JP2004501925A

JP2004501925A - ２−アミノアルキル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン類

Info

Publication number: JP2004501925A
Application number: JP2002505788A
Authority: JP
Inventors: ヨナス、　ロハシウス; シェリング、　ピェール; クリスタドレル、　マリア; ヴァイエル、　ノルベルト
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2000-06-29
Filing date: 2001-06-28
Publication date: 2004-01-22
Also published as: CN1439012A; HUP0301466A2; CN1234712C; BR0112092A; DK1294729T3; ES2227259T3; PL358552A1; HUP0301466A3; AU2001285785B2; MXPA02012260A; RU2261863C2; CA2410408C; NO20026246D0; ATE276260T1; PT1294729E; WO2002000664A1; US20040044011A1; CA2410408A1; EP1294729A1; AU8578501A

Abstract

本発明は、基Ｒ^１からＲ^６が本文に示した意味を有する一般式（Ｉ）の２−アミノメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン類に関する。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼＶを阻害し、心臓血管系疾患および性的能力障害の治療に使用することができる。
【化１】

Description

【０００１】
本発明は、基Ｒ^１からＲ^６が本文に示した意味を有する一般式（Ｉ）の２−アミノアルキルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび薬剤、特にｃ−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
【化３】

ここ数年の間に、ｃ−ＧＭＰホスホジエステラーゼを阻害する特性を有する物質がわかってきた。それらはシクロ−グアノシンモノホスフェート（ｃ−ＧＭＰ）濃度が病的に上昇すると、ホスホジエステラーゼの濃度が低下するように作用する。これによって、ｃ−ＧＭＰ濃度が上昇した場合に生じる症状、たとえば炎症の阻害および予防、および筋肉弛緩が抑制または妨害される。ｃ−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤は、とりわけ心臓血管疾患および性的能力障害の治療に使用される。
【０００３】
ｃ−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害特性が知られている様々な種類の分子化合物が存在する。
【０００４】
その一つはキナゾリンであり、たとえば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、ｐａｇｅ　３７６５ｆｆ（１９９３）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７、ｐａｇｅ　７１０６ｆｆ（１９９４）で記載されている。
【０００５】
他方、ＷＯ９４／２８９０２に記載されたピラゾロピリミドンもまた適している。インポテンスの治療用にこの種の物質を使用することもまた、ここに開示されている。
【０００６】
心臓血管状態およびインポテンスの治療にピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンを使用することは、ドイツ特許出願番号１９９　４２　４７４．８に開示されている。
【０００７】
最後に、ドイツ特許出願番号１９９　４４　２２８．１では、下式の一般式を有するチエノピリミジンの使用について記載している。
【０００８】
【化４】

式中、置換基Ｒ^１からＲ^４は種々のアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはシクロアルキル基または水素である。Ｘは６個から１２個のＣ原子を有するシクロアルキル基であるか、または１個から１０個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基であり、１個または２個のＣＨ_２基は−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換することができ、前記で定義したシクロアルキル基およびアルキレン基は−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＮ基によってモノ置換されることが可能である。
【０００９】
本発明の目的は、薬剤として使用される、特にｃ−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用が所望される有用な新規化合物を提供することである。この目的は、式（Ｉ）の化合物によって実現される。
【００１０】
【化５】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２は同一であるか異なっており、互いに独立して水素または直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基であるか、またはそれらが結合しているＣ原子と一緒になって５員から７員のモノ不飽和シクロアルケニル環を形成し、
Ｒ^３、Ｒ^４は同一であるか異なっており、互いに独立して水素、水酸基、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ基またはハロゲンであるか、またはそれらが結合しているＣ原子と一緒になって、場合によっては炭素原子の他にも１個または複数の酸素原子を含むことが可能な５員から８員までの環を形成し、
Ｒ^５、Ｒ^６は同一であるか異なっており、互いに独立して水素、１個または複数のヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、アミン、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）アミン、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）アミン、ニトリロ、Ｎ−モルホリノ、フェニル、ベンゾジオキソールまたはピリジル基によって置換され得る直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基、またはＣ_４〜Ｃ_７シクロアルキル基であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはさらに１個または複数の窒素原子および／または酸素原子を含み、かつ１個または複数のＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキロール、Ｃ_１〜Ｃ_６オリゴヒドロキシアルキル、アミノ、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）アミノ、−ＳＯ_２Ｒ^７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７基によって置換された飽和複素環を形成し、
Ｒ^７はＣ_１〜Ｃ_８アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_８フルオロアルキル基、場合によってはアルキル、ハロゲンまたはニトリル基によって置換されたフェニル基またはベンゾジオキソール基である。
【００１１】
式（Ｉ）の２−アミノアルキルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびそれらの生理学的に許容される塩は薬理学的に有利な特性を有することが見出された。
【００１２】
特に、一般式（Ｉ）の分子はｃ−ＧＭＰホスホジエステラーゼを特異的に阻害する。したがって、これらの化合物は特に、心臓血管系症状の治療および勃起機能障害の形で現われる性的能力障害の治療に適している。
【００１３】
本発明による化合物（Ｉ）の生体活性の測定は、たとえばＷＯ９３／０６１０４に記載された方法によって実施する。この方法では、本発明による化合物のｃ−ＧＭＰおよびｃ−ＡＭＰホスホジエステラーゼに対する親和性はＩＣ_５０値の測定によって測定する。ここで、ＩＣ_５０値とは、酵素活性を５０％阻害するために必要な阻害剤の濃度のことである。本明細書で使用したホスホジエステラーゼは、たとえばＷ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０、ｐａｇｅ３１１ｆｆ（１９７１）に記載された公知の方法によって単離することができる。この試験は、たとえば、Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８、ｐａｇｅ５２２８ｆｆ（１９７９）に記載されたＷ．Ｊ．ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＭ．Ｍ．Ａｐｐｌｅｍａｎのバッチ法変法によって実施することができる。
【００１４】
本発明による式（Ｉ）の化合物の性的能力障害の処置および治療における効果は、フェニルエフェドリンによって誘導されたウサギの陰茎海綿体試料の収縮の阻害によって示された。この方法では、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１５０、ｐａｇｅ１３１０から１３５０（１９９３）にＦ．Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔらによって記載された方法によって生体活性は都合良く示された。
【００１５】
基Ｒ^１からＲ^５が以下に示した意味を有する一般式（Ｉ）の化合物を使用すると、有利な結果が得られた。
【００１６】
基Ｒ^１、Ｒ^２は異なっており、その一方の基が水素であり、他方が直鎖および分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル基、好ましくはメチルまたはエチル基であり、あるいはＲ^１およびＲ^２は共にプロピレン、ブチレンまたはペンチレン基を形成する。
【００１７】
基Ｒ^３およびＲ^４は同一であるか異なっていてもよく、フェニル環の３位および４位に位置しており、かつ互いに独立して水素、直鎖または分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖または分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基またはハロゲンであるか、あるいは共にプロピレン、ブチレン、ペンチレン、エチレンオキシ、メチレンオキシまたはエチレンジオキシ基を形成する。
【００１８】
基Ｒ^５およびＲ^６は同一であっても異なっていてもよく、互いに独立して水素、または非置換であるか、１個または複数のヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ニトリル、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピリジル、ベンゾジオキソールまたはＮ−モルホリノ基によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、またはシクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり、あるいはＲ^５、Ｒ^６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては１個または複数のヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルアミン、−ＳＯ_２−Ｒ^７または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^７基によって置換されたピペリジニルまたはピペラジニル環を形成し、Ｒ^７はＣ_１〜Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_３フルオロアルキル基、１個または複数のアルキルまたはニトリル基によって置換されたフェニル基またはベンゾジオキソール基である。
【００１９】
本発明による化合物は、薬剤として使用するのに適しており、ヒト用および家畜用両者の薬剤を調製することが可能である。
【００２０】
これらの用途では、本発明による化合物は生理学的に許容される塩の形態で使用されることが多い。適しているのは一般に金属塩、たとえばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩、たとえばアンモニア自身または有機アミンの塩である。
【００２１】
本発明による化合物の場合、他の好ましい塩の形態は酸添加塩である。これらは当業者に公知の通常の方法を使用して、たとえば、本発明による化合物を不活性溶媒に溶かしたそれぞれの酸と反応させ、その後たとえば留去によって塩を単離することによって調製することができる。生理学的に許容される塩を生じる酸の例は、一方では無機酸、たとえば、硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、たとえば、塩化水素酸または臭化水素酸、リン酸、たとえばオルトリン酸、またはスルファミン酸である。
【００２２】
他方、有機酸もまた適切な塩を形成する。たとえば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−およびエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−および−ジスルホン酸、およびラウリル硫酸である。
【００２３】
薬剤として使用するために、本発明による化合物およびそれらの生理学的に許容される塩を調剤して適切な製剤を形成する。この方法では、これらを少なくとも１種の適切な賦形剤または１種の医薬品添加物と一緒に、固体、液体または半液体であることが可能な適切な剤形に形成する。このような製剤は、本発明の他の主題である。
【００２４】
ここで適切な賦形剤は、当業者に公知の通常の有機物質および無機物質であり、目的とする投与法、すなわち、腸内、非経口または局所投与に応じて選択する。この種の物質の一般的な例は、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、トリ酢酸グリセリル、ゼラチン、炭化水素、たとえば、乳糖またはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。上述の賦形剤を選択する際はもちろん、これらの賦形剤が本発明による物質と反応しないように注意すべきである。
【００２５】
本発明による好ましい投与剤形である経口投与用の投与剤形の例は、特に、錠剤、丸剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ、ジュースおよびドロップである。
【００２６】
直腸投与の場合には、特に座剤を使用し、非経口投与の場合は液剤を使用し、好ましくは油性または水性液剤さらに懸濁剤、エマルジョンを使用し、そしてインプラントもまた使用される。
【００２７】
局所塗布の例には、軟膏、クリームおよびパウダーが含まれる。
【００２８】
他の可能性として本発明による化合物の凍結乾燥がある。凍結乾燥物を使用して、次に、たとえば注射用製剤を作製することができる。
【００２９】
本発明による物質の調製物は、滅菌することが可能で、および／または潤滑剤、保存剤、安定化剤および湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩類、緩衝物質、着色剤およびフレイバリングなどの医薬品添加物を含めることが可能である。このような物質の例はビタミン類である。
【００３０】
本発明による物質の用量は、用量単位当たり好ましくは１から５００ｍｇ、特に５から１００ｍｇである。この場合、１日用量単位は、０．０２から１０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、個々の用量は患者毎に大きく変化させることが可能で、それぞれの患者についてもまた、あらゆる種類の要素に左右されることは事実である。このような要素とは、たとえば、使用する特定の化合物の効果、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、投与期間中に摂取する食物、投与時間および投与経路、排泄速度、併用薬および特定の状態の重篤度である。
【００３１】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式（１）に示したように、対応する一般式（ＩＩａ）の２−ハロメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンと式（ＩＩＩ）の適切なアルキルアミンとの反応によって調製される。
【００３２】
【化６】

式（ＩＩａ）および（ＩＩＩ）では、置換基Ｒ^１からＲ^６は式（Ｉ）に関して示した意味を有する。Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素である。
【００３３】
式（１）による反応は、−３０から１５０℃、好ましくは０から１２０℃の温度で実施する。この場合、反応は実質的に溶媒を使用しないか、または適切な溶媒を使用して実施することができる。これら適切な溶媒は、一般に当業者等に公知の通常の溶媒である。例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような炭化水素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムおよびジクロロメタンのような塩素化した炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルテトラヒドロフランおよびジオキサンのようなエーテル、エチレングリコールモノメチルおよびモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルのようなグリコールエーテル、アセトンおよびブタノンのようなケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルホルムアミドのようなアミド、アセトニトリルのようなニトリル、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド、ニトロメタンおよびニトロベンゼンのようなニトロ化合物、酢酸エチルのようなエステル、および上述の溶媒の混合物である。ジメチルホルムアミドおよび／またはＮ−メチルピロリドンが、溶媒として好ましく使用される。
【００３４】
反応完了後、得られた物質を通常の方法で、たとえば水で処理した後有機溶媒で抽出することによって処理し、通常の方法で、たとえば溶媒を蒸留することによって化合物を単離する。一般的に、得られた残渣を精製するために再結晶化する。
【００３５】
一般式（ＩＩａ）の２−ハロメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、適切な、場合によっては置換されたベンジルアミンと反応させることによって、対応する４−クロロチエノピリミジンから調製する。上記の式（ＩＩ）で定義したように、ピリミジン環をハロメチル基の代わりに基Ｘと置換した類似の反応は、本出願人のドイツ特許出願番号１９６４４２２８に記載されている。そこで開示した反応条件は、本発明の物質に使用することができる。
【００３６】
４−クロロチエノピリミジンは、文献において公知の方法で得ることができる。たとえば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ、ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔを参照のこと。
【００３７】
さて、本発明を以下の実施例でより詳細に例示する。ここでは、温度は℃で表し、略語は当業者等に公知の意味を有する。この場合、生成物は全て、反応完了後に水を添加し、得られた生成物に応じてｐＨ値を約２から１０の間に調整することによって処理した。次に、抽出は酢酸エチルまたはジクロロメタンで実施し、有機層を分離し、乾燥した。次いで、溶媒を蒸留によって除去し、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィおよび／または結晶化によって精製した。
【００３８】
実施例１
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−クロロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン２ｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶かした溶液を、３−アミノプロパノール５ｍｌで処理し、８０°で１時間加熱する。次に、水で希釈して酢酸エチルで抽出する。通常の処理後得られた結晶生成物をアルコール性ＨＣｌに溶解し、濁るまでエーテルで処理する。４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン２．１ｇが二塩化物の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．＝２２５°。
【００３９】
実施例２
この反応は実施例１で説明した通りに実施し、３−アミノプロパノールの代わりに等価量のジエタノールアミンを使用した。
【００４０】
各酸で処理した後、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（ビス−２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンが塩酸塩の形態で得られた。Ｍ．ｐ．＝１８０°。
【００４１】
実施例３
この反応は実施例１で説明した通りに実施し、３−アミノプロパノールの代わりに等価量の４−ピペリジノールを使用した。
【００４２】
各酸で処理した後、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンが二塩酸塩の形態で得られた。Ｍ．ｐ．＝１１９°。
【００４３】
実施例４
この反応は実施例１で説明した通りに実施し、３−アミノプロパノールの代わりに等価量の３−メトキシプロピルアミンを使用した。
【００４４】
各酸で処理した後、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メトキシプロピルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンが二塩酸塩の形態で得られた。Ｍ．ｐ．＝１１６°。
【００４５】
実施例５
この反応は実施例１で説明した通りに実施し、３−アミノプロパノールの代わりに等価量の２−ヒドロキシエチルアミンを使用した。
【００４６】
各酸で処理した後、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンが二塩酸塩の形態で得られた。Ｍ．ｐ．＝２２５°。
【００４７】
実施例６
この反応は実施例１で説明した通りに実施し、３−アミノプロパノールの代わりに等価量のＮ，Ｎ−ジメチルトリメチレンジアミンを使用した。
【００４８】
各酸で処理した後、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンが１，５−フマル酸塩の形態で得られた。Ｍ．ｐ．＝１８０°。
【００４９】
実施例７
この反応は実施例１で説明した通りに実施し、３−アミノプロパノールの代わりに等価量のＮ−ヒドロキシエチルピペラジンを使用した。
【００５０】
各酸で処理した後、２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝エタノールが二塩酸塩の形態で得られた。
【００５１】
以下が同様にして得られた。
１−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ−［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペリジン−３−オール
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）（２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３］ピリミジン−２−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝メタノン
４−（１−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝−メタノイル）ベンゾニトリル
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）｛２−［４−（トルエン−４−スルホニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン
４−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−スルホニル｝ベンゾニトリル
（２−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミン
３−｛［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミン
３−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）［２−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン
６−｛［４−３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］アミノ｝ヘキサン−１−オール
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）（２−シクロヘキシルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン
１−［［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−プロパン−２−オール
３−［［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］（２−シアノエチル）アミノ］プロピオニトリル
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−｛［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］メチルアミノ｝−ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール
以下の実施例は医薬製剤に関連する。
【００５２】
実施例Ａ：注射用バイアル
式（Ｉ）の活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を２回蒸留水３ｌ中で２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、注射用バイアルに分配し、滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌状態で密封する。注射用バイアルそれぞれには活性化合物５ｍｇが含まれる。
【００５３】
実施例Ｂ：座剤
式（Ｉ）の活性化合物２０ｇの混合物をダイズレシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと融合させ、型に注いで冷却する。座剤はそれぞれには活性化合物２０ｍｇが含まれる。
【００５４】
実施例Ｃ：溶剤
式（Ｉ）の活性化合物１ｇ、ＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏを９．３８ｇ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏを２８．４８ｇ、塩化ベンザルコニウム０．１ｇを２回蒸留水９４０ｍｌに溶かして溶剤を調製する。この溶液をｐＨ６．８に調整し、１ｌにして、照射によって滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる。
【００５５】
実施例Ｄ：軟膏
式（Ｉ）の活性化合物５００ｇを滅菌条件下でワセリン９９．５ｇと混合する。
【００５６】
実施例Ｅ：錠剤
式（Ｉ）の活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯デンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を通常の方法で圧縮して、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有するように錠剤を形成する。
【００５７】
実施例Ｆ：コーティング錠剤
実施例Ｅと類似して、錠剤を圧縮し、次いで通常の方法でシュクロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤でコーティングする。
【００５８】
実施例Ｇ：カプセル剤
各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように、式（Ｉ）の活性化合物２ｋｇを通常の方法で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００５９】
実施例Ｈ：アンプル
２回蒸留水６０ｌに溶かした式（Ｉ）の活性化合物１ｋｇの溶液を滅菌濾過し、アンプルに分配し、滅菌条件下で凍結乾燥して、滅菌状態で密封する。各アンプルは活性化合物１０ｍｇを含有する。
【００６０】
実施例Ｉ：吸入スプレー
式（Ｉ）の活性化合物１４ｇをＮａＣｌ等張溶液１０ｍｌで溶解し、この溶液をポンプ機構を備えた市販の噴霧容器に充填する。この溶液は口または鼻に噴霧することができる。噴霧１回（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に対応する。

Claims

式（Ｉ）の化合物であって、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２は同一であるか異なっており、互いに独立して水素または直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基であるか、またはそれらが結合しているＣ原子と一緒になって５員から７員のモノ不飽和シクロアルケニル環を形成し、
Ｒ^３、Ｒ^４は同一であるか異なっており、互いに独立して水素、水酸基、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ基またはハロゲンであるか、またはそれらが結合しているＣ原子と一緒になって、場合によっては炭素原子のほかに１個または複数の酸素原子を含むことが可能な５員から８員までの環を形成し、
Ｒ^５、Ｒ^６は同一であるか異なっており、互いに独立して水素、１個または複数のヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、アミン、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）アミン、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）アミン、ニトリロ、Ｎ−モルホリノ、フェニル、ベンゾジオキソールまたはピリジル基によって置換され得る直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基、またはＣ_４〜Ｃ_７シクロアルキル基であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはさらに１個または複数の窒素原子および／または酸素原子を含み、かつ１個または複数のＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキロール、Ｃ_１〜Ｃ_６オリゴヒドロキシアルキル、アミノ、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）アミノ、−ＳＯ_２Ｒ^７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７基によって置換された飽和複素環を形成し、
Ｒ^７はＣ_１〜Ｃ_８アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_８フルオロアルキル基、場合によってはアルキル、ハロゲンまたはニトリル基によって置換されたフェニル基またはベンゾジオキソール基である化合物。
Ｒ^１、Ｒ^２が異なっており、一方の基が水素であり、他方が直鎖および分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル基から成る群から選択されるか、または好ましくはメチルまたはエチル基であり、あるいはＲ^１およびＲ^２は一緒にプロピレン、ブチレンまたはペンチレン基を形成し、
Ｒ^３およびＲ^４は同一であるか異なっており、フェニル環の３位および４位に位置しており、かつ互いに独立して水素、直鎖または分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖または分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基またはハロゲンであるか、あるいは一緒にプロピレン、ブチレン、ペンチレン、エチレンオキシ、メチレンオキシまたはエチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ^５およびＲ^６は同一であるか異なっており、互いに独立して水素または、非置換であるか、１個または複数のヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ニトリル、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピリジル、ベンゾジオキソールまたはＮ−モルホリノ基によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、またはシクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり、またはＲ^５、Ｒ^６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては１個または複数のヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルアミン、−ＳＯ_２−Ｒ^７または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^７基によって置換されたピペリジニルまたはピペラジニル環を形成し、Ｒ^７はＣ_１〜Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_３フルオロアルキル基、１個または複数のアルキルまたはニトリル基によって置換されたフェニル基またはベンゾジオキソール基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（ビス−２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（ビス−４−ヒドロキシピペリジノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メトキシプロピルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン、
１−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ−［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン、（３−クロロ−４−メトキシベンジル）［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン、
１−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペリジン−３−オール、
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）（２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン、
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３］ピリミジン−２−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝メタノン、
４−（１−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝−メタノイル）ベンゾニトリル、
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）｛２−［４−（トルエン−４−スルホニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン、
４−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル、
（２−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−アミン、
３−｛［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミン、
３−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール、
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）［２−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン、
６−｛［４−３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］アミノ｝ヘキサン−１−オール、
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）（２−シクロヘキシルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン、
１−［［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−プロパン−２−オール、
３−［［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］（２−シアノエチル）アミノ］−プロピオニトリル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−｛［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］メチルアミノ｝−ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール、
またはそれらの生理学的に許容される塩の中の一種。
請求項１または２のいずれかに記載の一化合物またはその生理学的に許容される塩の一種を含む薬剤。
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（ビス−２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（ビス−４−ヒドロキシピペリジノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メトキシプロピルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、１−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン、１−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ−［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン、（３−クロロ−４−メトキシベンジル）［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン、
１−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペリジン−３−オール、
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）（２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン、
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝メタノン、
４−（１−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝−メタノイル）ベンゾニトリル、
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）｛２−［４−（トルエン−４−スルホニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン、
４−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル、
（２−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−アミン、
３−｛［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミン、
３−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール、
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）［２−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン、
６−｛［４−３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］アミノ｝ヘキサン−１−オール、
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）（２−シクロヘキシルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン、
１−［［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−プロパン−２−オール、
３−［［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］（２−シアノエチル）アミノ］プロピオニトリル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−｛［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］メチルアミノ｝−ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール、
から成る群からの一化合物またはそれらの生理学的に許容される塩の一種を含む薬剤。
ｃ−ＧＭＰホスホジエステラーゼを阻害する薬剤を製造するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の一化合物またはそれらの生理学的に許容される塩の一種の使用。
心臓血管疾患用薬剤を製造するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の一化合物またはそれらの生理学的に許容される塩の一種の使用。
性的能力障害用薬剤を製造するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の一化合物またはそれらの生理学的に許容される塩の一種の使用。
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（ビス−２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（ビス−４−ヒドロキシピペリジノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メトキシプロピルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、１−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン、１−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン、（３−クロロ−４−メトキシベンジル）［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン、
１−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペリジン−３−オール、
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）（２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン、
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝メタノン、
４−（１−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝−メタノイル）ベンゾニトリル、
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）｛２−［４−（トルエン−４−スルホニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン、
４−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル、
（２−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−アミン、
３−｛［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミン、
３−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール、
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）［２−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン、
６−｛［４−３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］アミノ｝ヘキサン−１−オール、
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）（２−シクロヘキシルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン、
１−［［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−プロパン−２−オール、
３−［［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］（２−シアノエチル）アミノ］−プロピオニトリル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−｛［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］メチルアミノ｝−ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール、
またはそれらの生理学的に許容される塩から成る群から選択された一化合物を使用することを特徴とする請求項６から８のいずれか一項に記載の使用。
置換基Ｒ^１からＲ^４が請求項１で示した意味を有する一般式（ＩＩａ）の２−ハロメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン

を、置換基Ｒ^５およびＲ^６が請求項１に示した意味を有する一般式（ＩＩＩ）のアルキルアミン
ＨＮＲ^５Ｒ^６ＩＩＩ
と反応させ、得られた物質を場合によっては精製することを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
請求項１から３のいずれか一項に記載の一化合物またはその生理学的に許容される塩の一種を、少なくとも一種の適切な添加物または賦形剤と共に適切な投与形にすることを特徴とする薬剤の製造方法。