JP2006518757A - ケモカイン受容体活性のアミノシクロペンチル縮合ヘテロ３環アミドモジュレーター - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、式（Ｉ及びＩＩ）の化合物を対象とする（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ｌ、ｍ、ｎ及びＲ^１からＲ^１８は本明細書に定義されている）。
【解決手段】これらの化合物は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして有用である。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体ＣＣＲ−２のモジュレーターとして有用である。

Description

ケモカインは、強力な走化活性を有する小さな（７０から１２０アミノ酸）炎症誘発性サイトカインファミリーである。ケモカインは、多種多様な細胞によって遊離されて、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球などの様々な細胞を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインである（Ｓｃｈａｌｌ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、３、１６５〜１８３（１９９１）及びＭｕｒｐｈｙ、Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．、１２、５９３、５９３〜６３３（１９９４）に概説されている）。これらの分子は、最初に、４個の保存的システインによって定義され、第１のシスチン対の配列に基づいて２種類のサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２及びＩＰ−１０を含めたＣＸＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個のシステインは単一のアミノ酸によって分離され、一方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びエオタキシンを含めたＣＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個の残基は隣接している。

インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）及びメラノーマ成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカインは、主に好中球に対して走化性であるのに対して、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びエオタキシンなどのβ−ケモカインは、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、好酸球及び好塩基球に対して走化性である（Ｄｅｎｇ等、Ｎａｔｕｒｅ、３８１、６６１〜６６６（１９９６））。

ケモカインは、多種多様な細胞タイプによって分泌され、白血球などの細胞上に存在する特定のＧ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（Ｈｏｒｕｋ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１５、１５９〜１６５（１９９４）に概説されている）。これらのケモカイン受容体は、ＧＰＣＲサブファミリーを形成し、これは、現在、特徴の明らかな１５個のメンバーといくつかのオーファンからなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦ、ＬＴＢ４などの乱交雑の化学誘引物質に対する受容体とは異なり、ケモカイン受容体は、白血球のサブセット上でより選択的に発現される。したがって、特定のケモカインの発生は、特定の白血球サブセットを動員する機序を提供するものである。

その同族リガンドに結合すると、ケモカイン受容体は、関連する三量体Ｇタンパク質を通して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度を迅速に上昇させる。以下の特徴的パターンを有する、β−ケモカインに結合又は応答する少なくとも７種類のヒトケモカイン受容体、すなわち、ＣＣＲ−１（又は「ＣＫＲ−１」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０、２２１２３〜２２１２８（１９９５）；Ｂｅｏｔｅ等、Ｃｅｌｌ、７２、４１５〜４２５（１９９３））；ＣＣＲ−２Ａ及びＣＣＲ−２Ｂ（又は「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（又は「ＣＫＲ−３」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Ｒｏｌｌｉｎｓ等、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８〜９２８（１９９７））；ＣＣＲ−４（又は「ＣＫＲ−４」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｒｏｌｌｉｎｓ等、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８〜９２８（１９９７））；ＣＣＲ−５（又は「ＣＫＲ−５」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎ等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３５、３３６２〜３３６７（１９９６））；及びダフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９、７８３５〜７８３８（１９９４））がある。β−ケモカインとしては、他のケモカインの中でも、エオタキシン、ＭＩＰ（「マクロファージ炎症性タンパク質」）、ＭＣＰ（「単球化学走化性タンパク質」）、ＲＡＮＴＥＳ（「ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ−ｕｐｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ， ｎｏｒｍａｌ Ｔ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｅｄ」）などがある。

ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の重要なメディエータとされてきた。ＣＣＲ−５遺伝子中の３２−塩基対欠失について同型接合的であるヒトは、リウマチ様関節炎に罹患しにくいと考えられる（Ｇｏｍｅｚ等、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、４２、９８９〜９９２（１９９９））。アレルギー性炎症における好酸球の役割についての総説は、Ｋｉｔａ，Ｈ．等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３、２４２１〜２４２６（１９９６）にある。アレルギー性炎症におけるケモカインの役割についての一般的総説は、Ｌｕｓｔｇｅｒ，Ａ．Ｄ．、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．、３３８（７）、４２６〜４４５（１９９８）にある。

ケモカインのサブセットは、単球及びマクロファージに対する強力な化学誘引物質である。これらのうち最も特性が明らかなのはＭＣＰ−１（単球化学走化性タンパク質−１）であり、その主な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、げっ歯類及びヒトを含めた様々な種における炎症性刺激に応答して様々な細胞タイプにおいて産生され、単球及びリンパ球のサブセットにおいて化学走性を刺激する。特に、ＭＣＰ−１産生は、炎症部位における単球及びマクロファージの浸潤と相関がある。マウスにおける相同組換えによるＭＣＰ−１又はＣＣＲ２の欠失によって、チオグリコール酸注射及びリステリア モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）感染に応答した単球の動員が著しく減少する（Ｌｕ等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ １８７、６０１〜６０８（１９９８）；Ｋｕｒｉｈａｒａ等 Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６、１７５７〜１７６２（１９９７）；Ｂｏｒｉｎｇ等 Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００、２５５２〜２５６１（１９９７）；Ｋｕｚｉｅｌ等 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４、１２０５３〜１２０５８（１９９７））。また、これらの動物では、住血吸虫抗原又はマイコバクテリア抗原の注射によって誘発される肉芽腫病変部への単球の浸潤が減少する（Ｂｏｒｉｎｇ等 Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００、２５５２〜２５６１（１９９７）；Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎ等 Ａｍ Ｊ．Ｐａｔｈ．、１５４、１４０７〜１４１６（１９９９））。これらのデータによれば、ＭＣＰ−１によって誘導されるＣＣＲ２活性化が、炎症部位への単球動員に主要な役割を果たし、この活性の拮抗作用によって、免疫応答が十分抑制され、免疫炎症性疾患及び自己免疫疾患における治療上の利点が得られる。

したがって、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、このような障害及び疾患において有用なはずである。

また、血管壁中の炎症性病変部への単球の動員は、アテローム生成的なプラーク形成の主原因である。ＭＣＰ−１は、高コレステロール血症における血管壁への傷害後に内皮細胞及び内膜平滑筋細胞によって産生され分泌される。放出されたＭＣＰ−１に応答して傷害部位に動員された単球は血管壁に浸潤し、泡沫細胞へと分化する。いくつかのグループが、高脂肪食で飼育したＡＰＯ−Ｅ −／−、ＬＤＬ−Ｒ −／−又はＡｐｏ Ｂトランスジェニックマウスと戻し交配されたＭＣＰ−１ −／−又はＣＣＲ２ −／−マウスにおいて、大動脈病変サイズ、マクロファージ含量及び壊死が減少することを示した（Ｂｏｒｉｎｇ等 Ｎａｔｕｒｅ ３９４：８９４〜８９７（１９９８）；Ｇｏｓｌｉｎｇ等 Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３、７７３〜７７８（１９９９））。したがって、ＣＣＲ２拮抗物質は、動脈壁における単球動員及び分化を減少させることによって、アテローム硬化型病変形成及び病態の進行を阻害するかもしれない。

本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターであり、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めたある種の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の予防又は治療に有用な化合物を対象とする。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにケモカイン受容体が関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。

本発明は、式Ｉ及び式ＩＩの化合物、それらの医薬的に許容される塩、及びそれらの個々のジアステレオマーを対象とする。

（式中、
Ａは、Ｃ又はＮから選択され、
Ｄ及びＥは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、−ＳＯ−及び−ＳＯ_２−から独立に選択されて縮合炭素環（Ａ、Ｄ及びＥがすべてＣである場合）又は複素環（Ａ、Ｄ又はＥの少なくとも１個がＮ、Ｏ又はＳである場合）を形成する。破線は、単結合又は二重結合を表し、Ａ−Ｄ−Ｅ間の破線は、２種類の配置が可能な１本の単結合と１本の二重結合、又は２本の単結合を表し、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ_２又はＣから選択され、
Ｙは、
−Ｏ−、−ＮＲ^１２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、及び−ＣＲ^１２Ｒ^１２−、−ＮＳＯ_２Ｒ^１４−、−ＮＣＯＲ^１３−、−ＣＲ^１２ＣＯＲ^１１−、−ＣＲ^１２ＯＣＯＲ^１３−及び−ＣＯ−からなる群から選択され
（ここで、Ｒ^１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ_３−６シクロアルキルから独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換でもよく、又は１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ_３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換でもよく、又は１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換でもよく、又は１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｒ^１４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換でもよく、又は１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される。）、
Ｒ^１は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキル−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−（Ｃ_０−６アルキル）−（Ｃ_３−７シクロアルキル）−（Ｃ_０−６アルキル）、ヒドロキシ、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＣＯＲ^１３、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＲ^１１、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２及びフェニルから選択され、前記アルキル及び前記シクロアルキルは非置換であるか、又は１から７個の置換基で置換されており、前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｆ） Ｃ_１−３アルキル、
（ｇ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｈ） −ＣＯＲ^１１、
（ｉ） −ＳＯ_２Ｒ^１４、
（ｊ） −ＮＨＣＯＣＨ_３、
（ｋ） −ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、
（ｌ） −複素環、
（ｍ） ＝Ｏ、及び
（ｎ） −ＣＮ
から独立に選択され、
前記フェニル及び複素環は非置換であるか、又は１から３個の置換基で置換されており、前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
ＤがＣである場合には、Ｒ^２は、
（ａ） 水素、
（ｂ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、
（ｃ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｄ） ヒドロキシ、
（ｅ） クロロ、
（ｆ） フルオロ、
（ｇ） ブロモ、及び
（ｈ） フェニル、及び
（ｇ） ＝Ｏ（Ｒ^３は、Ｅと二重結合を形成する）
から選択され、
ＤがＮである場合には、Ｒ^２は、
（ａ） 水素、
（ｂ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、
（ｃ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｄ） フェニル、及び
（ｅ） Ｏ（Ｎ−オキシドを与える）
から選択され、
ＤがＯ、ＳＯ又はＳＯ_２である場合には、Ｒ^２は存在せず、
ＥがＣである場合には、Ｒ^３は、
（ａ） 水素、
（ｂ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、
（ｃ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｄ） ヒドロキシ、
（ｅ） クロロ、
（ｆ） フルオロ、
（ｇ） ブロモ、及び
（ｈ） フェニル、及び
（ｇ） ＝Ｏ（Ｒ^３は、Ｅと二重結合を形成する）
から選択され、
ＥがＮである場合には、Ｒ^３は、
（ａ） 水素、
（ｂ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、
（ｃ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｄ） フェニル、及び
（ｅ） Ｏ（Ｎ−オキシドを与える）
から選択され、
ＥがＯ、ＳＯ又はＳＯ_２である場合には、Ｒ^３は存在せず、
Ｒ^４は、
（ａ） 水素、
（ｂ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、
（ｃ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｄ） ヒドロキシ、
（ｅ） クロロ、
（ｆ） フルオロ、
（ｇ） ブロモ、及び
（ｈ） フェニル
から選択され、
Ｒ^５は、
（ａ） Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは、非置換でも、１から６個のフルオロで置換されていてもよく、ヒドロキシルで場合によっては置換されていてもよい。）、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは、非置換でも、１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）、
（ｃ） −ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは、非置換でも、１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）、
（ｄ） −Ｓ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは、非置換でも、１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）、
（ｅ） −ピリジル（非置換でも、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル及びＣＯＲ^１１からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ） フルオロ、
（ｇ） クロロ、
（ｈ） ブロモ、
（ｉ） −Ｃ_４−６シクロアルキル、
（ｊ） −Ｏ−Ｃ_４−６シクロアルキル、
（ｋ） 非置換でもよく、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル及びＣＯＲ^１１からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、
（ｌ） 非置換でもよく、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル及びＣＯＲ^１１からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｏ−フェニル、
（ｍ） −Ｃ_３−６シクロアルキル（ここで、アルキルは、非置換でも、１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）、
（ｎ） −Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル（ここで、アルキルは、非置換でも、１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）、
（ｏ） −複素環、
（ｐ） −ＣＮ、及び
（ｑ） −ＣＯＲ^１１
から選択され、
Ｒ^６は、
（ａ） 水素、
（ｂ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよいアルキル、
（ｃ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｄ） ヒドロキシ、
（ｅ） クロロ、
（ｆ） フルオロ、
（ｇ） ブロモ、及び
（ｈ） フェニル
から選択され、
Ｒ^７は、
水素、（Ｃ_０−６アルキル）−フェニル、（Ｃ_０−６アルキル）−複素環、（Ｃ_０−６アルキル）−Ｃ_３−７シクロアルキル、（Ｃ_０−６アルキル）−ＣＯＲ^１１、（Ｃ_０−６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ^１１、（Ｃ_０−６アルキル）−ＳＯ_３Ｈ、（Ｃ_０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ_０−４アルキル、（Ｃ_{０ ６}アルキル）−ＣＯＮＲ^１２−フェニル、（Ｃ_０−６アルキル）−ＣＯＮＲ^２０−Ｖ−ＣＯＲ^１１、及び存在しない（ＸがＯ、Ｓ又はＳＯ_２である場合）、からなる群から選択され、Ｖは、Ｃ_１−６アルキル又はフェニルから選択され、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、ＣＯＮＲ^１２−及び−ＮＲ^１２−からなる群から選択され、
前記Ｒ^２０は、水素、Ｃ_１−４アルキルとすることができ、又は１から５個の炭素結合鎖（ｃａｒｂｏｎ ｔｈｅｔｈｅｒ）を介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、前記Ｃ_０−６アルキルは、非置換であるか、又は１から５個の置換基で置換され、
前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｃ_０−６アルキル、
（ｄ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｅ） トリフルオロメチル、及び
（ｆ） −Ｃ_０−２アルキル−フェニル
から独立に選択され、
前記フェニル、複素環、シクロアルキル及びＣ_０−４アルキルは、非置換であるか、又は１から５個の置換基で置換され、前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） トリフルオロメチル、
（ｃ） ヒドロキシ、
（ｄ） Ｃ_１−３アルキル、
（ｅ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｆ） −Ｃ_０−３−ＣＯＲ^１１、
（ｇ） −ＣＮ、
（ｈ） −ＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｉ） −ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、及び
（ｊ） −Ｃ_０−３−複素環
から独立に選択され、
或いは、前記フェニル及び複素環は、別の複素環（それ自体は、非置換でもよく、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１及び−Ｃ_１−３アルキルから独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。）に縮合することができ、
ここで、アルケンは、非置換であるか、又は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） トリフルオロメチル、
（ｃ） Ｃ_１−３アルキル、
（ｄ） フェニル、及び
（ｅ） 複素環
から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ^８は、
（ａ） 水素、
（ｂ） ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ_２又はＮであるとき、或いはＲ^７及びＲ^１０が結合している各炭素が二重結合によって連結されているときには存在せず、
（ｃ） ヒドロキシ、
（ｄ） Ｃ_１−６アルキル、
（ｅ） Ｃ_１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｆ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｇ） −ＣＯＲ^１１、
（ｈ） −ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、及び
（ｉ） −ＣＮ
から選択され、
或いは、Ｒ^７とＲ^８は結合して、
（ａ） １Ｈ−インデン、
（ｂ） ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ） ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ） １，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ） ２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、
（ｆ） １，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、
（ｇ） ６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソキサゾル−３−オール
（ｈ） シクロペンタン、及び
（ｉ） シクロヘキサン
から選択される環を形成してもよく、
ここで、形成される前記環は、非置換でもよく、
（ａ） ハロ、
（ｂ） トリフルオロメチル、
（ｃ） ヒドロキシ、
（ｄ） Ｃ_１−３アルキル、
（ｅ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｆ） −Ｃ_０−３−ＣＯＲ^１１、
（ｇ） −ＣＮ、
（ｈ） −ＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｉ） −ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、及び
（ｊ） −Ｃ_０−３−複素環
から独立に選択される１から５個の置換基で置換されていてもよく、
或いは、Ｒ^７とＲ^９又はＲ^８とＲ^１０は結合して、フェニル又は複素環である環を形成してもよく、前記環は非置換であるか、又は１から７個の置換基で置換されており、前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） トリフルオロメチル、
（ｃ） ヒドロキシ、
（ｄ） Ｃ_１−３アルキル、
（ｅ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｆ） −ＣＯＲ^１１、
（ｇ） −ＣＮ、
（ｈ） −ＮＲ^１２Ｒ^１２、及び
（ｉ） −ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２
から独立に選択され、
Ｒ^９及びＲ^１０は、
（ａ） 水素、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ） Ｃ_１−６アルキル−ＣＯＲ^１１、
（ｅ） Ｃ_１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｆ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｇ） Ｒ^９又はＲ^１０が二重結合によって環に結合しているときには、＝Ｏ、
（ｈ） ハロ
から独立に選択され、
Ｒ^１５は、
（ａ） 水素、及び
（ｂ） 非置換Ｃ_１−６アルキル、又は１から３個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル（前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルから独立に選択される。）
から選択され、
Ｒ^１６は、
（ａ） 水素、
（ｂ） Ｃ_１−６アルキル（アルキルは、非置換でもよく、１から６個の置換基で置換されていてもよい（前記置換基は、フルオロ、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１の群から選択される。）。）
（ｃ） フルオロ、
（ｄ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル（ここで、アルキルは、非置換でも、又は１から３個のフルオロで置換されていてもよい。）、及び
（ｅ） Ｃ_３−６シクロアルキル
（ｆ） −Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｇ） ヒドロキシ、
（ｈ） −ＣＯＲ^１１、及び
（ｉ） −ＯＣＯＲ^１３
から選択され、
或いは、Ｒ^１５とＲ^１６は、Ｃ_２−４アルキル又はＣ_０−２アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル鎖を介して結合して５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ^１７は、
（ａ） 水素、
（ｂ） Ｃ_１−６アルキル（アルキルは、非置換でもよく、１から６個の置換基で置換されていてもよい（前記置換基は、フルオロ、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１の群から選択される。）。）
（ｃ） ＣＯＲ^１１、
（ｄ） ヒドロキシ、及び
（ｅ） −Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、１から６個の置換基で置換されていてもよい（前記置換基は、フルオロ、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ^１１の群から選択される。）。）
から選択され、
或いは、Ｒ^１６とＲ^１７は、Ｃ_１−４アルキル鎖又はＣ_０−３アルキル−Ｏ−Ｃ_０−３アルキル鎖によって結合して３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ^１８は、
（ａ） 水素、
（ｂ） Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、又は１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）、
（ｃ） フルオロ、
（ｄ） −Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、及び
（ｅ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）
から選択され、
或いは、Ｒ^１６とＲ^１８は、Ｃ_２−３アルキル鎖によって結合して５〜６員環を形成してもよく（ここで、前記アルキルは非置換であり、又は１から３個の置換基で置換されている（前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−３アルキル及びＣ_１−３アルコキシから独立に選択される。）。）、
或いは、Ｒ^１６とＲ^１８は、Ｃ_１−２アルキル−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル鎖によって結合して６〜８員環を形成してもよく（ここで、前記アルキルは非置換であり、又は１から３個の置換基で置換されている（前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−３アルキル及びＣ_１−３アルコキシから独立に選択される。）。）、
或いは、Ｒ^１６とＲ^１８は、−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル−Ｏ−鎖によって結合して６〜７員環を形成してもよく（ここで、前記アルキルは非置換であり、又は１から３個の置換基で置換されている（前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１Ｃ_１−３アルキル及びＣ_１−３アルコキシから独立に選択される。）。）、
Ｒ^１９は、
（ａ） 水素、
（ｂ） フェニル、及び
（ｃ） 非置換Ｃ_１−６アルキル、又は以下の置換基、すなわち、−ＣＯＲ^１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及び−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルの１から６個で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル
から選択され、
ｌ、ｍ及びｎは、０、１及び２から各々選択される。）
本発明の化合物は、式Ｉａの化合物並びにそれらの医薬的に許容される塩及びそれらの立体異性体を含む。

（式中、Ｄ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＸは、本明細書に定義されている）
本発明の化合物は、式ＩＩａの化合物も含む。

（式中、Ｄ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８及びＸは、本明細書に定義されている）
また、本発明の化合物は、式Ｉｂの化合物を含む。

（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＸは、本明細書に定義されている）
さらに、本発明の化合物は、式ＩＩｂの化合物を含む。

（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１６及びＸは、本明細書に定義されている）
本発明においては、Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮであることが好ましい。

本発明においては、Ｘは、Ｃ又はＯであることがより好ましい。

本発明においては、Ｙは−ＣＨ_２−又は−Ｏ−であることが好ましい。

本発明においては、ＡはＮであることがより好ましい。

本発明においては、ＥはＮであることが好ましい。

本発明においては、Ｄは、Ｃ、Ｎ及びＳＯ_２から選択されるであることが好ましい。

本発明においては、Ｒ^１は、
−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル及び
−（Ｃ_０−６アルキル）−（Ｃ_３−７シクロアルキル）−（Ｃ_０−６アルキル）から選択されることが好ましい。ここで、前記アルキル及び前記シクロアルキルは非置換であるか、又は１から７個の置換基で置換されており、前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｆ） Ｃ_１−３アルキル、
（ｇ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｈ） −ＣＯＲ^１１、
（ｉ） −ＣＮ、
（ｊ） −ＮＲ^１２Ｒ^１２、及び
（ｋ） −ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２
から独立に選択される。

本発明においては、Ｒ^１は、
（１） 非置換であるか、又は１から６個の置換基で置換された−Ｃ_１−６アルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、及び
（ｅ） −ＣＯＲ^１１
から独立に選択される。）、
（２） 非置換であるか、又は１から６個の置換基で置換された−Ｃ_０−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） トリフルオロメチル、及び
（ｃ） −ＣＯＲ^１１
から独立に選択される。）、並びに
（３） 非置換であるか、又は１から７個の置換基で置換された−（Ｃ_３−５シクロアルキル）−（Ｃ_０−６アルキル）（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、及び
（ｅ） −ＣＯＲ^１１
から独立に選択される。）
から選択されることがより好ましい。

本発明においては、Ｒ^１は、
（ａ） Ｃ_１−６アルキル、
（ｂ） ヒドロキシで置換されたＣ_１−６アルキル
（ｃ） １から６個のフルオロで置換されたＣ_１−６アルキル
から選択されることがさらにより好ましい。

本発明においては、Ｒ^１は、
（ａ） −ＣＨ（ＣＨ_３）_２、
（ｂ） −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、及び
（ｃ） −ＣＨ_２ＣＦ_３
から選択されることが最も好ましい。

本発明においては、ＤがＣであるときには、Ｒ^２は水素又は酸素（ＤとＥを連結する結合又はＤとＡを連結する結合が二重結合であるときにはヒドロキシ；或いはＤとＥを連結する結合又はＤとＡを連結する結合が単結合であるときにはオキソ（Ｒ^２は二重結合によってＤに結合する））であることが好ましい。

本発明においては、ＤがＮであるときには、Ｄ−Ｅ及びＡ−Ｄ結合の結合次数に応じて、Ｒ^２は水素であり、又は存在しないことが好ましい。

本発明においては、Ｒ^３は水素又はメチルであることが好ましい。

本発明においては、Ｒ^４は水素であることが好ましい。

本発明においては、Ｒ^５は、
（ａ） １から６個のフルオロで置換されたＣ_１−６アルキル、
（ｂ） １から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ） クロロ、
（ｄ） ブロモ、及び
（ｅ） フェニル
から選択されることが好ましい。

本発明においては、Ｒ^５は、
（ａ） トリフルオロメチル、
（ｂ） トリフルオロメトキシ、
（ｃ） クロロ、
（ｄ） ブロモ、及び
（ｅ） フェニル
から選択されることがより好ましい。

本発明においては、Ｒ^５はトリフルオロメチルであることが最も好ましい。

本発明においては、Ｒ^６は水素であることが好ましい。

本発明においては、ＸがＣ又はＮであるときには、Ｒ^７はフェニル、複素環、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯＲ^１１及び−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ^１１であることが好ましい。ここで、Ｖは、Ｃ_１−６アルキル又はフェニルから選択され、前記フェニル、複素環、Ｃ_３−７シクロアルキル及びＣ_１−６アルキルは、非置換であるか、又は１から５個の置換基で置換されており、前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） トリフルオロメチル、
（ｃ） ヒドロキシ、
（ｄ） Ｃ_１−３アルキル、
（ｅ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｆ） −ＣＯＲ^１１、
（ｇ） −ＣＮ、
（ｈ） −複素環、及び
（ｉ） −ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２
から独立に選択される。

本発明においては、Ｒ^７はフェニル、複素環、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＲ^１１及び−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ^１１であることがより好ましい。ここで、Ｖは、Ｃ_１−６アルキル又はフェニルから選択され、前記フェニル、複素環及びＣ_１−４アルキルは、非置換であるか、又は１から３個の置換基で置換されており、前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） Ｃ_１−３アルキル、
（ｄ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｅ） −ＣＯＲ^１１、及び
（ｆ） −複素環
から独立に選択される。

本発明においては、ＸがＣであるときには、Ｒ^８は水素であることが好ましい。

本発明においては、Ｒ^９及びＲ^１０は、
（ａ） 水素、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −ＣＨ_３、
（ｄ） −Ｏ−ＣＨ_３、及び
（ｅ） ＝Ｏ（Ｒ^９は二重結合によって環に結合する）
から選択されることが好ましい。

本発明においては、Ｒ^１５は水素又はメチルであることが好ましい。

本発明においては、Ｒ^１６は、
（ａ） 水素、
（ｂ） 非置換であるか、又は１から６個のフルオロで置換されたＣ_１−３アルキル、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、及び
（ｄ） フルオロ、及び
（ｅ） ヒドロキシ
から選択されることが好ましい。

本発明においては、Ｒ^１６は、
（ａ） 水素、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｃ） メチル、
（ｄ） メトキシ、
（ｅ） エトキシ、
（ｆ） エチル、
（ｇ） フルオロ、及び
（ｈ） ヒドロキシ
から選択されることがより好ましい。

本発明においては、Ｒ^１７は水素であることが好ましい。

本発明においては、Ｒ^１８は、
（ａ） 水素、
（ｂ） メチル、及び
（ｃ） メトキシ
から選択されることが好ましい。

本発明においては、Ｒ^１８は水素であることが好ましい。

本発明においては、Ｒ^１６とＲ^１８は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−鎖又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−鎖によって連結されてシクロペンチル環又はシクロヘキシル環を形成することも好ましい。

本発明においては、ｍ＝１又は２であることが好ましい。

本発明においては、ｌ＝１であることが好ましい。

本発明においては、ｎ＝１又は２であることが好ましい。

本発明の化合物を調製するいくつかの方法を、以下のスキーム及び実施例に示す。出発材料は、公知の手順によって調製され、又は示したように調製される。

本発明の調製において中間体として使用されるカルボン酸１−１２の調製をスキーム１に示す。市販（−）−２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ−５−エン−３−オン１−１を水素化し、続いてこのアミンを保護基Ｐ（すなわち、ＢＯＣ、Ｃｂｚ）で保護し、その後、アルコール（式中、Ｒ^１９＝Ｂｎ、Ｍｅなど）の存在下で水素化リチウム触媒によって開環し、エステル１−４を得る。酸に不安定な保護基Ｐ^１をより塩基に安定なイミン保護基Ｐ^２（すなわち、ジフェニルメチルイミン）で置換し、続いてハロゲン化アルキル、アルデヒド又はケトンによってアルキル化してイミン１−７を得る。これを、加水分解後に単一のジアステレオマー１−９に精製する。テトラヒドロピラノン中間体を用いて１−９を還元アミノ化し、続いてこのアミンを酸に安定で塩基に不安定な保護基（Ｐ^３）（すなわち、トリフルオロアセテート）で保護してエステル１−１１を得る。これを、加水分解又は水素化分解して、中間体の酸１−１２を得る。

スキーム１Ａに、中間体１−５への代わりの経路を示す。市販の酸１Ａ−１をエステル化し、続いてオレフィン１Ａ−２を接触水素化して１−５を高収率で得る。

カルボン酸１−１２は、不飽和中間体１Ｂ−２を不斉直接アルキル化して中間体１Ｂ−３を得ることによって調製することもできる。（Ｂｎなどの）水素化分解可能な（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｉｚａｂｌｅ）エステルを使用する場合には、これを一段階で中間体１−１２に転化することができる。スキーム１に詳細に示すように、中間体１Ｂ−２は、中間体１Ａ−２から、テトラヒドロピラノンを用いて還元的アミノ化し、続いてこのアミンをＰ３で保護することによって直接調製される。

前記発明において中間体として使用されるアミン成分２−５は、スキーム２に従って調製することができる。臭化物２−１は、市販されており、又は文献の手順に従って一段階で調製される。メチルアミン２−５への転化は、２−２にホルミル化し、続いてアンモニアを用いて直接還元的アミノ化することによって、又は精製がはるかに容易である構造２−３のベンジルアミンを間接的に経由することによって、実施することができる。逆に、２−５は、パラジウム（０）化学反応によって一段階で調製されるニトリル２−４を還元して調製することができる。

アミン成分２−５は、ＥＤＣを用いて直接的に、又は酸塩化物３−１を経由して間接的に、酸１−１２にカップリングさせて、式３−２の中間体を形成することができる。

本発明の範囲内にあるケモカインモジュレーター４−４の調製をスキーム４に示す。３−２の環化は、トルエン中でパラホルムアルデヒドを用いて直接的に実施することができ、４−１が得られる。これを脱保護して４−４が得られる。４−３への環化を実施することができる前に、酸に安定な保護基Ｐ^４（すなわち、Ｃｂｚ、ＢＯＣ、Ａｌｌｏｃ）で原子Ｚを保護して４−２を得ることが必要な場合がある。

構造５−１のＺ−アルキル化生成物は、ハロゲン化アルキルを用いたアルキル化によって中間体３−２から直接調製される。パラホルムアルデヒドを用いて環化し、続いてＰ^３保護基を除去して式５−３の最終化合物を得る。

Ｙが炭素である場合には、構造６−５の化合物は、ニトロ化合物６−３（ＺはＮである）を直接還元することによって、又は還元中間体のジアゾ化及び置換（Ｚ＝Ｏ）と、それに続く酸に安定な保護基Ｐ^５の除去によって、合成することができる。６−３は、公知の方法によって６−１から容易に調製することができる６−２のニトロ化によって容易に合成することができる。

或いは、式４−４の生成物は、スキーム３に記載する方法によって６−５を１−１２と直接カップリングさせることによって調製される中間体７−１から直接調製することができる。

本発明の化合物を合成するのに有用なある中間体の生成手順を以下に示す。

手順１−Ａ：
段階Ａ：

（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−シクロペン−２−エンカルボン酸（１３０ｇ、１．０ｍｏｌ）、水（２５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１７０ｇ、２．０ｍｏｌ）及びＴＨＦ（７５０ｍＬ）の混合物を３０分間撹拌し、次いで、固体のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２３０ｇ、１．０５ｍｏｌ）を添加した。この混合物を週末撹拌し、ろ過して不溶性材料を除去し、蒸発させてＴＨＦを除去し、０℃に冷却した。その残渣に、ｐＨ＝３まで２Ｎ ＨＣｌ水溶液（約５００ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物をろ過によって収集し、水で洗浄し、終夜減圧乾燥させた。所望の酸を白色固体（２３０ｇ、１００％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｂ：

段階Ａで調製された酸（２３０ｇ、１．０ｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）のメタノール５００ｍＬ溶液をＰａｒｒ振とう機上で水素５０ｐｓｉ（３００ｋＰａ）下、１時間水素化した。ろ過して触媒を除去し、ろ液を蒸発させた。その残渣をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムによって脱水した。ろ過後、ろ液を蒸発させ、減圧乾燥させた。淡黄色固体の標記化合物を得た（２３０ｇ、収率９９％）。Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ４のＬＣ−ＭＳ［Ｍ^＋Ｈ^＋］ 計算値２３０、実測値２３０。

段階Ｃ：

機械撹拌された酸（段階Ｂ、手順１−Ａ、中間体１）（２３０ｇ、１．０ｍｏｌ）のＤＭＦ ５００ｍＬ溶液に、固体炭酸カリウム（２１０ｇ、１．５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌し、純粋な臭化ベンジル（１２０ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を一括添加した。発熱反応が認められた。室温で３時間撹拌した後に、混合物全体を氷−水混合物（１０００ｍＬ）に空けた。粗製生成物をエーテル（２ｘ８００ｍＬ）で抽出した。混合エーテル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、蒸発させて黄色固体を得た。この固体を４Ｎ ＨＣｌのジオキサン（４００ｍＬ）溶液と混合し、終夜撹拌し、濃縮した。得られた固体をろ過によって収集し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥させた。標記生成物を塩酸塩（１４０ｇ、５５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｄ：

アミノベンジルエステルＨＣｌ塩（段階Ｃ、手順１−Ａ、中間体１）（１３０ｇ、０．５０ｍｏｌ）をジクロロメタン５００ｍＬに懸濁させた。ベンゾフェノンイミン（９１ｇ、０．５０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌し、ろ過して無機塩を除去した。ろ液を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。その残渣をトルエン２００ｍＬに溶解し、蒸発させた。この手順をもう１回繰り返した。褐色オイルの標記化合物（１７８ｇ）を得た。これをさらに精製せずに次の段階に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ １．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、８Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）。

段階Ｅ：

出発シッフ塩基ベンジルエステル（段階Ｄ、手順１−Ａ、中間体１）（７６．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）の３００ｍＬ ＴＨＦ溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。撹拌しながら、ＬＤＡ（２．０Ｍ、１１０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）のヘプタン溶液を２０分にわたって添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ヨウ化イソプロピル６８ｍＬ（４４０ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ ＴＨＦ溶液を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。冷却浴を外して反応温度を０℃に上昇させた。２時間撹拌した後に、混合物全体を蒸発させてＴＨＦを除去した。その残渣をエーテル（１０００ｍＬ）に溶解し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。粗製生成物をＴＨＦ ５００ｍＬに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液４００ｍＬと混合し、１時間撹拌し、５０℃で蒸発させてＴＨＦを除去した。この水溶液をへキサン（３ｘ）で抽出し、炭酸ナトリウム飽和水溶液でアルカリ性（ｐＨ＞９）にし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５３ｇ）の５００ｍＬジクロロメタン溶液と混合し、３０分間撹拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、シス異性体とトランス異性体の混合物（約１：１、２４ｇ）として標記化合物の混合物を得た。ＭＰＬＣ（８％ＥｔＯＡｃ／へキサン）でさらに精製して、単一の所望のシス異性体（速く溶出、７．３ｇ）及び望ましくないトランス異性体（遅く溶出）を得た。Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ４のＥＳＩ−ＭＳ計算値：３６１；実測値：３６２（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜１．５３（ｍ、５Ｈ）、１．４２（ｍ、９Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。

段階Ｆ：

段階Ｅから得られたＢＯＣ−アミン（７．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を塩化水素（４Ｎジオキサン溶液）で処理した。反応物を室温で１．５時間撹拌し、濃縮してジオキサンを除去した。得られた固体をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロピラノン（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で５分間撹拌し、４Åモレキュラーシーブ粉末（約５ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物をセライトを通してろ過し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。無色オイル６．７ｇを得た（９７％）。Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ３のＥＳＩ−ＭＳ計算値：３４５；実測値：３４６（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ｇ：

段階Ｆから得られたアミン（６．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（２．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液に無水トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、得られた溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、塩酸（１Ｎ水溶液）、続いて塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その粗製黄色オイルをＭＰＬＣ（シリカゲル、０から３０％ＥＡ／へキサン）で精製して無色オイル４．９ｇ（５８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ ７．３７（ｍ、５Ｈ）、５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．２０〜３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．６４〜１．４０（ｍ、３Ｈ）、０．８７４（ｍ、６Ｈ）。

段階Ｈ：

段階Ｇの生成物（３．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、活性炭担持２０％水酸化パラジウム（３５０ｍｇ）で処理した。この混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下に置き、室温で１．２時間撹拌した。反応物をセライトを通してろ過し、減圧濃縮して白色固体２．６３ｇ（９５％）を得た。

手順１−Ｂ：
段階Ａ：

磁気撹拌された酸（段階Ａ、手順１−Ａ、中間体１）（１５９ｇ、７００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ５００ｍＬ溶液に、固体炭酸カリウム（１３８ｇ、１．００ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌し、純粋な臭化ベンジル（８４ｍＬ、０．７ｍｏｌ）を一括添加した。発熱反応が認められた。室温で終夜撹拌した後に、混合物全体を氷−水混合物（１０００ｍＬ）に空けた。粗製生成物を酢酸エチル（２ｘ８００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、蒸発させて褐色オイルを得た。この材料を４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（３５０ｍＬ）と混合し、気体の発生が見られるまで撹拌した。エーテル５００ｍＬを添加し、沈殿物をろ過によって収集し、エーテル及びへキサンで洗浄した。所望の生成物を塩酸塩（１６４ｇ、９３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．３８（ｍ、５Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｂ：

アミノエステルＨＣｌ塩（段階Ａ、手順１−Ｂ、中間体１）（３８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラン−４−オン（１５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ粉末（約２０ｇ）の混合物の２００ｍＬジクロロメタン溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を分割添加した。添加終了後、その混合物を室温で終夜撹拌し、炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、セライトを通してろ過した。粗製生成物をジクロロメタン（３ｘ）中に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％［ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ １／９水溶液］／ＤＣＭ）によって精製した。所望の画分を混合し、蒸発させた。得られた残渣をＴＨＦと混合し、蒸発させ、トルエンに再溶解し、蒸発させ、減圧乾燥させて淡褐色オイル（３８ｇ、８４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ７．３８（ｍ、５Ｈ）、５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）。

段階Ｃ：

窒素下の固体カリウムビス−トリメチルシリルアミド（３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、無水ＴＨＦ ５００ｍＬを添加し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。アミノエステル（段階Ｂ、手順Ｂ、中間体１）（３８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ ＴＨＦ溶液を２０分かけて添加した。ドライアイス−アセトン浴をドライアイス−水浴（約−１５℃）に替えた。混合物を−１５℃で１時間撹拌し、−７８℃に再冷却した。ヨウ化イソプロピル（６５ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）の純粋な溶液を添加した。フラスコを−１５℃の浴に再度入れた。数分後、多量の白色沈殿が形成された。反応混合物をさらに１時間撹拌し、氷と水の混合物に注ぎ、エチルエーテル（３ｘ）で抽出した。エーテル層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで再度脱水し、蒸発させた。その残渣を減圧乾燥し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と混合し、窒素下で０℃に冷却した。この溶液に、ピリジン（３３ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（２７ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後に反応を水でクエンチした。有機相を分離し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液、水、次いで塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた後に、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して淡褐色オイル（４１ｇ、７４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲによって、シス／トランス異性体の５：１混合物であることが判明した。％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ＣＨ＝ＣＨ：シス：６．０６（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｍ、１Ｈ）。トランス：５．９２（ｍ、０．２ Ｈ）、５．７９（ｍ、０．２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４のＬＣ−ＭＳ［Ｍ^＋Ｈ^＋］計算値４４０、実測値４４０。

段階Ｄ：

不飽和ベンジルエステル（段階Ｃ、手順１−Ｂ、中間体１）（４１ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液を、Ｐａｒｒ振とう機上で水素５０ｐｓｉ（３００ｋＰａ）下、終夜水素化した。セライトパッドを通してろ過して触媒を除去した。ろ液を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、蒸発させ、終夜減圧乾燥させた。所望の酸をゴム状白色固体（３２．５ｇ、１００％）として得た。Ｃ１６Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４［Ｍ^＋Ｈ^＋］のＬＣ−ＭＳ計算値３５２、実測値３５２。

段階Ａ：

４−ブロモ−６−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（７．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ鉱物油溶液、１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）で室温で分割処理した。１時間後、反応物を−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ ＴＨＦ溶液３４ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃で３０分後、反応をＤＭＦ（７．０ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温に加温した。室温で１２時間後、反応物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して粗製オイル６．１０ｇを得た。

段階Ｂ：

段階Ａの粗製オイルをアミノジフェニルメタン（４．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）及びアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に添加した。室温で１０分後、この反応物を４Åモレキュラーシーブ（約２ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で７２時間後、反応物をセライトを通してろ過し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。水層をＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２．７％ＭｅＯＨ／０．３％ＮＨ_４Ｃｌ／９７％ＤＣＭ）によって精製して、白色固体４．０ｇ（２段階で３８％）を得た。Ｃ２２Ｈ１８Ｅ３Ｎ３のＥＳＩ−ＭＳ計算値：３８１；実測値３８２（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ｃ：

段階Ｂの生成物（２．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）及び塩酸（濃縮水溶液、０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の溶液に溶解し、活性炭担持水酸化パラジウム（２０％、２３０ｍｇ）で処理した。反応物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で４時間撹拌し、その後セライトを通してろ過し、減圧濃縮して粗製生成物２．８ｇを得た。この粗製生成物５００ｍｇを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製し、塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液）を添加してその塩酸塩に転化し、続いて減圧濃縮して白色固体２５０ｍｇ（８０％）を得た。Ｃ９Ｈ８Ｆ３Ｎ３のＥＳＩ−ＭＳ計算値：２１５；実測値２１６（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ａ：

０℃の３−ブロモ−４，５−ジアミノベンゾトリフルオリド（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（２．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を室温に加温した。室温で１５時間後に、反応物を別のカルボニルジイミダゾール（２．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。ＴＬＣで測定して反応が終了したら（約７２時間）、その溶液を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥＡ／へキサン）によって精製して生成物３．５ｇを得た。
Ｃ８Ｈ４ＢｒＦ３Ｎ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：２８０／２８２；実測値２８１／２８３（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ｂ：

水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ鉱物油溶液、６００ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に段階Ａの生成物（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。水素の発生が停止した後に、反応物を−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ ＴＨＦ溶液、８．８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で３０分後、反応物をＤＭＦ（１．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温に加温した。室温で１８時間後に、反応物を濃縮してＴＨＦを除去し、その粗製材料をＥＡと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して粗製オイル１．９ｇを得た。

段階Ｃ：

段階Ｂの粗製オイルをアミノジフェニルメタン（１．７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に添加した。室温で１０分後、この反応物を４Åモレキュラーシーブ粉末（約１ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で７２時間後、反応物をセライトを通してろ過し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。水層をＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製材料をＭＰＬＣ（シリカゲル、１〜１０％（１０％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体７００ｍｇ（２段階で２５％）を得た。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ３ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：３９７；実測値３９８。

段階Ｄ：

段階Ｃの生成物（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）及び塩酸（濃縮水溶液、０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液に溶解し、活性炭担持水酸化パラジウム（２０％、１５０ｍｇ）で処理した。反応物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で４時間撹拌し、その後セライトを通してろ過し、減圧濃縮して粗製生成物７００ｍｇを得た（生成物５８％）。Ｃ９Ｈ８Ｆ３Ｎ３ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：２３１；実測値２３２（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ａ：

３−ブロモ−４，５−ジアミノベンゾトリフルオリド（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のジグライム（３０ｍＬ）溶液にスルファミド（７５０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３時間加熱還流した後に室温に冷却した。室温で１５時間後に、反応物を濃縮乾固し、ＥＡと２Ｎ塩酸水溶液に分配した。有機層を２Ｎ ＨＣｌで２回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、続いて塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、１〜５％（１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して固体１．８ｇ（７３％）を得た。Ｃ７Ｈ４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ計算値：３１５／３１７；実測値３１６／３１８（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ｂ：

水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ鉱物油溶液、２６７０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に段階Ａの生成物（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。水素の発生が停止した後に、反応物を−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ ＴＨＦ溶液、３．９ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で３０分後、反応をＤＭＦ（８００μＬ、１１ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温に加温した。室温で３時間後、反応物を濃縮してＴＨＦを除去し、その粗製材料をＥＡと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。この時点で、所望の生成物が沈降し、ろ過して白色固体４８０ｍｇ（６０％）を得た。

段階Ｃ：

段階Ｂの生成物をアミノジフェニルメタン（３７０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）のメチルアルコール溶液（１００ｍＬ）に添加した。この溶液を氷酢酸を添加して弱酸性（ｐＨ紙をＨ_２Ｏで飽和させたときにｐＨ４付近）にした。シアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で７２時間撹拌し、濃縮して溶媒を除去した。この粗製生成物をＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。水層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製して生成物３８０ｍｇ（４９％）を得た。Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ計算値：４３３；実測値４３４。

段階Ｄ：

段階Ｃの生成物（３８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び塩酸（濃縮水溶液、７０μＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液に溶解し、活性炭担持水酸化パラジウム（２０％、３８ｍｇ）で処理した。反応物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で４時間撹拌し、その後セライトを通してろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製し、塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液）で処理してそのＨＣｌ塩に転化して、白色固体２００ｍｇ（８５％）を得た。Ｃ８Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ計算値：２６７；実測値２６８（Ｍ＋Ｈ）。

中間体１（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化オキサリル（１３０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）で処理した。この溶液を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた酸塩化物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解し、トリエチルアミン（１０ｍＬ）に溶解した中間体２（２１５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に滴下した。この溶液を室温で終夜撹拌し、減圧濃縮し、ＭＰＬＣ（シリカゲル、１〜１０％（１０％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して白色固体１７０ｍｇ（５５％）を得た。Ｃ２５Ｈ３０Ｆ６Ｎ４Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５４８；実測値５４９（Ｍ＋Ｈ）。

中間体１（２０６ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化オキサリル（１５２μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）で処理した。この溶液を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた酸塩化物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解し、トリエチルアミン（１０ｍＬ）に溶解した中間体３（２７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に滴下した。この溶液を室温で終夜撹拌し、ＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して生成物３１５ｍｇ（９５％）を得た。Ｃ２５Ｈ３０Ｆ６Ｎ４Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５６４；実測値５６５（Ｍ＋Ｈ）。

中間体１（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化オキサリル（５０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）で処理した。この溶液を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた酸塩化物をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、トリエチルアミン（１０ｍＬ）に溶解した中間体４（７３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に滴下した。この溶液を室温で終夜撹拌し、減圧濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製して生成物４５ｍｇ（４４％）を得た。Ｃ２４Ｈ３０Ｆ６Ｎ４Ｏ５ＳのＥＳＩ−ＭＳ計算値：６００；実測値６０１（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ａ：

４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）と水酸化アンモニウム（２９．３％水溶液２０ｍｌ）の混合物溶液をラネーニッケル（約１ｇ）を用いて１６時間水素化した。セライトを通してろ過して触媒を除去し、ろ液を蒸発乾固させた。純粋な残渣を無水トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）に滴下し、０℃で冷却した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷（２５０ｍｌ）上に注ぎ、得られた混合物を３０分間撹拌し、その後ろ過によって沈殿物を除去し、風乾して白色固体の生成物（１３．４ｇ、９０％）を得た。

段階Ｂ：

段階Ａの生成物（１３ｇ、４４ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物に、濃硫酸（９０ｍｌ）と氷酢酸（６０ｍｌ）の混合物を一括添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷と水（１リットル）の混合物に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。混合酢酸エチル層を水（３ｘ５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４を用いて脱水し、ろ過し、減圧蒸発した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％Ｅｔ_２Ｏのへキサン溶液で溶出）によって精製して、所望の生成物（８．２９ｇ、６０％）を得た。

段階Ｃ：

段階Ｂの生成物（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに７０％硝酸３０ｍＬを添加した。この混合物を０度で冷却し、濃硫酸３０ｍＬを３０分にわたり添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、氷−水混合物に注ぎ、０℃で固体ＬｉＯＨ Ｈ_２Ｏを用いてｐＨ＞１０のアルカリ性にした。激しく撹拌しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の５００ｍＬ ＤＣＭ溶液を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２Ｘ２００ｍＬ）で抽出した。この混合抽出物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて脱水し、蒸発させた。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、白色固体１７．０ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｄ：

段階Ｃの生成物（１７．０ｇ）を４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液１００ｍＬに溶解し、１時間撹拌し、蒸発させ、減圧乾燥させた。白色固体の中間体８が定量収率で得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。

段階Ａ：

中間体１（１．３７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に２．０Ｍ塩化オキサリルのＤＣＭ（２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（約１００μＬ）の溶液を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、濃縮した。その残渣を高真空下に２時間置き、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。形成された酸塩化物を中間体８（ＨＣｌ塩、１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．５４ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に０℃で添加した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、所望の生成物１．６５ｇ（８１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．６４〜７．７１（ｍ、１Ｈ）、４．８０〜５．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８４〜４．２０（ｍ、６Ｈ）、３．５６〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜３．３６（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８６〜１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．５２〜１．７２（ｍ、６Ｈ）、０．８６〜１．０４（ｍ、８Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３１Ｆ６Ｎ３Ｏ５のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５７９．２２；実測値：５８０（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ｂ：

段階Ａにおいて調製された生成物（１．６１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のエタノール（１１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２８０ｍｇ）を添加した。反応混合物をＰａｒｒ振とう機内に置き、Ｈ_２ ５０ｐｓｉ（３００ｋＰａ）下で２時間振とうした。この溶液をセライトを通してろ過し、減圧濃縮して中間体９（１．５８ｇ、１００％）を得た。Ｃ２６Ｈ３３Ｆ６Ｎ３Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５４９．２４；実測値：５５０（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ａ：

中間体５（１２０ｍｇ、０．２２ｍｇ）をパラホルムアルデヒド（５００ｍｇ）とｐ−トルエンスルホン酸（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の不均一混合物のトルエン（１０ｍＬ）溶液に添加し、ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋトラップの存在下で加熱還流させた。１８時間還流させた後、反応物を減圧で濃縮乾固させた。この粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１０００ｍ、４．５％メチルアルコール、０．５％ＮＨ_４０Ｈ、９５％ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物１１ｍｇ（中間スポット）及び回収出発材料９０ｍｇ（段階Ａ生成物、下部スポット）を得た。中間スポット：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ６Ｎ４Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５６０；実測値５６１（Ｍ＋Ｈ）。下部スポット：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ６Ｎ４Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５４８；実測値５４９（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ｂ：

段階Ａの所望の生成物（中間スポット）（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間後に、反応物を濃縮乾固し、得られた粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製し、塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液）処理によってそのＨＣｌ塩に転化して、白色固体８ｍｇ（８５％）を得た。Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：４６４；実測値４６５（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ａ：

中間体６（３２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をベンジルスクシンイミジルカーボネート（１９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３−１．５Ｈ_２Ｏ（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液と混合し、加熱還流させた。２時間後、反応物を室温に冷却し、減圧濃縮した。生成物を中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜１００％ＥＡ／へキサン）によって精製して、位置異性体混合物の無色オイル１３０ｍｇ（３４％）を得た。Ｃ３３Ｈ３６Ｆ６Ｎ４Ｏ６のＥＳＩ−ＭＳ計算値：６９８；実測値６９９（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ｂ：

段階Ａの生成物（１３０ｍｇ、０．１９ｍｇ）をパラホルムアルデヒド（５００ｍｇ）とｐ−トルエンスルホン酸（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の不均一混合物のトルエン（５０ｍＬ）溶液に添加し、ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋトラップの存在下で加熱還流させた。１８時間還流させた後、反応物を減圧濃縮し、ＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。水層をＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）で処理し、室温で撹拌した。１８時間後、反応物を減圧濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製し、塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液）を添加することによってそのＨＣｌ塩に転化して、白色固体１５ｍｇ（１７％）を得た。Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ計算値：４８０；実測値４８１（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ａ：

中間体７（４５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をベンジルスクシンイミジルカーボネート（２２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３−１．５Ｈ_２Ｏ（１３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液と混合し、加熱還流させた。１時間後、反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、位置異性体混合物の生成物４０ｍｇ（７３％）を得た。Ｃ３２Ｈ３６Ｆ６Ｎ４Ｏ７ＳのＥＳＩ−ＭＳ計算値：７３４；実測値７３５（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ｂ：

段階Ａの生成物（４０ｍｇ、０．０５４ｍｇ）をパラホルムアルデヒド（１００ｍｇ）とｐ−トルエンスルホン酸（１ｍｇ）の不均一混合物のトルエン（１０ｍＬ）溶液に添加し、ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋトラップの存在下で加熱還流させた。２時間還流させた後、反応物を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）で処理し、室温で撹拌した。１８時間後、反応物を減圧濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製し、塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液）を添加することによってそのＨＣｌ塩に転化して、白色固体の所望の生成物６ｍｇ（２２％）を得た。Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ４ＳのＥＳＩ−ＭＳ計算値：５１６．２０；実測値５１７（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ａ：

中間体６（７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をヨウ化メチル（１０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液と混合し、加熱還流させた。５時間後、反応物を室温に冷却し、減圧濃縮し、得られた残渣を塩水とＤＣＭに分配した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、モノアルキル化位置異性体といくつかのジアルキル化生成物の混合物として無色オイル８０ｍｇを得た。これを次の段階に直接使用した。Ｃ３３Ｈ３６Ｆ６Ｎ４Ｏ６のＥＳＩ−ＭＳ計算値：６９８；実測値６９９（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ｂ：

段階Ａの生成物（８０ｍｇ、約０．１３ｍｍｏｌ）をパラホルムアルデヒド（１００ｍｇ）とｐ−トルエンスルホン酸（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の不均一混合物のトルエン（２５ｍＬ）溶液に添加し、ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋトラップの存在下で加熱還流させた。２．５時間還流させた後、反応物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）で処理し、室温で撹拌した。３６時間後、反応物を減圧濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製し、塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液）を添加することによってそのＨＣｌ塩に転化して、白色固体の所望の生成物１．０ｍｇ（２％）を得た。Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ計算値：４９４；実測値４９５（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ａ：

中間体９（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の酢酸（１．５ｍＬ）及び水（５滴）の冷（０℃）溶液に亜硝酸ナトリウム（１８．８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間撹拌し、次いで２０％酢酸ナトリウム溶液に０℃で徐々に添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０００ミクロン）（８％［ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ １／９水溶液］／ＤＣＭを用いて展開）によって精製して、所望の生成物の中間体８４．２ｍｇ（８２．５％）を得た。Ｃ２６Ｈ３０Ｆ６Ｎ４Ｏ３のＬＣ−ＭＳ計算値：５６０．２２；実測値：５６１（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ｂ：

実施例１に記載の手順に従ってトリフルオロアセテート保護基を前段階の生成物から除去した。Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：４６４．２４；実測値４６５（Ｍ＋Ｈ）。

Claims (52)

1. 式Ｉの化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、及びそれらの個々のジアステレオマー。
   

   

   （式中、
   Ａは、Ｃ又はＮからなる群から選択され、
   Ｄ及びＥは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、−ＳＯ−及び−ＳＯ_２−からなる群から各々独立に選択され、それによってＡ、Ｄ及びＥがすべてＣである場合には縮合炭素環が形成され、Ａ、Ｄ又はＥの少なくとも１個がＮ、Ｏ又はＳである場合には縮合複素環が形成され、
   Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ_２又はＣからなる群から選択され、
   Ｒ^１は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） −Ｃ_１−６アルキル、
   （ｃ） −Ｃ_０−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｄ） −Ｃ_０−６アルキル−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｅ） −（Ｃ_０−６アルキル）−（Ｃ_３−７シクロアルキル）−（Ｃ_０−６アルキル）、
   （ｆ） ヒドロキシ、
   （ｇ） 複素環、
   （ｈ） −ＣＮ、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、
   （ｉ） −ＮＲ^１２ＣＯＲ^１３、
   （ｊ） −ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１４、
   （ｋ） −ＣＯＲ^１１、
   （ｌ） −ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、及び
   （ｍ） フェニル、
   からなる群から選択され
   （ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは非置換であるか、又は１から７個の置換基で置換されており（前記置換基は、
   （ａ） ハロ、
   （ｂ） ヒドロキシ、
   （ｃ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｄ） トリフルオロメチル、
   （ｆ） Ｃ_１−３アルキル、
   （ｇ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｈ） −ＣＯＲ^１１、
   （ｉ） −ＳＯ_２Ｒ^１４、
   （ｊ） −ＮＨＣＯＣＨ_３、
   （ｋ） −ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、
   （ｌ） −複素環、
   （ｍ） ＝Ｏ、及び
   （ｎ） −ＣＮ
   からなる群から独立に選択される。）、
   前記フェニル及び複素環は非置換であるか、又は１から３個の置換基で置換されている（前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。）。）、
   ＤがＣである場合には、Ｒ^２は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、
   （ｃ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｄ） ヒドロキシ、
   （ｅ） クロロ、
   （ｆ） フルオロ、
   （ｇ） ブロモ、及び
   （ｈ） フェニル、及び
   （ｇ） ＝Ｏ
   からなる群から選択され、
   ＤがＮである場合には、Ｒ^２は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、
   （ｃ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｄ） フェニル、及び
   （ｅ） Ｏ
   からなる群から選択され、
   ＤがＯ、ＳＯ又はＳＯ_２である場合には、Ｒ^２は存在せず、
   ＥがＣである場合には、Ｒ^３は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、
   （ｃ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｄ） ヒドロキシ、
   （ｅ） クロロ、
   （ｆ） フルオロ、
   （ｇ） ブロモ、及び
   （ｈ） フェニル、及び
   （ｇ） ＝Ｏ
   からなる群から選択され、
   ＥがＮである場合には、Ｒ^３は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、
   （ｃ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｄ） フェニル、及び
   （ｅ） Ｏ
   からなる群から選択され、
   ＥがＯ、ＳＯ又はＳＯ_２である場合には、Ｒ^３は存在せず、
   Ｒ^４は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、
   （ｃ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｄ） ヒドロキシ、
   （ｅ） クロロ、
   （ｆ） フルオロ、
   （ｇ） ブロモ、及び
   （ｈ） フェニル
   からなる群から選択され、
   Ｒ^５は、
   （ａ） Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、又は１から６個のフルオロで置換されていてもよく、ヒドロキシルで場合によっては置換されていてもよい。）、
   （ｂ） −Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、又は１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）、
   （ｃ） −ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、又は１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）、
   （ｄ） −Ｓ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、又は１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）、
   （ｅ） −ピリジル（非置換でもよく、又は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル及びＣＯＲ^１１からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
   （ｆ） フルオロ、
   （ｇ） クロロ、
   （ｈ） ブロモ、
   （ｉ） −Ｃ_４−６シクロアルキル、
   （ｊ） −Ｏ−Ｃ_４−６シクロアルキル、
   （ｋ） 非置換でもよく、又は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル及びＣＯＲ^１１からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、
   （ｌ） 非置換でもよく、又は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル及びＣＯＲ^１１からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｏ−フェニル、
   （ｍ） −Ｃ_３−６シクロアルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、又は１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）、
   （ｎ） −Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、又は１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）、
   （ｏ） −複素環、
   （ｐ） −ＣＮ、及び
   （ｑ） −ＣＯＲ^１１
   からなる群から選択され、
   Ｒ^６は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、
   （ｃ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｄ） ヒドロキシ、
   （ｅ） クロロ、
   （ｆ） フルオロ、
   （ｇ） ブロモ、及び
   （ｈ） フェニル
   からなる群から選択され、
   Ｒ^７は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） （Ｃ_０−６アルキル）−フェニル、
   （ｃ） （Ｃ_０−６アルキル）−複素環、
   （ｄ） （Ｃ_０−６アルキル）−Ｃ_３−７シクロアルキル、
   （ｅ） （Ｃ_０−６アルキル）−ＣＯＲ^１１、
   （ｆ） （Ｃ_０−６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ^１１、
   （ｇ） （Ｃ_０−６アルキル）−ＳＯ_３Ｈ、
   （ｈ） （Ｃ_０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ_０−４アルキル、
   （ｉ） （Ｃ_０−６アルキル）−ＣＯＮＲ^１２−フェニル、
   （ｊ） （Ｃ_０−６アルキル）−ＣＯＮＲ^２０−Ｖ−ＣＯＲ^１１、及び
   （ｋ） ＸがＯ、Ｓ又はＳＯ_２である場合には存在しない
   からなる群から選択され
   （ここで、Ｖは、Ｃ_１−６アルキル又はフェニルから選択され、
   Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、ＣＯＮＲ^１２−及び−ＮＲ^１２−からなる群から選択され、
   前記Ｒ^２０は、水素、Ｃ_１−４アルキルとすることができ、又は１から５個の炭素結合鎖（ｃａｒｂｏｎ ｔｈｅｔｈｅｒ）を介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
   前記Ｃ_０−６アルキルは、非置換であるかは１から５個の置換基で置換され（ここで、前記置換基は、
   （ａ） ハロ、
   （ｂ） ヒドロキシ、
   （ｃ） −Ｃ_０−６アルキル、
   （ｄ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｅ） トリフルオロメチル、及び
   （ｆ） −Ｃ_０−２アルキル−フェニル
   からなる群から独立に選択される。）、
   前記フェニル、複素環、シクロアルキル及びＣ_０−４アルキルは、非置換であるか、又は１から５個の置換基で置換され（ここで、前記置換基は、
   （ａ） ハロ、
   （ｂ） トリフルオロメチル、
   （ｃ） ヒドロキシ、
   （ｄ） Ｃ_１−３アルキル、
   （ｅ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｆ） −Ｃ_０−３−ＣＯＲ^１１、
   （ｇ） −ＣＮ、
   （ｈ） −ＮＲ^１２Ｒ^１２、
   （ｉ） −ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、及び
   （ｊ） −Ｃ_０−３−複素環
   からなる群から独立に選択される。）、
   或いは、前記フェニル及び複素環は、別の複素環（それ自体は、非置換でもよく、又は、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１及び−Ｃ_１−３アルキルからなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。）に縮合することができ、
   アルケンは、非置換であるか、又は、
   （ａ） ハロ、
   （ｂ） トリフルオロメチル、
   （ｃ） Ｃ_１−３アルキル、
   （ｄ） フェニル、及び
   （ｅ） 複素環
   からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている）、
   Ｒ^８は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ_２又はＮであるとき、或いはＲ^７及びＲ^１０が結合している各炭素が二重結合によって連結されているときには存在せず、
   （ｃ） ヒドロキシ、
   （ｄ） Ｃ_１−６アルキル、
   （ｅ） Ｃ_１−６アルキル−ヒドロキシ、
   （ｆ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｇ） −ＣＯＲ^１１、
   （ｈ） −ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、及び
   （ｉ） −ＣＮ
   からなる群から選択され、
   或いは、Ｒ^７とＲ^８は結合して、
   （ａ） １Ｈ−インデン、
   （ｂ） ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
   （ｃ） ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
   （ｄ） １，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
   （ｅ） ２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、
   （ｆ） １，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、
   （ｇ） ６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソキサゾル−３−オール
   （ｈ） シクロペンタン、及び
   （ｉ） シクロヘキサン
   からなる群から選択される環を形成してもよく
   （ここで、形成される前記環は、非置換でもよく、又は、
   （ａ） ハロ、
   （ｂ） トリフルオロメチル、
   （ｃ） ヒドロキシ、
   （ｄ） Ｃ_１−３アルキル、
   （ｅ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｆ） −Ｃ_０−３−ＣＯＲ^１１、
   （ｇ） −ＣＮ、
   （ｈ） −ＮＲ^１２Ｒ^１２、
   （ｉ） −ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、及び
   （ｊ） −Ｃ_０−３−複素環
   からなる群から独立に選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい。）、
   或いは、Ｒ^７とＲ^９又はＲ^８とＲ^１０は結合して、フェニル又は複素環である環を形成してもよく、前記環は非置換であるか、又は１から７個の置換基で置換されており（ここで、前記置換基は、
   （ａ） ハロ、
   （ｂ） トリフルオロメチル、
   （ｃ） ヒドロキシ、
   （ｄ） Ｃ_１−３アルキル、
   （ｅ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｆ） −ＣＯＲ^１１、
   （ｇ） −ＣＮ、
   （ｈ） −ＮＲ^１２Ｒ^１２、及び
   （ｉ） −ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２
   からなる群から独立に選択される。）、
   Ｒ^９及びＲ^１０は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） ヒドロキシ、
   （ｃ） Ｃ_１−６アルキル、
   （ｄ） Ｃ_１−６アルキル−ＣＯＲ^１１、
   （ｅ） Ｃ_１−６アルキル−ヒドロキシ、
   （ｆ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｇ） Ｒ^９又はＲ^１０が二重結合によって環に結合しているときには、＝Ｏ、
   （ｈ） ハロ
   からなる群から独立に選択され、
   Ｒ^１１は、
   （ａ） ヒドロキシ、
   （ｂ） 水素、
   （ｃ） Ｃ_１−６アルキル、
   （ｄ） −Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｅ） ベンジル、
   （ｆ） フェニル、及び
   （ｇ） Ｃ_３−６シクロアルキル
   からなる群から選択され
   （ここで、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換でもよく、又は１から３個の置換基で置換されていてもよい（前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。））、
   Ｒ^１２は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） Ｃ_１−６アルキル、
   （ｃ） ベンジル、
   （ｄ） フェニル、及び
   （ｅ） Ｃ_３−６シクロアルキル
   からなる群から選択され
   （ここで、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換でもよく、又は１から３個の置換基で置換されていてもよい（前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。））、
   Ｒ^１３は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） Ｃ_１−６アルキル、
   （ｃ） −Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｄ） ベンジル、
   （ｅ） フェニル、
   （ｆ） Ｃ_３−６シクロアルキル
   からなる群から選択され
   （ここで、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換でもよく、又は１から３個の置換基で置換されていてもよい（前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。））、
   Ｒ^１４は、
   （ａ） ヒドロキシ、
   （ｂ） Ｃ_１−６アルキル、
   （ｃ） −Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｄ） ベンジル、
   （ｅ） フェニル、
   （ｆ） Ｃ_３−６シクロアルキル
   からなる群から選択され
   （ここで、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換でもよく、又は１から３個の置換基で置換されていてもよい（前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。））、
   ｍ及びｎは０、１及び２から選択される。）
2. 式ＩＩの化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、及びそれらの個々のジアステレオマー。
   

   

   （式中、
   Ａは、Ｃ又はＮからなる群から選択され、
   Ｄ及びＥは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、−ＳＯ−及び−ＳＯ_２−からなる群から各々独立に選択され、それによってＡ、Ｄ及びＥがすべてＣである場合には縮合炭素環が形成され、Ａ、Ｄ又はＥの少なくとも１個がＮ、Ｏ又はＳである場合には縮合複素環が形成され、
   Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^１２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、及び−ＣＲ^１２Ｒ^１２−、−ＮＳＯ_２Ｒ^１４−、−ＮＣＯＲ^１３−、−ＣＲ^１２ＣＯＲ^１１−、−ＣＲ^１２ＯＣＯＲ^１３−及び−ＣＯ−からなる群から選択され、
   Ｒ^１は、
   （ｎ） 水素、
   （ｏ） −Ｃ_１−６アルキル、
   （ｐ） −Ｃ_０−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｑ） −Ｃ_０−６アルキル−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｒ） −（Ｃ_０−６アルキル）−（Ｃ_３−７シクロアルキル）−（Ｃ_０−６アルキル）、
   （ｓ） ヒドロキシ、
   （ｔ） 複素環、
   （ｕ） −ＣＮ、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、
   （ｖ） −ＮＲ^１２ＣＯＲ^１３、
   （ｗ） −ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１４、
   （ｘ） −ＣＯＲ^１１、
   （ｙ） −ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、及び
   （ｚ） フェニル
   からなる群から選択され
   （ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは非置換であるか、又は１から７個の置換基で置換されており（前記置換基は、
   （ａ） ハロ、
   （ｂ） ヒドロキシ、
   （ｃ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｄ） トリフルオロメチル、
   （ｆ） Ｃ_１−３アルキル、
   （ｇ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｈ） −ＣＯＲ^１１、
   （ｉ） −ＳＯ_２Ｒ^１４、
   （ｊ） −ＮＨＣＯＣＨ_３、
   （ｋ） −ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、
   （ｌ） −複素環、
   （ｍ） ＝Ｏ、及び
   （ｏ） −ＣＮ
   からなる群から独立に選択される。）、
   前記フェニル及び複素環は非置換であるか、又は１から３個の置換基で置換されている（前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。）。）、
   ＤがＣである場合には、Ｒ^２は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、
   （ｃ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｄ） ヒドロキシ、
   （ｅ） クロロ、
   （ｆ） フルオロ、
   （ｇ） ブロモ、及び
   （ｈ） フェニル、及び
   （ｊ） ＝Ｏ
   からなる群から選択され、
   ＤがＮである場合には、Ｒ^２は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、
   （ｃ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｄ） フェニル、及び
   （ｅ） Ｏ
   からなる群から選択され、
   ＤがＯ、ＳＯ又はＳＯ_２である場合には、Ｒ^２は存在せず、
   ＥがＣである場合には、Ｒ^３は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、
   （ｃ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｄ） ヒドロキシ、
   （ｅ） クロロ、
   （ｆ） フルオロ、
   （ｇ） ブロモ、及び
   （ｈ） フェニル、及び
   （ｇ） ＝Ｏ
   からなる群から選択され、
   ＥがＮである場合には、Ｒ^３は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、
   （ｃ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｄ） フェニル、及び
   （ｅ） Ｏ
   からなる群から選択され、
   ＥがＯ、ＳＯ又はＳＯ_２である場合には、Ｒ^３は存在せず、
   Ｒ^４は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、
   （ｃ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｄ） ヒドロキシ、
   （ｅ） クロロ、
   （ｆ） フルオロ、
   （ｇ） ブロモ、及び
   （ｈ） フェニル
   からなる群から選択され、
   Ｒ^５は、
   （ａ） Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、又は１から６個のフルオロで置換されていてもよく、ヒドロキシルで場合によっては置換されていてもよい。）、
   （ｂ） −Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、又は１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）、
   （ｃ） −ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、又は１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）、
   （ｄ） −Ｓ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、又は１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）、
   （ｅ） −ピリジル（非置換でもよく、又は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル及びＣＯＲ^１１からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
   （ｆ） フルオロ、
   （ｇ） クロロ、
   （ｈ） ブロモ、
   （ｉ） −Ｃ_４−６シクロアルキル、
   （ｊ） −Ｏ−Ｃ_４−６シクロアルキル、
   （ｋ） 非置換でもよく、又は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル及びＣＯＲ^１１からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、
   （ｌ） 非置換でもよく、又は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル及びＣＯＲ^１１からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｏ−フェニル、
   （ｍ） −Ｃ_３−６シクロアルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、又は１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）、
   （ｎ） −Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、又は１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）、
   （ｏ） −複素環、
   （ｐ） −ＣＮ、及び
   （ｑ） −ＣＯＲ^１１
   からなる群から選択され、
   Ｒ^６は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、
   （ｃ） １から３個のフルオロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
   （ｄ） ヒドロキシ、
   （ｅ） クロロ、
   （ｆ） フルオロ、
   （ｇ） ブロモ、及び
   （ｈ） フェニル
   からなる群から選択され、
   Ｒ^１１は、
   （ａ） ヒドロキシ、
   （ｈ） 水素、
   （ｉ） Ｃ_１−６アルキル、
   （ｊ） −Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｋ） ベンジル、
   （ｌ） フェニル、及び
   （ｍ） Ｃ_３−６シクロアルキル
   からなる群から選択され
   （ここで、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換でもよく、又は１から３個の置換基で置換されていてもよい（前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。）。）、
   Ｒ^１２は、
   （ａ） 水素、
   （ｆ） Ｃ_１−６アルキル、
   （ｇ） ベンジル、
   （ｈ） フェニル、及び
   （ｉ） Ｃ_３−６シクロアルキル
   からなる群から選択され
   （ここで、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換でもよく、又は１から３個の置換基で置換されていてもよい（前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。）。）、
   Ｒ^１３は、
   （ｇ） 水素、
   （ｈ） Ｃ_１−６アルキル、
   （ｉ） −Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｊ） ベンジル、
   （ｋ） フェニル、
   （ｌ） Ｃ_３−６シクロアルキル
   からなる群から選択され
   （ここで、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換でもよく、又は１から３個の置換基で置換されていてもよい（前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。）。）、
   Ｒ^１４は、
   （ｇ） ヒドロキシ、
   （ｈ） Ｃ_１−６アルキル、
   （ｉ） −Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｊ） ベンジル、
   （ｋ） フェニル、
   （ｌ） Ｃ_３−６シクロアルキル
   からなる群から選択され
   （ここで、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、非置換でもよく、又は１から３個の置換基で置換されていてもよい（前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。）。）、
   Ｒ^１５は、
   （ａ） 水素、及び
   （ｂ） 非置換Ｃ_１−６アルキル、又は１から３個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル（前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルからなる群から独立に選択される。）
   からなる群から選択され、
   Ｒ^１６は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） Ｃ_１−６アルキル（アルキルは、非置換でもよく、又は１から６個の置換基で置換されていてもよい（前記置換基は、フルオロ、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１の群から選択される。）。）
   （ｃ） フルオロ、
   （ｄ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、又は１から３個のフルオロで置換されていてもよい。）、及び
   （ｅ） Ｃ_３−６シクロアルキル
   （ｆ） −Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （ｇ） ヒドロキシ、
   （ｈ） −ＣＯＲ^１１、及び
   （ｉ） −ＯＣＯＲ^１３
   からなる群から選択され、
   或いは、Ｒ^１５とＲ^１６は、Ｃ_２−４アルキル又はＣ_０−２アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル鎖を介して結合して５〜７員環を形成してもよく
   Ｒ^１７は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） Ｃ_１−６アルキル（アルキルは、非置換でもよく、又は１から６個の置換基で置換されていてもよい（前記置換基は、フルオロ、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１の群から選択される。）。）
   （ｃ） ＣＯＲ^１１、
   （ｄ） ヒドロキシ、及び
   （ｅ） −Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、又は１から６個の置換基で置換されていてもよい（前記置換基は、フルオロ、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＣＯＲ^１１の群から選択される。）。）
   からなる群から選択され、
   或いは、Ｒ^１６とＲ^１７は、Ｃ_１−４アルキル鎖又はＣ_０−３アルキル−Ｏ−Ｃ_０−３アルキル鎖によって結合して３〜６員環を形成してもよく
   Ｒ^１８は、
   （ａ） 水素、
   （ｂ） Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、又は１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）、
   （ｃ） フルオロ、
   （ｄ） −Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、及び
   （ｅ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル（ここで、アルキルは、非置換でもよく、又は１から６個のフルオロで置換されていてもよい。）
   からなる群から選択され、
   或いは、Ｒ^１６とＲ^１８は、Ｃ_２−３アルキル鎖によって結合して５〜６員環を形成し（ここで、前記アルキルは非置換であるか、又は１から３個の置換基で置換されている（前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−３アルキル及びＣ_１−３アルコキシからなる群から独立に選択される。）。）、
   或いは、Ｒ^１６とＲ^１８は、Ｃ_１−２アルキル−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル鎖によって結合して６〜８員環を形成し（ここで、前記アルキルは非置換であるか、又は１から３個の置換基で置換されている（前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１、Ｃ_１−３アルキル及びＣ_１−３アルコキシからなる群から独立に選択される。）。）、
   或いは、Ｒ^１６とＲ^１８は、−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル−Ｏ−鎖によって結合して６〜７員環を形成し（ここで、前記アルキルは非置換であるか、又は１から３個の置換基で置換されている（前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１Ｃ_１−３アルキル及びＣ_１−３アルコキシからなる群から独立に選択される。）。）、
   ｌは、０、１及び２から選択される。）
3. 式Ｉａの請求項１に記載の化合物。
   

   

   （式中、Ｄ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＸは、請求項１に定義したとおりである）
4. 式ＩＩａの請求項２に記載の化合物。
   

   

   （式中、Ｄ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８及びＸは、請求項２に定義したとおりである）
5. 式Ｉｂの請求項１に記載の化合物。
   

   

   （式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＸは、請求項１に定義したとおりである）
6. 式ＩＩｂの請求項２に記載の化合物。
   

   

   （式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１６及びＸは、請求項２に定義したとおりである）
7. Ｘが、Ｃ、Ｏ及びＮからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
8. Ｘが、Ｃ及びＯからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
9. Ｙが、−ＣＨ_２−及び−Ｏ−からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
10. ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
11. ＡがＮである、請求項２に記載の化合物。
12. ＥがＮである、請求項１に記載の化合物。
13. ＥがＮである、請求項２に記載の化合物。
14. Ｄが、Ｃ、Ｎ及びＳＯ_２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
15. Ｄが、Ｃ、Ｎ及びＳＯ_２からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
16. Ｒ^１が、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル及び−（Ｃ_０−６アルキル）−（Ｃ_３−７シクロアルキル）−（Ｃ_０−６アルキル）からなる群から選択され、
    前記アルキル及び前記シクロアルキルが非置換であるか、又は１から７個の置換基で置換されており、前記置換基の各々が、
    （ａ） ハロ、
    （ｂ） ヒドロキシ、
    （ｃ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
    （ｄ） トリフルオロメチル、
    （ｆ） Ｃ_１−３アルキル、
    （ｇ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
    （ｈ） −ＣＯＲ^１１、
    （ｉ） −ＣＮ、
    （ｊ） −ＮＲ^１２Ｒ^１２、及び
    （ｋ） −ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２
    からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
17. Ｒ^１が、
    （１） 非置換であるか、又は１から６個の置換基で置換された−Ｃ_１−６アルキル（前記置換基の各々が、
    （ａ） ハロ、
    （ｂ） ヒドロキシ、
    （ｃ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
    （ｄ） トリフルオロメチル、及び
    （ｅ） −ＣＯＲ^１１
    からなる群から独立に選択される。）、
    （２） 非置換であるか、又は１から６個の置換基で置換された−Ｃ_０−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−（前記置換基の各々は、
    （ａ） ハロ、
    （ｂ） トリフルオロメチル、及び
    （ｃ） −ＣＯＲ^１１
    からなる群から独立に選択される。）、並びに
    （３） 非置換であるか、又は１から７個の置換基で置換された−（Ｃ_３−５シクロアルキル）−Ｃ_０−６アルキル）（前記置換基の各々は、
    （ａ） ハロ、
    （ｂ） ヒドロキシ、
    （ｃ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
    （ｄ） トリフルオロメチル、及び
    （ｅ） −ＣＯＲ^１１
    からなる群から独立に選択される。）
    からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
18. Ｒ^１が、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル及び−（Ｃ_０−６アルキル）−（Ｃ_３−７シクロアルキル）−（Ｃ_０−６アルキル）からなる群から選択され、
    前記アルキル及び前記シクロアルキルが非置換であるか、又は１から７個の置換基で置換されており、前記置換基の各々が、
    （ａ） ハロ、
    （ｂ） ヒドロキシ、
    （ｃ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
    （ｄ） トリフルオロメチル、
    （ｆ） Ｃ_１−３アルキル、
    （ｇ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
    （ｈ） −ＣＯＲ^１１、
    （ｉ） −ＣＮ、
    （ｊ） −ＮＲ^１２Ｒ^１２、及び
    （ｋ） −ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２
    からなる群から独立に選択される、請求項２に記載の化合物。
19. Ｒ^１が、
    （１） 非置換であるか、又は１から６個の置換基で置換された−Ｃ_１−６アルキル（前記置換基の各々が、
    （ａ） ハロ、
    （ｂ） ヒドロキシ、
    （ｃ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
    （ｄ） トリフルオロメチル、及び
    （ｅ） −ＣＯＲ^１１
    からなる群から独立に選択される。）、
    （２） 非置換であるか、又は１から６個の置換基で置換された−Ｃ_０−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−（前記置換基の各々は、
    （ａ） ハロ、
    （ｂ） トリフルオロメチル、及び
    （ｃ） −ＣＯＲ^１１
    からなる群から独立に選択される。）、並びに
    （３） 非置換であるか、又は１から７個の置換基で置換された−（Ｃ_３−５シクロアルキル）−（Ｃ_０−６アルキル）（前記置換基の各々は、
    （ａ） ハロ、
    （ｂ） ヒドロキシ、
    （ｃ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
    （ｄ） トリフルオロメチル、及び
    （ｅ） −ＣＯＲ^１１
    からなる群から独立に選択される。）
    からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
20. Ｒ^１が、
    （ａ） Ｃ_１−６アルキル、
    （ｂ） ヒドロキシで置換されたＣ_１−６アルキル、及び
    （ｃ） １から６個のフルオロで置換されたＣ_１−６アルキル
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
21. Ｒ^１が、
    （ａ） −ＣＨ（ＣＨ_３）_２、
    （ｂ） −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、及び
    （ｃ） −ＣＨ_２ＣＦ_３
    からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
22. Ｒ^１が、
    （ａ） Ｃ_１−６アルキル、
    （ｂ） ヒドロキシで置換されたＣ_１−６アルキル、及び
    （ｃ） １から６個のフルオロで置換されたＣ_１−６アルキル
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
23. Ｒ^１が、
    （ａ） −ＣＨ（ＣＨ_３）_２、
    （ｂ） −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、及び
    （ｃ） −ＣＨ_２ＣＦ_３
    からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
24. ＤがＣであるときに、Ｒ^２が水素、ヒドロキシ又はオキソである、請求項１に記載の化合物。
25. ＤがＣであるときに、Ｒ^２が水素、ヒドロキシ又はオキソである、請求項２に記載の化合物。
26. ＤがＮであるときに、Ｒ^２が水素であり、又は存在しない、請求項１に記載の化合物。
27. ＤがＮであるときに、Ｒ^２が水素であり、又は存在しない、請求項２に記載の化合物。
28. Ｒ^３が水素又はメチルである。
29. Ｒ^３が水素又はメチルである、請求項２に記載の化合物。
30. Ｒ^４が水素である、請求項１に記載の化合物。
31. Ｒ^４が水素である、請求項２に記載の化合物。
32. Ｒ^５が、
    （ａ） １から６個のフルオロで置換されたＣ_１−６アルキル、
    （ｂ） １から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
    （ｃ） クロロ、
    （ｄ） ブロモ、及び
    （ｅ） フェニル
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
33. Ｒ^５が、
    （ａ） １から６個のフルオロで置換されたＣ_１−６アルキル、
    （ｂ） １から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
    （ｃ） クロロ、
    （ｄ） ブロモ、及び
    （ｅ） フェニル
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
34. Ｒ^５が、
    （ａ） トリフルオロメチル、
    （ｂ） トリフルオロメトキシ、
    （ｃ） クロロ、
    （ｄ） ブロモ、及び
    （ｅ） フェニル
    からなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
35. Ｒ^５が、
    （ａ） トリフルオロメチル、
    （ｂ） トリフルオロメトキシ、
    （ｃ） クロロ、
    （ｄ） ブロモ、及び
    （ｅ） フェニル
    からなる群から選択される、請求項３３に記載の化合物。
36. Ｒ^５がトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
37. Ｒ^５がトリフルオロメチルである、請求項２に記載の化合物。
38. Ｒ^６が水素である、請求項１に記載の化合物。
39. Ｒ^６が水素である、請求項２に記載の化合物。
40. ＸがＣ又はＮであるときに、
    Ｒ^７が、フェニル、複素環、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯＲ^１１及び−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ^１１からなる群から選択され、
    Ｖが、Ｃ_１−６アルキル又はフェニルであり、
    前記フェニル、複素環、Ｃ_３−７シクロアルキル及びＣ_１−６アルキルが非置換であるか、又は１から５個の置換基で置換され、前記置換基が、
    （ａ） ハロ、
    （ｂ） トリフルオロメチル、
    （ｃ） ヒドロキシ、
    （ｄ） Ｃ_１−３アルキル、
    （ｅ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
    （ｆ） −ＣＯＲ^１１、
    （ｇ） −ＣＮ、
    （ｈ） −複素環、及び
    （ｉ） −ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２
    からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
41. Ｒ^７が、フェニル、複素環、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＲ^１１及び−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ^１１からなる群から選択され、
    Ｖが、Ｃ_１−６アルキル又はフェニルであり、
    前記フェニル、複素環及びＣ_１−４アルキルは非置換であるか、又は１から３個の置換基で置換され、前記置換基が、
    （ａ） ハロ、
    （ｂ） ヒドロキシ、
    （ｃ） Ｃ_１−３アルキル、
    （ｄ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
    （ｅ） −ＣＯＲ^１１、及び
    （ｆ） −複素環
    からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
42. ＸがＣであるときに、Ｒ^８が水素である、請求項１に記載の化合物。
43. Ｒ^９及びＲ^１０が、
    （ａ） 水素、
    （ｂ） ヒドロキシ、
    （ｃ） −ＣＨ_３、
    （ｄ） −Ｏ−ＣＨ_３、及び
    （ｅ） ＝Ｏ
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
44. Ｒ^１５が水素又はメチルである、請求項２に記載の化合物。
45. Ｒ^１６が、
    （ａ） 水素、
    （ｂ） 非置換であるか、又は１から６個のフルオロで置換されたＣ_１−３アルキル、
    （ｃ） −Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、及び
    （ｄ） フルオロ、及び
    （ｅ） ヒドロキシ
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
46. Ｒ^１６が、
    （ａ） 水素、
    （ｄ） トリフルオロメチル、
    （ｃ） メチル、
    （ｄ） メトキシ、７ｕｈ
    （ｅ） エトキシ、
    （ｆ） エチル、
    （ｇ） フルオロ、及び
    （ｈ） ヒドロキシ
    からなる群から選択される、請求項４５に記載の化合物。
47. Ｒ^１７が水素である、請求項２に記載の化合物。
48. Ｒ^１８が、
    （ａ） 水素、
    （ｂ） メチル、及び
    （ｃ） メトキシ
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
49. Ｒ^１８が水素である、請求項２に記載の化合物。
50. Ｒ^１６とＲ^１８が、−ＣＨ_２ＣＨ_２−鎖又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−鎖によって連結されてシクロペンチル環又はシクロヘキシル環を形成している、請求項２に記載の化合物。
51. ｍ及びｎの各々が、独立に１又は２である、請求項１に記載の化合物。
52. ｌ＝１である、請求項２に記載の化合物。