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JP2009521427A - 胃食道逆流症及び過敏性腸症候群の治療のためのピラゾール - Google Patents

胃食道逆流症及び過敏性腸症候群の治療のためのピラゾール Download PDF

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JP2009521427A JP2008547164A JP2008547164A JP2009521427A JP 2009521427 A JP2009521427 A JP 2009521427A JP 2008547164 A JP2008547164 A JP 2008547164A JP 2008547164 A JP2008547164 A JP 2008547164A JP 2009521427 A JP2009521427 A JP 2009521427A
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Abstract

本発明は、正のアロステリックＧＡＢＡB受容体（ＧＢＲ）モジュレーター作用を有する新規なピラゾール誘導体、該化合物の製造方法、並びに場合によりＧＡＢＡBアゴニストと組み合わせた、一過性下部食道括約筋弛緩を抑制するための、胃食道逆流症を治療するための、及び機能性胃腸障害及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のためのその使用に関する。本化合物は、一般式（Ｉ)で示され、式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＹは明細書に定義された通りである。例えば、Ｒ1は水素又はアルキルであってよく、Ｒ2は水素又はアルキルであってよく、Ｒ3はアルコキシであってよく、そしてＹはアリール基を含むカルボニルアミノ結合置換基であってよい。
【化１】

Description

本発明は、正のアロステリックＧＡＢＡB受容体（ＧＢＲ）モジュレーター作用を有する新規化合物、該化合物の製造方法、並びに一過性下部食道括約筋弛緩の抑制、胃食道逆流症の治療、及び機能性胃腸障害及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のためのその使用に関する。
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は、間欠的に弛緩する傾向がある。結果として、そのような時に機械的障壁が一時的に失われるため、胃から流動物が食道内に入る場合がある。以下、この事象を「逆流」と呼ぶ。
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）は、最も一般的な上部消化管疾患である。現在の薬物療法は、胃酸分泌の低下又は食道における酸中和に向けられている。逆流の背景にある主要なメカニズムは低緊張性下部食道括約筋に依存すると考えられている。しかし、最近の研究（例えば、Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535）は、たいていの逆流エピソードは一過性の下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、言い換えれば、嚥下によって誘起されるものでない弛緩の最中に起こることを示している。また通常の胃酸分泌は、ＧＥＲＤ患者においては正常であることも示されている。
従って、ＴＬＥＳＲの発生率を減少させ、それによって逆流を防止する治療法が必要とされている。
ＧＡＢＡB受容体アゴニストは、ＴＬＥＳＲを抑制することが示されており、そのことは国際特許出願公開第９８／１１８８５−Ａ１号に記載されている。
ＧＡＢＡB受容体アゴニスト
ＧＡＢＡ（４−アミノブタン酸）は、中枢及び末梢神経系における内因性の神経伝達物質である。ＧＡＢＡの受容体は、伝統的にＧＡＢＡA及びＧＡＢＡB受容体のサブタイプに分けられている。ＧＡＢＡB受容体は、Ｇ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のスーパーファミリーに属する。
最も良く研究されたＧＡＢＡB受容体アゴニストのバクロフェン（４−アミノ−３−（ｐ−クロロフェニル）ブタン酸；ＣＨ４４９０４６に記載）は、抗痙攣剤として有用である。欧州特許第３５６１２８−Ａ２号には、ＧＡＢＡB受容体アゴニスト（３−アミノプロピル）メチルホスフィン酸の、治療のための使用、特に中枢神経系疾患の治療のための使用が記載されている。
欧州特許出願公開第４６３９６９−Ａ１号及びフランス特許第２７２２１９２−Ａ１号には、ブチル鎖の３−炭素に種々の複素環置換基を有する４−アミノブタン酸誘導体が記載されている。欧州特許出願公開第１８１８３３−Ａ１号には、ＧＡＢＡB受容体部位に対して高い親和性を有する置換３−アミノプロピルホスフィン酸が記載されている。欧州特許出願公開第３９９９４９−Ａ１号には、（３−アミノプロピル）メチルホスフィン酸誘導体が記載され、強力なＧＡＢＡB受容体アゴニストとして記載されている。さらに他の（３−アミノプロピル）メチルホスフィン酸及び（３−アミノプロピル）ホスフィン酸は、それぞれ国際特許出願公開第０１／４１７４３−Ａ１号及び国際特許出願公開第０１／４２２５２−Ａ１号に記載されている。ＧＡＢＡB受容体への親和性に関するいくつかのホスフィン酸類似物の構造活性相関は、J. Med. Chem. (1995), 38, 3297-3312で論じられている。スルフィン酸類似物及びそのＧＡＢＡB受容体活性は、Bioorg. & Med. Chem. Lett. (1998), 8, 3059-3064に記載されている。ＧＡＢＡBリガンドに関するさらに一般的な総説は、Curr. Med. Chem.-Central Nervous System Agents (2001), 1, 27-42を参照されたい。
ＧＡＢＡB受容体の正のアロステリック調節
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェノール（ＣＧＰ７９３０）及び３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパナル（米国特許第５,３０４,６８５号に記載）は、天然及び遺伝子組み換えＧＡＢＡB受容体活性を正にアロステリック調節すると記載されている（Society for Neuroscience, 30th Annual Meeting, New Orleans, La., Nov. 4-9, 2000: Positive Allosteric Modulation of Native and Recombinant GABAB Receptor Activity, S. Urwyler et al.; Molecular Pharmacol. (2001), 60, 963-971）。
Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４，６−ジアミンは、ＧＡＢＡB受容体を正にアロステリック調節すると記載されている（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307 (2003), 322-330）。
ＧＡＢＡB受容体のアロステリック調節に関する最近の総説については、Expert Opin. Ther. Patents (2001), 11, 1889-1904を参照されたい。
本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2009521427
 ［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれ、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ＳＯ3Ｒ7、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれ、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ1の定義に用いられるアリール又はヘテロアリール基は、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、上記Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良く；
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ2は、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ10アルコキシを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ3は、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は
Ｒ3は、アミノを表わし、それは、場合により、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルで一又は二置換され；
Ｙは、
Figure 2009521427
 を表わし；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ケト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＲ10、ニトリル、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2Ｒ11、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ8Ｃ＝ＯＮＲ9、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ4は、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒド
ロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ4の定義に用いられる該アリール又はヘテロアリール基は、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、上記Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良く；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換されても良く；又は、
Ｒ5は、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ6は、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ5及びＲ6は、一緒になってＣ、Ｎ及びＯから選択される３〜７個の原子から成る環を形成し、ここで、該環は、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ケト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
Ｒ7は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ10アルキルを表わし；
Ｒ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ9は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ10は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ10アルキルを表わし、それは、場合により、アリール又はヘテロアリールで置換され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルのそれぞれは、独立に、Ｏ、Ｎ又はＳで置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良く、ここで、Ｏ、Ｎ又はＳのいずれも、別のＯ、Ｎ又はＳに隣接する位置にはなく；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びシクロアルキルのそれぞれは、独立に、フッ素で置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良い］
の化合物であって、以下の化合物：
３−ベンズアミド−１，５−ジフェニル−ピラゾール−４−カルボン酸エチル エステル；及び
Ｎ−（４−アセチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フェニル−２−プロペンアミド；
を除外した化合物、並びに薬学的及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びに式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びそれらの塩に関する。
本発明の１つの実施態様において、Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルを表わし、それは、場合により、１つのアリール又は２つのヘテロアリール基で置換される。
本発明の別の実施態様において、Ｒ1はアリールを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ＳＯ3Ｒ7、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換される。
本発明の別の実施態様に従えば、Ｒ1は無置換のフェニルを表わす。
本発明の更なる実施態様において、Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルを表わす。
本発明の、また更なる実施態様において、Ｒ1及びＲ2は、Ｃ、Ｏ及びＮから選択される５又は６個の原子から成る環を形成する。
本発明の１つの実施態様において、Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルコキシを表わし、それは場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換される。
本発明の、また別の実施態様に従えば、Ｒ3はＣ1−Ｃ10アルキルを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換される。
本発明の別の実施態様において、Ｒ4はＣ1−Ｃ7アルキル、Ｃ2−Ｃ7アルケニル、Ｃ2−Ｃ7アルキニル又はＣ3−Ｃ7シクロアルキルを表わし、それらは、場合により１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、アミド、スルホンアミド、尿素、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ4の定義に用いられる該アリール又はヘテロアリール基は、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、上記Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に１つ又は２つのアリール又はヘテロアリールで置換されても良い。
本発明の、また別の実施態様において、Ｒ4はＣ1−Ｃ4アルキルを表わし、それは場合により、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換される。
本発明の更なる実施態様において、Ｒ4はＣ1−Ｃ4アルキルを表わし、それは、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換される。
本発明の、また更なる実施態様において、Ｒ4はアリール又はヘテロアリールを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換される。
本発明の１つの実施態様に従えば、Ｒ5はＣ1−Ｃ4アルキルを表わす。本発明の、また別の実施態様に従えば、Ｒ5はメチルを表わす。
本発明の別の実施態様において、Ｒ6はＣ1−Ｃ4アルキルを表わす。本発明のまた別の実施態様において、Ｒ6はメチルを表わす。
本発明の別の実施態様に従えば、Ｒ5及びＲ6は、Ｃ、Ｏ及びＮから選択される５又は６個の原子から成る環を形成する。
本発明の、また別の実施態様に従えば、Ｙは、
Figure 2009521427
 を表わす。
本発明の更なる実施態様に従えば、Ｙは、
Figure 2009521427
 を表わす。
本発明は、また以下の化合物：
３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；及び
１−エチル−３−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
から選択される、請求項１に記載の化合物に関する。
上記の式（Ｉ）の化合物は、正のアロステリックＧＡＢＡB受容体モジュレーター並びにアゴニストとして有用である。
上記式（Ｉ）の化合物の分子量は、一般的には、３００ｇ／ｍｏｌから７００ｇ／ｍｏｌの範囲内である。
本発明は、当然ながら、また式（Ｉ）の化合物のいずれかの及び全ての互変異性体に関する。
式（Ｉ）の定義において用いられる一般的な用語は、以下の意味を有する。
Ｃ1−Ｃ10アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル又はヘプチルがある。アルキル基は、１つ又はそれ以上のＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を含んでも良く、換言すれば、１つ又はそれ以上の炭素原子がその様なヘテロ原子で置換されても良い。その様な基の例としては、メチルエチルエーテル、メチルエチルアミン及びメチルチオメチルがある。アルキル基は環の部分を形成することもできる。アルキル基の内の１つ又はそれ以上の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。
Ｃ1−Ｃ4アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二級ブチル又は第三級ブチルがある。アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでも良く、換言すれば、１つ又はそれ以上の炭素原子がその様なヘテロ原子で置換されても良い。その様な基の例としては、メチルエチルエーテル、メチルエチルアミン及びメチルチオメチルがある。アルキル基は環の部分を形成することもできる。アルキル基の内の１つ又はそれ以上の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。
Ｃ2−Ｃ10アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基であり、例えば、ビニル、イソプロペニル及び１−ブテニルがある。アルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでも良く、換言すれば、１つ又はそれ以上の炭素原子がその様なヘテロ原子で置換されても良い。アルケニル基の内の１つ又はそれ以上の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。
Ｃ2−Ｃ10アルキニルは、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基であり、例えば、エチニル、２−プロピニル及びブタ−２−イニルがある。アルキニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでも良く、換言すれば、１つ又はそれ以上の炭素原子がその様なヘテロ原子で置換されても良い。アルキニル基の内の１つ又はそれ以上の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。
Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルの様な３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキルである。シクロアルキルは、また不飽和であっても良い。環状アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでも良く、換言すれば、１つ又はそれ以上の炭素原子がその様なヘテロ原子で置換されても良い。シクロアルキル基の内の１つ又はそれ以上の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。
Ｃ1−Ｃ10アルコキシは、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ又はヘプトキシ基がある。アルコキシは、プロペノキシ又はシクロペントキシの様な環状、部分不飽和又は不飽和であっても良い。アルコキシは、ベンジルオキシ又はフェノキシの様な芳香族であっても良い。
Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシは、１〜１０個の炭素原子を有するチオアルコキシ基であり、例えば、チオメトキシ、チオエトキシ、ｎ−チオプロポキシ、ｎ−チオブトキシ、チオイソプロポキシ、チオイソブトキシ、第二級チオブトキシ、第三級チオブトキシ、チオペントキシ、チオヘキソキシ又はチオヘプトキシ基がある。
チオアルコキシは、チオプロペノキシの様な不飽和、又はチオベンジルオキシ若しくはチオフェノキシの様な芳香族であっても良い。
用語アリールは、本明細書において、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族環として定義され、フェニル、ベンジル又はナフチルの様な単環及び多環の化合物を含む。多環式の環は、飽和、部分不飽和、又は飽和である。
用語ヘテロアリールは、本明細書において、３〜１４個の炭素原子を有する芳香族環として定義され、その１つ又は数個の環原子が酸素、窒素又は硫黄である単環及び多環の両者の化合物を含み、例えば、フラニル、チオフェニル又はイミダゾピリジンがある。多環式の環は、飽和、部分不飽和又は飽和である。
本明細書で用いられるハロゲン類は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素から選択される。
用語ケトは、本明細書においては、炭素原子に二重結合で結合する二価の酸素原子として定義される。二価の酸素が結合する炭素原子に隣接して、炭素原子が存在する。
式（Ｉ）の化合物が、少なくとも１つの不斉炭素原子を有する場合、それらは、様々な立体化学的形態で存在することができる。本発明は、個々の立体異性体のみならず、その異性体の混合物も包含する。本発明は、更に、幾何異性体、回転異性体、エナンチオマー、ラセミ体及びジアステレオマーを包含する。
適切な場合、式（Ｉ）の化合物は、中性の形態、例えばカルボン酸としては、すなわち塩の形態で、好ましくは、対象化合物のナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又はマグネシウム塩の様な形態で、薬学的に許容される塩として使用しても良い。
一般式（Ｉ）の化合物は、正のアロステリックＧＢＲ（ＧＡＢＡB受容体）モジュレーターとして有用である。ＧＡＢＡB受容体の正のアロステリックモジュレーターは、内因性リガンドによって使われる部位とは異なる部位においてＧＡＢＡB受容体タンパク質に結合することによって、ＧＡＢＡB受容体をＧＡＢＡ及びＧＡＢＡB受容体アゴニストに対してより感受性にする化合物と定義される。正のアロステリックＧＢＲモジュレーターは、アゴニストと相乗的に作用し、ＧＡＢＡB受容体アゴニストの効力及び／又はイントリンシックエフィカシー（intrinsic efficacy）を高める。ＧＡＢＡB受容体に作用する正のアロステリックモジュレーターは、アゴニスト的な効果を生み出し得ることが示されている。従って、式（Ｉ）の化合物は、完全アゴニスト又は部分アゴニストとして効果的であり得る。
本発明の更なる側面は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物である。
正のアロステリックモジュレーターの投与によってＧＡＢＡB受容体のＧＡＢＡB受容体アゴニストに対する感受性がより高まる結果として、ＧＡＢＡBアゴニストの一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）抑制の増大が観察される。従って、本発明は、式（Ｉ）に記載の正のアロステリックＧＡＢＡB受容体モジュレーターの、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）を抑制するための薬剤を製造するための使用を対象とする。
本発明の更なる側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、逆流を防止するための薬剤を製造するための使用である。
本発明のより更なる側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を治療するための薬剤を製造するための使用である。
乳児の反すうに対する有効な処置は、反すうした胃内容物の吸い込みによる肺疾患の防止及び治療、並びに発育障害、とりわけ摂取した栄養素の過剰喪失による発育障害の管理のための重要な方法となるであろう。従って、本発明の更なる側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、肺疾患を治療するための薬剤を製造するための使用である。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、発育障害を管理するための薬剤を製造するための使用である。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、逆流関連喘息のような喘息を治療又は防止するための薬剤を製造するための使用である。
本発明の更なる側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、喉頭炎又は慢性喉頭炎を治療又は防止するための薬剤を製造するための使用である。
本発明の更なる側面は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）を抑制する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その抑制を必要とする対象（subject）に投与する方法である。
本発明の他の側面は、逆流を防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その防止を必要とする対象に投与する方法である。
本発明の更なる側面は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
本発明の別の側面は、反すうを治療又は防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
本発明のさらに別の側面は、乳児の反すうを治療又は防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
本発明のなお更なる側面は、肺疾患を治療、防止又は阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。治療すべき肺疾患は、とりわけ反すうした胃内容物の吸い込みに起因するものである。
本発明のなお更なる側面は、発育障害を管理する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
本発明のさらなる側面は、逆流関連喘息のような喘息を治療又は防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
本発明の更なる側面は、喉頭炎又は慢性喉頭炎を治療又は防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
更なる実施態様は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、機能性胃腸障害（ＦＧＤ）を治療するための薬剤を製造するための使用である。本発明の別の側面は、機能性胃腸障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物の有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、上記状態を患う対象に投与する方法である。
更なる実施態様は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、機能性消化不良を治療するための薬剤を製造するための使用である。本発明の別の側面は、機能性消化不良を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物の有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、上記状態を患う対象に投与する方法である。
機能性消化不良は、上腹部に集中した疼痛又は不快感のことを言う。不快感は、上腹部膨満、早期満腹、鼓腸又は吐き気によって特徴付けられる、又はこれらを併発している。病因学的には、機能性消化不良の患者は２つのグループに分けることができる：
１．臨床的な関連性が明確でない、特定可能な病態生理学的又は微生物学的な異常（例えば、ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、組織学的十二指腸炎、胆石、内臓過敏、胃十二指腸の運動障害）がある人；
２．症状に対して特定可能な説明ができない患者。
機能性消化不良は、以下に従って診断することができる：
過去１２ヶ月以内の、必ずしも連続する必要がない少なくとも１２週間の
１．持続性又は再発性の消化不良（上腹部に集中する疼痛又は不快感）；及び
２．症状の説明になる様な器質性疾患（上部内視鏡を含む）の徴候が無い；及び
３．消化不良が、排便によってのみ軽快される又は排便頻度若しくは便形態の変化の開始に関連するという徴候が無い。
機能性消化不良は、潰瘍型消化不良、運動不全型消化不良及び特定されない（非特定の）消化不良のような、特徴的な症状パターンに基づいて小集団に分けることができる。
現在の機能性消化不良の治療法は、大部分が経験に基づくもので、顕著な症状の軽減を指向している。最も一般に使われる療法には、今なお抗うつ剤が含まれる。
本発明の更なる側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、便秘優勢過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢優勢ＩＢＳ又は交替排便優勢ＩＢＳなどのＩＢＳを治療又は防止するための薬剤を製造するための使用である。
本発明の更なる側面は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療又は防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
本明細書において、ＩＢＳは、腸機能変化に付随して起こり、しばしば鼓腸及び腹部膨満を伴う持続性又は再発性の腹痛及び不快感を含めた特定の症状を伴なう、慢性機能性疾患と定義される。それは、一般に、顕著な排便パターンに従って３つのサブグループに分けられる：
１．下痢優勢；
２．便秘優勢；及び
３．交替排便優勢。
腹痛及び腹部不快感は、ＩＢＳの顕著な特徴でありこの３つのサブグループに存在する。ＩＢＳ症状は、ローマ基準、その後改定されたローマＩＩ基準に従って分類されている。ＩＢＳの症状を説明する上でこの基準への適合は、ＩＢＳの臨床試験を計画し評価する上での意見の統一を図るのに役立っている。
ローマＩＩ診断基準は：
１．過去１年間に、（連続する必要はないが）少なくとも１２週を占め、腹痛又は腹部不快感がある；
２．以下の症状の２つ又はそれ以上がある：
ａ）排便で軽快する；
ｂ）排便回数の変化で始まる；
ｃ）便性状の変化で始まる。
本発明の更なる側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、不安などのＣＮＳ障害を治療又は防止するための薬剤を製造するための使用である。
本発明の更なる側面は、不安などのＣＮＳ障害を治療又は防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
本発明の更なる側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、うつ病を治療又は防止するための薬剤を製造するための使用である。
本発明の更なる側面は、うつ病を治療又は防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
本発明の更なる側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、アルコール又はニコチン依存症のような依存症を治療又は防止するための薬剤を製造するための使用である。
本発明の更なる側面は、アルコール依存症のような依存症を治療又は防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
本発明において、用語「アゴニスト」は、当然ながら、完全アゴニスト及び部分アゴニストを包含し、従って、「部分アゴニスト」は、完全ではないが、部分的にＧＡＢＡB受容体を活性化する能力を有する化合物である。
本明細書において、表現「ＴＬＥＳＲ」、一過性下部食道括約筋弛緩は、Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation（一過性下部食道括約筋弛緩）. Gastroenterology 109, pp. 601-610に従って定義される。
表現「逆流」は、機械的障壁がそのとき一時的に失われるため、胃からの流体が食道に流れ込みできることとして定義される。
表現「ＧＥＲＤ」、胃食道逆流症は、van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease（逆流症の診断）. Bailliere's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774に従って定義される。
機能性消化不良のような機能性胃腸障害は、Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain（機能性腸疾患及び機能性腹痛）. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment（機能性胃腸障害：診断、病態生理学及び治療）. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders（機能性胃腸障害に関する多国間合意文書）. Gut 45(Suppl.2), II1-II81.9-1-1999に従って定義することができる。
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain（機能性腸障害及び機能性腹痛）. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment（機能性胃腸障害：診断、病態生理学及び治療）. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders（機能性胃腸障害に関する多国間合意文書）. Gut 45(Suppl.2), II1-II81.9-1-1999に従って定義することができる。
本発明に従う「組み合わせ」は、「固定組み合わせ（fix combination）」として存在してもよく、又は「部品組み合わせ(parts combination)のキット」として存在してもよい。
「固定組み合わせ」は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物；及び（ｉｉ）ＧＡＢＡB受容体アゴニストが１つの単位中に存在する組み合わせとして定義される。「固定組み合わせ」の１つの例は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）ＧＡＢＡB受容体アゴニストが混和物中に存在する医薬組成物である。「固定組み合わせ」の別の例は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）ＧＡＢＡB受容体アゴニストが、混和物としてではなく、１つの単位中に存在する医薬組成物である。
「部品組み合わせのキット」は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）ＧＡＢＡB受容体アゴニストが２つ以上の単位に存在する組み合わせとして定義される。「部品組み合わせのキット」の１つの例は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）ＧＡＢＡB受容体アゴニストが別々に存在する組み合わせである。「部品組み合わせのキット」の成分は、同時に、連続的に、又は間をおいて、換言すれば、別々に又は一緒に投与してもよい。
用語「正のアロステリックモジュレーター」は、内因性リガンドによって使われる部位とは異なる部位で受容体タンパク質に結合することによって、受容体を受容体アゴニストに対してより感受性にする化合物と定義される。
用語「治療法」及び用語「治療」は、別に断らない限り、「予防」及び／又は防止を包含する。用語「治療的」及び「治療的に」もこれに従って解釈される。
医薬製剤
式（Ｉ）の化合物は、単独で又はＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて調剤することができる。
臨床使用のためには、式（Ｉ）の化合物は、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、本発明に従い経口投与用の医薬製剤に適切に調剤される。同様に、直腸、非経口又は他の如何なる投与経路についても、製剤技術の当業者は想定できる。従って、式（Ｉ）の化合物は、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、薬学的及び薬理学的に許容される担体又は補助剤を用いて製剤化される。担体は、固体、半固体又は液体の賦形剤でも良い。
本発明による経口医薬製剤の製造において、製剤化される式（Ｉ）の化合物は、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン又は他の適切な成分などの固体の粉末成分、並びに崩壊剤及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びポリエチレングリコール ワックスなどの滑沢剤と混合される。次いで混合物は、顆粒に加工されるか、錠剤に圧縮される。
ゼラチン軟カプセルは、式（Ｉ）の化合物と、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、植物油、油脂又は他のゼラチン軟カプセルに適切なビヒクルとの混合物を含むカプセルとして調製することができる。ゼラチン硬カプセルは、式（Ｉ）の化合物を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、バレイショ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体又はゼラチンなどの固体の粉末成分と組み合わせて含むことができる。
直腸投与のための投与単位は、（ｉ）中性の脂肪基剤と混合した活性物質を含む坐剤の形態；（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物と、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、植物油、パラフィンオイル又は他のゼラチン直腸カプセルに適切なビヒクルとの混合物を含むゼラチン直腸カプセルの形態；（ｉｉｉ）既製のミクロ浣腸の形態；又は（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒に再構成予定のドライミクロ浣腸製剤の形態で調製することができる。
経口投与用の液体製剤は、シロップ剤又は懸濁剤、例えば、式（Ｉ）の化合物と、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストを組み合わせ、糖又は糖アルコール並びにエタノール、水、グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから成る製剤の残りを含む液剤又は懸濁剤、の形態で調製することができる。その様な液体製剤は、必要に応じて着色剤、着香剤、サッカリン及びカルボキシメチルセルロース又は他の増粘剤を含んでも良い。経口投与用の液体製剤は、また使用前に適切な溶媒で再構成予定の乾燥粉末の形態に調製することができる。
非経口投与用の液剤は、式（Ｉ）の化合物を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、薬学的に許容される溶媒に溶かした溶液として調製することができる。これらの液剤は、また安定化成分及び／又は緩衝成分を含んでもよく、アンプル剤又はバイアル剤の形態の単位投与剤に分配される。非経口投与用の液剤は、また、使用前にその場で好適な溶媒で再構成予定の乾燥製剤として調製することができる。
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）の化合物は、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、患者の状態の重症度に依存して１日１回又は２回投与してもよい。式（Ｉ）の化合物の一般的な１日投与量は、治療しようとする対象のｋｇ体重当たり、０．１から１００ｍｇであるが、これは、投与経路、患者の年齢及び体重、並びに患者の状態の重症度のような様々な要因に依存する。
製造方法
本発明の式（Ｉ）の化合物であって、Ｙ＝−ＮＨ−Ｚ−Ｒ4であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が上記で定義した通りであり、Ｚが−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｓ）−又は−Ｃ（Ｏ）−である化合物は、以下の一般的方法により製造することができる。
Figure 2009521427
 ここで、アミノイミダゾール（ＩＩ）は、アシルクロリド、スルホニルクロリド、カルバモイルクロリド、イソシアネート又はイソチオシアネート（一般的には、１．０〜２．０当量）を用い、ＴＨＦなどの有機溶媒中で、（Ｉａ）に効率的に転換される。反応は、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、２５〜５０℃の温度で、又は高分子支持のジイソプロピルエチルアミン（ＰＳ−ＤＩＰＥＡ；１．５〜３当量）の存在下、周囲温度から５０℃の温度で、４〜１８時間撹拌することにより行われる。反応混合物を求核性アニオン交換樹脂Isolute-NH2を通して濾過し、ＴＨＦで溶離し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を油状又は非晶質固体として得る。
本発明の式（Ｉ）の化合物で、Ｙ＝
Figure 2009521427
 である化合物の製造は、当業者に公知の方法に従って行われる。
アミノピラゾール（ＩＩ）は、中間体（ＩＩＩ）から、その反応試薬を置換ヒドラジン又はヒドラジン単体のいずれかと加熱し、次いで、無置換ピラゾールを、アルキルハライドを用いて、水素化ナトリウムの様な塩基の存在下でアルキル化することにより製造される。これらの反応において、２つの位置異性体が生成し、それをクロマトグラフィー（スキーム２で示す通り；文献：Australian J. Chem. 1985, 38, 221-230; Helvetica Chimica Acta 1959, 42, 349-359）で分離することができる。中間体（ＩＩＩ）は、（ＩＶ）とエタノールの反応により、標準的なMitsunobu反応条件下で製造することができる（文献：D.L. Huges in Organic Reactions, Vol 42, p. 335-656, 1992）。
Figure 2009521427
中間体（ＩＶ）は、公知の文献手順から入手可能である。例えば、ケトニトリルは、ホスホロシアニド酸ジエチル及びカルボン酸との反応から、Shioriが記載した通りに中間体（ＩＶ）へ転換可能である（J. Org. Chem. 1982, 47, 1397-1408）（スキーム３参照）。
Figure 2009521427
〔実施例１〕
３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成
Figure 2009521427
 １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．０３ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。次いで、ＰＳ−ＤＩＥＡ（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、次いで酸クロリド（０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間振盪した。反応混合物を、isolute-NH2イオン交換カラムを通して濾過し、そして、溶媒を蒸発させた。未精製の生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝３０／７０を用いて精製し、所望の生成物を得た。収率：３７．８％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ），７．００−６．８６（ｍ），４．８６（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），４．４０−４．１５（ｍ），１．５３（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．１２（Ｍ＋Ｈ）+。
〔実施例２〕
３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成（中間体として用いられる）
Figure 2009521427
 ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．９６ｍｍｏｌ；ACROS社から入手可能）のＭｅＣＮ溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４６ｍｇ）を室温で加えた。撹拌を３０分行った後、ヨウ化エチル（０．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、水を加え、次いでジクロロメタンを加えて反応を停止させた。相分離器を用いて相を分離した。有機相を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、未精製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝３０／７０を用いて精製し、位置異性体の混合物を得、それを更なる精製をせずに、次の合成工程で直接用いた。収率：６８．２％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６４（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．１７（ｍ），４．１０−３．９１（ｍ），３．３７−３．１８（ｍ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．４８−１．１８（ｍ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４．１５（Ｍ＋Ｈ）+。
以下の実施例は、上記の実施例に従って合成された。
〔実施例３〕
１−エチル−３−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2009521427
 収率：３３．４％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２０（ｍ），４．２８−４，０７（ｍ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．１６（ｍ），１．９８−１．７５（ｍ），１．４７（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）０．９３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．２７（Ｍ＋Ｈ）+。
分析
ＬＣ−ＭＳ分析は、Micromass 8 probe MUX-LTC ESP+ systemを用いて行い、純度は、単波長（２５４ｎｍ）ＵＶ検出で測定した。XterraTM MS C8 ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍの８インチ平行カラムによるクロマトグラフィーで精製を行った。流速（１５ｍｌ／ｍｉｎ）を、８カラムに分け、流速（１．９ｍｌ／ｍｉｎ）を得た。１０分間クロマトグラフィーの勾配は次の通りである：
移動相Ａ：９５％ＡＣＮ ＋５％０．０１０Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ
移動相Ｂ：５％ＡＣＮ ＋９５％０．０１０Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ
１０分 ０．０分 ０％Ａ；
８．０分 １００％Ａ;
９．０分 １００％Ａ;
９．１分 ０％Ａ;
ＮＭＲ分析は、４００ＭＨｚで行った。
生物学的評価
機能的インビトロアッセイにおける正のアロステリックＧＡＢＡ B 受容体モジュレーターの効果
ＧＡＢＡB(1A,2)受容体ヘテロ二量体を発現するＣＨＯ細胞における細胞内カルシウム放出に及ぼすＧＡＢＡ及びバクロフェンの効果を、正のアロステリックモジュレーターの存在又は非存在下で検討した。本発明による正のアロステリックモジュレーターは、ＧＡＢＡの効力及び有効性（efficacy）の両者を高めた。
化合物の効力、即ちＧＡＢＡのＥＣ50を減少させる化合物の能力は、ＧＡＢＡのＥＣ50を５０％減少させるのに必要な濃度で示した。これらの効力は、ＣＧＰ７９３０（Tocris, Northpoint, Fourth Way, Avonmouth, Bristol, BS11 8TA, UKから購入できる）についてUrwylerらによって報告された効力に類似していた。ＣＧＰ７９３０は、ＧＡＢＡの効力をＥＣ50約１７０〜１８０ｎＭからＥＣ50約３５〜５０ｎＭに増加させる。
実験方法
材料
Nut mix F-12（Ham）細胞培養用培地、OPTI-MEM I減血清培地、牛胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（ＰＥＳＴ）、ジェネティシン、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジンエタンスルホン酸（バッファー）、１Ｍ溶液)、ハンクス液（ＨＢＳＳ）及びゼオシンは、Life technologies（Paisley, Scotland）から;ポリエチレンイミン、プロベニシド、バクロフェン及びγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）はSigma（St Louis, USA）から；Fluo-3 AMは、Molecular Probes（Oregon, USA）から；４−アミノ−ｎ−［２，３−3Ｈ］酪酸（［3Ｈ］ＧＡＢＡ）は、Amersham Pharmacia
Biotech（Uppsala, Sweden）からそれぞれ入手した。
ＧＡＢＡＢ受容体発現細胞株の創出
ＧＡＢＡBＲ１ａ及びＧＡＢＡBＲ２は、ヒト脳ｃＤＮＡからクローニングし、それぞれｐＣＩ−Ｎｅｏ（Promega）及びｐＡＬＴＥＲ−１（Promega）にサブクローニングした。ＧＡＢＡBＲ１ａ−Ｇαqi5融合タンパク質発現ベクターは、ｐＣＩ−Ｎｅｏ−ＧＡＢＡBＲ１ａｃＤＮＡプラスミド及びｐＬＥＣ１−Ｇαqi5（Molecular Devices, CA）を用いて構築した。Ｇαqi5を百日咳毒素非感受性にするために、５’−ＧＧＡＴＣＣＡＴＧＧＣＡＴＧＣＴＧＣＣＴＧＡＧＣＧＡ−３’（フォワード）及び５’−ＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＧＡＡＧＡＧＧＣＣＧＣＣＧＴＣＣＴＴ−３’（リバース）のプライマーによる標準的ＰＣＲ法を用いて、３５６番目のＣｙｓをＧｌｙに変異させた。Ｇαqi5mutｃＤＮＡは、ｐｃＤＮＡ３．０（Invitrogen）のＢａｍＨＩ及びＮｏｔＩの制限サイトに連結させた。ＧＡＢＡBＲ１ａをコードする配列は、ｐＣＩ−Ｎｅｏ−ＧＡＢＡBＲ１ａから５’−ＧＧＡＴＣＣＣＣＧＧＧＧＡＧＣＣＧＧＧＣＣＣ−３’（フォワード）及び ５’−ＧＧＡＴＣＣＣＴＴＡＴＡＡＡＧＣＡＡＡＴＧＣＡＣＴＣＧＡ−３’（リバース）のプライマーを用いたＰＣＲで増幅させ、ｐｃＤＮＡ３．０−Ｇαqi5mutのＢａｍＨＩサイトにサブクローニングした。
ＧＡＢＡBＲ２のＫｏｚａｋコンセンサス配列を最適化するため、Altered Sites Mutagenesisキット（Promega）を用い、製造元の指示に従ってプライマー５’−ＧＡＡＴＴＣＧＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＴＣＣＣ−３’によるその場（in situ）突然変異生成を行った。次いで、最適化したＧＡＢＡBＲ２をＸｈｏＩ＋ＫｐｎＩでｐＡＬＴＥＲ−１から制限切断し、最終産物のｐｃＤＮＡ３．１（−）／Ｚｅｏ−ＧＡＢＡBＲ２を産生させるため、哺乳類の発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）／Ｚｅｏ（Invitrogen）にサブクローニングした。
安定な細胞株を創出するため、ＣＨＯ−Ｋ１細胞は、３７℃の加湿ＣＯ2−インキュベータ内で、ＦＢＳ（１０％）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を追補したNut mix F-12（Ham）培地中で生育させた。細胞は、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）のＰＢＳ溶液で剥離し、１００万細胞を１００ｍｍペトリ皿に播種した。２４時間後に培養培地をOptiMEMに交換し、ＣＯ2−インキュベータ内で１時間インキュベートした。
ＧＡＢＡBＲ１ａ／ＧＡＢＡBＲ２へテロ二量体を発現する細胞株を創出するため、ＧＡＢＡBＲ１ａプラスミドＤＮＡ（４μｇ）、ＧＡＢＡBＲ２プラスミドＤＮＡ（４μｇ）及びリポフェクタミン（２４μｇ）を５ｍＬのOptiMEM中で混合し、室温で４５分間インキュベートした。細胞はトランスフェクション培地に５時間接触させ、次いでそれを培養培地で置き換えた。細胞は、選択薬剤（ハイグロマイシン（３００μｇ／ｍＬ）及びジェネティシン（４００μｇ／ｍＬ））を添加する前に、さらに１０日間培養した。トランスフェクション後２４日に、FACS Vantage SE（Becton Dickinson, Palo Alto, CA）を用いてフローサイトメトリーによる９６ウェルプレートへの単一細胞ソーティングを行った。増殖後、ＧＡＢＡB受容体の機能的反応性は、下記のＦＬＩＰＲアッセイを用いて試験した。最も高い機能的反応性を有するクローンを集め、増殖させ、次いで単一細胞ソーティングによりサブクローンにした。ＦＬＩＰＲで最も高いピーク反応性を有するクローン細胞株を本研究に使用した。
ＧＡＢＡBＲ１ａ−Ｇαqi5融合タンパク質及びＧＡＢＡBＲ２を発現する安定した細胞株を創出するため、ＧＡＢＡBＲ１ａ−Ｇαqi5mutプラスミドＤＮＡ（８μｇ）、ＧＡＢＡBＲ２プラスミドＤＮＡ（８μｇ）及びリポフェクタミン（２４μｇ）を５ｍＬのOptiMEM中で混合し、室温で４５分間インキュベートした。細胞はトランスフェクション培地に５時間接触させ、次いでそれを培養培地で置き換えた。４８時間後、細胞を剥離して６ウェルプレートに播種（２,０００細胞／ウェル）し、ジェネティシン（４００μｇ／ｍＬ）及びゼオシン（２５０μｇ／ｍＬ）を追補した培養培地中で生育させた。４日後、単一クローン由来の細胞を集め、２４ウェルプレートに移した。１０日後、細胞クローンをＴ−２５フラスコに播種し、ＧＡＢＡB受容体が仲介する機能的反応を試験する前に、さらに１６日間生育させた。最も高いピーク反応性を示すクローンを集め、６ウェルプレート（１,０００細胞／ウェル）に播種して上記の工程を繰り返すことによりサブクローニングした。ＦＬＩＰＲで最も高いピーク反応性を示すクローン細胞株を本研究に使用した。
ＦＬＩＰＲによるＧＡＢＡB受容体依存性細胞内カルシウム放出の測定
蛍光イメージング・プレート・リーダー（ＦＬＩＰＲ）によるＧＡＢＡB受容体依存性細胞内カルシウム放出の測定は、CowardらによるAnal. Biochem. (1999) 270, 242-248の記載を若干変更して行った。トランスフェクションされたＣＨＯ細胞は、Glutamax-Iを含むNut mix F-12（Ham）にＦＢＳ（１０％）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、ゼオシン（２５０μｇ／ｍＬ）及びジェネティシン（４００μｇ／ｍＬ）を追補した培地中で培養した。実験の２４時間前に、細胞（３５,０００細胞／ウェル）を黒色壁のポリ−Ｄ−リジンで被膜した９６ウェルプレート（Becton Dickinson, Bedford, UK）内の選択薬剤を含まない培養培地に播種した。細胞培養培地を吸引除去し、１００μＬのFluo-3負荷液（Fluo-3（４μＭ）、プロベニシド（２．５ｍＭ）及びＨｅｐｅｓ（２０ｍＭ）を含むNut mix F-12（Ham））を添加した。３７℃の５％ＣＯ2−インキュベータで１時間インキュベートした後、色素溶液を吸引除去し、細胞を１５０μＬの洗浄液（プロベニシド（２．５ｍＭ）及びＨｅｐｅｓ（２０ｍＭ）を含むＨＢSＳ）で２回洗浄し、次に１５０μＬの洗浄液を加えた。次いで、細胞を蛍光イメージング・プレート・リーダー（Molecular Devices Corp., CA, USA）でアッセイした。試験化合物は、Ｈｅｐｅｓ（２０ｍＭ）及びＤＭＳＯ（５％）を含むＨＢＳＳで５０μＭに希釈し、５０μＬの液量を添加した。蛍光は、ＧＡＢＡ（７．６ｎＭ〜１５０ｎＭ、５０μＬ）を添加する前、１秒毎に６０秒間（試験化合物添加前１０秒間及び添加後５０秒間）サンプリングし、さらに６秒毎に１２０秒間サンプリングを継続した。
ＧＴＰγＳ
［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイは、牛胎児血清（脂肪酸不含、０．０１％）を含む膜タンパク質（上記の細胞株から調製）（０．０２５μｇ／μＬ）、ＧＤＰ（１０μＭ）、ＤＴＴ（１００μＭ）及び［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．５３ｎＭ）（Amersham-Pharmacia Biotech）を含む膜バッファーの最終液量２００μＬ中で、３０℃、４５分間で行った。非特異的結合は、ＧＴＰγＳ（２０μＭ）の存在中で測定した。反応は、必要な濃度のＰＡＭの存在又は非存在で、１ｍＭと０．１ｎＭの間の濃度のＧＡＢＡを添加して開始させた。反応は、氷冷した洗浄バッファー（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ＮａＣｌ（５０ｍＭ）、ｐＨ７．４）を添加して停止させ、続いてMicro 96 Harvester（Skatron Instruments）を用い、Printed Filtermat Aグラスファイバーフィルター（Wallace）（ＰＥＩ（０．０５％）で処理）で、減圧下で急速濾過した。フィルターは、５０℃で３０分間乾燥し、次いでパラフィンのシンチラントパッドをフィルター上に融解し、結合した放射活性は1450 Microbeta Trilux (Wallac）シンチレーションカウンターを用いて測定した。
計算
試験化合物の存在及び非存在におけるＧＡＢＡの用量反応曲線は、４パラメータのロジスティック方程式、
ｙ＝ｙmax＋（（ｙmin−ｙmax）／１＋（ｘ／Ｃ）D）、
ここで、Ｃ＝ＥＣ50であり、Ｄ＝傾斜因子である；
を用いて作成した。
ＧＴＰγＳアッセイにおけるＰＡＭの効力は、測定が行われたときに存在した正のアロステリックモジュレーターの濃度の対数に対して、ＧＡＢＡのＥＣ50の対数をプロットすることにより測定した。
一般に、式（Ｉ）の化合物の効力は、ＥＣ50が２０μＭから０．００１μＭの範囲であった。
ＩＢＳ（結腸直腸膨張）モデルにおける化合物の効果
結腸直腸膨張（ＣＲＤ）
ＣＲＤのために、連結カテーテルの付いた３ｃｍのポチエチレンバルーン（自家製）を、軽いイソフルラン（Forene（登録商標）、Abbott Scandinavia AB, Sweden）麻酔下で、バルーンの根元から肛門まで２ｃｍ遠位結腸に挿入した。カテーテルは尾の付け根にテープで固定した。同時に、化合物投与のための静脈内カテーテル（Neoflon（登録商標）、Becton Dickinson AB, Sweden）を尾静脈内に挿入した。その後、ラットをボールマンケージに入れ、実験を開始する前の少なくとも１５分間、鎮静から回復させた。
ＣＤＲ処置の間、バルーンは圧力変換器（P-602, CFM-k33, 100 mmHg; Bronkhorst Hi-Tec, Veenendal, The Netherlands）に接続した。空気圧上昇及びバルーン内圧力をコントロールするために、特製の圧調節器（AstraZeneca, Molndal, Sweden）を使用した。圧調節器をコントロールし、データの収集及び保存を行うために、標準的なＰＣ上で稼動する特製のコンピュータソフトウェア（PharmLab on-line 4.0.1）を使用した。圧調節器が発生する膨張のパラダイムは、アナログ出力チャンネルにパルスパターンを作り出すことによって得た。ＣＲＤのパラダイムは、５分間隔で３０秒間パルス幅を有する８０ｍｍＨｇで１２回の反復する位相性膨張から成るものであった。
ＣＲＤに対する反応は、膨張パルス期間中のバルーン内圧力の相変化を記録し定量することにより評価した。結腸内バルーンの定圧膨張中の圧力振動は、膨張処置に伴う腹筋収縮を反映するものであり、従って、内臓起源の疼痛の存在に関連した内臓運動反応（ＶＭＲ）の有効な評価であると考えられた。
データの収集及び解析
バルーン圧力シグナルは、５０Ｈｚで抽出し、後にデジタルフィルタリングにかけた。圧調節器から発生するゆっくり変化する圧力と収縮誘導性の圧力変化を分離するため、１Ｈｚの高域通過フィルターを使用した。圧力発生器と圧力変換機の間の通気抵抗は、動物の腹部収縮によって起こる圧力変化をさらに強めた。また、回線周波数干渉を排除するために、４９〜５１Ｈｚの帯域消去フィルターを使用した。バルーン圧力シグナルの位相変化を定量するため、特製のコンピュータソフトウェア（PharmLab off-line 4.0.1）を使用した。バルーン圧力シグナルの平均整流値（ＡＲＶ）は、パルス前の３０秒間（ベースライン活性）及びパルス中（膨張に対するＶＭＲの尺度として）について計算した。パルス解析を行う場合、各パルスの最初と最後の秒は、バルーンの膨張及び収縮中に圧調節器から発生した人為的なシグナルを反映し動物起源ではないため、排除した。
結果
正のアロステリックモジュレーターの効果は、ラットの定圧ＣＲＤに対するＶＭＲで試験した。８０ｍｍＨｇで１２回膨張から成るパターンを使用した。化合物は、１〜５０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与し、ＣＲＤに対するＶＭＲを対照のビヒクルと比較した。

Claims (34)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2009521427
     の化合物、及び薬学的及び薬理学的に許容されるその塩、並びに式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びその塩。
    上記式中、
    Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれ、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ＳＯ3Ｒ7、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
    Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれ、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ1の定義に用いられるアリール又はヘテロアリール基は、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良く；
    Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
    Ｒ2は、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
    Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ10アルコキシを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
    Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
    Ｒ3は、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は
    Ｒ3は、アミノを表わし、それは、場合により、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルで一又は二置換され；
    Ｙは、
    Figure 2009521427
     を表わし；
    Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ケト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＲ10、ニトリル、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2Ｒ11、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ8Ｃ＝ＯＮＲ9、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
    Ｒ4は、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ4の定義に用いられる該アリール又はヘテロアリール基は、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良く；
    Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換されても良く；又は、
    Ｒ5は、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
    Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
    Ｒ6は、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
    Ｒ5及びＲ6は、一緒になってＣ、Ｎ及びＯから選択される３〜７個の原子から成る環を形成し、ここで、該環は、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ケト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
    Ｒ7は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ10アルキルを表わし；
    Ｒ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
    Ｒ9は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
    Ｒ10は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ10アルキルを表わし、それは、場合により、アリール又はヘテロアリールで置換され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
    Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
    ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルのそれぞれは、独立に、Ｏ、Ｎ又はＳで置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良く、ここで、Ｏ、Ｎ又はＳのいずれも、別のＯ、Ｎ又はＳに隣接する位置にはなく；
    ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びシクロアルキルのそれぞれは、独立に、フッ素で置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良く；
    但し、
    ３−ベンズアミド−１，５−ジフェニル−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル；及び
    Ｎ−（４−アセチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フェニル−２−プロペンアミド；
    を除外する。
  2. Ｒ1がＣ1−Ｃ4アルキルを表わし、それが場合により１つのアリール又は２つのヘテロアリール基で置換される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1がアリールを表わし、それが場合により１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ＳＯ3Ｒ7、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ1が無置換フェニルを表わす、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ2がＣ1−Ｃ4アルキルを表わす、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ1及びＲ2がＣ、Ｏ及びＮから選択される５又は６個の原子から成る環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ3がＣ1−Ｃ4アルコキシを表わし、それが場合により１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ3がＣ1−Ｃ10アルキルを表わし、それが場合により１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ4がＣ1−Ｃ7アルキル、Ｃ2−Ｃ7アルケニル、Ｃ2−Ｃ7アルキニル又はＣ3−Ｃ7シクロアルキルを表わし、それが場合により１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、アミド、スルホンアミド、尿素、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ4の定義に用いられる該アリール若しくはヘテロアリール基が、更に１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、Ｃ1−Ｃ10アルキルが更に１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良い、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ4がＣ1−Ｃ4アルキルを表わし、それが場合により１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換される、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ4がＣ1−Ｃ4アルキルを表わし、それが１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ4がアリール又はヘテロアリールを表わし、それは場合により１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ5がＣ1−Ｃ4アルキルを表わす、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ5がメチルを表わす、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ6がＣ1−Ｃ4アルキルを表わす、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ6がメチルを表わす、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ5及びＲ6がＣ、Ｏ及びＮから選択される５又は６個の原子から成る環を形成する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｙが、
    Figure 2009521427
     を表わす、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｙが、
    Figure 2009521427
     を表わす、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 以下の化合物：
    ３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；及び
    １−エチル−３−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. 請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
  22. 治療に使用するための、一般式（Ｉ）：
    Figure 2009521427
     の化合物、及び薬学的及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びに式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びそれらの塩。
    上記式中、
    Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれ、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ＳＯ3Ｒ7、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
    Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれ、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロ
    キシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ1の定義に用いられるアリール又はヘテロアリール基は、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良く；
    Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
    Ｒ2は、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
    Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ10アルコキシを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
    Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
    Ｒ3は、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は
    Ｒ3は、アミノを表わし、それは、場合により、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルで一又は二置換され；
    Ｙは、
    Figure 2009521427
     を表わし；
    Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ケト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＲ10、ニトリル、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2Ｒ11、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ8Ｃ＝ＯＮＲ9、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
    Ｒ4は、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ4の定義に用いられるアリール又はヘテロアリール基は、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良く；
    Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換されても良く；又は、
    Ｒ5は、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
    Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
    Ｒ6は、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
    Ｒ5及びＲ6は、一緒になってＣ、Ｎ及びＯから選択される３〜７個の原子から成る環を形成し、ここで、該環は、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ケト、カルボン酸、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
    Ｒ7は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ10アルキルを表わし；
    Ｒ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
    Ｒ9は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
    Ｒ10は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ10アルキルを表わし、それは、場合により、アリール又はヘテロアリールで置換され、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又は
    Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
    Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
    ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルのそれぞれは、独立に、Ｏ、Ｎ又はＳで置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良く、ここで、Ｏ、Ｎ又はＳのいずれも、別のＯ、Ｎ又はＳに隣接する位置にはなく；
    ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びシクロアルキルのそれぞれは、独立に、フッ素で置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良い。
  23. 請求項１〜２０及び２２のいずれか１項に記載の化合物の、ＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を治療するための薬剤を製造するための使用。
  24. 請求項１〜２０及び２２のいずれか１項に記載の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、逆流を防止するための薬剤を製造するための使用。
  25. 請求項１〜２０及び２２のいずれか１項に記載の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）を抑制するための薬剤を製造するための使用。
  26. 請求項１〜２０及び２２のいずれか１項に記載の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、機能性胃腸障害を治療するための薬剤を製造するための使用。
  27. 機能性胃腸障害が機能性消化不良である、請求項２６に記載の使用。
  28. 請求項１〜２０及び２２のいずれか１項に記載の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するための薬剤を製造するための使用。
  29. ＩＢＳが便秘優勢ＩＢＳである、請求項２８に記載の使用。
  30. ＩＢＳが下痢優勢ＩＢＳである、請求項２８に記載の使用。
  31. ＩＢＳが交替排便優勢ＩＢＳである、請求項２８に記載の使用。
  32. 胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療方法であって、請求項１〜２０及び２２のいずれか１項に定義される式（Ｉ)の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法。
  33. 機能性胃腸障害の治療方法であって、請求項１〜２０及び２２のいずれか１項に定義される式（Ｉ)の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法。
  34. 過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療方法であって、請求項１〜２０及び２２のいずれか１項に定義される式（Ｉ)の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法。
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