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JP2003516965A - ４−アミノピペリジン誘導体及びその医薬としての使用 - Google Patents

４−アミノピペリジン誘導体及びその医薬としての使用

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JP2003516965A
JP2003516965A JP2001544681A JP2001544681A JP2003516965A JP 2003516965 A JP2003516965 A JP 2003516965A JP 2001544681 A JP2001544681 A JP 2001544681A JP 2001544681 A JP2001544681 A JP 2001544681A JP 2003516965 A JP2003516965 A JP 2003516965A
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JP
Japan
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atom
alkyl
formula
substituted
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Application number
JP2001544681A
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English (en)
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テュリウー，クリストフ
ゴンザレス，ジエロム
モアーネ，クリストフ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 本出願は、次の式 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は種々の基を表す）で示される新規な4-アミノピペリジン誘導体、その液相及び固相合成法による製造方法を目的とする。前記化合物はソマトスタチンレセプターのある種のサブタイプに対して良好な親和性を有し、特にソマトスタチンレセプターが関与する病理学的状態又は病気の治療に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規な4-アミノピペリジン誘導体及びその液相及び固相合成法によ
る製造方法を目的とする。本発明の前記化合物は、ソマトスタチンレセプターの
ある種のサブタイプに対して良好な親和性を有し、特に１種又はそれ以上のソマ
トスタチンレセプターが関与する病理学的状態又は病気を治療するのに特に有用
である。
【０００２】 ソマトスタチン(SSTと略記する）は、成長ホルモンを抑制する物質として視床
下部から初めて単離された環状テトラデカペプチドである(Brazeau P. et al., Science , 1973, 179, 77-79)。また、ソマトスタチンは脳内で神経伝達物質とし
ても機能する(Reisine T. et al., Neuroscience, 1995, 67, 777-790； Reisine T. et al., Endocrinology, 1995, 16, 427-442)。分子クローニングに
より、ソマトスタチンの生理活性は膜に結合した一群の５種類のレセプターに直
接に依存していることが明らかにされた。
【０００３】 ソマトスタチンの生物学的機能の異質性は、ソマトスタチンレセプターに対す
るペプチド類縁体の構造活性相関を明らかにしようとする研究をもたらしており
、レセプターの５種類のサブタイプの発見をもたらしている(Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. , 89, 251-255, 1992； Raynor, K. et al,
Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993)。現在、これらのレセプターの機能的な
役割が精力的に研究されている。ソマトスタチンレセプターの種々のサブタイプ
に対する親和性は、下記の疾患／病気の治療に関連している。サブタイプ２及び
サブタイプ５の活性化は、成長ホルモン(GHと略記する)の抑制、特にGHを分泌す
る腺腫（先端巨大症）やホルモン TSHを分泌する腺腫の抑制に関連している。サ
ブタイプ５ではなくサブタイプ２の活性化は、プロラクチンを分泌する腺腫の治
療に関連している。ソマトスタチンレセプターのサブタイプの活性化に関連した
他の適応症は、狭窄症の再発、インスリン及び／又はグルカゴンの分泌抑制、特
に糖尿病、高脂血症、インスリン無感覚症、症候群Ｘ、血管障害、増殖性網膜症
、あけぼの現象及び腎症；胃酸の分泌抑制、特に消化性潰瘍、腸皮及び膵皮フィ
ステル、過敏性結腸症候群、ダンピング症候群、水性下痢症候群、AIDSに関連し
た下痢、化学療法によって誘発される下痢、急性又は慢性膵炎及び分泌性胃腸腫
瘍；肝癌のような癌の治療；新脈管形成の抑制、関節炎のような炎症性疾患の治
療；同種移植片の慢性拒絶反応；血管形成；移植血管の出血及び胃腸出血の防止
である。また、ソマトスタチンのアゴニストも患者の体重を減らすのに使用する
ことができる。
【０００４】 ソマトスタチンが関係する種々の病理学的疾病（Moreau J.P. et al., Life
Science, 1987, 40, 419； Harris A.G. et al., The European Journal of
Medicine, 1993, 2, 97-105）の中から、例えば先端巨大症、下垂体腺腫、クッ
シング病、ゴナドトロピノーマ及びプラクチノーマ(すなわち、プラクチン産生
脳下垂体腺腫)、グルココルチコイドの異化副作用、インスリン依存性糖尿病、
糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、甲状腺機能亢進症、巨大症、内分泌腺胃腸膵臓
腫瘍 例えばカルチノイド症候群、ピポーマ、インスリノーマ、膵臓島細胞腫、
高インスリン血症、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍 及びゾリンジャ
ー・エリソン症候群、GRF腺腫、並びに食道静脈瘤の急性出血、胃食道逆流、胃
十二指腸逆流、膵炎、腸皮及び膵皮フィステル、さらには下痢、後天性免疫不全
症候群の難治性の下痢、慢性続発性の下痢、過敏性腸症候群に関連した下痢、ガ
ストリン放出ペプチド関連疾患、腸移植片に関連した種々の二次性の病気、門脈
圧亢進症、並びに肝硬変をもつ患者の静脈瘤出血、胃腸出血、胃十二指腸潰瘍出
血、クーロン病、全身硬化症、ダンピング症候群、小腸症候群、低血圧症、強皮
症及び甲状腺髄質癌；細胞増殖関連疾病、例えば癌、特に乳癌、前立腺癌、甲状
腺癌並びに膵臓癌及び結腸直腸癌；線維症、特に腎臓の線維症、肝臓の線維症、
肺の線維症、皮膚の線維症及び中枢神経系の線維症並びに鼻の線維症、並びに化
学療法によって誘発される線維症、及びその他の治療分野、例えば頭痛、例えば
下垂体腫瘍に関連した頭痛、疼痛、突然発作、化学療法、傷の瘢痕化；発育不全
によって生ずる腎不全症、肥満症及び肥満症に関連した発育不全症、子宮発育不
全症、骨格形成異常症、ヌーナン症候群、睡眠時無呼吸症候群、グレーブス病、
卵巣の多嚢性疾患、膵臓性の偽嚢包及び腹水症、白血病、髄膜腫、癌性悪液質、
Ｈ幽門(H pylori)阻害、乾癬、並びにアルツハイマー病を挙げることができる。
また、骨粗鬆症も挙げることができる。
【０００５】 本出願人は、以下に記載の一般式で示される化合物がソマトスタチンレセプタ
ーに対して親和性と選択性とをもつことを見出した。ソマトスタチン及びそのペ
プチド類縁体は経口経路による生体利用性が悪く、また選択性も低い(Robinson
C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992；Reubi, J.C. et al., TIPS, 1995, 16 , 110)という理由から、前記化合物、すなわちソマトスタチンの非ペプチドア
ゴニスト又はアンタゴニストが、前記の病理学的状態又は病気であってソマトス
タチンレセプターの１種又はそれ以上が関与する病理学的状態又は病気を治療す
るのに都合よく使用することができる。前記化合物は先端巨大症、下垂体腺腫又
は内分泌胃腸膵臓腫瘍、例えばカルチノイド症候群の治療に使用することができ
るものであることが好ましい。
【０００６】 従って、本発明は、ラセミ体、鏡像異性体又はこれらの全ての組み合わせの形
の化合物であって、次の一般式： ｛式中、Ｒ1 は直鎖もしくは分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ16)アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、基-(CH2)m-Y-Z11 又は基-(CH2)m-Z12 を表すか〔但し、基中のＺ11 は置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基又はアリール基を表し；Ｚ12はシ
アノ基、シクロヘキセニル基、ビス-フェニル基、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基
、置換されていてもよい(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基、置換されていても
よいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表すか、又はＺ12 は次の式： で示される基を表す〕、あるいはＲ1は次の式： で示される基を表し； Ｒ2 は式-C(Y)NHX1 、-C(0)X2 又は SO2X3 で示される基を表し； Ｒ3 は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリー
ルアルキル基、あるいは式-C(Y)-NHX1 、-(CH2)n-C(0)X2 、-SO2X3 又は で示される基を表し； Ｘ1 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ15)アルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、基-(CH2)m-Y-Z21 又は基-(CH2)pZ22 を表し〔但し、基中のＺ21は(Ｃ1〜Ｃ6)
アルキルを表し；Ｚ22 はシクロヘキセニル基、インダニル基、ビス-フェニル基
、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基、モノアル
キルアミノ基、ジアルキルアミノ基、基-C(O)-O-アルキル基又は置換されていて
もよいアリール基もしくはヘテロアリール基を表すか、あるいはＺ22は次の式： で示される基を表す〕； Ｘ2 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、フェニル基で置換されていて
もよいアルケニル基（前記フェニル基はそれ自体が置換されていてもよい）、ア
ルキニル基、又は式-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 もしくは-(CH2)p-U-Z24 で示される
基を表すか〔但し、式中のＺ23は置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基又
はアリール基を表し；Ｚ24 はアルキル基、シクロヘキセニル基、ビス-フェニル
基、置換されていてもよい(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシク
ロアルキル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基又は置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基を表すか、あ
るいはＺ24は次の式： で示される基を表す〕、あるいはＸ2 は下記に示す基： 〔基中、保護基（PG）はＨ原子又はtert-ブチルオキシカルボニルを表す〕を表
し； Ｘ3 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、フェニル基で置換されていて
もよいアルケニル基（前記フェニル基はそれ自体が置換されていてもよい）、 CF3基又は基-(CH2)pZ25（基中、Ｚ25は置換されていてもよいアリール基又はヘ
テロアリール基を表す）を表すか、あるいはＸ3 は次の式： で示される基であって１個のハロゲン原子又は２個以上の同一もしくは異なるハ
ロゲン原子で置換されていてもよい基を表し； Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表し； Ｗは酸素原子、硫黄原子 又は S02基を表し； Ｕは共有結合又は酸素原子を表し； ｎは０〜４の整数であり； ｍは１〜６の整数であり； ｐは０〜６の整数であり； ｑは０〜２の整数である｝ で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る無機酸もしくは有機酸との付加
塩（但し、Ｒ1がアルキル基、アルケニル基又はベンジル基を表し、Ｒ2が置換さ
れていてもよいベンジルオキシ基を表し且つＲ3がアラル基を表す場合の一般式
Ｉで示される化合物を除く）を目的とする。
【０００７】 さらに詳しくは、本発明は、前記の一般式Ｉで示される化合物であって、 i）Ｚ11及びＺ12で表されるアリール基並びにＺ12で表されるヘテロアリール
基が有し得る１個又は複数の置換基が、弗素原子、塩素原子、臭素、沃素、アル
キル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、-CF3基、-OCF3基、フェニル基、フェ
ノキシ基及びアミノスルホニル基の中から独立して選択されるものであり； ii）Ｚ12で表されるヘテロシクロアルキル基が有し得る１個又は複数の置換基
が、オキシ基及びアルキル基の中から独立して選択されるものであり； iii）Ｚ22で表されるアリール基及びヘテロアリール基が有し得る１個又は複
数の置換基が、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルケ
ニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、CF3基、OCF3基、ニトロ基、シアノ基
、アジド基、アミノスルホニル基、ピペリジノスルホニル基、モノアルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基、基-C(O)-O-アルキル、基-C(O)-アルキル、フェニル
基、フェノキシ基、フェニルチオ基及びベンジルオキシ基（これらの基のフェニ
ル基は置換されていてもよい）の中から独立して選択されるものであり； iv）Ｚ23及びＺ24で表されるアリール基並びにＺ24で表されるシクロアルキル
基及びヘテロアリール基が有し得る１個又は複数の置換基が、弗素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、CF3基
、OCF3基、OCHF2基、SCF3基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、
基-C(O)O-アルキル、基-O-C(O)-アルキル、基-NH-C(O)-アルキル、アルキルスル
ホニル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノ基、アミノアル
キル基、ピロリル基、ピロリジニル基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチ
オ基、ベンジル基及びベンジルオキシ基（これらの基のアリール基部分は１個又
はそれ以上のアルキル基、CF3基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）の
中から独立して選択されるものであり； v）Ｚ25で表されるアリール基及びヘテロアリール基が有し得る１個又は複数
の置換基が、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルコキ
シ基、CF3基、OCF3基、ニトロ基、シアノ基、基-NH-C(O)-アルキル、アルキルス
ルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フェニル
基及びピリジノ基の中から独立して選択されるものであり； vi）Ｒ3で表されるアルキル基が有し得る置換基がシアノ基であり； vii）Ｒ3で表されるアラルキル基が有し得る１個又は複数の置換基が、弗素原
子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、CF3基、OCF3
基、OCHF2基、SCF3基、SCHF2基、ニトロ基、シアノ基、基-C(O)O-アルキル、ア
ルキルスルホニル基、チアジアゾリル基、フェニル基及びフェノキシ基（これら
の基のフェニル基は１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）
の中から独立して選択されるものであり； viii）Ｒ3で表されるヘテロアリールアルキル基が有し得る１個又は複数の置
換基が、弗素原子、塩素原子、臭素原子及びニトロ基の中から独立して選択され
るものである、 ことを特徴とする前記の一般式Ｉで示される化合物を目的とする。
【０００８】 前記の定義において、ハロゲン原子という表現は、弗素原子、塩素原子、臭素
原子又は沃素原子、好ましくは塩素原子、弗素原子又は臭素原子を表す。アルキ
ル基という表現は(特に明記しない場合には)、好ましくは炭素原子を１〜６個有
する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペン
チル基、アミル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル又はイソヘキシ
ル基を表す。炭素原子を１〜15個有するアルキル基の中から、前記のアルキル基
だけではなくヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、トリ
デシル基又はペンタデシル基を挙げることができる。
【０００９】 アルケニル基とは、特に明記しない場合には、炭素原子を１〜６個有し且つ不
飽和結合（二重結合）を少なくとも１個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例え
ばビニル基、アリル基、プロペニル基、ブテニル基又はペンテニル基であると解
釈される。アルキニル基とは、特に明記しない場合には、炭素原子を１〜６個有
し且つ二重不飽和結合（三重結合）を少なくとも１個有する直鎖又は分岐鎖のア
ルキル基、例えばエチニル基、プロパルギル基、ブチニル基又はペンチニル基で
あると解釈される。
【００１０】 シクロアルキルという用語は、炭素原子を３〜７個有する炭素単環式系、好ま
しくはシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環又はシクロヘキシ
ル環を示す。ヘテロシクロアルキル基という表現は、２〜７個の炭素原子と少な
くとも１個の異種原子とを有する飽和シクロアルキル基を示す。この基は、数個
の同一であるか又は異なる異種原子を含有することができる。異種原子は、酸素
原子、硫黄原子又は窒素原子の中から選択されるものであることが好ましい。ヘ
テロシクロアルキル基の例としては、ピロリジン環、ピロリジノン環、イミダゾ
リジン環、ピラゾリジン環、イソチアゾリジン環、チアゾリジン環、イソオキサ
ゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環を挙げることができ
る。
【００１１】 アルコキシ基は前記に示したアルキル基に対応するものであることができ、例
えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基、さ
らには直鎖、第二級又は第三級ブトキシ基、ペンチルオキシ基であり得る。低級
アルキルチオ基という用語は、好ましくはそのアルキル基が前記に定義したよう
なものである基、例えばメチルチオ基、エチルチオ基を示す。アルキルスルホニ
ル基という用語は、好ましくはそのアルキル基が前記に定義したようなものであ
る基を示す。
【００１２】 アリール基という表現は、１個の環又は縮合した複数個の環によって構成され
る香族基、例えばフェニル基又はナフチル基を表す。ヘテロアリール基という表
現は、硫黄原子、窒素原子又は酸素原子の中から選択される１個の異種原子又は
２個以上の同一又は異なる異種原子を含有する環を少なくとも１個有する環又は
縮合環によって構成される芳香族基を示す。ヘテロアリール基の例としては、チ
エニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾ
リル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、
ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノ
キサリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、インドリル基、ベンゾオキ
サジアゾイル基を挙げることができる。
【００１３】 モノアルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基は、好ましくはそのアルキル基
が前記に定義したようなものである基、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基
、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又は(メチル)(エチル)アミノ基を示す。 符号 →* は前記の基の結合点を表す。結合部位が前記の基について明示され
ていない場合には、この基が結合するために利用し得る複数の部位のうちの一つ
で結合が行われることを意味する。
【００１４】 さらに詳しくは、本発明は、前記の一般式Ｉで示される化合物であって、Ｒ1
が直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、基-(CH2)m-Y-Z11 又は基-(CH2)m-Z12
を表すか〔但し、基中のＺ11は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表し；Ｚ12はビス-フェ
ニル基、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、置換されていてもよい(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロ
シクロアルキル基を表すか、又は弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、ア
ルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される１個又はそれ以上の置換
基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表すか、あるいは
基： を表し；Ｙは酸素原子を表す〕、あるいはＲ1が次の式： で示される基を表し、 Ｒ2 が式 -C(Y)NHX1 、-C(0)X2 又は SO2X3 で示される基を表し｛但し、式中
のＸ1 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ15)アルキル基又は基-(CH2)pZ22を表し〔基中
のＺ22はシクロヘキセニル基、ビス-フェニル基、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基
、(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミ
ノ基又は基-C(O)-O-アルキル基を表すか、あるいは弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、CF3基、OCF3基、
ニトロ基、シアノ基、アジド基、ピペリジノスルホニル基、基-C(O)O-アルキル
、基-C(O)-アルキル及びフェニル基の中から独立して選択される１個又はそれ以
上の基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表すか、ある
いはＺ22は次の式： で示される基を表す〕； Ｘ2 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、アルキニル基、 基-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 又は -(CH2)p-U-Z24 を表すか〔但し、基中のＷはSO2
基を表し、Ｕは共有結合を表し、Ｚ23はアリール基を表し；Ｚ24はシクロヘキセ
ニル基、ビス-フェニル基、又はアミノアルキル基で置換されていてもよい(Ｃ3
〜Ｃ7)シクロアルキル基を表すか、あるいは弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃
素原子、アルキル基、アルコキシ基、-CF3基、-OCF3基、-SCF3基、ヒドロキシ基
、基-C(O)O-アルキル、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアミノ
基の中から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいアリー
ル基又はへテロアリール基を表すか、あるいはＺ24は次の式： で示される基を表す〕、あるいはＸ2 は下記の基： を表し； Ｘ3 は基-(CH2)pZ25を表す（基中、Ｚ25はアルコキシ基及びCF3基の中から選
択される１個の基又は２個以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいアリ
ール基を表す））、 Ｒ3 が水素原子、アルキル基、アルケニル基、置換されていてもよいヘテロア
リールアルキル基を表すか、あるいは式-C(Y)-NHX1 、-C(O)X2 又は SO2X3 ｛式中、Ｘ1 は基-(CH2)pZ22 を表し〔基中、Ｚ22 は弗素原子、塩素原子、臭素
原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、CF3基、ニトロ基、フェノキシ基
の中から独立して選択される１個又はそれ以上の基で置換されていてもよいアリ
ール基を表す〕； Ｘ2 はフェニル基で置換されたビニル基（前記フェニル基はそれ自体が１個又
はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）又は基-(CH2)p-U-Z24を表
すか〔但し、基中のＺ24 はアルキル基、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、(Ｃ3〜
Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基、ビス-フェニル基、アミノ基、モノアルキルアミ
ノ基又はジアルキルアミノ基を表すか、あるいはアルコキシ基、臭素原子、塩素
原子、弗素原子、ヒドロキシ基、CF3基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基及びピロリル基の中から選択される１個又はそれ以
上の基で置換されていてもよいアリール基又はへテロアリール基を表す〕、ある
いはＸ2は次の式： で示される基を表し； Ｘ3は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、フェニル基で置換されたビニル
基(前記フェニル基はそれ自体が置換されていてもよい)、CF3基又は基 -(CH2)pZ25を表す〔但し、Ｚ25は弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、ア
ルキル基、アルコキシ基、CF3基、ニトロ基、基-NH-C(O)-アルキル、モノアルキ
ルアミノ基及びジアルキルアミノ基の中から独立して選択される１個又はそれ以
上の置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表す〕｝
で示される基を表すものである前記の一般式Ｉで示される化合物を目的とする。
【００１５】 Ｒ1 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、基-(CH2)m-Y-Z11 又は 基-(CH2)m-Z12 を表すか〔但し、基中のＺ11は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表し； Ｚ12はナフチル基、モルホリノ基、ビス-フェニル基、オキシ基で置換されたピ
ロリジニル基を表すか、又は臭素原子、弗素原子、塩素原子、アルキル基、アル
コキシ基、-CF3基及び-OCF3基の中から独立して選択される１個又はそれ以上の
置換基で置換されていてもよいフェニル基、ピペラジニル基、ピリジニル基及び
インドリル基を表すか、あるいはＺ12 は基 を表し、Ｙは酸素原子を表す〕、あるいはＲ1が下記の式： で示される基を表すものであることが好ましい。
【００１６】 Ｒ2 は式 -C(Y)NHX1 、-C(0)X2 又は SO2X3 ｛式中、Ｘ1 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基又は基-(CH2)pZ22 を表し
〔基中、Ｚ22 はシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ビス-フェニル基、モ
ルホリノ基、ピペリジノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、 基-C(O)-O-アルキル基を表すか、あるいは弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素
原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、CF3基、OCF3基、ニトロ基
、シアノ基、アジド基、ピペリジノスルホニル基、基-C(O)O-アルキル、 基-C(O)-アルキル及びフェニル基の中から独立して選択される１個又はそれ以上
の基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基又はフリル基を表すか、あ
るいはＺ22 は次の式： で示される基を表す〕； Ｘ2 はアルキル基、アルキニル基、基-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23又は-(CH2)p-Z24
を表すか〔但し、基中のＷは SO2基を表し；Ｚ23 はフェニル基を表し； Ｚ24 はシクロヘキセニル基、ビス-フェニル基、アミノアルキル基で置換されて
いてもよいシクロヘキシル基を表すか、又は弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃
素原子、アルキル基、アルコキシ基、-CF3基、-OCF3基、-SCF3基、ヒドロキシ基
、基-C(O)O-アルキル、基-NH-C(O)-アルキル、モノアルキルアミノ基、ジアルキ
ルアミノ基及びアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の基で置換されて
いてもよいフェニル基、ナフチル基、ベンゾチエニル基、チエニル基又はインド
リル基を表すか、あるいはＺ24は次の式： で示される基を表す〕、あるいはＸ2 は下記の基： を表し、 Ｘ3 は基-(CH2)pZ25を表す（基中、Z25はアルコキシ基及びCF3基の中から選択
される１個の基又は２個以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいフェニ
ル基を表す）｝ で示される基を表すものであることが好ましい。
【００１７】 Ｒ3 は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、１個又はそれ以上のニトロ基
で置換されたフリルメチル基を表すか、あるいは式-C(Y)-NHX1 、-C(O)X2 又は
SO2X3 ｛式中、Ｘ1 は基-(CH2)pZ22 を表し〔基中、Ｚ22 は弗素原子、塩素原子、臭素
原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、CF3基、ニトロ基及びフェノキシ
基の中から独立して選択される１個又はそれ以上の基で置換されていてもよいフ
ェニル基又はナフチル基を表す〕、 Ｘ2 は１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で
置換されたビニル基、又は基-(CH2)p-U-Z24 を表すか〔但し、基中のＺ24 はア
ルキル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフリル基、ビス-フェニル基、アミ
ノ基、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基を表すか、あるいはアルコ
キシ基、臭素原子、塩素原子、弗素原子、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジ
アルキルアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びピロリル基の中から選択される
１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、インドリル基、
チエニル基、ピリジニル基、ベンゾチエニル基及びフリル基を表す〕、あるいは
Ｘ2 は次の式： で示される基を表し、 Ｘ3 は、直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、フェニル基で置換されたビ
ニル基、CF3基又は基-(CH2)pZ25を表す〔基中、Ｚ25は弗素原子、塩素原子、臭
素原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、CF3基、ニトロ基、基-NH-C(O)-
アルキル基、モノアルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基の中から独立して選
択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチ
ル基、チエニル基、ピラゾリル基又はチアゾリル基を表す〕｝ で示される基を表すものであることが好ましい。
【００１８】 Ｒ1 は、基-(CH2)mZ12（式中、ｍ＝２であり且つＺ12 はビスフェニル基を表
すか又はアルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される１個又はそれ
以上の置換基で置換されたインドリル基を表す）を表すものであることがさらに
好ましい。
【００１９】 Ｒ2 は、式 -C(Y)NHX1 及び -C(0)X2 ｛式中、ＹはＳ原子を表し、Ｘ1は１個又はそれ以上のアジド基で置換されてい
てもよいフェニル基を表し、Ｘ2 は基-(CH2)pZ24を表す（基中、ｐは１、２又は
３であり、Ｚ24はシクロヘキシル基を表すか、あるいは弗素原子、塩素原子、臭
素原子、沃素原子又は-CF3基の中から選択される１個又はそれ以上の基で置換さ
れていてもよいフェニル基又はベンゾチエニル基を表す）｝ で示される基を表すものであることがさらに好ましい。 Ｒ3 は水素原子又はメチル基を表すものであることがさらに好ましい。
【００２０】 本発明の化合物は、固相又は液相中で製造することができる。
【００２１】Ａ）N-置換ピペリドンを経由する液相合成法 Ａ1）還元アミノ化 還元アミノ化は下記の工程に従って行う。 （式中、Ｒはメチル基又はBoc基を表し且つＲ1は前記の意義を有する）。 一般的な方法は次の通りである： N-置換ピペリドンの還元アミノ化（Abdel-
Magid, A.F.；Maryanoff, C.A.；Carson, K.G., Tetrahedron Lett., 1990, 31,
5595-5598； Abdel-Magid, A.F.；Carson, K.G.；Harris, B.D.；Maryanoff,
C.A.；Shah, R.D., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862）は、ジクロロエタン
のような無水塩素化溶媒中で、第一級アミン(1.1〜1.5当量)、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウムのような還元剤(1.1〜1.5当量) 及び酢酸(N-置換ピペリド
ンに対して10重量％)の存在下で行う。反応混合物を周囲温度で１〜４時間攪拌
する。ある場合には、炭酸ナトリウム溶液(0.1 M) を加え、混合物を20〜90分間
攪拌する。そうでない場合には、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、次いで濃縮す
る。所望の生成物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製す
る。
【００２２】製造例１ ： 4-[(3,3-ジフェニルプロピル)アミノ]-1-ピペリジンカルボン酸-
tert-ブチル（Ｃ25Ｈ34Ｎ2Ｏ2、Ｍ＝394.56） 無水ジクロロエタン100 mlに溶解したN-Boc-ピペリドン５g(25ミリモル)に、
3,3-ジフェニルプロピルアミン(5.8 g、27.5ミリモル)、トリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム(6.36 g、30ミリモル) 及び酢酸0.5 mlを加えた。得られた濁
った黄色溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、炭酸ナトリウム水溶液50ml
(0.1 M)を加え、この混合物を30分間撹拌した。得られた有機相を炭酸水素ナト
リウムの飽和溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過
し、次いで濃縮して黄色固体10 gを得た。この固体を、シリカゲルを用いてフラ
ッシュクロマトグラフィーによりヘプタン/酢酸混合物(混合比４/１、３/１、２
/１次いで１/１)で溶出し、次いで精製酢酸エチルで溶出することにより精製し
た。得られた画分を減圧下で濃縮して淡黄色固体5.6 g(収率＝57％)を得た。
1H NMR(CD3OD、400 MHz)δ：7.27(m, 8H)；7.16(m, 2H)；4(dd, J=6.4及び 14MHz, 3H)；2.73(m, 2H)；2.55(m, 3H)；2.26(q, J=7.6Hz, 2H)；1.78(d, J=12Hz, 2H)；1.45(s, 9H)；1.15(qd, J=4.4及び12.8Hz, 2H)。 MS/LC: m/z ＝395.2(M+H)。
【００２３】 この方法に従って、下記の別の基Ｒ1を用いて一連の4-アミノ置換-1-ピペリジ
ンを製造した：
【００２４】 Ａ2）ピペリジン類の官能化Ａ2a）ウレア類及びチオウレア類の合成 ウレア類及びチオウレア類の合成は、文献（Kaldor, S.W.；Siegel, M.G.；
Fritz, J.E.；Dressman, BA.；Hahn, P.J., Tetrahedron Lett., 1996, 37,
7193-7196； Kaldor, S.W.；Fritz, J.E.；Tang, J.；McKinney, E.R., Bioorg. Med. Chem. Lett. , 1996, 6, 3041-3044； Booth, R.J.； Hodges, J.C., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4882-4886； Flynn, D.L.；
Crich, J.Z.；Devraj, R.V.；Hockerman, S.L.；Parlow, J.J.；South, M.S.；
Woodard, S.； J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4874-4881）に記載の方法に従
い下記の工程に従って行った： （式中、Ｒはメチル基又はBoc基を表し且つＸ1及びＹは前記の意義を有する）。
ＲがBoc基を表す場合には、このようにして得られる生成物は、本発明の式Ｉに
対応する最終生成物であるが、合成中間体としても使用できることが認められる
べきである。 一般な方法は次の通りである： ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジ
メチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒に溶解した4-アミノ置換-1-ピペ
リジンにイソシアネート又はイソチオシアネート(1.1〜1.5当量)を加え、得られ
た混合物を周囲温度で45分〜18時間撹拌する。アミノメチル樹脂(Novabiochem社
製、1.33ミリモル/g、0.2〜１当量)を加え、混合物を45分〜18時間撹拌する。あ
る場合には、塩基性イオン交換樹脂、例えばIRA-68（Gayo, L.M.；Suto, M.J., Tetrahedron Lett. , 1997, 38, 513-516）を加えることができる。樹脂を濾過し
、濾液を濃縮する。場合によっては、シリカゲル又は塩基性アルミナカートリッ
ジ(500 mg、Interchim社製)を用いた別の精製を行うことができる。
【００２５】実施例Ａ2a ： 4-((3,3-ジフェニルプロピル){[3-(トリフルオロメチル)アニリ
ノ]カルボニル}アミノ)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル （Ｃ33Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ3、Ｍ＝581.68） 4-[(3,3-ジフェニルプロピル)アミノ]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル (470 mg、1.2ミリモル)をジクロロメタン５mlに溶解した溶液に、3-(トリフルオ
ロメチル)フェニルイソシアネート246 mg(1.32ミリモル)を加えた。得られた溶
液を45分間攪拌し、次いでアミノメチル樹脂(180mg、0.36ミリモル)を加え、反
応混合物を再度オービタルシェーカー上に45分間置いた。樹脂を濾過し、ジクロ
ロメタンで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮して白色フォーム状物610 mg(収
率＝87％)を得た。 1 H NMR(CD3OD、400 MHz)δ：7.71(s, 1H)；7.57(d, 1H)；7.43(t, 1H)； 7.26(m, 10H)；7.15(m, 1H)；4.1(m, 3H)；3.97(dd, J=7.6及び10Hz, 1H)； 3.17(m, 2H)；2.75(m, 2H)；2.35(m, 2H)；1.65(d, J=12Hz, 2H)； 1.46(s, 9H, t-ブチル基)；1.39(dd, J=2.4及び10.8Hz, 2H)；1.29(s, 1H)。
MS/LC：m/z＝582(M+H)。
【００２６】 前記のＡ1で例証したような基Ｒ1について、上記の方法に従ってウレア類（Ｙ
＝Ｏ原子）の合成を行い得る基Ｘ1は下記の通りである：
【００２７】 前記のＡ1で例証したようなＲ1について、上記の方法に従ってウレア類（Ｙ＝
Ｓ原子）の合成を行い得る基Ｘ1は下記の通りである：
【００２８】 Ａ2b）カルボン酸類からアミド類の合成 カルボン酸類からアミド類の合成は、次の反応工程図に従って行う： （式中、Ｒはメチル基又はBoc基を表し且つＸ2は前記の意義を有する）。Ｒが Boc基を表す場合には、このようにして得られる生成物は、本発明の式Ｉに対応
する最終生成物であるが、合成中間体としても使用できることが認められるべき
である。 一般的な方法は次の通りである： ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド又
はテトラヒドロフランのような無水非プロトン性溶媒に溶解したカルボン酸(1.1
〜2.5当量)を、樹脂に結合させた1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド（P-EDCと略記する、Novabiochem社製、2.33ミリモル/g、1.3〜３当
量)(Desai, M.C.；Stephens Stramiello, L.M., Tetrahedron Lett., 1993, 34,
7685-7688)を用いて活性化させる。この混合物を周囲温度で５〜30分間攪拌す
る。次いで、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの
ような無水非プロトン性溶媒に予め溶解しておいた4-アミノ置換-1-ピペリジン
を加え、この反応混合物を周囲温度で１〜18時間攪拌する。ある場合には、塩基
性イオン交換樹脂(IRA-68、SAX)を加え、再び反応混合物を周囲温度で１〜18時
間攪拌する。樹脂をフリット（frit）を用いて濾過するか、あるいは塩基性イオ
ン交換樹脂カートリッジ(IRA-68、SAX)又はアルミナカートリッジ(500 mg、
Interchim社製)を用いて濾過する。
【００２９】実施例Ａ2b ： 4-{(3,4-ジメトキシフェネチル)[2-(1H-インドール-3-イル)アセ
チル]アミノ}-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル（Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ3、 Ｍ＝551.74) P-EDC樹脂 512 mg(1.12ミリモル、1.4当量)を予めジクロロメタン中で膨潤さ
せた。2-(1H-インドール-3-イル)酢酸（153 mg、0.875ミリモル、1.1当量）を加
え、次いで得られた混合物を10分間攪拌した。テトラヒドロフランに溶解した4-
[(3,3-ジフェニルプロピル)アミノ]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(292
mg、0.8ミリモル)を加え、反応混合物を一夜攪拌した。スパチュラ２杯分の量の
塩基性イオン交換樹脂IRA-68を加え、反応混合物を再度、一夜攪拌した。樹脂を
濾過し、濾液を減圧濃縮して淡黄色フォーム状物250 mg(収率＝86％)を得た。 1 H NMR(CD3OD、400 MHz)δ：7.63(d, J=8Hz, 1H)；7.44(d, J=8Hz, 1H)； 7.36(d, J=8Hz, 1H)；7.26(d, J=8Hz, 1H)；7.2(m, 6H)；7.13(m, 3H)； 7.1(m, 2H)；6.68(s, 1H)；4-3.75(m, 4H)；3.65(s, 1H)；3.2(m, 1H)； 3(m, 1H)；2.75(m, 1H)；2.26(m, 3H)；1.6(m, 2H)；1.44(s, 9H)； 1.13(m, 2H)。MS/LC：m/z＝552.4(M+H)。
【００３０】 この方法に従って、一連のアミドを合成した。合成を行うことができる基Ｘ2
は下記の基である： 〔式中、保護基(PG)はＨ原子又はtert-ブトキシカルボニル基を表す〕。
【００３１】 Ａ3）4-アミノジ置換ピペリジン類の合成 本発明の4-アミノジ置換ピペリジン類の合成は、下記の反応工程図に従って前
記のN-Boc化合物を酸処理することにより行うことができる： 一般的な方法： ２つの方法を使用して前記のウレア類、チオウレア類及びア
ミド類を酸媒体中で保護する。最初の方法は前記化合物をジクロロメタンに溶解
し、次いでトリフルオロ酢酸(５〜20当量)を加えることからなり、これに対して
第二の方法は希塩酸を酢酸エチル、ジオキサン又はジエチルエーテルに溶解した
溶液(５〜20当量)を使用する。反応混合物を周囲温度で１〜４時間攪拌する。あ
る場合には、ジクロロメタンを加え、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し次いで減圧濃縮して遊離塩基
を単離する。
【００３２】実施例Ａ3 ： N-(3,3-ジフェニルプロピル)-N-(4-ピペリジニル)-N´-[3-(トリフ
ルオロメチル)フェニル]ウレア（Ｃ28Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ、Ｍ＝481.57) 4-((3,3-ジフェニルプロピル){[3-(トリフルオロメチル)アニリノ]カルボニ
ル}アミノ)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(600 mg、1.04ミリモル)をジク
ロロメタンに溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸1.6ml(21ミリモル、20当量)を
加えた。この反応混合物を90分間攪拌し、次いで濃縮した。ジクロロメタンを加
え、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用い
て乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮して白色フォーム状物490 mg(収率＝98％)を
得た。 1 H NMR(CD3OD、400 MHz)δ：7.7(s, 1H)；7.55(d, 1H)；7.44(t, 1H)；7.28 (m, 9H)；7.18(m, 2H)；4.05(m, 2H)；3.26(m, 2H)；3.11(d, J=10.8Hz, 2H)；
2.7(td, J=2.4及び12.4Hz, 2H)；2.38(q, J=8Hz, 2H)；1.76(d, J=10Hz, 2H)；
1.63(qd, J=4及び12.4Hz, 2H)。MS/LC：m/z＝482.2(M+H)。
【００３３】 この方法に従って、一連の4-アミノピペリジン類を合成した。合成を行うこと
ができる基Ｒ1、Ｘ1及びＸ2は、前記のＡ1及びＡ2においてすでに例証した基で
ある。
【００３４】Ｂ）4-アミノピペリジン類の固相合成 4-アミノピペリジン類をWang樹脂を用いて製造した。 Ｂ1) 前記樹脂の調製 Ｂ1a）p-ニトロフェニルカーボネートWang樹脂の調製 p-ニトロフェニルカーボネートWang樹脂の調製を下記の反応工程図に従って行
った。 この樹脂は、0.89ミリモル/gよりも大きい装填量(load rate) をもつWang樹脂
(Bachem社又はNovabiochem社製)から文献（Bunin, B.A., The Combinatorial
Index, Academic Press, 1998, p.62-63； Dressman, B.A.；Spangle, L.A.；
Kaldor, S.W., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 937-940； Hauske, J.R.；
Dorff, P., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 1589-1592； Cao, J.；
Cuny, G.D.；Hauske, J.R., Molecular Diversity, 1998, 3, 173-179) に記載
の方法に従って調製した： ジクロロメタン又はテトラヒドロフランに予め膨潤
させたWang樹脂に、N-メチルモルホリン又はピリジンとクロロギ酸4-ニトロフェ
ニルとを周囲温度で連続して加えた。混合物を一夜攪拌した。樹脂をテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル及びジクロロメタンで洗浄し、次いで真空中で50℃
で一夜乾燥した。
【００３５】 Ｂ1b）ピペリドンカルバメート樹脂の調製 ピペリドンカルバメート樹脂の調製は下記の反応工程図に従って行う。 ジメチルホルムアミドに希釈した水和ピペリドン塩酸塩に、トリエチルアミン
(１当量)とモレキュラーシーブとを加える。得られた混合物を上記ケトンが完全
に溶解するまで加熱する。この溶液をジメチルホルムアミドに予め膨潤させたp-
ニトロフェニルカーボネートWang樹脂(0.05当量)に加える。周囲温度で24〜72時
間攪拌した後に、樹脂を濾過し、次いでジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル及びジクロロメタンで数回洗浄する。
【００３６】製造例２ p-ニトロフェニルカーボネートWang樹脂(充填量 0.88ミリモル/g、2.2ミリモ
ル)2.5 gをジメチルホルムアミド100mlに予め膨潤させた。同時に、水和ピペリ
ドン塩酸塩6.7 g(44ミリモル、20当量)、トリエチルアミン4.45 g(44ミリモル、
20当量) 及びスパチュラ３杯分の量のモレキュラーシーブをジメチルホルムアミ
ド100ml中で完全に溶解するまで加熱した。得られた黄色を帯びた溶液を前記樹
脂上に暖かい状態で注加し、混合物を周囲温度で40時間攪拌した。樹脂を濾過し
、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びジクロロ
メタンで洗浄し(それぞれの溶媒で３回)、次いで減圧下で乾燥した。窒素の元素
分析後に算出した装填量0.88ミリモル/gを有する淡黄色樹脂2.4gを得た。
【００３７】 Ｂ2）固体支持体上での還元アミノ化 固体支持体上での還元アミノ化は下記の反応工程図に従って行う。 一般的な方法は次の通りである： オルトギ酸トリメチル(TMOFと略記する)に
予め膨潤させた前記のケトン樹脂に第一級アミン(５〜10当量)を加え、次いで混
合物を超音波処理する。次いで、ピリジン・ボラン錯体(８Ｍ、５〜10当量)を加
え、混合物を12〜72時間攪拌する。樹脂を濾過し、ジクロロメタン、ジメチルホ
ルムアミド及びテトラヒドロフランのような溶媒で洗浄し、次いで減圧下で乾燥
する(Pelter, A.；Rosser, R.M., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1984,
717-720；Bomann, M.D.；Guch, I.C.；DiMare, M., J. Org. Chem., 1995, 60,
5995-5996；Khan, N.M.；Arumugam, V.；Balasubramanian, S., Tetrahedron
Lett., 1996, 37, 4819-4822)。
【００３８】製造例３ ケトン樹脂300 mg(装填量0.88ミリモル/g、0.27ミリモル)をTMOFに予め膨潤さ
せた。次いで、4-ブロモフェネチルアミン(540 mg、420μl、2.7ミリモル、10当
量)、次いでピリジン・ボラン錯体(８Ｍ、338μl、2.7ミリモル、10当量)を加え
た。混合物を周囲温度で56時間攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンで連続的に洗浄し、
次いで減圧下で乾燥した。このようにして、窒素の元素分析後に算出した装填量
0.81ミリモル/gを有する淡黄色樹脂340mgを得た。
【００３９】 Ｂ3）官能化 Ｂ3a）イソシアネート又はイソチオシアネートを用いた官能化 イソシアネート又はイソチオシアネートを用いた官能化を下記の反応工程図に
従って行う。 一般的な方法は次の通りである： 上記の“第二級アミン”樹脂をジクロロメ
タン又はジメチルホルムアミドのような溶媒に予め膨潤させ、その後にイソシア
ネート又はイソチオシアネート(３〜10当量)を加える。得られる混合物を周囲温
度で１〜24時間攪拌する。次いで、樹脂を濾過し、ジクロロメタン、ジメチルホ
ルムアミド及びテトラヒドロフランのような溶媒で洗浄し、次いで減圧下で乾燥
する。ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸との当モル混合物の存在下で樹脂の解
離を行い、攪拌を30分〜４時間行う。樹脂をジクロロメタンで洗浄し、次いで濾
液を減圧濃縮する。ある場合には、濾液をジクロロメタンに再溶解し、次いで炭
酸ナトリウム飽和水溶液で脱塩する。有機相を減圧下で蒸発させて遊離塩基を得
る。
【００４０】実施例Ｂ3a ：N-(4-ブロモフェネチル)-N-(4-ピペリジニル)-N´-[4-(トリフルオ
ロメチル)フェニル]ウレア（Ｃ21Ｈ23BrＦ3Ｎ3Ｏ、Ｍ＝470.3) 樹脂（製造例３参照）55 mg(50μモル)を無水ジクロロメタンに予め膨潤させ
た。次いで、4-トリフルオロフェニルイソシアネート(28 mg、150μモル、３当
量)を加え、全体を一夜攪拌した。樹脂を濾過し、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラ、次いでジクロロメタンで洗浄し、その後に
減圧下で乾燥した。次いで、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸との当モル混合
物800μlの存在下で1.5時間攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し
、濾液を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液で洗浄した。このようにして褐色油状物６mg(収率＝25％)を得た。 1 H NMR(CD3OD、400 MHz)δ：7.53(m, 4H)；7.44(d, J=6.8Hz, 2H)； 7.21(d, J=8.4Hz, 2H)；4.1(m, 1H)；3.53(t, J=7.2Hz, 2H) 3.12(d, J=12.8Hz, 2H)；2.89(t, J=8Hz, 2H)；2.7(m, 2H)；1.73(m, 4H)。 MS/LC：m/z＝472.2(M+H)。
【００４１】 この方法に従って、一連のウレア類(Ｙ＝Ｏ原子)及びチオウレア類(Ｙ＝Ｓ原
子)を合成した。合成し得る基Ｒ1 は下記の基であった： 合成し得る基Ｘ1 は前記のＡで例証した基である。
【００４２】 Ｂ3b）スルホニルクロリドを用いた官能化 スルホニルクロリドを用いた官能化は下記の反応工程図に従って行う。 一般的な方法： 上記の“第二級アミン”樹脂を、ジクロロメタン、ジメチル
ホルムアミド又はテトラヒドロフランのような溶媒に予め膨潤させる。次いで、
スルホニルクロリド(５〜10当量)とトリエチルアミン(６〜12当量)を加え、混合
物を周囲温度で12〜24時間攪拌する。樹脂を濾過し、ジクロロメタン、ジメチル
ホルムアミド及びテトラヒドロフランのような溶媒で洗浄し、次いで減圧下で乾
燥する。次いで、樹脂をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸と当モル混合物の存
在下で１〜４時間攪拌する。樹脂をジクロロメタンで洗浄し、次いで濾液を減圧
濃縮する。ある場合には、濾液をジクロロメタンに再溶解し、次いで炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液で脱塩する。有機相を減圧下で蒸発させて遊離塩基を得る。
【００４３】実施例Ｂ3b ： N-(4-ブロモフェネチル)-4-メトキシ-N-(4-ピペリジニル)フェニ
ルスルホンアミド（Ｃ20Ｈ25BrＮ2Ｏ3Ｓ、Ｍ＝453.4) 樹脂（製造例３参照）55 mg(50μモル)を無水ジクロロメタンに予め膨潤させ
た。次いで、トリエチルアミン(42μl、300μモル、６当量)、次いで4-メトキシ
ベンゼンスルホニルクロリド(51.5 mg、250μモル、５当量)を加え、全体を一夜
攪拌した。樹脂を濾過し、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン次いでジクロロメタンで洗浄し、その後に減圧下で乾燥した。反応
を２回反復して完全な置換を行った。ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸との当
モル混合物800μlを加え、周囲温度で1.5時間攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロ
ロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、ジクロロメタンに再び溶解し、炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄した。このようにして褐色油状物14 mg(収率＝63％)
を単離した。 1 H NMR(CD3OD、400 MHz)δ：7.8(dd, J=2.8及び10Hz, 2H)；7.44(dd, J=1.2及び
6.8Hz, 2H)；7.17(d, J=8.4Hz, 2H)；7.07(dd, J=3.2及び10Hz, 2H)；
3.87(s, 3H, OCH 3 )；3.72(m, 1H)；3.3(m, 2H)；3.04(d, J=12.8Hz, 2H)；
2.92(t, J=8.4Hz, 2H)；2.6(t, J=12.4Hz, 2H)；1.58(m, 2H)；1.47(幅広d,
J=10Hz, 2H)。MS/LC：m/z＝455(M+H)。
【００４４】 この方法に従って、一連のスルホンアミド類を合成した。合成し得る基Ｒ1は
前記のＡ及びＢ3aで例証した基である。合成し得る基Ｘ3は下記の基である。
【００４５】
【００４６】 Ｂ3c）酸塩化物を用いた官能化 酸塩化物を用いた官能化は下記の反応工程図に従って行う。 一般的な方法： 上記の“第二級アミン”樹脂を、ジクロロメタン、ジメチル
ホルムアミド又はテトラヒドロフランのような溶媒中で予め膨潤させる。次いで
、酸塩化物(５〜10当量)とトリエチルアミン(６〜12当量)を加え、混合物を周囲
温度で12〜24時間攪拌する。樹脂を濾過し、ジクロロメタン、ジメチルホルムア
ミド及びテトラヒドロフランのような溶媒で洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。
次いで、樹脂をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸との当モル混合物の存在下で
１〜４時間攪拌する。樹脂をジクロロメタンで洗浄し、次いで濾液を減圧濃縮す
る。ある場合には、濾液をジクロロメタンに再溶解し、次いで炭酸ナトリウム飽
和水溶液で脱塩する。有機相を減圧下で蒸発させて遊離塩基を得る。
【００４７】実施例Ｂ3c ： N-(4-ブロモフェネチル)-N-(4-ピペリジニル)-2-チオフェンカル
ボキサミド（Ｃ18Ｈ21BrＮ2ＯＳ、Ｍ＝393.3) 樹脂(製造例３参照) 55 mg(50μモル)を無水テトラヒドロフランに予め膨潤さ
せた。次いで、トリエチルアミン(42μl、300μモル、６当量)、次いで2-チオフ
ェンカルボニルクロリド(37 mg、250μモル、５当量)を加え、全体を一夜攪拌し
た。樹脂を濾過し、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン次いでジクロロメタンで洗浄し、その後に減圧下で乾燥した。ジクロロメ
タンとトリフルオロ酢酸との当モル混合物800μlを加え、周囲温度で1.5時間攪
拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、ジクロロメ
タンに再溶解し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、褐色油状物
10mg(収率＝50％)を得た。 1 H NMR(CD3OD、400 MHz)δ：7.64(dd, J=0.8及び4.8Hz, 1H)；7.44(d,
J=8.4Hz, 2H)；7.36(d, J=3.6Hz, 1H)；7.14(m, 3H)；4.11(m, 1H)； 3.61(t, J=8Hz, 2H)；3.09(d, J=12Hz, 2H)；2.92(m, 2H)；2.54(m, 2H)； 1.82(m, 2H)；1.7(m, 2H)。MS/LC：m/z＝393.1(M+H)。
【００４８】 この方法に従って、一連のアミド類を合成した。合成し得る基Ｒ1は 前記のＡ
及びＢ3aで例証した基である。基Ｘ3は下記の基である。
【００４９】
【００５０】 Ｂ3d）カルボン酸を用いた官能化 カルボン酸を用いた官能化を、文献（Kobayashi, S；Aoki, Y., J. Comb.
Chem., 1999, 1, 371-372) に記載の方法に従い、下記の反応工程図に従って行
う： 一般的な方法：上記の“第二級アミン”樹脂を、ジクロロメタン、ジメチルホ
ルムアミド又はテトラヒドロフランのような溶媒中で予め膨潤させる。次いで、
カルボン酸(３〜５当量)、ベンゾ-トリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリ
ジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBopと略記する、３〜５当量）
及びジイソプロピルエチルアミン（６〜10当量)を加え、混合物を周囲温度で24
時間攪拌する。樹脂を濾過し、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド及びテト
ラヒドロフランのような溶媒で洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。次いで、樹脂
をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸との当モル混合物の存在下で１〜４時間攪
拌する。樹脂をジクロロメタンで洗浄し、次いで濾液を減圧濃縮する。ある場合
には、濾液をジクロロメタンに再溶解し、次いで炭酸ナトリウム飽和水溶液で脱
塩する。有機相を減圧下で蒸発させて遊離塩基を得る。
【００５１】実施例Ｂ3d ： N-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-N-(4-ピペリジニル)アセトアミ
ド（Ｃ15Ｈ21BrＮ2Ｏ、Ｍ＝325.25) 樹脂（製造例３参照）55 mg(50μモル)を無水ジメチルホルムアミドに予め膨
潤させた。次いで、酢酸(8.8 mg、150μモル、３当量)、PyBoP(76 mg、150μモ
ル、３当量)、次いでジイソプロピルエチルアミン(38 mg、300μモル、６当量)
を加え、全体を一夜攪拌した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、次いでジクロロメタンで洗浄し、その後に減圧下で乾燥した。ジク
ロロメタンとトリフルオロ酢酸との当モル混合物800μlを加え、周囲温度で1.5
時間攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、ジク
ロロメタンに再溶解し、次いで酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して褐色油状
物11 mg(収率＝68％)を得た。 1 H NMR(CD3OD、400 MHz)δ：7.44(m, 2H)；7.20(m, 2H)；4.05(m, 1H)；3.45(m,
2H)；3.10(m, 2H)；2.83(m, 2H)；2.64(m, 2H)；2.13(s,3H)；1.73(m, 4H)。
MS/LC：m/z＝325.2(M+H)。
【００５２】 この方法に従って、一連のアミドを合成した。合成を行った基Ｒ1は前記のＡ
及びＢ3aで例証した基である。基Ｘ2 は前記のＡで例証した基である。
【００５３】 Ｃ）溶液中でのピペリジン部分の官能化 Ｃ1）Ｒ3＝-C(Y)NHX1 を有するピペリジンの製造 上記ピペリジンの製造は下記の反応工程図に従って行う。 一般的な方法： ジクロロメタンに溶解した遊離塩基の形態のピペリジンに、
イソシアネート又はイソチオシアネート(1.1〜1.5当量)を加える。混合物を周囲
温度で18時間攪拌する。上記のアミノメチル樹脂(0.2〜１当量)を加え、混合物
を再度２〜18時間攪拌する。ある場合には、イオン交換樹脂例えばIRA68又はSAX
を加える。樹脂を濾過し、濾液を濃縮する。ある場合には、得られた生成物をジ
クロロメタン又は酢酸エチルに溶解し、次いでシリカゲル又は塩基性アルミナカ
ートリッジ(500 mg、Interchim社製)を用いて濾過する。
【００５４】実施例Ｃ1 ： 4-((3,3-ジフェニルプロピル){[3-(トリフルオロメチル)アニリ
ノ]カルボニル}アミノ)-N-フェニル-1-ピペリジンカルボキサミド （Ｃ35Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ2、Ｍ＝600.68) N-(3,3-ジフェニルプロピル)-N-(4-ピペリジニル)-N´-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]ウレア(24 mg、0.05ミリモル)をジクロロメタンに溶解した。フェ
ニルイソシアネート(９mg、0.075ミリモル、1.5 当量) を加え、得られた混合物
を2.5時間攪拌した。アミノメチル樹脂(0.02ミリモル)を加え、再び反応混合物
を一夜攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで濾液を濃縮し
た。得られた油状物をシリカゲルカートリッジに通し、ヘプタンと酢酸エチルと
の当モル混合物で溶出し、溶出液を濃縮した後に黄色油状物12 mg(収率＝40％)
を得た。 1 H NMR(CD3OD、400 MHz)δ：7.72(s, 1H)；7.58(d, 1H)；7.44(m, 1H)； 7.38(m, 2H)；7.29(m, 12H)；7.12(m, 2H)；7.07(m, 1H)；4.2(d, J=12.4Hz, 3H)；3.21(t, J=8Hz, 2H)；2.9(t, J=12.4Hz, 2H)；2.38(q, J=8Hz, 2H)； 1.73(d, J=10Hz, 2H)；1.54(qd, J=3.6及び12Hz, 2H)。 MS/LC：m/z＝601.4(M+H)。
【００５５】 この方法に従って、一連のウレア類(Ｙ＝Ｏ原子)及びチオウレア類(Ｙ＝Ｓ原
子)を合成した。合成し得る基Ｒ1、Ｘ1及びＸ2 は前記の(Ａ及びＢ3a)、Ａ 及び
(Ａ及びＢ3c)それぞれで例証した基である。
【００５６】 Ｃ2）カルボン酸を用いた官能化 カルボン酸を用いた官能化を下記の反応工程図に従って行う。 一般的な方法： P-EDC樹脂(1.3〜３当量)を無水ジクロロメタン中で予め膨潤
させる。カルボン酸(1.1〜2.5当量)をジクロロメタン、ジメチルホルムアミド又
はテトラヒドロフランのような無水溶媒に溶解し、上記の樹脂に加える。この混
合物を周囲温度で５〜30分間攪拌する。ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド
又はテトラヒドロフランのような無水溶媒に遊離塩基の形態の4-アミノジ置換ピ
ペリジンを溶解した溶液を上記の混合物に加え、全体を周囲温度で１〜18時間攪
拌する。ある場合には、イオン交換樹脂例えばIRA68又はSAXを加え、混合物を再
度周囲温度で１〜18時間攪拌する。樹脂をフリットを用いて濾過するか、あるい
はSAXイオン交換樹脂カートリッジ(500 mg、Interchim社製)又は塩基性アルミナ
カートリッジ(500 mg、Interchim社製)を用いて濾過する。
【００５７】実施例Ｃ2 ： N-(1-アセチル-4-ピペリジニル)-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-
N´-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア （Ｃ30Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ2、Ｍ＝523.60） P-EDC樹脂 117mg(175μモル、3.5当量)を無水ジクロロメタン1.5 mlに予め膨
潤させた。酢酸(7.5 mg、125μモル、2.5当量)を加え、得られた混合物を10分間
攪拌した。次いで、N-(3,3-ジフェニルプロピル)-N-(4-ピペリジニル)-N´-
[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(24.3 mg、50μモル)を少しずつ加え
、混合物を一夜攪拌した。樹脂を濾過し、濾液を濃縮した。得られた油状物をシ
リカゲルカートリッジに通し、ヘプタンと酢酸エチルの当モル混合物で溶出し、
溶出液を濃縮した後に白色フォーム状物16 mg(収率＝62％)を得た。 1 H NMR(CD3OD、400 MHz)δ：7.71(s, 1H)；7.58(d, J=8.4Hz, 1H)； 7.43(t, J=8Hz, 1H)；7.28(m, 9H)；7.17(m, 2H)；4.56(dd, J=2及び11.2Hz,
1H)；4.17(m, 1H)；3.96(t, J=7.6Hz, 1H)；3.88(d, J=12Hz, 1H)； 3.19(q, J=4及び8Hz, 2H)；3.1(t, J=12Hz, 1H)；2.58(t, J=12Hz, 1H)； 2.37(m, 2H)；2.06(s, 3H, CH 3 )；1.72(t, J=14.4Hz, 2H)；1.43(qd, J=4及び
12.4Hz, 2H)。MS/LC：m/z＝524.3(M+H)。
【００５８】 この方法に従って、一連のアミド類を合成した。合成し得る基Ｒ1、Ｘ1及び Ｘ2 は、前記の(Ａ及びＢ3a)、Ａ 及び(Ａ及びＢ3c)それぞれで例証した基であ
る。
【００５９】 Ｃ3）スルホニルクロリドを用いた官能化 スルホニルクロリドを用いた官能化は下記の反応工程図に従って行う。 一般的な方法： モルホリノメチル樹脂(Novabiochem社製、２〜３当量)をジ
クロロメタン、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような無水溶媒
中で予め膨潤させる。ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロ
フランのような無水溶媒に溶解したスルホニルクロリド(1.1〜２当量)を加え、
次いで4-アミノジ置換ピペリジンを加える。混合物を16〜48時間攪拌する。アミ
ノメチル樹脂(0.1〜1.5当量)を加え、反応混合物を一夜攪拌する。ある場合には
、イオン交換樹脂、例えばIRA68又はSAXを加え、混合物を周囲温度で１〜18時間
攪拌する。樹脂をフリットを用いて濾過するか、あるいはSAXイオン交換樹脂カ
ートリッジ(500 mg、Interchim社製)又は塩基性アルミナカートリッジ(500 mg、
Interchim社製)を用いて濾過する。
【００６０】実施例Ｃ3 ： N-(3,3-ジフェニルプロピル)-N-{l-[(4-メトキシフェニル)スルホ
ニル-4-ピペリジニル}-N´-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア （Ｃ35Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓ、Ｍ＝651.75) モルホリノメチル樹脂 27.5 mg(100μモル、２当量)を無水テトラヒドロフラ
ンに膨潤させ、次いで4-メトキシフェニルスルホニルクロリド(15.5 mg、0.075
ミリモル、1.5当量)を加え、次いでN-(3,3-ジフェニルプロピル)-N-(4-ピペリジ
ニル)-N´-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(24.3 mg、0.05ミリモル)
を加えた。得られた混合物を一夜攪拌した。アミノメチル樹脂(20 mg)及びSAXイ
オン交換樹脂を加え、混合物を一夜攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで
洗浄した。濾液を蒸発させた後に得られた油状物をシリカゲルカートリッジ(500
mg、Interchim社製)に通し、酢酸エチルで溶出し、溶出液を濃縮した後に固体
白色18mg(収率＝56％)を得た。 1 H NMR(CD3OD、400 MHz)δ：7.71(d, J=9.2Hz, 2H)；7.65(s, 1H)；7.51(d,
1H)；7.41(t, J=7.6Hz, 1H)；7.29(m, 9H)；7.20(m, 2H)；7.11(dd, J=1.6及び
6.8Hz, 2H)；3.88(s, 3H, OCH 3 )；3.77(d, J=12.4Hz, 2H)；3.16(t, J=8Hz,
2H)；2.33(m, 4H)；1.71(d, J=10Hz, 2H)；1.62(qd, J=4 及び12Hz, 2H)； 1.3(m, 2H)。MS/LC：m/z＝652.4(M+H)。
【００６１】 この方法に従って、一連のスルホンアミド類を合成した。意図し得る基Ｒ1、
Ｘ1、Ｘ2 及びＸ3は前記の(Ａ及びＢ3a)、Ａ、(Ａ及びＢ3c)及びＢ3bそれぞれで
例証した基である。
【００６２】Ｄ）トリ置換ピペリジン類の固相での合成 トリ置換ピペリジン類の固相合成を、ビニルスルホン樹脂(Kroll, F.E.K.； Morphy, R.；Rees, D.: Gani, D., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8573-8576；
Brown, A.R., J. Comb. Chem., 1999, 1, 283-285）から出発して下記の反応工
程図に従って行う。 Ｄ1）樹脂の調製 樹脂の調製を下記の反応工程図に従って行う： ジメチルホルムアミドに希釈した水和ピペリドン塩酸塩にトリエチルアミン (１当量)を加える。得られた混合物をケトンが完全に溶解するまで加熱する。こ
の溶液を、ジメチルホルムアミドに予め膨潤させたビニルスルホン樹脂(0.05当
量)に加える。周囲温度で24〜72時間攪拌した後に、樹脂を濾過し、次いでジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びジクロロメタン
で数回洗浄する。
【００６３】製造例４ ビニルスルホン樹脂 1.5g (Novabiochem社製、装填量１ミリモル/g、1.5ミリ
モル)をジメチルホルムアミド50mlに予め膨潤させた。同時に、水和ピペリドン
塩酸塩2.3 g(15ミリモル、10当量)及びトリエチルアミン1.8g(15ミリモル、10当
量)を、ジメチルホルムアミド100 ml中で完全に溶解するまで加熱した。黄色を
帯びた溶液を前記樹脂上に暖かい状態で注加し、得られた混合物を周囲温度で24
時間攪拌した。樹脂を濾過し、次いでジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル及びジクロロメタン(それぞれの溶媒で３回)洗浄し、次い
で減圧下で乾燥した。窒素の元素分析後に算出した装填量１ミリモル/gを有する
淡黄色樹脂1.7 gを単離した。
【００６４】 Ｄ2）固体支持体上での還元アミノ化 固体支持体上での還元アミノ化を文献（Pelter, A.；Rosser, R.M.；J. Chem. Soc. Perkin Trans I , 1984, 717-720； Bomann, M.D.；Guch, I.C.；DiMare,
M.；J. Org. Chem., 1995, 60, 5995-5996； Khan, N.M.；Arumugam, V.；
Balasubramanian, S.；Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4819-4822）に記載の方
法に従って、下記の反応工程図に従って行う： 一般的な方法： オルトギ酸トリメチル(TMOFと略記する)に予め膨潤させたケ
トン樹脂に第一級アミン(５〜10当量)を加え、次いでこの混合物を超音波処理す
る。次いで、ピリジン・ボラン錯体(８Ｍ、５〜10当量)を加え、得られた混合物
を12〜72時間攪拌する。樹脂を濾過し、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド
、メタノール及びテトラヒドロフランのような溶媒で洗浄し、次いで減圧下で乾
燥する。
【００６５】製造例５ ケトン樹脂１g(装填量１ミリモル/g、１ミリモル)をTMOFに予め膨潤させた。
次いで2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エチルアミン(1.01 g、10ミリモル、
10当量)、次いでピリジン・ボラン錯体(８Ｍ、1.25 ml、10ミリモル、10当量)を
加えた。得られた混合物を周囲温度で48時間攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロ
メタン、ジメチルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフラン及びジクロロ
メタンで連続して洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。このようにして、窒素の元
素分析後に算出した装填量0.91ミリモル/gを有する淡黄色樹脂1.05 gを得た。
【００６６】 Ｄ3）第二級アミンの官能化 Ｄ3a）イソシアネートによる官能化 一般的な方法：ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような溶媒に“第
二級アミン”樹脂を予め膨潤させ、その後にイソシアネート(３〜10当量)を加え
る。得られた混合物を周囲温度で１〜24時間攪拌する。次いで、樹脂を濾過し、
ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフランのような溶媒で
洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。
【００６７】製造例６ 樹脂（調製例５参照）55 mg(５０μモル)を無水ジクロロメタンに予め膨潤し
た。次いで、4-トリフルオロフェニルイソシアネート(28 mg、150μモル、３当
量)を加え、全体を周囲温度で２時間攪拌した。樹脂を濾過し、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、次いでジクロロメタンで洗
浄し、その後に減圧下で乾燥した。
【００６８】 Ｄ3b）スルホニルクロリドによる官能化 この官能化操作方法は上記のＢ3bに記載の方法と同じである。 Ｄ3c）酸塩化物による官能化 この官能化操作方法は上記のＢ3cに記載の方法と同じである。 Ｄ3d）カルボン酸による官能化 この官能化操作方法は上記のＢ3dに記載の方法と同じである。
【００６９】 Ｄ4）解離工程 以下に記載の解離工程は、官能化を第二級アミンに対して予め行った場合には
有効である: 一般的な方法： ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフ
ランのような溶媒に前記ジ置換樹脂を膨潤させ、ハロゲン化物Ｒ3Ｘ（式中、Ｒ3 は前記の意義を有し且つＸはハロゲン原子を表す）(５当量)を加え、混合物を20
〜60℃の温度で一夜攪拌する。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、メタノール及びジクロロメタンのような溶媒で洗浄し、次いで減圧
下で乾燥する。樹脂を再度ジクロロメタンに膨潤させ、塩基性イオン交換樹脂 (Ouyang, X.；Armstrong, R.W.；Murphy, M.M., J. Org. Chem., 1998, 63,
1027-1032)を加える。全体を周囲温度で48時間攪拌する。樹脂を濾過し、ジクロ
ロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮する。
【００７０】実施例Ｄ4 ： N-[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]-N-(1-メチル-4-ピ
ペリジニル)-N´-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア （Ｃ25Ｈ29Ｆ3Ｎ4Ｏ、Ｍ＝458.5) 尿素樹脂55 mg(50μモル)をジメチルホルムアミドに膨潤させ、次いでヨード
メタン35 mg(250μモル、５当量)を加え、得られた混合物を周囲温度で18時間攪
拌した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノー
ル及びジクロロメタンで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。樹脂を再度ジクロロ
メタンに膨潤させ、次いでアンバーライトIRA68樹脂約100 mgを加え、混合物を
48時間攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮して無色
油状物18 mg(収率＝78％)を得た。 1 H NMR(CD3OD、400 MHz)δ：7.65(m, 2H)；7.40(m, 2H)；7.31(m, 1H)； 7.20(t, 1H)；7.10(m, 1H)；7.06(m, 2H)；4.04(m, 1H)；3.68(s, 3H)； 3.60(t, 2H)；3.04(t, 2H)；2.94(m, 2H)；2.29(s, 3H)；2.14(m, 2H)； 1.91(m, 2H)；1.76(m, 2H)。MS/LC： m/z＝459.3(M+H)。
【００７１】 前記のＡ及びＢで例証した基Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3に関して、上記の方法に従
ってトリ置換-4-アミノピペリジンの合成を行い得る基Ｒ は下記の基である：
【００７２】 また、本発明は、前記の本発明の固相又は液相における化合物Ｉの製造方法を
目的とする。
【００７３】 さらに詳しくは、本発明は、前記の一般式Ｉで示される化合物の液相製造法で
あって、下記のN-置換ピペリドン： （式中、Ｒはメチル基又はBoc基を表す）を、式 R1NH2（式中、Ｒ1は前記の意義
を有する）で示されるアミンの存在下で還元アミノ化して、次の式(1)： で示される化合物を得、 式(1)で示される化合物を、 Ａ） 式 X1NC(Y)（式中、Ｘ1及びＹは前記のの意義を有する）で示される化
合物と反応させて、次の式(2) で示される化合物を得、 式(2)で示される化合物は、一般式(I)で示される対応化合物であって式中の Ｒ3がMe基又はBoc基を表す化合物を表し且つＲ3がBoc基を表す場合には、酸処理
して一般式(I)で示される対応化合物であって式中のＲ3が水素原子を表す化合物
を得ることができ、 このようにして得られる一般式(I)で示される化合物は、式 X1NC(Y)、X2C02H
又はX3SO2Cl（式中Ｘ1、Ｙ、Ｘ2及びＸ3は前記の意義を有する）で示される化合
物と反応させて、一般式Ｉで示される対応化合物であって式中のＲ2が 式-C(Y)NHX1 で示される基を表し、Ｒ3が基-C(Y)-NHX1 、-C(O)X2 又はS02X3 そ
れぞれを表す化合物を得ることができるか；あるいは、 Ｂ）式 X2CO2H（式中、Ｘ2は前記の意義を有する）で示される化合物と反応さ
せて、次の式(3) で示される化合物を得、 式(3)で示される化合物は、一般式(I)で示される対応化合物であって式中の Ｒ3がMe基又はBoc基を表す化合物を表し且つＲ3がBoc基を表す場合には、酸処理
して一般式(I)で示される対応化合物であって式中のＲ3が水素原子を表す化合物
を得ることができ、 このようにして得られた式(I)で示される化合物を、式 X1NC(Y)、X2C02H 又は
X3SO2Cl（式中、Ｘ1、Ｙ、Ｘ2及びＸ3は前記の意義を有する）で示される化合物
と反応させて、一般式Ｉで示される対応化合物であって式中のＲ2が式-C(Y)NHX1 で示される基を表し、Ｒ2が基-C(Y)-NHX1 、-C(O)X2 又はS02X3 それぞれを表
す化合物を得る ことからなることを特徴とする、前記の一般式Ｉで示される化合物の液相製造法
を目的とする。
【００７４】 また、さらに詳しくは、本発明は、前記の一般式Ｉで示される化合物の固相製
造法であって、次のケトン樹脂 を式 R1NH2（式中、Ｒ1は前記の意義を有する）で示されるアミンの存在下で還
元アミノ化して、次の式(4)： で示される化合物を得、式(4)で示される化合物を、 Ａ）式 X1NC(Y)（式中、Ｘ1及びＹは前記の意義を有する）で示される化合物
と反応させて、次の式(5)： で示される化合物を得、次いで前記樹脂を脱離させて、一般式(I)で示される対
応化合物であって式中のＲ3が水素原子を表す化合物を得るか、あるいは、 Ｂ）式 X3SO2Cl（式中、Ｘ3は前記の意義を有する）で示される化合物と反応
させて、次の式(6)： で示される化合物を得、次いで前記樹脂を脱離させて、一般式(I)で示される対
応化合物であって式中のＲ3が水素原子を表す化合物を得るか、あるいは、 Ｃ）式 X2C02Cl（式中、Ｘ2は前記の意義を有する）で示される化合物と反応
させて、次の式(7)： で示される化合物を得、次いで前記樹脂を解離させて、一般式(I)で示される対
応化合物であって式中のＲ3が水素原子を表す化合物を得るか、あるいは、 Ｄ）式 X2CO2H（式中、Ｘ2は前記の意義を有する）で示される化合物と反応さ
せて、前記の式(7)で示される化合物を得、次いで樹脂を解離させて、一般式(I)
で示される対応化合物であって式中のＲ3が水素原子を表す化合物を得る ことからなることを特徴とする前記の一般式Ｉで示される化合物の固相製造法を
目的とする。
【００７５】 最後に、さらに詳しくは、本発明は、前記の一般式Ｉで示される化合物の固相
製造法であって、次のケトン樹脂 を式 R1NH2（式中、Ｒ1は前記の意義を有する）で示されるアミンの存在下で還
元アミノ化して、次の式(8)： で示される化合物を得、式(8)で示される化合物を、 Ａ）式 X1NC(O)（式中、Ｘ1は前記の意義を有する）で示される化合物と反応
させて、次の式(9)： で示される化合物を得、このようにして得られた化合物(9)を式Ｒ3Ｘ（式中、 Ｒ3は前記の意義を有し且つＸはBr原子又はＩ原子を表す）で示される化合物と
反応させ、次いで前記樹脂を脱離させて、対応する式(I)で示される化合物を得
るか；あるいは、 Ｂ）式 X3SO2Cl（式中、Ｘ3は前記の意義を有する）で示される化合物と反応
させて、次の式(10)： で示される化合物を得、次いでこのようにして得られた化合物(10)を式Ｒ3Ｘ （式中、Ｒ3は前記の意義を有し且つＸはBr原子又はＩ原子を表す）で示される
化合物と反応させ、次いで樹脂を解離させて、対応する式(Ｉ)で示される化合物
を得るか；あるいは、 Ｃ）式 X2C02Cl（式中、Ｘ2は前記の意義を有する）で示される化合物と反応
させて、次の式(11)： で示される化合物を得、このようにして得られた化合物(11)を式Ｒ3Ｘ（式中、
Ｒ3は前記の意義を有し、ＸはBr原子又はＩ原子を表す）で示される化合物と反
応させ、次いで樹脂を解離させて、対応する式(Ｉ)で示される化合物を得るか；
あるいは、 Ｄ）式 X2CO2H（式中、Ｘ2は前記の意義を有する）で示される化合物と反応さ
せて、前記の式(11)で示される化合物を得、このようにして生成させた化合物 (11)を式Ｒ3Ｘ（式中、Ｒ3 は前記の意義を有し且つＸは Br原子又はＩ原子を表
す）で示される化合物と反応させ、次いで樹脂を解離させて、対応する式(Ｉ)で
示される化合物を得る、 ことからなることを特徴とする前記の一般式Ｉで示される化合物の固相製造法を
目的とする。
【００７６】 本発明の前記の一般式Ｉで示される化合物は有用な薬理学的性質を有する。す
なわち、本発明の一般式Ｉで示される化合物がソマトスタチンレセプターの１種
（又はそれ以上）に対して高い親和性をもつことが知見された。本発明の化合物
は、選択的な方法で又は非選択的な方法でソマトスタチンの非ペプチドアゴニス
ト又はアンタゴニストとして使用することができる。
【００７７】 従って、本発明の化合物は種々の治療用途に使用することができる。本発明の
化合物は、ソマトスタチンの１種（又はそれ以上）が関与する前記に示した病理
学的状態又は病気を治療するのに都合よく使用することができる。
【００７８】 本発明の化合物の薬理学的性質は以下の実験の部で例証する。 また、本発明は、医薬としての、前記の一般式Ｉで示される化合物及びその製
薬学的に許容し得る無機又は有機酸との付加塩を目的とし、また有効成分として
前記の医薬の少なくとも１種を製薬学的に許容し得る支持体と組み合わせて含有
する医薬組成物を目的とする。
【００７９】 前記の医薬組成物は、固体の形態であり得、例えば粉剤、顆粒、錠剤、ゼラチ
ンカプセル又は坐薬の形態であり得る。適当な固体支持体は、例えばリン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、
デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリビニルピロリジン及びワックスであり得る。
【００８０】 また、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、液状でも提供し得、例えば溶
液、乳化液、縣濁液又はシロップの形態で提供し得る。適当な液状支持体は、例
えば水、有機溶媒例えばグリセロール又はグリコール、同様に水中でこれらと添
加される製薬学的に許容し得る油脂との種々の割合の混合物であり得る。滅菌液
組成物は筋肉内注射、腹腔内注射又は皮下注射に使用することができ、また滅菌
液組成物は静脈内投与することもできる。
【００８１】 前記の一般式Ｉで示される化合物のうちのいくつかは、西ドイツ国特許出願第
2751138号明細書によって保護されている。この西ドイツ国特許出願公開明細書
には、ドーパミン及び外因性又は内因性のドーパミン作動性の薬剤の効果に拮抗
し且つセロトニン作動メカニズムを刺激する化合物が記載されており、その活性
は本発明の化合物の活性と全く異なる。
【００８２】 また、本発明は、ソマトスタチンの１種又はそれ以上のレセプターが関与する
病理学的状態又は病気を治療するための医薬を調製するための使用であって、ラ
セミ体、鏡像異性体又はこれらの全ての組み合わせの形の次の一般式Ia： ｛式中、Ｒ1a は直鎖もしくは分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ16)アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、基-(CH2)m-Y-Z11 又は基-(CH2)m-Z12 を表すか〔但し、基中のＺ11 は置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基又はアリール基を表し；Ｚ12はシ
アノ基、シクロヘキセニル基、ビス-フェニル基、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基
、置換されていてもよい(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基、置換されていても
よいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表すか又はＺ12は
次の式： で示される基を表す〕、あるいはＲ1aは次の式： で示される基を表し； Ｒ2a は式-C(Y)NHX1 、-C(0)X2 又は SO2X3 で示される基を表し； Ｒ3a は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリ
ールアルキル基、あるいは式-C(Y)-NHX1 、-(CH2)n-C(0)X2 、-SO2X3 又は で示される基を表し； Ｘ1 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ15)アルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、基-(CH2)m-Y-Z21 又は基-(CH2)pZ22 を表し〔但し、基中のＺ21は(Ｃ1〜Ｃ6)
アルキルを表し；Ｚ22 はシクロヘキセニル基、インダニル基、ビス-フェニル基
、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基、モノアル
キルアミノ基、ジアルキルアミノ基、基-C(O)-O-アルキル基又は置換されていて
もよいアリール基もしくはヘテロアリール基を表すか、あるいはＺ22は次の式：
で示される基を表す〕； Ｘ2 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、フェニル基で置換されていて
もよいアルケニル基（前記フェニル基はそれ自体が置換されていてもよい）、ア
ルキニル基、あるいは式-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 又は-(CH2)p-U-Z24 で示される
基を表すか〔式中、式中のＺ23 は置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基
又はアリール基を表し；Ｚ24 はアルキル基、シクロヘキセニル基、ビス-フェニ
ル基、置換されていてもよい(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシ
クロアルキル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミ
ノ基、又は置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基を表すか
、あるいはＺ24は次の式： で示される基を表す〕、あるいはＸ2 は下記に示す基： 〔基中、保護基（PG）はＨ原子又はtert-ブチルオキシカルボニルを表す〕を表
し； Ｘ3 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、フェニル基で置換されていて
もよいアルケニル基（前記フェニル基はそれ自体が置換されていてもよい）、 CF3基又は基-(CH2)pZ25（基中、Z25は置換されていてもよいアリール基又はヘテ
ロアリール基を表す）を表すか、あるいはＸ3 は次の式： で示される基であって１個のハロゲン原子又は２個以上の同一もしくは異なるハ
ロゲン原子で置換されていてもよい基を表し； Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表し； Ｗは酸素原子、硫黄原子又は S02基を表し； Ｕは共有結合又は酸素原子を表し； ｎは０〜４の整数であり； ｍは１〜６の整数であり； ｐは０〜６の整数であり； ｑは０〜２の整数である｝ で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る無機酸もしくは有機酸との付加
塩の使用を目的とする。
【００８３】 さらに詳しくは、本発明は、前記の一般式Ｉaで示される化合物の使用であっ
て、 i）Ｚ11及びＺ12で表されるアリール基並びにＺ12で表されるヘテロアリール
基が有し得る１個又は複数の置換基が、弗素原子、塩素原子、臭素、沃素、アル
キル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、-CF3基、-OCF3基、フェニル基、フェ
ノキシ基及びアミノスルホニル基の中から独立して選択されるものであり； ii）Ｚ12で表されるヘテロシクロアルキル基が有し得る１個又は複数の置換基
が、オキシ基及びアルキル基の中から独立して選択されるものであり； iii）Ｚ22で表されるアリール基及びヘテロアリール基が有し得る１個又は複
数の置換基が、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルケ
ニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、CF3基、OCF3基、ニトロ基、シアノ基
、アジド基、アミノスルホニル基、ピペリジノスルホニル基、モノアルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基、基-C(O)-O-アルキル、基-C(O)-アルキル、フェニル
基、フェノキシ基、フェニルチオ基及びベンジルオキシ基（これらの基のフェニ
ル基は置換されていてもよい）の中から独立して選択されるものであり； iv）Ｚ23及びＺ24で表されるアリール基並びにＺ24で表されるシクロアルキル
基及びヘテロアリール基が有し得る１個又は複数の置換基が、弗素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、CF3基
、OCF3基、OCHF2基、SCF3基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、
基-C(O)O-アルキル、基-O-C(O)-アルキル、基-NH-C(O)-アルキル、アルキルスル
ホニル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノ基、アミノアル
キル基、ピロリル基、ピロリジニル基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチ
オ基、ベンジル基及びベンジルオキシ基（これらの基のアリール基部分は１個又
はそれ以上のアルキル基、CF3基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）の
中から独立して選択されるものであり； v）Ｚ25で表されるアリール基及びヘテロアリール基が有し得る１個又は複数
の置換基が、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルコキ
シ基、CF3基、OCF3基、ニトロ基、シアノ基、基-NH-C(O)-アルキル、アルキルス
ルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フェニル
基及びピリジノ基の中から独立して選択されるものであり； vi）Ｒ3で表されるアルキル基が有し得る置換基がシアノ基であり； vii）Ｒ3で表されるアラルキル基が有し得る１個又は複数の置換基が、弗素原
子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、CF3基、OCF3
基、OCHF2基、SCF3基、SCHF2基、ニトロ基、シアノ基、基-C(O)O-アルキル、ア
ルキルスルホニル基、チアジアゾリル基、フェニル基及びフェノキシ基（これら
の基のフェニル基は１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）
の中から独立して選択されるものであり； viii）Ｒ3で表されるヘテロアリールアルキル基が有し得る１個又は複数の置
換基が、弗素原子、塩素原子、臭素原子及びニトロ基の中から独立して選択され
るものである、 ことを特徴とする、前記の一般式Ｉaで示される化合物の使用を目的とする。
【００８４】 さらに詳しくは、本発明は、前記の一般式Ｉaで示される化合物の使用であっ
て、Ｒ1a が直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、基-(CH2)m-Y-Z11 又は 基-(CH2)m-Z12 を表すか〔但し、基中のＺ11は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表し； Ｚ12はビス-フェニル基、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、置換されていてもよい
(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基を表すか、又は弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される１個又
はそれ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール
基を表すか、あるいは基： を表し、Ｙは酸素原子を表す〕を表すか、あるいはＲ1aが次の式： で示される基を表すものである、前記の一般式Ｉaで示される化合物の使用を目
的とする。
【００８５】 さらに詳しくは、本発明は、前記の一般式Ｉaで示される化合物の使用であっ
て、Ｒ2a が式 -C(Y)NHX1 、-C(0)X2 又は SO2X3 ｛式中、Ｘ1 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ15)アルキル基又は基-(CH2)pZ22 を表し
〔基中、Ｚ22はシクロヘキセニル基、ビス-フェニル基、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアル
キル基、(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキ
ルアミノ基又は基-C(O)-O-アルキル基を表すか、あるいは弗素原子、塩素原子、
臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、CF3基、
OCF3基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ピペリジノスルホニル基、基-C(O)O-
アルキル、基-C(O)-アルキル及びフェニル基の中から独立して選択される１個又
はそれ以上の基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表す
か、あるいはＺ22は次の式： で示される基を表す〕； Ｘ2 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、アルキニル基、 基-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 又は -(CH2)p-U-Z24 を表すか〔但し、基中のＷはSO2
基を表し、Ｕは共有結合を表し、Ｚ23はアリール基を表し；Ｚ24はシクロヘキセ
ニル基、ビス-フェニル基又はアミノアルキル基で置換されていてもよい(Ｃ3〜
Ｃ7)シクロアルキル基を表すか、あるいは弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素
原子、アルキル基、アルコキシ基、-CF3基、-OCF3基、-SCF3基、ヒドロキシ基、
基-C(O)O-アルキル、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアミノ基
の中から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいアリール
基又はへテロアリール基を表すか、あるいはＺ24は次の式： で示される基を表す〕、あるいはＸ2 は下記の基： を表し； Ｘ3 は基-(CH2)pZ25 を表す（基中、Z25はアルコキシ基及びCF3基の中から選
択される１個の基又は２個以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいアリ
ール基を表す）｝ で示される基を表すものである、前記の一般式Ｉaで示される化合物の使用を目
的とする。
【００８６】 さらに詳しくは、本発明は、前記の一般式Ｉaで示される化合物の使用であっ
て、Ｒ3aが水素原子、アルキル基、アルケニル基、置換されていてもよいヘテロ
アリールアルキル基を表すか、あるいは式-C(Y)-NHX1 、-C(O)X2 又は SO2X3 ｛式中、Ｘ1 は基-(CH2)pZ22 を表し〔基中、Ｚ22 は弗素原子、塩素原子、臭素
原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、CF3基、ニトロ基及びフェノキシ
基の中から独立して選択される１個又はそれ以上の基で置換されていてもよいア
リール基を表す〕； Ｘ2 はフェニル基で置換されたビニル基（前記フェニル基はそれ自体が１個又
はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）又は基-(CH2)p-U-Z24 を表
すか〔但し、基中のＺ24 はアルキル基、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、(Ｃ3〜
Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基、ビス-フェニル基、アミノ基、モノアルキルアミ
ノ基又はジアルキルアミノ基を表すか、あるいはアルコキシ基、臭素原子、塩素
原子、弗素原子、ヒドロキシ基、CF3基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基及びピロリル基の中から選択される１個又はそれ以
上の基で置換されていてもよいアリール基又はへテロアリール基を表す〕、ある
いはＸ2は次の式： で示される基を表し； Ｘ3は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、フェニル基で置換されたビニル
基(前記フェニル基はそれ自体が置換されていてもよい)、CF3基又は基
-(CH2)pZ25を表す〔基中、Ｚ25は弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、ア
ルキル基、アルコキシ基、CF3基、ニトロ基、基-NH-C(O)-アルキル、モノアルキ
ルアミノ基及びジアルキルアミノ基の中から独立して選択される１個又はそれ以
上の置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表す〕｝
で示される基を表すものである前記の一般式Ｉaで示される化合物の使用を目的
とする。
【００８７】 Ｒ1a は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、基-(CH2)m-Y-Z11 又は (CH2)m-Z12 を表すか〔但し、基中のＺ11は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表し、Ｚ12
はナフチル基、モルホリノ基、ビス-フェニル基、オキシ基で置換されたピロリ
ジニル基を表すか、あるいは臭素原子、弗素原子、塩素原子、アルキル基、アル
コキシ基、-CF3基、-OCF3基の中から独立して選択される１個又はそれ以上の置
換基で置換されていてもよいフェニルキ、ピペラジニル基、ピリジニル基及びイ
ンドリル基を表すか、あるいはＺ12 は基 を表し、Ｙは酸素原子を表す〕、あるいはＲ1aが下記の式： で示される基を表すものであることが好ましい。
【００８８】 Ｒ2a は式 -C(Y)NHX1 、-C(0)X2 又は SO2X3 ｛式中、Ｘ1 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基又は基-(CH2)pZ22 を表し
〔基中、Ｚ22 はシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ビス-フェニル基、モ
ルホリノ基、ピペリジノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、 基-C(O)-O-アルキル基を表すか、あるいは弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素
原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、CF3基、OCF3基、ニトロ基
、シアノ基、アジド基、ピペリジノスルホニル基、基-C(O)O-アルキル及び 基-C(O)-アルキル又はフェニル基の中から独立して選択される１個又はそれ以上
の基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基又はフリル基を表すか、あ
るいはＺ22 は次の式： で示される基を表す〕； Ｘ2 はアルキル基、アルキニル基、基-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 又は -(CH2)p-Z24 を表すか〔但し、基中のＷは SO2基を表し、Ｚ23 はフェニル基を
表し、Ｚ24 はシクロヘキセニル基、ビス-フェニル基、アミノアルキル基で置換
されていてもよいシクロヘキシル基を表すか、又は弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、-CF3基、-OCF3基、-SCF3基、ヒドロ
キシ基、基-C(O)O-アルキル、基-NH-C(O)-アルキル、モノアルキルアミノ基、ジ
アルキルアミノ基及びアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の基で置換
されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ベンゾチエニル基、チエニル基又は
インドリル基を表すか、あるいはＺ24は次の式： で示される基を表す〕、あるいはＸ2 は下記の基： を表し、 Ｘ3 は基-(CH2)pZ25を表す（基中、Z25はアルコキシ基及びCF3基の中から選択
される１個の基又は２個以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいフェニ
ル基を表す）｝、 で示される基を表すものであることが好ましい。
【００８９】 Ｒ3a は水素原子、アルキル基、アルケニル基、１個又はそれ以上のニトロ基
で置換されたフリルメチル基を表すか、あるいは式-C(Y)-NHX1 、-C(O)X2 又は
SO2X3 ｛式中、Ｘ1 は基-(CH2)pZ22 を表し〔基中、Ｚ22 は弗素原子、塩素原子、臭素
原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、CF3基、ニトロ基及びフェノキシ
基の中から独立して選択される１個又はそれ以上の基で置換されていてもよいフ
ェニル基又はナフチル基を表す〕、 Ｘ2 は１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で
置換されたビニル基、又は基-(CH2)p-U-Z24 を表すか〔但し、基中のＺ24 はア
ルキル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフリル基、ビス-フェニル基、アミ
ノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基を表すか、あるいはアルコキ
シ基、臭素原子、塩素原子、弗素原子、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びピロリル基の中から独立して選択
される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、インドリ
ル基、チエニル基、ピリジニル基、ベンゾチエニル基及びフリル基を表す〕、あ
るいはＸ2は次の式： で示される基を表し、 Ｘ3は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、フェニル基で置換されたビニル
基、CF3基又は基-(CH2)pZ25 を表す〔但し、基中のＺ25は弗素原子、塩素原子、
臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、CF3基、ニトロ基、 基-NH-C(O)-アルキル基、モノアルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基の中か
ら独立して選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニ
ル基、ナフチル基、チエニル基、ピラゾリル基又はチアゾリル基を表す〕｝ で示される基を表すものであることが好ましい。
【００９０】 Ｒ1a は、基-(CH2)mZ12（基中、ｍ＝２であり且つＺ12 はアルキル基及びアル
コキシ基の中から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されたビ
ス-フェニル基又はインドリル基を表す）を表すものであることがさらに好まし
い。
【００９１】 Ｒ2a は、式 -C(Y)NHX1 及び-C(0)X2 （式中、ＹはＳ原子を表し、Ｘ1 は１個又はそれ以上のアジド基で置換されてい
てもよいフェニル基を表し、Ｘ2 はシクロヘキシル基を表すか、又は弗素原子、
塩素原子、臭素原子、沃素原子又は-CF3基の中から独立して選択される１個又は
それ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基又はベンゾチエニル基を表
す） で示される基を表すものであることがさらに好ましい。 Ｒ3a は水素原子又はメチル基を表すものであることがさらに好ましい。
【００９２】 本明細書で使用した技術用語及び科学用語は全て当業者に知られている意味を
有するものである。また、全ての特許（又は特許出願）及びその他の文献は参考
文献として参照される。
【００９３】実験の部 ： 前記の実施例Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤに記載の方法に従って得られる本発明の別の化
合物を以下の表に列挙する。
【００９４】 本発明の化合物は、質量分析法(MS）によって決定されるその保持時間(rt)(分
で表す) 及び分子ピーク(M＋H)＋によって特定される。
【００９５】 質量分析法に関しては、エレクトロスプレー源を備えた単一四重極質量分析計
(Micromass、Platform model)であって50％valleyで0.8Daの解像度をもつ質量分
析計を使用する。下記の実施例１〜778の条件は次の通りである：条件Ｃ１及びＣ２ 溶出液： Ａ：水＋0.02％トリフルオロ酢酸； Ｂ：アセトニトリル
【００９６】条件Ｃ３ 溶出液： Ａ：水＋0.02％トリフルオロ酢酸； Ｂ：アセトニトリル 流 量：１ ml/分 注入量：５μl カラム：Uptisphere ODS ３μm、50＊内径4.6mm 温 度：40℃ 波長（％UV）：210 nm 各実施例に対応する条件は次の通りである：
【００９７】 これらの実施例は前記の方法を例証するために示すものであり、決して本発明
の範囲を限定するものであると考えられるべきものではない。
【００９８】
【００９９】
【０１００】
【０１０１】
【０１０２】
【０１０３】
【０１０４】
【０１０５】
【０１０６】
【０１０７】
【０１０８】
【０１０９】
【０１１０】
【０１１１】
【０１１２】
【０１１３】
【０１１４】
【０１１５】
【０１１６】
【０１１７】
【０１１８】
【０１１９】
【０１２０】
【０１２１】
【０１２２】
【０１２３】
【０１２４】
【０１２５】
【０１２６】
【０１２７】
【０１２８】
【０１２９】
【０１３０】
【０１３１】
【０１３２】
【０１３３】
【０１３４】
【０１３５】
【０１３６】
【０１３７】
【０１３８】
【０１３９】
【０１４０】
【０１４１】
【０１４２】
【０１４３】
【０１４４】
【０１４５】
【０１４６】
【０１４７】
【０１４８】
【０１４９】
【０１５０】
【０１５１】
【０１５２】
【０１５３】
【０１５４】
【０１５５】
【０１５６】
【０１５７】
【０１５８】
【０１５９】
【０１６０】
【０１６１】薬理学的研究 本発明化合物は、以下に記載の方法に従ってソマトスタチンレセプターの種々
のサブタイプに対する親和性について試験することができ、その試験を行った。
【０１６２】ヒトソマトスタチンレセプターのサブタイプに対する親和性の研究： ヒトのソマトスタチンレセプターのサブタイプ１〜５（sst1、sst2、sst3、 sst4及びsst5それぞれ）に対する本発明の化合物の親和性を、移入された CHO-K11細胞に対する[125Ｉ-Tyr11]SPRIF-14の結合の抑制を測定することにより
調べた。 ヒトのソマトスタチンのsst1レセプターの遺伝子は、ゲノム断片の形でクロー
ン化されている。100 bpの非転写５´領域と、1.17 Kbの完全な解読領域と、230
bpの非転写３´領域とを含んでいる1.5 KbのPstI-XmnI断片を、リンカーBglII
を付加することによって修飾する。得られたDNA断片をpCMV-81のBamHI制限部位
にサブクローン化して、哺乳動物における発現プラスミドを得る(米国のシカゴ
大学のGraeme Bell博士から提供された)。安定な方法でsst1レセプターを発現す
るクローン化細胞系は、リン酸カルシウム共沈法を使用して、CHO-K1細胞(ATCC)
に移入することによって得られる。プラスミドpRSV-neo（ATCC）が選択マーカー
として含有されている。クローン化細胞系をG418（Gibco製）0.5mg/mlを含有す
るPRMI 1640培地中で選択し、次いで循環(circular)クローニングし、培地中で
増殖させた。
【０１６３】 ヒトのソマトスタチンのsst2レセプターの遺伝子〔1.7 KbのBamHI-HindIIIの
DNAのゲノム断片の形で単離され、プラスミドベクターpGEM3Z（Promega製）にサ
ブクローン化されている〕は、G. Bell博士(米国シカゴ大学)から提供された。
哺乳動物細胞の発現ベクターは、1.7 KbのBamHI-HindII断片を、プラスミド
pCMV5に適合したエンドヌクレアーゼ制限部位に挿入することによって組み立て
る。クローン化細胞系は、リン酸カルシウム共沈法を使用してCHO-K1細胞(ATCC)
に移入することによって得られる。プラスミドpRSV-neoが選択マーカーとして含
有されている。
【０１６４】 前記のsst3レセプターはゲノム断片として単離され、完全な暗号解読配列が
2.4 KbのBamHI/HindIII制限断片に含まれている。哺乳動物における発現ベクタ
ーpCMV-h3は、両末端を修飾し、次いでEcoR1リンカーを付加した後に、2.0 Kbの
NcoI-HindIII制限断片をベクターpCMVのEcoR1部位に挿入することによって組み
立てる。安定な方法でsst3レセプターを発現するクローン化細胞系は、リン酸カ
ルシウム共沈法を使用してCHO-K1細胞(ATCC)に移入することによって得られる。
プラスミドpRSV-neo（ATCC）が選択マーカーとして含有されている。クローン化
細胞系をG418（Gibco製）0.5mg/mlを含有するPRMI 1640培地中で選択し、次いで
循環クローニングし、培地中で増殖させた。
【０１６５】 ヒトsst4レセプターの発現プラスミドpCMV-HXは、Graeme Bell博士(米国シカ
ゴ大学)から提供された。このベクターは、1.4 KbのNheI-NheIのヒトsst4レセプ
ターをコードするゲノム断片と、456 bpの非転写５´領域と、200 bpの非転写
３´領域とを含有しており、pCMV-HXのXbaI/EcoR1部位にクローン化される。安
定な方法でsst4レセプターを発現するクローン化細胞系は、リン酸カルシウム共
沈法を使用してCHO-K1細胞（ATCC）に移入することによって得られる。プラスミ
ドpRSV-neo（ATCC）が選択マーカーとして含有されている。クローン化細胞系を
、G418（Gibco製）0.5mg/mlを含有するPRMI 1640培地中で選択し、次いで循環ク
ローニングし、培地中で増殖させた。
【０１６６】 ヒトsst5レセプターに相当する遺伝子（プローブとしてゲノムλクローンを使
用してPCR法によって得られる）は、Graeme Bell博士(米国シカゴ大学)から提供
された。得られた1.2 KbのPCR断片は、21 bpの非転写５´領域と、完全な解読領
域と、55 bpの非転写３´領域とを含んでいた。このクローンをプラスミドpBSSK
(+)のEcoR1部位に挿入した。挿入断片は、哺乳動物において発現ベクターpCVM5
中でサブクローン化するための1.2KbのHindIII-XbaI断片の形で回収される。安
定な方法でsst5レセプターを発現するクローン化細胞系を、リン酸カルシウム共
沈法を使用してCHO-K1細胞（ATCC）に移入することによって得た。プラスミド
pRSV-neo（ATCC）が選択マーカーとして含有される。クローン化細胞系をG418
（Gibco製）0.5mg/mlを含有するPRMI 1640培地中で選択し、次いで循環クローニ
ングし、培地中で増殖させた。
【０１６７】 ヒトのsstレセプターの一つを安定な方法で発現するCHO-K１細胞を、ウシ胎児
血清10％とジェネテシン(geneticin) 0.4mg/mlとを含有するRPMI 1640培地中で
培養した。培養細胞を0.5mM EDTAを用いて採取し、500ｇで約４℃で約５分間遠
心分離した。得られたペレットを50mM Tris(pH 7.4) に再縣濁し、500ｇで約４
℃で約５分間、２回遠心分離した。得られた細胞を超音波処理することにより溶
菌し、次いで39000ｇで４℃で約10分間遠心分離した。得られたペレットを前記
と同じ緩衝液に懸濁し、50000ｇで約４℃で約10分間 遠心分離し、得られたペレ
ット中の細胞膜を−80℃で保存した。
【０１６８】 [125I-Tyr11]SRIF-14との結合の競争阻害反応を、96ウエルのポリプロピレン
製プレート中で二重に行った。前記の細胞膜（タンパク質10μg／ウエル）を、
[125I-Tyr11]SRIF-14(0.05nＭ)と共に、BSA 0.2％、MgCl2 ５mM、Trasylol 200
KIU/ml、バシトラシン0.02mg／ml、フェニルメチルスルホニルフルオリド0.02
mg/mlを含有するHEPES 50mM緩衝液(pH 7.4)中で、約37℃で約60分間インキュベ
ートとした。 細胞膜に結合した[125I-Tyr11]SRIF-14を、濾過装置Filtermate 196（Packard
社製）を使用して、0.1％ポリエチレンイミン(P.E.I.)を予め含浸させたGF/Cガ
ラス繊維製濾過板（商品名 Unifileter、Packard社製）を通して直接濾過するこ
とにより、遊離の[125I-Tyr11]SRIF-14から分離した。得られた濾液を、50mM
HEPES緩衝液を用いて約０〜４℃で約４秒間洗浄し、その放射能をカウンター
（Pakard Top Count）を使用して測定した。 結合全体から非特異的結合（0.01μＭのSRIF-14の存在下で測定した）を差し
引くことによって特異的結合を得た。結合に関するデータをコンピューター支援
非線形抑制分析（MDL）により分析し、阻害定数(Ｋi)を測定した。
【０１６９】 本発明の化合物のアゴニスト及びアンタゴニスト特性の決定は、下記に示す試
験法を使用して行った。
【０１７０】官能試験：細胞内cAMPの産生の抑制 ヒトのソマトスタチンレセプター（SRIF-14）のサブタイプを発現するCHO-K1
細胞を、24ウエルのプレート中で、10％ウシ胎児血清とジェネテシン0.4mg/mlと
を含有するRPMI 1640培地中で培養した。培地は実験の前日に代えた。 細胞105個／ウエルの割合の細胞を、3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX
と略記する) 0.5 mMを補足した0.2％BSAを含有する新しいRPMI培地0.5mlで２回
洗浄し、次いで約37℃で約５分間インキュベートした。 フォルスコリン(FSKと略記する)１mMを約37℃で15〜30分間加えることによっ
て、サイクリックAMPの産生を促進させた。 アゴニスト化合物のソマトスタチン阻害効果を、FSK(１μM)、SRIF-14(10-12
Ｍ〜10-6Ｍ)及び供試化合物(10-10Ｍ〜10-5Ｍ)を同時に加えることによって測定
した。 化合物のアンタゴニスト効果を、FSK(１μM)、SRIF-14(１〜10 nＭ)及び供試
化合物(10-10Ｍ〜10-5Ｍ)を同時に加えることによって測定した。 反応溶媒を除去し、0.1N HCl 200mlを加えた。cAMPの量を放射線免疫学的試験
(FlashPlate SMP001A kit、New England Nuclear製)により測定した。
【０１７１】結果 ： 前記の方法に従って行った試験により、本発明の一般式(I)で示される化合物
がソマトスタチンレセプターの複数のサブタイプのうちの少なくとも一つに対し
て良好な親和性をもつことが例証され、代表的な化合物については阻害定数Ｋi
が１マイクロモル(μmol)よりも低いことが例証された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 19/00 Ａ６１Ｐ 19/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 211/96 Ｃ０７Ｄ 211/96 401/06 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 405/06 405/06 409/06 409/06 409/12 409/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 テュリウー，クリストフ フランス国 エフ−75016 パリ，アヴニ ュー クレベ，84 (72)発明者 ゴンザレス，ジエロム フランス国 エフ−74100 アネマス，リ ュ デュ モンブラン，６ (72)発明者 モアーネ，クリストフ フランス国 エフ−92290 シヤトナイ マラブリイ，リュ ドールナイ，148 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC08 CC09 DD01 EE01 FF30 4C063 AA01 AA03 BB03 BB07 BB09 CC04 CC06 CC10 CC12 CC62 CC78 CC81 CC92 CC94 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 GA02 GA03 GA06 GA08 GA10 GA12 MA04 NA14 ZA96 ZB26 ZC42

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ラセミ体、鏡像異性体又はこれらの全ての組み合わせの形の化
    合物であって、次の一般式： ｛式中、Ｒ1 は直鎖もしくは分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ16)アルキル基、アルケニル基、ア
    ルキニル基、基-(CH2)m-Y-Z11 又は基-(CH2)m-Z12 を表すか〔但し、基中のＺ11 は置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基又はアリール基を表し；Ｚ12はシ
    アノ基、シクロヘキセニル基、ビス-フェニル基、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基
    、置換されていてもよい(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基、置換されていても
    よいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表すか又はＺ12は
    次の式： で示される基を表す〕、あるいはＲ1は次の式： で示される基を表し； Ｒ2 は式-C(Y)NHX1 、-C(0)X2 又は SO2X3 で示される基を表し； Ｒ3 は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニ
    ル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリー
    ルアルキル基、あるいは式-C(Y)-NHX1 、-(CH2)n-C(0)X2 、-SO2X3 又は で示される基を表し； Ｘ1 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ15)アルキル基、アルケニル基、アルキニル基
    、基-(CH2)m-Y-Z21 又は基-(CH2)pZ22 を表し〔但し、基中のＺ21は(Ｃ1〜Ｃ6)
    アルキルを表し；Ｚ22 はシクロヘキセニル基、インダニル基、ビス-フェニル基
    、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基、モノアル
    キルアミノ基、ジアルキルアミノ基、基-C(O)-O-アルキル基又は置換されていて
    もよいアリール基もしくはヘテロアリール基を表すか、あるいはＺ22は次の式： で示される基を表す〕； Ｘ2 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、フェニル基で置換されていて
    もよいアルケニル基（前記フェニル基はそれ自体が置換されていてもよい）、ア
    ルキニル基、又は式-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 もしくは-(CH2)p-U-Z24 で示される
    基を表すか〔但し、式中のＺ23は置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基又
    はアリール基を表し；Ｚ24 はアルキル基、シクロヘキセニル基、ビス-フェニル
    基、置換されていてもよい(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシク
    ロアルキル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
    基又は置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基を表すか、あ
    るいはＺ24は次の式： で示される基を表す〕、あるいはＸ2 は下記に示す基： 〔基中、保護基（PG）はＨ原子又はtert-ブチルオキシカルボニルを表す〕を表
    し； Ｘ3 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、フェニル基で置換されていて
    もよいアルケニル基（前記フェニル基はそれ自体が置換されていてもよい）、 CF3基又は基-(CH2)pZ25（基中、Ｚ25は置換されていてもよいアリール基又はヘ
    テロアリール基を表す）を表すか、あるいはＸ3 は次の式： で示される基であって１個のハロゲン原子又は２個以上の同一もしくは異なるハ
    ロゲン原子で置換されていてもよい基を表し； Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表し； Ｗは酸素原子、硫黄原子 又は S02基を表し； Ｕは共有結合又は酸素原子を表し； ｎは０〜４の整数であり； ｍは１〜６の整数であり； ｐは０〜６の整数であり； ｑは０〜２の整数である｝ で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る無機酸もしくは有機酸との付加
    塩（但し、Ｒ1がアルキル基、アルケニル基又はベンジル基を表し、Ｒ2が置換さ
    れていてもよいベンジルオキシ基を表し且つＲ3がアラル基を表す場合の一般式
    Ｉで示される化合物を除く）。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合物であって、 i）Ｚ11及びＺ12で表されるアリール基並びにＺ12で表されるヘテロアリール
    基が有し得る１個又は複数の置換基が、弗素原子、塩素原子、臭素、沃素、アル
    キル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、-CF3基、-OCF3基、フェニル基、フェ
    ノキシ基及びアミノスルホニル基の中から独立して選択されるものであり； ii）Ｚ12で表されるヘテロシクロアルキル基が有し得る１個又は複数の置換基
    が、オキシ基及びアルキル基の中から独立して選択されるものであり； iii）Ｚ22で表されるアリール基及びヘテロアリール基が有し得る１個又は複
    数の置換基が、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルケ
    ニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、CF3基、OCF3基、ニトロ基、シアノ基
    、アジド基、アミノスルホニル基、ピペリジノスルホニル基、モノアルキルアミ
    ノ基、ジアルキルアミノ基、基-C(O)-O-アルキル、基-C(O)-アルキル、フェニル
    基、フェノキシ基、フェニルチオ基及びベンジルオキシ基（これらの基のフェニ
    ル基は置換されていてもよい）の中から独立して選択されるものであり； iv）Ｚ23及びＺ24で表されるアリール基並びにＺ24で表されるシクロアルキル
    基及びヘテロアリール基が有し得る１個又は複数の置換基が、弗素原子、塩素原
    子、臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、CF3基
    、OCF3基、OCHF2基、SCF3基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、
    基-C(O)O-アルキル、基-O-C(O)-アルキル、基-NH-C(O)-アルキル、アルキルスル
    ホニル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノ基、アミノアル
    キル基、ピロリル基、ピロリジニル基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチ
    オ基、ベンジル基及びベンジルオキシ基（これらの基のアリール基部分は１個又
    はそれ以上のアルキル基、CF3基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）の
    中から独立して選択されるものであり； v）Ｚ25で表されるアリール基及びヘテロアリール基が有し得る１個又は複数
    の置換基が、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルコキ
    シ基、CF3基、OCF3基、ニトロ基、シアノ基、基-NH-C(O)-アルキル、アルキルス
    ルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フェニル
    基及びピリジノ基の中から独立して選択されるものであり； vi）Ｒ3で表されるアルキル基が有し得る置換基がシアノ基であり； vii）Ｒ3で表されるアラルキル基が有し得る１個又は複数の置換基が、弗素原
    子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、CF3基、OCF3
    基、OCHF2基、SCF3基、SCHF2基、ニトロ基、シアノ基、基-C(O)O-アルキル、ア
    ルキルスルホニル基、チアジアゾリル基、フェニル基及びフェノキシ基（これら
    の基のフェニル基は１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）
    の中から独立して選択されるものであり； viii）Ｒ3で表されるヘテロアリールアルキル基が有し得る１個又は複数の置
    換基が、弗素原子、塩素原子、臭素原子及びニトロ基の中から独立して選択され
    るものである、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１又は２に記載の一般式Ｉで示される化合物であって、 Ｒ1 が直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、基-(CH2)m-Y-Z11 又は 基-(CH2)m-Z12 を表すか〔但し、基中のＺ11は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表し； Ｚ12はビス-フェニル基、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、置換されていてもよい
    (Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基を表すか、又は弗素原子、塩素原子、臭素原
    子、沃素原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される１個又
    はそれ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール
    基を表すか、あるいは基： を表し；Ｙは酸素原子を表す〕、あるいはＲ1が次の式： で示される基を表し、 Ｒ2 が式 -C(Y)NHX1 、-C(0)X2 又は SO2X3 で示される基を表し｛但し、式中
    のＸ1 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ15)アルキル基又は基-(CH2)pZ22を表し〔基中
    のＺ22はシクロヘキセニル基、ビス-フェニル基、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基
    、(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミ
    ノ基又は基-C(O)-O-アルキル基を表すか、あるいは弗素原子、塩素原子、臭素原
    子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、CF3基、OCF3基、
    ニトロ基、シアノ基、アジド基、ピペリジノスルホニル基、基-C(O)O-アルキル
    、基-C(O)-アルキル及びフェニル基の中から独立して選択される１個又はそれ以
    上の基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表すか、ある
    いはＺ22は次の式： で示される基を表す〕； Ｘ2 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、アルキニル基、 基-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 又は -(CH2)p-U-Z24 を表すか〔但し、基中のＷはSO2
    基を表し、Ｕは共有結合を表し、Ｚ23はアリール基を表し；Ｚ24はシクロヘキセ
    ニル基、ビス-フェニル基、又はアミノアルキル基で置換されていてもよい(Ｃ3
    〜Ｃ7)シクロアルキル基を表すか、あるいは弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃
    素原子、アルキル基、アルコキシ基、-CF3基、-OCF3基、-SCF3基、ヒドロキシ基
    、基-C(O)O-アルキル、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアミノ
    基の中から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいアリー
    ル基又はへテロアリール基を表すか、あるいはＺ24は次の式： で示される基を表す〕、あるいはＸ2 は下記の基： を表し； Ｘ3 は基-(CH2)pZ25を表す（基中、Ｚ25はアルコキシ基及びCF3基の中から選
    択される１個の基又は２個以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいアリ
    ール基を表す））、 Ｒ3 が水素原子、アルキル基、アルケニル基、置換されていてもよいヘテロア
    リールアルキル基を表すか、あるいは式-C(Y)-NHX1 、-C(O)X2 又は SO2X3 ｛但し、式中のＸ1 は基-(CH2)pZ22 を表し〔基中、Ｚ22 は弗素原子、塩素原子
    、臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、CF3基、ニトロ基、フェノ
    キシ基の中から独立して選択される１個又はそれ以上の基で置換されていてもよ
    いアリール基を表す〕； Ｘ2 はフェニル基で置換されたビニル基（前記フェニル基はそれ自体が１個又
    はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）又は基-(CH2)p-U-Z24を表
    すか〔但し、基中のＺ24 はアルキル基、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、(Ｃ3〜
    Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基、ビス-フェニル基、アミノ基、モノアルキルアミ
    ノ基又はジアルキルアミノ基を表すか、あるいはアルコキシ基、臭素原子、塩素
    原子、弗素原子、ヒドロキシ基、CF3基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルア
    ミノ基、ジアルキルアミノ基及びピロリル基の中から選択される１個又はそれ以
    上の基で置換されていてもよいアリール基又はへテロアリール基を表す〕、ある
    いはＸ2は次の式： で示される基を表し； Ｘ3 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、フェニル基で置換されたビニ
    ル基(前記フェニル基はそれ自体が置換されていてもよい)、CF3基又は 基-(CH2)pZ25を表す〔但し、Ｚ25 は弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子
    、アルキル基、アルコキシ基、CF3基、ニトロ基、基 -NH-C(O)-アルキル、モノ
    アルキルアミノ基 及び ジアルキルアミノ基の中から独立して選択される１個又
    はそれ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を
    表す〕｝ で示される基を表すものである、請求項１又は２に記載の一般式Ｉで示される化
    合物。
  4. 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合
    物であって、Ｒ1が直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、基-(CH2)m-Y-Z11 又
    は基-(CH2)m-Z12 を表すか〔但し、基中のＺ11は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表し；
    Ｚ12はナフチル基、モルホリノ基、ビス-フェニル基、オキシ基で置換されたピ
    ロリジニル基を表すか、又は臭素原子、弗素原子、塩素原子、アルキル基、アル
    コキシ基、-CF3基及び-OCF3基の中から独立して選択される１個又はそれ以上の
    置換基で置換されていてもよいフェニル基、ピペラジニル基、ピリジニル基及び
    インドリル基を表すか、あるいはＺ12 は基 を表し；Ｙは酸素原子を表す〕、あるいはＲ1が下記の式： で示される基を表すものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式Ｉ
    で示される化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合
    物であって、Ｒ2 が式 -C(Y)NHX1 、-C(0)X2 又は SO2X3 ｛式中、Ｘ1 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基又は基-(CH2)pZ22 を表し
    〔基中、Ｚ22 はシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ビス-フェニル基、モ
    ルホリノ基、ピペリジノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、 基-C(O)-O-アルキル基を表すか、あるいは弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素
    原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、CF3基、OCF3基、ニトロ基
    、シアノ基、アジド基、ピペリジノスルホニル基、基-C(O)O-アルキル、 基-C(O)-アルキル及びフェニル基の中から独立して選択される１個又はそれ以上
    の基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基又はフリル基を表すか、あ
    るいはＺ22 は次の式： で示される基を表す〕； Ｘ2 はアルキル基、アルキニル基、基-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23又は-(CH2)p-Z24
    を表すか〔但し、基中のＷは SO2基を表し；Ｚ23 はフェニル基を表し；Ｚ24 は
    シクロヘキセニル基、ビス-フェニル基、アミノアルキル基で置換されていても
    よいシクロヘキシル基を表すか、又は弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子
    、アルキル基、アルコキシ基、-CF3基、-OCF3基、-SCF3基、ヒドロキシ基、 基-C(O)O-アルキル、基-NH-C(O)-アルキル、モノアルキルアミノ基、ジアルキル
    アミノ基及びアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の基で置換されてい
    てもよいフェニル基、ナフチル基、ベンゾチエニル基、チエニル基又はインドリ
    ル基を表すか、あるいはＺ24は次の式： で示される基を表す〕、あるいはＸ2 は下記の基： を表し、 Ｘ3 は基-(CH2)pZ25を表す（基中、Z25はアルコキシ基及びCF3基の中から選択
    される１個の基又は２個以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいフェニ
    ル基を表す）｝ で示される基を表すものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式Ｉ
    で示される化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合
    物であって、Ｒ3が水素原子、アルキル基、アルケニル基、１個又はそれ以上の
    ニトロ基で置換されたフリルメチル基を表すか、あるいは式-C(Y)-NHX1 、 -C(O)X2 又は SO2X3 ｛式中、Ｘ1 は基-(CH2)pZ22 を表し〔基中、Ｚ22 は弗素原子、塩素原子、臭素
    原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、CF3基、ニトロ基及びフェノキシ
    基の中から独立して選択される１個又はそれ以上の基で置換されていてもよいフ
    ェニル基又はナフチル基を表す〕、 Ｘ2 は１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で
    置換されたビニル基、又は基-(CH2)p-U-Z24 を表すか〔但し、基中のＺ24 はア
    ルキル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフリル基、ビス-フェニル基、アミ
    ノ基、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基を表すか、あるいはアルコ
    キシ基、臭素原子、塩素原子、弗素原子、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジ
    アルキルアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びピロリル基の中から選択される
    １個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、インドリル基、
    チエニル基、ピリジニル基、ベンゾチエニル基及びフリル基を表す〕、あるいは
    Ｘ2 は次の式： で示される基を表し、 Ｘ3 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、フェニル基で置換されたビニ
    ル基、CF3基又は基-(CH2)pZ25を表す〔基中、Ｚ25は弗素原子、塩素原子、臭素
    原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、CF3基、ニトロ基、基-NH-C(O)-ア
    ルキル基、モノアルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基の中から独立して選択
    される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル
    基、チエニル基、ピラゾリル基又はチアゾリル基を表す〕｝ で示される基を表すものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式Ｉ
    で示される化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が基-(CH2)mZ12（式中、ｍ＝２であり且つＺ12 はビスフェ
    ニル基を表すか又はアルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される１
    個又はそれ以上の置換基で置換されたインドリル基を表す）を表すものである請
    求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2 が式 -C(Y)NHX1 及び-C(0)X2 ｛式中、ＹはＳ原子を表し；Ｘ1 は１個又はそれ以上のアジド基で置換されてい
    てもよいフェニル基を表し、Ｘ2 は基-(CH2)pZ24を表す（基中、ｐは１、２又は
    ３であり、Ｚ24はシクロヘキシル基を表すか、あるいは弗素原子、塩素原子、臭
    素原子、沃素原子及び-CF3基の中から選択される１個又はそれ以上の基で置換さ
    れていてもよいフェニル基又はベンゾチエニル基を表す）｝ で示される基を表すものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式Ｉ
    で示される化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3が水素原子又はメチル基を表すものである請求項１〜８の
    いずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合物の液相製造法で
    あって、下記のN-置換ピペリドン： （式中、Ｒはメチル基又はBoc基を表す）を、式 R1NH2（式中、Ｒ1 は請求項１
    に記載の意義を有する）で示されるアミンの存在下で還元アミノ化して、次の式
    (1)： で示される化合物を得、 式(1)で示される化合物を、 Ａ） 式 X1NC(Y)（式中、Ｘ1及びＹは請求項１に記載の意義を有する）で示
    される化合物と反応させて、次の式(2) で示される化合物を得、 式(2)で示される化合物は、一般式(I)で示される対応化合物であって式中の Ｒ3がMe基又はBoc基を表す化合物を表し且つＲ3がBoc基を表す場合には、酸処理
    して一般式(I)で示される対応化合物であって式中のＲ3が水素原子を表す化合物
    を得ることができ、 このようにして得られる一般式(I)で示される化合物は、式 X1NC(Y)、X2C02H
    又はX3SO2Cl（式中Ｘ1、Ｙ、Ｘ2及びＸ3は請求項１に記載の意義を有する）で示
    される化合物と反応させて、一般式Ｉで示される対応化合物であって式中のＲ2
    が式-C(Y)NHX1 で示される基を表し、Ｒ3が基-C(Y)-NHX1 、-C(O)X2 又はS02X3
    それぞれを表す化合物を得ることができるか；あるいは、 Ｂ）式 X2CO2H（式中、Ｘ2は請求項１に記載の意義を有する）で示される化合
    物と反応させて、次の式(3) で示される化合物を得、 式(3)で示される化合物は、一般式(I)で示される対応化合物であって式中の Ｒ3がMe基又はBoc基を表す化合物を表し且つＲ3がBoc基を表す場合には、酸処理
    して一般式(I)で示される対応化合物であって式中のＲ3が水素原子を表す化合物
    を得ることができ、 このようにして得られた式(I)で示される化合物を、式 X1NC(Y)、X2C02H 又は
    X3SO2Cl（式中、Ｘ1、Ｙ、Ｘ2及びＸ3は請求項１に記載の意義を有する）で示さ
    れる化合物と反応させて、一般式Ｉで示される対応化合物であって式中のＲ2が
    式-C(Y)NHX1 で示される基を表し、Ｒ2が基-C(Y)-NHX1 、-C(O)X2 又はS02X3 そ
    れぞれを表す化合物を得る ことからなることを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合物の
    液相製造法。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合物の固相製造法で
    あって、次のケトン樹脂 を式 R1NH2（式中、Ｒ1は請求項１に記載の意義を有する）で示されるアミンの
    存在下で還元アミノ化して、次の式(4)： で示される化合物を得、 式(4)で示される化合物を、 Ａ）式 X1NC(Y)（式中、Ｘ1及びＹは請求項１に記載の意義を有する）で示さ
    れる化合物と反応させて、次の式(5)： で示される化合物を得、次いで前記樹脂を脱離させて、一般式(I)で示される対
    応化合物であって式中のＲ3が水素原子を表す化合物を得るか、あるいは、 Ｂ）式 X3SO2Cl（式中、Ｘ3は請求項１に記載の意義を有する）で示される化
    合物と反応させて、次の式(6)： で示される化合物を得、次いで前記樹脂を脱離させて、一般式(I)で示される対
    応化合物であって式中のＲ3が水素原子を表す化合物を得るか、あるいは、 Ｃ）式 X2C02Cl（式中、Ｘ2は請求項１に記載の意義を有する）で示される化
    合物と反応させて、次の式(7)： で示される化合物を得、次いで前記樹脂を解離させて、一般式(I)で示される対
    応化合物であって式中のＲ3が水素原子を表す化合物を得るか、あるいは、 Ｄ）式 X2CO2H（式中、Ｘ2は請求項１に記載の意義を有する）で示される化合
    物と反応させて、前記の式(7)で示される化合物を得、次いで樹脂を解離させて
    、一般式(I)で示される対応化合物であって式中のＲ3が水素原子を表す化合物を
    得ることからなることを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合
    物の固相製造法。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合物の固相製造法で
    あって、次のケトン樹脂 を式 R1NH2（式中、Ｒ1は請求項１に記載の意義を有する）で示されるアミンの
    存在下で還元アミノ化して、次の式(8)： で示される化合物を得、 式(8)で示される化合物を、 Ａ）式 X1NC(O)（式中、Ｘ1は請求項１に記載の意義を有する）で示される化
    合物と反応させて、次の式(9)： で示される化合物を得、このようにして得られた化合物(9)を式Ｒ3Ｘ（式中、 Ｒ3は請求項１に記載の意義を有し且つＸはBr原子又はＩ原子を表す）で示され
    る化合物と反応させ、次いで前記樹脂を脱離させて、対応する式(I)で示される
    化合物を得るか；あるいは、 Ｂ）式 X3SO2Cl（式中、Ｘ3は請求項１に記載の意義を有する）で示される化
    合物と反応させて、次の式(10)： で示される化合物を得、次いでこのようにして得られた化合物(10)を式Ｒ3Ｘ （式中、Ｒ3は請求項１に記載の意義を有し且つＸはBr原子又はＩ原子を表す）
    で示される化合物と反応させ、次いで樹脂を解離させて、対応する式(Ｉ)で示さ
    れる化合物を得るか；あるいは、 Ｃ）式 X2C02Cl（式中、Ｘ2は請求項１に記載の意義を有する）で示される化
    合物と反応させて、次の式(11)： で示される化合物を得、このようにして得られた化合物(11)を式Ｒ3Ｘ（式中、
    Ｒ3は請求項１に記載の意義を有し、ＸはBr原子又はＩ原子を表す）で示される
    化合物と反応させ、次いで樹脂を解離させて、対応する式(Ｉ)で示される化合物
    を得るか；あるいは、 Ｄ）式 X2CO2H（式中、Ｘ2は請求項１に記載の意義を有する）で示される化合
    物と反応させて、前記の式(11)で示される化合物を得、このようにして生成させ
    た化合物(11)を式Ｒ3Ｘ（式中、Ｒ3は請求項１に記載の意義を有し且つＸはBr原
    子又はＩ原子を表す）で示される化合物と反応させ、次いで樹脂を解離させて、
    対応する式(Ｉ)で示される化合物を得る、 ことからなることを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合物の固
    相製造法。
  13. 【請求項１３】 医薬としての請求項１〜９に記載の一般式Ｉで示される化合
    物及びその製薬学的に許容し得る無機酸又は有機酸との付加塩。
  14. 【請求項１４】 有効成分として請求項13に記載の医薬の少なくとも１種を製
    薬学的に許容し得る支持体と組み合わせて含有する医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 ソマトスタチンの１種又はそれ以上のレセプターが関与する
    病理学的状態又は病気を治療するための医薬を調製するための使用であって、ラ
    セミ体、鏡像異性体又はこれらの全ての組み合わせの形の次の一般式Ia： ｛式中、Ｒ1a は直鎖もしくは分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ16)アルキル基、アルケニル基、ア
    ルキニル基、基-(CH2)m-Y-Z11 又は基-(CH2)m-Z12 を表すか〔但し、基中のＺ11 は置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基又はアリール基を表し；Ｚ12はシ
    アノ基、シクロヘキセニル基、ビス-フェニル基、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基
    、置換されていてもよい(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基、置換されていても
    よいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表すか又はＺ12は
    次の式： で示される基を表す〕、あるいはＲ1aは次の式： で示される基を表し； Ｒ2a は式-C(Y)NHX1 、-C(0)X2 又は SO2X3 で示される基を表し； Ｒ3a は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキ
    ニル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリ
    ールアルキル基、あるいは式-C(Y)-NHX1 、-(CH2)n-C(0)X2 、-SO2X3 又は で示される基を表し； Ｘ1 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ15)アルキル基、アルケニル基、アルキニル基
    、基-(CH2)m-Y-Z21 又は基-(CH2)pZ22 を表し〔但し、基中のＺ21は(Ｃ1〜Ｃ6)
    アルキルを表し；Ｚ22 はシクロヘキセニル基、インダニル基、ビス-フェニル基
    、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基、モノアル
    キルアミノ基、ジアルキルアミノ基、基-C(O)-O-アルキル基又は置換されていて
    もよいアリール基もしくはヘテロアリール基を表すか、あるいはＺ22は次の式： で示される基を表す〕； Ｘ2 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、フェニル基で置換されていて
    もよいアルケニル基（前記フェニル基はそれ自体が置換されていてもよい）、ア
    ルキニル基、あるいは式-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 又は-(CH2)p-U-Z24 で示される
    基を表すか〔式中、式中のＺ23 は置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基
    又はアリール基を表し；Ｚ24 はアルキル基、シクロヘキセニル基、ビス-フェニ
    ル基、置換されていてもよい(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシ
    クロアルキル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミ
    ノ基又は置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基を表すか、
    あるいはＺ24は次の式： で示される基を表す〕、あるいはＸ2 は下記に示す基： 〔基中、保護基（PG）はＨ原子又はtert-ブチルオキシカルボニルを表す〕を表
    し； Ｘ3 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、フェニル基で置換されていて
    もよいアルケニル基（前記フェニル基はそれ自体が置換されていてもよい）、 CF3基又は基-(CH2)pZ25（基中、Z25は置換されていてもよいアリール基又はヘテ
    ロアリール基を表す）を表すか、あるいはＸ3 は次の式： で示される基であって１個のハロゲン原子又は２個以上の同一もしくは異なるハ
    ロゲン原子で置換されていてもよい基を表し； Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表し； Ｗは酸素原子、硫黄原子又は S02基を表し； Ｕは共有結合又は酸素原子を表し； ｎは０〜４の整数であり； ｍは１〜６の整数であり； ｐは０〜６の整数であり； ｑは０〜２の整数である｝ で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る無機酸もしくは有機酸との付加
    塩の使用。
  16. 【請求項１６】 請求項15に記載の一般式Ｉaで示される化合物の使用であっ
    て、 i）Ｚ11及びＺ12で表されるアリール基並びにＺ12で表されるヘテロアリール
    基が有し得る１個又は複数の置換基が、弗素原子、塩素原子、臭素、沃素、アル
    キル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、-CF3基、-OCF3基、フェニル基、フェ
    ノキシ基及びアミノスルホニル基の中から独立して選択されるものであり； ii）Ｚ12で表されるヘテロシクロアルキル基が有し得る１個又は複数の置換基
    が、オキシ基及びアルキル基の中から独立して選択されるものであり； iii）Ｚ22で表されるアリール基及びヘテロアリール基が有し得る１個又は複
    数の置換基が、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルケ
    ニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、CF3基、OCF3基、ニトロ基、シアノ基
    、アジド基、アミノスルホニル基、ピペリジノスルホニル基、モノアルキルアミ
    ノ基、ジアルキルアミノ基、基-C(O)-O-アルキル、基-C(O)-アルキル、フェニル
    基、フェノキシ基、フェニルチオ基及びベンジルオキシ基（これらの基のフェニ
    ル基は置換されていてもよい）の中から独立して選択されるものであり； iv）Ｚ23及びＺ24で表されるアリール基並びにＺ24で表されるシクロアルキル
    基及びヘテロアリール基が有し得る１個又は複数の置換基が、弗素原子、塩素原
    子、臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、CF3基
    、OCF3基、OCHF2基、SCF3基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、
    基-C(O)O-アルキル、基-O-C(O)-アルキル、基-NH-C(O)-アルキル、アルキルスル
    ホニル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノ基、アミノアル
    キル基、ピロリル基、ピロリジニル基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチ
    オ基、ベンジル基及びベンジルオキシ基（これらの基のアリール基部分は１個又
    はそれ以上のアルキル基、CF3基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）の
    中から独立して選択されるものであり； v）Ｚ25で表されるアリール基及びヘテロアリール基が有し得る１個又は複数
    の置換基が、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルコキ
    シ基、CF3基、OCF3基、ニトロ基、シアノ基、基-NH-C(O)-アルキル、アルキルス
    ルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フェニル
    基及びピリジノ基の中から独立して選択されるものであり； vi）Ｒ3で表されるアルキル基が有し得る置換基がシアノ基であり； vii）Ｒ3で表されるアラルキル基が有し得る１個又は複数の置換基が、弗素原
    子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、CF3基、OCF3
    基、OCHF2基、SCF3基、SCHF2基、ニトロ基、シアノ基、基-C(O)O-アルキル、ア
    ルキルスルホニル基、チアジアゾリル基、フェニル基及びフェノキシ基（これら
    の基のフェニル基は１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）
    の中から独立して選択されるものであり； viii）Ｒ3で表されるヘテロアリールアルキル基が有し得る１個又は複数の置
    換基が、弗素原子、塩素原子、臭素原子及びニトロ基の中から独立して選択され
    るものである ことを特徴とする、請求項15に記載の一般式Ｉaで示される化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 請求項16又は15のいずれか１項に記載の一般式Ｉaで示され
    る化合物の使用であって、Ｒ1a が直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、 基-(CH2)m-Y-Z11 又は基-(CH2)m-Z12 を表すか〔但し、基中のＺ11は(Ｃ1〜Ｃ6)
    アルキル基を表し；Ｚ12はビス-フェニル基、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、置
    換されていてもよい(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基を表すか、又は弗素原子
    、塩素原子、臭素原子、沃素原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立し
    て選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基もし
    くはヘテロアリール基を表すか、あるいは基： を表し；Ｙは酸素原子を表す〕を表すか、あるいはＲ1aが次の式： で示される基を表すものである、請求項15又は16のいずれか１項に記載の一般式
    Ｉaで示される化合物の使用。
  18. 【請求項１８】 請求項15〜17のいずれか１項に記載の一般式Ｉaで示される
    化合物の使用であって、Ｒ2a が式 -C(Y)NHX1 、-C(0)X2 又は SO2X3 ｛式中、Ｘ1 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ15)アルキル基又は基-(CH2)pZ22 を表し
    〔基中、Ｚ22はシクロヘキセニル基、ビス-フェニル基、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアル
    キル基、(Ｃ3〜Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキ
    ルアミノ基又は基-C(O)-O-アルキル基を表すか、あるいは弗素原子、塩素原子、
    臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、CF3基、 OCF3基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ピペリジノスルホニル基、基-C(O)O-
    アルキル、基-C(O)-アルキル及びフェニル基の中から独立して選択される１個又
    はそれ以上の基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表す
    か、あるいはＺ22は次の式： で示される基を表す〕； Ｘ2 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、アルキニル基、 基-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 又は -(CH2)p-U-Z24 を表すか〔但し、基中のＷはSO2
    基を表し、Ｕは共有結合を表し、Ｚ23はアリール基を表し；Ｚ24はシクロヘキセ
    ニル基、ビス-フェニル基又はアミノアルキル基で置換されていてもよい(Ｃ3〜
    Ｃ7)シクロアルキル基を表すか、あるいは弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素
    原子、アルキル基、アルコキシ基、-CF3基、-OCF3基、-SCF3基、ヒドロキシ基、
    基-C(O)O-アルキル、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアミノ基
    の中から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいアリール
    基又はへテロアリール基を表すか、あるいはＺ24は次の式： で示される基を表す〕、あるいはＸ2 は下記の基： を表し； Ｘ3 は基-(CH2)pZ25 を表す（基中、Z25はアルコキシ基及びCF3基の中から選
    択される１個の基又は２個以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいアリ
    ール基を表す）｝ で示される基を表すものである、請求項15〜17のいずれか１項に記載の一般式 Ｉaで示される化合物の使用。
  19. 【請求項１９】 請求項15〜18のいずれか１項に記載の一般式Ｉaで示される
    化合物の使用であって、Ｒ3aが水素原子、アルキル基、アルケニル基、置換され
    ていてもよいヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいは式-C(Y)-NHX1 、
    -C(O)X2 又は SO2X3 ｛式中、Ｘ1 は基-(CH2)pZ22 を表し〔基中、Ｚ22 は弗素原子、塩素原子、臭素
    原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、CF3基、ニトロ基及びフェノキシ
    基の中から独立して選択される１個又はそれ以上の基で置換されていてもよいア
    リール基を表す〕； Ｘ2 はフェニル基で置換されたビニル基（前記フェニル基はそれ自体が１個又
    はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）又は基-(CH2)p-U-Z24 を表
    すか〔但し、基中のＺ24 はアルキル基、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、(Ｃ3〜
    Ｃ7)ヘテロシクロアルキル基、ビス-フェニル基、アミノ基、モノアルキルアミ
    ノ基又はジアルキルアミノ基を表すか、あるいはアルコキシ基、臭素原子、塩素
    原子、弗素原子、ヒドロキシ基、CF3基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルア
    ミノ基、ジアルキルアミノ基及びピロリル基の中から選択される１個又はそれ以
    上の基で置換されていてもよいアリール基又はへテロアリール基を表す〕、ある
    いはＸ2は次の式： で示される基を表し； Ｘ3は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、フェニル基で置換されたビニル
    基(前記フェニル基はそれ自体が置換されていてもよい)、CF3基又は 基-(CH2)pZ25を表す〔基中、Ｚ25 は弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子
    、アルキル基、アルコキシ基、CF3基、ニトロ基、基 -NH-C(O)-アルキル、モノ
    アルキルアミノ基 及び ジアルキルアミノ基の中から独立して選択される１個又
    はそれ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を
    表す〕｝ で示される基を表すものである請求項15〜18のいずれか１項に記載の一般式Ｉa
    で示される化合物の使用。
  20. 【請求項２０】 請求項15〜1９のいずれか１項に記載の一般式Ｉaで示される
    化合物の使用であって、Ｒ1aが直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、 基-(CH2)m-Y-Z11 又は(CH2)m-Z12 を表すか〔但し、基中のＺ11は(Ｃ1〜Ｃ6)ア
    ルキル基を表し、Ｚ12はナフチル基、モルホリノ基、ビス-フェニル基、オキシ
    基で置換されたピロリジニル基を表すか、又は臭素原子、弗素原子、塩素原子、
    アルキル基、アルコキシ基、-CF3基及び-OCF3基の中から独立して選択される１
    個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルキ、ピペラジニル基、
    ピリジニル基及びインドリル基を表すか、あるいはＺ12 は基 を表し、Ｙは酸素原子を表す〕、あるいはＲ1aが下記の式： で示される基を表すものである請求項15〜1９のいずれか１項に記載の一般式Ｉa で示される化合物の使用。
  21. 【請求項２１】 請求項15〜20のいずれか１項に記載の一般式Ｉaで示される
    化合物の使用であって、Ｒ2a が式 -C(Y)NHX1 、-C(0)X2 又は SO2X3 ｛式中、Ｘ1 は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基又は基-(CH2)pZ22 を表し
    〔基中、Ｚ22 はシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ビス-フェニル基、モ
    ルホリノ基、ピペリジノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、 基-C(O)-O-アルキル基を表すか、あるいは弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素
    原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、CF3基、OCF3基、ニトロ基
    、シアノ基、アジド基、ピペリジノスルホニル基、基-C(O)O-アルキル、 基-C(O)-アルキル及びフェニル基の中から独立して選択される１個又はそれ以上
    の基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基又はフリル基を表すか、あ
    るいはＺ22 は次の式： で示される基を表す〕； Ｘ2 はアルキル基、アルキニル基、基-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 又は -(CH2)p-Z24 を表すか〔但し、基中のＷは SO2基を表し、Ｚ23 はフェニル基を
    表し、Ｚ24 はシクロヘキセニル基、ビス-フェニル基、アミノアルキル基で置換
    されていてもよいシクロヘキシル基を表すか、又は弗素原子、塩素原子、臭素原
    子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、-CF3基、-OCF3基、-SCF3基、ヒドロ
    キシ基、基-C(O)O-アルキル、基-NH-C(O)-アルキル、モノアルキルアミノ基、ジ
    アルキルアミノ基及びアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の基で置換
    されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ベンゾチエニル基、チエニル基又は
    インドリル基を表すか、あるいはＺ24は次の式： で示される基を表す〕、あるいはＸ2 は下記の基： を表し、 Ｘ3 は基-(CH2)pZ25を表す（基中、Z25はアルコキシ基及びCF3基の中から選択
    される１個の基又は２個以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいフェニ
    ル基を表す）｝、 で示される基を表すものである請求項15〜20のいずれか１項に記載の一般式Ｉa
    で示される化合物の使用。
  22. 【請求項２２】 請求項15〜21のいずれか１項に記載の一般式Ｉaで示される
    化合物の使用であって、Ｒ3aが水素原子、アルキル基、アルケニル基、１個又は
    それ以上のニトロ基で置換されたフリルメチル基を表すか、あるいは 式-C(Y)-NHX1 、-C(O)X2 又は SO2X3 ｛式中、Ｘ1 は基-(CH2)pZ22 を表し〔基中、Ｚ22 は弗素原子、塩素原子、臭素
    原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、CF3基、ニトロ基及びフェノキシ
    基の中から独立して選択される１個又はそれ以上の基で置換されていてもよいフ
    ェニル基又はナフチル基を表す〕、 Ｘ2 は１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で
    置換されたビニル基、又は基-(CH2)p-U-Z24 を表すか〔但し、基中のＺ24 はア
    ルキル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフリル基、ビス-フェニル基、アミ
    ノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基を表すか、あるいはアルコキ
    シ基、臭素原子、塩素原子、弗素原子、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジア
    ルキルアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びピロリル基の中から独立して選択
    される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、インドリ
    ル基、チエニル基、ピリジニル基、ベンゾチエニル基及びフリル基を表す〕、あ
    るいはＸ2は次の式： で示される基を表し、 Ｘ3は直鎖又は分岐鎖(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、フェニル基で置換されたビニル
    基、CF3基又は基-(CH2)pZ25 を表す〔但し、基中のＺ25は弗素原子、塩素原子、
    臭素原子、沃素原子、アルキル基、アルコキシ基、CF3基、ニトロ基、 基-NH-C(O)-アルキル、モノアルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基の中から
    独立して選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル
    基、ナフチル基、チエニル基、ピラゾリル基又はチアゾリル基を表す〕｝ で示される基を表すものである請求項15〜21のいずれか１項に記載の一般式Ｉa
    で示される化合物の使用。
  23. 【請求項２３】 Ｒ1aが基-(CH2)mZ12（基中、ｍ＝２であり且つＺ12 はアル
    キル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基
    で置換されたビス-フェニル基又はインドリル基を表す）を表すものである請求
    項15〜22のいずれか１項に記載の一般式Ｉaで示される化合物の使用。
  24. 【請求項２４】 Ｒ2a が式 -C(Y)NHX1 及び-C(0)X2 （式中、ＹはＳ原子を表し；Ｘ1 は１個又はそれ以上のアジド基で置換されてい
    てもよいフェニル基を表し、Ｘ2 はシクロヘキシル基を表すか、又は弗素原子、
    塩素原子、臭素原子、沃素原子及び-CF3基の中から独立して選択される１個又は
    それ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基又はベンゾチエニル基を表
    す） で示される基を表すものである請求項15〜23のいずれか１項に記載の一般式Ｉa
    で示される化合物の使用。
  25. 【請求項２５】 Ｒ3aが水素原子又はメチル基を表すものである請求項15〜24
    のいずれか１項に記載の一般式Ｉaで示される化合物の使用。
  26. 【請求項２６】 先端巨大症、下垂体腺腫又は内分泌性胃腸膵臓腫瘍（カルチ
    ノイド症候群を含む）の治療用の医薬を調製するための請求項15〜25に記載の使
    用。
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