JP2006124287A

JP2006124287A - 総合輸液製剤

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Publication number: JP2006124287A
Application number: JP2004311386A
Authority: JP
Inventors: Nobuaki Sumiyoshi; 信昭住吉; Haruhito Tani; 晴仁谷; Seiji Izui; 清次泉井; Shigeaki Arita; 重明有田; Keiichi Kawakami; 啓一河上
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 2004-10-26
Filing date: 2004-10-26
Publication date: 2006-05-18

Abstract

【課題】ＵＶ吸収を利用したＨＰＬＣ法でビタミンＨを精度よく定量でき、品質管理が容易であり、また、製剤自体の長期安定性に優れた総合輸液製剤の提供。
【解決手段】連通可能な隔壁により隔てられた２室を有する容器の各室に分別収容された還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）、並びに前記２室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容されたビタミンＨ液（Ｃ）を備えたことを特徴とする総合輸液製剤。
【選択図】なし

Description

本発明はアミノ酸、還元糖およびビタミンＨを含有した総合輸液製剤に関する。

ビタミンＨは、骨、骨髄、汗腺、皮膚、神経組織、血球および髪色などの健康維持に関与し、一日の所要量が６０μｇである。総合輸液製剤にビタミンＨが使用される場合、１製剤につき、通常５〜１２０μｇ程度配合される。このような総合輸液製剤の品質検査において、各成分の含量は正確に測定する必要があるが、ビタミンＨの定量法としては、通常、以下イ）〜ハ）の方法が用いられている。
イ）微生物定量法
ロ）アジビンとの結合を利用した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法
ハ）ＵＶ吸収を利用した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法
上記方法のうち、イ）およびロ）の方法は、操作が極めて煩雑であり、特にイ）の方法はデータにバラツキが生じてしまう傾向がある。そのため、ハ）の方法を採用するのが望ましい。

一方、ビタミンＨ（ビオチン）が配合された輸液製剤については、連通可能な隔壁により隔てられた２室（Ａ室およびＢ室）と該２室のいずれか一方と連通可能な小容器（Ｃ室）を備える容器に、還元糖液とアミノ酸液とビタミン液とを分別収容した輸液製剤がいくつか検討されている。

例えば特許文献１には、Ａ室にアミノ酸およびビタミンＣを含有する輸液、Ｂ室に還元糖、ビタミンＢ_１およびビタミンＢ_２を含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫを含有する輸液が充填されており、Ｃ室の輸液にさらにビタミンＨと界面活性剤（ポリソルベート８０、ポリソルベート２０）が配合された総合輸液製剤が開示されている。

特許文献２には、Ａ室にアミノ酸、ビタミンＢ_２およびビタミンＣを含有する輸液、Ｂ室に還元糖およびビタミンＢ_１を含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫおよびビタミンＢ_１２を含有する輸液が充填されており、Ｃ室の輸液にさらにビタミンＨと界面活性剤が配合された総合栄養輸液剤が開示されている。

特許文献３には、Ａ室にＬ−チロシンを除くアミノ酸、ビタミンＣおよびパントテン酸を含有する輸液、Ｂ室に還元糖、Ｌ−チロシン、ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６およびニコチン酸類を含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ_１２を含有する輸液が充填されており、Ａ室の輸液にさらにビタミンＨを配合するか、またはＣ室の輸液にさらにビタミンＨと界面活性剤を配合した総合栄養輸液剤が開示されている。

特許文献４には、還元糖を含有する溶液、アミノ酸を含有する溶液および脂溶性ビタミンを含有する溶液の３液からなる輸液であって、還元糖液にさらにビタミンＨを配合するか、または脂溶性ビタミン液にビタミンＨと界面活性剤を配合した中心投与用輸液が記載されている。

さらに特許文献５には、還元糖を含有する溶液、アミノ酸を含有する溶液、ビタミンＤを含有する溶液の３液からなる輸液であって、還元糖液が更にビタミンＢ１およびビタミンＨを含有し、アミノ酸液が更にビタミンＢ_１２、葉酸を含有し、ビタミンＤ液に更に他の脂溶性ビタミンやビタミンＣが配合された輸液が記載されている。

これらは輸液のうち、アミノ酸液や還元糖液にビタミンＨが配合された輸液では、ビタミンＨの濃度が非常に希薄となるため、上記ハ）の方法で定量しても定量値が大幅にばらついたり、定量そのものが困難であったりする問題がある。また、小容器に収容された脂溶性ビタミン液に界面活性剤と一緒にビタミンＨが配合された輸液では、ビタミンＨの濃度は高くなるが、界面活性剤が存在するために、ビタミンＨを上記ハ）の方法で定量しても、界面活性剤の影響によって定量が困難になったり、ビタミンＨ自体が不安定になって測定値のバラツキがさらに大きくなったりする問題があった。
特開２０００−２７３０３５号公報特開２００１−５５３２８号公報特開２００１−１６３７８０号公報特開平１１−１５８０６１号公報国際公開第９９／３９６７９号パンフレット（ＷＯ９９／３９６７９）

本発明は、ＵＶ吸収を利用したＨＰＬＣ法でビタミンＨを精度よく定量でき、品質管理が容易であり、また、製剤自体の長期安定性に優れた総合輸液製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記の目的を達成すべく種々検討を重ねた結果、連通可能な隔壁により隔てられた２室を有する容器の各室に分別収容された還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）とを備え、更に前記２室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容された界面活性剤を含有しないビタミンＨ液（Ｃ）を備えた総合輸液製剤が、ＵＶ吸収を利用したＨＰＬＣ法でビタミンＨを精度よく定量でき、品質管理が容易であり、また、製剤自体の長期安定性に優れていることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
〔１〕連通可能な隔壁により隔てられた２室を有する容器の各室に分別収容された還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）とを備え、更に前記２室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容された界面活性剤を含まないビタミンＨ液（Ｃ）を備えたことを特徴とする総合輸液製剤、
〔２〕ビタミンＨ液（Ｃ）中のビタミンＨの濃度が２〜８０μＬである前記〔１〕記載の総合輸液製剤、
〔３〕ビタミンＨ液（Ｃ）が微量金属元素を含むことを特徴とする前記〔１〕または〔２〕に記載の総合輸液製剤、
〔４〕ビタミンＨ液（Ｃ）中の微量金属元素が、鉄、マンガン、亜鉛または銅である前記〔３〕に記載の総合輸液製剤、
〔５〕容器が可撓性熱可塑性プラスチックフィルムより形成され、前記連通可能な隔壁が、容器本体の対向する内壁面同士を剥離可能にシールすることで構成され、前記小容器が可撓性熱可塑性プラスチックフィルムから形成され、前記容器の連通可能な隔壁の近傍で前記容器本体の対向する内壁面それぞれに固着されており、前記隔壁の開封に伴う内壁の離間に伴って小容器が開封するようにされたことを特徴とする前記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の総合輸液製剤、
〔６〕前記小容器が２室に区切られ、一方の室にビタミンＨ液（Ｃ）が、他方の室に脂溶性ビタミン液（Ｄ）が収容されたことを特徴とする前記〔５〕に記載の総合輸液製剤、
〔７〕脂溶性ビタミン液（Ｄ）中の脂溶性ビタミンがビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫである前記〔６〕に記載の総合輸液製剤、
〔８〕前記小容器が、容器の還元糖液（Ａ）を収容する室中に配置されたことを特徴とする前記〔５〕〜〔７〕のいずれかに記載の総合輸液製剤、
〔９〕還元糖液（Ａ）中の還元糖がブドウ糖である前記〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の総合輸液製剤、および
〔１０〕アミノ酸液（Ｂ）中のアミノ酸がＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシンおよびグリシンである前記〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の総合輸液製剤、
に関する。

本発明の総合輸液製剤は、ＵＶ吸収を利用したＨＰＬＣ法でビタミンＨを精度よく定量でき、品質管理が容易であり、製剤自体の長期安定性に優れている。

本発明の総合輸液製剤は、連通可能な隔壁により隔てられた２室を有する容器の各室に分別収容された還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）を備え、更に前記２室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容された界面活性剤（たとえば、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０など）を含有しないビタミンＨ液（Ｃ）を備えたことを特徴とする。

（還元糖液（Ａ））
還元糖液（Ａ）中に含有される還元糖としては、ブドウ糖、フルクトースなどの単糖類、マルトースなどの二糖類が例示され、中でもブドウ糖、フルクトース、マルトースが好ましく、とりわけ血糖管理などの点でブドウ糖が好ましい。これらの還元糖は２種以上を混合して用いてもよく、更にこれらの還元糖にソルビトール、キシリトール、グリセリンなどを加えた混合物を用いてもよい。

全ての溶液を混合した溶液中に還元糖は、約２０〜８００ｇ／Ｌ、好ましくは約５０〜４００ｇ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。

還元糖液（Ａ）は通常のｐＨ調整剤、例えば、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸などの酸類や水酸化ナトリウムなどのアルカリを適宜使用してｐＨ約２〜６、好ましくは約２．５〜５に調整するのが好ましい。

（アミノ酸液（Ｂ））
アミノ酸液（Ｂ）中に含有されるアミノ酸としては、従来から生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に含有されている必須アミノ酸、非必須アミノ酸、および／またはこれらのアミノ酸の塩、エステルまたはＮ−アシル体などが挙げられる。具体的には例えば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、グリシンなどのアミノ酸が挙げられる。また、これらアミノ酸はＬ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩などの無機酸塩や、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩などの有機酸塩、Ｌ−チロシンメチルエスエル、Ｌ−メチオノンメチルエスエル、Ｌ−メチオニンエチルエステルなどのエステル体、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンなどのＮ−置換体、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニンなどのジペプチド類の形態でもよい。

全ての溶液を混合した溶液中にアミノ酸は、以下の配合量（遊離形態で換算）で配合されているのが好ましい。Ｌ−ロイシン約０．４〜２０．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．８〜１０．０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン約０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．４〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン約０．１〜１６．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．３〜８．０ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン約０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−スレオニンを約０．１〜８．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．３〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン約０．０４〜３．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．０８〜１．５ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン約０．１〜８．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．２〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン約０．２〜１２．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．４〜６．０ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン約０．０１〜２．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．０３〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−チロシン約０．０１〜２ｇ／Ｌ、好ましくは約０．０２〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン約０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン約０．１〜８．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．３〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン約０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．４〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン約０．１〜１０．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．２〜５．０ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン約０．１〜６．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．２〜３．０ｇ／Ｌ、グリシン約０．１〜１２．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．３〜６．０ｇ／、Ｌ−アスパラギン酸約０．０１〜４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．０３〜２．０ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸約０〜６．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０〜３．０ｇ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。

アミノ酸液（Ｂ）のｐＨは、通常のｐＨ調整剤、例えば塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸などの酸類や水酸化ナトリウムなどのアルカリを適宜用いて約２．５〜１０、好ましくは約５〜８に調整するのが好ましい。

（ビタミンＨ液（Ｃ））
ビタミンＨ液（Ｃ）は、界面活性剤（たとえば、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０など）を含有しないものであれば特に限定されず、通常、ビタミンＨ水溶液の状態で用いられる。ビタミンＨ液（Ｃ）中に含まれるビタミンＨの濃度は約２〜８０μｇ／ｍＬ、好ましくは約３〜５０μｇ／ｍＬ、より好ましくは約３〜２０μｇ／ｍＬである。また、全ての溶液を混合した溶液中のビタミンＨの量は、約５〜１２０μｇ／Ｌ、より好ましくは約１５〜１２０μｇ／Ｌ、さらに好ましくは約１５〜７０μｇ／Ｌとなるように配合される。

ビタミンＨ液（Ｃ）のｐＨは、通常のｐＨ調整剤、例えば塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸などの酸類や水酸化ナトリウムなどのアルカリを適宜用いて約４〜８、好ましくは約５〜７．５に調整するのが好ましい。

（脂溶性ビタミン液（Ｄ））
また、本発明の総合輸液製剤は、小容器が２室に区切られ、一方の室にビタミンＨ液（Ｃ）が、他方の室に脂溶性ビタミン液（Ｄ）が収容されるのが好ましい。
脂溶性ビタミン液（Ｄ）中に含まれる脂溶性ビタミンとしては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどが挙げられる。ビタミンＡとしては、例えばパルミチン酸エステル、酢酸エステルなどのエステル形態が挙げられる。ビタミンＤとしては例えばビタミンＤ_１、ビタミンＤ_２、ビタミンＤ_３（コレカルシフェロール）およびそれらの活性型（ヒドロキシ誘導体）が挙げられる。ビタミンＥ（トコフェロール）としては、例えば酢酸エステル、コハク酸エステルなどのエステル形態が挙げられる。ビタミンＫ（フィトナジオン）としては、例えばフィトナジオン、メナテトレノン、メナジオンなどの誘導体が挙げられる。

これらの脂溶性ビタミンは、全ての溶液を混合した溶液中に、ビタミンＡを約４００〜６５００ＩＵ／Ｌ、好ましくは約８００〜６５００ＩＵ／Ｌ、より好ましくは約８００〜４０００ＩＵ／Ｌ、ビタミンＤ（コレカルシフェノールとして）を約０．５〜１０．０μｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜１０．０μｇ／Ｌ、より好ましくは約１．０〜６．０μｇ／Ｌ、ビタミンＥ（酢酸トコフェノールとして）を約１．０〜２０．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２．５〜２０．０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約２．５〜１２．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＫ（フィトナジオンとして）を約０．２〜４．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜４．０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約０．５〜２．５ｍｇ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。

（その他の添加剤）
還元糖液（Ａ）、アミノ酸液（Ｂ）、ビタミンＨ液（Ｃ）、脂溶性ビタミン液（Ｄ）には、本発明の目的を阻害しない限り、電解質、微量金属元素、ビタミンＨ以外の水溶性ビタミンなどの公知の添加剤が配合されていてもよい。また、脂溶性ビタミン液（Ｄ）には、本発明の目的を阻害しない限り、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０などの界面活性剤が配合されていてもよい。

電解質としては、例えば、ナトリウムイオン（Ｎａ^＋）、カリウムイオン（Ｋ^＋）、カルシウムイオン（Ｃａ^２＋）、マグネシウムイオン（Ｍａ^２＋）などの陽イオン、クロールイオン（Ｃｌ⁻）などの陰イオン、およびリン（Ｐ）などが挙げられる。電解質の供給源を例示すると、ナトリウムイオンの供給源としては、例えば塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、乳酸ナトリウムなどが挙げられる。カリウムイオンの供給源としては、例えば塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウムなどが挙げられる。カルシウムイオンの供給源としては、例えば塩化カルシウム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウムなどが挙げられる。マグネシウムイオンの供給源としては、例えば硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウムなどが挙げられる。リンの供給源としては、例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウムなどのリン化合物が挙げられる。

これらの電解質は、全ての溶液を混合した溶液中に、ナトリウムイオンが約１０〜１６０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２０〜８０ｍＥｑ／Ｌとなるように、カリウムイオンが約５〜８０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約１０〜４０ｍＥｑ／Ｌとなるように、カルシウムイオンが約１〜４０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２〜２０ｍＥｑ／Ｌとなるように、マグネシウムイオンが約１〜４０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２〜２０ｍＥｑ／Ｌとなるように、リンが約１〜４０ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約２〜２０ｍｍｏｌ／Ｌとなるように、クロールイオンが約１０〜１６０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２０〜８０ｍＥｑ／Ｌとなるように配合されるのが好ましい。

これらの電解質のうち、カルシウム塩およびマグネシウム塩はリン化合物と分離して、異なる溶液に配合しておくのが好ましい。その他の電解質は特に制限されず、溶液（Ａ）〜（Ｄ）のいずれに配合してもよい。

微量金属元素としては、例えば、銅、鉄、亜鉛、マンガン、ヨウ素などが挙げられる。微量金属元素の供給源を例示すると、鉄の供給源としては、例えば塩化第二鉄、硫酸第二鉄などが挙げられ、マンガンの供給源としては、例えば塩化マンガン、硫酸マンガンなどが挙げられ、亜鉛の供給源としては、例えば塩化亜鉛、硫酸亜鉛などが挙げられ、銅の供給源としては、例えば硫酸銅などが挙げられ、ヨウ素の供給源としては、例えばヨウ化カリウムなどが挙げられる。

微量金属元素は、対象となる患者の状態に対応して一種類のみが使用されてもよく、二種類以上が使用されてもよい。微量金属の配合量は、輸液分野における各種の文献に記載された、一日当たりの各微量金属元素の投与量（一日必要量）として一般的な範囲内であれば、特に限定されない。微量金属元素の配合量を例示するとすれば、全ての溶液を混合した溶液中に、鉄（鉄供給源として）を約２〜２００μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約５〜１００μｍｏｌ／Ｌ、マンガン（マンガン供給源として）を約０〜１０μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約０〜５μｍｏｌ／Ｌ、亜鉛（亜鉛供給源として）を約２〜３００μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約１〜１５０μｍｏｌ／Ｌ、銅（銅供給源として）を約０・５〜４０μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約１〜２０μｍｏｌ／Ｌ、ヨウ素（ヨウ素供給源として）を約０〜５μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約０．２〜５μｍｏｌ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。

前記の微量金属元素のうち、鉄、マンガンおよび銅は、図２に示されるように、小容器を２室（第３室および第４室）に区切り、脂溶性ビタミン液（Ｄ）とは別に収容されるのが好ましい。ヨウ素は、少なくとも銅とは分別されるのが好ましく、例えば還元糖液（Ａ）に好適に配合される。亜鉛は還元糖液（Ａ）、アミノ酸液（Ｂ）またはビタミンＨ液（Ｃ）に配合可能であるが、還元糖液（Ａ）またはビタミンＨ液（Ｃ）に配合されるのが好ましい。

また、水溶性ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、パントテン酸類、ニコチン酸類、葉酸などが挙げられる。

ビタミンＢ_１は還元糖液（Ａ）に配合されるのが好ましく、ビタミンＢ_１を配合する液は、亜硫酸塩を含まず、ｐＨは約３．５〜５．５であるのが好ましい。
ビタミンＢ_２は脂溶性ビタミン液（Ｄ）に配合されるのが好ましい。
ビタミンＢ_６は還元糖液（Ａ）に配合されるのが好ましい。

ビタミンＢ_１２は、還元糖液（Ａ）に配合されるのが好ましいが、ビタミンＣとの共存は避けることが望ましい。したがって、ビタミンＢ_１２を還元糖液（Ａ）に配合した場合は、ビタミンＣはアミノ酸液（Ｂ）に配合されるのが好ましい。

パントテン酸類は還元糖液（Ａ）に配合されるのが好ましい。
ニコチン酸類および葉酸はアミノ酸液（Ｂ）に配合されるのが好ましい。

なお、アミノ酸液（Ｂ）には、安定化剤として亜硫酸塩および／または亜硫酸水素塩を添加することもでき、その場合、アミノ酸液（Ｂ）中に５０ｍｇ／Ｌ以下配合してもよい。

本発明の総合輸液製剤の好ましい例は、小容器が２室に区切られ、一方の室にビタミンＨ液（Ｃ）が、他方の室に脂溶性ビタミン液（Ｄ）が収容されている製剤である。この様な製剤において、好ましい具体例としては、還元糖液（Ａ）には、ブドウ糖のほかに、ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、パンテノールおよびヨウ素（ヨウ化カリウムとして）が含まれており、アミノ酸液（Ｂ）には、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−システイン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、グリシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸などのアミノ酸のほかに、ニコチン酸アミド、葉酸およびビタミンＣが含まれており、ビタミンＨ液（Ｃ）には、ビタミンＨのほかに、微量元素として、鉄（塩化第二鉄として）、マンガン（塩化マンガンとして）、亜鉛（硫酸亜鉛として）、銅（硫酸銅として）が含まれており、脂溶性ビタミン液（Ｄ）には、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどの脂溶性ビタミンのほかに、ビタミンＢ_２が含まれている総合輸液製剤が挙げられる。

また、本発明の総合輸液製剤の他の好ましい具体例としては、還元糖液（Ａ）には、ブドウ糖のほかに、水溶性ビタミンとしてビタミンＢ_１、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、パンテノールが、微量元素として亜鉛（硫酸亜鉛として）が含まれており、アミノ酸液（Ｂ）には、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−メチオニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、グリシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸などのアミノ酸のほかに、水溶性ビタミンとしてニコチン酸アミド、葉酸およびビタミンＣが含まれており、ビタミンＨ液（Ｃ）にはビタミンＨのみが含まれており、脂溶性ビタミン液（Ｄ）には、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどの脂溶性ビタミンのほかに、ビタミンＢ_２が含まれている総合輸液製剤が挙げられる。

本発明の総合輸液製剤のさらに好ましい具体例としては、前記（Ａ）〜（Ｄ）の全ての溶液を混合した後の輸液１Ｌ中に各成分が下記表１記載の範囲となるように配合されている輸液剤を挙げることができる。

（容器）
本発明にかかる総合輸液製剤の容器は、連通可能な隔壁により隔てられた、還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）を収容するための２室を有し、かつ該２室のいずれか一方と連通可能な、ビタミンＨ液（Ｃ）を収容するための小容器を有するものであれば特に限定されない。また、前記小容器はさらに、ビタミンＨ液（Ｃ）と脂溶性ビタミン液（Ｄ）とを別々に収容するための２室に区切られていてもよく、あるいはビタミンＨ液（Ｃ）と脂溶性ビタミン液（Ｄ）とを別々に収容するために２つの小容器を設けてもよい。

この様な容器は、特に限定されず、例えば特開平１１−１５８０６１号公報や国際公開第９９／３９６７９号パンフレット（ＷＯ９９／３９６７９）に記載されたものを採用し得るが、特に好ましい形態は、２室の隔壁の開通に伴って小容器が開通するものとして、国際公開第０３／０９２５７４号パンフレット（ＷＯ０３／０９２５７４）に記載されたものが挙げられる。

以下、図を用いて、本発明にかかる容器の一態様をより具体的に説明する。図１は輸液容器の平面図であり、連通可能な隔壁（５）により隔てられた２室（第１室および第２室）を有し、かつ該２室のうちいずれか一方と連結可能な小容器（６）が設けられている。第１室（３）または第２室（４）のいずれかに還元糖液（Ａ）が充填され、他方の室にアミノ酸液（Ｂ）が充填されるが、上室となる第１室（３）に還元糖液（Ａ）を、下室となる第２室（４）にアミノ酸液（Ｂ）を充填するのが好ましい。また、小容器（６）にはビタミンＨ液（Ｃ）が充填されるが、小容器（６）は、図２に示すように２室に区切り、一方の室（第３室（６ａ））にビタミンＨ液（Ｃ）を充填し、他方の室（第４室（６ｂ））に脂溶性ビタミン液（Ｄ）が充填されていてもよい。小容器（６）は、第１室（３）に還元糖液（Ａ）が充填され、第２室（４）にアミノ酸液（Ｂ）が充填される場合は、第１室側に設けられたものが好ましい。

なお、第１室（３）に連通する閉塞された薬液流入部（９）はシリンジなどを用いて他の薬剤を注入するために用いられ、第２室（４）に連通する閉塞された薬液流出部（８）は、患者への内部薬液の注入のための輸液セットと接続するために、さらにはシリンジなどを用いて他の薬剤を注入するために用いられる。

輸液容器の本体（２）の素材としては、従来より医療用容器等に慣用されている各種の可撓性熱可塑性プラスチックが使用でき、例えば、ポリエチレンまたはそのコポリマー、ポリプロピレンまたはそのコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール部分ケン化物、ポリプロピレンとポリエチレンもしくはポリブテンの混合物、エチレン−プロピレンコポリマーのようなオレフィン系樹脂もしくはポリオレフィン部分架橋物、スチレン系エラストマー、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル類もしくは軟質塩化ビニル樹脂など、またはそれらの内適当な樹脂を混合した素材、あるいはナイロン、環状オレフィンコポリマーなど他の素材も含めて前記素材を多層に成形したシートなどが利用可能である。

第１室（３）と第２室（４）との間に設けられている連通可能な隔壁（５）は、第１室（３）または第２室（４）を押圧することにより両室が連通されるものであればよく、例えば、容器本体の対抗する内壁面同士を剥離可能に弱シールすることで構成されているものが好適に挙げられる。

小容器（６）は、上記還元糖液（Ａ）およびアミノ酸液（Ｂ）を収容する２室の一方の室に、用時連結可能に接続されている。そのような小容器としては、特に限定されないが、例えば、可撓性熱可塑性プラスチックフィルムより形成され、小容器（６）の一端部が、連通可能な隔壁（５）の近傍で容器本体（２）の対向する内壁面それぞれに、隔壁（５）の開封に伴う内壁面の離間に伴って開封するように固着したものが好ましい。この様な小容器を備えた輸液容器は、例えば、国際公開第０３／０９２５７４号パンフレット（ＷＯ０３／０９２５７４）に記載の容器が挙げられる。図３は、図１におけるＡ−Ａ線断面図である。

小容器（６）の材質は、輸液容器本体の材質と同様なものが使用できるが、とりわけ隔壁（５）の開封に伴う内壁面の離間に伴って開封しやすいもの、例えばポリ環状オレフィンやポリプロピレンをポリエチレンで挟んだ多層構造のフィルムが好適に挙げられる。

上記のような小容器を備えた輸液容器は、例えば、図３（ａ）に示すように、小容器（６）の一端部が、第１室（３）を構成するフィルム（２ａ、２ｂ）の内壁面に熱融着され、この融着部分が固着部（７）を形成している。この固着部（７）は、弱シールされている隔壁（５）の近傍に、隔壁（５）より強く、通常は剥離しない強度で融着されている。

この様に構成された輸液容器を用いた場合の使用方法について説明する。まず第１室または第２室を手で押さえる等して押圧し、室内の圧力を高める。これによって、シール部の隔壁（５）が開封して第１室（３）と第２室（４）が連通し、還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）が混合される。このとき、隔壁（７）の開封は、容器本体（２）のフィルム（２ａ、２ｂ）が離間することで行なわれ、これに伴って小容器（６）が開封する。すなわち、図３（ｂ）に示すように、容器本体のフィルム（２ａ、２ｂ）が離間すると、この離間に伴う力Ｆが小容器（６）に作用する。このとき、小容器（６）の２枚の多層フィルム（６ａ、６ｂ）が固着部（７）により容器本体（２）のフィルム（２ａ、２ｂ）に固定されているため、多層フィルム（６ａ、６ｂ）は容器本体（２）のフィルム（２ａ、２ｂ）とともに離間される。その結果、小容器（６）を構成する多層フィルム（６ａ、６ｂ）が層間剥離を起こし、これに伴って多層フィルムが破断する。こうして、小容器（６）内に封入されたビタミンＨ液（Ｃ）が、上記のように混合された還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）との混合液に混入する。続いて、薬液流出部（８）のゴム栓（図示省略）に導管が接続された刺栓針（図示省略）を刺入すると、混合された薬液が導管を介して患者に投与される。

小容器（６）は、図２に示すように、２室に区切り、一方の室（第３室）にビタミンＨ液（Ｃ）を充填し、他方の室（第４室）に脂溶性ビタミン液（Ｄ）が充填されていてもよいが、この場合は、小容器（６）は上記のような仕切り用弱シールで仕切ればよい。また、仕切りを設けた小容器を用いる代わりに、小容器を２つ設け、一つの小容器にビタミンＨ液（Ｃ）を充填し、他方の小容器に脂溶性ビタミン液（Ｄ）を充填することもできる。

本発明の総合輸液製剤は、変質、酸化などを確実に防止するために、容器本体を脱酸素剤と共にガス非透過性外袋で包装されてよく、とりわけ容器の隔壁として溶着により形成された易剥離性の隔壁が採用された総合輸液製剤の場合は、外圧により隔壁が連通しないように該隔壁部にて折りたたまれた状態で包装するのが好ましい。また、必要に応じて不活性ガス充填包装などを行なうこともできる。

外袋に適した材料としては、一般に汎用されているガス非透過性のフィルムもしくはシートなどが挙げられ、その材質としては、例えばエチレン／ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアミド、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリエステル、ナイロンなどガス非透過性素材のうち少なくとも１種が挙げられる。また、ガス非透過性のフィルムもしくはシートは、多層フィルムもしくはシート、あるいはこれらにシリカ蒸着またはアルミナ蒸着などが施された複合フィルムもしくはシートなどであってもよく、これらは目的に応じて適宜に選択され、使用され得る。
また、上記外袋に遮光性を付与するのが好ましい。外袋に遮光性を付与するには、例えば上記フィルムまたはシートにアルミ蒸着を施したり、アルミラミネートフィルムやカーボンブラックなどを混入させたポリエステルフィルムなどを用いる。

外袋の形状、大きさなどは総合輸液容器を収納できれば特に制限されるものではない。好ましくは、該容器の約１．２〜約３倍容量程度の大きさであるのがよい。

外袋内に封入する脱酸素剤としては、例えば、（１）炭化鉄、鉄カルボニル化合物、酸化鉄、鉄粉、水酸化鉄またはケイ素鉄をハロゲン化金属で被覆したもの、（２）水酸化アルカリ土類金属もしくは炭酸アルカリ土類金属、アルカリ性物質またはアルコール類化合物と亜ニチオン酸塩との混合物、（３）第一鉄化合物、遷移金属の塩類、アルミニウムの塩類、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を含むアルカリ化合物、窒素を含むアルカリ化合物またはアンモニウム塩と亜硫酸アルカリ土類金属との混合物、（４）鉄もしくは亜鉛と硫酸ナトリウム・１水和物との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、（５）鉄、銅、スズ、亜鉛またはニッケル；硫酸ナトリウム・７水和物または１０水和物；およびハロゲン化金属の混合物、（６）周期律表第４周期の遷移金属；スズもしくはアンチモン；または該混合物とハロゲン化金属との混合物、（７）アルカリ金属もしくはアンモニウムの亜硫酸塩、亜硫酸水素塩またはピロ亜硫酸塩；遷移金属の塩類またはアルミニウムの塩類などを用いることができる。これら公知物の中から、所望により適宜に選択することができる。上記脱酸素剤としては、粉末状のものであれば、適当な通気性の小袋にいれて用いるのが好ましく、錠剤化されているものであれば、包装せずにそのまま用いてもよい。

また、脱酸素剤としては、市販のものを用いることができ、かかる市販の脱酸素剤としては、例えばエージレス（三菱ガス化学社製）、モデュラン（日本化薬社製）、バイタロン（東亜合成化学工業社製）、タモツ（王子化工株式会社製）、サンソカット（株式会社ファインテック製）、セキュール（日本曹達株式会社製）、オキシガード（東洋製罐株式会社製）、ハイレトフレックス−ＲＤ（東洋製罐株式会社製）などが挙げられる。

以下、実施例をあげて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

＜実施例１＞
（１）還元糖液（Ａ）の調製
注射用蒸留水にブドウ糖、電解質（塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素カリウム、乳酸ナトリウム）および微量金属元素（ヨウ化カリウム）を溶解し、酢酸でｐＨ４として、糖電解質液を調製した。更に、ビタミンＢ_１（塩酸チアミン）、ビタミンＢ_６（塩酸ピリドキシン）、ビタミンＢ_１２（シアノコバラミン）およびパンテノールを注射用蒸留水に溶解し、これを上記糖電解質液と混合し、無菌濾過して、表２に示した組成の還元糖液（Ａ）を調製した。

（２）アミノ酸液（Ｂ）の調製
また、各結晶アミノ酸および電解質（塩化カリウム、硫酸マグネシウム、酢酸カリウム）を注射用蒸留水に溶解し、コハク酸でｐＨ６とした後、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、葉酸、ニコチン酸アミドを加えて無菌濾過し、表２に示した組成のアミノ酸液（Ｂ）を調製した。なお、溶液（Ｂ）には、安定化剤として亜硫酸水素ナトリウムを濃度５０ｍｇ／Ｌとなるように添加した。

（３）ビタミンＨ液（Ｃ）の調製
コンドロイチン硫酸ナトリウムの注射用蒸留水溶液に、塩化第二鉄の注射用蒸留水溶液と水酸化ナトリウムの注射用蒸留水溶液を交互に添加しながら、所定量の塩化第二鉄を添加した。この溶液に所定量の硫酸銅、塩化マンガン、硫酸亜鉛を添加した後、ｐＨを水酸化ナトリウムで５．３に調整し、更にビタミンＨを添加し、注射用蒸留水で液量を調整して、表２に示した組成のビタミンＨ液（Ｃ）を調製した。なお、溶液（Ｃ）には、コンドロイチン硫酸ナトリウムは濃度２．５ｇ／Ｌとなるように添加した。

（４）脂溶性ビタミン液（Ｄ）の調製
ビタミンＡ（パルミチン酸レチノール）、ビタミンＤ_３（コレカルシフェロール）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）およびビタミンＫ（フィトナジオン）をポリソルベート８０（液（Ｄ）中の濃度＝５ｍｇ／ｍＬ）およびポリソルベート２０（液（Ｄ）中の濃度＝１ｍｇ／ｍＬ）により可溶化した後、注射用蒸留水に溶解し、更にビタミンＢ_２
（リン酸リボフラビンナトリウム）を加え、更に添加剤としてＤ−ソルビトールおよびポリエチレングリコール４００（マクロゴール４００）を添加し、クエン酸と水酸化ナトリウムでｐＨ６とした後、無菌濾過して、表２に示した組成の脂溶性ビタミン液（Ｄ）を調製した。

（４）充填・包装
中間層がポリ環状オレフィン、内外層がポリエチレンからなる厚さ５０μｍのフィルムより成形した２室小容器に、上記ビタミンＨ液（Ｃ）および脂溶性ビタミン液（Ｄ）それぞれ４ｍＬを分別充填し、溶閉した。次に、ポリエチレン製２室輸液バッグの第１室に上記小容器を挿入し、バッグの両壁面に溶着した。続いて、小容器を挿入した第１室に上記還元糖液（Ａ）６９２ｍＬ、第２室に上記アミノ酸液（Ｂ）３００ｍＬを充填し、密封した後常法に従い高圧蒸気滅菌して、図２のような容器入り総合輸液製剤を得た。これを、脱酸素剤（三菱ガス化学製；商品名エージレス）と共に、アルミラミネート外装袋で包装した。

＜実施例２＞
（１）還元糖液（Ａ）の調製
実施例１と同様にして、表３に示した組成の還元糖液（Ａ）を調製した。
（２）アミノ酸液（Ｂ）の調製
実施例１と同様にして、表３に示した組成のアミノ酸液（Ｂ）を調製した。
（３）ビタミンＨ液（Ｃ）の調製
ビタミンＨを注射用蒸留水に溶解し、さらに注射用蒸留水で液量を調整して、表３に示した組成のビタミンＨ液（Ｃ）を調製した。
（４）脂溶性ビタミン液（Ｄ）の調製
実施例１と同様にして、表３に示した組成の脂溶性ビタミン液（Ｄ）を調製した。

（５）充填・包装
実施例１と同様にして、容器入り総合輸液製剤を得た。

＜比較例１＞
ビタミンＨを、脂溶性ビタミン液（Ｄ）に７．５μｇ／ｍＬの濃度となるように配合する他は実施例１と同様にして、容器入り総合輸液製剤を得た。

＜比較例２＞
ビタミンＨを、アミノ酸液（Ｂ）に０．１μｇ／ｍＬの濃度となるように配合する他は実施例１と同様にして、容器入り総合輸液製剤を得た。

＜試験例＞
実施例１および２、並びに比較例１および２で得られた総合輸液製剤について、ビタミンＨの含量を、日本薬局方に準じるＵＶ吸収を利用したＨＰＬＣにより測定した。
その結果、実施例１および２では、ビタミンＨのピークがシャープな単一ピークとして得られ、容易に定量できた。一方、比較例１と２では、ノイズが多く、ビタミンＨのピークを判別することができなかった。

本発明の総合輸液製剤は、医薬品として有用である。

本発明に係る総合輸液製剤の容器の一実施形態を示す平面図である。本発明に係る総合輸液製剤の容器の一実施形態を示す平面図である。図１のＡ−Ａ線断面図である。

符号の説明

１総合輸液容器
２容器本体
３第１室
４第２室
５連通可能な隔壁（弱シール部）
６小容器
７固着部
８薬液流出部
９薬液流入部
１０吊掛孔
２ａ、２ｂ容器本体のフィルム
６ａ、６ｂ小容器の多層フィルム

Claims

連通可能な隔壁により隔てられた２室を有する容器の各室に分別収容された還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）とを備え、更に前記２室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容された界面活性剤を含まないビタミンＨ液（Ｃ）を備えたことを特徴とする総合輸液製剤。
ビタミンＨ液（Ｃ）中のビタミンＨの濃度が２〜８０μＬである請求項１記載の総合輸液製剤。
ビタミンＨ液（Ｃ）が微量金属元素を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の総合輸液製剤。
ビタミンＨ液（Ｃ）中の微量金属元素が、鉄、マンガン、亜鉛または銅である請求項３に記載の総合輸液製剤。
容器が可撓性熱可塑性プラスチックフィルムより形成され、前記連通可能な隔壁が、容器本体の対向する内壁面同士を剥離可能にシールすることで構成され、前記小容器が可撓性熱可塑性プラスチックフィルムから形成され、前記容器の連通可能な隔壁の近傍で前記容器本体の対向する内壁面それぞれに固着されており、前記隔壁の開封に伴う内壁の離間に伴って小容器が開封するようにされたことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の総合輸液製剤。
前記小容器が２室に区切られ、一方の室にビタミンＨ液（Ｃ）が、他方の室に脂溶性ビタミン液（Ｄ）が収容されたことを特徴とする請求項５に記載の総合輸液製剤。
脂溶性ビタミン液（Ｄ）中の脂溶性ビタミンがビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫである請求項６に記載の総合輸液製剤。
前記小容器が、容器の還元糖液（Ａ）を収容する室中に配置されたことを特徴とする請求項５〜７のいずれかに記載の総合輸液製剤。
還元糖液（Ａ）中の還元糖がブドウ糖である請求項１〜８のいずれかに記載の総合輸液製剤。
アミノ酸液（Ｂ）中のアミノ酸がＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシンおよびグリシンである請求項１〜９のいずれかに記載の総合輸液製剤。