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WO2000045799A2 - Verwendung von substituierten isoxazolcarbonsäuren und derivaten und neue stoffe - Google Patents

Verwendung von substituierten isoxazolcarbonsäuren und derivaten und neue stoffe Download PDF

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Publication number
WO2000045799A2
WO2000045799A2 PCT/EP2000/000517 EP0000517W WO0045799A2 WO 2000045799 A2 WO2000045799 A2 WO 2000045799A2 EP 0000517 W EP0000517 W EP 0000517W WO 0045799 A2 WO0045799 A2 WO 0045799A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
substituted
different
Prior art date
Application number
PCT/EP2000/000517
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English (en)
French (fr)
Other versions
WO2000045799A3 (de
Inventor
Jürgen Stoltefuss
Gabriele Bräunlich
Berthold Hinzen
Thomas Krämer
Josef Pernerstorfer
Thomas STÜDEMANN
Ulrich Nielsch
Martin Bechem
Emanuel Lohrmann
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Klemens Lustig
Lorenz Mayr
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Priority to AU21100/00A priority Critical patent/AU2110000A/en
Publication of WO2000045799A2 publication Critical patent/WO2000045799A2/de
Publication of WO2000045799A3 publication Critical patent/WO2000045799A3/de

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    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to the use of substituted isoxazole carboxylic acids and derivatives for the production of medicaments for the prophylaxis and / or treatment of anemias, new isoxazole carboxylic acids and derivatives and processes for their preparation.
  • EPO Erythropoietin
  • Rh EPO recombinant human (rh) EPO stimulates erythropoiesis and has therefore been used in the treatment of severe anemia. Rh EPO is also used to increase the body's own blood cells in order to reduce the need for foreign blood transfusions.
  • rh EPO is not available orally and must therefore i.p., i.v. or subcutaneously, which limits its use to the treatment of severe anemia.
  • Substituted isoxazoles are known from the publication US 3948937 as plant growth regulators. Substituted isoxazoles are also described in publication WO 97/19039. This is where the isoxazole derivatives are synthesized on the solid phase to build up a substance library. After cleavage, isoxazolphenyl carboxamides are obtained.
  • the present invention now relates to the use of substituted isoxazole carboxylic acids and derivatives of the general formula (I)
  • A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C, -C 6 ) -alkyl or for (C ] -C 6 ) -alkoxy,
  • R 1 for a radical of the formula
  • R 3 is (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, the ring systems in turn optionally up to 3- are identical or differently substituted by halogen, by (C, -C 6 ) -alkyl, (C, -C 6 ) -alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
  • R 2 for carboxyl or for radicals of the formula -CO-NH 2 , -CH 2 -NR 4 R 5 or -CO-
  • R 4 and R 5 are the same or different and
  • R 7 represents hydrogen or (C, -C 4 ) -alkyl
  • R 6 denotes (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C, -C 6 ) alkyl
  • the compounds can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers and the diastereomers and their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Salts which can be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium or magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpipe
  • (C 6 -C 10 ) aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (C r C 6 ) -alkyl or (C r C 4 ) -alkyl stands for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (C 1 -C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • Cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N is, for example, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl.
  • Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl are preferred.
  • a 5- to 6-membered aromatic benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the S, O and / or N series represents, for example, benzothiophene, quinoline, indole or benzofuran. Benzothiophene and quinoline are preferred.
  • the invention also relates to new substances of the general formula (Ia)
  • a ', D', E 'and G' are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C r C 6 ) -alkyl or for (C, -C 6 ) -alkoxy, R 1 for a radical of the formula
  • R 3 is (C 6 -C ] 0 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, the ring systems in turn optionally up to 3 -fold the same or different
  • Halogen substituted by (C, -C 6 ) alkyl, (C, -C 6 ) alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
  • R ' represents carboxyl or radicals of the formula -CH 2 -NR 4 R 5 or -CO-NH-R 6
  • R 4 and R 5 ' are the same or different and
  • R 7 ' is hydrogen or (C, -C 4 ) alkyl
  • R 6 ' denotes (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or (C, -C 6 ) alkyl, with the proviso that R 3 'must not represent unsubstituted phenyl when R 2 is carboxyl,
  • a ', D', E 'and G' are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl
  • R 1 for a radical of the formula
  • R 3 denotes phenyl, furyl, thienyl, benzothiophene or pyridyl, which are optionally substituted up to twice in the same or different manner by halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
  • R 2 ' represents carboxyl or radicals of the formula -CH 2 -NR R 5' or -CO-NH-R 6 ' ,
  • R and R are the same or different and Is hydrogen, (C, -C 4 ) -acyl, (C, -C 4 ) -alkyl or a group of the formula -CO-NHR 7 ' ,
  • R 7 ' is hydrogen or (C, -C 4 ) -alkyl
  • R 6 ' denotes cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or (C 1 -C 4 ) alkyl
  • a ', D', E 'and G' represent hydrogen
  • R 1 for a radical of the formula
  • R 3 'de notes phenyl or benzothiophene, which are optionally substituted by halogen, methyl, methoxy or trifluoromethyl,
  • R 3 must not represent unsubstituted phenyl when R 2 is carboxyl, and their isomer mixtures and salts.
  • a ', D', E ', G' and R 3 have the meaning given above
  • R 8 ' represents a (C, -C 4 ) alkyl radical
  • R 3 has the meaning given above
  • R 9 represents a (C, -C 4 ) alkyl radical
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for [A].
  • solvents for [A] include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichlorethylene or trichlorethylene, hydrocarbon such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile or acetonitrile, such as acetonitrile or acetonitrile , Ethanol, 2-propanol or DMSO. It is also possible to use mixtures of the solvents. Ethanol and DMSO are particularly preferred.
  • bases for [A] include, for example, alkali metal hydrides and alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride and calcium hydride, alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butylate sodium hydride or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide or organometallic compounds such as butyl lithium or phenyllithium.
  • alkali metal hydrides and alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride and calcium hydride
  • alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butylate sodium hydride
  • amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl)
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for [B].
  • solvents for [B] include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide or acetonitrile DMSO and ethers such as diethyl ether or THF or dioxane. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dichloromethane is particularly preferred.
  • the reaction according to [A] and [B] generally takes place in a temperature range from -78 ° C to the reflux temperature, preferably from 0 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • reaction according to [A] and [B] can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the reduction can generally be carried out using complex hydrides such as aluminum hydrides or boranes or borane complexes in inert solvents, if appropriate in the presence of a catalyst.
  • complex hydrides such as aluminum hydrides or boranes or borane complexes in inert solvents, if appropriate in the presence of a catalyst.
  • the borane / tetrahydrofuran complex is preferred.
  • the reduction is generally carried out in a temperature range from -50 ° C to the respective boiling point of the solvent, preferably from -20 ° C to + 50 ° C.
  • solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents. These preferably include alcohols such as
  • solvents for the alkylation are suitable as solvents for the alkylation.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichloroethylene, trichlorethylene or chlorobenzene or chlorobenzene or chlorobenzene or chlorobenzene or chlorobenzene or chlorobenzene or chlorobenzene or chlorobenzene
  • Dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, acetone or nitromethane It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dichloromethane, dimethyl sulfoxide and dimethylformamide are preferred.
  • the alkylation is carried out in the solvents listed above at temperatures from 0 ° C. to + 150 ° C., preferably at room temperature to + 100 ° C., under normal pressure.
  • the acylation is generally carried out in ethers or halogenated hydrocarbons, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride, in a temperature range from
  • the reaction with isocyanates is generally carried out in ethers, hydrocarbons or halogenated hydrocarbons, preferably tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate or methylene chloride, in a temperature range from -30 ° C to 120 ° C, preferably in a temperature range from 20 ° C to 80 ° C and normal pressure .
  • the usual amino-functionalized polystyrenes are used as the solid phase. Amino-functionalized polystyrene-polyethylene copolymers which are modified with a polyethylene glycol chain are preferred. So-called SAMSMA resins (abbreviation for standard amide resin) and RAM resins (abbreviation for Rink amide resin) are particularly preferred. Examples of amino-functionalized resins which can be used according to the invention are Tentagel SAM (S 30022) and Tentagel R RAM (R 28 023), both from Rapp Polymer GmbH.
  • the compounds of the general formula (II) are known per se or can be prepared by customary methods [cf. Erne, D. et al., Helv. Chim. Acta 62: 994-1006 (1979); Hasegawa, E. et al. J. Org. Chem. 56 (1991), 1631-1635].
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention have an unforeseeable, valuable pharmacological activity spectrum and are therefore suitable for
  • anemia such as, for example, premature anemia, anemia in the case of chronic renal failure, anemia after chemotherapy and the
  • Anemia in HIV patients thus also for the treatment of severe anemia.
  • the compounds according to the invention act in particular as erythropoietin sensitizers.
  • Erythropoietin sensitizers are compounds that are able to influence the effect of the EPO present in the body so efficiently that erythropoiesis is increased, in particular that the oxygen supply is improved. Surprisingly, they are orally active, which significantly improves and at the same time simplifies the therapeutic use with the exclusion or reduction of the known side effects.
  • the present invention thus also relates to the use of EPO sensitizers for stimulating erythropoiesis, in particular for the prophylaxis and / or treatment of anemia, preferably severe anemia such as premature anemia, anemia in the case of chronic renal failure, anemia after
  • EPO sensitizers in the case of completely intact endogenous EPO production can also be considered for additional stimulation of erythropoiesis, which can be used in particular in autologous blood donors.
  • the compounds according to the invention thus enable efficient stimulation of erythropoiesis and consequently prophylaxis or therapy of anemia which intervenes even before the stage in which the conventional treatment methods are concerned use with EPO. This is because the compounds according to the invention allow an effective influence on the body's own EPO, whereby the direct administration of EPO with the associated disadvantages can be avoided.
  • the present invention therefore furthermore relates to medicaments and pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of the general formula (I) together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and to their use for stimulating erythropoiesis, in particular for the purposes of prophylaxis and / or or treatment of anemia, such as Premature anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
  • anemia such as Premature anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
  • CD34-positive cells from this cell fraction were isolated by means of a commercial purification method (CD34 multisort kit from Miyltenyi).
  • D34 positive cells (6000-10000 cells / ml) were resuspended in StemCell Technologies Inc. in stem cell media (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 ⁇ M 2-mercaptoethanol and 2 raM L-glutamine).
  • 10 mU / ml human erythropoietin, 10 ng / ml human IL-3 and 0-1 O ⁇ M test substance were added.
  • 500 ⁇ l / well (24-well plates) were cultivated for 14 days at 37 ° C. in 5% CO2, 95% air.
  • Cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v ⁇ aCl solution, centrifuged for 15 min at 600xg and resuspended in 200 ⁇ l 0.9% w / v ⁇ aCl.
  • 50 ⁇ l of the cell suspension were pipetted into 10 ⁇ l of benzidine staining solution (20 ⁇ g of benzidine in 500 ⁇ l of DMSO, 30 ⁇ l of H 2 O 2 and 60 ⁇ l of concentrated acetic acid). The number of blue cells was counted microscopically.
  • Test Description Hematocrit Mouse Normal mice are treated with test substances over several days. The application takes place intraperitoneally. subcutaneously or per os. Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose / NaCl solution or glycofurol.
  • approx. 70 ⁇ l blood are drawn several times by puncturing the retroorbital venous plexus with a hematocrit capillary.
  • the samples are centrifuged and the hematocxit determined by manual reading.
  • the primary parameter is the hematocrit increase compared to the baseline value of the treated animals compared to the change in the hematocrit in the placebo control (double standardized value).
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be in a concentration of about 0.5 to
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, it being possible, for example if organic solvents to be used as diluents, to use organic solvents as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
  • Tentagel SAM resin (100 mg, loading 0.22 mmol / g) is suspended in dimethylformamide (10 ml) and with acetophenone-4-carboxylic acid (144 mg, 0.88 mmol), TBTU (o-benzotriazol-l-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate)
  • the resin (100 mg, 0.21 mmol) is suspended under argon in dimethylacetamide (10 ml), 4-trifluoromethylbenzoic acid methyl ester (710 mg, 3.78 mmol) is added and the mixture is shaken for 10 min at room temperature. Then NaH (disp. In mineral oil, 60%, 96.6 mg, 2.52 mmol) is added and the
  • the resin (100 mg, 0.2 mmol) is suspended in dimethylacetamide and 2 ml of a 1.5 M solution of hydroxylamine hydrochloride in dimethylacetamide and 0.3 ml of triethylamine are added. The mixture is stirred at 70 ° C. for 48 hours. The liquid phase is then suctioned off and the resin is washed with dimethylformamide, methanol, methylene chloride and diethyl ether (5 ml each twice).
  • the resin (100 mg) is mixed with 2 ml of a 1: 1 (v: v) mixture of methylene chloride and trifluoroacetic acid and shaken for 1 h at room temperature.
  • the liquid phase is separated off, the solid phase is washed with methylene chloride and the combined liquid phases are evaporated.
  • the product is obtained as a mixture of regioisomers in a yield of 5 mg.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivaten der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen von Anämien, sowie neue Stoffe der allgemeinen Formel (Ia) und neue Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Verwendung von substiuierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivate und neue Stoffe
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Isoxazol- carbonsäuren und Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, neue Isoxazolcarbonsäuren und Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90 % der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort produzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Die EPO-Spiegel im Blut sind normalerweise niedrig, sinkt aber der O2-Gehalt des
Blutes ab, dann kommt es zu einem Anstieg der EPO-Synthese und dadurch auch zu einem Anstieg der EPO-Spiegel im Blut. Dies hat zur Folge, dass die Hämatopoese stimuliert wird und dass der Hämatokrit steigt. Hierdurch kommt es zu einer Steigerung der O2-Transportkapazität im Blut. Wenn die Erythrozytenzahl ausreicht, um genügend O2 zu transportieren, dann fällt die EPO-Blutkonzentration wieder ab. Eine mangelnde Sauerstoffversorgung (Hypoxie) kann eine Reihe von Ursachen haben, z.B. starker Blutverlust, längerer Aufenthalt in großen Höhen, aber auch Niereninsuffizienz oder Knochenmarksuppression.
Es ist bekannt, dass rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese stimuliert und somit in der Therapie von schweren Anämien Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Jedoch sind starke Nebenwirkungen, die bei der Gabe von rh EPO auftreten, bekannt.
Dazu gehören die Entstehung und Verstärkung des Bluthochdrucks, Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen.
Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muss daher i.p., i.v. oder subcutan appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämie begrenzt ist.
Aus der Publikation US 3948937 sind substituierte Isoxazole als Pflanzenwachstumsregulatoren bekannt. Außerdem sind substituierte Isoxazole in der Publikation WO 97/19039 beschrieben. Hier erfolgt die Synthese der Isoxazol-Derivate an der festen Phase zum Aufbau einer Substanzbibliothek. Nach Abspaltung erhält man Isoxazolphenyl-Carbonsäureamide.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Verwendung von substituierten Isoxazol- carbonsäuren und Derivaten der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)-Alkyl oder für (C]-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für einen Rest der Formel
Figure imgf000004_0002
steht, worin R3 (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, durch (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2 für Carboxyl oder für Reste der Formel -CO-NH2, -CH2-NR4R5 oder -CO-
NH-R6 steht.
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, (C,-C6)-Acyl, (C,-C6)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR7 bedeuten,
worin
R7 Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C,-C6)-Alkyl bedeutet,
und deren Isomerengemische und deren jeweilige Salze
als Arzneimittel, die sich somit zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, beispielsweise von Anämien, eignen. Die Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren und deren jewei- lige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylarnin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- piperidin.
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(CrC6)-Alkyl bzw. (CrC4)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. (C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Benzothiophen, Chinolin, Indol oder Benzofuran. Bevorzugt sind Benzothiophen und Chinolin.
Die Erfindung betrifft außerdem neue Stoffe der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000007_0001
in welcher
A', D', E' und G' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (CrC6)-Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen, R1 für einen Rest der Formel
O-N N-O
//
-RJ oder ^R3 steht.
worin
R3 (C6-C]0)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch
Halogen, durch (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R' für Carboxyl oder für Reste der Formel -CH2-NR4 R5 oder -CO-NH-R6 steht
worin
R4 und R5' gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, (C,-C6)-Acyl, (C,-C6)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR7' bedeuten.
worin
R7' Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet
R6' (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C,-C6)-Alkyl bedeutet, mit der Maßgabe, dass R3' nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen darf, wenn R2 für Carboxyl steht,
und deren Isomerengemische und jeweiligen Salze.
Bevorzugt sind erfmdungsgemäßeVerbindungen der allgemeinen Formel (Ia),
in welcher
A', D', E' und G' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 für einen Rest der Formel
Figure imgf000009_0001
steht, worin
R3 Phenyl, Furyl, Thienyl, Benzothiophen oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2' für Carboxyl oder für Reste der Formel -CH2-NR R5' oder -CO-NH-R6' steht,
worin
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C,-C4)-Acyl, (C,-C4)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR7' bedeutet,
worin
R7' Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,
R6' Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,
mit der Maßgabe, dass R3 nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen darf, wenn R2 für
Carboxyl steht,
und deren Isomerengemische und Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel
(Ia),
in welcher
A' , D' , E' und G' für Wasserstoff stehen,
R1 für einen Rest der Formel
Figure imgf000010_0001
steht, worin
R3' Phenyl oder Benzothiophen bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sind,
mit der Maßgabe, dass R3 nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen darf, wenn R2 für Carboxyl steht, und deren Isomerengemische und Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbin- düngen:
Figure imgf000011_0001
und deren Isomerengemische und jeweiligen Salze.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) gefunden, die dadurch gekennzeichnet sind, dass man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000012_0001
in welcher
A', D', E', G' und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R8' für einen (C,-C4)-Alkylrest steht,
mit Hydroxylamin der Formel (III)
H2N-OH (III)
in inerten Lösemitteln umsetzt und die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000012_0002
in welcher A', D', E', G', R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) verseift, in welcher R2 für Carboxyl steht,
und diese gegebenenfalls mit Ammoniak zu den entsprechenden primären Amiden oder der gegebenenfalls über aktivierte Zwischenstufen mit Aminen der Formel -NH2-R6' zu Verbindungen mit R2' = -CO-NHR6'umsetzt und die Amide gegebenenfalls nach bekannten Methoden, gegebenenfalls nach Reduktion acyliert, alkyliert oder mit Isocyanaten umsetzt,
oder
[B] die teilweise bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellt, in welcher R2 = -CO-NH2 bedeutet, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000013_0001
in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
an ein aminofunktionalisiertes Harz kuppelt und dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
R9-OOC-R3 (VI) in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R9 für einen (C,-C4)- Alkylrest steht,
an der Festphase umsetzt und anschließend mit Hydroxylamin (H2N-OH) umsetzt, die Verbindungen anschließend vom Harz abspaltet und gegebenenfalls die Isomeren trennt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
IA]
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0004
im
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Abspaltung Trennung
Figure imgf000016_0003
Als Lösemittel für [A] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Tri- chlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril Tetrahydrofuran oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Ethanol und DMSO.
Als Basen für [A] eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören beispielsweise Alkalihydride und Erdalkalihydride wie Natriumhydrid und Calciumhydrid, Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium- tert.butylat Natriumhydrid oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethyl- silyl)amid, Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyl- lithium oder Phenyllithium.
Als Lösemittel für [B] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Tri- chlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasser- Stoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Aceto- nitril oder DMSO sowie Ether wie Diethylether oder THF oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Die Reaktion nach [A] und [B] erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflusstemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels..
Die Umsetzung nach [A] und [B] kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrig- tem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI) sind teilweise bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Reduktion kann im allgemeinen mit komplexen Hydriden wie Aluminiumhydriden oder Boranen oder Boran-Komplexen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Bevorzugt ist der Boran/Tetra- hydrofuran-Komplex. Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis zum jeweiligen Siedepunkt des Lösemittels, bevorzugt von -20°C bis +50°C.
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlor- ethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Triethylamin, Pyridin,
Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C, bei Normaldruck durchgeführt.
Die Acylierung erfolgt im allgemeinen in Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von
-30°C bis 50°C, bevorzugt von -10°C bis Raumtemperatur.
Die Umsetzung mit Isocyanaten erfolgt im allgemeinen in Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Toluol, Essigester oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 120°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 80°C und Normaldruck. Als feste Phase werden die üblichen aminofunktionalisierten Polystyrole eingesetzt. Bevorzugt sind aminofunktionalisierte Polystyrol-Polyethylen Copolymere, die mit einer Polyethylenglycolkette modifiziert sind. Besonders bevorzugt sind sogenannte SAMSMA-Harze (Abkürzung für Standard-Amid-Harz) und RAM-Harze (Abkürzung für Rink-Amid-Harz). Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare, aminofunktionalisierte Harze sind Tentagel SAM (S 30022) und Tentagel R RAM (R 28 023), beide von der Firma Rapp Polymere GmbH.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. Erne, D. et al., Helv. Chim. Acta 62(1979), 994-1006; Hasegawa, E. et al. J. Org. Chem. 56 (1991), 1631-1635].
Die Verbindung der Formel (III) ist bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind teilweise neu oder bekannt und können dann beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher zur
Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt in Arzneimitteln eingesetzt werden zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der
Anämie bei HIV-Patienten, somit auch zur Behandlung von schweren Anämien.
Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese indu- ziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann. Für die Applikation der erfindungsmäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder parenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rh-EPO liegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin- Sensitizer.
Als Erythropoetin-Sensitizer werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, dass die Erythropoese gesteigert wird, insbesondere dass die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überaschenderweise oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluss oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO- Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach
Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Daneben kommt auch die Gabe von EPO-Sensitizern bei völlig intakter endogener EPO-Produktion zur zusätzlichen Stimulation der Erythropoese in Betracht, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, woduch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z.B. Frühgeborenenanämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten.
Testbeschreibunig (in vitro)
Zeilproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen 20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS verdünnt und für 20 min (220xg) zentri- fugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque (d=1.077g/ml, Pharmacia) in einem 50 ml Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3 -fächern Volumen mit PBS verdünnt und für 5 min bei 300xg zentrifugiert. Die
CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. D34-positive Zellen (6000-10000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), lOOμM 2-Mercaptoethanol und 2 raM L- Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resupendiert. 10 mU/ml humanes Ery- thropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 und 0-1 OμM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 μl/Nertiefung (24-Wellplatten) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2, 95% Luft kultiviert.
Kulturen wurden mit 20 ml 0.9%w/v ΝaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200 μl 0,9%w/v ΝaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen, wurden 50μl der Zellsuspension zu l Oμl Benzidin-Färbe- lösung (20μg Benzidin in 500 μl DMSO, 30μl H2O2 und 60 μl konz. Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Testbeschreibung Hämatokrit-Maus Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal. subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 μl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venen- plexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokxit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrit in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die thera- peutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk- Stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applika- tionsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
l-(4-Methoxycarbonylphenyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-propandion-l,3
Figure imgf000024_0001
In eine Suspension von 2,13g (53,2 mmol) Natriumhydrid (60%) in 140 ml THF werden unter Argonatmosphäre 10,3g (53,2 mmol) Dimethylterephthalat gegeben. Es wird 30 Minuten gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 10g
(53,2 mmol) 4-Trifluormethylacetophenon in 30 ml THF versetzt, wobei die Temperatur durch leichte Kühlung unter 30 °C gehalten wird. Es wird 30 Min. nachgerührt, mit 700 mg 18-Krone-6 versetzt und dann 2 Stdn. zum Rückfiuss erhitzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, unter Kühlen mit 10% Salzsäure tropfenweise leicht sauer gestellt und unter Zusatz eines Filtierhilfsmittels abgesaugt und mit THF gewaschen. Es wird eingeengt, mit Ethanol versetzt und wieder eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Beispiel II und III
Gemisch aus 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)-5-(4-trifluormethylphenyl)-isoxazol und 5-(4-Methoxycarbonylphenyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-isoxazol
Figure imgf000024_0002
In eine Suspension von 1,05 g (30 mmol) der Ausgangsverbindung aus Beispiel I in
10 ml Ethanol werden 0,42 g (60 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,49 g (60 mmol) Natriumacetat gegeben. Es wird 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und eingeengt. Es wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser, Natrium- hydrogencarbonat-Lösung und wieder Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1 und 2
Gemisch aus 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)-5-(4-trifluormethylphenyl)-isoxazol und
5-(4-Hydroxycarbonylphenyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-isoxazol
Figure imgf000025_0001
Die Ausgangsverbindungen aus Beispiel II und III werden in Dioxan mit 8 Äqui- valenten 1 N Natronlauge bei Raumtemperatur verseift. Man erhält nach Ansäuern die freie Säure. HPLC R,: Methode 1 4,0 Minuten.
Beispiel 3 und 4
Gemisch aus 3-(4-Aminocarbonylphenyl)-5-(4-trifluormethylphenyl)-isoxazol und Gemisch mit 5-(4-Aminocarbonylphenyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-isoxazol
Figure imgf000025_0002
Tentagel SAM Harz (100 mg, Beladung 0.22 mmol/g) wird in Dimethylformamid (10 ml) suspendiert und mit Acetophenon-4-carbonsäure (144 mg, 0.88 mmol), TBTU (o-Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat)
(282 mg, 0.88 mmol) und DIEA (Diisopropylethylamin) (16 mg. 0.12 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether (je zweimal 5 ml) gewaschen.
Für die Claisen-Kondensation wird das Harz (100 mg, 0.21 mmol) unter Argon in Dimethylacetamid (10 ml) suspendiert, mit 4-Trifluormethylbenzoesäuremethylester (710 mg, 3.78 mmol) versetzt und 10 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird NaH (Disp. in Mineralöl, 60%ig, 96.6 mg, 2.52 mmol) zugegeben und die
Mischung 1 h bei 90°C geschüttelt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether (je zweimal 5 ml) gewaschen.
Für die Kondensation wird das Harz (100 mg, 0.2 mmol) in Dimethylacetamid suspendiert und mit 2 ml einer 1.5 M Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid in Dimethylacetamid und 0,3 ml Triethylamin versetzt. Die Mischung wird 48h bei 70°C gerührt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether (je zweimal 5 ml) gewaschen.
Zur Abspaltung des Zwischenproduktes wird das Harz (100 mg) mit 2 ml einer 1 :1- (v:v)-Mischung von Methylenchlorid und Trifluoressigsäure versetzt und lh bei Raumtemperatur geschüttelt. Die flüssige Phase wird abgetrennt, die feste Phase mit Methylenchlorid nachgewaschen und die vereinigten flüssigen Phasen werden eingedampft. Das Produkt fällt als Regioisomerengemisch in einer Ausbeute von 5 mg an. HPLC: R, 365 Minuten Methode 1
In Analogie zur Vorschrift der Beispiele 1 -4 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen herstellt, wobei die folgenden Strukturen, in denen eine
-N-Funktion vorhanden ist, stets eine -NH-Funktion gemeint ist:
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittel, enthaltend substituierte Isoxazolcarbonsäuren und Derivate der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000032_0001
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)- Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für einen Rest der Formel
Figure imgf000032_0002
steht, worin
R3 (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Halogen, durch (C,-C6)- Alkyl, (CrC6)-
Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2 für Carboxyl oder für Reste der Formel -CO-NH2, -CH2-NR4R5 oder - CO-NH-R6 steht,
worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, (C,-C6)-Acyl, (C,-C6)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR7 bedeuten,
worin
R7 Wasserstoff oder (C,-C4)- Alkyl bedeutet,
R6 (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C,-C6)-Alkyl bedeutet,
und deren Isomerengemische und jeweiligen Salze
sowie übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivaten der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000033_0001
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (CrC6)-
Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für einen Rest der Formel
Figure imgf000033_0002
steht, woπn
R (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Halogen, durch (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)- Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2 für Carboxyl oder für Reste der Formel -CO-NH2, -CH2-NR4R5 oder
-CO-NH-R6 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, (C,-C6)-Acyl, (C,-C6)- Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR7 bedeuten,
worin
R7 Wasserstoff oder (C,-C4)- Alkyl bedeutet,
R6 (C3-C6)-Cycloalkyl oder (CrC6)-Alkyl bedeutet,
und deren Isomerengemischen und jeweiligen Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
Substituierte Isoxazolcarbonsäuren und Derivate der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000035_0001
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)- Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für einen Rest der Formel
O-N N-O oder
•RJ -RJ steht, worin
R (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, durch (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)- Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2 für Carboxyl oder für Reste der Formel -CO-NH2, -CH2-NR4R5 oder -CO-NH-R6 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C,-C6)-Acyl, (CrC6)-Alkyl oder eine Gruppe der
Formel -CO-NHR7 bedeuten, woπn
R7 Wasserstoff oder (C , -C4)- Alkyl bedeutet,
R6 (C3-Q)-Cycloalkyl oder (C,-C6)-Alkyl bedeutet,
und deren Isomerengemische und jeweiligen Salze
zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Erkrankungen.
4. Substituierte Isoxazolcarbonsäuren und Derivate der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000036_0001
in welcher
A', D', E' und G' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)- Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für einen Rest der Formel
Figure imgf000036_0002
steht,
worin
R3' (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, durch (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2' für Carboxyl oder für Reste der Formel -CH2-NR4 R5 oder -CO-NH-R6' steht,
worin
R4 und R5' gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, (C,-C6)-Acyl, (C,-C6)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR7' bedeuten,
worin
R7' Wasserstoff oder (C,-C4)- Alkyl bedeutet,
R6' (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C,-C6)-Alkyl bedeutet,
mit der Maßgabe, dass R3 nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen darf, wenn R2' für Carboxyl steht,
und deren Isomerengemische und jeweiligen Salze.
5. Substituierte Isoxazolcarbonsäuren und Derivate der allgemeinen Formel (Ia) gemäß Anspruch 4,
in welcher
A', D', E' und G' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff. Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 für einen Rest der Formel
Figure imgf000038_0001
steht, worin
R3' Phenyl, Furyl, Benzothiophen, Thienyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Tri- fluormethoxy substituiert sind,
R2' für Carboxyl oder für Reste der Formel -CH2-NR4 R5' oder -CO-NH- R6' steht,
worin
R und R5 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, (C,-C4)-Acyl, (C,-C4)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR7' bedeutet,
worin
R7' Wasserstoff oder (C,-C4 Alkyl bedeutet,
R6' Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder (C,-C4)- Alkyl bedeutet,
mit der Maßgabe, dass R3 nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen darf, wenn R2' für Carboxyl steht, und deren Isomerengemische und jeweiligen Salze.
6. Substituierte Isoxazolcarbonsäuren und Derivate der allgemeinen Formel (Ia) gemäß Anspruch 4,
in welcher
A\ D', E' und G' für Wasserstoff stehen,
R für einen Rest der Formel
Figure imgf000039_0001
steht, worin
R3' Phenyl oder Benzothiophen bedeutet, die gegebenenfalls durch
Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sind,
mit der Maßgabe, dass R3 nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen darf, wenn R2' für Carboxyl steht,
und deren Isomerengemische und jeweiligen Salze.
7. Substituierte Isoxazolcarbonsäuren und Derivate gemäß Anspruch 4 mit folgenden Strukturen:
Figure imgf000040_0001
und deren Isomerengemische und jeweiligen Salze.
8. Verfahren zur Herstellung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivaten gemäß Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000041_0001
in welcher
A', D', E', G'und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R8' für einen (C,-C4)- Alkylrest steht,
mit Hydroxylamin der Formel (III)
H2N-OH (III)
in inerten Lösemitteln umsetzt und die erhaltenen Ester der allgemeinen
Formel (IV)
Figure imgf000041_0002
in welcher
A', D', E', G', R1 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) verseift, und diese Carboxylverbindungen gegebenenfalls mit Ammoniak zu den entsprechenden primären Amiden oder aber gegebenenfalls über aktivierte Zwischenstufen mit Aminen der Formel -NH2-R6 zu Verbindungen mit R2 = -CO-NHR6' umsetzt und die Amide gegebenenfalls nach bekannten Methoden, gegebenenfalls nach Reduktion acyliert, alkyliert oder mit Isocyanaten umsetzt,
oder
[B] die teilweise bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellt, in welcher R2 = -CO-NH2 bedeutet, indem man Verbin- düngen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000042_0001
in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
an ein aminofunktionalisiertes Harz kuppelt und dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
R9-OOC-R3 (VI)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und R9 für einen (C,-C4)-Alkylrest steht,
an der Festphase umsetzt und anschließend mit Hydroxylamin (H2N-OH) umsetzt, die Verbindungen anschließend vom Harz abspaltet und die Isomeren gegebenenfalls trennt.
9. Arzneimittel gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Frühgeborenen- Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemo- therapie und der Anämie bei HIV-Patienten.
10. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
1 1. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
12. Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass die
Erythropoetin-Sensitizer peroral appliziert werden.
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