室温で、5 mL THF中の、９９（157 mg, 0.67 mMol）及びDIPEA（128μL, 95 mg, 0.73 mMol）を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。DIPEA（128μL, 95 mg, 0.73 mMol）を添加し、それに続いて3−ジメチルアミノ−1−プロパノール（78μL, 69 mg, 0.67 mMol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗物質をEtOAc（30 mL）に再度溶解し、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 5％〜20％）により、オフホワイト色固形物として１０５を得た（32 mg, 12％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO）δ12.29（s, 1H）, 10.42（bs, 2H）, 8.41（s, 1H）, 7.60（m, 1H）, 7.32（m, 2H）, 6.88（m, 1H）, 6.54（s, 1H）, 4.31（t, J = 6.0Hz, 2H）, 3.72（s, 2H）, 2.39（bs, 2H）, 2.19（s, 6H）, 1.83（bs, 2H）. calcd for（C₁₉H₂₃FN₈O₂）414, m/z 415 [M＋H]^＋.

実施例１０６

5 mL THF中の化合物８５（70 mg, 0.47 mMol）に、室温で、5 mL THF中の、１０１（124 mg, 0.47 mMol）及びDIPEA（87μL, 64 mg, 0.50 mMol）を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。DIPEA（87μL, 64 mg, 0.50 mMol）を添加し、それに続いて1−メチルピパレジン（piparezine）（52μL, 47 mg, 0.47 mMol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗物質をEtOAc（30 mL）に再度溶解し、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 5％〜10％）によりオフホワイト色固形物として１０６を得た（70 mg, 34％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO）δ12.16（s, 1H）, 9.77（bs, 2H）, 8.17（s, 1H）, 7.34（m, 1H）, 7.22（m, 2H）, 6.54（s, 1H）, 3.72（bs, 6H）, 2.30（bs, 4H）, 2.18（s, 3H）, 2.16（s, 3H）. calcd for（C₂₀H₂₄ClN₉O）441, m/z 442 [M＋H]^＋.

実施例１０７

5 mL THF中の化合物８５（70 mg, 0.47 mMol）に、室温で、5 mL THF中の、１０１（124 mg, 0.47 mMol）及びDIPEA（87μL, 64 mg, 0.50 mMol）を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。DIPEA（87μL, 64 mg, 0.50 mMol）を添加し、それに続いて3−ジメチルアミノ−1−プロパノール（55μL, 48 mg, 0.47 mMol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗物質をEtOAc（30 mL）に再度溶解し、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 5％〜15％）により、オフホワイト色固形物として１０７を得た（35 mg, 17％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO）δ12.29（s, 1H）, 10.42（bs, 1H）, 9.78（s, 1H）, 8.42（s, 1H）, 7.34（m, 1H）, 7.22（m, 2H）, 6.61（s, 1H）, 4.33（t, J = 6.4Hz, 2H）, 3.72（s, 2H）, 2.36（bs, 2H）, 2.17（m, 9H）, 1.83（bs, 2H）. calcd for（C₂₀H₂₅ClN₈O₂）444, m/z 445 [M＋H]^＋.

実施例１０８

5 mL THF中の化合物８５（100 mg, 0.67 mMol）に、室温で、5 mL THF中の、１０３（166 mg, 0.67 mMol）及びDIPEA（128μL, 95 mg, 0.73 mMol）を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。DIPEA（128μL, 95 mg, 0.73 mMol）を添加し、それに続いて1−メチルピパレジン（piparezine）（75μL, 67 mg, 0.67 mMol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗物質をEtOAc（30 mL）に再度溶解し、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 5％〜10％）によりオフホワイト色固形物として１０８を得た（68 mg, 24％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO）δ12.08（s, 1H）, 9.69（s, 1H）, 8.53（s, 1H）, 8.17（s, 1H）, 7.29（m, 2H）, 7.13（m, 2H）, 6.43（s, 1H）, 4.27（d, J = 6.0Hz, 2H）, 3.72（bs, 4H）, 3.51（s, 2H）, 2.31（bs, 4H）, 2.20（s, 3H）. calcd for（C₂₀H₂₄FN₉O）425, m/z 426 [M＋H]^＋.

実施例１０９

5 mL THF中の化合物８５（100 mg, 0.67 mMol）に、室温で、5 mL THF中の、１０３（166 mg, 0.67 mMol）及びDIPEA（128μL, 95 mg, 0.73 mMol）を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。DIPEA（128μL, 95 mg, 0.73 mMol）を添加し、それに続いて3−ジメチルアミノ−1−プロパノール（78μL, 69 mg, 0.67 mMol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗物質をEtOAc（30mL）に再度溶解し、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 5％〜20％）により、オフホワイト色固形物として１０９を得た（30 mg, 10％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO）δ12.20（s, 1H）, 10.38（bs, 1H）, 8.54（s, 1H）, 8.42（s, 1H）, 7.29（m, 2H）, 7.13（m, 2H）, 6.49（s, 1H）, 4.32（t, J = 6.4Hz, 2H）, 4.26（d, J = 6.0Hz, 2H）, 3.52（s, 2H）, 2.32（t, J = 6.8Hz, 2H）, 2.14（s, 6H）, 1.83（m, 2H）. calcd for（C₂₀H₂₅FN₈O₂）428, m/z 451 [M＋Na]^＋.

実施例１１０

5 mL THF中の化合物８５（100 mg, 0.67 mMol）に、室温で、5 mL THF中の、９９（157 mg, 0.67 mMol）及びDIPEA（128μL, 95 mg, 0.73 mMol）を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。DIPEA（128μL, 95 mg, 0.73 mMol）を添加し、それに続いてN,N,N−トリメチルエチレンジアミン（87μL, 68 mg, 0.67 mMol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗物質をEtOAc（30 mL）に再度溶解し、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 5％〜20％）により、オフホワイト色固形物として１１０を得た（37 mg, 13％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO @ 80℃）δ11.95（bs, 1H）, 10.13（s, 1H）, 9.20（bs, 1H）, 8.17（s, 1H）, 7.56（m, 1H）, 7.33（m, 2H）, 6.85（m, 1H）, 6.49（s, 1H）, 3.67（t, J = 6.0Hz, 2H）, 3.08（s, 3H）, 2.48（m, 2H）, 2.21（s, 6H）. calcd for（C₁₉H₂₄FN₉O）413, m/z 414 [M＋H]^＋.

実施例１１１

5 mL THF中の化合物８５（100 mg, 0.67 mMol）に、室温で、5 mL THF中の、９９（157 mg, 0.67 mMol）及びDIPEA（128μL, 95 mg, 0.73 mMol）を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。DIPEA（128μL, 95 mg, 0.73 mMol）を添加し、それに続いて1−メトキシ−2−プロピルアミン（71μL, 60 mg, 0.67 mMol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗物質をEtOAc（30 mL）に再度溶解し、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 5％〜10％）により、オフホワイト色固形物として１１１を得た（40 mg, 15％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO @ 80℃）δ11.93（bs, 1H）, 10.09（s, 1H）, 9.10（bs, 1H）, 8.12（s, 1H）, 7.56（m, 1H）, 7.32（m, 2H）, 6.85（m, 1H）, 6.52（s, 1H）, 4.18（m, 1H）, 3.66（bs, 2H）, 3.39（m, 1H）, 3.27（s, 3H）, 1.13（s, 3H）. calcd for（C₁₈H₂₁FN₈O₂）400, m/z 401 [M＋H]^＋.

実施例１１２

20 mL THF中の化合物８５（342 mg, 2.28 mMol）に、室温で、15 mL THF中の、９９（535 mg, 2.28 mMol）及びDIPEA（436μL, 323 mg, 2.50 mMol）を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、50 mL H₂Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機画分を混合し、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 20％）により、黄色固形物として１１２を得た（400 mg, 51％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO @ 80℃）δ12.25（bs, 1H）, 10.68（s, 1H）, 10.21（s, 1H）, 8.55（s, 1H）, 7.56（m, 1H）, 7.33（m, 2H）, 6.85（m, 1H）, 6.46（s, 1H）, 3.74（s, 2H）. calcd for（C₁₄H₁₁ClFN₇O）347, m/z 348 [M＋H]^＋.

実施例１１３

5 mL THF中の化合物１１２（100 mg, 0.29 mMol）に、室温で、DIPEA（55μL, 41 mg, 0.32 mMol）を添加し、それに続いてアニリン（26μL, 27 mg, 0.29 mMol）を添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌し、30 mL EtOAcを添加し、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH₂Cl₂/MeOH 5％〜20％）により、黄色固形物として１１３を得た（15 mg, 13％）。¹H NMR（400 MHz, DMSO @ 80℃）δ12.03（bs, 1H）, 10.10（s, 1H）, 9.43（bs, 2H）, 8.31（s, 1H）, 7.72（m, 2H）, 7.57（m, 1H）, 7.34（m, 4H）, 6.97（bs, 1H）, 6.86（m, 1H）, 6.49（bs, 1H）, 3.70（s, 2H）. calcd for（C₂₀H₁₇FN₈O）404, m/z 405 [M＋H]^＋.

実施例１１４
本実施例では、Srcキナーゼアッセイを例示する。簡単に述べると、25μLの最終反応量において、c−SRC（h）（5〜10 mU）を8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、250μM KVEKIGEGTYGVVYK（Cdc2 ペプチド）、10 mM 酢酸マグネシウム及び[g−33P−ATP]（比活性 およそ500 cpm/pmol、必要に応じた濃度）とともにインキュベートする。さらにMgATPミックスを添加することにより反応を開始する。室温で40分間インキュベートした後、5μLの3％リン酸溶液を添加することにより反応を止める。ついで、10μLの反応物をP30 フィルターマット（filtermat）上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間、3回洗浄し、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーションカウンタ測定した。
表1は、本発明の化合物によるSrcキナーゼ阻害についての代表的なデータを示す。

本明細書中で引用される全ての参考文献（刊行物、特許出願及び特許を含む）は、それぞれの参考文献が参照によって組み込まれることが個々にかつ具体的に示され、かつその全体が本明細書中に示されるのと同程度まで、参照によって本明細書中に組み込まれる。

本発明の説明に関して（特に以下の特許請求の範囲に関して）、用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」並びに類似の指示対象の使用は、本明細書中で別段示さないか文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方をカバーすると解釈すべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、別段示さない限り、オープンエンドの用語（即ち、「含むがそれに限定されない」を意味する）として解釈すべきである。本明細書中値の範囲の記述は、本明細書中で別段示さない限り、その範囲内に入る各個別の値に個々に言及する省略法として機能することのみを意図しており、各個別の値は、本明細書中で個々に挙げられたと同様に、本明細書中に組み込まれる。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で別段示さないか文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順番で実施できる。本明細書中に提供される任意の及び全ての例、又は例示的表現（例えば、「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、本発明をよりよく説明することのみを意図しており、別段特許請求されていない限り、発明の範囲を限定するものではない。明細書中の表現は、特許請求されていない任意の要素を本発明の実施に必須なものとして示していると解釈すべきではない。

本発明者らが知る発明を実施するための最良の形態を含む、本発明の好ましい実施形態を本明細書中に記載している。好ましい実施形態のバリエーションは、上記記載を読めば当業者に明らかとなりうる。本発明者らは、当業者が必要に応じてかかるバリエーションを使用することを予想しており、本明細書中に具体的に記載されたのとは別の方法で発明が実施されることを意図している。従って、本発明は、適用法が許容する限り、本明細書に添付した特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変物及び均等物を含む。さらに、その可能な全てのバリエーションでの上記要素の任意の組み合わせが、本明細書中に別段示さないか文脈と明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。

Claims (29)

1. 式：
   ［式中、
   Ａ、Ｂ、Ｗは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ_４、ＣＲ_４又はＬ−Ｒ_３から選択され；
   Ｒ_４は独立して、水素又は置換されていてもよいＣ_１−４脂肪族基から選択され；
   Ｒ_１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル及びアルキルカルボニルを示し；
   Ｒ_２は、
   （ｉ）アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、
   （ｉｉ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、
   （ｉｉｉ）複素環、ヘテロアリール、及び
   （ｉｖ）式（Ｉａ）：
   （式中、
   Ｒ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、オキソを示し；
   Ｒ_６が水素のときＸはＣＨであるか；又はＸ−Ｒ_６がＯであるか；又は、ＸがＮであり、Ｒ_６が、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_１０アリール若しくはヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）アミノＣ_０−Ｃ_４アルキル、（４〜７員複素環）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノカルボニルの基を示す。）の基
   から選択され；
   Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＣＯ、ＳＯ_２、ＣＯ_２、ＮＲ_４、（ＣＨ_２）_ｍ（ｍ＝０〜３）、ＣＯＮＲ_４、ＮＲ_４ＣＯ、ＮＲ_４ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ_４、ＮＲ_４ＣＯ_２、ＮＲ_４ＣＯＲ_４、ＮＲ_４ＳＯ_２ＮＲ_４、ＮＲ_４ＮＲ_４、ＯＣＯＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＣＯＮＲ_４、ＮＲ_４ＣＯＣ（Ｒ_４）、Ｃ（Ｒ_４）_２ＳＯ、Ｃ（Ｒ_４）_２ＳＯ_２、Ｃ（Ｒ_４）_２ＳＯ_２ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＣＯ、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＣＯ_２、Ｃ（Ｒ_４）＝ＮＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＳＯ_２ＮＲ_４、Ｃ（Ｒ_４）_２ＮＲ_４ＣＯＮＲ_４、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ、Ｓ（ＣＨ_２）_ｐ（ｐ＝１〜３）、又は（ＣＨ_２）_ｑＯ若しくは（ＣＨ_２）_ｑＳ（ｑ＝１〜３）を示し；
   Ｒ_３は、
   （ｉ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、
   （ｉｉ）複素環、
   （ｉｉｉ）Ａｒ
   から選択され；
   Ａｒは、それぞれ
   （１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル、並びに
   （２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノカルボニル；それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ及びＣ_１−Ｃ_４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の二次的置換基で置換されている、フェニルＣ_０−Ｃ_４アルキル及び（４〜７員複素環）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル
   から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール若しくはアリールを示し；
   Ｋは、
   ｉ）存在しない、
   ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、
   ｉｉｉ）（ＣＨ_２）_ｍ（ｍ＝０〜３）、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ（ｐ＝１〜３）、（ＣＨ_２）_ｑＯ（ｑ＝１〜３）、
   ｉｖ）ＮＲ_７
   から選択され；
   Ｒ_７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す。］
   の化合物又はその医薬上許容される塩。
2. 請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマーの製造方法。
3. 少なくとも１種の請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマー、並びに医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
4. 以下：
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   からなる群より選択される、化合物。
5. 追加の治療剤をさらに含む、請求項３記載の組成物。
6. 哺乳動物において、望まれない細胞増殖又は過剰増殖を特徴とする疾患又は状態を治療する方法であって、該疾患又は状態に罹患した哺乳動物を同定すること、及び請求項１記載の化合物を含む組成物を該罹患した哺乳動物に投与すること、を含む、方法。
7. 疾患又は状態が、癌、脳卒中、鬱血性心不全、虚血又は再灌流傷害、関節炎又は他の関節障害、網膜症又は硝子体網膜疾患、黄斑変性症、自己免疫疾患、血管漏出症候群、炎症性疾患、水腫、移植片拒絶反応、熱傷、又は急性若しくは成人呼吸窮迫症候群である、請求項６記載の方法。
8. 疾患又は状態が癌である、請求項７記載の方法。
9. 疾患又は状態が自己免疫疾患である、請求項７記載の方法。
10. 疾患又は状態が脳卒中である、請求項７記載の方法。
11. 疾患又は状態が関節炎である、請求項７記載の方法。
12. 疾患又は状態が炎症性疾患である、請求項７記載の方法。
13. 疾患又は状態がキナーゼに関連する、請求項７記載の方法。
14. 追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項７記載の方法。
15. 追加の治療剤が化学療法剤である、請求項７記載の方法。
16. キナーゼがチロシンキナーゼである、請求項１３記載の方法。
17. キナーゼがセリンキナーゼ又はスレオニンキナーゼである、請求項１３記載の方法。
18. キナーゼがＳｒｃファミリーキナーゼである、請求項１６記載の方法。
19. キナーゼがＡｂｌファミリーキナーゼである、請求項１６記載の方法。
20. 癌が、肝臓及び胆管の癌、腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、小細胞及び非小細胞肺癌、乳癌、肉腫、繊維肉腫、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、中枢神経系の腫瘍、脳腫瘍、及びホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びＴ細胞未分化大細胞リンパ腫を含むリンパ腫、並びにそれらの組合わせからなる群より選択される、請求項８記載の方法。
21. 式：
    （式中、
    Ｙは、−ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｒ^５及び−Ｑ−Ｒ^３から選択され；
    Ｑは、それぞれＣ_１−Ｃ_６アルキル又はオキソで置換されていてもよい、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され；
    Ｒ^３は、それぞれＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、トリフルオロメチル又はオキソで置換されていてもよい、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^６、アリール及びヘテロアリールから選択され；
    Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^６、アリール及びヘテロアリールから選択され；
    Ｒ^６は、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ_２、モノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ及びＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選択され；
    Ｘは、−ＮＨ−Ａｒ^１−Ｒ^１であり；
    Ａｒ^１は、それぞれＣ_１−Ｃ_６アルキル又はハロで置換されていてもよい、アリール及びヘテロアリールから選択され；
    Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＷ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＡｒ^１及び−ＮＨ_２から選択され；
    ｎ＝０、１であり；
    Ｗは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シクロアルキル及び−（ＣＨ_２）Ａｒ^１から選択され；
    Ｚは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。）
    の化合物又はその医薬上許容される塩。
22. 式：
    （式中、
    Ｙは、−ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｒ^５及び−Ｑ−Ｒ^３から選択され；
    Ｑは、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選択され；
    Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ピリジニルメチル、ピリジニル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル及びオキソから選択され；
    Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^６及びフェニルから選択され；
    Ｒ^６は、ヒドロキシ、モルホリニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、イミダゾリル及びＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選択され；
    Ｘは、−ＮＨ−Ａｒ^１−Ｒ^１であり；
    Ａｒ^１は、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、メチル−イミダゾリル、ピラゾリルから選択され；
    Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＷ、及び−ＮＨ_２から選択され；
    ｎ＝０、１であり；
    Ｗは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、及びＣ_１−Ｃ_６アルキル又はハロで置換されていてもよい−（ＣＨ_２）_ｎＰｈから選択され；
    Ｚは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びフェニルから選択される。）
    の化合物又はその医薬上許容される塩。
23. 式：
    （式中、
    Ｙは、−ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｒ^５及び−Ｑ−Ｒ^３から選択され；
    Ｑは、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選択され；
    Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ピリジニルメチル、ピリジニル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル及びオキソから選択され；
    Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^６及びフェニルから選択され；
    Ｒ^６は、ヒドロキシ、モルホリニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、イミダゾリル及びＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選択され；
    Ｘは、−ＮＨ−Ａｒ^１−Ｒ^１であり；
    Ａｒ^１は、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、メチル−イミダゾリル、ピラゾリルから選択され；
    Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＷ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＡｒ^２及び−ＮＨ_２から選択され；
    ｎ＝０、１であり；
    Ｗは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シクロアルキル及び−（ＣＨ_２）_ｎＡｒ^２から選択され；
    Ａｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はハロで置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｚは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びフェニルから選択される。）
    の化合物又はその医薬上許容される塩。
24. 請求項２１記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマーの製造方法。
25. 少なくとも１種の請求項２１記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマー、並びに医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
26. 請求項２２記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマーの製造方法。
27. 少なくとも１種の請求項２２記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマー、並びに医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
28. 請求項２３記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマーの製造方法。
29. 少なくとも１種の請求項２３記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマー、並びに医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。