JP2007519734A

JP2007519734A - アミノシクロペンチルピリドピラジノン系ケモカイン受容体活性調節剤

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Publication number: JP2007519734A
Application number: JP2006551434A
Authority: JP
Inventors: ブートラ，ガボール; ギーアデイーン，デオデーアシン; コサンダラマン，シヤンカラン; マツコス，マルコム; ミルズ，サンダー・ジー; ヤン，リフー
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2004-01-28
Filing date: 2005-01-26
Publication date: 2007-07-19
Also published as: WO2005072361A2; CA2554387A1; WO2005072361A3; EP1718152A2; EP1718152A4; AU2005208887B2; AU2005208887A1; CN1913778A; US20070155731A1

Abstract

ケモカイン受容体活性の調節剤であり、ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アトピー性状態（アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息など）ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の予防または治療に有用な式Ｉおよび式ＩＩの化合物

（式中、Ａ、Ｅ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書で定義の通りである）。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにケモカイン受容体が関与するそのような疾患の予防または治療におけるこれら化合物および組成物の使用に関するものでもある。

Description

ケモカイン類は、強力な走化性活性を有する小さい（７０〜１２０アミノ酸）催炎性サイトカインのファミリーである。ケモカインは、非常に多様な細胞によって放出されて、単球、大食細胞、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に引きつける走化性サイトカインである（総説：Schall, Cytokine, 3, 165-183 (1991)およびMurphy, Rev. Immun., 12, 593-633 (1994)）。これらの分子は当初、４種類の保存システインによって定義され、最初のシステイン対の配置に基づいて２種類のサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２およびＩＰ−１０などがあるＣＸＣ−ケモカインファミリーでは、これら２個のシステインが１個のアミノ酸によって分離されており、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βおよびエオタキシン（eotaxin）などがあるＣＣ−ケモカインファミリーでは、これら２個の残基が隣接している。

インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化蛋白−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ成長刺激活性蛋白（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカイン類は、主として好中球に対して走化性であるのに対して、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単核球走化性蛋白−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンなどのβ−ケモカイン類は大食細胞、単球、Ｔ−細胞、好酸球および好塩基球に対して走化性である（Deng et al., Nature, 381, 661-666 (1996)）。

ケモカイン類は、非常に多様な細胞種によって分泌され、白血球および他の細胞に存在する特異的Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（総説：Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)）。これらのケモカイン受容体はＧＰＣＲのサブファミリーを形成し、それは現在、１５の特性決定された構成員および多くの孤立体（orphan）からなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦおよびＬＴＢ４などの雑多な化学誘引剤の受容体とは異なり、ケモカイン受容体は白血球の小群でより選択的に発現される。従って、特異的ケモカインの生成が、特定の白血球小群の補充機序を提供する。

同系のリガンドに結合すると、ケモカイン受容体は会合３量体Ｇ蛋白を介して細胞内信号を変換し、結果的に細胞内カルシウム濃度が急速に上昇する。ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ben-Barruch, et al., J. Biol. Chem., 270, 22123-22128 (1995); Beote, et al., Cell, 72, 415-425 (1993)）；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Rollins, et al., Blood, 90, 908-928 (1997)）；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Rollins, et al., Blood, 90, 908-928 (1997)）；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Sanson et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)）；およびダッフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Chaudhun et al., J. Biol. Chem., 269, 7835-7838 (1994)）という特徴的パターンを有するβ−ケモカイン類に結合または応答するヒトケモカイン受容体が少なくとも７種類ある。β−ケモカイン類には、ケモカインの中でも、エオタキシン、ＭＩＰ（「大食球炎症蛋白」）、ＭＣＰ（「単核球化学誘引性蛋白」）およびＲＡＮＴＥＳ（「活性化に基づく調節、正常Ｔ細胞発現および分泌（regulation-upon-activation, normal T expressedおよびsecreted）」）などがある。

ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の重要な介在物質であることが示唆されている。ＣＣＲ−５遺伝子における３２塩基対欠失について同型接合であるヒトは、関節リウマチに対する感受性が相対的に低いように思われる（Gomez, et al., Arthritis & Rheumatism, 42, 989-992 (1999)）。アレルギー性炎症における好酸球の役割に関する総説がキタらによって報告されている（Kita, H., et al., J. Exp. Med., 183, 2421-2426 (1996)）。アレルギー性炎症におけるケモカイン類の役割についての総説が、ルストガーによって報告されている（Lustger, A. D., New England J. Med., 338(7), 426-445 (1998)）。

ケモカインのある小群は、単球および大食球に対する強力な化学誘引物質である。これらのうちで最もよく研究されているものはＭＣＰ−１（単球化学誘引物質蛋白−１）であり、それの主要な受容体はＣＣＲ^２である。ＭＣＰ−１は、齧歯類およびヒトなどの多様な動物種で炎症刺激に対する応答として多様な細胞種で産生され、単球およびリンパ球のある小群における走化性を刺激する。特にＭＣＰ−１産生は、炎症部位での単球および大食球の浸潤と相関している。マウスにおける同種組換えによるＭＣＰ−１またはＣＣＲ^２のいずれかの欠失によって、チオグリコレート注射およびリステリアモノサイトゲネス感染に応答した単球補充に顕著な減弱が生じる（Lu et al., J. Exp. Med., 187: 601-608 (1998); Kurihara et al. J. Exp. Med. 186: 1757-1762 (1997); Boring et al. J. Clin. Invest. 100: 2552-2561 (1997); Kuziel et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 12053-12058 (1997)）。さらにこれらの動物は、住血吸虫またはマイコバクテリア抗原注射誘発の肉芽腫病変への単球浸潤の低減を示す（Boring et al. J. Clin. Invest. 100: 2552-2561 (1997); Warmington et al. Am J. Path. 154: 1407-1416 (1999)）。これらのデータは、ＭＣＰ−１誘発ＣＣＲ活性化が炎症部位への単球補充において主要な役割を果たすこと、ならびにこの活動の拮抗が免疫炎症疾患および自己免疫疾患での治療効果を与えるだけの免疫応答抑制を生じさせることを示唆している。

従って、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、そのような障害および疾患において有用であると考えられる。

さらに、血管壁における炎症病変への単球の補充は、アテローム発生性プラーク形成の病因の主要要素である。高コレステロール血症状態での血管壁に対する損傷後に、内皮細胞および内膜平滑筋細胞によってＭＣＰ−１が産生および分泌される。損傷部位に補充された単球は、血管壁に浸潤し、放出ＭＣＰ−１に反応して泡沫細胞に分化する。現在いくつかの研究グループが、高脂肪飼料に維持したＡＰＯ−Ｅ−／−、ＬＤＬ−Ｒ−／−またはアポＢトランスジェニックマウスに戻し交雑したＭＣＰ−１−／−またはＣＣＲ^２−／−マウスにおいて、大動脈病変の大きさ、大食球含有量および壊死が小さくなることを明らかにしている（Boring et al. Nature 394: 894-897 (1998); Gosling et al. J. Clin. Invest. 103: 773-778 (1999)）。そこでＣＣＲ^２拮抗薬は、動脈壁における単球の補充および分化を妨害することで、アテローム性動脈硬化病変形成および病的進行を阻害することができる。

本発明は、ケモカイン受容体活性の調節剤であり、ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アトピー性状態（アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息など）ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の予防または治療に有用な下記式Ｉおよび下記式ＩＩの化合物：

（式中、Ａ、Ｅ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書で定義の通りである）に関するものである。本発明はさらに、これら化合物を含む医薬組成物ならびにケモカイン受容体が関与するそのような疾患の予防または治療におけるこれら化合物および組成物の使用に関するものでもある。

本発明は、下記式Ｉおよび式ＩＩの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーに関するものである。

式中、
Ａは、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^１４）−および−Ｎ（ＣＯＲ^１３）−から選択され；
Ｅは、独立にＮおよびＣから選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ_２またはＣであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−および−Ｃ（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）−、−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^１４）−、−Ｎ（ＣＯＲ^１３）−、−Ｃ（Ｒ^２１）（ＣＯＲ^１１）−、−Ｃ（Ｒ^２１）（ＯＣＯＲ^１４）−および−ＣＯ−から選択され；
Ｚは、Ｃ、ＮまたはＯから選択され；
Ｒ^１は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−６−アルキル、ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−（Ｃ_０−６アルキル）−（Ｃ_３−７シクロアルキル）−（Ｃ_０−６アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＣＯＲ^１３、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＲ^１１、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、複素環およびフェニルから選択され；
前記のアルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＲ^１１、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１２ＣＯＲ^１３、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１４、−複素環、＝Ｏ、−ＣＮ、フェニル、−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）、−ＳＯ−Ｃ_１−６アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）、−ＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）および−Ｏ−ＣＯＲ^１３から選択される１〜７個の置換基で置換されており；
前記フェニルおよび複素環は、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；前記Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシは未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されており；
ＺがＯである場合、Ｒ^２およびＲ^３は非存在であり；
ＺがＮである場合、Ｒ^２は非存在であり、Ｒ^３は水素またはＣ_１−３アルキルであり；
ＺがＣである場合、Ｒ^２およびＲ^３は独立に、水素または未置換であるか１〜３個のフッ素で置換されたＣ_１−３アルキルであり；
ＥがＣである場合、Ｒ^４は、水素、未置換であるか１〜３個のフッ素で置換されたＣ_１−３アルキル、未置換であるか１〜３個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素、フェニルおよび複素環から選択され；
ＥがＣである場合、Ｒ^５は、フッ素、塩素、臭素、−複素環、−ＣＮ、−ＣＯＲ^１１、Ｃ_４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_４−６シクロアルキル、未置換であるか１〜６個のフッ素もしくはヒドロキシルまたはその両方で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）、−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）、−ピリジル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキルおよびＣＯＲ^１１から選択される１以上の置換基で置換されている）、−フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキルおよびＣＯＲ^１１から選択される１以上の置換基で置換されている）、−Ｏ−フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキルおよびＣＯＲ^１１から選択される１以上の置換基で置換されている）、−Ｃ_３−６シクロアルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）、および−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）から選択され；
ＥがＣである場合、Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素、フェニル、複素環、未置換であるか１〜３個のフッ素で置換されたＣ_１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル（未置換であるか１〜３個のフッ素で置換されている）から選択され；
ＥがＮである場合、Ｒ^４およびＲ^６は独立に、非存在またはＯ（Ｎ−オキサイドを形成するための）から選択され；
ＸがＮまたはＣである場合、Ｒ^７は、水素、（Ｃ_０−６アルキル）−フェニル、（Ｃ_０−６アルキル）−複素環、（Ｃ_０−６アルキル）−Ｃ_３−７シクロアルキル、（Ｃ_０−６アルキル）−ＣＯＲ^１１、（Ｃ_０−６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ^１１、（Ｃ_０−６アルキル）−ＳＯ_３Ｈ、（Ｃ_０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ_０−４アルキル、（Ｃ_０−６アルキル）−ＣＯＮＲ^１２−フェニルおよび（Ｃ_０−６アルキル）−ＣＯＮＲ^２３−Ｖ−ＣＯＲ^１１から選択され；
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−ＣＯＮＲ^１２−および−ＮＲ^１２−から選択され；
Ｖは、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルから選択され；
Ｒ^２３は水素またはＣ_１−４アルキルであるか、またはＲ^２３はＶの炭素のうちの一つへの１〜５炭素連結基であることで環を形成しており；
前記Ｃ_１−６アルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｃ_０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、トリフルオロメチルおよび−Ｃ_０−２アルキル−フェニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
前記フェニル、複素環、シクロアルキルおよびＣ_０−４アルキルは存在する場合、未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_０−３ＣＯＲ^１１、−ＣＮ、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２および−Ｃ_０−３−複素環から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
または前記フェニルまたは複素環が別の複素環に縮合しており、当該他の複素環は未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ^１１および−Ｃ_１−３アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されており；
アルケンは、未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルキル、フェニルおよび複素環から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ＸがＯ、ＳまたはＳＯ_２である場合、Ｒ^７は非存在であり；
ＸがＣである場合、Ｒ^８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＯＲ^１１、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２および−ＣＮから選択され；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ_２またはＮである場合、またはＲ^７およびＲ^１０が結合している炭素同士を二重結合が連結している場合、Ｒ^８は非存在であり；
またはＲ^７およびＲ^８が一体となって、１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール、シクロペンタンおよびシクロヘキサンから選択される環を形成しており；
前記環は、未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_０−３−ＣＯＲ^１１、−ＣＮ、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２および−Ｃ_０−３アルキル−複素環から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ^９およびＲ^１０は独立に、水素、ヒドロキシ，Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、ハロから選択され；
またはＲ^９およびＲ^１０が一体となってＯであり（Ｏは、二重結合を介して環に連結されている）；
またはＲ^７およびＲ^９、またはＲ^８およびＲ^１０が一体となって、フェニルまたは複素環である縮合環を形成しており；前記縮合環は、未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＯＲ^１１、−ＣＮ、−ＮＲ^１２Ｒ^１２および−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２から選択される１〜７個の置換基で置換されており；
Ｒ^１１は独立に、ヒドロキシ、水素、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基sは未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
または、２つの別個のＲ^１２基が同一原子上または隣接する原子上にある場合、前記２個のＲ^１２基はＣ_１−７アルキル連結基を介して連結されることで３〜９員環を形成していても良く；前記連結基は未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ^１４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ^１５は、水素またはＣ_１−６アルキルであり；前記アルキルは未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^１６は、水素、フッ素、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１、−ＯＣＯＲ^１４、Ｃ_１−６アルキル（未置換であるかフッ素、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシルおよび−ＣＯＲ^１１から選択される１〜６個の置換基で置換されている）および−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル（未置換であるか１〜３個のフッ素で置換されている）から選択され；
またはＲ^１５とＲ^１６が一体でＣ_２−４アルキルまたはＣ_０−２アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルであることで環を形成しており；前記環が５〜７員を有しており；
Ｒ^１７は、水素、ＣＯＲ^１１、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（未置換であるかフッ素、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＣＯＲ^１１から選択される１〜６個の置換基で置換されている）およびＣ_１−６アルキル（未置換であるかフッ素、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＣＯＲ^１１から選択される１〜６個の置換基で置換されている）から選択され、またはＲ^２８が二重結合を介して環炭素に連結されている場合はＲ^１７は非存在であり；
またはＲ^１６およびＲ^１７が一体でＣ_１−４アルキルまたはＣ_０−３アルキル−Ｏ−Ｃ_０−３アルキルであることで環を形成しており；前記環は３〜７員を有しており；
Ｒ^１８は、水素、フッ素、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）およびＣ_１−６アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）から選択され；
またはＲ^１６とＲ^１８が一体でＣ_２−３アルキルであることで５〜６員環を形成しており；前記アルキルが未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
またはＲ^１６とＲ^１８が一体でＣ_１−２アルキル−Ｏ−Ｃ_１−２アルキルであることで６〜８員環を形成しており；前記アルキルは未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
またはＲ^１６とＲ^１８が一体で−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル−Ｏ−であることで６〜７員環を形成しており；前記アルキルは未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^１９は、水素、ＣＯＲ^１１、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２およびＣ_１−３アルキル（未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシルから選択される１〜６個の置換基で置換されている）から選択され；
Ｒ^２０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ^２１およびＲ^２２は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^２４は、水素、ＣＯＲ^１１、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２およびＣ_１−３アルキルから選択され；前記アルキルは未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
またはＲ^２４とＲ^１７が一体でＣ_１−３アルキル架橋であり；
Ｒ^２５およびＲ^２６は独立に、＝Ｏ（Ｒ^２５および／またはＲ^２６が酸素であり、二重結合を介して連結されている）、水素、フェニルおよびＣ_１−６アルキル（−ＣＯＲ^１１、ヒドロキシ、フッ素、塩素およびＣ_１−３アルキルから選択される１〜６個の置換基で置換されているか未置換である）から選択され；
Ｒ^２７は、水素、ＣＯＲ^１１、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２およびＣ_１−３アルキルから選択され；前記アルキルは未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ^２８は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル（未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシから選択される１〜６個の置換基で置換されている）、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＲ^１１、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＣＯＲ^１３、−ＯＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−Ｒ^１４、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１２および＝Ｏ（Ｒ^２８が二重結合を介して環に連結されており、その場合、同じ位置のＲ^１７は非存在である）から選択され；
Ｒ^２９およびＲ^３３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、トリフルオロメチルおよびハロから選択される；
または置換部位が不飽和である場合は、Ｒ^２９またはＲ^３３は独立に非存在であり、またはＲ^２９とＲ^１６が一体でＣ_１−３アルキル架橋であり；
Ｒ^３０およびＲ^３１は独立に、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、ハロおよび水素から選択され；前記アルキルは未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
またはＲ^３０とＲ^３１が一体で−Ｃ_１−４アルキル−、−Ｃ_０−２アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル−または−Ｃ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ_０−２アルキル−であり；前記アルキルは未置換であるかオキシ（その酸素は二重結合を介して前記架橋に連結されている）、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルからなる１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ^３２およびＲ^３４は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、トリフルオロメチルおよびハロから選択され；
ｊは０、１または２であり；
ｋは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１または２であり；
点線は存在しても良い単結合を表す。

本発明の別の化合物には、下記式Ｉａの化合物ならびにそれの製薬上許容される塩およびそれの個々のジアステレオマーなどがある。

式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１８およびＹは本明細書に記載の通りである。

本発明の他の化合物には、下記式Ｉｂの化合物ならびにそれの製薬上許容される塩およびそれの個々のジアステレオマーなどもある。

式中、Ｒ^１およびＲ^１６は本明細書に記載されている。

本発明のある種の実施形態には、ＡがＣＨ_２であるもの；ＹがＯまたはＣＨ_２であるもの；ＹがＯであるもの；ＥがＣであるもの；および／またはＺがＣであるものなどもある。

本発明のさらに別の実施形態には、Ｒ^１が−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、複素環および−（Ｃ_０−６アルキル）−（Ｃ_３−７シクロアルキル）−（Ｃ_０−６アルキル）から選択され；前記アルキル、複素環およびシクロアルキルが未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＯＲ^１１、−ＣＮ、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２および−ＮＣＯＲ^１３から選択される１〜７個の置換基で置換されているものなどもある。本発明には、Ｒ^１がＣ_１−６アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ_１−６アルキルおよび１〜６個のフッ素で置換されたＣ_１−６アルキルから選択される実施形態も含まれる。さらには、Ｒ^１が−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３から選択される実施形態がある。

本発明のある種の実施形態では、Ｒ^２は水素である。

本発明のある種の実施形態では、Ｒ^３は水素である。

本発明のある種の実施形態では、Ｒ^４は水素である。

本発明のある種の実施形態では、Ｒ^５は１〜６個のフッ素で置換されているＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（１〜６個のフッ素、塩素、臭素およびフェニルで置換されている）から選択される。Ｒ^５がトリフルオロメチルである本発明の実施形態も含まれる。

本発明のある種の実施形態では、Ｒ^１５はメチルまたは水素である。Ｒ^１５が水素である実施形態も含まれる。

本発明のある種の実施形態では、Ｒ^１６は水素、Ｃ_１−３アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、フッ素およびヒドロキシから選択される。本発明のある種の他の実施形態では、Ｒ^１６は水素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、エトキシ、エチル、フッ素およびヒドロキシから選択される。

本発明のある種の実施形態では、Ｒ^１７は水素である。

本発明のある種の実施形態では、Ｒ^１８は水素、メチルおよびメトキシから選択される。本発明のある種の他の実施形態では、Ｒ^１８は水素である。

本発明のある種の実施形態では、Ｒ^１６とＲ^１８が一体で−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であることで、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成している。

本発明のある種の実施形態では、Ｒ^１９は水素である。

本発明のある種の実施形態では、Ｒ^２４は水素である。

本発明のある種の実施形態では、Ｒ^２５は水素であり、単結合を介して連結されている。

本発明のある種の実施形態では、Ｒ^２６はＯであり、二重結合を介して連結されている。

本発明のある種の実施形態では、Ｒ^２７は水素である。

本発明のある種の実施形態では、Ｒ^２８は水素である。

本発明のある種の実施形態では、Ｒ^２９は水素である。

ジアステレオマーおよびエナンチオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法によって行うことができる。これらの絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定することができ、それらは必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化する。

当業者には明らかなように、本明細書で使用されるハロまたはハロゲンとは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものである。

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、二重結合や三重結合を持たない直鎖、分岐および環状の炭素構造を意味するものである。Ｃ_１−８アルキルにおけるようなＣ_１−８とは、直鎖または分岐配置で１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素を有し、Ｃ_１−８アルキルが具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを含むような基を識別するものと定義される。より広義には、Ｃ_ａ−ｂアルキル（ａおよびｂは整数を表す）は、直鎖もしくは分岐配列でａ〜ｂ個の炭素を有する基を識別するものと定義される。Ｃ_０アルキルの場合のようなＣ_０は、直接共有結合の存在を識別するものと定義される。「シクロアルキル」は、一部または全体が３個以上の原子の環を形成しているアルキルである。

本明細書で使用される「複素環」という用語は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルならびにそれらのＮ−オキサイドなどの基を含むものである。

本明細書において「製薬上許容される」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答その他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、しかも妥当な利益／危険比を与える化合物、材料、組成物および／または製剤を指すのに用いられる。

本明細書で使用される「製薬上許容される塩」とは、親化合物がそれの酸塩もしくは塩基塩を製造することで修飾された誘導体を指す。製薬上許容される塩の例には、アミン類などの塩基性残基の無機酸または有機酸の塩；カルボン酸類などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。製薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性の塩または４級アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩などがある。

本発明の製薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を有する親化合物から製造することができる。一般にはそのような塩は、水もしくは有機溶媒中、または２種類の混合液中、遊離酸または遊離塩基の形でのその化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることで製造することができる。エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水系媒体が用いられる。好適な塩は、例えばレミングトンの著作にある（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418）。

本発明の例としては、実施例および本明細書に開示の化合物の使用がある。

本発明に含まれる具体的な化合物には、実施例の標題化合物からなる群から選択される化合物ならびにそれの製薬上許容される塩およびそれの個々のジアステレオマーなどがある。

その化合物は、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者でその調節を行う方法であって、有効量のその化合物を投与する段階を有する方法において有用である。

本発明は、ケモカイン受容体活性調節剤としての前記化合物の使用に関する。詳細にはこれら化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２の調節剤として有用である。

本発明による化合物のケモカイン受容体活性調節剤としての有用性は、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるバン・リパーら（Van Riper et al., J. Exp. Med., 177, 851-856 (1993)）が開示しているようなケモカイン結合のアッセイなどの当業界で公知の方法によって示すことができる。

単球、ＴＨＰ−１細胞などの各種細胞種での内因性ＣＣＲ−２受容体に対する^１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することで、または真核細胞中でクローニング受容体を異種発現させた後に、ＣＣＲ−２結合アッセイでの受容体アフィニティを求めた。細胞を、被験化合物またはＤＭＳＯおよび^１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を加えた結合緩衝液（５０ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、５ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＣａＣｌ_２および０．５０％ＢＳＡ）中に室温で１時間懸濁させて、結合を行わせた。細胞をＧＦＢフィルターで回収し、５００ｍＭＮａＣｌを含む２５ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液で洗浄し、細胞結合^１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。

走化性アッセイにおいて、静脈全血または白血球泳動した（leukophoresed）血液から単離し、フィコール−ハイペーク（Ficoll-Hypaque）遠心とそれに続くノイラミニダーゼ処理ヒツジ赤血球によるロゼット化（rosetting）によって精製したＴ細胞欠乏ＰＢＭＣを用いて、走化作用を行った。細胞を単離した後、その細胞を０．１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ含有ＨＢＳＳで洗浄し、細胞１×１０^７個／ｍＬで懸濁させた。細胞を暗所にて、２μＭカルシエン−ＡＭ（Calcien-AM）（Molecular Probes）によって３７℃で３０分間蛍光標識した。標識した細胞を２回洗浄し、０．１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ含有のＬ−グルタミン（フェノールレッドを含まない）を含んだＲＰＭＩ１６４０に５×１０^６個／ｍＬで懸濁させた。同じ媒体で希釈した１０ｎｇ／ｍＬのＭＣＰ−１（Peprotech）または媒体のみを底部ウェルに加えた（２７μＬ）。ＤＭＳＯまたは各種濃度の被験化合物とともに１５分間前インキュベーションした後、単球（１５００００個）をフィルターの上面に加えた（３０μＬ）。底部ウェルに同濃度の被験化合物またはＤＭＳＯを加えて、拡散による希釈を防止した。３７℃、５％ＣＯ_２で６０分間インキュベーションした後、フィルターを取り出し、０．１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ含有ＨＢＳＳで上面を洗浄して、フィルター内に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質非存在下で、自然移動（走化性）を測定した。

詳細には、後述の実施例の化合物は、上記アッセイでＣＣＲ−２受容体に対する結合における活性を有しており、概してＩＣ_５０は約１μＭ未満であった。そのような結果は、ケモカイン受容体活性の調節剤として使用した場合にその化合物が固有の活性を有することを示すものである。

哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球および／またはリンパ球の機能を妨害または促進する上での標的を提供する。ケモカイン受容体機能を阻害もしくは促進する化合物は、治療を目的とした好酸球および／またはリンパ球の機能調節に特に有用である。従って、ケモカイン受容体機能を阻害または促進する化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息などのアトピー性状態ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の治療、予防、改善、管理またはリスク低下において有用であると考えられる。

例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例：ヒトケモカイン受容体）の１以上の機能を阻害する本発明の化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減または予防）することができる。その結果、白血球移動、走化性、排出作用（例えば、酵素、ヒスタミンのもの）または炎症介在物質放出などの１以上の炎症プロセスが阻害される。

ヒトなどの霊長類以外に、他の各種哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。例えば、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ類、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、齧歯類またはネズミ類などの哺乳動物（これらに限定されるものではない）を治療することができる。しかしながら、この方法は、鳥類（例：ニワトリ）などの他の動物種で行うこともできる。

炎症および感染に関連する疾患および状態を、本発明の化合物を用いて治療することができる。好ましい実施形態では、その疾患または状態は、リンパ球の作用を阻害または促進して、炎症応答を調節するものである。

ケモカイン受容体機能の阻害薬で治療することができるヒトその他の動物の疾患または状態には、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例：レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅発型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例：特発性肺線維症または関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）などの呼吸器アレルギー性疾患等の炎症性またはアレルギー性の疾患および状態；全身性アナフィラキシーまたは過敏応答、薬剤アレルギー（例：ペニシリン、セファロスポリン類に対するもの）、昆虫刺傷アレルギー；関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年型糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種異系移植片拒絶反応または移植片対宿主疾患などの移植片拒否反応（例：移植術）；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性大腸疾患；脊椎関節症；鞏皮症；乾癬（Ｔ細胞介在乾癬を含む）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患；脈管炎（例：壊死性、皮膚性および過敏性の脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚もしくは臓器の白血球浸潤を伴う癌などがあるが、これらに限定されるものではない。再潅流損傷、アテローム性動脈硬化、ある種の血液悪性腫、サイトカイン誘発毒性（例：敗血症ショック、エンドトキシンショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎などの望ましくない炎症応答を阻害すべき他の疾患または状態を治療することができる。

ケモカイン受容体機能の調節剤によって治療することができるヒトその他の動物における疾患または状態には、ＡＩＤＳその他のウィルス疾患などの免疫不全症候群の患者、免疫抑制を引き起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患療法または薬物療法（例：副腎皮質ホルモン療法）を受けている患者におけるような免疫抑制；受容体機能の先天的不全その他の原因による免疫抑制；ならびに線虫（蛔虫）；（鞭虫病、蟯虫症、蛔虫症、十二指腸虫症、糞線虫症、旋毛虫病、フィラリヤ症）；吸虫（肝蛭）（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（包虫症、無鉤条虫症、嚢虫症）；内臓寄生虫、内臓幼虫移行症（例：小回虫）、好酸球性胃腸炎（例：Anisaki spp., Phocanema ssp.）および皮膚幼虫移行症（Ancylostrona braziliense, Ancylostoma caninum）などの寄生虫感染のような（それらに限定されるものではない）寄生病などの感染疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、細胞移動の方向違いを生じる形での、ケモカイン受容体の内部移行誘発または化合物送達によって受容体発現の喪失を引き起こすだけの化合物の送達を考える場合、サイトカイン受容体機能の促進剤についても、上記の炎症疾患、アレルギー疾患および自己免疫疾患の治療を想到することができる。

従って本発明の化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患の、アレルギー状態、アトピー性状態ならびに自己免疫病の治療、予防、改善、管理またはリスク低下において有用である。ある具体的な実施形態では本発明は、関節リウマチまたは乾癬性関節炎などの自己免疫疾患の治療、予防、改善、管理またはリスク低下への当該化合物の使用に関するものである。

別の態様では、本発明を用いて、ＣＣＲ−２などのケモカイン受容体の特異的作働薬または拮抗薬の候補剤を評価することができる。従って本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物に関するスクリーニングアッセイの準備および実行における上記化合物の使用に関するものである。例えば本発明の化合物は、より強力な化合物についての優れたスクリーニング手段である受容体突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、他の化合物がケモカイン受容体に結合する部位を確認または決定するのに有用である。本発明の化合物はまた、ＣＣＲ−２などのケモカイン受容体の特異的調節剤の候補剤を評価する上で有用である。当業界において認められているように、これら受容体に対して高い親和性を有する非ペプチド系（代謝に対して耐性の）化合物がなかったことで、上記ケモカイン受容体の特異的作働薬および拮抗薬を十分に評価することができなかった。そこで本発明の化合物は、そのような目的のために販売される商業的製品となるものである。

本発明はさらに、ヒトおよび動物におけるケモカイン受容体活性を調節するための医薬品の製造方法であって、本発明の化合物と医薬用の担体もしくは希釈剤とを組み合わせる段階を有してなる方法に関するものでもある。

本発明はさらに、レトロウィルス、特にヘルペスウィルスまたはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染の治療、予防、改善、管理またはリスク低下ならびにＡＩＤＳなどの結果的に生じる病的状態の治療および発症遅延における本発明の化合物の使用に関するものでもある。ＡＩＤＳの治療またはＨＩＶ感染の予防もしくは治療には、症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）ならびにＨＩＶに対する実際または潜在的曝露という広範囲のＨＩＶ感染状態の治療が含まれるものと定義されるが、それに限定されるものではない。例えば本発明の化合物は、例えば輸血、臓器移植、体液交換、噛みつき、偶発的な注射針突き刺しまたは手術時の患者血液に対する曝露などによるＨＩＶへの曝露が疑われる過去の事象があった後における、ＨＩＶによる感染の治療において有用である。

本発明の別の態様では、標的細胞のＣＣＲ−２等のケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害する方法で本発明の化合物を使用することができ、その方法においては、前記ケモカインのケモカイン受容体への結合を阻害する上で有効な量の前記化合物と標的細胞とを接触させる段階がある。

上記の方法で治療される患者は、ケモカイン受容体活性の調節が望まれる哺乳動物、好ましくはヒト（男性または女性）である。本明細書で使用される「調節」とは、拮抗、作働、部分的拮抗、逆作働および／または部分的作働を含むものである。本発明の好ましい態様においては、調節とはケモカイン受容体活性の拮抗を指す。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトの生理的もしくは医学的応答を引き出すだけの当該化合物の量を意味する。

本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤における他の成分と適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。

化合物の「投与」という用語は、本発明の化合物を、処置を必要とする者に対して与えることを意味するものと理解すべきである。

本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、上記状態の治療ならびに防止もしくは予防療法の両方を指すものである。

ケモカイン受容体活性を調節することで、喘息およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病そして前述の病気を治療、予防、改善、管理またはリスク低下するための併用療法としては、本発明の化合物とそのような用途が知られている他の化合物との組み合わせが例として挙げられる。

例えば、炎症の治療、予防、改善、管理またはリスク低下では、オピエート作働薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬などのリポキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬などのインターロイキン阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素阻害薬もしくは一酸化窒素合成阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制抗炎症薬などの抗炎症薬もしくは鎮痛薬との併用、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル（embrel）、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク（ketorolac）、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル（sufentanyl）、サンリンダク（sunlindac）、テニダップ（tenidap）などの化合物との併用で、本発明の化合物を用いることができる。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（pseudophedrine）、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンもしくはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンもしくはデキストラメトルファン（dextramethorphan）などの鎮咳薬；利尿薬；ならびに鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。

同様に本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、本発明の化合物とともにそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１以上の他の有効成分も含有するものが含まれる。

別個に投与するかまたは同じ医薬組成物で投与される、本発明の化合物と併用可能な他の有効成分の例としては、（ａ）米国特許第５５１０３３２号、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９８／４５６５６、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８、ＷＯ９８／５４２０７およびＷＯ９８／５８９０２に記載のようなＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類；（ｃ）シクロスポリン、タクロリマス（tacrolimus）、ラパマイシン（rapamycin）および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン（azatadine）、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン（loratadine）、デスロラタジン、セチリジン（cetirizine）、フェクソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）；（ｅ）β２−作働薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）、ＳＫＢ−１０６２０３）、ロイコトリエン生合成阻害薬（ジロイトン（zileuton）、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン（alminoprofen）、ベノキサプロフェン、ブクロキシル酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラク）、フェナム酸（fenamic acid）誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）およびテノキシカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ビズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（ｉ）他のケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３およびＣＣＲ−５の拮抗薬；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（simvastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、ロスバスタチンおよび他のスタチン類）、金属封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミベ（ezetimibe））、ニコチン酸、フェノフィブリン酸（fenofibric acid）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate））およびプロブコールなどのコレステロール低下剤；（ｋ）インシュリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびグリタゾン類（glitazones）（トログリタゾン（troglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone））などの抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロンβ（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）の製剤；（ｍ）５−アミノサリチル酸およびそれのプロドラッグ、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤ならびに細胞毒性癌化学療法薬などの他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。

第２の有効成分に対する本発明の化合物の重量比は変動し得るものであって、各成分の有効用量によって決まる。通常は、それぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、ＮＳＡＩＤに対する本発明の化合物の重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物および他の有効成分の併用も、概して上記の範囲内であるが、各場合について、各有効成分の有効用量を用いるべきである。

そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別個または併用で投与することができる。さらに、１種類の薬剤の投与を、他の薬剤の投与の前、同時または後に行うことができる。

本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例：筋肉、腹腔内、静脈、ＩＣＶ、大槽内の注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、吸入噴霧投与、経鼻投与、膣投与、直腸投与、舌下投与または局所投与することができ、単独もしくは組み合わせて、各投与経路に適した従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む好適な単位製剤に製剤することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物は、ヒトでの使用において有効である。

本発明の化合物を投与するための医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。いずれの方法にも、１以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを組み合わせる段階がある。医薬組成物は通常、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混和し、必要に応じて、得られた物を所望の製剤に成形することで製造される。医薬組成物には、対象の活性化合物を、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するだけの量で含有させる。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。

有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、または公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それにはさらに、米国特許第４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングを施して、徐放用の浸透圧性治療用錠剤を製剤することができる。

経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分を例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの水系もしくは油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、または例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。

油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。

水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、またはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。

シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。

医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。

本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコール類がある。

局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。

本発明の医薬組成物および方法にはさらに、上記の病的状態の治療に通常用いられる前述のような他の治療上活性な化合物を含ませることができる。

ケモカイン受容体調節が必要な状態の治療、予防、改善、管理またはリスク低下では、適切な用量レベルは通常、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日であり、それは単回または複数回で投与することができる。好ましくは、用量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、用量を０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、有効成分を１．０〜１０００ｍｇ含む錠剤、好ましくは有効成分を２．０〜５００ｍｇ、より好ましくは３．０〜２００ｍｇ、特には１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇ含む錠剤の形で組成物を提供して、治療を受ける患者への用量を症状に応じて調節する。その化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回もしくは２回の投与法で投与することができる。

しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用期間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、治療を受けている宿主などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。

本発明の化合物の製造方法をいくつか、下記の図式および実施例に示す。原料は、公知の手順によって製造されるか、または説明の方法に従って製造される。

上記のケモカイン活性調節剤１−４は、２つの主要経路のうちのいずれかによって良好に合成することができる。それらのうちの一つによれば、保護ホモキラル（Eliel, E. E., Wilen, S. H., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York）アミノ酸１−１を、好適な活性化の後、８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（１−２、中間体３またはそれの類縁体）とカップリングさせ、保護基を脱離させる（Greene, T., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991）。これを図式１Ａに示した。

別の手順図式１Ｂでは、完全に組み立てられたホモキラル３−アミノ置換シクロペンタンカルボキサミド１−６をケトン１−５で還元的にアルキル化し、必要に応じて、そうして形成されたジアステレオマー異性体を、好適なクロマトグラフィーまたは他の物理的手段によって分離する。そのシクロペンタンカルボキサミドは、３−オキソ−基（１−８）も有し得るものであり、これも同様に、必要に応じて好適なホモキラルアミン１−７を用いる還元的アミノ化段階によって、所望の最終化合物に変換することが可能であると考えられる。この後者の経路は、ジアステレオマー異性体の混合物を不可避的に生じる可能性があり、それらは好適なクロマトグラフィーその他の物理的方法を用いて分離することができると考えられる。

これらの一般的手法のいずれにも、長所と短所がある。図式１Ａに示した合成経路の長所は、キラル合成段階ならびにジアステレオマー異性体分離を大量で容易に入手可能な原料で行うことが可能であるという点にある。アミド形成を最後から２番目の段階として行うことで、感受性のピリドンを扱わなければならない合成操作数が減る。他方、図式１Ｂに示した合成経路では、合成における多様性を大きくすることができ、一般にその経路は比較的短い。しかしながら、この経路では最終段階としてジアステレオマー異性体分離が必要である。

第１の一般的合成手法の１例を図式２に示した。この合成手順は、Ｒ^１基が簡単またはイソプロピルなどの分岐のアルキル基であり、アミンが置換基を持たない簡単な脂環式基を有する場合（Ｒ^１６＝Ｈ）に最も良好に使用可能である。

これによれば、市販の（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロペンテンカルボン酸のアミノ基を、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護し（Greene, T., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991）、５員環内に含まれる二重結合を飽和させる（２−３）。好適な酸塩を臭化ベンジルでアルキル化することで、エステル２−４を製造することができるが、他の手順も同様に好適である場合がある。その保護基を標準的な酸性条件下で脱離させ、ベンゾフェノン・シフ塩基を形成して（２−６）、その後のＲ^１基導入を助ける。２−６の塩基介在Ｃ１−アルキル化は、アミノ基と同じ側から起こってトランス異性体を与える場合、または反対側から起こって（主要生成物）シス異性体２−７を生じる場合がある。これらはカラムクロマトグラフィーによって容易に分離できると考えられ、所望のシス異性体を次に用いる。

２−８の単離および精製を容易にするため、シフ塩基の酸触媒開裂後に標準的なＢＯＣ保護を行い（２−８）、好適な精製後に、そのＢＯＣ基を通常の条件下で脱離させる。その分子のアミン部分を、例えば適切なケトンで還元的アルキル化することで完成させて、２−１０を得ることができる。２−１１における２級アミンを保護する必要があり、トリフルオロアセチル基が特に好適である。ベンジルエステルは多くの手順によって開裂させることができ、パラジウム触媒水素化分解を利用して、２−１２を得ることが可能であることが認められた。

２−１２を製造する上でそれより若干短い手順も、図式２に示してある。これによれば、２−１３におけるＢＯＣ保護基を上記の方法に従って脱離させ、２−１４と好適なケトン（例：テトラヒドロピラン−４−オン）との間の還元的アミノ化によって完成したアミン部分が得られる。次に、その２級アミンを、例えばトリフルオロアセトアミドとして保護し、分子のシクロペンタン核内に含まれる二重結合とベンジルエステル基の両方を、ワンポットパラジウム触媒水素化で脱離させて２−１２を得る。

Ｒ^１６が水素以外の置換基を表す場合、別のキラル中心が生じる。これによってさらに、合成操作中に分離しなければならないジアステレオマー異性体の数が増える。図式１Ａに示した一般的手順の利用が、やはり有利である。関連する合成操作の順序および特徴は図式２に記載のものと同様であり、工程は図式３に示してある。これによれば、不飽和ベンジルエステル２−１４を好適なケトン（この場合は３−メチル−テトラヒドロピラン−４−オン）で還元的にアルキル化して、３−１を得る。このアミンは、ジアステレオマー異性体の混合物を表し、それの分離はこの段階ではかなり難しい。従って、混合物３−１を、Ｒ^１置換基を付加させるＣ１−アルキル化段階に用いる。これは、塩基介在エノレート形成とそれに続く好ましくは低級ハロアルカンでのアルキル化によって行う。エノレートの発生には多くの塩基を用いることができ、カリウムヘキサメチルジシラザンが特に有用である。アルキル化剤はアミンと同じ側または反対側からエノレートに近づくことができることから、２組の異性体生成物（３−２）が形成される。この混合物のそれの構成成分への分離はこの段階では問題があることから、その化合物を次の段階に直接用いることが有利である。好適な塩基存在下に無水トリフルオロ酢酸と３−２を反応させることで、２級アミン基を、トリフルオロアセトアミドの形で保護する。この段階で、エノレート−アルキル化段階で生じた個々のシスおよびトランス異性体を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって２組のジアステレオマー異性体に分離することができる。次に、シス−生成物３−３を水素化して二重結合を飽和させ、しかもベンジルエステル保護基も脱離させることで３−４を得るか、またはそれを分取キラルカラムクロマトグラフィーによって単一の異性体（３−５および３−６）に分離する。後者は、キラルパック（Chiralpak）ＡＤカラム（Diacel）および溶離液としてのエチルアルコールとヘキサンの混合液を用いることで容易に行われる。３−３の場合と全く同様に、ベンジルエステル保護基および二重結合をワンポット水素化で脱離させることができる。別法として、不飽和ベンジルエステル２−１４を、塩基性窒素でｔｅｒｔ−ブチルカーバメート３−９として保護し、これを次に上記の方法に従ってエノレートを介してアルキル化して、シス／トランス異性体混合物を得る。これは、上記のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって単一のジアステレオマー異性体に分離することができる。次に、個々のシス−異性体３−１０を脱保護し、得られたアミン３−１１について還元的アミノ化を行う。次に、２級アミン３−１２を、上記の方法に従ってトリフルオロアセトアミド３−３として保護する。

ベンジルエステル２−９を適切なケトン（この場合は３−メチル−テトラヒドロピラン−４−オン）で還元的にアルキル化して３−１２（図式３）を得る合成手順によっても、３−７のエナンチオマー的に純粋なサンプルを得ることができる。この異性体混合物を個々のトリフルオロアセトアミドに変換し、それらをシリカゲルでの注意深く行うクロマトグラフィー分離によって分離する。３−１３の簡単な（例：水素化分解的）脱ベンジル化を行って、酸中間体３−７を得る。

合成が本文書に記載されている非常に多くの数の中間体および実施例化合物を、図式１Ｂに示した一般的手順に従って合成することができる。これによれば、完全に組み立てたアミノ誘導体１−６をケトン１−５で還元的にアルキル化するか、あるいは３−オキソ−誘導体１−８を還元的にアミノ化して所望の生成物を得る。前者の手順は、Ｒ^１基が低級アルキル（例：トリフルオロエチル）である場合に容易に適用可能であり、アミド結合を簡単なカップリング手順によって形成することができる。関連する化学段階を図式４にまとめた。

これによれば、市販の（１Ｓ）−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（４−１）を水素化して、５員環内に存在する二重結合を飽和させ、ラクタムを酸性条件下に加水分解的に開環させる。酸触媒エステル化によってメチルエステル（４−３）を導入し、アミノ基を上記の方法に従ってシフ塩基の形態で保護することができる。例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を用いてエステルエノレートを形成し、適切なハロアルカンを用いてアルキル化することができる。アルキル化剤はＣ３のアミノ基と同じ側（トランス生成物を生じる）または反対側（シス異性体を与える）からエノレートに近づくことができることから、前者の段階はシクロペンタン環のＣ１での立体化学を混乱させる。次に、イミン保護基を酸で開裂させ、アミンをｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（４−５）で再度保護することができる。この段階で、２種類の異性体をカラムクロマトグラフィーを用いて容易に分離することができ、所望のシス異性体を次に用いる。塩基触媒エステル加水分解によってカルボキシルを遊離させ、標準的なアミド結合形成によってイソキノロン１−２を付加させる。次に、ＢＯＣ−保護基を酸で脱離させて、１−６を得ることができる。

この場合、構造１−４中のＲ^１基がより複雑な置換アルキル基を表す場合、またはそれがキラル中心を有する場合、完全に組み立てた酸中間体１−１（図式１Ａ）を介して上記のケモカイン活性調節剤を合成することが有利である。この手順の１例を図式５に示してある。この場合、Ｒ^１基は１−ベンゾイル−１−エチル基を表す。この手順によれば、３−オキソシクロペンタンカルボン酸（Stetter, H., Kuhlmann, H., Liebigs Ann. Chem., 1979, 7, 944-9）を、それのｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換した。多くの手順をこの変換に用いることができる。少量では、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル尿素の使用が特に有利である。次に、３−オキソ基をアセタールとして保護し、エノレート（強塩基を用いて形成）とアセトアルデヒドとの間のクライゼン型縮合によって、所望のＣ１−ヒドロキシエチル中間体５−３を得る。この縮合は、多くの同族アルデヒドおよびケトンを用いて良好に行うことができる。この段階では、アセタール保護基（酸性条件）を脱離させ、次に例えばベンゾイル基によって側鎖のヒドロキシルを保護することが有利である（５−６）。この中間体は２つのキラル中心を有することから、２つのジアステレオマー異性体対（スレオおよびエリスロ）からなる。これらは、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて良好に分離することができ、Ｃ１−（Ｓ）−絶対立体化学（５−６）を含むジアステレオマー異性体対を次に用いる。次に、アキラルであるか可能であればホモキラルであるアミン（１−７）で還元的アルキル化することでアミン基を完成させる。所望のシス−ジアステレオマー異性体をシリカゲルカラムを用いて分離し、この側鎖ジアステレオマー異性体の混合物を半分取キラルセルＯＤカラムを用いて単一のエナンチオマーに分離する。アミン基とカルボキシ基の両方が直交するように操作できるようにするため、２級アミンをトリフルオロアセトアミド（５−８）の形で保護する。そうして、エステル保護基を脱離させることができ、それによって最後から２番目の酸５−９を得る。

この場合、シクロペンタン核内に含まれる二重結合を保持することが望まれる場合、図式１Ｂに示した経路を介して進行させることが有利である。ホモキラル不飽和４（Ｓ）−アミノシクロペンテンカルボン酸メチル（６−１）を、この手順（図式６）に従って、２，５−ジメチルピロールの形で保護するが、それは高温でアミンを２，５−ペンタジオンと反応させることで行うことができる（６−２）。次に、強塩基で形成したエノレートを、好適なハロアルカン（この場合は２−ヨードプロパン）を用いてアルキル化する。やはり、所望のシス生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、これをさらに合成で用いる。そのエステルを多くの条件下で開裂させることができ、この場合は高温での塩基触媒加水分解を良好に用いることができる。そのアミド結合形成には酸の活性化が必要であり、それは例えば、この場合はメタンスルホニルクロライドを用いた混成無水物の形成によって行うことができる。アミンの性質に応じて、活性化酸を反応させて、室温または若干高い温度で所望のアミドを形成する。この製造段階で、例えば高温にてヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を用いてアミン保護基を脱離させる。

次に、一般図式１Ａおよび１Ｂに従って、これらの高度な中間体をアミンまたはケトンと反応させることで、最終的なケモカイン活性調節剤を合成することができる。これらの変換に用いられる簡単な構造のアミンまたはケトンは、市販されているか、下記に記載の手順によって得ることができる。

非常に重要な８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンの製造について、図式７に記載している。開発された手順の一つ（図式７Ａ）によれば、市販の２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジンをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させる。この変換では、原料のピリジンに存在する塩素原子の一つをアルコキシドで置き換えることで、マスクされたピリジン基を形成する。次の段階では、第２の塩素をシアニド基で置き換えるが、この変換はＰｄ触媒反応を用いて最も良好に行われる。次に、ニトリルを水素化することでアミノメチル基を得て、ｏ−ニトロフェニルスルホニルクロライドとの反応によって７−５を得る。スルホンアミド基の酸性の特徴を考慮すると、温和な塩基（例：炭酸カリウム）を用いて、１，２−ジブロモエタンを用いる所望のＮ−アルキル化を行うことができ、マスクされたピリジン基のため、アルキル化剤を大過剰に用いることができる。ピリジンのマスク除去を酸を用いて行い、塩基介在閉環によって第２の環７−８を完成させる。スルホンアミドの脱離は、カリウムチオフェノレートを用いて最も良好に行われ、生成物の単離を容易にするため、粗取得物を標準的な条件下でＢＯＣ_２Ｏで保護する。そして、その生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができ、標準的な酸触媒ＢＯＣ開裂によって、この合成を完了させる。

別の手順を図式７Ｂに示した。市販の４−トリフルオロメチル−６−クロロ−２−ピコリンを、標準的な条件下にＮＢＳで側鎖臭素化した。次に、そのハライドをアジド基で置き換え（７−１３）、これを還元して個々のアミンとする。次に、スルホンアミド形成とそれに続くアルキル化を、前述の方法に従って行うことができる。次の芳香族塩素の置き換えは、分子内閉環による隣接窒素の活性化に依存するものである。このピリドニウム種７−１７を形成した後、高温で水を用いて、所望の置き換えを行う。望ましくない副反応を回避するため、この変換時には酸性条件を用いる。例えばＬ−アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えて収量を維持することも有利である。次に、最終的な一連の操作を、前述の方法に従って行う。

ピリドン７−１０を合成できると考えられるさらに別の合成手順を図式７Ｃに示してある。この手順によれば、ジ置換アセチレンを一連の分子内求核付加で環化させて、一つの直列プロセスで環系を形成する。これによれば、モノ保護エチレンジアミン７−１９を前述の方法に従ってニトロベンゼンスルホニルクロライド７−１８と反応させる。酸性スルホンアミド基を、炭酸カリウムなどの弱塩基存在下にプロパルギルブロマイドでアルキル化する。β−ヨード−γ−トリフルオロプロピオン酸エチルのＰｄ触媒カップリングによって、ピリジン環の要素を導入する。そしてＢＯＣ保護基を脱離させ、塩化水銀（ＩＩ）を加えて環化を誘発する。その後の段階は上記で記載のものと同じである。

２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−オンの３−置換類縁体のいくつかを、これらの合成操作時に頻繁に利用した。これらの化合物は、購入したものか、公知の手順に従って製造したものである。しかしながら、一部のもの、特にはホモキラルのものを製造する合成手順は独立に開発しなければならなかった。これらの例を、図式８Ａおよび８Ｂに示してある。

キラルな３−メトキシテトラヒドロピラン−４−オンの製造を図式８Ａに示してある。これによれば、市販の２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−オンを強塩基で処理して個々のエノレートを形成し、それをアシル化して、Ｏ−ベンゾイルエノールエーテル８−２を得ることができた。キラルエポキシ化は、Ｌ−エポキソン（Epoxone）を用いて良好に行うことができ、少量の望ましくないエナンチオマーはキラルＨＰＬＣ（キラルパック（Chiralpak）ＡＤ）によって容易に分離することができた。ホモキラルエポキシ−エステルの酸触媒メタノリシスによって、３−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−テトラヒドロピラン８−４を得た。

次に、標準的なウィリアムソンのエーテル化によって、それの個々のメチルエーテルを形成することができた。明らかにこの手順は、ラセミ体の製造にも好適である。

３−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−オンおよび相当するエナンチオマー的に純粋な４（５）−アミノ−３（Ｒ）−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロピランの製造を図式８Ｂに詳細に示してある。

この合成手順は、上記のテトラヒドロピラノン８−１から開始し、それをリチウムヘキサメチルジシラザンでそれのエノレートに変換し、ヨウ化メチルでアルキル化した。ベンズヒドリルアミンを用いた還元的アミノ化とそれに続くベンズヒドリル基の触媒による切断によって、窒素を導入することができる。次に、得られたアミン８−８を例えばベンジルオキシカルボニル基で保護することができ、望ましくない（少量の）トランス異性体をカラムクロマトグラフィーを用いて分離することができる。キラルパックＡＤカラムを用いる分取キラルＨＰＬＣ分離によって、個々の単一の異性体を得ることができた。ベンゾキシカルボニル基の開裂は、触媒としてパラジウム／活性炭を用いて水素によって容易に行うことができた。

次に、製造については前述した中間体を用いて、図式１Ａおよび１Ｂに示した一般的合成経路に従って、最終的なケモカイン活性調節剤を製造することができた。

下記の内容は、下記の実施例で使用される化合物または市販されていない可能性がある下記実施例で使用される化合物に代えることができる化合物の製造についての代表的な手順である。

場合により、前記の反応図式を行う順序を変えて、反応を促進したり、または望ましくない反応生成物を回避することができる。下記の実施例は、さらに詳細な説明を行うことのみを目的として提供されるものであって、開示の発明を限定するものではない。

溶液の濃縮は通常、減圧下にロータリーエバポレータで行った。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で行った。ＮＭＲスペクトラムは、別段の断りがない限りＣＤＣｌ_３溶液で得たものである。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位である。略称：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、飽和水溶液（ｓａｔ′ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。

中間体１

手順Ａ
段階Ａ

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．１６ｇ、１１７．２９ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジン（ランカスター（Lancaster）、１２１８４）（１６．８９ｇ、７８．２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を滴下し、攪拌を０℃で２時間続けた。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注ぐことで反応停止し、粗生成物をヘキサンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機相を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を留去して乾固させた。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン混合物を用い、酢酸エチル濃度を０％から１０％まで徐々に上昇させるシリカゲルでの勾配カラムクロマトグラフィーによって、生成物をさらに精製して、１６．５４ｇ（６５．２１ｍｍｏｌ、８４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｂ

前段階からのクロライド（１１．１４ｇ、４４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１０．３３ｇ、８８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３．９０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中混合物を、窒素／真空サイクルによって十分に脱気し、９５℃で終夜攪拌した。水２００ｍＬに投入することで反応停止し、生成物をヘキサンで抽出した。有機層をセライト層で濾過し、溶媒留去して乾固させて、主要な不純物としてトリフェニルホスフィンを含む粗生成物１２．１０ｇを得た。この残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした。過酸化水素の水溶液（１０ｍＬ、３０％）を加え、この混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を留去して乾固させ、生成物を段階Ａに記載のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、０％から５％）によってトリフェニルホスフィンオキサイドから分離した。この手順に従って、純粋な生成物４．５９ｇ（１８．７９ｍｍｏｌ、４３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｃ

段階Ｂからのニトリル（４．３９ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２７ｇ）のエチルアルコール（１６０ｍＬ）および水酸化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）混合液中の溶液を、パール振盪器中にて約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）圧で４時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。得られた粗生成物（４．０１ｇ）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階Ｄ

前段階からのアミン（９９７ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、２−ニトロフェニルスルホニルクロライド（アルドリッチ（Aldrich））の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を注射器で加えた。反応混合物を冷却せずに３０分間攪拌し、水で反応停止した。粗生成物を塩化メチレンで抽出し（３０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸マグネシウム）、溶媒を留去して乾固させた。残留物（１．９２６１ｇ）を、０％から８０％の酢酸エチル勾配を用いる上記のシリカゲルカラムで精製した。この手順に従って、純粋な取得物９６４ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ、５３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、６．９２、（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｂｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｅ

段階Ｄに合成を記載したスルホンアミド（３３３ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２９ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中混合物をジブロモエタン（１．４４ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して６０℃として２時間経過させた。反応混合物を水３０ｍＬに注ぎ、ヘキサンで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで逆洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去して乾固させることで、純粋な生成物３３６．８ｍｇ（０．６２３ｍｍｏｌ、８２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｂｍ、３Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｆ

前段階からのｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３３０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。溶媒留去して乾固させ、残留物をヘキサンで希釈し、数回溶媒留去して、粗生成物３６７ｍｇをオフホワイト固体の形で得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ_６））：８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、２Ｈ）。

段階Ｇ

前段階からのブロマイド（１６４ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）および脱水炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）溶液を窒素／真空サイクルによって十分脱気し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、３％のＬ−アスコルビン酸を含む１０％クエン酸水溶液で反応停止した。水層をさらに３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、純粋な生成物１０８．３ｍｇ（０．２６９ｍｍｏｌ、８０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、４Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。

手順Ｂ
段階Ａ

２−クロロ−６−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン（２１．１８ｇ、１０８．３ｍｍｏｌ、メイブリッジ（Maybridge）ＣＤ１０４５２）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２１．２０ｇ、１１９．２ｍｍｏｌ、アルドリッチ）の四塩化炭素（２００ｍＬ）溶液をゆるやかに還流下に攪拌しながら、２，２′−アゾビスブチロニトリル（１．８７ｍＬ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）溶液を滴下した。加熱を３時間続けてから、反応混合物を放冷して室温とし、水で洗浄し（１００ｍＬで４回）、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物（３４ｇ）を、酢酸エチル／ヘキサン混合物を用い、酢酸エチル濃度を０％から徐々に上昇させて分離終了時には５％とするシリカゲルカラムで精製した。このようにして、２−（α，α−ジブロモメチル）−６−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン９．６ｇ、所望の２−（α−ブロモメチル）−６−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン（４４％）１３．１ｇおよび未反応原料９．０３ｇを得た。

２−（α，α−ジブロモメチル）−６−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）。２−（α−ブロモメチル）−６−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）。

段階Ｂ

前段階からのブロマイド（３．７８ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（８．８５ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中混合物を、室温で窒素下に２４時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、生成物をヘキサン：ジエチルエーテル／９：１混合物で抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。精製終了時の酢酸エチル濃度が２０％に達した以外は、段階１に記載の方法で、残留物（３．７５ｇ）をさらに精製した。このようにして、純粋な生成物２．５１ｇ（７８％）を得ることができた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）。

段階Ｃ

前段階からのアジド（１０．４ｇ、４４．２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３．９３ｇ、５３．１１ｍｍｏｌ）の水１０ｍＬ含有ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌し、その後、それを加熱して６０℃として１時間経過させた。溶媒を減圧下に留去し、残留物を２ＮＨＣｌ１００ｍＬに溶かした。非塩基性の副生成物を塩化メチレンで抽出し（５０ｍＬで４回）、合わせた有機抽出液を２ＮＨＣｌで逆洗浄した。合わせた水相をセライトで濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物が塩酸塩の形で残った。それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階Ｄ

前記アミン塩酸塩（６．０７ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ）および２−ニトロフェニルスルホニルクロライド（５．４４ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）混合液中の溶液を３時間高攪拌した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物（１１．０５ｇ）を、溶離液として塩化メチレン（１００％）を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物６．１３ｇ（６３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．０１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。

段階Ｅ

前段階からのアミド（３．０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）、ジブロモエタン（３．３ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１０．４７ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を放冷して室温とし、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）上に注ぐことで反応停止した。生成物を、ヘキサンおよびジエチルエーテルの混合液で抽出した（４：１、１００ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物（５．９１ｇ）を、溶離液として塩化メチレン（１００％）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。このようにして、純粋な生成物１．８７６ｇ（４９％）を得ることができた。それを直ちに次の反応で用いた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｂｍ、３Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）。

段階Ｆ

前段階からのブロマイド（１．８７ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸（１．１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）混合液中溶液を、１１０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去して乾固させ、残留物を水（１００ｍＬ）と塩化メチレン（１００ｍＬ）との間で分配した。水相をＤＣＭで４回抽出し、濃縮し（２．５１ｇ）、酢酸エチル勾配０％から１００％を用いる上記の勾配クロマトグラフィーによって精製した。生成物（９５２ｍｇ、６７％）をジエチルエーテルでの磨砕によって脱色して、オフホワイト固体８９９ｍｇを得た。この化合物のスペクトルおよびクロマトグラフィーの両方での挙動は、標準サンプルのものと一致していた。

手順Ｃ
段階Ａ

４，４，４−トリフルオロ−２−ブチン酸エチル１０．０ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５０ｍＬ）溶液を０℃にて、ＨＩ（８０．０ｍｍｏｌ、１０．０１ｍＬ、５７％水溶液）で処理し、混合物を０℃で１時間攪拌した。室温でさらに１時間後、チオ硫酸ナトリウム水溶液で反応停止し、重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。標題生成物を黄色油状物として得た（それ以上精製せずに）（１４．６ｇ（８２％））。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ７．１１（ｓ、１Ｈ）、４．２４〜４．３０（ｑ、２Ｈ）、１．２９〜１．３３（ｔ、３Ｈ）。

段階Ｂ

ｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カーバメート１０．０ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に０℃で攪拌しながら、それにトリエチルアミン２６．０ｍＬ（１８７．２ｍｍｏｌ）と、次に２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド少量ずつを加えた。得られた透明黄色溶液を０℃で３０分間攪拌し、次に室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた油状物をエーテルで希釈し、水で抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。標題生成物２１．４９ｇ（１００％）を油状物として得て、それ以上精製しなかった。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ８．１４〜８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．８８〜７．９０（ｍ、１Ｈ）７．７５〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｂ、１Ｈ）、３．２８〜３．３１（ｔ、２Ｈ）、３．２４〜３．２６（ｔ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１３Ｈ_１０Ｎ_３Ｏ_６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：３４６．１０、実測値：３４６．２５。

段階Ｃ

段階Ｂで合成について記載したスルホンアミド中間体２１．４０ｇ（６１．９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７．１０ｇ、１２３．９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２００ｍＬ）懸濁液を冷却して０℃とし、注射器を用いてプロパルギルブロマイドを徐々に加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、標題化合物（２２．７６ｇ、９６％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ８．０１〜８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．６８（ｍ、３Ｈ）、４．４７（ｂ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．４８〜３．５２（ｔ、２Ｈ）、３．３３〜３．３５（ｔ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｄ

火炎乾燥２５０ｍＬ三頸丸底フラスコに窒素雰囲気下にて、合成について段階Ａに記載のヨード中間体１４．６ｇ（４９．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）０．８９５ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）、［（Ｐｈ_３Ｐ）_３］_４Ｐｄ２．６２ｇ（２．２６ｍｍｏｌ、５モル％）および炭酸カリウム２４．９５ｇ（１８０．５６ｍｍｏｌ）を入れた。脱水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）と、次に段階Ｃからのアルキン１７．３ｇ（４５．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で５時間攪拌した。過剰の炭酸カリウムを濾過し、得られた黒色濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１５％から２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、標題生成物１７．６９ｇ（７１％）を油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ８．００〜８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．６４〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｂ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、３．５５〜３．５８（ｔ、２Ｈ）、３．３６〜３．３８（ｔ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．２４〜１．３０（ｔ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２２Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_８Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：５５０．１４、実測値：４５０．０５（ｍ−１００）。

段階Ｅ

前段階からのＢＯＣ保護アミン（１７．６９ｇ、３２．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を、飽和ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ溶液２００ｍＬで０℃にて処理し、混合物を２時間攪拌した。溶媒を留去して、標題化合物１４．７０ｇを黄褐色結晶固体として得た（ＨＣｌ塩）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：４５０．０９、実測値：４５０．０５。

段階Ｆ

前段階からのアルキン（１４．６ｇ、３０．０４ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に室温で攪拌しながら、塩化水銀（ＩＩ）０．８１ｇ（３．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８．２２ｍＬ（６０．０８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を室温で５分間、次に６５℃で３０分間攪拌し、溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％から３５％酢酸エチル／メチルｔ−ブチルエーテルで溶離）によって、標題化合物１０．０９ｇ（８３％）を得た（エーテルで磨砕）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ８．０９〜８．１２（ｄｄ、１Ｈ）、７．７２〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．２４〜４．２６（ｔ、２Ｈ）、３．７８〜３．８０（ｔ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１５Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：４０４．０４、実測値：４０４．０５。

中間体２

２５０ｍＬ反応フラスコに炭酸カリウム（８．５５ｇ、６１．８８ｍｍｏｌ）を入れ、高真空下に火炎乾燥した。それを窒素雰囲気下に放冷して室温とした。固体中間体１（８．３２ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）をそれに加え、反応フラスコを窒素の静的雰囲気下に置き、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を注射器で加えた。得られた懸濁液を真空／窒素サイクルで脱気し、ベンゼンチオール（２．６５ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を注射器で室温にて加えた。攪拌を室温で１時間続け、その後にＨＰＬＣ分析によって、原料のスルホンアミドの消失を確認した。固体ＢＯＣ_２Ｏ（１３．５０ｇ、６１．８８ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温でさらに３時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、クエン酸（１００ｇ）およびＬ−アスコルビン酸（２５ｇ）の水溶液（水５００ｍＬ）に投入することで反応停止した。生成物をジエチルエーテルで抽出し（１００ｍＬで５回）、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物（２２ｇ）を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン混合物（酢酸エチル０％から１００％）を用いる勾配ＭＰＬＣによって精製して、純粋な生成物４．９５ｇ（７５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｂｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１４Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ^＋］計算値：３１９．１２、実測値：３１９．１０。

中間体３

中間体２（４．５４ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）の４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をトルエンとともに数回共沸させ、重量にもはや低下が認められなくなるまで高真空下に乾燥させた。これによって、所望の生成物（３．６５ｇ、１００％）をＨＣｌ塩の形で得た。この固体をジエチルエーテル５０ｍＬにて室温で磨砕し、濾過したら、さらなる精製を行うことができた（２．８７ｇ、７９％、オフホワイト粉末）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_９Ｈ_９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ［Ｍ＋Ｈ^＋］計算値：２１９．０７、実測値：２１９．０５。

中間体４

手順Ａ
段階Ａ

（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−シクロペン−２−エンカルボン酸（１２７ｇ、１．０ｍｏｌ）、水（２５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（１６８ｇ、２．０ｍｏｌ）およびＴＨＦ（７５０ｍＬ）の混合物を３０分間攪拌し、固体Ｂｏｃ_２Ｏ（２３０ｇ、１．０５ｍｏｌ）を加えた。攪拌を週末にかけて続け、濾過し、溶媒留去してＴＨＦを除去した。その残留物に０℃で、ｐＨ＝３．０となるまで２ＮＨＣｌ水溶液（約５００ｍＬ）を加えた。得られた沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、終夜真空乾燥した。所望の酸をこのようにして白色固体の形で得た（２２７ｇ、１００％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｂ

酸（中間体４手順Ａ段階Ａ）（２２７ｇ、１．０ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液を、約２２．７ｋｇ（５０ポンド）の水素下に１時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を溶媒留去して乾固させた。残留物を塩化メチレンに溶かし、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾液を溶媒留去して乾固させ、真空乾燥した。標題化合物を明黄色固体として得た（２２６．０ｇ、９９％）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１１Ｈ_１９ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ^＋］計算値：２３０、実測値：２３０。

段階Ｃ

酸（中間体４手順Ａ段階Ｂ）（２２６．０ｇ、１．０ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液を機械攪拌しながら、それに固体炭酸カリウム（２１０ｇ、１．５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間攪拌し、次に無希釈のベンジルブロマイド（１１８ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を一気に加えた。発熱反応が認められた。室温で３時間攪拌後、混合物全体を氷−水混合物（１０００ｍＬ）に投入し、粗生成物をエーテルで抽出した（８００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、黄色固体を得た。この固体を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（４００ｍＬ）と混合し、終夜攪拌し、濃縮した。得られた固体を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。標題生成物をＨＣｌ塩として得た（１４０ｇ、５５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｄ

アミノベンジルエステルＨＣｌ塩（中間体４手順Ａ段階Ｃ）（１２７ｇ、０．５ｍｏｌ）を塩化メチレン５００ｍＬに懸濁させた。ベンゾフェノンイミン（９１ｇ、０．５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜攪拌し、濾過して無機塩を除去した。濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物をトルエン２００ｍＬに溶かし、再度溶媒留去した。この手順をさらに１回繰り返した。（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジフェニルメチレン）アミノ］シクロペンタンカルボン酸ベンジル（１７８ｇ）を褐色油状物として得て、それ以上精製せずに次の段階で用いた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、ＩＨ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、８Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）。

段階Ｅ

シフ塩基（中間体２手順Ａ段階Ｄ）（７６．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を、窒素保護雰囲気で冷却して−７８℃とした。攪拌しながら、ＬＤＡ（２．０Ｍ、１１０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）のヘプタン溶液を２０分間かけて加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ヨウ化イソプロピル６８ｍＬ（４４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。攪拌をさらに３０分間続けた。冷却浴を外すことで、反応温度を上昇させて０℃とした。２時間攪拌後、混合物全体を溶媒留去してＴＨＦを除去した。残留物をエーテル（１０００ｍＬ）に溶かし、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。粗生成物をＴＨＦ５００ｍＬに溶かし、１ＮＨＣｌ４００ｍＬと混合し、１時間攪拌し、５０℃で溶媒留去してＴＨＦを除去した。その水溶液をヘキサン（３回）で抽出し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし（ｐＨ＞９）、Ｂｏｃ_２Ｏ（５３ｇ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液と混合し、３０分間攪拌した。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として得た（約１：１、２４ｇ）。ＭＰＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でさらに精製することで、単一のシス異性体（先に溶出、５．０ｇ）およびトランス異性体（遅く溶出、４．３ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ_２１Ｈ_３１ＮＯ_４計算値：３６１；実測値：３６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

段階Ｆ

上記のシス−Ｂｏｃアミノエステル（１．２５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン２０ｍＬと１時間攪拌し、溶媒留去し、高真空下に乾燥させて、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸ベンジル塩酸塩（１．０５ｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ_２の計算値：２６１；実測値：２６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

段階Ｇ

上記のアミノエステル（ＨＣｌ塩、１．０５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（４Å、１．０ｇ）、ＤＩＥＡ（０．７８ｇ、６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．３３ｇ、６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中混合物を終夜攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、濾過して、不溶物を除去した。粗生成物を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去し、高真空下に乾燥させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階Ｈ

粗アミノエステル（中間体４手順Ａ段階Ｇ）（６．８５ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（５．６ｍＬ、３９．６８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物に、ＴＦＡＡ（６．９１ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。それを１ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（２０／８０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（３．７ｇ、４２．２％）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２３Ｈ_３１Ｆ_３ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ^＋］計算値：４４２．２１、実測値：４４２．３。

段階Ｉ

アミド（中間体２手順Ａ段階Ｈ）（４．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、水素風船下に２時間攪拌してから、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して、標的の酸を得た（３．９２ｇ、９９％）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１６Ｈ_２５Ｆ_３ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ^＋］計算値：３５２．１７、実測値：３５２．１５。

手順Ｂ
段階Ａ

Ｂｏｃ−アミノ酸（中間体４手順Ａ段階Ａ）（１５９ｇ、０．７ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液を磁気攪拌しながら、それに固体炭酸カリウム（１３８ｇ、１．０ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間攪拌し、無希釈のベンジルブロマイド（８４ｍＬ、０．７ｍｏｌ）を一気に加えた。発熱反応が認められた。室温で終夜攪拌後、混合物全体を氷−水混合物（１０００ｍＬ）に投入した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した（８００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、褐色油状物を得た。この取得物を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（３５０ｍＬ）と混合し、ガス発生が認められなくなるまで攪拌した。エーテル（５００ｍＬ）を加え、沈澱を濾過によって回収し、エーテルおよびヘキサンで洗浄した。所望の生成物をＨＣｌ塩として得た（１６４ｇ、９３％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：７．３８（ｍ、５Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｂ

アミノエステルＨＣｌ塩（段階Ａ、手順Ｂ、中間体４）（３８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラン−４−オン（１５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、２０ｇ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）中混合物に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４２．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を複数回で加えた。添加完了後、混合物を室温で終夜攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、セライトで濾過した。粗生成物を塩化メチレンで抽出し（３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ_４ＯＨ水溶液＋ＭｅＯＨ／１：９）／ＤＣＭ（１：９））によって精製した。所望の分画を合わせ、溶媒留去した。残留物をＴＨＦと混合し、溶媒留去し、トルエンに溶かし、溶媒留去し、真空乾燥して、明褐色油状物（３８ｇ、８４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．３８（ｍ、５Ｈ）、５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）。

段階Ｃ

固体カリウムビス−（トリメチルシリル）アミド（３０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに窒素下で、脱水ＴＨＦ５００ｍＬを加え、−７８℃で冷却した。アミノエステル（中間体４手順Ｂ段階Ｂ）（３８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、２０分以内に加えた。ドライアイス−アセトン浴をドライアイス−水（約−１５℃）に変えた。混合物を−１５℃で１時間攪拌し、再度冷却して−７８℃とした。ヨウ化イソプロピルの無希釈溶液（６５ｍＬ、３７８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを−１５℃浴に入れた。数分後、大量の白色沈澱の形成が認められた。反応混合物をさらに１時間攪拌し、氷および水の混合物に投入し、エーテルで抽出した（３回）。エーテル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、再度硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。粗生成物の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。この溶液に、ピリジン（３３ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（２７ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、水で反応停止した。有機相を分離し、２ＮＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、明褐色油状物を得た（４１ｇ、７４％）。^１Ｈ−ＮＭＲは、シス／トランス異性体の５：１混合物を示した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：シス−異性体：６．０６（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｍ、１Ｈ）、トランス：５．９２（ｍ、０．２Ｈ）、５．７９（ｍ、０．２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２３Ｈ_２８Ｆ_３ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ^＋］計算値：４４０、実測値：４４０。

段階Ｄ

不飽和ベンジルエステル（段階Ｃ、手順Ｂ、中間体４）（４１ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素下に終夜水素化した。触媒をセライト層での濾過によって除去した。濾液を溶媒留去し、塩化メチレンに溶かし、溶媒留去し、終夜真空乾燥した。所望の酸をガム状白色固体として得た（３２．５ｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１６Ｈ_２４Ｆ_３ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ^＋］計算値：３５２、実測値：３５２。

中間体５

手順Ａ
段階Ａ

Ｂｚ_２Ｏ（５８．８ｇ、２５９．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＰケトン（２０ｍＬ、２１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．５Ｍトルエン溶液、５２０ｍＬ）を、１６℃（水浴）にて、カニューレで６０分間かけて加えた。添加後、懸濁液をさらに１時間攪拌してから、減圧下に濃縮して約２００ｍＬとした。次に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）で反応停止した。混合物をヘキサンと水との間で分配した。水層を分離し、ヘキサンでさらに抽出した（４００ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残った油状物から、所望の生成物１（２１ｇ、４７％）を蒸留した（１１５〜１１８℃、１．０ｍｍＨｇ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ））、７．７５〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、５．６１（ｂｓ、１Ｈ）、４．３０（ｂｓ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｂｓ、２Ｈ）。

段階Ｂ

段階Ａからのエノールエーテル（１２．３４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）、Ｂｕ_４ＨＳＯ_４（８２０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＮ（７５０ｍＬ）、緩衝液（０．０５ＭＮａ_２Ｂ_４Ｏ_７の４×１０^−４ＭＮａ_２ＥＤＴＡ溶液５０ｍＬ）およびＤ−エポキソン（Epoxone）（登録商標）（４．７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌機を用いて氷浴で攪拌した。この氷冷混合物に、オキソン（Oxone）（５２ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）の４×１０^−４ＭＮａ_２ＥＤＴＡ溶液（２５０ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（４８．５ｇ、３５０ｍｍｏｌ）の水溶液（水２５０ｍＬ）を、２本の滴下漏斗を用いて、氷浴にて１．５時間かけて同時に加えた。添加後、混合物をさらに０．５時間攪拌してから、エーテル（１．５リットル）とＨ_２Ｏ（１リトル）の間で分配した。水層を分離し、エーテルでさらに抽出した（１リットルで３回）。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のエポキシド２（６〜７ｇ、５０〜６０％、８０％ｅｅ）を得た。少量の原料が生成物と一緒に溶出している可能性がある。この不純物は、キラルＨＰＬＣ分離（ＡＤカラム）によって除去することができる。Ｒ_ｆ＝０．２（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）Ｈ１δ８．０５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２．１Ｈｚ１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）；Ｃ１３δ２００．４、１６５．０、１３３．７、１２９．９、１２８．６、８０．９、６４．８、６２．４、５６．６、２９．０。

段階Ｃ

前段階からのエポキシド（１１ｇ、１００％ｅｅ、５０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）および脱水メタノール（３８ｍＬ）溶液に、ＣＳＡ（５８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。４時間後、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ）で反応停止し、濃縮して油状物を得た。この油状物を、ＭＰＬＣ（５０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、３を得た（８ｇ、９９％）。Ｈ１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．８５〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７４〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｄｔ、Ｊ＝１４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．７８（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｄ

ＮａＨ（９５％品２．３７ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に、氷浴で段階Ｃからのアルコール（８ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を非常にゆっくり加えた。ガス発生が終了した後、氷浴を外し、ＭｅＩ（９．２ｍＬ、９８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。ＴＬＣは、反応完結を示した。濃ＨＣｌ水溶液（３７％品２ｍＬ、約２０ｍｍｏｌ）で、ｐＨが約７となるまで反応停止した。次に、水（５ｍＬ）を加えた。追加の濃ＨＣｌ水溶液２ｍＬを加えて、ｐＨを約１とした。反応液をさらに１時間攪拌したところ、ＴＬＣはジメチルエーテルの加水分解が完了していることを示した。溶液を大量のシリカゲルカラムに直接乗せ、酢酸エチルで溶離して、所望のメトキシケトン５を得た（５．５〜６ｇ、８５％〜９０％）。

中間体６

段階Ａ

（１Ｓ）−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（１０．３ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を、室温で水素化した。２４時間後、反応混合物を濾過し、溶媒留去したところ、粗生成物１０．４ｇ（１００％）が残った。これをメタノール２５０ｍＬに取り、ＨＣｌ（１２Ｍ、６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、反応が完結するまで（７２時間）、室温で攪拌した。溶媒を留去し、粗生成物を高真空下に乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１６．０ｇ、９６％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜１．７３（ｍ、６Ｈ）。

段階Ｂ

段階Ａからのエステル中間体（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２００ｍＬ）懸濁液に、ベンゾフェノンイミン（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を溶媒留去した。残った油状物をエーテル（１００ｍＬ）で磨砕し、濾過し、溶媒留去した。沈澱した塩化アンモニウムを濾過し、この操作をさらに２回繰り返して、生成物に塩化アンモニウムが含まれないようにした。得られた油状物を十分に真空乾燥して、標題化合物（１８．０３ｇ、＞１００％）を得て、それにはそれ以上の精製は必要なかった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．５〜７．１８（ｍ、１０Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜１．７１（ｍ、６Ｈ）。

段階Ｃ

火炎乾燥１０００ｍＬ丸底フラスコに、脱水テトラヒドロフラン４００ｍＬを入れ、窒素下とし、アセトン／ドライアイス浴を用いて冷却して−７８℃とした。ジイソプロピルアミン（２７．４ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。得られた溶液をｎ−ブチルリチウム（５５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）でゆっくり処理した。５分間攪拌後、製造について段階Ｂに記載したイミン（４０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を注射器で滴下し、得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌した。２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（４７ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を注射器で滴下し、得られた混合物を終夜攪拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）で反応停止し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬで３回）、有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３ＮＯ_２計算値：３８９．２６、実測値：［Ｍ＋Ｈ^＋］３９０．４。

段階Ｄ

段階Ｃからの生成物（１３０ｍｍｏｌ、１００％変換と仮定）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸２００ｍＬを加え、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を減圧下に濃縮してほとんどのテトラヒドロフランを除去し、塩化メチレンで希釈した（３００ｍＬ）。高攪拌下に５Ｎ水酸化ナトリウムをゆっくり加えることで、水層のｐＨを１０に調節した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（１５０ｍＬで２回）。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。その濾液に、ジイソプロピルエチルアミン（２２．７ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３２．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜攪拌した。混合物を、１Ｎ塩酸、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。ＭＰＬＣによる精製（数バッチ、約５ｇ／回）によって、所望のシス（Ｒ，Ｓ）異性体５．８７ｇ（１４％）およびトランス（Ｓ，Ｓ）異性体１２．３１ｇ（２９％）を、その２種類のジアステレオマーの１：１混合物５．２２ｇ（１２％）とともに得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（最初の所望異性体）５．０５および４．４０（１重線、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、１２．８、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．７、１２．８、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）２．３２〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｂｒｄｄ、Ｊ＝３．６、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８〜２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）１．５２（ｂｒｓ、１０Ｈ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（第２の異性体）４．５２および４．０６（１重線、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６、１２．８、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、１２．８、１４．９Ｈｚ、１Ｈ）２．２６（見かけのｄｄ、Ｊ＝７．１、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８〜２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７〜１．４８（ｍ、２Ｈ）１．４６（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｅ

製造について前段階に記載したシス（Ｒ，Ｓ）生成物、（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の１：１：１テトラヒドロフラン／メタノール／水溶液（８４ｍＬ）中混合物に、固体ＬｉＯＨ（２．６０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６０℃で１８時間攪拌した。混合物を放冷して室温とし、濃縮して、有機溶媒を除去した。６Ｎ塩酸をゆっくり加えることで、水層を酸性とし（ｐＨ４〜５）、生成物を塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、中間体６（３．８６ｇ、９９％）を黄色油状物として得た。

段階Ｆ

合成について前段階に記載した酸中間体（４６ｍｇ、０．１４７５ｍｍｏｌ）、中間体３（４９ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩として０．１４７５）、ジイソプロピルエチルアミン（２６Ｌ、０．１４７５ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、８５ｍｇ、０．４４２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で抽出した（２回）。合わせた水系抽出液をＤＣＭで逆洗浄し、有機抽出液を合わせ、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物（１３１ｍｇ）を、分取ＴＬＣによって精製して純粋な生成物１８ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２２Ｈ_２７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］^＋計算値：４１２．１９、実測値：４１２．５０。

段階Ｇ

前段階からのＢＯＣ−中間体（１８ｍｇ、０．０３５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、攪拌を室温で４時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、粗塩をそれ以上精製せずに次の還元的アミノ化で用いた。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２２Ｈ_２７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：４１２．１９、実測値：４１２．１０。

中間体７

この製造は、６つの同時バッチで行って、それらを合わせて後処理を行った。５００ｍＬ火炎乾燥反応フラスコを静的窒素雰囲気下とし、脱水ＴＨＦ１５０ｍＬを入れた。無希釈ジイソプロピルアミン（８．７６ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を注射器で加え、溶液を冷却して−７８℃とした。ｎ−ブチルリチウム（２５ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、６２．５ｍｍｏｌ）を注射器でこの溶液に加え、次に脱水ＨＭＰＡ（８．７０ｍＬ）を加え、冷却下で攪拌を１５分間続けた。無希釈テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を注射器で加え、−５０℃で２時間にわたり、アニオンを形成させた。ヨウ化メチル（１２．４５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加え、終夜にて溶液を昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、６つ全てのバッチを合わせた。粗生成物をジエチルエーテルで抽出した（２５０ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液をビグローカラムで常圧にて濃縮した。残留物を、エーテルおよびペンタン混合液（１０％ジエチルエーテルから開始して、最終濃度４０％とした）を用いる勾配クロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含む分画を合わせ、再度ビグロー蒸留カラムを用いて常圧で溶媒を除去した。この残留物の常圧での蒸留によって、純粋な生成物（１１．０５ｇ、３３％）を得た。沸点：１６９〜１７１℃。

中間体８

段階Ａ

文献（Allergretti, M., Berdini, V., Cesta, M. C., Curti, R., Nicolini, L. and Topai, A., Tetrahedron Lett., 2001, 42, (25), 4257-9）に記載の手順と同様にして、３−メチルテトラヒドロピラン−４−オン（中間体７）から、３−メチル−４−アミノ−テトラヒドロピランのシス−ラセミ体を得た。

段階Ｂ

前段階からのアミン（１．５４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．４６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン溶液を、Ｎ_２下に室温で、無希釈カルボベンゾキシクロライド（１．６１ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。それを塩化メチレンで希釈し、１０％クエン酸水溶液で抽出した。水相を塩化メチレンで逆抽出し、合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。脱水（無水硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧下に除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン／２：３）によって、純粋な生成物１．８３４７ｇ（７２％）を得た。キラルパックＡＤ半分取カラムを用いるキラルＨＰＬＣによって、個々のエナンチオマーを得た。先に溶出した異性体（Ｔｒ＝１３．０分、ヘキサン：ＥｔＯＨ／９３：７、９ｍＬ／分）の絶対立体配置は、遊離アミンの誘導体化とそれに続くＮＭＲスペクトル分析ならびに単結晶Ｘ線回折分析の両方によって、（３Ｒ，４Ｓ）であることが明らかになった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．４７（ｂｍ、５Ｈ）、５．１２（ｂｓ、２Ｈ）、４．６５（ｂｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４４、３．４３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝１１．４０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｃ

前段階からのＣＢＺ保護アミン（２８４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を、風船の常圧水素下に３０分間にわたり、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１３３ｍｇを用いて水素化した。触媒を濾去し、溶液を減圧下に濃縮して、所望の生成物１５８ｍｇ（９１％）を得た。

中間体９

手順Ａ
段階Ａ

製造について中間体４段階Ａ〜Ｃ下に記載した（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−シクロペント−２−エン塩酸塩（８．９４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、ケトン中間体８（７．０４ｇ、６９．９１ｍｍｏｌ）の（５０ｍＬ）ジクロロエタン溶液を、粉砕４Åモレキュラーシーブス（１０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２９．５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で３６時間攪拌した。塩化メチレン（３００ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で反応停止した。水層をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機相を脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。この異性体の粗混合物（１５．０７１１ｇ）を、それ以上精製せずに次の反応段階で用いた。

段階Ｂ

火炎乾燥５００ｍＬ反応フラスコに、カリウムヘキサメチルジシラザン（９．０７ｇ、４５．５０ｍｍｏｌ）を入れ、静的窒素雰囲気下とした。テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）をカニューレによって加え、溶液を冷却して−７８℃とした。前段階からの粗エステル（１５．０７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を注射器で加え、攪拌を冷却下に９０分間続けた。無希釈のヨウ化イソプロピル（１０．４８ｍＬ、１０５．０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃での攪拌を３０分間続け、次に昇温させて−４０℃とした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、粗生成物を塩化メチレンで抽出した（１５０ｍＬで４回）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、粗異性体混合物１１．７４ｇを得た。この段階では精製を試みず、混合物を、得られた状態で次の段階に用いた。

段階Ｃ

製造について前段階に記載したアミン（１１．７４ｇ、最大３２．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２８．６ｍＬ、１６４．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を０℃にて、無水トリフルオロ酢酸（１３．８ｍＬ、６５．８ｍＬ）で処理した。冷却浴を外し、攪拌をさらに２時間続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、粗生成物を塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンの勾配クロマトグラフィー（０％から３０％）によって精製して、９．９３ｇを得た（６６％、３段階）。これらの条件下で、主要シクロペンタン−シス−異性体を、少量成分のトランス異性体から良好に分離することができた。この生成物はなお、テトラヒドロピラン環での異性体の混合物であった。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２４Ｈ_３０Ｆ_３ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：４２４．２１、実測値：４５４．１０。

手順Ｂ
段階Ａ

製造について中間体４段階Ａ下に記載した（１Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペント−２−エンカルボン酸（１５．０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（７．８５ｇ、６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液および炭酸カリウム（１３．７ｇ、９９ｍｍｏｌ）を室温で２時間高攪拌した。反応混合物をヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で反応停止した。有機相を分離し、抽出をさらに３回繰り返した。合わせた有機相を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を用いる勾配クロマトグラフィーによってさらに精製した。酢酸エチルの濃度を、０％から最終的な４０％まで徐々に上昇させた。このようにして、所望の生成物１９．３９ｇ（９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１８Ｈ_２３ＮＯ_４［Ｍ＋Ｎａ］^＋計算値：３４０．２０、実測値：３４０．１０。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３５〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．９０（ｂｓ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、８．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．１、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）１５５．１、１３５．６、１３４．９、１３１．０、１２８．６、１２８．３、１２８．０、６６．７、５５．７、４９．３、３４．５、２８．４。

段階Ｂ

火炎乾燥５００ｍＬフラスコにリチウムヘキサメチルジシラザン（１０．９ｇ、６５．１８ｍｍｏｌ）を入れ、静的窒素雰囲気下とした。ＴＨＦ（４０ｍＬ）をカニューレによって加え、溶液を冷却して−７８℃とした。前段階からのエステル（９．４０ｇ、２９．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を注射器で加え、アニオンを３０分間形成させた。無希釈のヨウ化イソプロピル（３．５５ｍＬ、３５．５６ｍｍｏｌ）を注射器で加え、反応混合物を−４０℃で３０分間攪拌し、次に−１５℃で３時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液で反応停止し、生成物をジエチルエーテルで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた溶媒を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサン混合物を用いる勾配クロマトグラフィーによってさらに精製した。精製中、酢酸エチルの濃度を０％から３５％まで徐々に上昇させた。このようにして純粋なシス−異性体４．１２１１ｇ（３９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２１Ｈ_２９ＮＯ_４［Ｍ＋Ｎａ］^＋計算値：３８２．２１、実測値：３８２．２５。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３６（ｂｍ、５Ｈ）、５．８０（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ＡＢｑ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）。

段階Ｃ

前段階からのＢＯＣ保護アミン中間体（４．６６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）で処理し、室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られたアミントリフルオロアセトアミド（６．１ｇ）をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１６Ｈ_２１ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：２６０．１６、実測値：２６０．１５。

段階Ｄ

前段階からのアミン（６．１２ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）、中間体７（２．７６ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２６ｍＬ、１２．９６ｍｍｏｌ）、粉砕４Åモレキュラーシーブス（５．０ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（８．２５ｇ、３８．８８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）中混合物を、室温で終夜攪拌した。それを飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、粗生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物４．６６ｇ（１００％、２段階）を異性体混合物の形で得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２２Ｈ_３１ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：３５８．２３、実測値：３５８．２５。

段階Ｅ

製造について前段階に記載したアミン（２．５１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．１３ｍＬ、３５．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、無水トリフルオロ酢酸（１．９８ｍＬ、１４．０８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）で反応停止した。生成物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。この粗生成物（３．８１ｇ）を、勾配クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン、酢酸エチル０％から５０％）によってさらに精製して、所望の生成物２．４９ｇ（７８％）をテトラヒドロピラン誘導異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２４Ｈ_３０Ｆ_３ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：４２４．２１、実測値：４５４．１０。

中間体１０

示された絶対立体化学の単一の異性体である中間体１０を、キラルパックＡＤ半分取カラムを用いるクロマトグラフィー分離によって、先に溶出する主要異性体として中間体９から得た。溶離液は４：１の比率でのヘキサンおよびエチルアルコールの混合液からなるものであり、用いた流量は９ｍＬ／分とした。同様の分析カラム（流量１．０ｍＬ／分）での個々の保持時間は８．５８分であった。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３８（ｂｓ、５Ｈ）、６．０１（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｂｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、５．０（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、３Ｈ）、１．７４（ｂｓ、１Ｈ）、１．２０（ｍ、５Ｈ）、０．８４（ｍ、６Ｈ）。

中間体１１

中間体１０の単離について記載の条件を用い、中間体９に詳細に記載した異性体混合物の製造物から、中間体１１を遅く溶出する主要異性体として得た。分析キラルパックＡＤカラムでのこの異性体の個々の保持時間は９．５５分であり、流量を１．０ｍＬ／分に維持した。

中間体１２

ベンジルエステル中間体９（９．９３ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液およびパラジウム／炭素（５２０ｍｇ、１０％）を、パール振盪器にて約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で４時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物（８．２１ｇ、定量的）をテトラヒドロピラン環での異性体混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１７Ｈ_２６Ｆ_３ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：３６６．１８、実測値：３６６．２０。

中間体１３

手順Ａ

中間体１０（６５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（５０ｍＬ）溶液を、パール振盪器にて、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）存在下に約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）圧で４時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を留去して乾固させて、白色固体を得た（５１２ｍｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１７Ｈ_２７Ｆ_３ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：３６６．１８、実測値：３６６．０５。

手順Ｂ
段階Ａ

（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−シクロペン−２−エンカルボン酸（１３０ｇ、１．０ｍｏｌ）、水（２５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（１７０ｇ、２．０ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）の混合物を３０分間攪拌し、固体のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３０ｇ、１．０５ｍｏｌ）を加えた。混合物を週末にかけて攪拌し、濾過して不溶物を除去し、溶媒留去してテトラヒドロフランを除去し、冷却して０℃とした。その残留物に、ｐＨが３に達するまで２ＮＨＣｌを加えた（約５００ｍＬ）。得られた沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、終夜真空乾燥した。所望の酸を、白色固体として得た（２３０ｇ、１００％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｂ

段階Ａで製造した酸（２３０ｇ、１．０ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液をパールの装置に置き、水素約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）下に１時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を溶媒留去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を溶媒留去し、真空乾燥した。標題化合物を明黄色固体として得た（２３０ｇ、９９％）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１１Ｈ_１９ＮＯ_４計算値：２２９、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋２３０。

段階Ｃ

中間体９段階Ｂで製造した酸（２３０ｇ、１．００ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液を機械攪拌しながら、それに固体炭酸カリウム（２１０ｇ、１．５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間攪拌し、無希釈のベンジルブロマイド（１２０ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を一気に加えた。発熱反応が認められた。室温で３時間攪拌後、混合物全体を氷−水混合物（１０００ｍＬ）に投入した。粗生成物をエーテルで抽出した（８００ｍＬで２回）。合わせたエーテル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、黄色固体を得た。この固体を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（４００ｍＬ）と混合し、終夜攪拌し、濃縮した。得られた固体を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。標題生成物を塩酸塩として得た（１４０ｇ、５５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｄ

段階Ｃで製造したアミノベンジルエステルＨＣｌ塩（１３０ｇ、０．５０ｍｏｌ）を、塩化メチレン５００ｍＬに懸濁させた。ベンゾフェノンイミン（９１ｇ、０．５０ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜攪拌し、濾過して無機塩を除去した。濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物をトルエン２００ｍＬに溶かし、溶媒留去した。この手順をさらに１回繰り返した。標題化合物（１７８ｇ）を褐色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、８Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）。

段階Ｅ

シフ塩基である段階Ｄからのベンジルエステル（７６．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を、窒素下に冷却して−７８℃とした。攪拌しながら、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、１１０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）のヘプタン溶液を２０分間かけて加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ヨウ化イソプロピル６８ｍＬ（４４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加え、混合物を３０分間攪拌した。冷却浴を外すことで、反応温度を上昇させて０℃とした。２時間攪拌後、混合物全体を溶媒留去してテトラヒドロフランを除去した。残留物をエーテル（１０００ｍＬ）に溶かし、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。粗生成物をテトラヒドロフラン５００ｍＬに溶かし、１ＮＨＣｌ水溶液４００ｍＬと混合し、１時間攪拌し、５０℃で溶媒留去してテトラヒドロフランを除去した。水溶液をヘキサンで抽出し（３回）、飽和炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性とし（ｐＨ＞９）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５３ｇ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液で処理した。得られた反応混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、シスおよびトランス異性体の混合物としての標題化合物の混合物を得た（約１：１、２４ｇ）。ＭＰＬＣによってさらに精製することで（８％酢酸エチル／ヘキサン）、単一の所望のシス異性体（先に溶出、７．３ｇ）および不所望のトランス異性体（遅く溶出）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ計算値：Ｃ_２１Ｈ_３１ＮＯ_４：３６１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３６２。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜１．５３（ｍ、５Ｈ）、１．４２（ｍ、９Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。

段階Ｆ

ＢＯＣ保護アミン（１５．７３ｇ、４３．５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を室温にてトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）で処理し、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をトルエンとさらに２回共沸させた。溶媒を減圧下に除去して、純粋な所望のアミンを塩酸塩の形で得た。

段階Ｇ

製造について前段階に記載したアミン塩酸塩（１．８２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、ケトン中間体７（６９７ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、粉砕４Åモレキュラーシーブス（３．２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン溶液を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３．９ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えることで反応停止し、塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液をブラインで逆洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物２．５４ｇを得た。それをそれ以上精製せずに次の反応段階で用いた。ＥＳＩ−ＭＳ計算値：Ｃ_２２Ｈ_３３ＮＯ_３：３５９．２５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３６０．２５。

段階Ｈ

粗生成物（２．５４ｇ）を脱水塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ、２１．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。この冷溶液に、無希釈の無水トリフルオロ酢酸（１．２０ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を低温で３０分間攪拌した。それを１ＮＨＣｌ溶液に注ぎ、有機層を分離し、水層を塩化メチレンでさらに３回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し、溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチル濃度を最初０％から徐々に上昇させて溶離終了時には最後に４０％とする酢酸エチルおよびヘキサンの混合液を用いるシリカゲルでの勾配フラッシュクロマトグラフィーを注意深く行うことで、所望のシス−絶対立体化学の特定の異性体を得た。これらの条件下で、所望のシス−異性体（９１０ｍｇ）が最初に溶出した。

段階Ｉ

製造について前段階に記載したベンジルエステル中間体（３．２０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）およびパラジウム／活性炭（５２０ｍｇ、１０％）のエチルアルコール（２５０ｍＬ）溶液を、常圧で２時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、所望の酸２．２７ｇ（７０％）を得た。

中間体１４
段階Ａ

手順Ａ
３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（Stetter, H., Kuhlmann, H. Liebigs Ann. Chem., 1979, 7, 944-9）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−イソ尿素（２１．２ｍＬ、８９．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。沈澱したＮ，Ｎ′−ジイソプロピル尿素を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を蒸留によって精製して（沸点：１２５〜１２９℃、１８ｍｍＨｇ）、純粋な生成物４．７４ｇ（５８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．０２（ｐ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５〜２．５０（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２１７．００、１７３．４７、８０．９９、４１．８８、４１．１４、２７．９４、２６．５７。

手順Ｂ
２リットルＲＢＦに無水硫酸マグネシウム（１１３ｇ、９４０ｍｍｏｌ）を入れ、塩化メチレン（９４０ｍＬ）を加えた。攪拌しながら、懸濁液を濃硫酸（１２．５ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）で処理し、次に１５分以内に、３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（３０．１ｇ、２３５ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間攪拌後、ｔｅｒｔ−ブタノール（８７ｇ、１．２ｍｏｌ）を加えた。反応容器に栓を施して密閉してイソブチレンが保持されるようにし、室温で７２時間攪拌した。固体をセライト層で濾去し、濾液の容量を減らして約５００ｍＬとし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した（１５０ｍＬで２回）。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下での蒸留（１８０ｍｍＨｇ）によって除去した。粗生成物を蒸留によって精製して、純粋な生成物３９．１２ｇ（９０％）を得た。

段階Ｂ

３−オキソシクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．５４ｇ、６２．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（４００ｍｇ）の存在下にオルトギ酸トリメチル（４１．４ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４８時間攪拌した。暗色反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、粗生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を蒸留によって精製して（沸点：１０４℃、４ｍｍＨｇ）、所望の生成物１２．３２ｇ（８５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜１．８０（ｂｍ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１７４．９、１１１．２、８０．３、６７．８、４９．２、４２．５、３７．４、３３．８、２８．３、２２．０。

段階Ｃ

火炎乾燥５００ｍＬ丸底フラスコに脱水ＴＨＦ１００ｍＬを入れ、窒素下とし、アセトン／ドライアイス浴を用いて冷却して−７８℃とした。その冷却溶媒に、ジイソプロピルアミン（７．９ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を注射器で加え、次に２．５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２２．６ｍＬ、５６．４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分間攪拌後、アセタール（中間体６段階Ｂに記載、１０．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を注射器で滴下し、得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌した。アセチルアルデヒド（７．３ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を注射器で滴下し、得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌した。混合物を１０％クエン酸溶液（３００ｍＬ）に投入することで反応停止し、塩化メチレンで抽出した（１５０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。この反応または後処理中、アセタールの一部が加水分解されてケトンとなったことから、粗混合物を精製せずに、次の段階で用いた。

段階Ｄ

粗中間体（中間体６段階Ｃに記載、５６．４５ｍｍｏｌ、段階Ｃで１００％変換と仮定）を、１０％トリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液で処理し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物８．０４ｇ（８３％）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。

段階Ｅ

前段階からのアルコール（２．８６ｇ、１２．５２９ｍｍｏｌ）、安息香酸（１．５４ｇ、１３．７８２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３００ｍｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液をＥＤＣで処理し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。水（５０ｍＬ）で反応停止し、粗生成物を塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで４回）。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した（４．９２ｇ）。個々のエリスロ−およびスレオ−ジアステレオマー異性体対を、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサンの混合液を用いる勾配カラムクロマトグラフィーを用いて容易に分離することができた。酢酸エチルの濃度を、分離の最初の０％から徐々に上昇させて、終了時には５０％とした。このようにして、高溶離ジアステレオマー異性体対１．３０９ｇ（３２％）および低溶離ジアステレオマー異性体対１．３２２ｇを得ることができた。低溶離ジアステレオマー異性体対をさらに、半分取キラルカラムクロマトグラフィー：キラルセルＯＤ、ヘキサン＋エチルアルコール（９８：２）、流量９．０ｍＬ／分を用いて、それの成分に分離した。これらの条件下にて、活性異性体が２番目に溶出して、純粋な生成物５１８ｍｇを得た。同様の分析条件下でのそれの保持時間（流量１．０ｍＬ／分）については、第１の異性体は１０．０１分の保持時間で溶出し、所望の第２の異性体は１１．３９分の保持時間で溶出した。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１９Ｈ_２４Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］^＋計算値：３５５．１５、実測値：３５５．１０。

段階Ｆ

前段階からのケトン（５００ｍｇ、１．５０４３ｍｍｏｌ）、中間体８（塩酸塩として２２８ｍｇ、１．５０４３ｍｍｏｌ）、粉砕４Åモレキュラーシーブス（２．５ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６３μＬ、１．５０４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（９５６ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で７２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、生成物を塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで４回）。合わせた有機相を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物（５９０ｍｇ）を分取ＴＬＣ（塩化メチレン＋メタノール＋水酸化アンモニウム／９０＋９＋１）によって精製して、所望の生成物５３８ｍｇをシクロペンタン誘導シス−およびトランス−異性体の混合物として得た。この混合物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２５Ｈ_３７ＮＯ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：４３２．２７、実測値：４３２．２０。

段階Ｇ

前段階からのアミン（４７８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、攪拌しながら無水トリフルオロ酢酸（２５３μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。０℃での攪拌をさらに３０分間続け、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぐことで反応停止した。生成物を塩化メチレンで抽出し（３０ｍＬで４回）、合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に除去した。残留物（６７６ｍｇ）を勾配クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン／０％から６０％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物４６０ｍｇを個々のシクロペンタン誘導シス−およびトランス−異性体の混合物として得た。キラルセルＯＤカラムおよび溶離液としてのヘキサンおよびエチルアルコール（９８：２）の混合液を用いる半分取キラルクロマトグラフィーによって、個々のシス−異性体を得た。これらの条件下で、トランス−異性体が最初に溶出し（流量１．０ｍＬ／分での分析カラムにおける個々の保持時間は６．３６分であった）（３８％）、シス−異性体が２番目に溶出した（分析保持時間は９．３４分）（６８％）。この分離によって、所望の生成物２４０ｍｇを単一異性体の形で得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２３Ｈ_２８Ｆ_３ＮＯ_６［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕＯ−］^＋計算値：４５４．１８、実測値：４３２．４５４．１０。

段階Ｈ

前段階からのエステル（１５９ｍｇ、０．３０１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、室温で９０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をそれ以上精製せずに以降の段階で用いた。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２３Ｈ_２８Ｆ_３ＮＯ_６［Ｍ−ＯＨ］^＋計算値：４５４．１８、実測値：４３２．４５４．１０。

中間体１５

段階Ａ

固体のアミノシクロペンテンメチルエステル塩（１．０７６ｋｇ、６．０５９ｍｏｌ）を、２０℃で窒素下にＭｅＯＨ（３リットル、２Ｍ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．７８ｋｇ、６．０５９ｍｏｌ）を加え、次にアセトニルアセトン（０．７１１ｋｇ、６．２４１ｍｏｌ）を加えた。そのバッチは発熱して、温度が３２〜３５℃まで上昇した。反応混合物を２５℃で１６時間熟成させた。バッチをＩＰＡｃ（９〜１０リットル）で希釈し、１０％ＮＨ_４Ｃｌ（３リットルで２回）および５％ブライン（３リットルで２回）で洗浄した。ＩＰＡｃバッチを硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。ＴＨＦ（３リットル）をフラッシュ液として用い、そのバッチを再度濃縮して油状物を得た。空気感受性のピロール保護アミノシクロペンテンカルボン酸エステル（１１８９ｇ、収率９２％）を、アルキル化段階を行うまで、５〜７℃で窒素下に保存した。

段階Ｂ

前記ピロールメチルエステル（１１８９ｇ）をＴＨＦ（１．２リットル）に溶かし、４０分間かけて１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）のＴＨＦ溶液（８．６５リットル、８．６５０ｍｏｌ）に−２０℃で滴下した。そのバッチを３０分間熟成させ、２−ヨードプロパンを１時間かけて加えた。バッチを１時間熟成させ、２時間かけて昇温させて２０℃とし、ＨＰＬＣによって完了するまで（＜０．５％の原料）、２０℃で１〜２時間熟成させた。バッチを６％ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０リットル）に投入することで反応停止した。ＩＰＡｃ（２０リットル）を入れ、層を分液した。有機層を６％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０リットル）、５％ブライン（１０リットルで２回）で洗浄し、濃縮して油状物を得た。空気感受性のアルキル化ピロールメチルエステル（１４１９ｇ、収率９８％）を、ケン化を行うまで５〜７℃で窒素下に保存した。

段階Ｃ

アルキル化ピロールメチルエステル（１．３８ｋｇ、１．１７ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７．７リットル）に溶かした。ＤＩ水（２．５リットル）を加え、次に１０ＮＮａＯＨ（２．０８リットル、２０．７８６ｍｏｌ）を加えた。バッチを加熱して６５℃として１６時間経過させた。バッチを冷却して１０℃とした。濃ＨＣｌでｐＨを４．５に調節することで、生成物を結晶化させた。得られたスラリーを１時間熟成させ、ＤＩ水（１５リットル）をバッチに加えた。そのスラリーを２０〜２５℃で１８時間熟成させた。固体を濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＩ水で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて（４０〜５０℃、２５〜２６ｍｍＨｇ）、アルキル化ピロールシクロペンテン酸を得た（１２２３ｇ、収率９５％）。

段階Ｄ

前段階からの酸（１．５０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．１１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、攪拌しながら、無希釈のメタンスルホニルクロライド（４６８μＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、攪拌を室温でさらに４５分間続けた。反応混合物の少量サンプルをメチルアルコールで反応停止し、次にＨＰＬＣ分析を行って、個々のメチルエステルへの変換が完了していることを確認した。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋（メチルエステル）計算値：２６２．１７、実測値：２６２．１０。この混成無水物の溶液を、直ちにアミド形成段階で用いた。

段階Ｅ

中間体３（塩酸塩、１．５４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．１１ｍＬ、１２．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、前段階からの混成無水物の溶液を注射器で加えた。冷却浴を外し、攪拌を室温で１時間続けた。この時点で、上記のメタノール反応停止によって活性な混成無水物を検出することができず、所望の生成物に相当する新たなピークの出現が認められた。水（５０ｍＬ）を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液を脱水し、溶媒を減圧下に除去した。この粗生成物（３．７６ｇ）を、勾配クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル０％から１００％）によってさらに精製して、所望の生成物２．５１ｇ（９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：４４８．２１、実測値：４４８．２０。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝５．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ），５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｂｓ、１Ｈ）、４．６５（ｂｓ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｂｍ、７Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．６４、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｆ

前段階からのピロール（２．５１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．８ｇ、１１２．２ｍｍｏｌ）で処理し、次に水酸化ナトリウム水溶液（１１．２ｍＬ、５Ｎ水溶液）で処理し、反応混合物を緩やかな還流下に終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬに取り、生成物をクロロホルムおよびイソプロピルアルコール混合液で抽出した（８５：１５、１００ｍＬで６回）。合わせた抽出液を脱水し、溶媒を減圧下に除去した。この生成物を、それ以上精製せずに次の還元的アミノ化段階で用いた。

段階Ａ

酸中間体４（２８９ｍｇ、０．８２２５ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、無希釈のオキサリルクロライド（２１５μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を注射器で加え、次に脱水ＤＭＦ３滴を加えた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクーゲルロール装置を用いて蒸留して（２５０℃、０．０１ｍｍＨｇ）、不安定なクロライド３０３ｍｇ（１００％）を得た。それを直ちに次の反応段階で反応させた。サンプルを、メタノール反応停止後に分析した。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１７Ｈ_２６Ｆ_３ＮＯ_４（メチルエステル）［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：３６５．１８、実測値：３６６．２０。

段階Ｂ

中間体３の塩酸塩（１４２ｍｇ、０．５５６１ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（８ｍＬ）懸濁液をジイソプロピルエチルアミン（７７３μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）で処理し、冷却して０℃とした。攪拌しながら、合成について階Ａに記載のアシルクロライド（３０２ｍｇ、０．８１６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液を注射器で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入した。有機層を分離し、１０％クエン酸および３％Ｌ−アスコルビン酸を含む溶液で洗浄した。有機相を脱水し、溶媒を減圧下に除去して、十分な純度の所望の生成物を得た（３０２ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ；Ｃ_２５Ｈ_３１Ｆ_６Ｎ３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：５５１．２２、実測値：３６６．２０。

段階Ｃ

前段階からのアミド（１５０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液に、２時間かけて水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。溶媒を留去して乾固させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理し、粗生成物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去し、残留物（１３５．６ｍｇ）を、溶離液として酢酸エチル、エタノールおよび水酸化アンモニウム（９０：８：２）の混合液を用いる分取ＴＬＣによって精製して、純粋な所望の生成物を得た（６０．４ｍｇ４７％）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：４５６．２４、実測値：４５６．２０。

中間体６（２８ｍｇ、０．０３５２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−オン（１０．６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６．１μＬ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を、粉砕４Åモレキュラーシーブス（１７０ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムで反応停止し、粗生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残った粗生成物（４７．５ｍｇ）を、溶離液として酢酸エチル／エタノール／水酸化アンモニウムの混合液（９０：８：２）を用いる分取ＴＬＣによってさらに精製した。このようにして、純粋な生成物２２ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２２Ｈ_２７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：４９６．２０、実測値：４９６．１０。

中間体６（８５ｍｇ、０．１１７１ｍｍｏｌ）およびラセミ体の形の中間体５（９１ｍｇ、０．６９９２）を原料として、本実施例下に記載の最終化合物を、実施例２の製造について記載の手順と同様にして製造した。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２３Ｈ_２９Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：５２６．２１、実測値：５２６．３０。流量９ｍＬ／分とするヘキサン／エタノール（８５：１５）混合物でのキラルセルＯＤ半分取キラルカラムを用いて、２つの個々のシス−ＴＨＰジアステレオマー異性体を分離した。

手順Ａ
段階Ａ

酸中間体１２（７５７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、オキサリルクロライド（５６８μＬ、６．５２）で処理し、次にＤＭＦ３滴で処理した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で２時間攪拌してから、メタノールで少量反応停止し、次にＨＰＬＣ分析によって酸が個々のクロライドに完全に変換されていることを確認した。反応溶媒を減圧下に除去し、残留物をクーゲルロール蒸留して（２５０℃、０．１ｍｍＨｇ）、純粋な酸クロライドを得た（７３０ｍｇ、８７％）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１８Ｈ_２８Ｆ_３ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋（メチルエステル）計算値：３８０．２０、実測値：３８０．１５。

段階Ｂ

アミン中間体３（２４８ｍｇ、塩酸塩として０．９７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７８μＬ、３．８９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を０℃にて、前段階からの酸クロライド（４４８ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液で処理し、冷却浴を外し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、４０ｍＬ）で反応停止し、粗生成物を塩化メチレン（６５４ｍｇ）で抽出した。それを、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサン混合液（１：１）を用いる分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物３０９ｍｇ（４７％）をテトラヒドロピラン環誘導異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２６Ｈ_３３Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：５６６．２４、実測値：５６６．２０。

段階Ｃ

前段階からのトリフルオロアセトアミド中間体（３１０ｍｇ、０．５４８４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２０７ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、生成物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に除去して、２種類の主要テトラヒドロピラン−シス−異性体の混合物と多様な部分飽和ヘキサヒドロイソキノロン類を含む粗生成物（２４６ｍｇ）を得た。

段階Ｄ

流量９．０ｍＬ／分で溶離液としてヘキサンおよびエタノールの混合液（８５：１５）を用いるキラルパックＡＤ半分取キラルカラムを用いて、個々の異性体を分離した。標題化合物を、先に溶出する異性体として得た（Ｔｒ＝１０．７０分、ｍ＝２４．４ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２４Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：４７０．２６、実測値：４７０．１５。

手順Ｂ
段階Ａ
段階Ｂ

酸中間体１３（１２０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を、窒素の不活性雰囲気下に冷却して０℃とし、オキサリルクロライド（８５μＬ、０．９８５２ｍｍｏｌ）を注射器で加え、次にＤＭＦ３滴を加えた。冷却浴を外し、反応混合物を３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗アシルクロライドを本実施例手順Ａ段階Ａに記載のクーゲルロール蒸留によってさらに精製して、所望のクロライド１７０ｍｇを得た。そのクロライドを直ちに用いた。

段階Ｃ

中間体３（塩酸塩の形で、８４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（２８５μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）で処理し、この溶液に、製造について前段階に記載したアシルクロライドの溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えることでそれを反応停止した。粗生成物を塩化メチレンで抽出し（３０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を濃縮し（２１２ｍｇ）、分取ＴＬＣ（展開液として１００％酢酸エチル）によって精製して、純粋な生成物７０ｍｇ（３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２６Ｈ_３３Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：５６６．２４、実測値：５６６．２２。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．２０、（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｄｄ、（Ｊ＝１１．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．５Ｈｚ、１）、３．４２（ｄｔ、Ｊ＝１１．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｂｓ、１Ｈ）、２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、２．５４（ｂｓ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｂｍ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｄ

前段階からのトリフルオロアセトアミド（７０ｍｇ、０．１２３８ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（６ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を３時間かけて数回に分けて加えた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に取り、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物（４７ｍｇ）を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ＋（ＭｅＯＨ＋ＮＨ_４ＯＨ７９：１）／９：１）によって精製して、純粋な生成物３１．３ｍｇ（５４％）を得た。それのスペクトルおよびクロマトグラフィー挙動は、本実施例の手順Ａ段階Ｃの先に溶出した異性体について記載のものと同じであった。

手順Ｃ
段階Ａ

中間体１３（４８７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９２３μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液を冷却して０℃とし、無希釈のメタンスルホニルクロライドを注射器で加えた。反応混合物の定期的なサンプリング、そのサンプルのメチルアルコールによる反応停止、そしてその少量反応停止によって得られたメチルエステルと原料の酸のピーク強度比較によって、反応の進行をモニタリングした。無水物の形成は、室温で１時間後に完了した。この中間体を、それ以上の後処理や精製を行わずに、直ちに次の段階で用いた。

段階Ｂ

製造について前段階に記載した中間体無水物の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（９２３μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を含む中間体３（３８０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を加えた。反応混合物を室温でさらに１時間攪拌してから、それを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注いだ。粗生成物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出液を合わせ、脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、本実施例の手順Ｂ段階Ｃに記載の方法でさらに精製して、純粋な生成物７９３ｍｇを得た。

段階Ｃ

前段階からのトリフルオロアセトアミド（７９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５５０ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。２時間後、溶媒を減圧下に除去し、重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、粗生成物をクロロホルムおよびイソプロピルアルコールの混合液で抽出した（４：１、３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し、溶媒を減圧下に除去した。本実施例の手順Ｂ段階Ｄに記載の方法によって、またはキラルセルＯＤカラムおよび溶離液としてのヘキサンおよびエチルアルコールの混合液（９５：５）を用いる分取クロマトグラフィーによって、さらなる精製を行った。スペクトルおよびクロマトグラフィー挙動は、標準サンプルのものと同じであった。

手順Ｄ
段階Ａ

中間体１５（６８４ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ_２Ｏ（５１０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、室温で２時間高攪拌した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで逆洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン混合液を用いるシリカゲルでの勾配カラムクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチルの濃度を、０％から１００％まで徐々に上昇させた。このようにして、所望の生成物３０４ｍｇ（５６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：６．８（ｓ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．７，１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄｄ、５．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、４Ｈ）、４．２（ｂｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｂｔ、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｇ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｂ

前段階からのオレフィン（８４ｍｇ、０．１７８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８３ｍｇ、１０％）のエチルアルコール（１０ｍＬ）溶液を、常圧で２時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物８４ｍｇを得た。これをさらに、分取ＴＬＣ（酢酸エチル＋ヘキサン／４：１）を用いて精製して、純度の高い生成物１０．４ｍｇを得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：６．８（ｓ、１Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．８２（ｍ、７Ｈ）。

段階Ｃ

前段階からのＢＯＣ保護アミン（２７５ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の溶液を４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液に溶かし、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、純粋な生成物２４０．６ｍｇを塩酸塩の形で得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１８Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：３８２．１８、実測値：３８２．４。

段階Ｄ

製造について前段階に記載したアミン（２４０．６ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、ケトン中間体７（２００ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（１．７ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６１８ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、生成物を塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで４回）。合わせた抽出液を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に除去した。残留物（２７０ｍｇ）を、溶離液として塩化メチレン＋メタノール＋水酸化アンモニウム／９０：９：１混合液を用いる分取ＴＬＣによって精製した。このジアステレオマー異性体混合物は、逆相クロマトグラフィー分析で単一ピークとして現れ、このピークの質量スペクトル分析によって、予想される分子量が確認された。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２４Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：４７０．２６、実測値：４７０．５０。

段階Ｅ

ヘキサンおよびエチルアルコールの８７：１３混合液および流量９．０ｍＬ／分で溶離を行うキラルセルＯＤカラムを用いる半分取キラルクロマトグラフィーによって、この単一異性体を得た。これらの条件下で標題化合物は、分析（分析用キラルセルカラム、同じ溶離液、流量１．０ｍＬ／分）保持時間４７．４分の第３のクロマトグラフィーピークとして溶出した。このサンプルについて記録された全てのスペクトルおよびクロマトグラフィー関係のパラメータは、独立に合成された標準品について得られたものと一致した。

手順Ａ
製造について実施例４段階Ａ〜Ｃ下に記載した異性体混合物からの、半分取キラルパックＡＤカラムを用いるクロマトグラフィー分離によって、標題化合物を得た。実施例４段階Ｃ下に記載の使用条件で、標題化合物を遅く溶出する異性体として得た（Ｔｒ＝１２．０１分、ｍ＝２５．４ｍｇ）。

手順Ｂ
段階Ａ

この酸は、中間体１３手順Ａについて記載のものと同様の手順で、エステル中間体１１を原料として製造した。

段階Ｂ

原料として中間体１１を用いた以外は、実施例４手順Ｂ段階Ａ〜Ｃ下に記載の方法と同様にして、標題化合物を合成した。それのスペクトルおよびクロマトグラフィー挙動は、製造について実施例４段階Ｃに記載した遅く溶出する異性体のものと同じであった。

手順Ｃ
ヘキサンおよびエチルアルコールの８７：１３混合液および流量９．０ｍＬ／分で溶離を行うキラルセルＯＤカラムを用いる半分取キラルクロマトグラフィーによって、この単一異性体を得た。これらの条件下で、標題化合物は分析（分析キラルセルカラム、同一の溶離液、流量１．０ｍＬ／分）保持時間５１．４分で第４のクロマトグラフィーピークとして溶出した。本サンプルについて記録された全てのスペクトルおよびクロマトグラフィーパラメータは、独立に合成された標準品について得られたものと一致した。

実施例４からのアミン（２２．７ｍｇ、０．０４８３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１００μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９μＬ、０．０４８３ｍｍｏｌ）および粉砕４Åモレキュラーシーブス（４００ｍｇ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぐことで反応停止し、粗生成物を塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液を脱水し、溶媒を減圧下に除去した。分取ＴＬＣによるさらなる精製（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（９０：９：１）によって、所望の生成物７．２ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２５Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：４８４．２７、実測値：４８４．６０。

段階Ａ

アミン中間体１５（２．００ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）、ケトン中間体７（１．００ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）、４Å粉砕モレキュラーシーブス（４ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３．４４ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（８０ｍＬ）に注ぎ、生成物をクロロホルムで抽出した（８０ｍＬで５回）。合わせた有機抽出液を脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物（２．７２ｇ、重い油状物）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン＋メタノール＋水酸化アンモニウム（９０：９：１）によってさらに精製して、２種類の個々のシス−ジアステレオマー異性体のジアステレオマー異性体混合物１．２９７９ｇを得た。

段階Ｂ

溶離液としてヘキサンおよびエチルアルコールの混合液（９：１）および流量９．０ｍＬ／分を用いるキラル半分取キラルセルＯＤカラムによって、２種類の個々のシス−ジアステレオマー異性体の混合物を標題（ＴＨＰ−３Ｓ，４Ｓ）異性体に分離した。漏示の分析条件（１．０ｍＬ流量、同一カラム）下で、標題異性体は最初に溶出してＴｒ＝２３．３０分であり、個々のＴＨＰ−３Ｒ，４Ｒ異性体（実施例８）は２番目に溶出してＴｒ＝２５．６５分であった。

実施例７下に記載の分離で、標題化合物を２番目に溶出する異性体として得た。

実施例７の製造について記載の手順と同様にして、中間体１５および中間体５を原料として標題化合物を合成した。実施例８に記載のものと類似のキラル半分取ＨＰＬＣ分離を用いて、少量の他のジアステレオマーＴＨＰ−シス−異性体（構造については、実施例１０参照）を分離することができた。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２４Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：４８４．２３、実測値：４８４．５０。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｍ、６Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｂｍ、７Ｈ）、１．３（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｍ、７Ｈ）。

実施例９に記載の半分取キラルクロマトグラフィー分離によって、少量のこの異性体を得ることができた。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２４Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：４８４．２３、実測値：４８４．５０。

実施例９からのオレフィン（６９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５１ｍｇ、１０％）のエチルアルコール溶液を常圧・常温で水素化した。触媒を濾去し、濾液を溶媒留去して乾固させた。必要に応じて、半分取キラルＨＰＬＣカラム（キラルセルＯＤ、８０％ヘキサン、２０％エタノール）に通過させることで、異性体不純物を除去することができる。ＬＣＭＳ；Ｃ_２４Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：４８６．２５、実測値：４８６．５５。

ヘキサンおよびエチルアルコールの８７：１３混合液および流量９．０ｍＬ／分で溶離を行うキラルセルＯＤカラムを用いる半分取キラルクロマトグラフィーによって、製造について実施例４手順Ｄ下に記載した異性体混合物から、この単一異性体を得た。これらの条件下で標題化合物は、分析（分析キラルセルカラム、同一溶離液、流量１．０ｍＬ／分）保持時間２９．４分の最初のクロマトグラフィーピークとして溶出した。

ヘキサンおよびエチルアルコールの８７：１３混合液および流量９．０ｍＬ／分で溶離を行うキラルセルＯＤカラムを用いる半分取キラルクロマトグラフィーによって、製造について実施例４手順Ｄ下に記載した異性体混合物から、この単一異性体を得た。これらの条件下で標題化合物は、分析（分析キラルセルカラム、同一溶離液、流量１．０ｍＬ／分）保持時間３４．２分の２番目のクロマトグラフィーピークとして溶出した。

段階Ａ

酸中間体１４（１７１ｍｇ、０．３０１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６０３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を冷却して０℃とし、無希釈のメタンスルホニルクロライド（３０２μＬ、０．３０１６ｍｍｏｌ）を加えた。メタノールでの少量反応停止を行い、混成無水物が完全に形成されたことの徴候であるメチルエステルが完全に生成していることがＨＰＬＣ分析でが示されるまで、０℃での攪拌を続けた。この溶液に、中間体３（７７ｍｇ、０．３０１６ｍｍｏｌ、塩酸塩として）、トリエチルアミン（１０５μＬ、０．６０３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を加え、冷却浴を外した。室温での攪拌をさらに１時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、水（２０ｍＬ）を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した（２０ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、純粋な所望の生成物２４ｍｇを得た。ＬＣＭＳ；Ｃ_３２Ｈ_３５Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：６７２．２４、実測値：６７２．２５。

段階Ｂ

前段階からのトリフルオロアセトアミド（２５ｍｇ、０．０３７２ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を溶離液として塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（９０：９：１）を用いる分取ＴＬＣによって精製した。このようにして、純粋な生成物１５．４ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_３０Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：５７６．２６、実測値：５７６．３０。

実施例１４からのエステル（１５ｍｇ、０．０２６１ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液を水酸化リチウム水溶液（６００μＬ、１Ｎ）で処理し、室温で３時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、溶離液として塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（９０：９：１）を用いる分取ＴＬＣによって精製した。このようにして、所望の生成物５．４ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：４７２．２３、実測値：４７２．２５。

以上、本発明のある種の実施形態を参照しながら、本発明について説明および解説したが、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順およびプロトコールにおける各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または追加を行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物でいずれかの適応症を治療される哺乳動物における応答性の変動の結果として、上記の本明細書に記載された特定の用量以外の有効用量が適用可能な場合がある。同様に、観察される具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体が存在するか否か、ならびに用いられる製剤の種類および投与形態に応じて変動し得るものであり、そのような結果における予想される変動または差異は本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されるべきものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるべきものである。

Claims

下記式Ｉおよび式ＩＩの化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。

［式中、
Ａは、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^１４）−および−Ｎ（ＣＯＲ^１３）−から選択され；
Ｅは、独立にＮおよびＣから選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ_２またはＣであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^２０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−および−Ｃ（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）−、−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^１４）−、−Ｎ（ＣＯＲ^１３）−、−Ｃ（Ｒ^２１）（ＣＯＲ^１１）−、−Ｃ（Ｒ^２１）（ＯＣＯＲ^１４）−および−ＣＯ−から選択され；
Ｚは、Ｃ、ＮまたはＯから選択され；
Ｒ^１は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−６−アルキル、ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−（Ｃ_０−６アルキル）−（Ｃ_３−７シクロアルキル）−（Ｃ_０−６アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＣＯＲ^１３、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＲ^１１、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、複素環およびフェニルから選択され；
前記のアルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＲ^１１、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１２ＣＯＲ^１３、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１４、−複素環、＝Ｏ、−ＣＮ、フェニル、−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）、−ＳＯ−Ｃ_１−６アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）、−ＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）および−Ｏ−ＣＯＲ^１３から選択される１〜７個の置換基で置換されており；
前記フェニルおよび複素環は、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；前記Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシは未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されており；
ＺがＯである場合、Ｒ^２およびＲ^３は非存在であり；
ＺがＮである場合、Ｒ^２は非存在であり、Ｒ^３は水素またはＣ_１−３アルキルであり；
ＺがＣである場合、Ｒ^２およびＲ^３は独立に、水素または未置換であるか１〜３個のフッ素で置換されたＣ_１−３アルキルであり；
ＥがＣである場合、Ｒ^４は、水素、未置換であるか１〜３個のフッ素で置換されたＣ_１−３アルキル、未置換であるか１〜３個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素、フェニルおよび複素環から選択され；
ＥがＣである場合、Ｒ^５は、フッ素、塩素、臭素、−複素環、−ＣＮ、−ＣＯＲ^１１、Ｃ_４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_４−６シクロアルキル、未置換であるか１〜６個のフッ素もしくはヒドロキシルまたはその両方で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）、−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）、−ピリジル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキルおよびＣＯＲ^１１から選択される１以上の置換基で置換されている）、−フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキルおよびＣＯＲ^１１から選択される１以上の置換基で置換されている）、−Ｏ−フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキルおよびＣＯＲ^１１から選択される１以上の置換基で置換されている）、−Ｃ_３−６シクロアルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）、および−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）から選択され；
ＥがＣである場合、Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素、フェニル、複素環、未置換であるか１〜３個のフッ素で置換されたＣ_１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル（未置換であるか１〜３個のフッ素で置換されている）から選択され；
ＥがＮである場合、Ｒ^４およびＲ^６は独立に、非存在またはＯ（Ｎ−オキサイドを形成するための）から選択され；
ＸがＮまたはＣである場合、Ｒ^７は、水素、（Ｃ_０−６アルキル）−フェニル、（Ｃ_０−６アルキル）−複素環、（Ｃ_０−６アルキル）−Ｃ_３−７シクロアルキル、（Ｃ_０−６アルキル）−ＣＯＲ^１１、（Ｃ_０−６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ^１１、（Ｃ_０−６アルキル）−ＳＯ_３Ｈ、（Ｃ_０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ_０−４アルキル、（Ｃ_０−６アルキル）−ＣＯＮＲ^１２−フェニルおよび（Ｃ_０−６アルキル）−ＣＯＮＲ^２３−Ｖ−ＣＯＲ^１１から選択され；
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−ＣＯＮＲ^１２−および−ＮＲ^１２−から選択され；
Ｖは、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルから選択され；
Ｒ^２３は水素またはＣ_１−４アルキルであるか、またはＲ^２３はＶの炭素のうちの一つへの１〜５炭素連結基であることで環を形成しており；
前記Ｃ_１−６アルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｃ_０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、トリフルオロメチルおよび−Ｃ_０−２アルキル−フェニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
前記フェニル、複素環、シクロアルキルおよびＣ_０−４アルキルは存在する場合、未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_０−３ＣＯＲ^１１、−ＣＮ、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２および−Ｃ_０−３−複素環から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
または前記フェニルまたは複素環が別の複素環に縮合しており、当該他の複素環は未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ^１１および−Ｃ_１−３アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されており；
アルケンは、未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルキル、フェニルおよび複素環から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ＸがＯ、ＳまたはＳＯ_２である場合、Ｒ^７は非存在であり；
ＸがＣである場合、Ｒ^８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＯＲ^１１、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２および−ＣＮから選択され；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ_２またはＮである場合、またはＲ^７およびＲ^１０が結合している炭素同士を二重結合が連結している場合、Ｒ^８は非存在であり；
またはＲ^７およびＲ^８が一体となって、１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール、シクロペンタンおよびシクロヘキサンから選択される環を形成しており；
前記環は、未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_０−３−ＣＯＲ^１１、−ＣＮ、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２および−Ｃ_０−３アルキル−複素環から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ^９およびＲ^１０は独立に、水素、ヒドロキシ，Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、ハロから選択され；
またはＲ^９およびＲ^１０が一体となってＯであり（Ｏは、二重結合を介して環に連結されている）；
またはＲ^７およびＲ^９、またはＲ^８およびＲ^１０が一体となって、フェニルまたは複素環である縮合環を形成しており；前記縮合環は、未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＯＲ^１１、−ＣＮ、−ＮＲ^１２Ｒ^１２および−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２から選択される１〜７個の置換基で置換されており；
Ｒ^１１は独立に、ヒドロキシ、水素、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基sは未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
または、２つの別個のＲ^１２基が同一原子上または隣接する原子上にある場合、前記２個のＲ^１２基はＣ_１−７アルキル連結基を介して連結されることで３〜９員環を形成していても良く；前記連結基は未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ^１４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ^１５は、水素またはＣ_１−６アルキルであり；前記アルキルは未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^１６は、水素、フッ素、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１、−ＯＣＯＲ^１４、Ｃ_１−６アルキル（未置換であるかフッ素、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシルおよび−ＣＯＲ^１１から選択される１〜６個の置換基で置換されている）および−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル（未置換であるか１〜３個のフッ素で置換されている）から選択され；
またはＲ^１５とＲ^１６が一体でＣ_２−４アルキルまたはＣ_０−２アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルであることで環を形成しており；前記環が５〜７員を有しており；
Ｒ^１７は、水素、ＣＯＲ^１１、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（未置換であるかフッ素、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＣＯＲ^１１から選択される１〜６個の置換基で置換されている）およびＣ_１−６アルキル（未置換であるかフッ素、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＣＯＲ^１１から選択される１〜６個の置換基で置換されている）から選択され、またはＲ^２８が二重結合を介して環炭素に連結されている場合はＲ^１７は非存在であり；
またはＲ^１６およびＲ^１７が一体でＣ_１−４アルキルまたはＣ_０−３アルキル−Ｏ−Ｃ_０−３アルキルであることで環を形成しており；前記環は３〜７員を有しており；
Ｒ^１８は、水素、フッ素、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）およびＣ_１−６アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）から選択され；
またはＲ^１６とＲ^１８が一体でＣ_２−３アルキルであり；前記アルキルが未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
またはＲ^１６とＲ^１８が一体でＣ_１−２アルキル−Ｏ−Ｃ_１−２アルキルであり；前記アルキルは未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
またはＲ^１６とＲ^１８が一体で−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル−Ｏ−であり；前記アルキルは未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^１９は、水素、ＣＯＲ^１１、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２およびＣ_１−３アルキル（未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシルから選択される１〜６個の置換基で置換されている）から選択され；
Ｒ^２０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ^２１およびＲ^２２は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^２４は、水素、ＣＯＲ^１１、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２およびＣ_１−３アルキルから選択され；前記アルキルは未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
またはＲ^２４とＲ^１７が一体でＣ_１−３アルキル架橋であり；
Ｒ^２５およびＲ^２６は独立に、＝Ｏ（Ｒ^２５および／またはＲ^２６が酸素であり、二重結合を介して連結されている）、水素、フェニルおよびＣ_１−６アルキル（−ＣＯＲ^１１、ヒドロキシ、フッ素、塩素およびＣ_１−３アルキルから選択される１〜６個の置換基で置換されているか未置換である）から選択され；
Ｒ^２７は、水素、ＣＯＲ^１１、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２およびＣ_１−３アルキルから選択され；前記アルキルは未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ^２８は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル（未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシから選択される１〜６個の置換基で置換されている）、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＲ^１１、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＣＯＲ^１３、−ＯＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−Ｒ^１４、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１２および＝Ｏから選択され；Ｒ^２８は二重結合を介して環に連結されており、同じ位置のＲ^１７は非存在であり；
Ｒ^２９およびＲ^３３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、トリフルオロメチルおよびハロから選択される；
または置換部位が不飽和である場合は、Ｒ^２９またはＲ^３３は独立に非存在であり、またはＲ^２９とＲ^１６が一体でＣ_１−３アルキル架橋であり；
Ｒ^３０およびＲ^３１は独立に、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、ハロおよび水素から選択され；前記アルキルは未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシルから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
またはＲ^３０とＲ^３１が一体で−Ｃ_１−４アルキル−、−Ｃ_０−２アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル−または−Ｃ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ_０−２アルキル−であり；前記アルキルは未置換であるかオキシ（その酸素は二重結合を介して前記架橋に連結されている）、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルからなる１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ^３２およびＲ^３４は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、トリフルオロメチルおよびハロから選択され；
ｊは０、１または２であり；
ｋは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１または２であり；
点線は存在しても良い単結合を表す。］
下記式Ｉａの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
下記式Ｉｂの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
ＡがＣＨ_２である請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
ＹがＯまたはＣＨ_２である請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
ＥがＣである請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
ＺがＣである請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
Ｒ^１が−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、複素環および−（Ｃ_０−６アルキル）−（Ｃ_３−７シクロアルキル）−（Ｃ_０−６アルキル）から選択され；前記アルキル、複素環およびシクロアルキルが未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＯＲ^１１、−ＣＮ、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２および−ＮＣＯＲ^１３から選択される１〜７個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
Ｒ^１がＣ_１−６アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ_１−６アルキルおよび１〜６個のフッ素で置換されたＣ_１−６アルキルから選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
Ｒ^１が−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３および−ＣＨ_２ＣＦ_３から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの１以上が水素である請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
Ｒ^５が１〜６個のフッ素で置換されているＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（１〜６個のフッ素で置換されている）、塩素、臭素およびフェニルから選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
Ｒ^５がトリフルオロメチルである請求項１２に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
Ｒ^１５がメチルまたは水素である請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
Ｒ^１６が水素、Ｃ_１−３アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている）、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、フッ素およびヒドロキシから選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
Ｒ^１６が水素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、エトキシ、エチル、フッ素およびヒドロキシから選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
Ｒ^１７が水素である請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
Ｒ^１８が水素、メチルおよびメトキシから選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
Ｒ^１６とＲ^１８が一体で−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
Ｒ^１９、Ｒ^２４およびＲ^２５のうちの１以上が水素である請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
Ｒ^２６がＯである請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
Ｒ^２７、Ｒ^２８およびＲ^２９のうちの１以上が水素である請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
下記のものから選択される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、哺乳動物でのケモカイン受容体活性の調節方法。
患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、炎症性および免疫調節性の障害または疾患の治療、改善、管理またはリスク低下方法。
患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、関節リウマチの治療、改善、管理またはリスク低下方法。