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TWI841768B - 非肽生長抑制素(somatostatin)5型受體激動劑及其用途 - Google Patents

非肽生長抑制素(somatostatin)5型受體激動劑及其用途 Download PDF

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TWI841768B
TWI841768B TW109125919A TW109125919A TWI841768B TW I841768 B TWI841768 B TW I841768B TW 109125919 A TW109125919 A TW 109125919A TW 109125919 A TW109125919 A TW 109125919A TW I841768 B TWI841768 B TW I841768B
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Abstract

本文描述為生長抑制素(somatostatin)調節物之化合物，製造此等化合物之方法，包含此等化合物之醫藥組合物及藥劑，及使用此等化合物治療將自調節生長抑制素活性獲益之病狀、疾病或病症之方法。

Description

非肽生長抑制素(SOMATOSTATIN)5型受體激動劑及其用途
本文描述生長抑制素(somatostatin)調節物之化合物、製備此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組合物及藥物，及使用此等化合物治療將自調節生長抑制素活性獲益之病狀、疾病或病症之方法。
生長抑制素係調節內分泌系統並經由與G蛋白偶聯生長抑制素受體之相互作用及許多次級激素之釋放之抑制影響神經傳遞及細胞增殖之肽激素。六種亞型生長抑制素受體蛋白(SSTR1、SSTR2a、SSTR 2b、SSTR3、SSTR4、SSTR5)已經識別並由五種不同之生長抑制素受體基因編碼。特定之亞型生長抑制素受體或其組合之調節對治療將自調節生長抑制素活性獲益之病狀、疾病或病症而言係有吸引力的。
本文描述之化合物係生長抑制素調節物化合物。在一些實施例中，本文描述之化合物調節亞型生長抑制素受體蛋白中之一或多者。在一些實施例中，本文描述之化合物調節一種亞型生長抑制素受體。在一些實施例中，本文描述之化合物調節SST5受體。調配為積存(depot)注射劑之生長抑制素肽類似物(諸如奧曲肽(octreotide)、蘭瑞肽(lanreotide)及帕瑞肽(pasireotide))係常用於使激素濃度正常化，以治療分泌生長激素(GH)之腺瘤、胰神經內分泌腫瘤及類癌腫瘤。奧曲肽亦經報導用作針對先天性高胰島素血症(CHI，有時稱為嬰兒期之先天性高胰島素血症，或嬰兒期持續性高胰島素低血糖症)之治療，該病症使得個體具有異常高濃度之胰島素，此進一步導致低血糖(低血糖症)之頻繁發作。此等肽類藥物之積存製劑極其昂貴且需頻繁之醫生就診以進行疼痛之注射，此可導致注射位點反應。本文描述之化合物係在結構上不同於肽類似物之分子。本文描述之化合物係生長抑制素調節物，其選擇性活化生長抑制素受體亞型5 (SSTR5)，其進一步抑制胰島素分泌並促進葡萄糖釋放及亦抑制GH分泌。
在一項態樣中，本文描述式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或醫藥上可接受之溶劑合物： 式(I) 其中： 環A係碳環或雜環； X為N或C-Ra ；Y為N或C-Rb ；Z為N或C-Rc ； Ra 、Rb 及Rc 各獨立地係氫、鹵素、-CN、-N(R9 )2 、-ORf 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之單環碳環或經取代或未經取代之單環雜環； Rf 係-L1 -Rg ； L1 係不存在、C1 -C6 伸烷基、C1 -C6 伸氟烷基或C1 -C6 伸雜烷基； Rg 係氫、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 或經取代或未經取代之單環雜環； R1 及R2 獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基或經取代或未經取代之C3 -C5 雜環烷基； R3 係氫、-CN、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基； R4 及R5 各獨立地係氫、鹵素、-OR9 、-N(R9 )2 、-CN、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基； R6 係經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 雜烷基或-L2 -R6a ； L2 係不存在、經取代或未經取代之C1 -C8 伸烷基或-CHR6b -； R6a 係經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基； R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基； R7 係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基； 或R6 及R7 連同其等連接之氮一起形成經取代或未經取代之含N雜環； 各R8 、R11 及R12 獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之單環碳環、經取代或未經取代之單環雜環、-CN、-OR9 、-C(=O)R10 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-NR9 C(=O)R10 、-NR9 C(=O)OR10 、-NR9 C(=O)N(R9 )2 、-C(R9 )=N-OR9 、-SR9 、-S(=O)R9 、-SO2 R9 或-SO2 N(R9 )2 ； 或R11 連同相鄰R8 及連接該R11 及該相鄰R8 之原子一起形成稠合經取代或未經取代之碳環或稠合經取代或未經取代之雜環； 各R9 獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之C3 -C7 環烷基、經取代或未經取代之單環3至8員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之單環雜芳基； 或相同N原子上之兩個R9 連同其等連接之該N原子一起形成經取代或未經取代之含N雜環； 各R10 獨立地係經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之C3 -C7 環烷基、經取代或未經取代之單環3至8員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之單環雜芳基；及 n係0至3。
本文預期上文針對各種變量描述之基團之任何組合。在整個本說明書中，基團及其取代基由熟習此項領域者選擇以提供穩定之部分及化合物。
本文亦描述醫藥組合物，其包含本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該醫藥組合物係經調配用於藉由靜脈內投與、皮下投與、經口投與、吸入、經鼻投與、真皮投與或經眼投與向哺乳動物投與。在一些實施例中，該醫藥組合物係經調配用於藉由經口投與向哺乳動物投與。在一些實施例中，該醫藥組合物係以錠劑、丸劑、膠囊、液體、懸浮液、凝膠、分散液、溶液、乳液、軟膏或洗劑之形式。在一些實施例中，該醫藥組合物係以錠劑、丸劑或膠囊之形式。
本文亦描述治療哺乳動物之將自調節生長抑制素受體活性獲益之疾病或病症之方法，該方法包括向有此需要之哺乳動物投與本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係經口投與。在一些實施例中，該疾病或病症為持續性或複發性高胰島素血症、低血糖症、肢端肥大症、神經內分泌腫瘤、胰島素瘤、庫欣氏病(Cushing’s disease)、眼科疾病或病症、癌症、疼痛、神經變性疾病或病症、發炎疾病或病症、精神疾病或病症或其組合。在一些實施例中，該疾病或病症為高胰島素低血糖症。在一些實施例中，該疾病或病狀為由內源性胰島素引起之低血糖症、由藥物誘導之高胰島素症或由外源性胰島素引起之低血糖症。
在上述態樣中之任何一者中為其他實施例，其中有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係：(a)向哺乳動物全身投與；及/或(b)向哺乳動物經口投與；及/或(c)向哺乳動物靜脈內投與；及/或(d)藉由吸入投與；及/或(e)藉由經鼻投與投與；或及/或(f)藉由注射向哺乳動物投與；及/或(g)向哺乳動物局部投與；及/或(h)藉由經眼投與投與；及/或(i)向哺乳動物直腸投與；及/或(j)向哺乳動物非全身或局部投與。
在上述態樣中之任何一者中為其他實施例，其等包括單一投與有效量之化合物，包括其中向哺乳動物一天一次投與該化合物或在一天之跨度內向哺乳動物一天多次投與該化合物之其他實施例。在一些實施例中，該化合物係按連續給藥方案投與。在一些實施例中，該化合物係按連續每日給藥方案投與。
在本文揭示之實施例之任何一者中，該哺乳動物為人類。
在一些實施例中，本文提供之化合物係向人類經口投與。
提供製品，其等包括包裝材料，於該包裝材料內之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及指示該化合物或組合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體、醫藥上可接受之N-氧化物、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之前藥或醫藥上可接受之溶劑合物用於調節一或多種亞型生長抑制素受體蛋白，或用於治療、預防或改善將自調節一或多種亞型生長抑制素受體蛋白獲益之疾病或病症之一或多種症狀之標籤。
本文描述之其他標的、化合物之特徵及優點、方法及組合物將自下列實施方式而變得顯而易見。然而，應瞭解同時指示特定實施例之實施方式及特定實例係僅藉助於說明給定，因為於本發明之精神及範圍內之各種變化及修飾對熟習此項領域者而言將自本實施方式變得顯而易見。
聯邦資助研究的聲明
本發明係在美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)授予之撥款編號DK115290之政府支持下完成的。政府具有本發明之某些權利。
生長抑制素(SST) (亦稱為生長激素釋放抑制因子(SRIF))最初係自綿羊下丘腦分離為14-胺基酸肽(Brazeau等人，Science 179, 77-79, 1973)。接著分離具有與14-胺基酸生長抑制素類似之生物活性之N末端延長之28-胺基酸肽(Pradayrol等人，FEBS Letters, 109, 55-58, 1980；Esch等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 77, 6827-6831, 1980)。SST係由數種細胞類型應其他神經肽、神經遞質、激素、細胞介素及生長因子而產生之調節肽。SST通過內分泌及旁分泌途徑發揮作用以影響其靶細胞。此等效應中之許多係與其他激素(尤其生長激素(GH))分泌之抑制相關。其等由中樞神經系統(CNS)及腸道中之各種細胞類型產生，且具有多種功能，包括調節生長激素(GH)、胰島素、胰高血糖素及抗增殖之許多其他激素之分泌。
生長抑制素之此等多效性作用係由六種生長抑制素受體蛋白(SSTR1、SSTR2a、SSTR2b、SSTR3、SSTR4、SSTR5)介導。此等六種生長抑制素受體蛋白係由五種不同之生長抑制素受體基因編碼(Reisine及Bell, Endocr Rev. 16, 427-442, 1995；Patel及Srikant, Trends Endocrinol Metab 8, 398-405, 1997)。所有受體均為GPCR超家族之A類亞組之成員。
可選擇性調節生長抑制素受體亞型中之任何一者或其組合。在一些實施例中，相對於其他生長抑制素受體亞型，選擇性調節生長抑制素受體亞型中之任何一者減少在各種臨床應用中之非所需之副作用。
在一項態樣中，本文描述之化合物為SSTR5之調節物。在一些實施例中，相對於其他生長抑制素受體，本文描述之化合物選擇性調節SSTR5之活性。在一些實施例中，相對於SSTR2，本文描述之化合物選擇性調節SSTR5之活性。
在一些實施例中，本文描述之化合物為適合向需使用生長抑制素調節物之治療之哺乳動物經口投與。
在一些實施例中，本文描述之生長抑制素受體調節物在廣泛之治療應用中具有效用。在一些實施例中，本文描述之生長抑制素受體調節物用於治療各種疾病或病症，諸如(但不限於)肢端肥大症、神經內分泌腫瘤及高胰島素血症。在一些實施例中，本文描述之生長抑制素受體調節物係用於治療哺乳動物之高胰島素血症。
在一些實施例中，本文描述之生長抑制素受體調節物抑制哺乳動物中各種激素及營養因子之分泌。在一些實施例中，該等化合物係用於抑制某些內分泌，諸如(但不限於) GH、IGF-1及胰島素。某些內分泌之抑制適用於治療諸如下列之病症：肢端肥大症、高胰島素血症、內分泌腫瘤(諸如類癌、舒血管腸肽瘤(VIPoma)、胰島素瘤及胰高血糖素瘤)。在一些實施例中，本文描述之生長抑制素受體調節物係用於抑制胰、胃及腸中之外分泌，用於治療諸如下列之病症：與諸如AIDS或霍亂之疾病相關聯之胰臟炎、瘻管、出血性潰瘍及腹瀉。可藉由投與本文描述之化合物治療之涉及諸如IGF-1之營養因子(及一些內分泌因子)之自分泌或旁分泌之病症包括乳癌、前列腺癌及肺癌(小細胞及非小細胞表皮樣囊腫)及肝癌、神經母細胞瘤、胰島素瘤、結腸及胰癌(導管型)、軟骨肉瘤及黑色素瘤，及與血管移植物相關聯之動脈粥樣硬化及血管成形術後之再狹窄。
在一些實施例中，本文描述之生長抑制素受體調節物係用於抑制神經性發炎之介質(例如，物質P或速激肽)，及可用於治療類風濕性關節炎；銀屑病；局部發炎，諸如與曬傷、濕疹或其他瘙癢源相關聯之局部發炎；發炎性腸病；腸易激症候群；過敏症，包括哮喘及其他呼吸道疾病。在一些其他實施例中，本文描述之生長抑制素受體調節物在中樞神經系統中作為神經調節物發揮作用且適用於治療阿茲海默症(Alzheimer’s disease)及癡呆、疼痛及頭痛之其他形式。在一些實施例中，本文描述之生長抑制素受體調節物在涉及內臟血流之病症(包括肝硬化及食道靜脈曲張)中提供細胞保護。
在一些實施例中，本文描述之生長抑制素受體調節物係用於治療哺乳動物之高胰島素血症。高胰島素血症導致數種病症，諸如(但不限於)低血糖症或低血糖、糖尿病或在低程度與高程度之間波動之失控血糖、多囊卵巢症候群(PCOS)之增加之風險、極低密度脂蛋白(VLDL)之增加之產生(稱為高甘油三酸酯血症)、心血管疾病或心臟疾病之增加之風險、冠狀動脈疾病(高胰島素濃度損害位於冠狀動脈周圍之內皮細胞)、高血壓病或高血壓、甲狀腺功能低下、體重增加及嗜睡。
高胰島素血症係指人類或動物之血液中之胰島素高於正常濃度。正常之胰島素分泌及血液濃度係與血液中葡萄糖之濃度密切相關，使得胰島素之給定濃度對一種血糖濃度而言可為正常的，而對另一血糖濃度而言可為低或高的。高胰島素症可與數種類型之醫學問題相關聯，該等問題可大致分為兩大類且在很大程度上不重疊：彼等傾向於降低對胰島素及高血糖濃度(高血糖症)之敏感性者，及彼等傾向於過度胰島素分泌及低葡萄糖濃度(低血糖症)者。
高胰島素低血糖症(HH)為嬰兒持續性低血糖症之最常見原因之一。其係由胰臟β-細胞胰島素分泌增加引起之異質性病症。HH可導致呼吸暫停、癲癇發作、發育遲緩、學習障礙、癲癇及甚至死亡。HH之最嚴重形式係遺傳性及稱為先天性高胰島素血症(CHI)。與許多罕見疾病一樣，目前無專門為CHI病患量身定制之藥物，儘管一些藥物已適合於使用，包括(但不限於)二氮嗪及奧曲肽。
胰臟為生長抑制素作用之主要位點，及其於此抑制控制葡萄糖穩態之兩種主要激素(胰高血糖素及胰島素)之合成及分泌。不同之生長抑制素受體亞型控制此等至關重要之過程：sst2受體抑制胰高血糖素，而sst2及sst5兩者均負責抑制胰島素。
由於過量之內源性胰島素引起之低血糖症可為先天性之或獲得性的，在新生兒期或多年以後明顯。該低血糖症可係嚴重的且危及生命或輕微、偶爾損害。迄今為止，嚴重但短暫之高胰島素低血糖症之最常見類型在服用胰島素之1型糖尿病病患中偶爾發生。
由於內源性胰島素引起之低血糖症包括(但不限於)先天性高胰島素症、短暫性新生兒高胰島素症、局灶性高胰島素症(KATP通道病症)、彌散性高胰島素症、高胰島素症之獲得性形式、胰島素瘤(胰島素分泌型腫瘤)、成年性胰島胚細胞病、自體免疫性胰島素症候群、非胰島素瘤性胰原性低血糖症、反應性低血糖症、胃搭橋手術之副作用或胃傾瀉症候群。
由藥物誘導之高胰島素血症來源於曝露於某些藥物，諸如(但不限於)磺醯脲類、阿司匹林(aspirin)、噴他脒(pentamidine)、奎寧(quinine)、丙吡胺(disopyramide)、百日咳博多特氏菌疫苗(bordetella pertussis vaccine)或感染、D-對掌性-肌醇及肌醇。
由於外源性(注射)胰島素引起之低血糖症包括(但不限於)自注射用於治療糖尿病(即，糖尿病性低血糖症)之胰島素、暗中自注射之胰島素(例如，蒙克豪森症候群(Munchausen syndrome))、自殺嘗試或成功自殺中自注射之胰島素、胰島素增強療法及用於抑鬱治療之由胰島素誘導之昏迷。化合物
式(I)化合物(包括其醫藥上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及醫藥上可接受之溶劑合物)為生長抑制素受體調節物。在一些實施例中，式(I)化合物(包括其醫藥上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及醫藥上可接受之溶劑合物)為SST5受體調節物。
在一些實施例中，本文描述之化合物為SST5選擇性調節物。在一些實施例中，本文描述之化合物在調節SST5受體活性上之選擇性比在調節SST1、SST2、SST3及/或SST4受體活性上之選擇性高至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少300倍、至少400倍或大於500倍。在一些實施例中，本文描述之化合物在調節SST5受體活性上之選擇性比在調節SST2受體活性上之選擇性高至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少300倍、至少400倍或大於500倍。
在一項態樣中，本文提供式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或醫藥上可接受之溶劑合物： 式(I) 其中： 環A係碳環或雜環； X為N或C-Ra ；Y為N或C-Rb ；Z為N或C-Rc ； Ra 、Rb 及Rc 各獨立地係氫、鹵素、-CN、-N(R9 )2 、-ORf 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之單環碳環或經取代或未經取代之單環雜環； Rf 係-L1 -Rg ； L1 係不存在、C1 -C6 伸烷基、C1 -C6 伸氟烷基或C1 -C6 伸雜烷基； Rg 係氫、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 或經取代或未經取代之單環雜環； R1 及R2 獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基或經取代或未經取代之C3 -C5 雜環烷基； R3 係氫、-CN、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基； R4 及R5 各獨立地係氫、鹵素、-OR9 、-N(R9 )2 、-CN、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基； R6 係經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 雜烷基或-L2 -R6a ； L2 係不存在、經取代或未經取代之C1 -C8 伸烷基或-CHR6b -； R6a 係經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基； R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基； R7 係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基； 或R6 及R7 連同其等連接之氮一起形成經取代或未經取代之含N雜環； 各R8 、R11 及R12 獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之單環碳環、經取代或未經取代之單環雜環、-CN、-OR9 、-C(=O)R10 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-NR9 C(=O)R10 、-NR9 C(=O)OR10 、-NR9 C(=O)N(R9 )2 、-C(R9 )=N-OR9 、-SR9 、-S(=O)R9 、-SO2 R9 或-SO2 N(R9 )2 ； 或R11 連同相鄰R8 及連接該R11 及該相鄰R8 之原子一起形成稠合經取代或未經取代之碳環或稠合經取代或未經取代之雜環； 各R9 獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之C3 -C7 環烷基、經取代或未經取代之單環3至8員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之單環雜芳基； 或相同N原子上之兩個R9 連同其等連接之該N原子一起形成經取代或未經取代之含N雜環； 各R10 獨立地係經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之C3 -C7 環烷基、經取代或未經取代之單環3至8員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之單環雜芳基；及 n係0至3。
就實施例中之任何一者及所有而言，取代基係選自本文列舉之替代方案之子集之中。例如，在一些實施例中，R1 及R2 獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，R1 及R2 獨立地係氫或經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R1 及R2 獨立地係氫或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R1 係氫及R2 係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，R1 係氫及R2 係氫或經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。R1 係氫及R2 係氫或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R1 及R2 各係氫。
在一些實施例中，R3 係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基。在一些實施例中，R3 係氫、-CN、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、經取代或未經取代之C1 -C4 烷基、經取代或未經取代之C1 -C4 氟烷基或經取代或未經取代之C1 -C4 雜烷基。在一些實施例中，R3 係氫、經取代或未經取代之C1 -C4 烷基、經取代或未經取代之C1 -C4 氟烷基或經取代或未經取代之C1 -C4 雜烷基。在一些實施例中，R3 係氫、-CN、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，R3 係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，R3 係氫、-CN、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 或經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R3 係氫或經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R3 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 氟烷氧基或C1 -C6 雜烷基。在一些實施例中，R3 係氫、-CN、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或C1 -C4 雜烷基。在一些實施例中，R3 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或C1 -C4 雜烷基。在一些實施例中，R3 係氫、-CN、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，R3 係氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，R3 係氫或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R3 係氫、-CN、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R3 係氫、-CN、-CO2 CH3 、-CO2 CH2 CH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 、-C(=O)N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 或-CH2 CF3 。在一些實施例中，R3 係氫、-CN、-CO2 CH3 、-CO2 CH2 CH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 、-C(=O)N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 或-CH2 CHF2 。在一些實施例中，R3 係氫、-CH3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 或-CH2 CF3 。在一些實施例中，R3 係氫、-CH3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 或-CH2 CHF2 。在一些實施例中，R3 係氫或-CH3 。在一些實施例中，R3 係氫。在一些實施例中，R3 係-CH3 .
在一些實施例中，R4 及R5 各獨立地係氫、鹵素、-OR9 、-N(R9 )2 、-CN、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，R4 及R5 各獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，R4 及R5 各獨立地係氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，R4 及R5 各獨立地係氫或鹵素。在一些實施例中，R4 及R5 各獨立地係氫或-F。
在一些實施例中，R1 係氫；R2 係氫或C1 -C6 烷基；R3 係氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基；及R4 及R5 各獨立地係氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，R1 及R2 各係氫；R3 係氫或-CH3 ；及R4 及R5 各係氫。在一些實施例中，R1 係氫；R2 係氫或C1 -C6 烷基；R3 係氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基；R4 係氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基；及R5 係氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，R1 係氫；R2 係氫；R3 係氫、-CH3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 或-CH2 CF3 ；R4 係氫或F；及R5 係氫或F。在一些實施例中，R1 係氫；R2 係氫或C1 -C6 烷基；R3 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或C1 -C4 雜烷基；R4 係氫、鹵素、C1 -C4 烷基或C1 -C4 氟烷基；及R5 係氫、鹵素、C1 -C4 烷基或C1 -C4 氟烷基。
在一些實施例中，化合物具有式(Ia)或(Ib)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(Ia)                           式(Ib)。
在一些實施例中，化合物具有式(Ia)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(Ia)。
在一些實施例中，化合物具有式(Ib)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(Ib)。
在一些實施例中，X為C-Ra ；Y為N；及Z為C-Rc ；或X為CH；Y為N；及Z為C-Rc ；或X為C-Ra ；Y為N；及Z為CH；或X為N；Y為C-Rb ；及Z為C-Rc ；或X為C-Ra ；Y為C-Rb ；及Z為N；或X為N；Y為N；及Z為C-Rc ；或X為C-Ra ；Y為N；及Z為N。在一些實施例中，X為C-Ra ；Y為N；及Z為C-Rc 。在一些實施例中，X為CH；Y為N；及Z為C-Rc 。在一些實施例中，X為C-Ra ；Y為N；及Z為CH。在一些實施例中，X為N；Y為C-Rb ；及Z為C-Rc 。在一些實施例中，X為C-Ra ；Y為C-Rb ；及Z為N。在一些實施例中，X為N；Y為N；及Z為C-Rc 。在一些實施例中，X為C-Ra ；Y為N；及Z為N。
在一些實施例中，X為N或CH；Y為N或CH；及Z為N或C-Rc 。
在一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 各獨立地係氫、鹵素、-CN、-N(R9 )2 、-ORf 、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之單環碳環或經取代或未經取代之單環雜環。在一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 各獨立地係氫、鹵素、-CN、-ORf 、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷氧基或經取代或未經取代之單環碳環。在一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 各獨立地係氫、鹵素、-CN、-ORf 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基或單環碳環。在一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 各獨立地係氫、鹵素、-CN、-N(R9 )2 、-ORf 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基。在一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 各獨立地係氫、鹵素、-CN、-N(R9 )2 、-ORf 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基、經取代或未經取代之單環C3 -C6 環烷基或經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基。
在一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 各獨立地係氫、鹵素、-CN、-N(R9 )2 、-ORf 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之單環C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基；Rf 係-L1 -Rg ；L1 係不存在或C1 -C6 伸烷基；及Rg 係氫、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基。在一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 各獨立地係氫、鹵素、-CN、-N(R9 )2 、-ORf 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基；Rf 係-L1 -Rg ；L1 係不存在或C1 -C6 伸烷基；及Rg 係氫、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基或-CO2 R9 。
在一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 各獨立地係氫、-F、-Cl、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CH2 CH3 )、-C(CH3 )3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCF3 、-OCH2 CHF2 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-O-(環丙基)、-O-CH2 -(環丙基)、-O-CH2 -(苯基)、-OCH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CO2 CH3 、-OCH2 CH2 CO2 CH3 、-OCH2 CH2 CH2 CO2 CH3 、-OCH2 CO2 CH2 CH3 、-OCH2 CH2 CO2 CH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH2 CO2 CH2 CH3 、-CO2 CH3 、-CO2 CH2 CH3 、-C(=O)NH2 、-CONHCH3 、-C(=O)N(CH3 )2 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基。在一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 各獨立地係氫、-F、-Cl、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CHF2 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-O-(環丙基)、-O-CH2 -(環丙基)、-O-CH2 -(苯基)、-OCH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CO2 CH3 、-OCH2 CH2 CO2 CH3 、-OCH2 CH2 CH2 CO2 CH3 、-OCH2 CO2 CH2 CH3 、-OCH2 CH2 CO2 CH2 CH3 或-OCH2 CH2 CH2 CO2 CH2 CH3 。在一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 各獨立地係氫、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCF3 、-CO2 CH3 、-C(=O)NH2 、-CONHCH3 或-C(=O)N(CH3 )2 。在一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 各獨立地係氫、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCF3 、-CO2 CH3 、-C(=O)NH2 、-CONHCH3 或-C(=O)N(CH3 )2 或環丙基。在一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 各獨立地係氫或-CN。
在一些實施例中，化合物具有式(II)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(II)。
在一些實施例中，化合物具有式(IIa)或(IIb)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(IIa)                         式(IIb)。
在一些實施例中，化合物具有式(IIa)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(IIa)。
在一些實施例中，化合物具有式(IIb)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(IIb)。
在一些實施例中，化合物具有式(IX)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(IX)。
在一些實施例中，化合物具有式(IIa)或(IIb)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(IXa)                        式(IXb)。
在一些實施例中，化合物具有式(X)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(X)。
在一些實施例中，化合物具有式(Xa)或(Xb)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(Xa)                     式(Xb)。
在一些實施例中，環A係苯基、單環雜芳基或雙環雜芳基。
在一些實施例中，環A係苯基。
在一些實施例中，環A係單環雜芳基；及n係0、1或2。在一些實施例中，環A係吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基或三嗪基。在一些實施例中，環A係吡唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基或嘧啶基。在一些實施例中，環A係吡啶基。
在一些實施例中，環A係苯基或單環雜芳基。在一些實施例中，環A係苯基；或環A係吡啶基；或環A係吡唑基、噻唑基、異噁唑基或嘧啶基。在一些實施例中，環A係苯基或吡啶基。
在一些實施例中，化合物具有式(III)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(III)。
在一些實施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(IIIa)                        式(IIIb)。
在一些實施例中，化合物具有式(IV)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(IV) 其中： A1 及A2 各獨立地係C-R8 或N；及 A3 係C-R12 或N。
在一些實施例中，化合物具有式(IVa)或(IVb)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(IVa)                     式(IVb)。
在一些實施例中，A1 係C-R8 ；A2 係C-R8 ，及A3 係C-R12 ；或A1 係N；A2 係C-R8 ，及A3 係C-R12 ；或A1 係C-R8 ；A2 係N，及A3 係C-R12 ；或A1 係C-R8 ；A2 係C-R8 ，及A3 係N。在一些實施例中，A1 係C-R8 ；A2 係C-R8 ，及A3 係C-R12 。在一些實施例中，A1 係N；A2 係C-R8 ，及A3 係C-R12 。在一些實施例中，A1 係C-R8 ；A2 係N，及A3 係C-R12 。在一些實施例中，A1 係C-R8 ；A2 係C-R8 ，及A3 係N。
在一些實施例中，化合物具有式(IVa-1)或(IVb-1)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(IVa-1)                      式(IVb-1) 其中： A1 係C-R8 ；及A2 係C-R8 ；或 A1 係N；及A2 係C-R8 ；或 A1 係C-R8 ；及A2 係N。
在一些實施例中，化合物具有式(IVa-2)、(IVb-2)、(IVa-3)、(IVb-3)、(IVa-4)、(IVb-4)、(IVa-5)或(IVb-5)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(IVa-2)                      式(IVb-2) 式(IVa-3)                      式(IVb-3) 式(IVa-4)                      式(IVb-4) 式(IVa-5)                      式(IVb-5)。
在一些實施例中，化合物具有式(V)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(V) 其中： A2 係C-R8 或N。
在一些實施例中，化合物具有式(Va)或(Vb)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(Va)                     式(Vb)。
在一些實施例中，化合物具有式(Va-1)、(Vb-1)、(Va-2)或(Vb-2)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(Va-1)                       式(Vb-1) 式(Va-2)                       式(Vb-2)。
在一些實施例中，各R8 獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之單環碳環、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-NR9 C(=O)R10 、-SO2 R9 或-SO2 N(R9 )2 。在一些實施例中，各R8 獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 或-NR9 C(=O)R10 。在一些實施例中，各R8 獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，各R8 獨立地係氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，各R8 獨立地係氫或鹵素。在一些實施例中，各R8 獨立地係氫、-F或-Cl。
在一些實施例中，化合物具有式(Va-3)或(Vb-3)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(Va-3)                       式(Vb-3)。
在一些實施例中，R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之單環碳環、經取代或未經取代之單環雜環、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-NR9 C(=O)R10 、-NR9 C(=O)OR10 、-NR9 C(=O)N(R9 )2 、-C(R9 )=N-OR9 、-SR9 、-S(=O)R9 、-SO2 R9 或-SO2 N(R9 )2 。在一些實施例中，R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 或-NR9 C(=O)R10 、經取代或未經取代之單環C3 -C8 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基或經取代或未經取代之單環C1 -C5 雜芳基。在一些實施例中，R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 或-NR9 C(=O)R10 或經取代或未經取代之單環碳環。在一些實施例中，R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 或-NR9 C(=O)R10 或經取代或未經取代之單環C3 -C8 環烷基。在一些實施例中，R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 或經取代或未經取代之單環環烷基。在一些實施例中，R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 或經取代或未經取代之單環C3 -C8 環烷基。在一些實施例中，R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 或經取代或未經取代之單環C3 -C8 環烷基。在一些實施例中，R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 。在一些實施例中，R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、-CN或-OR9 。在一些實施例中，R11 及R12 各獨立地係氫、-F、-Cl、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCF3 或-OCHF2 。在一些實施例中，R11 及R12 各獨立地係鹵素。在一些實施例中，R11 及R12 各獨立地係-F或-Cl。在一些實施例中，R11 及R12 各為-F。
在一些實施例中，R11 連同相鄰R8 及連接該R11 及該相鄰R8 之原子一起形成稠合經取代或未經取代之碳環或稠合經取代或未經取代之雜環。在一些實施例中，R11 連同相鄰R8 及連接該R11 及該相鄰R8 之原子一起形成稠合經取代或未經取代之C3 -C8 環烷基或稠合經取代或未經取代之C2 -C5 雜環烷基。在一些實施例中，R11 連同相鄰R8 及連接該R11 及該相鄰R8 之原子一起形成稠合經取代或未經取代之C2 -C5 雜環烷基。在一些實施例中，R11 連同相鄰R8 及連接該R11 及該相鄰R8 之原子一起形成稠合經取代或未經取代之二氧雜環戊烷或稠合經取代或未經取代之二噁烷。
在一些實施例中，各R8 獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 或-NR9 C(=O)R10 ；及R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之單環碳環、經取代或未經取代之單環雜環、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-NR9 C(=O)R10 、-NR9 C(=O)OR10 、-NR9 C(=O)N(R9 )2 、-C(R9 )=N-OR9 、-SR9 、-S(=O)R9 、-SO2 R9 或-SO2 N(R9 )2 。在一些實施例中，各R8 獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基；及R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 或-NR9 C(=O)R10 或經取代或未經取代之單環碳環。在一些實施例中，各R8 獨立地係氫或鹵素；及R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 或經取代或未經取代之單環環烷基。在一些實施例中，各R8 獨立地係氫或鹵素；及R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 或經取代或未經取代之單環環烷基。在一些實施例中，各R8 獨立地係氫、-F或-Cl；及R11 及R12 各獨立地係氫、-F、-Cl、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCF3 或-OCHF2 。
在一些實施例中，化合物具有式(VI)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(VI)。
在一些實施例中，R3 係氫或-CH3 ；R8 係氫或鹵素；R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 ；Rc 係氫、鹵素、-CN、-N(R9 )2 、-ORf 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之單環C3 -C6 環烷基或經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基；Rf 係-L1 -Rg ；L1 係不存在或C1 -C6 伸烷基；及Rg 係氫、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基。
在一些實施例中，化合物具有式(VIa)或(VIb)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(VIa)                        式(VIb)。
在一些實施例中，R3 係氫或-CH3 ；R8 係氫或鹵素；R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 ；Rc 係氫、鹵素、-CN、-N(R9 )2 、-ORf 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之單環C3 -C6 環烷基或經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基；Rf 係-L1 -Rg ；L1 係不存在或C1 -C6 伸烷基；及Rg 係氫、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基。在一些實施例中，Rc 係氫、鹵素、-CN、-N(R9 )2 、-ORf 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基；Rf 係-L1 -Rg ；L1 係不存在或C1 -C6 伸烷基；及Rg 係氫、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基或-CO2 R9 。
在一些實施例中，R8 係氫、-F或-Cl；R11 及R12 各獨立地係氫、-F、-Cl、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCF3 或-OCHF2 ；及Rc 係氫、-F、-Cl、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CH2 CH3 )、-C(CH3 )3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCF3 、-OCH2 CHF2 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-O-(環丙基)、-O-CH2 -(環丙基)、-O-CH2 -(苯基)、-OCH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CO2 CH3 、-OCH2 CH2 CO2 CH3 、-OCH2 CH2 CH2 CO2 CH3 、-OCH2 CO2 CH2 CH3 、-OCH2 CH2 CO2 CH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH2 CO2 CH2 CH3 、-CO2 CH3 、-CO2 CH2 CH3 、-C(=O)NH2 、-CONHCH3 、-C(=O)N(CH3 )2 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基。在一些實施例中，Rc 係氫、-F、-Cl、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CHF2 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-O-(環丙基)、-O-CH2 -(環丙基)、-O-CH2 -(苯基)、-OCH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CO2 CH3 、-OCH2 CH2 CO2 CH3 、-OCH2 CH2 CH2 CO2 CH3 、-OCH2 CO2 CH2 CH3 、-OCH2 CH2 CO2 CH2 CH3 或-OCH2 CH2 CH2 CO2 CH2 CH3 。在一些實施例中，Rc 係氫、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCF3 、-CO2 CH3 、-C(=O)NH2 、-CONHCH3 或-C(=O)N(CH3 )2 或環丙基。在一些實施例中，Rc 係氫、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCF3 、-CO2 CH3 、-C(=O)NH2 、-CONHCH3 或-C(=O)N(CH3 )2 。
在一些實施例中，化合物具有式(VIa-1)或(VIb-1)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(VIa-1)                     式(VIb-1)。
在一些實施例中，R3 係氫或-CH3 ；及Rc 係氫、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCF3 、-CO2 CH3 、-C(=O)NH2 、-CONHCH3 或-C(=O)N(CH3 )2 。在一些實施例中，R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、-CN或-OR9 。在一些實施例中，R11 及R12 各獨立地係氫、-F、-Cl、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCF3 或-OCHF2 。在一些實施例中，R11 及R12 各獨立地係鹵素。在一些實施例中，R11 及R12 各獨立地係-F或-Cl。在一些實施例中，R11 及R12 各為-F。
在一些實施例中，環A係雙環雜芳基。在一些實施例中，環A係9或10員雙環雜芳基。在一些實施例中，環A係吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜吲哚基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基或喹唑啉基。在一些實施例中，環A係苯并咪唑基、吲唑基或苯并噁二唑基。在一些實施例中，環A係苯并咪唑基。
在一些實施例中，化合物具有式(VII)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(VII) 其中： R8 係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基。
在一些實施例中，化合物具有式(VIIa)或(VIIb)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(VIIa)                       式(VIIb)。
在一些實施例中，Rc 係氫、鹵素、-CN、-N(R9 )2 、-ORf 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基；Rf 係-L1 -Rg ；L1 係不存在或C1 -C6 伸烷基；及Rg 係氫、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基或-CO2 R9 。在一些實施例中，R8 係氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CH2 CH3 )或-C(CH3 )3 ；及Rc 係氫、-F、-Cl、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CH2 CH3 )、-C(CH3 )3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCF3 、-OCH2 CHF2 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-O-(環丙基)、-O-CH2 -(環丙基)、-O-CH2 -(苯基)、-OCH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CO2 CH3 、-OCH2 CH2 CO2 CH3 、-OCH2 CH2 CH2 CO2 CH3 、-OCH2 CO2 CH2 CH3 、-OCH2 CH2 CO2 CH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH2 CO2 CH2 CH3 、-CO2 CH3 、-CO2 CH2 CH3 、-C(=O)NH2 、-CONHCH3 、-C(=O)N(CH3 )2 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基。在一些實施例中，R8 係氫、-CH3 、-CH2 CH3 ；及Rc 係氫、-F、-Cl、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CHF2 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-O-(環丙基)、-O-CH2 -(環丙基)、-O-CH2 -(苯基)、-OCH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CO2 CH3 、-OCH2 CH2 CO2 CH3 、-OCH2 CH2 CH2 CO2 CH3 、-OCH2 CO2 CH2 CH3 、-OCH2 CH2 CO2 CH2 CH3 或-OCH2 CH2 CH2 CO2 CH2 CH3 。在一些實施例中，Rc 係氫、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCF3 、-CO2 CH3 、-C(=O)NH2 、-CONHCH3 或-C(=O)N(CH3 )2 或環丙基。在一些實施例中，Rc 係氫、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCF3 、-CO2 CH3 、-C(=O)NH2 、-CONHCH3 或-C(=O)N(CH3 )2 。
在一些實施例中，n係0、1、2或3。在一些實施例中，n係0、1或2。在一些實施例中，n係1、2或3。在一些實施例中，n係2或3。在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。在一些實施例中，n係3。
在一些實施例中，係、或；其中A1 及A2 各獨立地係C-R8 或N；及A3 係C-R12 或N。在一些實施例中，係；其中A2 係C-R8 或N。在一些實施例中，係、、或。在一些實施例中，係。在一些實施例中，係或。在一些實施例中，係。在一些實施例中，係。在一些實施例中，係；其中R8 係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基。
在一些實施例中，R7 係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C3 -C4 環烷基或經取代或未經取代之C2 -C3 雜環烷基。在一些實施例中，R7 係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C3 -C4 環烷基或經取代或未經取代之3或4員雜環烷基。在一些實施例中，R7 係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，R7 係氫或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R7 係氫或-CH3 。在一些實施例中，R7 係氫。在一些實施例中，R7 係-CH3 。
在一些實施例中，R6 係經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 雜烷基或-L2 -R6a ；L2 係不存在、經取代或未經取代之C1 -C8 伸烷基或-CHR6b -；R6a 係經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基；R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基。
在一些實施例中，R6 係經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 氟烷基或經取代或未經取代之C1 -C8 雜烷基。在一些實施例中，R6 係C1 -C8 烷基、C1 -C8 氟烷基或經取代或未經取代之C1 -C8 雜烷基。在一些實施例中，R6 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基。在一些實施例中，R6 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或C1 -C6 雜烷基。在一些實施例中，R6 係經取代或未經取代之C1 -C8 烷基或經取代或未經取代之C1 -C8 氟烷基。在一些實施例中，R6 係經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，R6 係C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，R6 係C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R6 係C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，R6 係-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CH2 CH3 )、-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH3 )、-CH(CH2 CH2 CH3 )(CH2 CH3 )、-C(CH3 )(CHCH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH(CF3 )(CH3 )、-CH(CF3 )(CH2 CH3 )、-CH2 CF2 CH3 或-CH(CH3 )(CH2 CF3 )。在一些實施例中，R6 係-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CH2 CH3 )、-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH3 )、-CH2 CF3 、-CH(CF3 )(CH3 )或-CH(CF3 )(CH2 CH3 )。
在一些實施例中，R6 係-L2 -R6a 。
在一些實施例中，L2 係不存在、經取代或未經取代之C1 -C8 伸烷基或-CHR6b -。在一些實施例中，L2 係不存在、經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基或-CHR6b -。在一些實施例中，L2 係不存在、C1 -C6 伸烷基或-CHR6b -。在一些實施例中，L2 係不存在、C1 -C4 伸烷基或-CHR6b -。在一些實施例中，L2 係不存在、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -或-CHR6b -。在一些實施例中，L2 係-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -或-CHR6b -。在一些實施例中，L2 係-CH2 -或-CHR6b -。在一些實施例中，L2 係-CH2 -、-CH(CH3 )-或-CH(CF3 )-。
在一些實施例中，R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C4 環烷基。在一些實施例中，R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或C3 -C4 環烷基。在一些實施例中，R6b 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或C3 -C4 環烷基。在一些實施例中，R6b 係氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、環丙基或環丁基。在一些實施例中，R6b 係氫、-CH3 、-CHF2 、-CF3 、環丙基或環丁基。在一些實施例中，R6b 係氫、-CH3 、-CF3 或環丙基。在一些實施例中，R6b 係氫、-CH3 或-CF3 。
在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之單環C3 -C8 環烷基、經取代或未經取代之多環C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之二氫茚基、經取代或未經取代之四氫萘基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基、經取代或未經取代之多環C5 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之單環C1 -C5 雜芳基或經取代或未經取代之雙環C6 -C9 雜芳基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之單環C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之橋接C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之螺環C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之金剛烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之二氫茚基、經取代或未經取代之四氫萘基或經取代或未經取代之萘基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基、經取代或未經取代之橋接C5 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之螺環C5 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之單環C1 -C5 雜芳基或經取代或未經取代之雙環C6 -C9 雜芳基。
在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之單環C3 -C4 環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之單環C2 -C3 雜環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環C4 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之單環3或4員單環環烷基、3或4員單環雜環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環C5 -C10 環烷基或經取代或未經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之C3 -C4 環烷基或經取代或未經取代之3或4員C2 -C3 雜環烷基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之環丙基、經取代或未經取代之環丁基、經取代或未經取代之氮雜環丁烷基或經取代或未經取代之氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之C3 -C4 環烷基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之環丁基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之環丙基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之環丁基。
在一些實施例中，L2 係不存在、經取代或未經取代之C1 -C8 伸烷基或-CHR6b -；R6a 係經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基；及R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，L2 係不存在、C1 -C6 伸烷基或-CHR6b -；R6a 係經取代或未經取代之單環C3 -C8 環烷基、經取代或未經取代之多環C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之二氫茚基、經取代或未經取代之四氫萘基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基、經取代或未經取代之多環C5 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之單環C1 -C5 雜芳基或經取代或未經取代之雙環C6 -C9 雜芳基；及R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基。
在一些實施例中，L2 係不存在、C1 -C4 伸烷基或-CHR6b -；及R6b 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之單環C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之橋接C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之螺環C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之金剛烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之二氫茚基、經取代或未經取代之四氫萘基或經取代或未經取代之萘基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基、經取代或未經取代之橋接C5 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之螺環C5 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之單環C1 -C5 雜芳基或經取代或未經取代之雙環C6 -C9 雜芳基。
在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之C3 -C4 環烷基或經取代或未經取代之3或4員C2 -C3 雜環烷基；及R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C4 環烷基。在一些實施例中，L2 係不存在、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -或-CHR6b -；R6a 係經取代或未經取代之環丙基、經取代或未經取代之環丁基、經取代或未經取代之氮雜環丁烷基或經取代或未經取代之氧雜環丁烷基；及R6b 係氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、環丙基或環丁基。
在一些實施例中，R6 及R7 連同其等連接之氮一起形成經取代或未經取代之含N雜環。在一些實施例中，R6 及R7 連同其等連接之氮一起形成經取代或未經取代之含N雜環，其為單環、雙環或多環的。在一些實施例中，R6 及R7 連同其等連接之氮一起形成經取代或未經取代之含N雜環烷基。在一些實施例中，R6 及R7 連同其等連接之氮一起形成經取代或未經取代之單環含N雜環烷基或經取代或未經取代之多環含N雜環烷基。在一些實施例中，R6 及R7 連同其等連接之氮一起形成經取代或未經取代之單環含N雜環烷基，其含有1至2個N原子、0至2個O原子及0至1個S原子。在一些實施例中，R6 及R7 連同其等連接之氮一起形成經取代或未經取代之雙環含N C5 -C10 雜環烷基，其中雙環含N C5 -C10 雜環烷基係稠合雙環C5 -C10 雜環烷基、橋接雙環C5 -C10 雜環烷基或螺雙環C5 -C10 雜環烷基。
在一些實施例中， R7 係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基；及  R6 係經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 雜烷基或-L2 -R6a ； L2 係不存在、經取代或未經取代之C1 -C8 伸烷基或-CHR6b -； R6a 係經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基； R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基； 或R6 及R7 連同其等連接之氮一起形成經取代或未經取代之含N雜環烷基。
在一些實施例中， X為N或CH； Y為N或CH； Z為N或C-Rc ； Rc 係氫、鹵素、-CN、-N(R9 )2 、-ORf 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基； Rf 係-L1 -Rg ； L1 係不存在、C1 -C6 伸烷基或C1 -C6 伸氟烷基； Rg 係氫、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、-CO2 R9 或-C(=O)N(R9 )2 ； R1 係氫； R2 係氫或C1 -C6 烷基； R3 係氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基； R4 係氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基； R5 係氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基； R6 係C1 -C8 烷基、C1 -C8 氟烷基或-L2 -R6a ； L2 係不存在、C1 -C6 伸烷基或-CHR6b -； R6a 係經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基； R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基； R7 係氫或C1 -C6 烷基； 或R6 及R7 連同其等連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，X為N或CH； Y為N或CH； Z為N或C-Rc ； Rc 係氫、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCF3 、-CO2 CH3 、-C(=O)NH2 、-CONHCH3 或-C(=O)N(CH3 )2 ； R1 係氫； R2 係氫； R3 係氫、-CH3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 或-CH2 CF3 ； R4 係氫或F； R5 係氫或F； R6 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或-L2 -R6a ； L2 係不存在、C1 -C6 伸烷基或-CHR6b -； R6a 係經取代或未經取代之單環C3 -C4 環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之單環C2 -C3 雜環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環C4 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基； R6b 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或經取代或未經取代之單環C3 -C4 環烷基； R7 係氫或C1 -C6 烷基； 或R6 及R7 連同其等連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，化合物具有式(VIII)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(VIII) 其中： 環A係苯基或吡啶基； Ra 及Rc 各獨立地係氫、鹵素、-CN、-N(R9 )2 、-ORf 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基、經取代或未經取代之單環C3 -C6 環烷基或經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基； Rf 係-L1 -Rg ； L1 係不存在或C1 -C6 伸烷基； Rg 係氫、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、-CO2 R9 或-C(=O)N(R9 )2 或經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基； R1 係氫； R2 係氫或C1 -C6 烷基； R3 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或C1 -C4 雜烷基； R4 係氫、鹵素、C1 -C4 烷基或C1 -C4 氟烷基； R5 係氫、鹵素、C1 -C4 烷基或C1 -C4 氟烷基； R6 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或-L2 -R6a ； L2 係不存在、C1 -C6 伸烷基或-CHR6b -； R6a 係經取代或未經取代之單環C3 -C4 環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之單環C2 -C3 雜環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環C4 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基； R6b 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或經取代或未經取代之單環C3 -C4 環烷基； R7 係氫或C1 -C6 烷基； 各R8 獨立地係氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基； R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 或-NR9 C(=O)R10 或經取代或未經取代之單環C3 -C8 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基或經取代或未經取代之單環C1 -C5 雜芳基； 各R9 獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基； 或相同N原子上之兩個R9 連同其等連接之該N原子一起形成經取代或未經取代之含N雜環； 各R10 獨立地係經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基；及 n係0至3。
在一些實施例中，化合物具有式(VIIIa)或(VIIIb)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(VIIIa)                      式(VIIIb)。
在一些實施例中，化合物具有式(VIIIa-1)或(VIIIb-1)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(VIIIa-1)                   式(VIIIb-1)。
在一些實施例中，R3 係氫或-CH3 ；R4 及R5 各係氫；各R8 獨立地係氫或鹵素；及R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 。
在一些實施例中，R6 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或-L2 -R6a ；L2 係不存在、C1 -C6 伸烷基或-CHR6b -；R6a 係經取代或未經取代之單環3至4員C3 -C4 環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環5至10員C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之6至10員C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之單環3至4員C2 -C3 雜環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環5至10員C4 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之5至10員C1 -C9 雜芳基；R6b 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或經取代或未經取代之單環C3 -C4 環烷基；R7 係氫或C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R6 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或-L2 -R6a ；L2 係不存在、C1 -C4 伸烷基或-CHR6b -；R6a 係經取代或未經取代之環丙基、經取代或未經取代之環丁基、經取代或未經取代之氮雜環丁烷基、經取代或未經取代之氮丙啶基、經取代或未經取代之氧雜環丁烷基或經取代或未經取代之噻噸基；R6b 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或經取代或未經取代之單環C3 -C4 環烷基；R7 係氫或C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，化合物具有式(IX)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(IX) 其中： A1 係C-R8 ；及A2 係C-R8 ；或 A1 係N；及A2 係C-R8 ；或 A1 係C-R8 ；及A2 係N； Ra 及Rc 各獨立地係氫、鹵素、-CN、-N(R9 )2 、-ORf 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基、經取代或未經取代之單環C3 -C6 環烷基或經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基； Rf 係-L1 -Rg ； L1 係不存在或C1 -C6 伸烷基； Rg 係氫、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、-CO2 R9 或-C(=O)N(R9 )2 或經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基； R3 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或C1 -C4 雜烷基； R4 係氫、鹵素、C1 -C4 烷基或C1 -C4 氟烷基； R5 係氫、鹵素、C1 -C4 烷基或C1 -C4 氟烷基； R6 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或-L2 -R6a ； L2 係不存在、C1 -C6 伸烷基或-CHR6b -； R6a 係經取代或未經取代之單環C3 -C4 環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之單環C2 -C3 雜環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環C4 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基； R6b 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或經取代或未經取代之單環C3 -C4 環烷基； R7 係氫或C1 -C6 烷基； 各R8 獨立地係氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基； R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 或-NR9 C(=O)R10 或經取代或未經取代之單環C3 -C8 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基或經取代或未經取代之單環C1 -C5 雜芳基； 各R9 獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基； 或相同N原子上之兩個R9 連同其等連接之該N原子一起形成經取代或未經取代之含N雜環；及 各R10 獨立地係經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基。
在一些實施例中，化合物具有式(IXa)或(IXb)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(IXa)                        式(IXb)。
在一些實施例中，化合物具有式(VIIIa-1)或(VIIIb-1)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(IXa-1)                     式(IXb-1)。
在一些實施例中，R3 係氫或-CH3 ；R4 及R5 各係氫；各R8 獨立地係氫或鹵素；及R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 。
在一些實施例中，R6 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或-L2 -R6a ；L2 係不存在、C1 -C6 伸烷基或-CHR6b -；R6a 係經取代或未經取代之單環3至4員C3 -C4 環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環5至10員C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之6至10員C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之單環3至4員C2 -C3 雜環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環5至10員C4 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之5至10員C1 -C9 雜芳基；R6b 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或經取代或未經取代之單環C3 -C4 環烷基；R7 係氫或C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R6 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或-L2 -R6a ；L2 係不存在、C1 -C4 伸烷基或-CHR6b -；R6a 係經取代或未經取代之環丙基、經取代或未經取代之環丁基、經取代或未經取代之氮雜環丁烷基、經取代或未經取代之氮丙啶基、經取代或未經取代之氧雜環丁烷基或經取代或未經取代之噻噸基；R6b 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或經取代或未經取代之單環C3 -C4 環烷基；R7 係氫或C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，各R9 獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C3 -C7 環烷基或經取代或未經取代之單環3至8員雜環烷基；或相同N原子上之兩個R9 連同其等連接之該N原子一起形成經取代或未經取代之含N雜環；及各R10 獨立地係經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C3 -C7 環烷基或經取代或未經取代之單環3至8員雜環烷基。在一些實施例中，各R9 獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基；或相同N原子上之兩個R9 連同其等連接之該N原子一起形成經取代或未經取代之含N雜環；及各R10 獨立地係經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，各R9 獨立地係氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基；或相同N原子上之兩個R9 連同其等連接之該N原子一起形成經取代或未經取代之含N雜環；及各R10 獨立地係C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。
在一項態樣中，本文提供式(A1)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或醫藥上可接受之溶劑合物： 式(A1) 其中： 環A係碳環或雜環； X為N或C-Ra ；Y為N或C-Rb ；Z為N或C-Rc ； RL 係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基； Ra 、Rb 及Rc 各獨立地係氫、鹵素、-CN、-N(R9 )2 、-ORf 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之單環碳環或經取代或未經取代之單環雜環； Rf 係-L1 -Rg ； L1 係不存在、C1 -C6 伸烷基、C1 -C6 伸氟烷基或C1 -C6 伸雜烷基； Rg 係氫、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 或經取代或未經取代之單環雜環； R1 及R2 獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基或經取代或未經取代之C3 -C5 雜環烷基； R3 係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基； R4 及R5 各獨立地係氫、鹵素、-OR9 、-N(R9 )2 、-CN、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基； R6 係經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 雜烷基或-L2 -R6a ； L2 係不存在、經取代或未經取代之C1 -C8 伸烷基或-CHR6b -； R6a 係經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基； R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基； R7 係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基； 或R6 及R7 連同其等連接之氮一起形成經取代或未經取代之含N雜環； 各R8 、R11 及R12 獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之單環碳環、經取代或未經取代之單環雜環、-CN、-OR9 、-C(=O)R10 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-NR9 C(=O)R10 、-NR9 C(=O)OR10 、-NR9 C(=O)N(R9 )2 、-C(R9 )=N-OR9 、-SR9 、-S(=O)R9 、-SO2 R9 或-SO2 N(R9 )2 ； 或R11 連同相鄰R8 及連接該R11 及該相鄰R8 之原子一起形成稠合經取代或未經取代之碳環或稠合經取代或未經取代之雜環； 各R9 獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之C3 -C7 環烷基、經取代或未經取代之單環3至8員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之單環雜芳基； 或相同N原子上之兩個R9 連同其等連接之該N原子一起形成經取代或未經取代之含N雜環； 各R10 獨立地係經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之C3 -C7 環烷基、經取代或未經取代之單環3至8員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之單環雜芳基；及 n係0至3。
在一些實施例中，RL 係經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，RL 係C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，RL 係C1 -C6 烷基。在一些實施例中，RL 係-CH3 。
在一些實施例中，R1 及R2 獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，R1 及R2 獨立地係氫或經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R1 及R2 獨立地係氫或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R1 係氫及R2 係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，R1 係氫及R2 係氫或經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。R1 係氫及R2 係氫或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R1 及R2 各係氫。
在一些實施例中，R1 係氫；R2 係氫或經取代或未經取代之C1 -C6 烷基；及RL 係經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R1 係氫；R2 係氫；及RL 係-CH3 。
在一些實施例中，X、Y、Z、Ra 、Rb 、Rc 係如針對式(I)描述。
在一些實施例中，X為C-Ra ；Y為N；及Z為C-Rc ；或X為CH；Y為N；及Z為C-Rc ；或X為C-Ra ；Y為N；及Z為CH；或X為N；Y為C-Rb ；及Z為C-Rc ；或X為C-Ra ；Y為C-Rb ；及Z為N；或X為N；Y為N；及Z為C-Rc ；或X為C-Ra ；Y為N；及Z為N。在一些實施例中，X為N或CH；Y為N或CH；及Z為N或C-Rc 。
在一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 各獨立地係氫、鹵素、-CN、-N(R9 )2 、-ORf 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基；Rf 係-L1 -Rg ；L1 係不存在或C1 -C6 伸烷基；及Rg 係氫、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基或-CO2 R9 。在一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 各獨立地係氫、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCF3 、-CO2 CH3 、-C(=O)NH2 、-CONHCH3 或-C(=O)N(CH3 )2 或環丙基。
在一些實施例中，環A、各R8 、R11 、R12 及n係如針對式(I)描述。
在一些實施例中，環A係苯基、單環雜芳基或雙環雜芳基。在一些實施例中，環A係苯基或單環雜芳基。在一些實施例中，環A係苯基；或環A係吡啶基；或環A係吡唑基、噻唑基、異噁唑基或嘧啶基。在一些實施例中，環A係苯基或吡啶基。在一些實施例中，環A係雙環雜芳基。在一些實施例中，環A係苯并咪唑基、吲唑基或苯并噁二唑基。
在一些實施例中，各R8 獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之單環碳環、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-NR9 C(=O)R10 、-SO2 R9 或-SO2 N(R9 )2 。在一些實施例中，各R8 獨立地係氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，各R8 獨立地係氫或鹵素。
在一些實施例中，R11 係鹵素、經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之單環碳環、經取代或未經取代之單環雜環、-CN、-OR9 、-C(=O)R10 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-NR9 C(=O)R10 、-NR9 C(=O)OR10 、-NR9 C(=O)N(R9 )2 、-C(R9 )=N-OR9 、-SR9 、-S(=O)R9 、-SO2 R9 或-SO2 N(R9 )2 。在一些實施例中，R11 係鹵素、經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之單環碳環、經取代或未經取代之單環雜環、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-NR9 C(=O)R10 、-NR9 C(=O)OR10 、-NR9 C(=O)N(R9 )2 、-C(R9 )=N-OR9 、-SR9 、-S(=O)R9 、-SO2 R9 或-SO2 N(R9 )2 。在一些實施例中，R11 係鹵素、經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 或-NR9 C(=O)R10 、經取代或未經取代之單環C3 -C8 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基或經取代或未經取代之單環C1 -C5 雜芳基。在一些實施例中，R11 係鹵素、經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 或-NR9 C(=O)R10 或經取代或未經取代之單環碳環。在一些實施例中，R11 係鹵素、經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 或-NR9 C(=O)R10 或經取代或未經取代之單環C3 -C8 環烷基。在一些實施例中，R11 係鹵素、經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 或經取代或未經取代之單環環烷基。在一些實施例中，R11 係鹵素、經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 或經取代或未經取代之單環C3 -C8 環烷基。在一些實施例中，R11 係鹵素、經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 或經取代或未經取代之單環C3 -C8 環烷基。在一些實施例中，R11 係鹵素、經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 。在一些實施例中，R11 係鹵素、C1 -C6 氟烷基、-CN或-OR9 。在一些實施例中，R11 係-F、-Cl、-CN、-CF3 、-OCH3 、-OCF3 或-OCHF2 。在一些實施例中，R11 係鹵素。在一些實施例中，R11 係-F或-Cl。在一些實施例中，R11 係-F。在一些實施例中，R11 係-Cl。
在一些實施例中，R11 連同相鄰R8 及連接該R11 及該相鄰R8 之原子一起形成稠合經取代或未經取代之碳環或稠合經取代或未經取代之雜環。在一些實施例中，R11 連同相鄰R8 及連接該R11 及該相鄰R8 之原子一起形成稠合經取代或未經取代之C3 -C8 環烷基或稠合經取代或未經取代之C2 -C5 雜環烷基。
在一些實施例中，R12 係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之單環碳環、經取代或未經取代之單環雜環、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-NR9 C(=O)R10 、-NR9 C(=O)OR10 、-NR9 C(=O)N(R9 )2 、-C(R9 )=N-OR9 、-SR9 、-S(=O)R9 、-SO2 R9 或-SO2 N(R9 )2 。在一些實施例中，R12 係氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 或-NR9 C(=O)R10 、經取代或未經取代之單環C3 -C8 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基或經取代或未經取代之單環C1 -C5 雜芳基。在一些實施例中，R12 係氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 或經取代或未經取代之單環C3 -C8 環烷基。在一些實施例中，R12 係氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、-CN或-OR9 。在一些實施例中，R12 係氫、-F、-Cl、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCF3 或-OCHF2 。在一些實施例中，R12 係氫或鹵素。在一些實施例中，R12 係氫、-F或-Cl。
在一些實施例中，n係0、1、2或3。在一些實施例中，n係0、1或2。在一些實施例中，n係1、2或3。在一些實施例中，n係2或3。在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。在一些實施例中，n係3。
在一些實施例中，係、或；其中A1 及A2 各獨立地係C-R8 或N；及A3 係C-R12 或N。在一些實施例中，係；其中A2 係C-R8 或N。在一些實施例中，係、、或。在一些實施例中，係。在一些實施例中，係或。在一些實施例中，係。在一些實施例中，係。在一些實施例中，係；其中R8 係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基。
在一些實施例中，R6 及R7 係如針對式(I)描述。
在一些實施例中，R7 係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C3 -C4 環烷基或經取代或未經取代之3或4員雜環烷基。在一些實施例中，R7 係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，R7 係氫或C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R6 係經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 雜烷基或-L2 -R6a ；L2 係不存在、經取代或未經取代之C1 -C8 伸烷基或-CHR6b -；R6a 係經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基；R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基。
在一些實施例中，R6 係經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 氟烷基或經取代或未經取代之C1 -C8 雜烷基。在一些實施例中，R6 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基。在一些實施例中，R6 係經取代或未經取代之C1 -C8 烷基或經取代或未經取代之C1 -C8 氟烷基。在一些實施例中，R6 係經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，R6 係C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。
在一些實施例中，R6 係-L2 -R6a 。
在一些實施例中，L2 係不存在、經取代或未經取代之C1 -C8 伸烷基或-CHR6b -。在一些實施例中，L2 係不存在、經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基或-CHR6b -。在一些實施例中，L2 係不存在、C1 -C6 伸烷基或-CHR6b -。在一些實施例中，L2 係不存在、C1 -C4 伸烷基或-CHR6b -。在一些實施例中，L2 係不存在、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -或-CHR6b -。在一些實施例中，L2 係-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -或-CHR6b -。在一些實施例中，L2 係-CH2 -或-CHR6b -。在一些實施例中，L2 係-CH2 -、-CH(CH3 )-或-CH(CF3 )-。
在一些實施例中，R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C4 環烷基。在一些實施例中，R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或C3 -C4 環烷基。在一些實施例中，R6b 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或C3 -C4 環烷基。在一些實施例中，R6b 係氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、環丙基或環丁基。在一些實施例中，R6b 係氫、-CH3 、-CHF2 、-CF3 、環丙基或環丁基。在一些實施例中，R6b 係氫、-CH3 、-CF3 或環丙基。在一些實施例中，R6b 係氫、-CH3 或-CF3 。
在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之單環C3 -C8 環烷基、經取代或未經取代之多環C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之二氫茚基、經取代或未經取代之四氫萘基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基、經取代或未經取代之多環C5 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之單環C1 -C5 雜芳基或經取代或未經取代之雙環C6 -C9 雜芳基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之單環C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之橋接C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之螺環C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之金剛烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之二氫茚基、經取代或未經取代之四氫萘基或經取代或未經取代之萘基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基、經取代或未經取代之橋接C5 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之螺環C5 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之單環C1 -C5 雜芳基或經取代或未經取代之雙環C6 -C9 雜芳基。
在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之單環C3 -C4 環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之單環C2 -C3 雜環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環C4 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之單環3或4員單環環烷基、3或4員單環雜環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環C5 -C10 環烷基或經取代或未經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之C3 -C4 環烷基或經取代或未經取代之3或4員C2 -C3 雜環烷基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之環丙基、經取代或未經取代之環丁基、經取代或未經取代之氮雜環丁烷基或經取代或未經取代之氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之C3 -C4 環烷基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之環丁基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之環丙基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之環丁基。
在一些實施例中，R6 係經取代或未經取代之C1 -C8 烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 雜烷基或-L2 -R6a ；L2 係不存在、經取代或未經取代之C1 -C8 伸烷基或-CHR6b -；R6a 係經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基；及R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，R6 係C1 -C8 烷基、C1 -C8 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C8 雜烷基或-L2 -R6a ；L2 係不存在、C1 -C6 伸烷基或-CHR6b -；R6a 係經取代或未經取代之單環C3 -C8 環烷基、經取代或未經取代之多環C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之二氫茚基、經取代或未經取代之四氫萘基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基、經取代或未經取代之多環C5 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之單環C1 -C5 雜芳基或經取代或未經取代之雙環C6 -C9 雜芳基；及R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基。
在一些實施例中，R6 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基或-L2 -R6a ；L2 係不存在、C1 -C4 伸烷基或-CHR6b -；及R6b 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之單環C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之橋接C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之螺環C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之金剛烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之二氫茚基、經取代或未經取代之四氫萘基或經取代或未經取代之萘基。在一些實施例中，R6a 係經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基、經取代或未經取代之橋接C5 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之螺環C5 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之單環C1 -C5 雜芳基或經取代或未經取代之雙環C6 -C9 雜芳基。
在一些實施例中，R6 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 雜烷基或-L2 -R6a ；L2 係不存在、C1 -C4 伸烷基或-CHR6b -；R6a 係經取代或未經取代之C3 -C4 環烷基或經取代或未經取代之3或4員C2 -C3 雜環烷基；及R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C4 環烷基。在一些實施例中，R6 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 雜烷基或-L2 -R6a ；L2 係不存在、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -或-CHR6b -；R6a 係經取代或未經取代之環丙基、經取代或未經取代之環丁基、經取代或未經取代之氮雜環丁烷基或經取代或未經取代之氧雜環丁烷基；及R6b 係氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、環丙基或環丁基。
在一些實施例中，R6 及R7 連同其等連接之氮一起形成經取代或未經取代之含N雜環。在一些實施例中，R6 及R7 連同其等連接之氮一起形成經取代或未經取代之含N雜環烷基。在一些實施例中，R6 及R7 連同其等連接之氮一起形成經取代或未經取代之單環含N雜環烷基，其含有1至2個N原子、0至2個O原子及0至1個S原子。
在一些實施例中，X為N或CH； Y為N或CH； Z為N或C-Rc ； Rc 係氫、鹵素、-CN、-N(R9 )2 、-ORf 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基； Rf 係-L1 -Rg ； L1 係不存在、C1 -C6 伸烷基或C1 -C6 伸氟烷基； Rg 係氫、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、-CO2 R9 或-C(=O)N(R9 )2 ； R1 係氫； R2 係氫或C1 -C6 烷基； RL 係C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基； R6 係C1 -C8 烷基、C1 -C8 氟烷基或-L2 -R6a ； L2 係不存在、C1 -C6 伸烷基或-CHR6b -； R6a 係經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基； R6b 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基； R7 係氫或C1 -C6 烷基； 或R6 及R7 連同其等連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，X為N或CH； Y為N或CH； Z為N或C-Rc ； Rc 係氫、-F、-Cl、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CHF2 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-O-(環丙基)、-O-CH2 -(環丙基)、-O-CH2 -(苯基)、-OCH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CO2 CH3 、-OCH2 CH2 CO2 CH3 、-OCH2 CH2 CH2 CO2 CH3 、-OCH2 CO2 CH2 CH3 、-OCH2 CH2 CO2 CH2 CH3 或-OCH2 CH2 CH2 CO2 CH2 CH3 ； R1 係氫； R2 係氫； RL 係C1 -C6 烷基； R6 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或-L2 -R6a ； L2 係不存在、C1 -C6 伸烷基或-CHR6b -； R6a 係經取代或未經取代之單環C3 -C4 環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之單環C2 -C3 雜環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環C4 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基； R6b 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或經取代或未經取代之單環C3 -C4 環烷基； R7 係氫或C1 -C6 烷基； 或R6 及R7 連同其等連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，化合物具有式(A2)結構，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(A2) 其中： 環A係苯基或吡啶基； Ra 及Rc 各獨立地係氫、鹵素、-CN、-N(R9 )2 、-ORf 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基、經取代或未經取代之單環C3 -C6 環烷基或經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基； Rf 係-L1 -Rg ； L1 係不存在或C1 -C6 伸烷基； Rg 係氫、經取代或未經取代之C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、-CO2 R9 或-C(=O)N(R9 )2 或經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基； R1 係氫； R2 係氫或C1 -C6 烷基； RL 係C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基； R6 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基或-L2 -R6a ； L2 係不存在、C1 -C6 伸烷基或-CHR6b -； R6a 係經取代或未經取代之單環C3 -C4 環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環C5 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C6 -C10 芳基、經取代或未經取代之單環C2 -C3 雜環烷基、經取代或未經取代之單環或雙環C4 -C10 雜環烷基或經取代或未經取代之C1 -C9 雜芳基； R6b 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或經取代或未經取代之單環C3 -C4 環烷基； R7 係氫或C1 -C6 烷基； 各R8 獨立地係氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基； R11 及R12 各獨立地係氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、-CN、-OR9 、-CO2 R9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 或-NR9 C(=O)R10 或經取代或未經取代之單環C3 -C8 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之單環C2 -C5 雜環烷基或經取代或未經取代之單環C1 -C5 雜芳基； 各R9 獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基； 或相同N原子上之兩個R9 連同其等連接之該N原子一起形成經取代或未經取代之含N雜環；及 各R10 獨立地係經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基。 n係0至3。
在一些實施例中，各R9 獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C3 -C7 環烷基或經取代或未經取代之單環3至8員雜環烷基；或相同N原子上之兩個R9 連同其等連接之該N原子一起形成經取代或未經取代之含N雜環；及各R10 獨立地係經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C3 -C7 環烷基或經取代或未經取代之單環3至8員雜環烷基。在一些實施例中，各R9 獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基；或相同N原子上之兩個R9 連同其等連接之該N原子一起形成經取代或未經取代之含N雜環；及各R10 獨立地係經取代或未經取代之C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，各R9 獨立地係氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基；或相同N原子上之兩個R9 連同其等連接之該N原子一起形成經取代或未經取代之含N雜環；及各R10 獨立地係C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。
在一些實施例中，本文描述之化合物具有下列結構： 其中：係如表1中描述；  R3 係如表1中描述；  R4 係如表1中描述；  Rc 係如表1中描述；及  NR6 R7 係如表1中描述。
在一些實施例中，本文描述之化合物具有下列結構： 其中：係如表2中描述；  Rc 係如表2中描述；及  NR6 R7 係如表2中描述。
在一些實施例中，本文描述之化合物具有下列結構： 其中：  R11 係如表3中描述；  R12 係如表3中描述；及  NR6 R7 係如表3中描述。
在一些實施例中，本文描述之化合物具有下列結構： 其中：係如表4中描述；  Rc 係如表4中描述；及  NR6 R7 係如表4中描述。
在一些實施例中，本文描述之化合物具有下列結構： 其中：  Rc 係如表5中描述；  Rd 係如表5中描述；  Re 係如表5中描述；及  NR6 R7 係如表5中描述。
在一些實施例中，本文描述之化合物具有下列結構： 其中：  NR6 R7 係如表6中描述。
在一些實施例中，本文描述之化合物具有下列結構： 其中：  Rc 係如表7中描述；及  NR6 R7 係如表7中描述。
在一些實施例中，本文描述之化合物具有下列結構： 其中：  X為N或如本文描述之C-Ra ，  Y為N或CH，  Z為N或如本文描述之C-Rc ，  Rd 係如本文描述之，  Re 係如本文描述之或，及  R6 及R7 係如本文描述。
在一些實施例中，Rd 係如本文描述之或。
在一些實施例中，X為N。在一些實施例中，X為C-Ra 。在一些實施例中，X為CH。
在一些實施例中，Y為N。在一些實施例中，Y為CH。
在一些實施例中，Z為N。在一些實施例中，Z為如表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7中描述之C-Rc 。在一些實施例中，Z為CH。
在一些實施例中，X為CH，Y為N，及Z為如本文描述如表1、表2、表3、表4或表5中描述之C-Rc 。
在一些實施例中，X為CH，Y為CH，及Z為N。
在一些實施例中，X為N，Y為CH，及Z為如本文描述如表7中描述之C-Rc 。
在一些實施例中，Rd 係如表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7中描述之、或。
在一些實施例中，Rd 係如表1、表5、表6或表7中描述之。在一些實施例中，Rd 係如表1中描述之。在一些實施例中，Rd 係、、、、、、、、、、、 、、、、、、、、或。
在一些實施例中，Rd 係如表2中描述之。在一些實施例中，Rd 係、、、、、、、、、、、、、、或。
在一些實施例中，Rd 係如表3中描述之。在一些實施例中，Rd 係、、或。
在一些實施例中，Rd 係如表4中描述之。在一些實施例中，Rd 係、、、或。
在一些實施例中，Re 係如表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7中描述之或。
在一些實施例中，Re 係如表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7中描述之。在一些實施例中，Re係、、、、、、、、、、、、、或。
在一些實施例中，Re 係如表1、表2、表3、表4、表6或表7中描述之。在一些實施例中，Re 係、、、或。在一些實施例中，Re 係或。在一些實施例中，Re 係。在一些實施例中，Re 係。
在一些實施例中，Re 係如表5中描述之。在一些實施例中，Re 係。
在一些實施例中，R6 及R7 係如表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7中描述。在一些實施例中，係如表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7中描述。在一些實施例中，係、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。在一些實施例中，係、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
本文預期上文針對各種變量描述之基團之任何組合。在整個本說明書中，基團及其取代基係由熟習此項領域者選擇以提供穩定之部分及化合物。
本文描述之例示性化合物包括下表中描述之化合物：表 1 ：
將表1中之化合物命名為： 1-1：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N,5-雙(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-3：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-(3-氯-5-氟苯基)-5-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-4：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(2-氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-7：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基苯基)-N-環己基吡啶-3-甲醯胺； 1-8：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基苯基)-N-(1-甲基環丁基)吡啶-3-甲醯胺； 1-9：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-苯甲基-5-(3-氰基苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-10：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基苯基)-N-(4,4-二氟環己基)吡啶-3-甲醯胺； 1-11：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(3,3-二甲基環己基)-5-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-12：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-13：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-14：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(3,3-二氟環己基)-5-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-15：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-[1-(三氟甲基)環戊基]吡啶-3-甲醯胺； 1-16：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-17：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基) -5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-18：N-(金剛烷-2-基)-4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-19：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(1-乙基環丁基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-20：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,4,5-三氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-21：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-22：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(3,3-二甲基環丁基)吡啶-3-甲醯胺； 1-23：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-環丙基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-24：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(1-環丙基乙基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-25：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(二環丙基甲基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-26：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(環丙基甲基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-27：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-28：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(2,2, 2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺； 1-29：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-第三丁基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-30：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(3,3-二氟環丁基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-31：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(戊-3-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-32：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(1-甲基環丙基)甲基]吡啶-3-甲醯胺； 1-33：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(環丁基甲基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-34：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(1-甲基環丁基)吡啶-3-甲醯胺； 1-35：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-(3,3-二氟環丁基)吡啶-3-甲醯胺； 1-37：4-[(3R,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-38：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(3-甲基丁-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-39：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(2,4-二甲基戊-3-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-40：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-41：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-42：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-43：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2,2-二甲基環丙基)甲基]吡啶-3-甲醯胺； 1-44：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-45：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-46：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(2-甲基丙基)吡啶-3-甲醯胺； 1-47：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(1-氟環丁基)甲基]吡啶-3-甲醯胺； 1-48：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-49：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-50：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-51：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-52：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[反式-2-氟環己基]吡啶-3-甲醯胺； 1-53：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-54：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-55：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(反式-3-氟環丁基]吡啶-3-甲醯胺； 1-56：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(1-環丁基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-57：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(2-甲基丁基)吡啶-3-甲醯胺； 1-58：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(2-乙基丁基)吡啶-3-甲醯胺； 1-59：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[順式-3-氟環丁基]吡啶-3-甲醯胺； 1-60：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(4,4,4-三氟丁-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-61：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-(二環丙基甲基)吡啶-3-甲醯胺； 1-62：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(2,2-二氟丙基)吡啶-3-甲醯胺； 1-64：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-65：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-6-氰基-5-(3-氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-66：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-6-氰基-5-(3,4-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-67：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-68：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-(3,3-二氟環丁基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-69：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-70：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-71：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-72：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(戊-3-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-73：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-環庚基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-74：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-76：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(戊-3-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-77：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-78：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-環戊基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-79：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-(3,3-二氟環丁基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-80：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)-5-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲腈； 1-81：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-環己基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-82：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-環戊基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-83：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[順式-2-氟環己基]吡啶-3-甲醯胺； 1-84：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-5-(3-氯苯基)-6-氰基吡啶-3-甲醯胺； 1-85：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(2-甲基丙基)吡啶-3-甲醯胺； 1-86：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-(環丙基甲基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-87：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-環丁基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-88：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(噁烷-4-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-89：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(噁烷-3-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-90：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-氰基吡啶-3-甲醯胺； 1-91：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(丙-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-92：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺； 1-93：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-環己基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-94：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-95：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-3-甲醯胺； 1-96：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡啶-3-甲醯胺； 1-97：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-3-甲醯胺； 1-98：4-[(3S)-3-胺基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-101：4-[(3R,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-103：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-3-甲醯胺； 1-104：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺； 1-105：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺； 1-106：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺； 1-107：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺； 1-108：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(嘧啶-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺； 1-109：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(4-苯甲基哌嗪-1-羰基)-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-甲腈； 1-110：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(3-苯基丙基)吡啶-3-甲醯胺； 1-111：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(1-苯基哌啶-4-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-112：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-環己基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-113：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(2,2-二甲基噁烷-4-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-114：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(1,2-噁唑-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺； 1-115：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2-羥基苯基)甲基]吡啶-3-甲醯胺； 1-116：4-[(3R)-3-胺基-3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-118：4-[(3S)-3-胺基-3-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-120：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲醯胺； 1-122：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-123：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基-5-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-124：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3-氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-125：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-126：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[1-(嘧啶-2-基)乙基]吡啶-3-甲醯胺； 1-127：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲醯胺； 1-130：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-132：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[1-(1,2-噁唑-3-基)乙基]吡啶-3-甲醯胺； 1-133：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基]吡啶-3-甲醯胺； 1-135：4-[(3R,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-137：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(3,3-二氟環丁基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-138：4-[(3R,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡啶-3-甲醯胺； 1-140：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-141：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-143：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]吡啶-3-甲醯胺； 1-144：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-145：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-3,3-二氟環戊基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-146：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(3,3-二氟環丁基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-147：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-149：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲醯胺； 1-150：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-151：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-152：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-153：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基-5-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-154：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲氧基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲醯胺； 1-163：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-164：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-165：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-168：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-171：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-172：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(3,3-二氟環丁基)-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-173：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-174：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(4,4-二氟環己基)-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-175：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-176：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-乙氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-177：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-(2,2-二氟乙氧基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-178：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-179：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-甲醯胺； 1-180：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-181：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-184：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-188：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-189：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 1-190：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺； 1-191：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-環丙氧基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-192：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-193：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)環己基]吡啶-3-甲醯胺； 1-194：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-195：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 1-196：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-{3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基}-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-197：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 1-198：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 1-199：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 1-200：2-({4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-[(4,4-二氟環己基)胺甲醯基]-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)乙酸乙酯； 1-201：3-({4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-[(4,4-二氟環己基)胺甲醯基]-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)丙酸乙酯； 1-202：4-({4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-[(4,4-二氟環己基)胺甲醯基]-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)丁酸乙酯； 1-203：2-({4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-[(4,4-二氟環己基)胺甲醯基]-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)乙酸 1-204：3-({4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-[(4,4-二氟環己基)胺甲醯基]-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)丙酸； 1-205：4-({4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-[(4,4-二氟環己基)胺甲醯基]-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)丁酸； 1-209：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 1-210：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-環己基-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 1-211：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 1-212：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-213：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-環己基-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 1-214：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 1-215：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 1-216：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-{3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基}-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 1-217：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-{3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基}-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 1-218：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-(環丙基甲基)-5-(3,5-二氟苯基)-N-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-219：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-222：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-223：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(1-羥基環戊基)甲基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-224：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(1-環丙基-2-羥基乙基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-225：4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-226：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-227：4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-228：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-229：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-230：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-231：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-232：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-233：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-234：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-{3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基}吡啶-3-甲醯胺； 1-235：(3S)-1-[3-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基-5-(哌啶-1-羰基)吡啶-4-基]吡咯啶-3-胺； 1-236：(3S)-1-[3-(3,5-二氟苯基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基吡啶-4-基]吡咯啶-3-胺； 1-237：(3S)-1-[3-(3,5-二氟苯基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基吡啶-4-基]吡咯啶-3-胺； 1-238：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲氧基-N-[(1,2-噁唑-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺； 1-239：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲氧基-N-[(1,2-噁唑-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺； 1-240：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲氧基-N-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-3-甲醯胺； 1-241：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲氧基-N-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-3-甲醯胺； 1-242：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲基-N-[(1,2-噁唑-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺； 1-243：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲基-N-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-3-甲醯胺； 1-244：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-氰基-N-[(1,2-噁唑-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺； 1-245：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-氰基-N-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-3-甲醯胺； 1-246：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-甲醯胺； 1-247：2-({4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺甲醯基}-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)乙酸； 1-259：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-260：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-261：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-262：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-263：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-264：3-({4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺甲醯基}-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)丙酸； 1-265：4-({4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺甲醯基}-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)丁酸； 1-266：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-[(氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-3-甲醯胺； 1-267：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-(苯甲氧基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-268：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-N-(4,4-二氟環己基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-269：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-N-(3,3-二氟環丁基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-272：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-273：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-{3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基}-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-275：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-6-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-276：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-277：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-(4,4-二氟環己基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-278：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-{3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基}-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-279：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-280：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-281：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-環丙基-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-282：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-283：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-284：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-(4,4-二氟環己基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-285：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-(3,3-二氟環丁基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-286：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-{3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基}-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-287：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-288：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,4-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-289：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-4-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-290：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-環丙基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺。
在一些實施例中，本文提供表1中描述之化合物之醫藥上可接受之鹽。表 2 ：
化合物編號 R6 R7 N Rc
1-5 H
1-6 H
1-121 CN
1-128 CN
1-129 CN
1-131 H
1-134 CN
1-142 H
1-148 CH3
1-155 CH3
1-156 CH3
1-157 CH3
1-158 CH3
1-159 CH3
1-160 CH3
1-166 OCH3
1-167 OCH3
1-169 CN
1-170 CN
1-185 OCH3
1-187 OCH3
1-206 CF3
1-208 CF3
1-248 CN
1-249 CN
1-250 CN
1-251 CN
1-252 CN
1-253 CN
1-254 CN
1-255 CH3
1-256 CH3
1-257 CH3
1-258 CH3
1-270 CN
1-271 CN
將表2中之化合物命名為： 1-5：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-2'-氰基-N-(3-甲基苯基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-6：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(3,5-二甲基苯基)-2'-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-121：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-128：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-129：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-2'-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-131：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-2',6'-二甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-134：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(1,2-噁唑-4-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-142：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5'-氟-[3,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-148：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-155：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-156：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-157：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-2'-甲氧基-2-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-158：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5'-氯-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-2-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-159：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-160：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5'-氟-2-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-166：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-2-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-167：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5'-氯-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-2-甲氧基-[3,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-169：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-氰基-2'-(三氟甲基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-170：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-氰基-2'-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-185：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-187：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-206：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-2'-乙氧基-2-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-208：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-248：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-氰基-N-環戊基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-249：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-氰基-N-(戊-3-基)-2'-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-250：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-氰基-N-(2-甲基丙基)-2'-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-251：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-丁基-2-氰基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-252：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-氰基-N-環己基-2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-253：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-氰基-2'-甲氧基-N-(戊-3-基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-254：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-氰基-N-環戊基-2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-255：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-環己基-2'-甲氧基-2-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-256：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-環戊基-2'-甲氧基-2-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-257：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-環己基-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-258：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-環戊基-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺； 1-270：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-氰基-2'-甲氧基-N-(2-甲基丙基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺。
在一些實施例中，本文提供表2中描述之化合物之醫藥上可接受之鹽。表 3 ： *外消旋
將表3中之化合物命名為： 2-1：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-乙基-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-2：(3S)-3-甲基-1-[3-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(吡咯啶-1-羰基)吡啶-4-基]吡咯啶-3-胺； 2-3：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-乙基-N-甲基-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-4：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-環戊基-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-5：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-(氧雜環戊烷-3-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-6：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-苯基吡啶-3-甲醯胺； 2-7：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺； 2-8：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-9：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(2-羥基乙基)-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-10：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-甲基-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺； 2-11：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 2-12：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-環丙基-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-13：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(環丙基甲基)-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-14：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(1-環丙基乙基)-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-15：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-16：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-環戊基-N-甲基-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-17：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(4,4-二氟環己基)-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-18：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 2-19：(3S)-1-[3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]-3-甲基吡咯啶-3-胺； 2-20：(3S)-1-[3-(2,2-二甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]-3-甲基吡咯啶-3-胺； 2-21：(3S)-1-[3-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]-3-甲基吡咯啶-3-胺； 2-22：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-環丙基-N-甲基-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-23：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(環丙基甲基)-N-甲基-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-24：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(4-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 2-25：(3S)-1-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]-3-甲基吡咯啶-3-胺； 2-26：(3S)-1-(3-{2-氮雜三環[3.3.1.1³,⁷]癸烷-2-羰基}-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-胺； 2-27：(3S)-1-[3-(3-第三丁基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]-3-甲基吡咯啶-3-胺； 2-28：(3S)-1-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基}-3-甲基吡咯啶-3-胺； 2-29：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-N-甲基-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-30：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(7-氟-4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 2-31：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(環丁基甲基)-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-32：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-(4,4,4-三氟丁-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-33：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-{雙環[2.2.1]庚-1-基}-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-34：(3S)-1-[3-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-羰基)-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]-3-甲基吡咯啶-3-胺； 2-35：(3S)-1-(3-{2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羰基}-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-胺； 2-36：(3S)-3-甲基-1-[3-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-[2-(丙-2-基)吡咯啶-1-羰基]吡啶-4-基]吡咯啶-3-胺； 2-37：(3S)-1-{3-[(3aR)-八氫環戊[b]吡咯-1-羰基]-5-(4-甲基-1H-1,3 -苯并二唑-2-基)吡啶-4-基}-3-甲基吡咯啶-3-胺； 2-38：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-環己基-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-39：(3S)-1-(3-{5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羰基}-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-胺； 2-40：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 2-41：(3S)-3-甲基-1-[3-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-羰基]吡啶-4-基]吡咯啶-3-胺； 2-42：(3S)-1-[3-(3-環丙基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]-3-甲基吡咯啶-3-胺； 2-43：(3S)-1-[3-(2-環丙基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]-3-甲基吡咯啶-3-胺； 2-44：(3S)-3-甲基-1-[3-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-羰基]吡啶-4-基]吡咯啶-3-胺； 2-45：(3S)-1-(3-{2-氮雜三環[3.3.1.1³,⁷]癸烷-2-羰基}-5-(7-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-胺。
在一些實施例中，本文提供表3中描述之化合物之醫藥上可接受之鹽。表 4 ：
化合物 編號 R6 R7 N Rc
1-161 H
1-162 H
1-182 OCH3
1-183 OCH3
1-186 OCH3
將表4中之化合物命名為： 1-161：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-162：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-甲醯胺； 1-182：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-183：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-186：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺。
在一些實施例中，本文提供表4中描述之化合物之醫藥上可接受之鹽。表 5 ：
化合物 編號 R6 R7 N Re Rd Rc
1-2 H
1-36 H
1-63 H
1-75 H CN
1-99 CN
1-100 CN
1-102 CN
1-117 CN
1-119 CN
1-136 CN
1-139 CN
1-220 CN
1-221 CN
1-274 Br OCH3
*絕對立體化學未確定
將表5中之化合物命名為： 1-2：4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N,5-雙(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-36：4-[3-胺基-3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-63：4-[3-(1-胺基乙基)氮雜環丁烷-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-75：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-6-氰基吡啶-3-甲醯胺； 1-99：4-[(3R)-3-胺基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-100：4-[3-(1-胺基乙基)氮雜環丁烷-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-102：4-[(3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-117：4-[(3S)-3-胺基-3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-119：4-[(3R)-3-胺基-3-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-136：4-[(3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-139：4-[(3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡啶-3-甲醯胺； 1-220：4-[(3S)-3-胺基-3-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-221：4-[(3R)-3-胺基-3-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-274：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-溴-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺。
在一些實施例中，本文提供表5中描述之化合物之醫藥上可接受之鹽。表 6 ：
化合物編號 R6 R7 N
3-1
3-2
3-3
3-4
3-5
3-6
3-7
3-8
將表6中之化合物命名為： 3-1：3-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-甲醯胺； 3-2：3-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-環己基-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-甲醯胺； 3-3：3-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-(3,5-二氟苯基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-4-甲醯胺； 3-4：3-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(二環丙基甲基)-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-甲醯胺； 3-5：3-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-{雙環[2.2.1]庚-1-基}-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-甲醯胺； 3-6：3-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-環庚基-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-甲醯胺； 3-7：N-(金剛烷-1-基)-3-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-甲醯胺； 3-8：3-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-環戊基-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-甲醯胺。
在一些實施例中，本文提供表6中描述之化合物之醫藥上可接受之鹽。表 7 ：
化合物 編號 R6 R7 N Rc
4-1 Cl
4-2 CH3
4-3 CN
4-4 COOCH3
4-5 CONH2
將表7中之化合物命名為： 4-1：3-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-氯-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-4-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-甲醯胺； 4-2：3-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-4-(3,5-二氟苯基)-5-甲基吡啶-2-甲醯胺； 4-3：3-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-4-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-甲醯胺； 4-4：5-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺甲醯基}-4-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-羧酸甲酯； 4-5：3-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N2-[(1S)-1-環丙基乙基]-4-(3,5-二氟苯基)吡啶-2,5-二甲醯胺。
在一些實施例中，本文提供表7中描述之化合物之醫藥上可接受之鹽。
在一項態樣中，本文描述之化合物係以醫藥上可接受之鹽之形式。同樣，具有相同類型活性之此等化合物之活性代謝物亦包括於本發明之範圍內。另外，本文描述之化合物可以與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及類似物)之非溶劑化及溶劑化形式存在。本文呈現之化合物之溶劑化形式也認為係本文揭示的。
如本文使用，「醫藥上可接受」係指不消除化合物之生物活性或性質且相對無毒之材料(諸如載劑或稀釋劑)，即，該材料向個體投與而不引起非所需之生物效應或以有害之方式與其中含有之組合物之成分中之任何一者相互作用。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指治療活性劑之形式，其由治療活性劑之陽離子形式與合適之陰離子之組合，或在替代實施例中，治療活性劑之陰離子形式與合適之陽離子之組合構成。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。P. H. Stahl及C. G. Wermuth編，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002。醫藥鹽通常比非離物質在胃及腸液中之更可溶且可更快溶解，及因此適用於固體劑型。此外，因為其等溶解度通常隨pH變化，所以在消化道之一部分或另一部分中選擇性溶解係可能的且此能力可作為延遲及持續釋放行為之一項態樣操作。同樣，因為成鹽分子可以中性形式平衡，所以通過生物膜之通路可經調節。
在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽係藉由使式(I)化合物與酸反應獲得。在一些實施例中，式(I)化合物(即，游離鹼形式)為鹼性的並與有機酸或無機酸反應。無機酸包括(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及偏磷酸。有機酸包括(但不限於) 1-羥基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羥基乙磺酸；2-側氧戊二酸；4-乙醯胺基苯甲酸；4-胺基水楊酸；乙酸；己二酸；抗壞血酸(L)；天冬胺酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟腦酸(+)；樟腦-10-磺酸(+)；羊脂酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))；羊油酸(caproic acid)(己酸(hexanoic acid))；羊羶酸(caprylic acid)(辛酸(octanoic acid))；碳酸；肉桂酸；檸檬酸；環己烷胺磺酸(cycamic acid)；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富馬酸；半乳糖酸；龍膽酸；葡萄糖庚酸(D)；葡萄糖酸(D)；葡萄醣醛酸(D)；麩胺酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；馬尿酸；異丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；馬來酸；蘋果酸(-L)；丙二酸；扁桃酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；菸鹼酸；油酸；草酸；棕櫚酸；雙羥萘酸；磷酸；丙酸；焦麩胺酸(-L)；水楊酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；及十一碳烯酸。
在一些實施例中，將式(I)化合物製備為氯化物鹽、硫酸鹽、溴化物鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽。
在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽係藉由使式(I)化合物與鹼反應獲得。在一些實施例中，式(I)化合物為酸性的且與鹼反應。在此等情況下，式(I)化合物之酸性質子係經金屬離子(例如，鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或鋁離子)置換。在一些情況下，本文描述之化合物與有機鹼諸如(但不限於)乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二環己基胺、參(羥甲基)甲胺配位。在其他情況下，本文描述之化合物與胺基酸諸如(但不限於)精胺酸、離胺酸及類似物形成鹽。用於與包括酸性質子之化合物形成鹽之可接受之無機鹼包括(但不限於)氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及類似物。在一些實施例中，將本文提供之化合物製備為鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽或銨鹽。
應瞭解對醫藥上可接受之鹽之提及包括溶劑加成形式。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，及係在以醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及類似物)結晶之過程期間形成。當溶劑為水時，形成水合物，或當溶劑為醇時，形成醇化物。本文描述之化合物之溶劑合物係在本文描述之過程期間便利地製備或形成。另外，本文提供之化合物視需要以非溶劑化形式及溶劑化形式存在。
本文描述之方法及調配物包括使用具有式(I)結構之化合物之N-氧化物(視需要)或醫藥上可接受之鹽，及具有相同類型活性之此等化合物之活性代謝物。
在一些實施例中，式(I)化合物之有機基團(例如，烷基、芳環)上之位點易於發生各種代謝反應。有機基團上引入適當之取代基將減少、最小化或消除此代謝途徑。在特定實施例中，減少或消除芳環對代謝反應之易感性之適當之取代基係(僅以實例說明之)鹵素、氘、烷基、鹵烷基或氘烷基。
在另一實施例中，本文描述之化合物係經同位素標記(例如，經放射性同位素標記)或藉由其他方式標記，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
本文描述之化合物包括經同位素標記之化合物，其等係與彼等本文呈現之各種式及結構中列舉者相同，但實際上一或多個原子係經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物內之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷之同位素，諸如，例如，2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、35 S、18 F、36 Cl、123 I、124 I、125 I、131 I、32 P及33 P。在一項態樣中，本文描述之經同位素標記之化合物(例如彼等其中併入放射性同位素(諸如3 H及14 C)者)係適用於藥物及/或受質組織分佈分析中。在一項態樣中，以諸如氘之同位素取代提供某些治療優點，其等源自於更高之代謝穩定性，諸如，例如，增加之活體內半衰期或減小之劑量需求。
在一些實施例中，式(I)化合物具有一或多個立體中心及各立體中心獨立地以R或S構型存在。在一些實施例中，該式(I)化合物以R構型存在。在一些實施例中，該式(I)化合物以S構型存在。本文呈現之化合物包括所有非對映體、個別對映體、阻轉異構體及差向異構體形式，及其適當之混合物。本文提供之化合物及方法包括所有順式(cis)、反式(trans)、順式(syn)、反式(anti)、順式(entgegen) (E)及反式(zusammen) (Z)異構體，及其適當之混合物。
個別立體異構體係(視需要)藉由諸如以下之方法來獲得：藉由對掌性層析管柱立體選擇性合成及/或分離立體異構體，或藉由非對掌性或對掌性層析管柱分離非對映體，或在適當之溶劑或溶劑之混合物中結晶或再結晶。在某些實施例中，式(I)化合物係藉由使該化合物之外消旋混合物與光學活性光學分割劑反應以形成一對非對映異構之化合物/鹽，分離該等非對映體並回收光學純之個別對映體，製備為其等個別立體異構體。在一些實施例中，個別對映體之分割係使用本文描述之化合物之共價非對映體衍生物進行。在另一實施例中，非對映體係藉由分離/分割技術基於溶解度之差異來分離。在其他實施例中，立體異構體之分離係藉由層析術，或藉由形成非對映體鹽及藉由再結晶或層析術或其任何組合分離進行。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen，「Enantiomers, Racemates and Resolutions」，John Wiley及Sons, Inc., 1981。在一些實施例中，立體異構體係藉由立體選擇性合成獲得。
在一些實施例中，將本文描述之化合物製備為前藥。「前藥」係指活體內轉化為原型藥之藥劑。前藥通常為有用的，因為在一些情況下，其等比原型藥更容易投與。其等(例如)藉由經口投與為可生物利用的，而原型藥則不為可生物利用的。此外或替代地，相較於原型藥，該前藥在醫藥組合物中亦具有經改善之溶解度。在一些實施例中，前藥之設計增加有效之水溶性。前藥之一實例(但不限於)本文描述之化合物，其係作為酯(「該前藥」)投與，但然後經代謝水解以提供活性實體。前藥之另一實例為與酸性基團結合之短肽(聚胺基酸)，其中該肽係經代謝以顯示活性部分。在某些實施例中，一經活體內投與，則前藥係經化學轉化為該化合物之生物、醫藥或治療活性形式。在某些實施例中，前藥係藉由一或多個步驟或方法酶促代謝為該化合物之生物、醫藥或治療活性形式。
本文描述之化合物之前藥包括(但不限於)酯、醚、碳酸鹽、硫碳酸鹽、N-醯基衍生物、N-醯氧基烷基衍生物、N-烷氧基醯基衍生物、第三胺之第四衍生物、N-曼尼希鹼(N-Mannich base)、席夫鹼(Schiff base)、胺基酸結合物、磷酸酯及磺酸酯。參見例如Design of Prodrugs, Bundgaard, A.編，Elseview, 1985及Method in Enzymology, Widder, K.等人編；Academic, 1985，第42卷，第309至396頁；Bundgaard, H. 於A Textbook of Drug Design and Development中之「Design and Application of Prodrugs」，Krosgaard-Larsen及H. Bundgaard編，1991，第5章，第113至191頁；及Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38，其等中之各者係以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，本文揭示之化合物中之羥基係用於形成前藥，其中將該羥基併入醯氧基烷基酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚及類似物內。在一些實施例中，本文揭示之化合物中之羥基為前藥，其中該羥基然後經活體內代謝以提供羧酸基團。在一些實施例中，羧基係用於提供酯或醯胺(即，該前藥)，其然後經活體內代謝以提供羧酸基團。在一些實施例中，將本文描述之化合物製備為烷基酯前藥。
本文描述之化合物之前藥形式(其中該前藥經活體內代謝以產生如本文闡述之式(I)化合物)係包括於申請專利範圍之範圍內。在一些情況下，本文描述之化合物中之一些為另一衍生物或活性化合物之前藥。
在一些實施例中，羥基、胺基及/或羧酸基團中之任何一者係以合適之方式官能化以提供前藥部分。在一些實施例中，該前藥部分係如上文描述。
在額外或其他實施例中，本文描述之化合物一經向有需要之生物體投與即經代謝以產生代謝物，其然後用於產生所需效應，包括所需之治療效應。
本文揭示之化合物之「代謝物」為當該化合物經代謝時形成之該化合物之衍生物。術語「活性代謝物」係指當化合物係經代謝時形成之該化合物之生物活性衍生物。如本文使用，術語「經代謝」係指生物體改變特定物質之過程之總和(包括(但不限於)水解反應及由酶催化之反應)。因此，酶可對化合物產生特定之結構變更。例如，細胞色素P450催化各種氧化及還原反應，而尿苷二磷酸葡醣醛酸轉移酶催化經活化之葡醣醛酸分子轉移至芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游離巰基。本文揭示之化合物之代謝物係視需要藉由向宿主投與化合物並分析來自該宿主之組織樣本，或藉由以肝細胞活體外培養化合物並分析所得化合物識別。
在一些情況下，雜環可以互變異構形式存在。在此等狀況下，應瞭解該等化合物之結構以一種互變異構形式闡述或命名，但可以替代之互變異構形式闡述或命名。替代之互變異構形式明確包括於本發明中，諸如，例如，下文闡述之結構。例如，苯并咪唑或咪唑可以下列互變異構形式存在： 化合物之合成
本文描述之式(I)化合物係使用標準合成技術或使用此項技術中已知的方法與本文描述之方法之組合合成。
除非本文另有指示，否則採用質譜、NMR、HPLC之習知方法。
化合物係使用標準有機化學技術諸如彼等描述於(例如) March’s Advanced Organic Chemistry，第6版，John Wiley and Sons, Inc中者製備。可採用本文描述之合成轉化之替代反應條件，諸如溶劑、反應溫度、反應時間及不同之化學試劑及其他反應條件之變化。
在一些實施例中，本文描述之化合物係如方案A中描述製備。 方案A：
以受保護之胺基吡咯啶酮進行I之親核取代提供中間物II，其接著藉由有機金屬偶合反應諸如與硼酸(Rd B(OH)2 )或其酯或有機三氟硼酸酯(Rd BF3 K)之鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)反應轉化為中間物III。用氧化劑(諸如NaClO2 )處理醛III，以產生相應之酸IV，其在偶合劑(諸如HATU或1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(戈塞茲試劑(Ghosez’s reagent)))之存在下，與胺偶合以產生醯胺中間物V。或者，用氧化試劑(諸如NaClO2 )處理醛II以產生酸VII，其可在偶合劑(諸如HATU)之存在下與胺反應以產生醯胺中間物VIII。此化合物經歷有機金屬偶合反應(諸如鈴木-宮浦反應)以產生化合物V。使用適當之脫保護方法移除保護基產生最終化合物VI。
在一些其他實施例中，本文描述之化合物係如方案B中描述製備。 方案B：
以受保護之胺基吡咯啶進行IX之親核取代提供中間物X，其係經鹵化以提供化合物XI。接著，XI係藉由與硼酸(Rd B(OH)2 )或其酯或有機三氟硼酸酯(Rd BF3 K)之有機金屬偶合反應(諸如鈴木-宮浦反應)轉化為中間物XII。化合物XII係使用有機金屬氰化反應轉化為腈XIII，其用氧化劑(諸如NaClO2 )處理以產生酸XIV。此化合物可在偶合劑(諸如HATU)之存在下與胺反應以產生醯胺XV。或者，4,6-二氯菸鹼酸酯XVII係藉由有機金屬氰化反應轉化為腈XVIII，其經歷以受保護之胺基吡咯啶之親核取代以產生中間物XIX。接著，此化合物用鹵化試劑(諸如NBS或1-溴吡咯啶-2,5-二酮)處理以產生XX。中間物XX使用有機金屬偶合反應(諸如鈴木-宮浦反應)轉化為XXI，其在鹼之存在下水解為酸XIV。中間物XIX亦可轉化為酸XXV，使其與胺反應以產生醯胺XXVI。後續鹵化，接著有機金屬偶合反應(諸如鈴木-宮浦反應)產生中間物XV。中間物XXVI亦使用不同之方法合成。以受保護之胺基吡咯啶進行XVII之親核取代提供中間物XXII，其在鹼性條件下水解，接著與適當之胺偶合以產生醯胺XXIII。此化合物係經歷有機金屬羰基化條件及將所得酯XIV轉化為相應之醯胺，其可容易脫水成腈XXVI。使用適當之脫保護方法移除中間物XV之保護基產生最終化合物XVI。
在一些其他實施例中，本文描述之化合物係如方案C中描述製備。 方案C：
以受保護之胺基吡咯啶進行IX之親核取代提供中間物X，其經溴化以提供中間物XI。接著，化合物XI係藉由有機金屬偶合反應(諸如鈴木-宮浦反應)轉化為中間物XII，其經歷另一有機金屬偶合反應以引入Rc 基團來提供XXVIII。此化合物用諸如NaClO2 之氧化劑處理以產生酸XXIX，其可在偶合劑(諸如HATU或戈塞茲試劑)之存在下與胺反應以產生醯胺XXX。或者，以受保護之胺基吡咯啶進行4,6-二氯菸鹼酸酯XVII之親核取代提供中間物XXXII，其在鹼性條件下水解，接著與胺偶合以產生醯胺XXXIII。此化合物係藉由有機金屬偶合反應以引入Rc 基團來轉化為中間物XXXIV。中間物XXXIV之鹵化導致中間物XXXV之形成，其可藉由有機金屬偶合反應(諸如鈴木-宮浦反應)轉化為化合物XXX。或者，將4,6-二氯菸鹼酸酯XVII轉化為XXXII，然後藉由有機金屬偶合反應轉化為XXXVI，接著鹵化，以提供化合物XXVII。此化合物係藉由有機金屬偶合反應(諸如鈴木-宮浦反應)轉化為中間物XXXVIII，其在鹼性條件下水解以產生酸XXIX。使用適當之脫保護方法移除中間物XXX之保護基產生最終化合物XXXI。
在一些其他實施例中，本文描述之化合物係如方案D中描述製備。 方案D：
以受保護之胺基吡咯啶進行4,6-二氯菸鹼酸酯XVII之親核取代提供中間物XXXII，其係用醇鹽在有或無有機金屬觸媒之情況下處理以產生化合物XXXIX。後續鹵化接著有機金屬偶合反應(諸如鈴木-宮浦反應)提供中間物XLI。此化合物在鹼性條件下轉化為酸XLII，在偶合劑(諸如HATU或戈塞茲試劑)之存在下與胺偶合以產生醯胺XLIII。使用適當之脫保護方法移除中間物XLIII之保護基產生最終化合物XLIV。或者，酯XXXII在鹼性條件下轉化為酸XLV，其在偶合劑(諸如HATU或戈塞茲試劑)之存在下與胺偶合以產生醯胺XLVI。後續鹵化，接著有機金屬偶合反應(諸如鈴木-宮浦反應)提供中間物XLVIII。使用適當之脫保護方法移除保護基，接著用醇鹽處理導致最終化合物XLIV之形成。
在一些其他實施例中，本文描述之化合物係如方案E中描述製備。 方案E：
以受保護之胺基吡咯啶進行I之親核取代提供中間物II，其係藉由在濕DMF或NMP或DMSO或其他溶劑中在有或無Na2 S2 O5 之情況下在大氣氧下加熱，用1,2-二胺基苯處理，以產生苯并咪唑LII。接著，LII係藉由有機金屬羰基化反應轉化為酯LIII。或者，化合物II可藉由有機金屬羰基化反應轉化為酯L，其係藉由在濕DMF或NMP或DMSO或其他溶劑中在有或無Na2 S2 O5 之情況下在大氣氧下加熱，用1,2-二胺基苯處理，以產生苯并咪唑LIII。或者，醛I可藉由在濕DMF或NMP或DMSO或其他溶劑中在有或無Na2 S2 O5 之情況下在大氣氧下加熱，與1,2-二胺基苯反應，以產生咪唑LI，其經歷以受保護之胺基吡咯啶進行親核取代以產生中間物LII。接著，酯LIII在鹼性條件下轉化為酸LIV，其在偶聯劑(諸如HATU)之存在下，用胺處理以產生醯胺LV。使用適當之脫保護方法移除保護基產生最終化合物LVI。
在一些其他實施例中，本文描述之化合物係如方案F中描述製備。 方案F：
以受保護之胺基吡咯啶進行LVII之親核取代提供中間物LVIII，其係藉由有機金屬偶合反應(諸如鈴木-宮浦反應)轉化為化合物LIX。酯LIX之鹼性水解導致酸LX之形成，酸LX在醯胺偶合劑(諸如HATU)之存在下與胺反應以產生中間物LXI。使用適當之脫保護方法移除保護基產生最終化合物LXII。
在一些其他實施例中，本文描述之化合物係如方案G中描述製備。 方案G：
溴-吡啶LXIII之過渡金屬催化氰化提供腈中間物LXIV，其經歷碘化以在強鹼(諸如LDA)之存在下產生LXV。化合物LXV係藉由有機金屬偶合反應(諸如鈴木-宮浦反應)轉化為中間物LXVI。以受保護之胺基吡咯啶進行後續親核取代提供間物LXVII，其係在鹼性條件水解為酸LXVIII。化合物LXVIII係用胺在偶合劑(諸如HATU)之存在下處理以產生醯胺LXIX。使用適當之脫保護方法移除保護基產生最終化合物LXX。化合物LXIX可藉由有機金屬偶合反應(諸如鈴木-宮浦反應)轉化為中間物LXXI。使用適當之脫保護方法移除保護基產生最終化合物LXXII。
在一些實施例中，化合物係如實例中描述製備。某些術語
除非本文另有規定，否則本申請案中使用之下列術語具有下文給定之定義。術語「包括(including)」及其他形式，諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」之用途係非限制性的。本文使用之章節標題係僅出於組織目的且不應視為限制本文描述之標的。
如本文使用，C1 -Cx 包括C1 -C2 、C1 -C3 …C1 -Cx 。僅以實例說明之，指定為「C1 -C6 」之基團指示該部分中存在一至六個碳原子，即含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子之基團。因此，僅以實例說明之，「C1 -C4 烷基」指示烷基中存在一至四個碳原子，即，該烷基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基之中。
「烷基」係指脂族烴基。該烷基為分支鏈或直鏈。在一些實施例中，該「烷基」具有1至10個碳原子，即C1 -C10 烷基。儘管本定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「烷基」之出現，但每當其出現在本文中時，諸如「1至10」之數值範圍係指在給定範圍內之各整數；例如，「1至10個碳原子」意謂該烷基由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，多達及包括10個碳原子構成。在一些實施例中，烷基為C1 -C6 烷基。在一項態樣中，該烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。典型之烷基包括(但不應以任何方式限制為)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、新戊基或己基。
「伸烷基」係指二價烷基。上文提及之單價烷基中之任何一者可為藉由自該烷基提取第二氫原子產生之伸烷基。在一些實施例中，伸烷基為C1 -C6 伸烷基。在其他實施例中，伸烷基為C1 -C4 伸烷基。典型之伸烷基包括(但不限於) -CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -及類似物。在一些實施例中，伸烷基係-CH2 -。
「烷氧基」係指(烷基)O-基團，其中烷基係如本文定義。
術語「烷基胺」係指-N(烷基)x Hy 基團，其中x為0且y為2或其中x為1且y為1或其中x為2且y為0。
「羥基烷基」係指其中一個氫原子係經羥基置換之烷基。在一些實施例中，羥基烷基為C1 -C4 羥基烷基。典型之羥基烷基包括(但不限於) -CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 CH2 OH及類似物。
「胺基烷基」係指其中一個氫原子係經胺基置換之烷基。在一些實施例中，胺基烷基為C1 -C4 胺基烷基。典型之胺基烷基包括(但不限於) -CH2 NH2 、-CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 及類似物。
術語「烯基」係指其中存在至少一個碳-碳雙鍵之烷基之類型。在一項實施例中，烯基具有式-C(R)=CR2 ，其中R係指該烯基之剩餘部分，其可為相同或不同的。在一些實施例中，R為H或烷基。在一些實施例中，烯基係選自乙烯基(ethenyl) (即，乙烯基(vinyl))、丙烯基(即，烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基及類似物。烯基之非限制性實例包括-CH=CH2 、-C(CH3 )=CH2 、-CH=CHCH3 、-C(CH3 )=CHCH3 及-CH2 CH=CH2 。
術語「炔基」係指其中存在至少一個碳-碳三鍵之烷基之類型。在一項實施例中，烯基具有式-C≡C-R，其中R係指該炔基之剩餘部分。在一些實施例中，R為H或烷基。在一些實施例中，炔基係選自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及類似物。炔基之非限制性實例包括-C≡CH、-C≡CCH3 、-C≡CCH2 CH3 、-CH2 C≡CH。
術語「雜烷基」係指其中烷基之一或多個骨架原子係選自除碳外之原子(例如，氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-、硫或其組合)之烷基。雜烷基係於該雜烷基之碳原子處結合至分子之剩餘部分。在一項態樣中，雜烷基為C1 -C6 雜烷基。
術語「芳族」係指具有含有4n+2個π電子之非定域π-電子系統之平面環，其中n係整數。術語「芳族」包括碳環形芳基(「芳基」，例如，苯基)及雜環芳基(或「雜芳基」或「雜芳族」)基團(例如，吡啶)。該術語包括單環或稠環多環(即，共用相鄰對之碳原子之環)基團。
術語「碳環形」或「碳環」係指環或環系統，其中形成該環之骨架之原子均為碳原子。因此，該術語將「雜環形」環或「雜環」與碳環形加以區分，其中該環骨架含有至少一個不同於碳之原子。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環中之至少一者為芳族的。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環均為芳族的。碳環包括芳基及環烷基。
如本文使用，術語「芳基」係指其中形成該環之原子中之各者均為碳原子之芳環。在一項態樣中，芳基為苯基或萘基。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為苯基、萘基、二氫茚基、茚基或四氫萘基。在一些實施例中，芳基為C6 -C10 芳基。取決於結構，芳基為單自由基或雙自由基的(即，伸芳基)。
術語「環烷基」係指單環或多環脂族、非芳族基團，其中形成該環之原子(即，骨架原子)中之各者均為碳原子。在一些實施例中，環烷基為螺環或橋接化合物。在一些實施例中，環烷基係視需要與芳環稠合，及結合點係於非芳環碳原子之碳處。環烷基包括具有3至10個環原子之基團。在一些實施例中，環烷基係選自環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、螺[2.2]戊基、降冰片基及雙環[1.1.1]戊基之中。在一些實施例中，環烷基為C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，環烷基為C3 -C4 環烷基。
術語「鹵基」或者「鹵素」或「鹵化物」意謂氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，鹵基為氟、氯或溴。
術語「氟烷基」係指其中一或多個氫原子經氟原子置換之烷基。在一項態樣中，氟烷基為C1 -C6 氟烷基。
術語「雜環」或「雜環形」係指環中含有一至四個雜原子之雜芳環(亦稱為雜芳基)及雜環烷基環，其中環中之各雜原子係選自O、S及N，其中各雜環基團於其環系統中具有3至10個原子，及前提條件為任何環不含有兩個相鄰O或S原子。非芳族雜環基團(亦稱為雜環烷基)包括於其環系統中具有3至10個原子之環及芳族雜環基團包括於其環系統中具有5至10個原子之環。該等雜環基團包括苯并稠合環系統。非芳族雜環基團之實例為吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑烷酮基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮呯基、二氮呯基、硫氮呯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二噁烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫雜環戊基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、異吲哚啉-1-酮基、異吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮基、異吲哚啉-1,3-二亞硫醯基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基及喹啉嗪基。芳族雜環基團之實例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌嗪基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基及呋喃啶基。前述基團為C-結合(或C-連接)或N-結合的，其中此為可能的。例如，自吡咯衍生之基團包括吡咯-1-基(N-結合)或吡咯-3-基(C-結合)。此外，自咪唑衍生之基團包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均N-結合)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均C-結合)。該等雜環基團包括苯并-稠合環系統。非芳族雜環係視需要經一或兩個側氧基(=O)部分取代，諸如吡咯啶-2-酮。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環中之至少一者為芳族的。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環均為芳族的。
術語「雜芳基」或者「雜芳族」係指包括選自氮、氧及硫之一或多個環雜原子之芳基。雜芳基之說明性實例包括單環雜芳基及雙環雜芳基。單環雜芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、噠嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基及呋呫基。單環雜芳基包括吲哚嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、異喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶及蝶啶。在一些實施例中，雜芳基之環含有0至4個N原子。在一些實施例中，雜芳基之環含有1至4個N原子。在一些實施例中，雜芳基之環含有0至4個N原子、0至1個O原子及0至1個S原子。在一些實施例中，雜芳基之環含有1至4個N原子、0至1個O原子及0至1個S原子。在一些實施例中，雜芳基為C1 -C9 雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基為C1 -C5 雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基為5員或6員雜芳基。在一些實施例中，雙環雜芳基為C6 -C9 雜芳基。
「雜環烷基」係指包括選自氮、氧及硫之至少一個雜原子之環烷基。在一些實施例中，雜環烷基係與芳基或雜芳基稠合。在一些實施例中，該雜環烷基為噁唑烷酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯啶-2,5-二亞硫醯基、吡咯啶-2,5-二酮基、吡咯啶酮基、咪唑啶基、咪唑啶-2-酮基或噻唑啶-2-酮基。在一項態樣中，雜環烷基為C2 -C10 雜環烷基。在另一態樣中，雜環烷基為C4 -C10 雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，雜環烷基為單環且係3、4、5、6、7或8員環。在一些實施例中，雜環烷基為單環且係3、4、5或6員環。在一些實施例中，雜環烷基為單環且係3或4員環。在一些實施例中，雜環烷基之環含有0至2個N原子。在一些實施例中，雜環烷基之環含有0至2個N原子、0至2個O原子及0至1個S原子。
術語「鍵」或「單鍵」係指當認為由鍵連接之原子係較大子結構之一部分時，兩個原子或兩個部分間之化學鍵。在一項態樣中，當本文描述之基團為鍵時，參考基團係不存在的，藉此容許在剩餘之經識別之基團間形成鍵。
術語「部分」係指分子之特定片段或官能基。化學部分通常為嵌入於分子內或附加至分子之公認化學實體。
術語「視需要經取代」或「經取代」意謂參考基團係視需要經個別且獨立地選自鹵素、-CN、-NH2 、-NH(烷基)、-N(烷基)2 、-OH、-CO2 H、-CO2 烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NH(烷基)、-S(=O)2 N(烷基)2 、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸之一或多個額外基團取代。在一些其他實施例中，視需要之取代基係獨立地選自鹵素、-CN、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、-OH、-CO2 H、-CO2 (C1 -C4 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1 -C4 烷基)、-C(=O)N(C1 -C4 烷基)2 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NH(C1 -C4 烷基)、-S(=O)2 N(C1 -C4 烷基)2 、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 雜烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 氟烷氧基、-SC1 -C4 烷基、-S(=O)C1 -C4 烷基及-S(=O)2 C1 -C4 烷基。在一些實施例中，視需要之取代基係獨立地選自鹵素、-CN、-NH2 、-OH、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-OCHF2 及-OCF3 。在一些實施例中，經取代之基團係經前述基團中之一或兩者取代。在一些實施例中，脂族碳原子(非環或環形)上視需之取代基包括側氧基(=O)。
在一些實施例中，各經取代之烷基、經取代之氟烷基、經取代之雜烷基、經取代之碳環及經取代之雜環係經獨立地選自由下列組成之群之一或多個Rs 基團取代：鹵素、C1 -C6 烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-OR21 、-CO2 R21 、-C(=O)N(R21 )2 、-N(R21 )2 、-NR21 C(=O)R22 、-SR21 、-S(=O)R22 、-SO2 R22 或-SO2 N(R21 )2 ；各R21 係獨立地選自氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C6 環烷基、C2 -C6 雜環烷基、苯基、苯甲基、5員雜芳基及6員雜芳基；或兩個R21 基團連同其等連接之N原子一起形成含N雜環；各R22 係獨立地選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C6 環烷基、C2 -C6 雜環烷基、苯基、苯甲基、5員雜芳基及6員雜芳基。
如本文使用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對治療中之個體之一般健康無持久之有害影響。
如本文使用之術語「調節」意謂與標靶直接或間接相互作用以便於改變該標靶之活性，包括(僅以實例說明之)增加該標靶之活性、抑制該標靶之活性、限制該標靶之活性或擴大該標靶之活性。
如本文使用之術語「調節物」係指與標靶直接或間接相互作用之分子。該等相互作用包括(但不限於)激動劑、部分激動劑、反向激動劑、拮抗劑、降解劑或其組合之相互作用。在一些實施例中，調節物為激動劑。
如本文使用，術語「投與(administer)」、「投與(administering)」、「投與(administration)」及類似物係指可用於能夠向生物作用之所需位點遞送化合物或組合物之方法。此等方法包括(但不限於)經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。熟習此項技術者熟悉可與本文描述之化合物及方法一起採用之投與技術。在一些實施例中，本文描述之化合物及組合物係經口投與。
如本文使用，術語「共投與」或類似物意欲包括向單一病患投與所選治療劑，及旨在包括其中該等藥劑係藉由相同或不同之投與途徑或在相同或不同時間下投與之治療方案。
如本文使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指投與之藥劑或化合物之足夠量，該量將在一定程度上緩解治療中之疾病或病症之一或多種症狀。結果包括疾病之徵象、症狀或病因之減少及/或減輕或生物系統之任何其他所需之改變。例如，針對治療用途之「有效量」係在疾病症狀中提供臨床上顯著之減少所需之包含如本文揭示之化合物之組合物之量。在任何個別情況下，適當之「有效」量係視需要使用諸如劑量遞增研究之技術確定。
如本文使用，術語「增強(enhance)」或「增強(enhancing)」意謂在效能或持續時間上增加或延長所需效應。因此，關於增強治療劑之效應，術語「增強」係指在效能或持續時間上增加或延長其他治療劑對系統之效應之能力。如本文使用，「增強-有效量」係指足以在所需系統中增強另一治療劑之效應之量。
如本文使用之術語「醫藥組合」意謂產生自多於一種活性成分之混合或組合且包括該等活性成分之固定及非固定組合之產品。術語「固定組合」意謂活性成分(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)及共藥劑兩者均以單一實體或劑量之形式向病患同時投與。術語「非固定組合」意謂活性成分(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)及共藥劑係作為單獨實體同時、共同或依序而無特定之干預時間限制向病患投與，其中此投與在病患體內提供兩種化合物之有效濃度。後者亦應用至雞尾酒療法，例如，投與三種或更多種活性成分。
術語「製品」及「套組」係用作同義詞。
術語「個體」或「病患」包含哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類別中之任何成員：人類、非人類靈長類動物，諸如黑猩猩，及其他猿類及猴物種；農場動物，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；馴養動物，諸如兔、狗及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，諸如大鼠、小鼠及豚鼠及類似物。在一項態樣中，該哺乳動物為人類。
如本文使用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括緩解、緩和或減輕疾病或病症之至少一種症狀、預防額外之症狀、抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症之發展、緩解疾病或病症、引起疾病或病症之消退、緩解由疾病或病症引起之狀況或預防性及/或治療性停止疾病或病症之症狀。醫藥組合物
在一些實施例中，將本文描述之化合物調配成醫藥組合物。醫藥組合物係以習知方式使用促進將活性化合物處理成醫藥上使用之製劑之一或多種醫藥上可接受之非活性成分調配。適當之調配物係取決於所選投與途徑。本文描述之醫藥組合物之總結係參見(例如)Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第十九版(Easton, Pa.：Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack出版公司，Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編，Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams & Wilkins1999)中，針對本發明以引用之方式將其等併入本文中。
在一些實施例中，本文描述之化合物係單獨或與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合於醫藥組合物中投與。本文描述之化合物及組合物之投與可藉由使得可向作用位點遞送該化合物之任何方法進行。儘管大部分合適之途徑可取決於(例如)受體之病狀及病症，但此等方法包括(但不限於)經由腸內途徑(包括經口、胃或十二指腸飼管、直腸栓劑及直腸灌腸)、非經腸途徑(注射或輸注，包括動脈內、心內、皮內、十二指腸內、髓內、肌內、骨內、腹膜內、鞘內、血管內、靜脈內、玻璃體內、硬膜外及皮下)、吸入、透皮、透黏膜、舌下、經頰及局部(包括表皮、真皮、灌腸劑、滴眼液、滴耳液、鼻內、陰道)投與遞送。僅以實例說明之，本文描述之化合物可向需治療之區域，藉由(例如)在手術期間局部輸注、局部施用(諸如乳霜或軟膏、注射劑、導管或移植物)局部投與。該投與亦可為藉由於患病組織或器官之位點直接注射。
在一些實施例中，適用於經口投與之醫藥組合物係呈現為離散單元，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑，其等各含有預定量之活性成分；呈現為粉末或顆粒；呈現為於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液或呈現為水包油液體乳液或油包水液體乳液。在一些實施例中，該活性成分係呈現為大丸劑、舐劑或糊劑。
可經口使用之醫藥組合物包括錠劑、由明膠製成之推入配合膠囊、及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨醇)製成之軟質、密封膠囊。錠劑可藉由壓製或模製製備，視需要與一或多種輔助成分一起。壓製錠劑可藉由在合適之機器中壓縮自由流動形式之活性成分(諸如粉末或顆粒)，視需要與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合。模製錠劑可藉由在合適之機器中模製以惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物製備。在一些實施例中，將錠劑包衣或刻痕並調配以便於提供其中之活性成分之緩釋或控釋。經口投與之所有調配物應以適用於此投與之劑量。推入配合膠囊可含有活性成分與填充劑(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視需要穩定劑之混合。在軟質膠囊中，可將活性化合物溶解或懸浮於合適之液體諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。在一些實施例中，添加穩定劑。糖衣丸核心具有合適之包衣。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視需要含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及合適之有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣丸包衣中用於識別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
在一些實施例中，醫藥組合物係經調配用於藉由注射，例如藉由推注或連續輸注進行非經腸投與。用於注射之調配物可以單位劑型呈現，例如於安瓿或多劑量容器中，並添加防腐劑。該等組合物可採取諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，及可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。該等組合物可存在於單位劑量或多劑量容器例如密封安瓿及小瓶中，及可以粉末形式或以在使用前立即僅需添加無菌液體載劑(例如鹽水或無菌無熱原水)之冷凍乾燥(凍乾)條件儲存。臨時注射溶液及懸浮液可自先前描述類型之無菌粉末、顆粒及錠劑製備。
用於非經腸投與之醫藥組合物包括活性化合物之水性及非水性(油性)無菌注射溶液，其等可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及溶質，其使調配物與預期受體之血液等滲；及水性及非水性無菌懸浮液，其等可包括懸浮劑及增稠劑。合適之親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油，或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或甘油三酸酯，或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加該懸浮液之黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚醣。視需要，該懸浮液亦可含有合適之穩定劑或增加該化合物之溶解度以容許製備高濃度溶液之藥劑。
醫藥組合物亦可經調配成積存製劑。此等長效調配物可藉由植入(例如皮下或肌內)或藉由肌內注射投與。因此，例如，該等化合物可與合適之聚合或疏水材料(例如，作為在可接受之油中之乳液)或離子交換樹脂一起調配，或作為微溶之衍生物，例如，作為微溶之鹽調配。
就經頰或舌下投與而言，組合物可採取以習知方式調配之錠劑、菱形錠或凝膠之形式。此等組合物可包含基於調味劑之活性成分，諸如蔗糖及阿拉伯樹膠或黃芪膠。
醫藥組合物可經局部投與，即藉由非全身投與。此包括在表皮或頰腔外部施用本發明之化合物，及將此化合物滴入耳、眼及鼻內，使得該化合物不顯著進入血流內。相反，全身投與係指經口、靜脈內、腹膜內及肌內投與。
適用於局部投與之醫藥組合物包括適用於通過皮膚滲透至發炎部位之液體或半液體製劑，諸如凝膠、搽劑、洗劑、乳霜、軟膏或糊劑，及適合於向眼、耳或鼻投與之滴劑。就局部投與而言，活性成分可包含該調配物之0.001%至10% w/w，例如1重量%至2重量%。
用於藉由吸入投與之醫藥組合物可便利地自吹入器、噴霧器加壓包裝或遞送氣霧劑之其他便利方式遞送。加壓包裝可包含合適之推進劑，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適之氣體。在加壓氣霧劑之情況下，劑量單位可藉由提供閥門以遞送計量量確定。或者，就藉由吸入或吹入投與而言，醫藥製劑可採取乾粉組合物之形式，例如，化合物及合適之粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。該粉末組合物可以單位劑型呈現，以(例如)可藉助吸入器或吹入器投與該粉末之膠囊、藥匣、明膠或泡罩包裝呈現。
應瞭解除上文特別提及之成分外，本文描述之化合物及組合物可包括此項技術中習知關於所述調配物類型之其他藥劑，例如彼等適用於經口投與者可包括調味劑。 給藥及治療方案之方法
在一項實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於製備用於治療哺乳動物之將自調節生長抑制素活性獲益之疾病或病症之藥物。用於治療需此治療之哺乳動物中之本文描述之疾病或病症中之任何一者之方法涉及向該哺乳動物投與治療有效量之醫藥組合物，該等醫藥組合物物包括至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、活性代謝物、前藥或醫藥上可接受之溶劑合物。
在某些實施例中，含有本文描述之化合物之組合物係經投與用於預防性及/或治療性治療。在某些治療應用中，該等組合物係以足以治癒或至少部分阻止疾病或病症之症狀中之至少一者之量向罹患疾病或病症之病患投與。出於此用途有效之量取決於疾病或病症之嚴重程度及病程、先前療法、病患之健康狀況、體重及對藥物之反應，及治療醫師之判斷。治療有效量係視需要藉由包括(但不限於)劑量遞增及/或劑量變化之臨床試驗之方法確定。
在預防性應用中，含有本文描述之化合物之組合物係向易患特定疾病、病症或病狀或另外處於特定疾病、病症或病狀之風險下之病患投與。將此量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，精確量亦取決於病患之健康狀況、體重及類似物。當在病患中使用時，用於此用途之有效量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重程度及病程、先前治療、病患之健康狀況及對藥物之反應，及治療醫師之判斷。在一項態樣中，預防性治療包括向先前經歷治療中之疾病之至少一種症狀及目前正在緩解中之哺乳動物投與包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物以防止該疾病或病症之症狀再現。
在其中病患之病症未改善之某些實施例中，根據醫生之判斷，化合物之投與為長期投與的，即投與延長之時間週期，包括在病患生命之整個持續時間內，以減輕或另外控制或限制該病患之疾病或病症之症狀。
倘若病患之病症已發生改善，則視需要投與維持劑量。接著，在特定實施例中，將投與之劑量或頻率或兩者隨症狀變化而降低至保持該經改善之疾病、病症或病狀之程度。然而，在某些實施例中，該病患一經復發任何症狀即需長期間歇性治療。
與對應於此量之給定藥劑之量取決於多種因素變化，諸如特定化合物、疾病病症及其嚴重程度、需治療之個體或宿主之身份(例如，體重、性別)，但仍然係根據圍繞病例之特定情況確定，包括(例如)投與之特定藥劑、投與途徑、治療中之病症及治療中之個體或宿主。
然而，一般而言，用於成年人治療之劑量通常在每天0.01 mg至2000 mg之範圍內。在一項實施例中，所需劑量係便利地以單一劑量呈現或以分開劑量同時或在適當之時間間隔下投與，例如，作為每天二、三、四或更多個子劑量。
在一項實施例中，本文描述適用於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之每日劑量為每體重約0.01至約50 mg/kg。在一些實施例中，基於關於個別治療方案之許多變量，每日劑量或劑型中活性成分之量係低於或高於本文指示之範圍。在各種實施例中，該等每日劑量及單位劑量係取決於許多變量而改變，該等變量包括(但不限於)所用化合物之活性、待治療之疾病或病症、投與模式、個別個體之需求、治療中之疾病或病症之嚴重程度及自行醫者之判斷。
此等治療方案之毒性及治療效用係藉由細胞培養或實驗動物中之標準醫藥程序確定，包括(但不限於) LD50 及ED50 之測定。毒性與治療效應間之劑量比率為治療指數，及其表示為LD50 與ED50 間之比率。在某些實施例中，自細胞培養分析及動物研究獲得之資料係用於制定治療有效每日劑量範圍及/或治療有效單位劑量，以用於哺乳動物(包括人類)。在一些實施例中，本文描述之化合物之每日劑量位於循環濃度之範圍內，該等循環濃度包括具有最小毒性之ED50 。在某些實施例中，該每日劑量範圍及/或單位劑量於此範圍內取決於採用之劑型及投與途徑而變化。
在上述態樣中之任何一者為其他實施例，其中有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係：(a)向哺乳動物全身投與；及/或(b)向哺乳動物經口投與；及/或(c)向哺乳動物靜脈內投與；及/或(d)藉由注射向哺乳動物投與；及/或(e)向哺乳動物局部投與；及/或(f)向哺乳動物非全身或局部投與。
在上述態樣中之任何一者中為包括單一投與有效量之化合物之其他實施例，包括其中(i)該化合物係一天一次投與；或(ii)該化合物係在一天之跨度內向哺乳動物多次投與之其他實施例。
在上述態樣中之任何一者中為包括多次投與有效量之化合物之其他實施例，包括其中(i)該化合物作為以單一劑量連續或間歇性投與；(ii)多次投與間之時間為每6小時；(iii)該化合物係向哺乳動物每8小時投與；(iv)該化合物係向哺乳動物每12小時投與；(v)該化合物係向哺乳動物每24小時投與之其他實施例。在其他或替代實施例中，該方法包括禁藥期，其中該化合物之投與係經暫時中止或將投與中之化合物之劑量暫時減少；在禁藥期結束時，重新開始該化合物之給藥。在一項實施例中，該禁藥期之長度在2天至1年之範圍內變化。 組合治療
在某些情況下，適合投與至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他治療劑之組合。
在一項實施例中，本文描述之化合物中之一者之治療效用係藉由投與佐劑增強(即，該佐劑本身具有最小治療益處，但與另一治療劑組合，對病患之整體治療益處增強)。或在一些實施例中，病患經歷之益處係藉由投與本文描述之化合物中之一者及亦具有治療益處之另一藥劑(其亦包括治療方案)增加。
在一項具體實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係與第二治療劑共投與，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及該第二治療劑調節治療中之疾病、病症或病狀之不同態樣，藉此提供比單獨投與治療劑更大之整體益處。
在任何情況下，無論治療中之疾病、病症或病狀，病患經歷之整體益處均僅為兩種治療劑之加和，或該病患經歷協同益處。
就本文描述之組合療法而言，共投與之化合物之劑量取決於採用之共藥物之類型、採用之特定藥物、治療中之疾病或病症等等而變化。在額外實施例中，當與一或多種其他治療劑共投與時，本文提供之化合物係與一或多種其他治療劑同時或依序投與。
在組合療法中，多種治療劑(其中之一者為本文描述之化合物中之一者)係以任何順序或甚至同時投與。若投與為同時的，則僅以實例說明之，該等多種治療劑係以單一、統一形式或以多種形式(例如，作為單一藥丸或作為兩個分開之藥丸)提供。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及組合療法係在疾病或病症發生之前、期間或之後投與，及投與包含化合物之組合物之時間變化。因此，在一項實施例中，本文描述之化合物係用作預防劑，並向具有發展病症或疾病之傾向之個體連續投與，以防止該疾病或病症之發生。在另一實施例中，化合物及組合物係在症狀發作期間或之後盡可能快得向個體投與。在具體實施例中，本文描述之化合物係在疾病或病症之發作經偵測或懷疑後盡可能快得實行投與，並實行治療該疾病所需之時間長度。在一些實施例中，治療所需之長度變化，及治療長度係經調整以適合各個體之具體需求。 實例
如上文所使用，及在整個本發明之說明書中，除非本文另有指示，否則下列縮寫應理解為具有下列含義：縮寫： Pd(PPh3 )4 ：肆(三苯基膦)鈀(0)；  Pd2 (dba)3 ·CHCl3 ：參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物；  Pd(dppf)Cl2 ：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)；  Pd(PPh3 )2 Cl2 ：雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)；  PdAMphos或Pd(amphos)Cl2 ：雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)；  Pd(DtBPF)Cl2 ：[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；  DIEA或DIPEA：N,N-二異丙基乙胺；  製備型HPLC：製備型高效液相層析術；  LCMS：液相層析術-質譜；  MS：質譜；  AcOH：乙酸；  TFA：三氟乙酸；  HCl：鹽酸或鹽酸鹽；  MeCN或CH3 CN或ACN：乙腈；  H2 O：水；  DMSO：二甲基亞碸；  DMF：二甲基甲醯胺； DCM：二氯甲烷；  NBS：N-溴琥珀醯亞胺； Br2 ：溴； NCS：N-氯琥珀醯亞胺；  rt：室溫；  SST：生長抑制素；  SSTR：生長抑制素受體；  hrs：小時；  h或hr：小時；  min：分鐘；  N2 ：氮氣；  mg：毫克；  mL：毫升；  eq.或equiv：當量；  mmol：毫莫耳；  µmol：微莫耳；  ppts：沈澱物；  K2 CO3 ：碳酸鉀；  NaClO2 ：亞氯酸鈉；  t-BuOH：第三丁醇；  EtOAc：乙酸乙酯；  Na2 SO4 ：硫酸鈉；  NaHSO4 ：硫酸氫鈉；  Na2 S2 O3 ：硫代硫酸鈉。
下列實例係僅出於說明之目的提供，且非限制本文提供之申請專利範圍之範圍。化合物之合成 實例1：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N,5-雙(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-1)
步驟 1-1 ： (S)-(1-(3-(3,5- 二甲基苯基 )-5- 甲醯基吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在大氣氮下向N-[(3S)-1-(3-溴-5-甲醯基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁基酯(120 mg，1.0當量，0.32 mmol，「步驟9-1，實例9」)、(3,5-二甲基苯基)硼酸(97 mg，2.0當量，0.65 mmol)、Pd2 (dba)3 ·CHCl3 (33 mg，0.10當量，0.032 mmol)、P(t-Bu)3 ·HBF4 (19 mg，0.20當量，0.064 mmol)及K3 PO4 (206 mg，3.0當量，0.97 mmol)之混合物添加甲苯(3.0 mL)及水(0.3 mL)。在70℃下將所得混合物攪拌1小時。在真空下濃縮反應溶液及剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1:1)溶析純化以提供100 mg標題化合物。MS (M+H)+ = 396.5。
步驟 1-2 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-5-(3,5- 二甲基苯基 ) 菸鹼酸之製備： 向圓底燒瓶添加(S)-(1-(3-(3,5-二甲基苯基)-5-甲醯基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(100 mg，1.0當量，0.25 mmol)、第三丁醇(4.2 mL)、DCM (4.2 mL)、NaH2 PO4 (91 mg，3.0當量，0.76 mmol)、2-甲基丁-2-烯(532 mg，30當量，7.59 mmol)、水(1.4 mL)及NaClO2 (46 mg，2.0當量，0.51 mmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌16小時。在真空下濃縮該反應混合物及剩餘之殘餘物用水(10 mL)稀釋。將所得水溶液之pH調整至~4及沈澱出固體產物。過濾所得懸浮液及收集固體並在真空下乾燥。此得到70 mg呈黃色固體之標題化合物。MS (M+H)+ = 412.5。
步驟 1-3 ： (S)-(1-(3-(3,5- 二甲基苯基 )-5-((3,5- 二甲基苯基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-基)-5-(3,5-二甲基苯基)菸鹼酸(50 mg，1.0當量，0.12 mmol)之DCM (3.0 mL)溶液添加戈塞茲試劑(Ghosez’s reagent) (33 mg，2.0當量，0.24 mmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌10 min，接著添加吡啶(29 mg，3.0當量，0.36 mmol)及3,5-二甲基苯胺(18 mg，1.2當量，0.15 mmol)。在周圍溫度下將反應混合物攪拌2小時。在真空下濃縮反應粗產物及剩餘之殘餘物係藉由製備型HPLC使用下列條件純化：管柱，XBridge Shield PR18 OBD，5 µm，19 × 150 mm；流動相，水(10 mmol/L NH4 HCO3 + 0.1% NH3 ·H2 O)及ACN (46%相B於6 min內多達61%)；偵測器，UV 220及254 nm。此得到15 mg呈淺黃色固體之標題化合物。MS (M+H)+ = 515.2。
步驟 1-4 ： 4-[(3S)-3- 胺基吡咯啶 -1- 基 ]-N,5- 雙 (3,5- 二甲基苯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 之製備： 向(S)-(1-(3-(3,5-二甲基苯基)-5-((3,5-二甲基苯基)胺甲醯基)吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯之DCM (1.0 mL)溶液添加TFA (1.0 mL)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應粗產物並在凍乾下乾燥以產生5.6 mg呈淺黃色固體之4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N,5-雙(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺之TFA鹽。MS (M+H)+ = 415.2。
下列化合物係類似於實例1以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外官能基修飾。使用苯胺之偶合反應可使用其他偶合試劑(諸如HATU)在適當條件下進行。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
1-2 415.3
1-3 439.1
1-4 434.2
1-5 413.2
1-6 416.1
實例2：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-16)
步驟 2-1 ： N-[(3S)-1-(3- 溴 -5- 甲醯基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向5-溴-4-氯吡啶-3-甲醛(12 g，1.0當量，54 mmol)之MeCN溶液(100 mL)添加N-[(3S)-3-甲基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁基酯(12 g，1.1當量，60 mmol)及DIPEA (21 g，3.0當量，160 mmol)。在70℃下將所得溶液攪拌24小時。反應混合物用水淬滅及用乙酸乙酯萃取。合併有機層，乾燥並濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠管柱層析術以石油醚/EtOAc (1:1)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-(1-(3-溴-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(18 g，86%)。MS (M+H)+ = 384.1，386.1。
步驟 2-2 ： (S)-5- 溴 -4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼酸之製備： 向(S)-(1-(3-溴-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(190 mg，1.0當量，0.49 mmol)之第三丁醇溶液(9.0 mL)添加2-甲基丁-2-烯(0.66 mL，12當量，5.9 mmol)、亞氯酸鈉(0.43 g，7.8當量，3.8 mmol，85重量%)、磷酸二氫鈉(0.35 g，5.9當量，2.9 mmol)及水(2.8 mL)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應粗產物以移除大部分第三丁醇並添加飽和NaHSO4 (~ 2 mL)。所得水溶液用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取，及合併有機層，乾燥並濃縮以產生160 mg呈淺黃色固體之標題化合物。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 400.1，402.1。
步驟 2-3 ： (S)-(1-(3- 溴 -5-((4,4- 二氟環己基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-5-溴-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼酸(250 mg，1.0當量，0.63 mmol)之DMF (2.0 mL)溶液添加HATU (356 mg，1.5當量，0.94 mmol)、DIPEA (0.60 mL，5.5當量，3.4 mmol)及4,4-二氟環己-1-胺鹽酸鹽(161 mg，1.5當量，0.94 mmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌0.5小時。反應粗產物係藉由C18逆相層析術以MeCN (0.1% TFA)/水(0.1% TFA) (5至60%)溶析純化。組合純溶離份，濃縮以移除大部分MeCN，用飽和NaHCO3 (5 mL)中和，添加固體NaCl (15 g)，及用乙酸乙酯(30 mL)萃取。有機層用MgSO4 乾燥，過濾並濃縮以產生270 mg標題化合物。MS (M+H)+ = 517.2,519.2。
步驟 2-4 ： (S)-(1-(3-((4,4- 二氟環己基 ) 胺甲醯基 )-5-(3,5- 二氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-(1-(3-溴-5-((4,4-二氟環己基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(90 mg，1.0當量，0.17 mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(55 mg，2.0當量，0.35 mmol)、K2 CO3 (72 mg，3.0當量，0.52 mmol)及Pd(amphos)Cl2 (12 mg，0.10當量，0.017 mmol)之混合物添加二噁烷(2.0 mL)。使氮氣鼓泡通過反應溶液歷時1 min，接著添加水(0.20 mL)。使氮再鼓泡5 min。在100℃下將所得混合物加熱1小時。以矽膠濃縮反應粗產物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術純化以產生66 mg呈澄清油之標題化合物。MS (M+H)+ = 551.4。
步驟 2-5 ： (S)-4-(3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-N-(4,4- 二氟環己基 )-5-(3,5- 二氟苯基 ) 菸鹼醯胺之製備： 向(S)-(1-(3-((4,4-二氟環己基)胺甲醯基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(66 mg，1.0當量，0.12 mmol)之DCM (0.8 mL)溶液添加TFA (0.8 mL)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌0.5小時。濃縮反應粗產物及剩餘之殘餘物係藉由C18逆相層析術以MeCN (0.1% TFA)/水(0.1% TFA) (5至35%)溶析純化。組合純溶離份，用飽和NaHCO3 (4 mL)中和，添加固體NaCl (8 g)，及用乙酸乙酯(25 mL)萃取。有機層用MgSO4 乾燥，過濾並用於乙酸乙酯(0.3 mL)中之1.0 M HCl濃縮以產生33 mg呈白色固體之(S)-4-(3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼醯胺之HCl鹽。MS (M+H)+ = 451.2。
下列化合物係類似於實例2以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外官能基修飾。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
1-12 443.5
1-13 447.2
1-14 443.5
1-20 469.3
1-61 429.3
1-94 418.4
1-131 394.2
1-142 384.1
1-143 449.4
1-149 431.4
1-161 419.4
1-162 419.4
1-163 445.3
1-175 445.1
實例3：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(3,3-二氟環丁基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-30)
步驟 3-1 ： (S)-(1-(3-(3,5- 二氟苯基 )-5- 甲醯基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-(1-(3-溴-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(380 mg，1.0當量，0.989 mmol，「步驟2-1，實例2」)、(3,5-二氟苯基)硼酸(312 mg，2.0當量，1.98 mmol)、K2 CO3 (410 mg，3.0當量，2.97 mmol)及Pd(amphos)Cl2 (35 mg，0.05當量，0.050 mmol)之混合物添加二噁烷(4.0 mL)及水(0.4 mL)。使氮鼓泡通過反應溶液歷時5 min及在100℃下將所得混合物加熱1小時。以矽膠濃縮反應粗產物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術純化以產生372 mg呈澄清油之標題化合物。MS (M+H)+ = 418.1。
步驟 3-2 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-5-(3,5- 二氟苯基 ) 菸鹼酸之製備： 向(S)-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯之第三丁醇溶液(11 mL)添加2-甲基丁-2-烯(1.2 mL，12當量，10.7 mmol)、亞氯酸鈉(0.84 g，8.9當量，7.9 mmol，85重量%)、磷酸二氫鈉(0.75 g，7.0當量，6.3 mmol)及水(4.0 mL)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應粗產物以移除大部分第三丁醇並添加飽和NaHSO4 (~ 3 mL)。所得水溶液用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取，及合併有機層，乾燥並濃縮以產生370 mg標題化合物。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 434.3。
步驟 3-3 ： (S)-(1-(3-((3,3- 二氟環丁基 ) 胺甲醯基 )-5-(3,5- 二氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸(44 mg，1.0當量，0.10 mmol)之DMF (0.6 mL)溶液添加HATU (58 mg，1.5當量，0.15 mmol)及DIPEA (0.2 mL，11當量，1.0 mmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌5 min，接著添加3,3-二氟環丁-1-胺鹽酸鹽(44 mg，3.0當量，0.30 mmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌0.5小時。反應粗產物係藉由C18逆相層析術以MeCN (0.1% TFA)/水(0.1% TFA) (5至55%)溶析純化。組合純溶離份，濃縮以移除大部分MeCN，用飽和NaHCO3 (3 mL)中和，添加固體NaCl (5 g)，及用乙酸乙酯(2 × 10 mL)萃取。合併有機層，用MgSO4 乾燥，過濾並濃縮以產生42 mg標題化合物。MS (M+H)+ = 534.1。
步驟 3-4 ： 4-[(3S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-N-(3,3- 二氟環丁基 )-5-(3,5- 二氟苯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 之製備： 向(S)-(1-(3-((3,3-二氟環丁基)胺甲醯基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(42 mg，1.0當量，0.08 mmol)之DCM (0.7 mL)溶液添加TFA (0.7 mL)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌0.5小時。濃縮反應粗產物，及剩餘之殘餘物係藉由C18逆相層析術以MeCN (0.1% TFA)/水(0.1% TFA) (5至35%)溶析純化。組合純溶離份，用飽和NaHCO3 (3 mL)中和，添加固體NaCl (5 g)，及用乙酸乙酯(2 × 10 mL)萃取。合併有機層，用MgSO4 乾燥，過濾並用於乙酸乙酯(0.10 mL)中之1.0 M HCl濃縮以產生25 mg呈白色固體之4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(3,3-二氟環丁基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺之HCl鹽。MS (M+H)+ = 423.2。
下列化合物係類似於實例3以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外官能基修飾。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
1-7 390.2
1-8 376.2
1-9 398.5
1-10 440.3
1-11 435.4
1-15 465.3
1-17 445.3
1-18 463.2
1-19 411.5
1-21 398.9，399.1
1-22 415.4
1-23 373.2
1-24 397.0
1-25 423.3
1-26 382.9
1-27 409.5
1-28 415.3
1-29 389.5
1-31 403.3
1-32 401.4
1-33 401.2
1-34 401.1
1-35 439.3
1-36 429.2
1-37 403.2
1-38 403.5
1-39 431.5
1-40 415.3
1-41 401.1
1-42 423.0
1-43 415.2
1-44 401.1
1-45 457.3
1-46 389.3
1-47 419.2
1-50 437.2
1-51 427.3
1-52 433.3
1-53 429.3
1-55 405.3
1-56 469.4
1-57 403.4
1-58 417.4
1-59 405.3
1-60 443.5
1-62 411.4
1-83 433.4
1-96 420.3
1-112 415.2
實例4：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1-71)
步驟 4-1 ： (S)-(1-(2- 氯 -5- 甲醯基吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向DMF (70 mL)溶液添加4,6-二氯菸鹼醛(6.8 g，1.0當量，39 mmol)、(S)-吡咯啶-3-基胺甲酸第三丁基酯(7.6 g，1.1當量，41 mmol)及TEA (16 mL，3.1當量，120 mmol)。在50℃下將所得混合物攪拌4小時。反應粗產物用水(100 mL)淬滅及用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1/3)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-(1-(2-氯-5-甲醯基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(5.3 g，42%)。MS (M+H)+ = 326.2。
步驟 4-2 ： (S)-(1-(3- 溴 -2- 氯 -5- 甲醯基吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在10℃下向(S)-(1-(2-氯-5-甲醯基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(5.3 g，1.0當量，16 mmol)之AcOH (60 mL)溶液添加NBS (3.1 g，1.1當量，17 mmol)。在相同溫度下將所得混合物攪拌1小時。該反應混合物用飽和NaHCO3 淬滅並用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1/4)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-(1-(3-溴-2-氯-5-甲醯基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(3.5 g，53%)。MS (M+H)+ = 404.1，406.1。
步驟 4-3 ： (S)-(1-(2- 氯 -3-(3,5- 二氟苯基 )-5- 甲醯基吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在大氣氮下向(S)-(1-(3-溴-2-氯-5-甲醯基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(3.5 g，1.0當量，8.6 mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(0.88當量，7.6 mmol，1.2 g)、Pd(DtBPF)Cl2 (300 mg，0.05當量，0.46 mmol)及磷酸鉀(5.4 g，2.9當量，25 mmol)之混合物添加甲苯(140 mL)及水(14 mL)。在40℃下將所得混合物攪拌2小時。在減壓下濃縮反應粗產物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠管柱層析術以石油醚/EtOAc (3:1)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-(1-(2-氯-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲醯基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(2.7 g，71%)。MS (M+H)+ = 438.0，440.0。
步驟 4-4 ： (S)-(1-(2- 氰基 -3-(3,5- 二氟苯基 )-5- 甲醯基吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在大氣氮下向(S)-(1-(2-氯-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲醯基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(2.7 g，1.0當量，6.2 mmol)、Pd2 (dba)3 ·CHCl3 (310 mg，0.05當量，0.31 mmol)、Zn(CN)2 (1.4 g，1.9當量，12 mmol)及(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦) (720 mg，0.20當量，1.24 mmol)之混合物添加DMF (30 mL)。在微波輻射條件下在135℃下將所得混合物加熱1小時。反應粗產物用水(100 mL)淬滅及用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以石油醚/EtOAc (1:1)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-(1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲醯基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(2.2 g，83%)。MS (M+H)+ = 429.2。
步驟 4-5 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-6- 氰基 -5-(3,5- 二氟苯基 ) 菸鹼酸之製備： 向(S)-(1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲醯基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸酯(2.4 g，1.0當量，5.1 mmol)之第三丁醇溶液(20 mL)添加磷酸二氫鈉(2.4 g，3.0當量，15 mmol)、2-甲基丁-2-烯(11.0 g，31當量，157 mmol)、亞氯酸鈉(1.0 g，2.2當量，11 mmol)及水(6.6 mL)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌1小時。該反應混合物用飽和NaHSO4 (50 mL)淬滅及用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，乾燥並在真空下濃縮以提供呈黃色固體之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸(2.0 g，88%)。此材料無需純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 445.2。
步驟 4-6 ： ((S)-1-(2- 氰基 -3-(3,5- 二氟苯基 )-5-(((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸(70 mg，1.0當量，0.16 mmol)之DMF溶液(2.0 mL)添加(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(35 mg，1.5當量，0.23 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(4.4當量，0.70 mmol，0.12 mL)及HATU (60 mg，1.0當量，0.16 mmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌2小時。反應粗產物係藉由製備型HPLC使用下列條件純化：SunFire製備型C18 OBD管柱，19*150 mm 5 µm；流動相，水(0.1% FA)及ACN (24.0% ACN於7 min內多達46.0%)；總流動速率，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。此得到呈淺黃色固體之((S)-1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲醯基)吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(45 mg，53%)。MS (M+H)+ = 540.3。
步驟 4-7 ： 4-((S)-3- 胺基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氰基 -5-(3,5- 二氟苯基 )-N-((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 菸鹼醯胺之製備： 向((S)-1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲醯基)吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(45 mg，1.0當量，0.083 mmol)之DCM溶液(2.0 mL)添加TFA (1.0 mL)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌2小時。濃縮反應溶液並在真空下凍乾以提供呈淺黃色固體之4-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)菸鹼醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)之TFA鹽(40.2 mg，72%)。MS (M+H)+ = 440.2。
下列化合物係類似於實例4以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外官能基修飾。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
1-48 476.3
1-49 424.2
1-64 410.2
1-65 392.2
1-66 410.2
1-67 462.2
1-68 434.2
1-69 412.2
1-70 438.2
1-72 414.2
1-73 440.2
1-76 428.3
1-78 426.2
1-79 448.1
1-80 412.3
1-81 426.3
1-82 412.3
1-84 408.2
1-85 414.2
1-86 412.2
1-87 412.2
1-88 442.2
1-89 442.2
1-90 426.1
1-91 400.2
1-92 440.2
1-93 440.2
1-95 449.3
1-97 448.1
1-98 440.2
1-99 440.2
1-100 424.2
1-101 428.2
1-102 428.2
實例5：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1-103)
步驟 5-1 ： 4- 氯 -6- 氰基菸鹼酸乙酯之製備： 在大氣氮下向4,6-二氯菸鹼酸乙酯(200.0 g，1.0當量，909 mmol)、氰化鋅(II) (0.600當量，545 mmol，64 g)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(9.41 g，0.01當量，9.09 mmol)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦) (10.5 g，0.02當量，18.1 mmol)之混合物添加DMF (1600 mL)。在130℃下將反應混合物攪拌2小時。將該反應混合物倒入水(3000 mL)中，用EtOAc (3 × 1000 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 2000 mL)及鹽水(1000 mL)洗，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以石油醚/EtOAc/DCM (10/1/2)溶析純化。此得到純批料(78 g，95%純度)及較不純批料(63 g，50%純度)。MS (M+H)+ = 211.1，212.1。
步驟 5-2 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氰基菸鹼酸乙酯之製備： 向4-氯-6-氰基菸鹼酸乙酯(15 g，1.0當量，71 mmol)、2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(10 g，0.92當量，66 mmol)及(S)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(30 g，2.1當量，150 mmol)之混合物添加MeCN (200 mL)。在50℃將所得混合物攪拌1小時。反應粗產物用水(100 mL)淬滅及用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以石油醚/EtOAc(3/1)溶析純化，提供呈黃色固體之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基菸鹼酸乙酯(16.0 g，60%)。MS (M+H)+ = 375.1。
步驟 5-3 ： (S)-5- 溴 -4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氰基菸鹼酸乙酯之製備： 向圓底燒瓶添加(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基菸鹼酸乙酯(3.0 g，1.0當量，8.0 mmol)、AcOH (60 mL)及DCM (12 mL)。在0℃，分批添加1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(5.8 g，2.0當量，16 mmol)。在相同溫度將所得混合物攪拌30 min。在0℃，反應粗產物用NaHSO3 水溶液淬滅。過濾所得懸浮液，及濾液用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併有機層，及用水(3 × 30 mL)及NaHCO3 水溶液洗。乾燥有機層並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以石油醚/EtOAc/(4/1)溶析純化，提供呈黃色固體之(S)-5-溴-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基菸鹼酸乙酯(2.2 g，61%)。MS (M+H)+ = 453.0，455.0。
步驟 5-4 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氰基 -5-(3,5- 二氟苯基 ) 菸鹼酸乙酯之製備： 在大氣氮下向(S)-5-溴-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基菸鹼酸乙酯(5.0 g，1.0當量，11 mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(3.5 g，2.0當量，22 mmol)、磷酸鉀(7.2 g，3.1當量，34 mmol)及Pd(DtBPF)Cl2 (350 mg，0.049當量，0.537 mmol)之混合物添加甲苯(50 mL)及水(5 mL)。在80℃將所得混合物攪拌1小時。在減壓下濃縮該反應混合物，及剩餘之殘餘物係藉由矽膠管柱層析術以石油醚/EtOAc (5:1)溶析純化，提供呈黃色固體之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸乙酯(4.4 g，82%)。MS (M+H)+ = 487.4。
步驟 5-5 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氰基 -5-(3,5- 二氟苯基 ) 菸鹼酸之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸乙酯(5.0 g，1.0當量，10 mmol)之MeOH溶液(50 mL)添加水(5.0 mL)。將所得混合物冷卻至10℃並分批添加氫氧化鋰(2.5 g，10當量，100 mmol)。在50℃下將該反應混合物攪拌3小時。在真空下濃縮反應粗產物並添加飽和NaHSO4 直至粗溶液為酸性(pH 4~5)。所得混合物用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。合併有機層，用水洗，乾燥並在真空下濃縮以提供呈黃色固體之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸(4.0 g，85%)。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 459.2。
步驟 5-6 ： ((S)-1-(2- 氰基 -3-(3,5- 二氟苯基 )-5-(((S)-1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸(90 mg，1.0當量，0.20 mmol)、HATU (0.11 g，1.5當量，0.29 mmol)及(S)-1-(吡啶-2-基)乙-1-胺(36 mg，1.50當量，0.29 mmol)之混合物添加DMF (0.8 mL)及DIPEA (0.10 mL，3.0當量，0.59 mmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌0.5小時。反應粗產物係藉由C18逆相層析術以MeCN (0.1% TFA)/水(0.1% TFA) (5至65%)溶析純化。組合純溶離份，用飽和NaHCO3 (3 mL)中和，添加固體NaCl (5 g)，及用乙酸乙酯(20 mL)萃取。有機層用MgSO4 乾燥，過濾並濃縮以產生75 mg呈澄清油之((S)-1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯。MS (M+H)+ = 563.5。
步驟 5-7 ： 4-((S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氰基 -5-(3,5- 二氟苯基 )-N-((S)-1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺之製備： 向((S)-1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(75 mg，1.0當量，0.13 mmol)之DCM (0.6 mL)溶液添加TFA (0.6 mL)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌0.5 h。濃縮反應粗產物，及剩餘之殘餘物係藉由C18逆相層析術以MeCN (0.1% TFA)/水(0.1% TFA) (5至35%)溶析純化。組合純溶離份，用飽和NaHCO3 (3 mL)中和，添加固體NaCl (5 g)，及用乙酸乙酯(20 mL)萃取。有機層用MgSO4 乾燥，過濾並並用於乙酸乙酯(0.2 mL)中之1.0 M HCl濃縮以產生呈白色固體之4-((S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)菸鹼醯胺之HCl鹽。MS (M+H)+ = 463.2。
下列化合物係類似於實例5以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外之官能基修飾。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
1-104 452.2
1-105 452.2
1-106 452.2
1-107 452.2
1-108 450.2
1-109 503.2
1-110 462.2
1-111 503.3
1-113 470.5
1-114 439.2
1-115 464.3
1-116 456.2
1-117 456.2
1-118 476.2
1-119 476.2
1-126 464.4
1-132 453.1
1-133 467.0
1-135 430.2
1-136 430.2
1-138 446.2
1-139 446.2
1-168 484.2
1-169 487.1
1-180 502.1
1-218 426.2
1-219 440.2
1-220 444.1
1-221 444.1
1-222 454.1
1-225 440.1
1-226 440.1
1-227 440.1
1-234 442.2
1-244 455.1
1-245 479.1
1-248 459.2
1-249 461.1
1-250 447.1
1-251 447.1
1-252 435.2
1-253 423.2
1-254 421.2
1-270 409.2
1-271 409.2
實例6. 4-[3-(1-胺基乙基)氮雜環丁烷-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-63)
步驟 6-1 ： 1-( 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙 -1- 酮之製備： 向3-乙醯基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(500 mg，1.0當量，2.51 mmol)之DCM (5 mL)溶液添加TFA (5 mL)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌3小時。在減壓下濃縮該反應混合物。該混合物用水(30 mL)稀釋並添加飽和NaHCO3 溶液直至pH為~ 7.0。在減壓下濃縮所得混合物及剩餘之殘餘物用DCM/MeOH (3 × 50 mL)洗。合併有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮。此得到280 mg呈無色油之1-(氮雜環丁烷-3-基)乙-1-酮(80%純度)。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟 6-2 ： 4-(3- 乙醯基氮雜環丁烷 -1- 基 )-5- 溴菸鹼醛之製備： 向1-(氮雜環丁烷-3-基)乙-1-酮(280 mg，1.0當量，2.3 mmol)、5-溴-4-氯菸鹼醛(446 mg，0.90當量，2.02 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.00 g，3.4當量，7.74 mmol)之混合物添加MeCN (5 mL)。在80℃下將所得混合物攪拌2小時。在減壓下濃縮該反應混合物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以石油醚/EtOAc (5:1)溶析純化以提供呈無色油之4-(3-乙醯基氮雜環丁烷-1-基)-5-溴菸鹼醛(250 mg，39%)。MS (M+H)+ = 285.0。
步驟 6-3 ： 4-(3- 乙醯基氮雜環丁烷 -1- 基 )-5-(3,5- 二氟苯基 ) 菸鹼醛之製備： 在大氣氮下向4-(3-乙醯基氮雜環丁烷-1-基)-5-溴菸鹼醛(90 mg，1.0當量，0.32 mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(150 mg，3.0當量，0.95 mmol)、磷酸鉀(200 mg，3.0當量，0.942 mmol)及二氯[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II) (21 mg，0.10當量，0.032 mmol)之混合物添加1,4-二噁烷(1.0 mL)及水(0.1 mL)。在80℃下將該反應混合物攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術純化。此得到65 mg呈黃色固體之4-(3-乙醯基氮雜環丁烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼醛(65%)。MS (M+H)+ = 317.1。
步驟 6-4 ： 4-(3- 乙醯基氮雜環丁烷 -1- 基 )-5-(3,5- 二氟苯基 ) 菸鹼酸之製備： 向4-(3-乙醯基氮雜環丁烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼醛(150 mg，1.0當量，0.474 mmol)之第三丁醇(6.0 mL)溶液添加2-甲基丁-2-烯(1.66 g，50當量，23.7 mmol)、亞氯酸鈉(86 mg，2.0當量，0.95 mmol)、二水合磷酸二氫鈉(222 mg，3.0當量，1.42 mmol)及水(2 mL)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌1小時。該反應混合物係藉由製備型HPLC使用下列條件純化：管柱，C18；流動相，水(0.1% TFA)及ACN (25% ACN於8 min內多達45%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。此得到120 mg呈無色油之4-(3-乙醯基氮雜環丁烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸。MS (M+H)+ = 333.1。
步驟 6-5 ： 4-(3- 乙醯基氮雜環丁烷 -1- 基 )-N-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-5-(3,5- 二氟苯基 ) 菸鹼醯胺之製備： 向4-(3-乙醯基氮雜環丁烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸(120 mg，1.0當量，0.361 mmol)之DMF (2.0 mL)溶液添加雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(65 mg，1.5當量，0.54 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(163 mg，3.49當量，1.26 mmol)及2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V) (206 mg，1.50當量，0.54 mmol)。在周圍溫度下將反應混合物攪拌1小時。反應粗產物係藉由製備型HPLC使用下列條件純化：管柱，C18；流動相，水(0.1% TFA)及ACN (35% ACN於8 min內多達60%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。此得到呈黃色固體之4-(3-乙醯基氮雜環丁烷-1-基)-N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼醯胺(110 mg，76.6%)。MS (M+H)+ = 398.3。
步驟 6-6 ： N-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-5-(3,5- 二氟苯基 )-4-(3-(1-((2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 胺基 ) 乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 菸鹼醯胺之製備： 向4-(3-乙醯基氮雜環丁烷-1-基)-N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼醯胺(100 mg，1.0當量，0. 252 mmol)之DCE (2.0 mL)溶液添加乙酸(15 mg，0.99當量，0.25 mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(63 mg，1.5當量，0.38 mmol)及三乙醯氧基氫硼酸鈉(160 mg，3.0當量，0.755 mmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌6小時。在減壓下濃縮反應粗產物及剩餘之殘餘物係藉由製備型HPLC使用下列條件純化：管柱，C18；流動相，水(0.1% TFA)及ACN (30% ACN於8 min內多達60%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。此得到呈黃色油之N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-(3-(1-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)乙基)氮雜環丁烷-1-基)菸鹼醯胺(110 mg，72%，90%純度)。MS (M+H)+ = 549.3。
步驟 6-7 ： 4-(3-(1- 胺基乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-N-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-5-(3,5- 二氟苯基 ) 菸鹼醯胺之製備： 組合N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-(3-(1-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)乙基)氮雜環丁烷-1-基)菸鹼醯胺(100 mg，1.0當量，0.182 mmol)及TFA (2.0 mL)及在80℃下將所得混合物加熱16小時。在減壓下濃縮該混合物及剩餘之殘餘物係藉由製備型HPLC使用下列條件純化：管柱，SunFire製備型C18 OBD，19*150 mm 5 µm；流動相，水(0.1% TFA)及ACN (12% ACN於7 min內多達17%)；總流動速率，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。此得到呈白色固體之4-(3-(1-胺基乙基)氮雜環丁烷-1-基)-N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼醯胺之TFA鹽(38.8 mg，34.0%)。MS (M+H)+ = 399.2。 實例7：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺(化合物1-74)
步驟 7-1 ： (S)-(1-(2- 氯 -5- 甲醯基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 使用與「實例4，步驟4-1」中描述之類似方法，自4,6-二氯菸鹼醛(5.0 g，1.0當量，28 mmol)及(S)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(6.0 g，1.1當量，30 mmol)，製備標題化合物(3.4 g，35%)。MS (M+H)+ = 340.1，342.1。
步驟 7-2 ： (S)-(1-(3- 溴 -2- 氯 -5- 甲醯基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 使用與「實例4，步驟4-2」中描述之類似方法，自(S)-(1-(2-氯-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(3.4 g，1.0當量，10 mmol)，製備標題化合物(2.3 g，55%)。MS (M+H)+ =418.0，420.0。
步驟 7-3 ： (S)-(1-(2- 氯 -3-(3,5- 二氟苯基 )- 5- 甲醯基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 使用與「實例4，步驟4-3」中描述之類似方法，自(S)-(1-(3-溴-2-氯-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(2.3 g，1.0當量，5.5 mmol)及(3,5-二氟苯基)硼酸(0.80 g，0.92當量，5.07 mmol)，製備標題化合物(1.7 g，68%)。MS (M+H)+ = 452.2，454.2。
步驟 7-4 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氯 -5-(3,5- 二氟苯基 ) 菸鹼酸之製備： 使用與「實例4，步驟4-5」中描述之類似方法，自(S)-(1-(2-氯-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(80 mg，1.0當量，0.18 mmol)，製備標題化合物(100 mg，97%，80&純度)。MS (M+H)+ = =539.7，541.7。
步驟 7-5 ： (S)-(1-(5-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲醯基 )-2- 氯 -3-(3,5- 二氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 使用與「實例4，步驟4-6」中描述之類似方法，自(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氯-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸(100 mg，1.0當量，0.17 mmol，80%純度)，製備標題化合物(60 mg，66%)。MS (M+H)+ =533.2,535.2。
步驟 7-6 ： (S)-(1-(5-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲醯基 )-3-(3,5- 二氟苯基 )-2- 甲基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在大氣氮下向(S)-(1-(5-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲醯基)-2-氯-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(35 mg，1.0當量，0.066 mmol)、碳酸鉀(28 mg，3.1當量，0.20 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜硼環己烷(30 mg，3.6當量，0.24 mmol)及Pd(amphos)Cl2 (l5 mg，0.11當量，0.007 mmol)之混合物添加二噁烷(1.0 mL)。在100℃下將所得溶液攪拌1小時。在真空下濃縮該反應混合物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠管柱以乙酸乙酯/石油醚(1:1)溶析純化。此得到呈黃色固體之(S)-(1-(5-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲醯基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(20 mg，59%)。MS (M+H)+ = 513.1。
步驟 7-7 ： (S)-4-(3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-N-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-5-(3,5- 二氟苯基 )-6- 甲基菸鹼醯胺之製備： 向(S)-(1-(5-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲醯基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(20 mg，1.0當量，0.039 mmol)之DCM溶液(2.0 mL)添加TFA (1.0 mL)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌2小時。在真空下濃縮該反應溶液及剩餘之殘餘物係藉由製備型HPLC使用下列條件純化：管柱，SunFire製備型C18 OBD，19*150 mm 5 µm 10 nm；流動相，水(0.05% TFA)及ACN (16% ACN於7 min內多達33%)；總流動速率，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。此得到呈白色固體之(S)-4-(3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基菸鹼醯胺之TFA鹽(11.8 mg，47%)。MS (M+H)+ = 413.2。 實例8：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-6-氰基吡啶-3-甲醯胺(化合物1-75)
步驟 8-1 ： (S)-(1-(2- 氰基 -5- 甲醯基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 使用與「實例4，步驟4-4」中描述之類似方法，自(S)-(1-(2-氯-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(50 mg，1.0當量，0.10 mmol)，製備標題化合物(20 mg，59%)。MS (M+H)+ = 331.3。
步驟 8-2 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氰基菸鹼酸之製備： 使用與「實例4，步驟4-5」中描述之類似方法，自(S)-(1-(2-氰基-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(20 mg，1.0當量，0.061 mmol)，製備標題化合物(25 mg，83%)。MS (M+H)+ = 347.1。
步驟 8-3 ： (S)-(1-(5-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲醯基 )-2- 氰基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 使用與「實例4，步驟4-6」中描述之類似方法，自(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基菸鹼酸(25 mg，1.0當量，0.051 mmol)，製備標題化合物(10 mg，48%)。MS (M+H)+ = 412.2。
步驟 8-4 ： (S)-4-(3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-N-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-6- 氰基菸鹼醯胺之製備： 使用與「實例4，步驟4-7」中描述之類似方法，自(S)-(1-(5-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲醯基)-2-氰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(10 mg，1.0當量，0.024 mmol)，製備標題化合物之TFA鹽(2.7 mg，21%)。MS (M+H)+ = 312.2。 實例9：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1-120)
步驟 9-1 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氯菸鹼酸乙酯 之製備 ： 向4,6-二氯菸鹼酸乙酯(5.00 g，1.0當量，22.7 mmol)、(S)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(4.55 g，1.0當量，22.7 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(8.81 g，3.0當量，68.2 mmol)之混合物添加MeCN (50 mL)。在0℃下將所得混合物攪拌16小時。在減壓下濃縮該反應混合物及剩餘之殘餘物係藉由再結晶純化。此得到6.0 g (S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氯菸鹼酸乙酯(68%)。MS (M+H)+ = 384.3。
步驟 9-2 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氯菸鹼酸之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氯菸鹼酸乙酯(6.0 g，1.0當量，15.6 mmol)之MeOH (50 mL)溶液添加氫氧化鋰(3.74 g，9.99當量，156 mmol)及水(5.0 mL)。在50℃下將所得混合物攪拌1小時。分離有機層並在真空下濃縮以提供粗(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氯菸鹼酸(5.60 g，93%)。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 356.2。
步驟 9-3 ： ((S)-1-(2- 氯 -5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氯菸鹼酸(1.0當量，15.5 mmol，5.5 g)之DMF (50 mL)溶液添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V) (8.82 g，1.50當量，23.2 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.0當量，46.3 mmol，5.99 g)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌10 min，接著添加(S)-1-環丙基乙-1-胺(2.63 g，2.00當量，30.9 mmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌1小時。反應溶液用水(100 mL)稀釋及用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2 × 100 mL)洗，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1:2)溶析純化。此得到((S)-1-(2-氯-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(6.0 g，87%)。MS (M+H)+ = 423.3。
步驟 9-4 ： 4-((S)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶甲酸甲酯之製備： 在大氣氮下向((S)-1-(2-氯-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(1.2 g，1.0當量，2.8 mmol)之MeOH (20 mL)溶液添加三乙胺(1.0 g，3.5當量，9.9 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (200 mg，0.096當量，0.273 mmol)。在130℃下在20 bar一氧化碳下將所得混合物加熱8小時。在減壓下濃縮該反應混合物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以石油醚/EtOAc (1:2)溶析純化以提供4-((S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯(1.0 g，79%)。MS (M+H)+ = 447.4。
步驟 9-5 ： ((S)-1-(2- 胺甲醯基 -5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向密封管添加4-((S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯(1.3 g，1.0當量，2.9 mmol)及於MeOH中之氨(7.0 M) (12 mL，28當量，82.2 mmol)。在80℃下將所得混合物攪拌2小時。在真空下濃縮該反應溶液以提供粗((S)-1-(2-胺甲醯基-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(1.0 g，80%)。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 432.2。
步驟 9-6 ： ((S)-1-(2- 氰基 -5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在0℃下向((S)-1-(2-胺甲醯基-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(1.0 g，1.0當量，2.3 mmol)之DCM (30 mL)溶液滴加TEA (1.1 mL，3.4當量，7.82 mmol)及TFAA (1.3 mL，4.1當量，9.5 mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌1小時。該反應混合物用K2 CO3 水溶液淬滅並用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶析純化以提供呈黃色固體之((S)-1-(2-氰基-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(700 mg，73%)。MS (M+H)+ = 414.2。
步驟 9-7 ： ((S)-1-(3- 溴 -2- 氰基 -5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向((S)-1-(2-氰基-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(700 mg，1.0當量，1.69 mmol)之DCM (4.0 mL)溶液添加AcOH (20 mL)。在0℃下添加1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(620 mg，1.0當量，1.70 mmol)並在相同溫度下將所得混合物攪拌20 min。反應粗產物用飽和Na2 SO3 (10 mL)淬滅並用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1/3)溶析純化以提供呈黃色固體之((S)-1-(3-溴-2-氰基-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(410 mg，49.2%)。MS (M+H)+ = 492.1，494.1。
步驟 9-8 ： ((S)-1-(2- 氰基 -5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 )-3-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在大氣氮下向((S)-1-(3-溴-2-氰基-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(50 mg，1.0當量，0.10 mmol)、(3-(二氟甲氧基)苯基)硼酸(45 mg，2.2當量，0.22 mmol)、磷酸鉀(66 mg，3.1當量，0.31 mmol)及Pd(DtBPF)Cl2 (7.0 mg，0.11當量，0.011 mmol)之混合物添加甲苯(2.0 mL)及水(0.2 mL)。在80℃下將所得混合物攪拌1小時。在減壓下濃縮該反應混合物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1:1)溶析純化以提供粗產物。此材料係藉由製備型HPLC使用下列條件再純化：管柱，SunFire製備型OBD 19*150 mm 5 µm C-01；流動相，水(0.05% TFA)及ACN (30% ACN於14 min內多達44%)；偵測器，254 nm。此得到呈白色固體之((S)-1-(2-氰基-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(30 mg，52%)。MS (M+H)+ = 574.4。
步驟 9-9 ： 4-((S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氰基 -N-((S)-1- 環丙基乙基 )-5-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 菸鹼醯胺之製備： 向((S)-1-(2-氰基-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(21 mg，1.0當量，0.037 mmol)之DCM (3.0 mL)溶液添加TFA (1.0 mL)。在25℃下將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應溶液並在真空下凍乾以提供呈白色固體之4-((S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基-N-((S)-1-環丙基乙基)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)菸鹼醯胺之TFA鹽(12.4 mg，48%)。MS (M+H)+ = 474.2。
下列化合物係類似於實例9以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外官能基修飾。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
1-121 394.3
1-127 474.2
1-128 411.2
1-129 459.2
1-134 381.2
實例10：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺(化合物1-122)
步驟 10-1 ： ((S)-1-(5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在大氣氮下向((S)-1-(2-氯-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(400 mg，1.0當量，0.946 mmol，「實例9，步驟9-3」)、四氯雙{[4-(N,N-二甲基胺基)苯基]-二第三丁基膦基}二鈀(II) (67.0 mg，0.10當量，0.095 mmol)、碳酸鉀(392 mg，3.0當量，2.84 mmol)及2,4-二甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜硼環己烷(2.0當量，1.89 mmol，209 mg)之混合物添加1,4-二噁烷(5.0 mL)。在80℃下將所得混合物攪拌1小時。濃縮該反應混合物，用水(20 mL)稀釋，及用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2 × 20 mL)洗，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(2:1)溶析純化以提供((S)-1-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(400 mg，95%)。MS (M+H)+ = 403.4。
步驟 10-2 ： ((S)-1-(3- 溴 -5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在0℃下向((S)-1-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(400 mg，1.0當量，0.994 mmol)、AcOH (5.0 mL)及DCM (1.0 mL)之混合物添加1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(550 mg，1.51當量，1.50 mmol)。在相同溫度下將所得混合物攪拌15 min。在℃下，該反應混合物用NaHSO3 水溶液淬滅並濾出固體。收集濾液並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 30 mL)及NaHCO3 水溶液洗，乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1/2)溶析純化以提供((S)-1-(3-溴-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(300 mg，60%)。MS (M+H)+ = 481.2，483.2。
步驟 10-3 ： ((S)-1-(5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 )-3-(3,5- 二氟苯基 )-2- 甲基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸酯第三丁基之製備： 在大氣氮下向((S)-1-(3-溴-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(110 mg，1.0當量，0.228 mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(72 mg，2.0當量，0.457 mmol)、二氯[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II) (15 mg，0.10當量，0.023 mmol)及磷酸鉀(145 mg 3.0當量，0.683 mmol)之混合物添加甲苯(3.0 mL)及水(0.3 mL)。在70℃下將所得混合物加熱1小時。反應粗產物係藉由製備型HPLC使用下列條件純化：管柱，SunFire製備型C18 OBD管柱，19*150 mm 5 µm；流動相，水(0.05% TFA)及ACN (22.0% ACN於7 min內多達45.0%)；總流動速率，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。此得到((S)-1-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(40 mg，33%)。MS (M+H)+ = 515.4。
步驟 10-4 ： 4-((S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-N-((S)-1- 環丙基乙基 )-5-(3,5- 二氟苯基 )-6- 甲基菸鹼醯胺之製備： 向((S)-1-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(40 mg，1.0當量，0.078 mmol)之DCM (4.0 mL)添加TFA (2.0 mL)。在25℃下將所得混合物攪拌1小時。濃縮該反應溶液並在真空下凍乾以產生呈灰白色固體之4-((S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-N-((S)-1-環丙基乙基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基菸鹼醯胺之TFA鹽。MS (M+H)+ = 415.2。
下列化合物係類似於實例10以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外官能基修飾。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
1-121 394.3
1-123 422.2
1-124 397.2
1-125 431.2
1-146 437.2
1-147 443.2
1-148 383.3
1-155 451.3
1-156 409.3
1-157 410.3
1-158 414.2
1-159 448.3
1-160 398.3
實例11：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物1-144)
步驟 11-1 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氯菸鹼酸甲酯之製備： 向4,6-二氯菸鹼酸甲酯(1.10 g，1.0當量，5.34 mmol)及(S)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(1.05 g，0.982當量，5.24 mmol)之混合物添加MeCN (10 mL)。在0℃下，添加DIPEA (2.8 mL，3.0當量，16.0 mmol)並在相同溫度下將所得混合物攪拌2小時。在周圍溫度下將該反應溶液攪拌整夜。濃縮反應粗產物並藉由矽膠層析術以EtOAc/己烷(0至60%)溶析純化以產生(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氯菸鹼酸甲酯(1.97 g，98%)。MS (M+H)+ = 370.3。
步驟 11-2 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 甲氧基菸鹼酸甲酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氯菸鹼酸甲酯(1.95 g，1.0當量，5.27 mmol)之MeOH (5 mL)溶液添加於MeOH中之25%甲醇鈉(10.0 mL，8.3當量，44 mmol)。在65℃下將所得混合物加熱整夜。濃縮該反應混合物，用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用飽和NH4 Cl及鹽水洗。濃縮有機層及剩餘之殘餘物係藉由C18逆相層析術以MeCN (0.1% TFA)/水(0.1% TFA) (5至45%)溶析純化。組合純溶離份，濃縮，用飽和NaHCO3 (5.0 mL)中和，添加固體NaCl (10 g)，及用乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取。合併有機層，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈澄清油之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯(1.1 g，57%)。MS (M+H)+ = 366.2。
步驟 11-3 ： (S)-5- 溴 -4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 甲氧基菸鹼酸甲酯酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯(1.06 g，1.0當量，2.90 mmol)之DMF (5.0 mL)溶液分批添加NBS (568 mg，1.1當量，3.19 mmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌15 min及LCMS顯示完全轉化為所需產物。粗反應混合物係藉由C18逆相層析術以MeCN (0.1% TFA)/水(0.1% TFA) (5至85%)溶析純化。在真空下乾燥純溶離份以移除水及MeCN。將所得殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3 (5.0 mL)及鹽水洗，乾燥並濃縮以產生呈澄清油之(S)-5-溴-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-甲氧基菸鹼酸酯(809 mg，63%)。MS (M+H)+ = 444.3，446.1。
步驟 11-4 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-5-(3,5- 二氟苯基 )-6- 甲氧基菸鹼酸甲酯之製備： 在大氣氮下向(S)-5-溴-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯(754 mg，1.0當量，1.70 mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(1.07 g，4.0當量，6.79 mmol)、碳酸鉀(1.17 g，5.0當量，8.48 mmol)及Pd(amphos)Cl2 (120 mg，0.10當量，0.170 mmol)之混合物添加1,4-二噁烷(7.0 mL)及水(0.7 mL)。在95℃下將所得混合物加熱1小時。LCMS顯示~50%轉化。在大氣氮下添加第二批(3,5-二氟苯基)硼酸(1.07 g，4.0當量，6.79 mmol)、碳酸鉀(1.17 g，5.0當量，8.48 mmol)及Pd(amphos)Cl2 (120 mg，0.10當量，0.170 mmol)，及在95℃下將所得混合物再加熱1小時。反應粗產物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗，濃縮並乾燥。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以EtOAc/己烷(0至35%)溶析純化以產生呈澄清油之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯(286 mg，35%)。MS (M+H)+ = 478.2。
步驟 11-5 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-5-(3,5- 二氟苯基 )-6- 甲氧基菸鹼酸之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯(286 mg，1.0當量，0.599 mmol)之MeOH (5 mL)溶液添加水合氫氧化鋰(276 mg，11.0當量，6.59 mmol)及水(1.0 mL)。在50℃下將所得混合物攪拌24小時。濃縮反應粗產物，用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHSO4 洗，乾燥並濃縮以產生呈白色固體之粗(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基菸鹼酸(220 mg，79%)。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 464.4。
步驟 11-6 ： (S)-(1-(5-((4,4- 二氟環己基 ) 胺甲醯基 )-3-(3,5- 二氟苯基 )-2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基菸鹼酸(30 mg，1.0當量，0.065 mmol)之DMF (0.5 mL)溶液添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V) (37 mg，1.5當量，0.097 mmol)、4,4-二氟環己-1-胺鹽酸鹽(17 mg，1.5當量，0.097 mmol)及N-乙基-N異丙基丙-2-胺(0.045 mL，4.0當量，0.26 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘。該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗，濃縮並藉由矽膠層析術以EtOAc/己烷(0至80%)溶析純化。此得到30 mg呈白色固體之(S)-(1-(5-((4,4-二氟環己基)胺甲醯基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯。MS (M+H)+ = 581.2。
步驟 11-7 ： 4-[(3S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-N-(4,4- 二氟環己基 )-5-(3,5- 二氟苯基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 甲醯胺之製備： 向(S)-(1-(5-((4,4-二氟環己基)胺甲醯基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(30 mg，1.0當量，0.051 mmol)之DCM (0.6 mL)溶液添加TFA (0.5 mL)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌0.5小時。濃縮反應粗產物及剩餘之殘餘物係藉由C18逆相層析術以MeCN (0.1% TFA)/水(0.1% TFA)溶析純化。組合純溶離份，在真空下乾燥並用於醚(1.0 mL)中之2.0 N HCl處理1小時。濃縮所得混合物並在真空下乾燥以產生4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之HCl鹽。MS (M+H)+ = 481.3。
下列化合物係類似於實例11以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外官能基修飾。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
1-137 453.2
1-140 459.2
1-141 431.5
1-145 467.4
1-151 445.2
1-152 417.4
1-193 499.1
1-194 471.2
1-228 475.3
1-229 447.2
1-235 417.3
1-236 453.3
1-237 453.2
1-238 460.1
1-239 492.1
1-240 484.1
1-241 516.2
1-259 459.3
1-260 475.3
1-261 475.0
1-262 431.5
1-263 447.3
1-273 447.4
1-274 425.1
1-282 433.2
1-283 461.1
1-284 483.2
1-285 455.1
1-286 449.2
實例12：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物1-130)
步驟 12-1 ： (S)-(1-(5-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲醯基 )-2- 氯 -3-(3,5- 二氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氯-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸(100 mg，1.0當量，0.17 mmol，「步驟7-3，實例7」)之DMF (2.0 mL)溶液添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V) (65 mg，1.0當量，0.17 mmol)。在30℃下將所得混合物攪拌5 min，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(90 mg，4.1當量，0.70 mmol)及雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(25 mg，1.2當量，0.21 mmol)。在30℃下將該反應混合物攪拌2小時。所得溶液用水(20 mL)稀釋及用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2 × 20 mL)洗，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物(60 mg，66%)無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 533.2,535.2。
步驟 12-2 ： (S)-4-(3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-N-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-6- 氯 -5-(3,5- 二氟苯基 ) 菸鹼醯胺之製備： 向(S)-(1-(5-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲醯基)-2-氯-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(20 mg，1.0當量，0.038 mmol)之DCM (3.0 mL)添加TFA (1.0 mL)。在25℃下將所得混合物攪拌2小時。濃縮該反應溶液及剩餘之殘餘物係藉由製備型HPLC使用下列條件純化：管柱，SunFire製備型C18 OBD管柱，19*150 mm 5 µm 10 nm；流動相，水(0.05% TFA)及ACN (15% ACN於7 min內多達27%)；總流動速率，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。此得到呈白色固體之(S)-4-(3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-氯-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼醯胺之TFA鹽(14.1 mg，57%)。MS (M+H)+ = 433.2，435.2。
步驟 12-3 ： 4-[(3S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-N-{ 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-5-(3,5- 二氟苯基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 甲醯胺之製備： 向(S)-4-(3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-氯-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯) (11 mg，1.0當量，0.017 mmol)之MeOH (0.4 mL)溶液添加25%甲醇鈉(0.038 mL，10當量，0.17 mmol)。在65℃下將所得混合物攪拌整夜。LCMS顯示大部分起始材料轉化為所需產物。濃縮反應粗產物，添加0.5 mL 25%甲醇鈉，及在65℃下將所得混合物再加熱6小時。濃縮反應粗產物，用EtOAc稀釋，用飽和NaHSO4 及鹽水洗，乾燥並濃縮。組合剩餘之殘餘物及於醚(1.0 mL)中之2 N HCl並在周圍溫度下攪拌1小時。過濾所得懸浮液及收集固體並在真空下乾燥以提供呈白色固體之4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之HCl鹽。MS (M+H)+ = 429.4。
下列化合物係類似於實例12以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外官能基修飾。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
1-176 445.2
1-177 481.2
1-178 471.2
1-179 475.2
實例13：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物2-11)
步驟 13-1 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氯菸鹼酸甲酯之製備： 向(S)-(1-(3-溴-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(1.50 g，1.0當量，3.9 mmol，「步驟2-1，實例2」)、3-甲基苯-1,2-二胺(1.40 g，2.9當量，11.0 mmol)及偏亞硫酸氫鈉(1.50 g，2.0當量，7.9 mmol)之混合物添加DMSO (15 mL)。在50℃下將所得混合物攪拌1小時。在減壓下濃縮該反應混合物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以石油醚/EtOAc (3:1)溶析純化以提供(S)-(1-(3-溴-5-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(960 mg，49%)。MS (M+H)+ = 486.2，488.2。
步驟 13-2 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-5-(4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 菸鹼酸乙酯之製備： 向(S)-(1-(3-溴-5-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(400 mg，1.0當量，0.822 mmol)之EtOH (10 mL)溶液添加二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(68 mg，0.10當量，0.083 mmol)及三乙胺(250 mg，3.0當量，2.47 mmol)。所得混合物以CO飽和及然後在120℃下在20 bar CO下加熱12小時。在真空下濃縮該反應混合物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以石油醚/EtOAc (1:1)溶析純化。此得到呈棕色固體之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)菸鹼酸乙酯(120 mg，30.4%)。MS (M+H)+ = 480.3。
步驟 13-3 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-5-(4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 菸鹼酸之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)菸鹼酸乙酯(100 mg，1.0當量，0.209 mmol)之EtOH (1.5 mL)溶液添加氫氧化鈉(125 mg，15.0當量，3.13 mmol)及水(0.5 mL)。在50℃下將所得混合物攪拌36小時。在減壓下濃縮該反應混合物，接著添加乙酸直至pH為約5。分離所得混合物，及水層用NaHCO3 處理直至pH為約7。水溶液用甲醇/DCM (1/10)洗三次以移除剩餘之起始材料。將水相旋轉乾燥，及移除碰撞出之鹽。濃縮液體層以提供100 mg粗產物。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 452.3。
步驟 13-4 ： ((S)-3- 甲基 -1-(3-(4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-5-(((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)菸鹼酸(70 mg，1.0當量，0.16 mmol)之DMF (2.0 mL)溶液添加HATU (60 mg，1.0當量，0.16 mmol)、(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(25 mg，1.1當量，0.17 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(70 mg，3.5當量，0.54 mmol)。在50℃下將所得混合物攪拌1.5小時。粗產物係藉由製備型HPLC使用下列條件純化：管柱，SunFire製備型C18 OBD管柱，19*150 mm 5 µm；流動相，水(0.1% TFA)及ACN (35.0% ACN於6 min內多達42.0%)；總流動速率，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。此得到呈白色固體之((S)-3-甲基-1-(3-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲醯基)吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯之TFA鹽(60 mg，59%)。MS (M+H)+ =547.3。
步驟 13-5 ： 4-[(3S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-5-(4- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-N-[(2S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺之製備： 向((S)-3-甲基-1-(3-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲醯基)吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯2,2,2-三氟乙酸鹽(60 mg，1.0當量，0.091 mmol)之DCM (3.0 mL)溶液添加TFA (1.0 mL)。在25℃下將所得混合物攪拌2小時。濃縮該反應溶液及剩餘之殘餘物係藉由製備型HPLC下列列條件純化：管柱，SunFire製備型C18 OBD管柱，19*150 mm 5 µm 10 nm；流動相，水(0.1% TFA)及ACN (26% ACN於6 min內多達38%)；總流動速率，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。此得到呈白色固體之4-((S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)菸鹼醯胺之TFA鹽(54.0 mg，88%)。MS (M+H)+ =447.2。
下列化合物係類似於實例13以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外官能基修飾。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
2-1 379.2
2-2 405.3
2-3 393.2
2-4 419.2
2-5 421.3
2-6 427.2
2-7 433.2
2-8 409.2
2-9 395.2
2-10 447.2
2-24 451.2
2-25 441.5
2-27 461.5
2-28 449.3
2-31 419.2
2-32 461.3
2-33 445.3
2-34 453.3
2-35 445.3
2-36 447.4
2-37 445.5
2-38 433.5
2-39 431.0
2-40 461.3
2-41 473.3
2-42 445.3
2-43 445.3
2-44 473.7
實例14：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(7-氟-4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物2-30)
步驟 14-1 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-5- 甲醯基菸鹼酸甲酯之製備： 在CO大氣下向(S)-(1-(3-溴-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(1.9 g，1.0當量，4.9 mmol，「步驟2-1，實例2」)之MeOH (20 mL)溶液添加Pd(dppf)Cl2 (0.30 g，0.08當量，0.4 mmol)及三乙胺(1.5 g，3.0當量，15 mmol)。在100℃下在15 bar CO下將所得混合物攪拌2小時。在真空下濃縮該反應混合物。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(2:1)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-甲醯基菸鹼酸甲酯(1.75 g，97%)。MS (M+H)+ = 364.1。
步驟 14-2 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-5-(7- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 菸鹼酸甲酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-甲醯基菸鹼酸甲酯(130 mg，1.0當量，0.358 mmol)、Na2 S2 O5 (102 mg，1.50當量，0.537 mmol)及3-氟-6-甲基苯-1,2-二胺(100 mg，1.99當量，0.713 mmol)之混合物添加DMSO (2.0 mL)。在80℃下將所得混合物攪拌2小時。反應粗混合物係藉由製備型HPLC使用下列條件純化：管柱，C18 120 g；流動相，水(0.1% FA)及ACN (30% ACN於8 min內多達80%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。此得到呈黃色油之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(7-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)菸鹼酸甲酯(160 mg，74%)。MS (M+H)+ = 484.3。
步驟 14-3 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-5-(7- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 菸鹼酸之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(7-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)菸鹼酸甲酯(160 mg，1.0當量，0.26 mmol)及NaOH (160 mg，15當量，4.0 mmol)之混合物添加MeOH (5.0 mL)及水(0.5 mL)。在60℃下將所得混合物攪拌16小時。在減壓下濃縮該反應混合物，用DCM/MeOH (100 mL)稀釋，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮。此得到呈黃色油之粗(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(7-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)菸鹼酸(110 mg，89%)。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 470.2。
步驟 14-4 ： ((S)-1-(3-(7- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-5-(((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(7-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)菸鹼酸(110 mg，1.0當量，0.234 mmol)之NMP (3.0 mL)溶液添加HATU (134 mg，1.50當量，0.352 mmol)及DIEA (106 mg，3.50當量，0. 820 mmol)。在20℃下將所得混合物攪拌15分鐘，接著添加(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(53 mg，1.50當量，0.35 mmol)。在50℃下將所得混合物攪拌5小時。反應粗產物係藉由製備型HPLC使用下列條件純化：管柱，SunFire製備型C18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相，水(0.1% TFA)及ACN (30% ACN於8 min內多達70%)；總流動速率，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。此得到呈白色固體之((S)-1-(3-(7-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(60 mg，45%)。MS (M+H)+ = 565.4。
步驟 14-5 ： 4-((S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-5-(7- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-N-((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 菸鹼醯胺之製備： 向((S)-1-(3-(7-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(60 mg，1.0當量，0.11 mmol)之DCM (2.0 mL)溶液添加TFA (2.0 mL)。在20℃下將反應混合物攪拌1小時。在減壓下濃縮反應粗產物並凍乾。此得到呈淡棕色固體之4-((S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(7-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)菸鹼醯胺之TFA鹽(45.3 mg，62%)。MS (M+H)+ = 465.2。
下列化合物係類似於實例14以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外官能基修飾。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
2-45 491.2
實例15：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-N-甲基-5-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-29)
步驟 15-1 ： 2-(5- 溴 -4- 氯吡啶 -3- 基 )-4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑之製備： 向5-溴-4-氯菸鹼醛(250 mg，1.0當量，1.13 mmol)及3-甲基苯-1,2-二胺(208 mg，1.50當量，1.70 mmol)之混合物添加DMSO (5.0 mL)。在50℃下將該反應混合物攪拌1小時。將該反應混合物倒入中水(50 mL)中並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併有機層，用水(2 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗，經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。此得到呈棕色固體之粗2-(5-溴-4-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑(320 mg，44%)。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 322.1，324.1。
步驟 15-2 ： (S)-(1-(3- 溴 -5-(4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向2-(5-溴-4-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑(200 mg，1.0當量，0.620 mmol)及(S)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(130 mg，1.05當量，0.649 mmol)之混合物添加MeCN (5.0 mL)及DIEA (0.34 mL，3.12當量，1.93 mmol)。在80℃下將所得溶液攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1:3)溶析純化以提供呈黃色油之(S)-(1-(3-溴-5-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(210 mg，69.6%)。MS (M+H)+ = 486.0，488.0。
步驟 15-3 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-5-(4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 菸鹼酸甲酯之製備： 使用與如「步驟13-2，實例13」中描述之類似方法，自(S)-(1-(3-溴-5-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(210 mg，1.0當量，0.432 mmol)，製備標題化合物(200 mg，77%)。MS (M+H)+ = 466.2。
步驟 15-4 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-5-(4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 菸鹼酸之製備： 使用與如「步驟13-3，實例13」中描述之類似方法，自(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)菸鹼酸甲酯(200 mg，1.0當量，0.33 mmol)，製備標題化合物(140 mg，94%)。MS (M+H)+ = 452.2。
步驟 15-5 ： ((S)-1-(3-(((S)-1- 環丙基乙基 )( 甲基 ) 胺甲醯基 )-5-(4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 使用與如「步驟13-4，實例13」中描述之類似方法，自(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)菸鹼酸(65 mg，1.0當量，0.14 mmol)，製備標題化合物(25 mg，33%)。MS (M+H)+ = 533.3。
步驟 15-6 ： 4-[(3S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-N-[(1S)-1- 環丙基乙基 ]-N- 甲基 -5-(4- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺之製備： 使用與如「步驟13-5，實例13」中描述之類似方法，自((S)-1-(3-(((S)-1-環丙基乙基)(甲基)胺甲醯基)-5-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(25 mg，1.0當量，0.047 mmol)，製備標題化合物(25 mg，33%)。MS (M+H)+ = 433.3。
下列化合物係類似於實例15以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外官能基修飾。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
2-12 391.3
2-13 405.3
2-14 419.3
2-15 417.3
2-16 433.4
2-17 469.3
2-18 447.3
2-19 433.3
2-20 433.3
2-21 419.3
2-22 405.3
2-23 419.3
2-26 471.3
實例16：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(4,4-二氟環己基)-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺(化合物1-174)
步驟 16-1 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼酸乙酯之製備： 在大氣氮下向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氯菸鹼酸乙酯(3.00 g，1當量，7.82 mmol，「步驟9-2，實例9」)之1,4-二噁烷(30 mL)溶液添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜硼環己烷(20.0 g，10當量，80 mmol) (50% w/w於THF中)、Pd(amphos)Cl2 (277 mg，0.0501當量，391 µmol)及碳酸鉀(3.24 g，3.00當量，23.4 mmol)。在80℃下將所得混合物攪拌2小時。該反應混合物用水(100 mL)淬滅並用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(100 mL)洗，經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以DCM/MeOH (8/1)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(3.02 g，96%，90%純度)。MS (M+H)+ = 364.2。
步驟 16-2 ： (S)-5- 溴 -4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼酸乙酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(900 mg，1當量，2.48 mmol)及1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(1.18 g，1.30當量，3.23 mmol)之混合物添加AcOH (25 mL)及DCM (5.0 mL)。在0℃下將所得混合物攪拌10 min。該反應混合物用飽和NaHSO3 溶液(100 mL)淬滅，用EtOAc (2 × 100 mL)萃取，用水(2 × 100 mL)，飽和NaHCO3 溶液(100 mL)，鹽水(20 mL)洗，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以石油醚/EtOAc (2/1)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-5-溴-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(400 mg，36.5%)。MS (M+H)+ = 442.1，444.1。
步驟 16-3 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-5-(3-( 二氟甲氧基 )-5- 氟苯基 )-6- 甲基菸鹼酸乙酯之製備： 在大氣氮下向(S)-5-溴-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-甲基菸鹼酸乙酯((400 mg，1當量，904 µmol)、(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)硼酸(372 mg，2.00當量，1.81 mmol)、Pd(DtBPF)Cl2 (59 mg，0.10當量，91 µmol)及磷酸鉀(576 mg，3.00當量，2.71 mmol)之混合物添加甲苯(8.0 mL)及水(0.8 mL)。在80℃下將所得混合物攪拌1小時。濃縮該反應混合物並藉由矽膠層析術以石油醚/EtOAc (3/1)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(270 mg，57.0%)。MS (M+H)+ = 524.2。
步驟 16-4 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-5-(3-( 二氟甲氧基 )-5- 氟苯基 )-6- 甲基菸鹼酸之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(270 mg，1當量，516 µmol)之MeOH (4.0 mL)溶液添加LiOH (185 mg，15.0當量，7.72 mmol)及水(2.0 mL)。在60℃下將該反應混合物攪拌2小時。在減壓下濃縮該反應混合物以移除大部分MeOH，及剩餘之殘餘物用水(5 mL)稀釋。添加飽和NaHSO4 溶液直至pH為~ 6.0。所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空下濃縮以提供呈淡黃色固體之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-6-甲基菸鹼酸(250 mg，97.8%)。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 496.4。
步驟 16-5 ： (S)-(1-(5-((4,4- 二氟環己基 ) 胺甲醯基 )-3-(3-( 二氟甲氧基 )-5- 氟苯基 )-2- 甲基吡啶 - 4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-6-甲基菸鹼酸(80 mg，1當量，0.16 mmol)之DMF (2.0 mL)溶液添加HATU (92 mg，1.5當量，0.24 mmol)及DIEA (0.11 mL，4.0當量，0.64 mmol)。在25℃下將所得混合物攪拌15 min，接著添加4,4-二氟環己-1-胺鹽酸鹽(55 mg，2.0當量，0.32 mmol)。在25℃下將該反應混合物攪拌1小時。粗產物係藉由製備型HPLC使用下列條件純化：管柱，SunFire製備型C18 OBD管柱，19*150 mm 5 µm；流動相，水(0.05% NH3 ·H2 O)及ACN (40.0% ACN於7 min內多達65.0%)；總流動速率，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。此得到呈白色固體之(S)-(1-(5-((4,4-二氟環己基)胺甲醯基)-3-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-2-甲基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(65 mg，66%)。MS (M+H)+ = 613.4。
步驟 16-5 ： (S)-4-(3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-N-(4,4- 二氟環己基 )-5-(3-( 二氟甲氧基 )-5- 氟苯基 )-6- 甲基菸鹼醯胺之製備： 向(S)-(1-(5-((4,4-二氟環己基)胺甲醯基)-3-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-2-甲基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(65 mg，1當量，0.11 mmol)之DCM (3.0 mL)添加TFA (2.0 mL)。在25℃下將所得混合物攪拌1小時。濃縮該反應混合物並在真空下凍乾以提供呈白色固體之(S)-4-(3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-6-甲基菸鹼醯胺之TFA鹽(62.2 mg，79%)。MS (M+H)+ = 513.2。
下列化合物係類似於實例16以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外官能基修飾。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
1-171 491.1
1-172 485.2
1-173 463.2
1-181 465.2
1-223 445.2
1-224 431.2
1-230 429.1
1-231 477.1
1-232 459.1
1-233 451.2
1-242 444.1
1-243 468.2
1-255 424.2
1-256 410.2
1-257 462.2
1-258 448.2
1-268 484.3
1-269 456.2
1-272 417.2
1-275 462.1
1-276 445.1
1-277 467.2
1-278 433.2
1-279 443.1
1-280 435.3
1-287 459.2
1-288 415.2
1-289 431.2
實例17：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-2-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺(化合物1-166)
步驟 17-1 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 甲氧基菸鹼酸甲酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氯菸鹼酸乙酯(2.0 g，1當量，5.2 mmol，「步驟9-1，實例9」)之MeOH (10 mL)溶液添加甲醇鈉(2.4 g，8.5當量，44 mmol)。在65℃下將所得混合物攪拌16小時。該反應混合物用水(100 mL)淬滅，用AcOEt (3 × 40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1/3)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯(930 mg，49%)。MS (M+H)+ = 366.3。
步驟 17-2 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 甲氧基菸鹼酸之製備： 使用與「步驟11-5，實例11」中描述之類似方法，自(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯(900 mg，1.0當量，2.46 mmol)，製備標題化合物(865 mg)。MS (M+H)+ = 352.2。
步驟 17-3 ： ((S)-1-(5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-甲氧基菸鹼酸(900 mg，1當量，2.56 mmol)之DMF (10 mL)溶液添加DIEA (1.0 g，1.4 mL，3.0當量，7.7 mmol)及HATU (1.2 g，1.2當量，3.2 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌10 min，接著添加(S)-1-環丙基乙-1-胺鹽酸鹽(600 mg，1.93當量，4.93 mmol)。在周圍溫度下將反應混合物攪拌16小時。反應粗產物係藉由製備型HPLC使用下列條件純化：管柱，SunFire製備型OBD 19*150 mm 5 µm C-01；流動相，水(0.05% FA)及ACN (40% ACN於7 min內多達80%)；偵測器254 nm及220 nm；流動速率20 mL/min。此得到呈白色固體之((S)-1-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(700 mg，65.3%)。MS (M+H)+ = 420.2。
步驟 17-4 ： ((S)-1-(3- 溴 -5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在0℃下向((S)-1-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(700 mg，1當量，1.67 mmol)之DCM (4.0 mL)添加AcOH (20 mL)及1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(600 mg，0.981當量，1.64 mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌20 min。反應粗產物用NaHSO3 (10 mL)淬滅並用AcOEt (3 × 40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1/3)溶析純化以提供呈黃色固體之((S)-1-(3-溴-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(500 mg，60.1%)。MS (M+H)+ = 500.2,502.2。
步驟 17-5 ： ((S)-1-(5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲氧基 -2'-( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在大氣氮下向((S)-1-(3-溴-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(70 mg，1當量，0.14 mmol)、(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸(60 mg，2.2當量，0.31 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (10 mg，0.097當量，14 µmol)及磷酸鉀(90 mg，3.0當量，0.42 mmol)之混合物添加1,4-二噁烷(2.0 mL)及水(0.2 mL)。在80℃下將所得混合物攪拌1小時。在減壓下濃縮該反應混合物。剩餘之殘餘物係藉由矽膠管柱層析術以DCM/MeOH (5:1)溶析純化以提供粗產物。此材料係藉由製備型HPLC使用下列條件再純化：管柱，SunFire製備型OBD 19*150 mm 5 µm C-01；流動相，水(0.05% FA)及MeCN (27% MeCN於7 min內多達47%)；偵測器，254 nm；流動速率20 mL/min。此得到呈白色固體之((S)-1-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-2-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(45 mg，59%)。MS (M+H)+ = 564.5。
步驟 17-6 ： 4-[(3S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-N-[(1S)-1- 環丙基乙基 ]-2- 甲氧基 -2'-( 三氟甲基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-5- 甲醯胺之製備： 向((S)-1-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-2-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(45 mg，1當量，80 µmol)之DCM (3.0 mL)溶液添加TFA (1.0 mL)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應溶液並在真空下凍乾以提供呈淺黃色固體之4-((S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-N-((S)-1-環丙基乙基)-2-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺之TFA鹽。MS (M+H)+ = 464.2。
下列化合物係類似於實例17以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外官能基修飾。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
1-153 438.3
1-154 479.2
1-164 481.2
1-165 461.2
1-167 430.2
1-182 477.3
1-183 477.1
1-184 503.3
1-185 439.3
1-186 465.3
1-187 442.4
1-188 507.1
實例18：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-190)
步驟 18-1 ： 1 ((S)-1-(3- 溴 -2- 氯 -5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 使用與「步驟5-3，實例5」中描述之類似方法，自((S)-1-(2-氯-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(1.6 g，1當量，4.5 mmol，「步驟9-3，實例9」)，製備標題化合物(1.30 g)。MS (M+H)+ = 503.2。
步驟 18-2 ： ((S)-1-(2- 氯 -5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 )-3-(3,5- 二氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向((S)-1-(3-溴-2-氯-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(1.3 g，1當量，2.6 mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(420 mg，1.0當量，2.66 mmol)、K3 PO4 (1.6 g，2.9當量，7.5 mmol)及Pd(DtBPF)Cl2 (180 mg，0.11當量，276 µmol)之混合物添加甲苯(20 mL)及水(2.0 mL)。在60℃下將所得混合物攪拌30 min。濃縮該反應混合物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以DCM/MeOH (5:1)溶析純化以提供呈黃色固體之((S)-1-(2-氯-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(1.0 g，72%)。MS (M+H)+ = 535.2。
步驟 18-3 ： ((S)-1-(5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 )-3-(3,5- 二氟苯基 )-2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在大氣氮下向((S)-1-(2-氯-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(40 mg，1當量，75 µmol)、碳酸銫(70 mg，2.9當量，0.21 mmol)、2,2,2-三氟乙-1-醇(80 mg，11當量，0.80 mmol)及Pd2 (dba)3 ·CHCl3 (8 mg，0.1當量，9 µmol)及BINAP (15 mg，0.32當量，24 µmol)之混合物添加甲苯(2.0 mL)。在100℃下將所得混合物攪拌16小時。濃縮該反應混合物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以DCM/MeOH (20:1)溶析純化以提供呈淺黃色固體之((S)-1-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(20 mg，45%)。MS (M+H)+ = 599.4。
步驟 18-4 ： 4-[(3S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-N-[(1S)-1- 環丙基乙基 ]-5-(3,5- 二氟苯基 )-6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺之製備： 向((S)-1-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(30 mg，1當量，50 µmol)之DCM (3.0 mL)溶液添加TFA (1.0 mL)。在25℃下將所得混合物攪拌1小時。濃縮該反應溶液及剩餘之殘餘物係藉由製備型HPLC使用下列條件純化：管柱，SunFire製備型OBD 19*150 mm 5 µm C-01；流動相，水(0.05% FA)及ACN(15% ACN於7 min內多達38%)；偵測器，254 nm。此得到呈白色固體之4-((S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-N-((S)-1-環丙基乙基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺之甲酸鹽(21.6 mg，79%)。MS (M+H)+ = 499.2。
下列化合物係類似於實例18以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外官能基修飾。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
1-191 457.2
1-200 539.2
1-201 553.3
1-202 567.4
1-203 511.3
1-204 525.3
1-205 539.3
1-246 461.2
1-247 475.1
1-264 489.2
1-265 503.3
1-266 487.2
1-267 507.2
實例19：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-189)
步驟 19-1 ： (S)-(1-(5- 甲醯基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向4-氯-6-(三氟甲基)菸鹼醛(100 mg，1當量，477 µmol)、(S)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(110 mg，1.15當量，549 µmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(200 mg，3.24當量，1.55 mmol)之混合物添加MeCN (2.0 mL)。在80℃下將所得混合物攪拌1小時。濃縮該反應混合物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以石油/EtOAc (3/1)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-(1-(5-甲醯基-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(100 mg，56.1%)。MS (M+H)+ = 374.1。
步驟 19-2 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸之製備： 向(S)-(1-(5-甲醯基-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(90 mg，1當量，0.24 mmol)、2-甲基丁-2-烯(500 mg，30當量，7.13 mmol)、NaH2 PO4 ·2 H2 O (100 mg，2.7當量，641 µmol)及亞氯酸鈉(36 mg，1.7當量，0.40 mmol)之混合物添加2-甲基丙-2-醇(2.0 mL)及水(0.4 mL)。在30℃下將所得混合物攪拌1小時。所得溶液用飽和NaHSO4 (20 mL)稀釋及用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2 × 20 mL)洗，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此得到呈黃色固體之粗(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸(95 mg，81%)。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 390.1。
步驟 19-3 ： ((S)-1-(5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸(95 mg，1當量，0.24 mmol)之DMF (2.0 mL)溶液添加HATU (100 mg，1.1當量，263 µmol)及DIEA (100 mg，0.14 mL，3.2當量，774 µmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌15 min，接著添加(S)-1-環丙基乙-1-胺鹽酸鹽(40 mg，1.3當量，0.33 mmol)。在周圍溫度下將反應混合物攪拌1小時。所得溶液用飽和NaHCO3 (20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2 × 20 mL)洗，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以石油/EtOAc (2/1)溶析純化。此得到呈黃色固體之((S)-1-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(80 mg，72%)。MS (M+H)+ = 457.2。
步驟 19-4 ： ((S)-1-(3- 溴 -5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在0℃下向((S)-1-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(75 mg，1當量，0.16 mmol)之DCM (0.5 mL)溶液添加AcOH (2.5 mL) 1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(75 mg，1.2當量，0.21 mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌15 min。該反應溶液用飽和Na2 CO3 (20 mL)淬滅，接著添加飽和NaHSO4 直至將pH調整至6~7。所得溶液用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取並合併有機層。有機物用鹽水(2 × 20 mL)洗，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1:3)溶析純化以提供((S)-1-(3-溴-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(75 mg，85%)。MS (M+H)+ = 535.2,537.2。
步驟 19-5 ： ((S)-1-(5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 )-3-(3,5- 二氟苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在大氣氮下向((S)-1-(3-溴-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(30 mg，1當量，56 µmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(20 mg，2.3當量，0.13 mmol)、Pd(DtBPF)Cl2 (5.0 mg，0.14當量，7.7 µmol)及K3 PO4 (40 mg，3.4當量，0.19 mmol)之混合物添加甲苯(1.0 mL)及水(0.1 mL)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌0.5小時。濃縮該反應混合物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以石油醚/EtOAc (2/1)溶析純化。粗產物係藉由製備型HPLC使用下列條件再次純化：管柱，SunFire製備型C18 OBD管柱，19*150 mm 5 µm；流動相，水(0.1% FA)及ACN (18.0% ACN於7 min內多達30.0%)；總流動速率，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。此得到呈白色固體之((S)-1-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(6.0 mg，19%)。MS (M+H)+ = 498.4。
步驟 19-6 ： 4-[(3S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-N-[(1S)-1- 環丙基乙基 ]-5-(3,5- 二氟苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺之製備： 向((S)-1-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(6.0 mg，1當量，11 µmol)之DCM (2.0 mL)添加TFA (1.0 mL)。在周圍溫度下將反應混合物攪拌1小時。濃縮所得溶液並在真空下凍乾。此得到呈白色固體之4-((S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-N-((S)-1-環丙基乙基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺之TFA鹽(4.5 mg，61%)。MS (M+H)+ = 469.2。
下列化合物係類似於實例19以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外官能基修飾。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
1-189 469.2
1-195 485.2
1-197 488.3
1-198 471.1
1-199 455.2
1-206 478.3
1-208 464.2
1-209 469.2
1-210 483.2
1-211 519.2
1-212 483.2
1-213 469.2
1-214 505.2
1-215 487.2
1-216 471.2
1-217 485.2
實例20：3-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(二環丙基甲基)-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-甲醯胺(化合物3-4)
步驟 20-1 ： (S)-3-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-2- 氯異菸鹼酸甲酯之製備： 向2-氯-3-氟異菸鹼酸甲酯(431.5 mg，1當量，2.276 mmol)之1,4-二噁烷(10 mL)溶液添加(S)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(21.13 mg，1當量，105.5 µmol)及碳酸鉀(786.4 mg，2.5當量，5.691 mmol)。在70℃下將所得混合物攪拌24小時。該反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，用鹽水洗並濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以EtOAc/己烷(0至70%)溶析純化以產生呈灰白色固體之(S)-3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-2-氯異菸鹼酸甲酯(501mg, 59.5%)。MS (M+H)+ = 370.3。
步驟 20-2 ： (S)-3-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 異菸鹼酸甲酯之製備： 在大氣氮下向(S)-3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-2-氯異菸鹼酸甲酯(497 mg，1當量，1.34 mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(424 mg，2當量，2.69 mmol)、碳酸鉀(557 mg，3當量，4.03 mmol)及Pd(amphos)Cl2 (47.6 mg，0.05當量，67.2 µmol)之混合物添加1,4-二噁烷(6.0 mL)及水(0.7 mL)。在100℃下將所得混合物加熱1小時。該反應混合物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗並濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以EtOAc/己烷(0至30%)溶析純化至呈灰白色固體之(S)-3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-2-(3,5-二氟苯基)異菸鹼酸甲酯(550 mg，91.5%)。MS (M+H)+ = 448.0。
步驟 20-3 ： (S)-3-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 異菸鹼酸之製備： 向(S)-3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-2-(3,5-二氟苯基)異菸鹼酸甲酯(580 mg，1當量，1.30 mmol)於THF/H2 O (4:1)中之溶液添加氫氧化鋰(310 mg，10當量，13.0 mmol)。在60℃下將所得混合物攪拌整夜。反應粗產物藉由飽和NaHSO4 酸化，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗，經MgSO4 乾燥並濃縮以產生呈淺黃色固體之粗(S)-3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-2-(3,5-二氟苯基)異菸鹼酸(510 mg，90.8%)。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 434.4。
步驟 20-4 ： (S)-(1-(4-(( 二環丙基甲基 ) 胺甲醯基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-2-(3,5-二氟苯基)異菸鹼酸(30 mg，1當量，69 µmol)之DMF (0.5 mL)溶液添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V) (39 mg，1.5當量，0.10 mmol)、二環丙基甲胺鹽酸鹽(15 mg，1.5當量，0.10 mmol)及N-乙基-N異丙基丙-2-胺(36 mg，48 µL, 4當量，0.28 mmol)。在40℃下將所得混合物攪拌2小時。該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗，乾燥並濃縮以產生粗(S)-(1-(4-((二環丙基甲基)胺甲醯基)-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯。此材料無需純化即可用於下一步驟中。
步驟 20-5 ： (S)-3-(3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-N-( 二環丙基甲基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 異菸鹼醯胺之製備： 向粗(S)-(1-(4-((二環丙基甲基)胺甲醯基)-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯之DCM (0.6 mL)溶液添加TFA (0.5 mL)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌0.5小時。濃縮反應粗產物及剩餘之殘餘物係藉由C18逆相層析術以MeCN (0.1% TFA)/水(0.1% TFA)溶析純化。組合純溶離份並在真空下濃縮。在於醚(1.0 mL)中之2.0 N HCl中將剩餘之殘餘物攪拌1小時。濃縮所得混合物並在真空下乾燥以產生(S)-3-(3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-N-(二環丙基甲基)-2-(3,5-二氟苯基)異菸鹼醯胺之HCl鹽。MS (M+H)+ = 427.4。
下列化合物係類似於實例20以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外官能基修飾。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
3-1 401.5
3-2 415.6
3-3 437.3
3-5 427.4
3-6 428.8
3-7 468.2
3-8 401.3
實例21：3-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-氯-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-4-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-甲醯胺(化合物4-1)
步驟 21-1 ： 5- 氯 -3- 氟吡啶甲腈之製備： 向2-溴-5-氯-3-氟吡啶(5.00 g，1當量，23.8 mmol)、氰化鋅(II) (1.67 g，0.599當量，14.2 mmol)、Pd2 (dba)3 ·CHCl3 (246 mg，0.0100當量，238 µmol)及(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦) (275 mg，0.0200當量，475 µmol)之混合物添加DMF (60 mL)。在120℃下將該反應混合物攪拌2小時。該反應混合物用水(200 mL)淬滅並用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併有機層，用水(2 × 100 mL)及鹽水(200 mL)洗，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以石油/EtOAc (5/1)溶析純化以提供呈白色固體之5-氯-3-氟吡啶甲腈(2.80 g，75.3%)。1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 8.54 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H)。
步驟 21-2 ： 5- 氯 -3- 氟 -4- 碘吡啶甲腈之製備： 在-78℃下在大氣氮下向二異丙胺(1.86 g，1.20當量，18.4 mmol)於THF (80 mL)中之混合物添加正丁基鋰(1.18 g，7.4 mL，1.20當量，18.4 mmol) (2.5 M於正己烷中)。在-30℃下將所得混合物攪拌25 min，接著在-78℃下滴加於THF (40 mL)中之5-氯-3-氟吡啶甲腈(2.40 g，1當量，15.3 mmol)。在-78℃下將該反應混合物攪拌20 min。在-78℃下，快速添加於THF (20 mL)中之碘溶液(5.84 g，1.50當量，23.0 mmol)並在相同溫度下將該反應混合物攪拌20 min。該反應混合物用200 mL Na2 S2 O3 溶液淬滅並用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(100 mL)洗，經無水Na2 SO4 乾燥並在真空下濃縮。此得到呈黃色固體之粗5-氯-3-氟-4-碘吡啶甲腈(4.10 g，73%，LCMS 77%純度)。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟 21-3 ： 5- 氯 -4-(3,5- 二氟苯基 )-3- 氟吡啶甲腈之製備： 在大氣氮下向粗5-氯-3-氟-4-碘吡啶甲腈(1.00 g，1當量，2.7 mmol，77%純度)、(3,5-二氟苯基)硼酸(860 mg，2.0當量，5.45 mmol)、磷酸鉀(2.00 g，3.5當量，9.42 mmol)及Pd(DtBPF)Cl2 (270 mg，0.15當量，414 µmol)之混合物添加甲苯(15 mL)及水(1.5 mL)。在45℃下將該反應混合物攪拌5小時。所得混合物係藉由矽膠層析術以石油醚/EtOAc (4/1)溶析純化。此得到呈黃色油之5-氯-4-(3,5-二氟苯基)-3-氟吡啶甲腈(546 mg，52%) (70%純度)。
步驟 21-4 ： (S)-(1-(5- 氯 -2- 氰基 -4-(3,5- 二氟苯基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向5-氯-4-(3,5-二氟苯基)-3-氟吡啶甲腈(546 mg，1當量，1.4 mmol)、(S)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(400 mg，1.4當量，2.00 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(740 mg，4.0當量，5.73 mmol)之混合物添加MeCN (10 mL)。在80℃下將該反應混合物攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以石油醚/EtOAc (5/1)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-(1-(5-氯-2-氰基-4-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(440 mg，69%)。MS (M+H)+ = 449.2，451.2。
步驟 21-5 ： (S)-3-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-5- 氯 -4-(3,5- 二氟苯基 ) 吡啶甲酸之製備： 向(S)-(1-(5-氯-2-氰基-4-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(200 mg，1當量，446 µmol)之EtOH (2.5 mL)溶液添加氫氧化鉀(250 mg，10.0當量，4.46 mmol)及水(1.25 mL)。在100℃下將所得混合物攪拌16小時。將該反應混合物倒入水(30 mL)中，藉由添加飽和NaHSO4 將pH 調整至5~6，並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(30 mL)洗，經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。此得到呈黃色油之(S)-3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-氯-4-(3,5-二氟苯基)吡啶甲酸(102 mg，37%，75%純度)。MS (M+H)+ = 468.3。
步驟 21-6 ： ((S)-1-(5- 氯 -2-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 )-4-(3,5- 二氟苯基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-氯-4-(3,5-二氟苯基)吡啶甲酸(102 mg，1當量，0.16 mmol)之DMF (2.0 mL)溶液添加DIEA (85 mg，4.0當量，0.66 mmol)、HATU (93 mg，1.5當量，0.24 mmol)及(S)-1-環丙基乙-1-胺鹽酸鹽(40 mg，2.0當量，0.33 mmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌1小時。反應粗產物係藉由製備型HPLC使用下列條件純化：管柱，SunFire製備型C18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相，水(0.1% TFA)及ACN (70% ACN於7 min內多達90%)；總流動速率，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。此得到呈淺黃色固體之((S)-1-(5-氯-2-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(32 mg，37%)。MS (M+H)+ = 535.3。
步驟 21-7 ： 3-((S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-5- 氯 -N-((S)-1- 環丙基乙基 )-4-(3,5- 二氟苯基 ) 吡啶甲醯胺之製備： 向((S)-1-(5-氯-2-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(15 mg，1當量，28 µmol)之DCM (1.0 mL)溶液添加TFA (1.0 mL)。在周圍溫度下將反應混合物攪拌1小時。在減壓下濃縮該反應混合物並在真空下凍乾。此得到呈淡黃色固體之3-((S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-氯-N-((S)-1-環丙基乙基)-4-(3,5-二氟苯基)吡啶甲醯胺之TFA鹽(15.9 mg，86%)。MS (M+H)+ = 435.1。 實例22：3-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-4-(3,5-二氟苯基)-5-甲基吡啶-2-甲醯胺(化合物4-2)
步驟 22-1 ： ((S)-1-(2-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 )-4-(3,5- 二氟苯基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在大氣氮下向((S)-1-(5-氯-2-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(15 mg，1當量，28 µmol，「步驟21-6，實例21」)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜硼環己烷(35 mg，9.9當量，0.28 mmol) (50% w/w於THF中)、Pd(Amphos)Cl2 (2.0 mg，0.10當量，2.8 µmol)及碳酸鉀(12 mg，3.1當量，87 µmol)之混合物添加1,4-二噁烷(0.5 mL)。在80℃下將該反應混合物攪拌2小時。該反應混合物係藉由矽膠層析術以石油醚/EtOAc (3/1)溶析純化。所得材料係藉由製備型HPLC使用下列條件進一步再純化：管柱，SunFire製備型C18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相，水(0.05% NH3 ·H2 O)及ACN (50% ACN於7 min內多達85%)；總流動速率，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。此產生呈白色固體之((S)-1-(2-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-4-(3,5-二氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(10 mg，69%)。MS (M+H)+ = 515.4。
步驟 22-2 ： 3-((S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-N-((S)-1- 環丙基乙基 )-4-(3,5- 二氟苯基 )-5- 甲基吡啶甲醯胺之製備： 向((S)-1-(2-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-4-(3,5-二氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(10 mg，1當量，19 µmol)之DCM (2.0 mL)添加TFA (2.0 mL)。在25℃下將所得混合物攪拌1小時。在減壓下濃縮該反應混合物並在真空下凍乾。此產生呈灰白色固體之3-((S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-N-((S)-1-環丙基乙基)-4-(3,5-二氟苯基)-5-甲基吡啶甲醯胺之TFA鹽(9.0 mg，72%)。MS (M+H)+ = 414.2。 實例23：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-77)
步驟 23-1 ： (S)-(1-(2- 氯 -5- 甲醯基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向4,6-二氯菸鹼醛(5.0 g，1當量，28 mmol)、(S)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(6.0 g，1.1當量，30 mmol)及TEA (9.0 g，12 mL，3.1當量，89 mmol)之混合物添加DMF (60 mL)。在50℃下將所得混合物攪拌4小時。該反應混合物用水(100 mL)淬滅並用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以EtOAc/石油醚(1/3)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-(1-(2-氯-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(3.4 g，35%)。MS (M+H)+ = 340.1，342.1。
步驟 23-2 ： (S)-(1-(3- 溴 -2- 氯 -5- 甲醯基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在10℃下向(S)-(1-(2-氯-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(3.4 g，1當量，10 mmol)之乙酸(40 mL)溶液分批添加NBS (2.0 g，1.1當量，11 mmol)。在相同溫度下將所得混合物攪拌2小時。該反應溶液用飽和NaHCO3 淬滅並用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以EtOAc/石油醚(1/4)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-(1-(3-溴-2-氯-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(2.3 g，55%)。MS (M+H)+ = 418.0，420.0。
步驟 23-3 ： (S)-(1-(2- 氯 -3-(3,5- 二氟苯基 )-5- 甲醯基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在大氣氮下向(S)-(1-(3-溴-2-氯-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(2.3 g，1當量，5.5 mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(800 mg，0.92當量，5.07 mmol)、磷酸鉀(3.7 g，3.2當量，17 mmol)及Pd(DtBPF)Cl2 (370 mg，0.10當量，568 µmol)之混合物添加甲苯(92 mL)及水(9.2 mL)。在40℃下將所得混合物攪拌1.5小時。在減壓下濃縮所得混合物。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以EtOAc/石油醚(1:2)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-(1-(2-氯-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(1.7 g，68%)。MS (M+H)+ = 452.2，454.2。
步驟 23-4 ： (S)-(1-(2- 氰基 -3-(3,5- 二氟苯基 )-5- 甲醯基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在大氣氮下向(S)-(1-(2-氯-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(1.7 g，1當量，3.8 mmol)、氰化鋅(II) (900 mg，2.0當量，7.66 mmol)、Pd2 (dba)3 ·CHCl3 (400 mg，0.10當量，386 µmol)及(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦) (440 mg，0.20當量，760 µmol)之混合物添加DMF (20 mL)。在微波輻射下在135℃下將所得混合物加熱1小時。該反應混合物用水(100 mL)淬滅並用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以EtOAc/石油醚(1/1)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-(1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(720 mg，43%)。MS (M+H)+ = 443.1。
步驟 23-5 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氰基 -5-(3,5- 二氟苯基 ) 菸鹼酸之製備： 向(S)-(1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲醯基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(720 mg，1當量，1.63 mmol)之2-甲基丙-2-醇(10 mL)溶液添加二水合磷酸二氫鈉(800 mg，3.15當量，5.13 mmol)、2-甲基丁-2-烯(3.4 g，30當量，48 mmol)、亞氯酸鈉(300 mg，2.04當量，3.32 mmol)及水(3.3 mL)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌1小時。該反應混合物用飽和NaHSO4 (50 mL)淬滅並用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，乾燥並在真空下濃縮以提供呈黃色固體之粗(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸(670 mg，89.8%)。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 459.2。
步驟 23-6 ： ((S)-1-(2- 氰基 -5-(((S)-1- 環丙基乙基 ) 胺甲醯基 )-3-(3,5- 二氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 使用與「實例5，步驟5-6」中描述之類似方法，自(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸(70 mg，1.0當量，0.15 mmol)，製備標題化合物(54 mg，67%)。MS (M+H)+ = 526.3。
步驟 23-7 ： 4-[(3S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6- 氰基 -N-[(1S)-1- 環丙基乙基 ]-5-(3,5- 二氟苯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺之製備： 使用與「實例5，步驟5-7」中描述之類似方法，自((S)-1-(2-氰基-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺甲醯基)-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(54 mg，1.0當量，0.10 mmol)，製備標題化合物之HCl鹽(28 mg，67%)。MS (M+H)+ = 426.3。 實例24：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物1-150)
步驟 24-1 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-6- 氯菸鹼酸甲酯之製備： 向4,6-二氯菸鹼酸甲酯(1.20 g，1當量，5.82 mmol)及MeCN (7.0 mL)之混合物添加(S)-吡咯啶-3-基胺甲酸第三丁基酯(1.19 g，1.1當量，6.41 mmol)及DIPEA (2.26 g，3.1 mL，3當量，17.5 mmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌24小時。濃縮反應粗產物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以EtOAc/己烷(0至50%)溶析純化以產生呈白色固體之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-基)-6-氯菸鹼酸甲酯(2.07 g，97%)。MS (M+H)+ =  356.2。
步驟 24-2 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-6- 甲氧基菸鹼酸甲酯之製備： 向MeOH (3.0 mL)及(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-基)-6-氯菸鹼酸甲酯(2.0 g，1當量，5.6 mmol)之混合物添加於MeOH中之甲醇鈉溶液(25重量%，13 mL，10當量，56 mmol)。在65℃下將所得混合物加熱6小時。濃縮反應粗產物，用飽和NH4 Cl (20 mL)稀釋，及用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。合併有機層並濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以EtOAc/己烷(0至50%)溶析純化以產生呈澄清油之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯(1.15 g，58%)。(M+H)+ = 352.3。
步驟 24-3 ： (S)-5- 溴 -4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-6- 甲氧基菸鹼酸甲酯之製備： 在周圍溫度下向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯(1.15 g，1當量，3.27 mmol)之DMF (5 mL)溶液分批添加NBS (699 mg，1.2當量，3.93 mmol)。在相同溫度下將所得混合物攪拌0.5小時。反應粗產物係藉由C18逆相層析術以MeCN (0.1% TFA)/水(0.1% TFA) (5至75%)溶析純化。組合純溶離份，用飽和NaHCO3 (5 mL)中和，添加固體NaCl (15 g)，及用乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取。有機層用MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物係藉由矽膠層析術以EtOAc/己烷(0至50%)溶析再純化以產生呈澄清油之(S)-5-溴-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯(801 mg，57%)。(M+H)+ = 430.3，432.3。
步驟 24-4 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-5-(3,5- 二氟苯基 )-6- 甲氧基菸鹼酸甲酯之製備： 在大氣氮下向(S)-5-溴-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯(760 mg，1當量，1.77 mmol)之1,4-二噁烷(7.0 mL)溶液添加(3,5-二氟苯基)硼酸(837 mg，3當量，5.30 mmol)、碳酸鉀(976 mg，4當量，7.06 mmol)、Pd(amphos)Cl2 (62.5 mg，0.05當量，88.3 µmol)及水(0.7 mL)。在100℃下將所得混合物加熱1小時。濃縮反應粗產物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術純化以產生呈膠狀油之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯(631 mg，77.1%)。MS (M+H)+ = 464.4。
步驟 24-5 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-5-(3,5- 二氟苯基 )-6- 甲氧基菸鹼酸之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯(631 mg，1當量，1.36 mmol)之MeOH (5.0 mL)溶液添加水合氫氧化鋰(628 mg，11當量，15.0 mmol)及水(0.5 mL)。在50℃下將所得混合物加熱24小時。濃縮所得混合物，用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHSO4 洗，乾燥並濃縮以產生呈黃色固體之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基菸鹼酸(580 mg，94.8%)。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 450.2。
步驟 24-6 ： (S)-(1-(5-((4,4- 二氟環己基 ) 胺甲醯基 )-3-(3,5- 二氟苯基 )-2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基菸鹼酸(30 mg，1當量，67 µmol)及2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V) (38 mg，1.5當量，0.10 mmol)於DMF中之溶液添加4,4-二氟環己-1-胺鹽酸鹽(17 mg，1.5當量，0.10 mmol)及DIPEA (35 mg，47 µL, 4當量，0.27 mmol)。在40℃下將該反應混合物攪拌整夜。該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗，乾燥並濃縮以產生38 mg粗產物。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 567.1。
步驟 24-7 ： (S)-4-(3- 胺基吡咯啶 -1- 基 )-N-(4,4- 二氟環己基 )-5-(3,5- 二氟苯基 )-6- 甲氧基菸鹼醯胺之製備： 向(S)-(1-(5-((4,4-二氟環己基)胺甲醯基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(38 mg，1當量，67 µmol)之DCM (0.6 mL)溶液添加TFA (0.7 g，0.5 mL，102當量，6 mmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌0.5小時。濃縮反應粗產物及剩餘之殘餘物係藉由C18逆相層析術以MeCN (0.1% TFA)/水(0.1% TFA)溶析純化。組合純溶離份並在真空下乾燥。剩餘之殘餘物用於醚(1.0 mL)中之2.0 N HCl處理1小時並濃縮以產生呈白色固體之(S)-4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基菸鹼醯胺之HCl鹽(32 mg，88%)。MS (M+H)+ = 467.1。
下列化合物係類似於實例24以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外官能基修飾。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
1-196 433.3
實例25：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-氰基-2'-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺(化合物1-170)
步驟 25-1 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-2- 氰基 -2’- 甲氧基 -[3,4’- 聯吡啶 ]-5- 羧酸乙酯之製備： 在大氣氮下向(S)-5-溴-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基菸鹼酸乙酯(100 mg，1當量，221 µmol，「步驟5-3，實例5」)、(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(50 mg，1.5當量，0.33 mmol)、磷酸鉀(150 mg，3.20當量，707 µmol)及Pd(DTBPF)Cl2 (20 mg，0.14當量，31 µmol)之混合物添加甲苯(2.0 mL)及水(0.2 mL)。在80℃下將所得混合物攪拌1小時。在真空下濃縮該反應混合物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1/2)溶析純化。此產生呈黃色油之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-2-氰基-2’-甲氧基-[3,4’-聯吡啶]-5-羧酸乙酯(70 mg，66%)。MS (M+H)+ = 482.2。
步驟 25-2 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-2- 氰基 -2'- 甲氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-5- 羧酸之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-2-氰基-2’-甲氧基-[3,4’-聯吡啶]-5-羧酸乙酯(70 mg，1當量，0.15 mmol)之MeOH (2.0 mL)溶液添加LiOH (40 mg，11當量，1.7 mmol)及水(0.2 mL)。在50℃下將所得溶液攪拌1小時。將該反應混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物用水(30 ml)稀釋並使用飽和NaHCO3 溶液將pH調整至6~7。所得混合物用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生呈黃色油之粗(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-2-氰基-2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-5-羧酸(50 mg，76%)。MS (M+H)+ = 454.2。
步驟 25-3 ： ((S)-1-(2- 氰基 -2'- 甲氧基 -5-(((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向DMF (2.0 mL)溶液添加(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-2-氰基-2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-5-羧酸(50 mg，1當量，0.11 mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V) (45 mg，1.1當量，0.12 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(50 mg，3.5當量，0.39 mmol)。在25℃下將所得混合物攪拌5 min，接著添加(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(25 mg，1.5當量，0.17 mmol)。在25℃下將該反應混合物攪拌1小時。反應粗產物係藉由製備型HPLC使用下列條件純化：管柱，SunFire製備型C18 OBD管柱，19*150 mm 5um；流動相，水(0.1% NH3 ·H2 O)及ACN (22.0% ACN於6 min內多達35.0%)；總流動速率，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。此產生呈白色固體之((S)-1-(2-氰基-2'-甲氧基-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲醯基)-[3,4'-聯吡啶]-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(20 mg，33%)。MS (M+H)+ = 549.3。
步驟 25-4 ： 4-((S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-2- 氰基 -2'- 甲氧基 -N-((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 )-[3,4'- 聯吡啶 ]-5- 甲醯胺之製備： 向((S)-1-(2-氰基-2'-甲氧基-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲醯基)-[3,4'-聯吡啶]-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(20 mg，1當量，36 µmol)之DCM (2 mL)溶液添加TFA (1.0 mL)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌1小時。濃縮該反應溶液並在凍乾下乾燥。此產生呈白色固體之4-((S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-2-氰基-2'-甲氧基-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺之TFA鹽(18.1 mg，73%)。MS (M+H)+ = 449.1。 實例26：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1-192)
步驟 26-1 ： 4- 氯 -6- 氰基菸鹼酸乙酯之製備： 在大氣氮下向4,6-二氯菸鹼酸乙酯(100 g，1當量，454 mmol)、氰化鋅(II) (32.0 g，0.60當量，273 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(4.71 g，0.010當量，4.55 mmol)及(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦) (5.26 g，0.020當量，9.09 mmol)之混合物添加DMF (800 mL)。在130℃下將該反應混合物攪拌2小時。將該反應混合物倒入水(3000 mL)中並用EtOAc (3 x 1000 mL)萃取。合併有機層，用水(3 x 1500 mL)及鹽水(1000 mL)洗，經無水Na2 SO4 乾燥，及在減壓下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以石油醚/EtOAc/DCM=10/1/1溶析純化。此導致呈黃色固體之4-氯-6-氰基菸鹼酸乙酯(68.0 g，0.23 mol，50%，70%純度)。MS (M+H)+ = 211.1，212.1。
步驟 26-2 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氰基菸鹼酸乙酯之製備： 向4-氯-6-氰基菸鹼酸乙酯(15 g，1當量，71 mmol)之MeCN (200 mL)溶液添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(10 g，0.92當量，66 mmol)及(S)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(30 g，2.1當量，0.15 mol)。在50℃下將所得混合物攪拌1小時。反應粗產物用水(100 mL)淬滅並用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1/3)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基菸鹼酸乙酯(16.0 g，42.7 mmol，60%)。MS (M+H)+ = 375.1。
步驟 26-3 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-5- 氯 -6- 氰基菸鹼酸乙酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基菸鹼酸酯(13.0 g，1當量，34.7 mmol)之AcOH (130 mL)溶液添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(14 g，3.0當量，0.10 mol)。在35℃下將所得混合物攪拌3小時。反應粗產物用NaHCO3 水溶液淬滅並用DCM (3 × 200 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1/4)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-氯-6-氰基菸鹼酸乙酯(8.2 g，20 mmol，58%)。MS (M+H)+ = 409.2。
步驟 26-4 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氰基 -5-(3,5- 二氟苯基 ) 菸鹼酸乙酯之製備： 在大氣氮下向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-氯-6-氰基菸鹼酸乙酯(7.5 g，1當量，18 mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(8.5 g，2.9當量，54 mmol)、碳酸鉀(7.6 g，3.0當量，55 mmol)及Pd(amphos)Cl2 (800 mg，0.062當量，1.13 mmol)之混合物添加1,4-二噁烷(80 mL)及水(8 mL)。在120℃下將所得混合物攪拌1小時。在減壓下濃縮反應粗產物。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以EtOAc/石油醚(1:5)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸乙酯(5.2 g，11 mmol，58%)。MS (M+H)+ = 487.3。
步驟 26-5 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氰基 -5-(3,5- 二氟苯基 ) 菸鹼酸之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸乙酯(5.2 g，1當量，11 mmol)之MeOH (60 mL)溶液添加LiOH (2.6 g，10當量，0.11 mol)及水(6 mL)。在50℃下將所得混合物攪拌3小時。反應粗產物用NaHSO4 水溶液淬滅並用EtOAc (3×40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，乾燥並在真空下濃縮以提供呈黃色固體之粗(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸(3.7 g，8.1 mmol，76%)。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 459.3。
步驟 26-6 ： ((S)-1-(2- 氰基 -3-(3,5- 二氟苯基 )-5-(((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸(500 mg，1當量，1.09 mmol)之NMP (7.0 mL)溶液添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V) (430 mg，1.04當量，1.13 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(550 mg，3.90當量，4.26 mmol)及(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(200 mg，1.23當量，1.34 mmol)。在50℃下將所得混合物攪拌2小時。該反應溶液用飽和Na2 CO3 (50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2 × 50 mL)洗，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1/3)溶析純化以產生粗產物。此材料係藉由製備型HPLC使用下列條件再純化：管柱，C18矽膠；流動相，水(0.1% FA)及ACN (45.0%於8 min內多達85.0%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。此產生呈黃色固體之((S)-1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(360 mg，59.6%)。MS (M+H)+ = 554.2。
步驟 26-7 ： 4-((S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氰基 -5-(3,5- 二氟苯基 )-N-((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 菸鹼醯胺之製備： 將於二噁烷(10 mL)中之4.0 M HCl攪拌添加至((S)-1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯內。在30℃下將所得混合物攪拌1.5小時。濃縮該反應混合物並在凍乾下乾燥(兩次)。此產生呈淡黃色固體之4-((S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)菸鹼醯胺之HCl鹽(317.4 mg，86.7%)。MS (M+H)+ = 454.2。 實例27：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1-54)
步驟 27-1 ： ((S)-1-(3-(3,5- 二氟苯基 )-5-(((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 在大氣氮下向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸(57 mg，1當量，0.132 mmol，「步驟3-2，實例3」)之DMF (1.3 mL)溶液添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V) (60 mg，1.20當量，0.159 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.222 mL， 10.1當量，1.33 mmol)及(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(120 mg，6.0當量，0.793 mmol)。在60℃下將所得混合物攪拌2小時。該反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用飽和NH4 Cl，NaHCO3 及鹽水洗，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以EtOAc/己烷(0至100%)溶析純化以產生呈白色粉末之((S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(62 mg，89.0%)。MS (M+H)+ = 529.3。
步驟 27-2 ： 4-[(3S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-5-(3,5- 二氟苯基 )-N-[(2S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺之製備： 向((S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲醯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(62 mg，1.0當量，0.12 mmol)之DCM (1.0 mL)溶液添加TFA (0.40 mL，44當量，5.19 mmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應粗產物，及剩餘之殘餘物係藉由C18逆相層析術以MeCN (0.1% TFA)/水(0.1% TFA) (5至35%)溶析純化。組合純溶離份，濃縮，用飽和NaHCO3 (3 mL)中和，添加固體NaCl (5 g)，及用DCM (2 × 20 mL)萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並用於乙酸乙酯(0.2 mL)中之1.0 M HCl濃縮以產生呈白色固體之4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺之HCl鹽(28 mg，48%)。MS (M+H)+ = 429.3。 實例28：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-環丙基-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-281)
步驟 28-1 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 氯菸鹼酸乙酯之製備： 在0℃下向4,6-二氯菸鹼酸乙酯(1.0 g，1當量，4.5 mmol)及(S)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(920 mg，1.0當量，4.59 mmol)之ACN (10 mL)溶液滴加DIEA (2.0 g，2.7 mL，3.4當量，15 mmol)。在25℃下將所得混合物攪拌16小時。過濾反應粗產物並在真空下濃縮濾液以提供呈白色固體之粗標題化合物(1.5 g，3.9 mmol，86%)。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 384.2。
步驟 28-2 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 環丙基菸鹼酸乙酯之製備： 在大氣氮下向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氯菸鹼酸乙酯(500 mg，1當量，1.30 mmol)之THF (5 mL)溶液添加溴化鋅(II) (150 mg，0.511當量，666 µmol)、三第三丁基磷烷(60 mg，0.23當量，0.30 mmol)及Pd(OAc)2 (30 mg，0.10當量，0.13 mmol)。在周圍溫度下滴加環丙基溴化鎂(1.0 M，6 mL，5當量，6 mmol)。在相同溫度下將所得混合物攪拌3小時。反應粗產物用飽和NH4 Cl淬滅並用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1/3)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-環丙基菸鹼酸乙酯(230 mg，591 µmol，45.3%)。MS (M+H)+ = 390.1。
步驟 28-3 ： (S)-5- 溴 -4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 環丙基菸鹼酸乙酯之製備： 組合(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-環丙基菸鹼酸乙酯(230 mg，1當量，591 µmol)及AcOH (6 mL)及DCM (1.2 mL)，接著在0℃下分批添加1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(320 mg，1.48當量，875 µmol)。在相同溫度下將所得混合物攪拌20 min。反應粗產物用飽和NaHSO3 (10 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。合併有機層，用飽和NaHCO3 及鹽水洗，乾燥並在真空下濃縮。剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1/3)溶析純化以提供呈黃色固體之(S)-5-溴-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-環丙基菸鹼酸乙酯(130 mg，278 µmol，47.0%)。MS (M+H)+ = 468.1，470.1。
步驟 28-4 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 環丙基 -5-(3,5- 二氟苯基 ) 菸鹼酸乙酯之製備： 在大氣氮下向(S)-5-溴-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-環丙基菸鹼酸乙酯(120 mg，1當量，256 µmol)之甲苯(2 mL)溶液添加(3,5-二氟苯基)硼酸(80 mg，2.0當量，0.51 mmol)、K3 PO4 (160 mg，2.94當量，754µmol)、Pd(DTBPF)Cl2 (18 mg，0.11當量，28 µmol)及水(0.2 mL)。在80℃下將所得混合物攪拌1小時。濃縮該反應混合物及剩餘之殘餘物係藉由矽膠層析術以乙酸乙酯/石油醚(1:3)溶析純化以提供呈淡黃色固體之(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-環丙基-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸乙酯(103 mg，205 µmol，80.2%)。MS (M+H)+ = 502.2。
步驟 28-5 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6- 環丙基 -5-(3,5- 二氟苯基 ) 菸鹼酸之製備： 向(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-環丙基-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸乙酯(103 mg，1當量，205 µmol)之MeOH (5mL)溶液添加NaOH (80 mg，9.7當量，2.0 mmol)及水(1 mL)。在70℃下將所得混合物攪拌4小時。在真空下濃縮該反應溶液並用水稀釋。添加飽和NaHSO4 直至pH = 4~5。所得混合物用DCM (3×40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，乾燥並在真空下濃縮以提供呈黃色固體之粗(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-環丙基-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸(80 mg，0.17 mmol，82.0%)。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (M+H)+ = 474.2。
步驟 28-6 ： (S)-(1-(2- 環丙基 -5-((4,4- 二氟環己基 ) 胺甲醯基 )-3-(3,5- 二氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯之製備： 向粗(S)-4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-環丙基-5-(3,5-二氟苯基)菸鹼酸(20 mg，1當量，42 µmol)之DMF (2 mL)溶液添加DIEA (2.0 g，2.7 mL，3.4當量，15mmol)及HATU (20 mg，1.2當量，53 µmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌10 min，接著添加4,4-二氟環己-1-胺(20 mg，3.5當量，0.15 mmol)。在相同溫度下將該反應混合物攪拌1小時。反應粗產物(5 mL)係藉由製備型HPLC使用下列條件純化：管柱，SunFine製備型OBD 19*150 mm 5 um C-01；流動相，水(0.05% FA)及ACN (27% ACN於7 min內多達47%)；偵測器254及220 nm；流動速率，20 mL/min。此得到呈白色固體之(S)-(1-(2-環丙基-5-((4,4-二氟環己基)胺甲醯基)-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(11 mg，19 µmol，44%)。MS (M+H)+ = 591.1。
步驟 28-7 ： 4-[(3S)-3- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6- 環丙基 -N-(4,4- 二氟環己基 )-5-(3,5- 二氟苯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺之製備： 向(S)-(1-(2-環丙基-5-((4,4-二氟環己基)胺甲醯基)-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(12 mg，1當量，20 µmol)之DCM (3 mL)溶液添加TFA (1 mL)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌1小時。濃縮該反應溶液及剩餘之殘餘物用水及ACN凍乾以提供呈淡黃色固體之4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-環丙基-N-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺之TFA鹽(10.1 mg，14.1 µmol，69%)。MS (M+H)+ = 491.2。
下列化合物係類似於實例28以適當之替代試劑及受質在不同步驟下製備及其等可需經由熟知之化學方法以適當之試劑進行之額外官能基修飾。可獲得不同之鹽(諸如HCl或甲酸或TFA鹽)。
化合物編號 MS (M+H)+
1-290 469.2
實例 A-1 ：非經腸醫藥組合物
為製備適用於藉由注射(皮下、靜脈內)投與之非經腸醫藥組合物，將1至100 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之水溶性鹽溶解於無菌水中及然後與10 mL 0.9%無菌鹽水混合。視需添加合適之緩衝液及視需要之酸或鹼以調整pH。將該混合物併入適用於藉由注射投與之劑量單位形式內。實例 A-2 ：經口溶液
為製備用於經口遞送之醫藥組合物，將足夠量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽添加至水(具有視需要之增溶劑、視需要之緩衝液及掩味賦形劑)以提供20 mg/mL溶液。實例 A-3 ：經口錠劑
錠劑係藉由混合20至50重量%式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、20至50重量%微晶纖維素、1至10重量%低取代之羥基丙基纖維素及1至10重量%硬脂酸鎂或其他適當之賦形劑製備。錠劑係藉由直接壓縮製備。該等壓縮錠劑之總重量係維持在100至500 mg。實例 A-4 ：經口膠囊
為製備用於經口遞送之醫藥組合物，將10至500 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與澱粉或其他合適之粉末摻混物混合。將該混合物併入適用於經口投與之經口劑量單位(諸如硬質明膠膠囊)內。
在另一實施例中，將10至500 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽放置於4號膠囊或1號膠囊(羥丙甲纖維素或硬質明膠)內並封閉該膠囊。實例 B-1 ： SSTR 分析 膜製備：
粗膜溶離份係自穩定表現五種人類或囓齒動物生長抑制素受體亞型中之一者之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞製備。使細胞在標準組織培養皿之具有下列添加劑之DM-MEM生長培養基(Gibco)中生長至85至100%滿度：10%胎牛血清(Gibco)、100 U/mL青黴素(Gibco)、100 ug/mL鏈黴素(Gibco)、10 mM HEPES (Gibco)、0.5 mg/mL G-418 (Gibco)。為製備膜，細胞先用含有10 mM HEPES (Gibco)之1X杜爾貝科磷酸鹽緩衝鹽水洗一次，然後用無鈉結合緩衝液(50 mM三羥甲基胺基甲烷鹼、5 mM MgC12 -6H2 0及1 mM EGTA調整至pH 7.8)洗一次。然後將該等細胞刮入含有蛋白酶抑制劑混合物之結合緩衝液(100 ug/mL胃抑素A(Sigma)、50 ug/mL亮肽素(Sigma)、25 ug/mL抑肽酶(Sigma)及10 mg/mL桿菌肽(USB公司)內。將該等細胞以43,500 x g離心，均質，及藉由以67,000 x g離心收集所得膜。然後使用玻璃杜恩斯均質器將該等膜再懸浮於含有蛋白酶抑制劑混合物之結合緩衝液中。 功能分析
總體概述：所有五種SSTR亞型均為Gi偶聯G蛋白偶聯受體(GPCR)，當由激動劑活化時，該等受體導致細胞內環AMP (cAMP)減少。因此，細胞內cAMP濃度之量測可用於評估本發明之化合物是否為SSTR亞型之激動劑(John Kelly、Troy Stevens、W. Joseph Thompson及Roland Seifert, Current Protocols in Pharmacology, 2005,2.2.1-2.2)。細胞內cAMP分析之一項實例係如下文描述。 用於SST2R之cAMP分析方案：
分析前四天，將穩定表現人類生長抑制素受體亞型2之5,000個中國倉鼠卵巢細胞(CHO-K1，ATCC＃CCL-61)接種於經組織培養物處理之96孔盤之各孔內之以10%供體牛血清(Gemini Bio-Products＃100-506)、100 U/mL青黴素；100 ug/mL鏈黴素；2 mM L-麩醯胺酸(Gemini Bio-Products＃400-110)及0.2 mg/mL潮黴素B (GoldBio＃31282-04-9)補充之哈姆(Ham’s) F12生長培養基(ThermoFisher＃10-080-CM)中。在37℃，5% CO2 及95%濕度下培養該等細胞。在分析當天，吸取該培養基及該等細胞係以50 µL 1.6 µM NKH477 (Sigma＃N3290)加本發明之化合物之各種稀釋液在分析緩衝液[1x漢克(Hank's)平衡鹽溶液(ThermoFisher＃SH3058802)]、0.5 mM HEPES pH 7.4，0.1%牛血清白蛋白、0.2 mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX，VWR＃200002-790)]中處理。在37℃下將該等細胞培養20分鐘(本發明之化合物之最終濃度通常為0至10,000 nM)。該等細胞係以50 µL裂解緩衝液(HRTF cAMP套組，Cisbio)處理。將裂解物轉移至384孔盤並添加cAMP偵測及可視化抗體，及在室溫下培養1至24小時。時間分辨之螢光信號係以Tecan M1000Pro多盤讀取器讀取。細胞內cAMP濃度係藉由回歸至標準曲線計算，並相對於本發明之化合物之濃度製圖，及該等化合物之EC50 係使用標準方法計算。所有資料操作均在GraphPad Prism v6或v7中。 用於SST5R之cAMP分析方案：
分析前四天，將穩定表現人類生長抑制素受體亞型5之2,000個中國倉鼠卵巢細胞(CHO-K1，ATCC＃CCL-61)接種於經組織培養物處理之96孔盤之各孔內之以10%供體牛血清(Gemini Bio-Products＃100-506)、100 U/mL青黴素；100 ug/mL鏈黴素；2 mM L-麩醯胺酸(Gemini Bio-Products＃400-110)及0.25 mg/mL G418硫酸鹽(GoldBio #108321-42-2)補充之哈姆F12生長培養基(ThermoFisher＃10-080-CM)中。在37℃，5% CO2 及95%濕度下培養該等細胞。在分析當天，吸取該培養基及該等細胞係以50 µL 1.6 µM NKH477 (Sigma＃N3290)加本發明之化合物之各種稀釋液在分析緩衝液[1x漢克平衡鹽溶液(ThermoFisher＃SH3058802)]、0.5 mM HEPES pH 7.4，0.1%牛血清白蛋白、0.2 mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX，VWR＃200002-790)]中處理。在37℃下將該等細胞培養20分鐘(本發明之化合物之最終濃度通常為0至10,000 nM)。該等細胞係以50 µL裂解緩衝液(HRTF cAMP套組，Cisbio)處理30分鐘，及然後以分析緩衝液將裂解物稀釋至250 µL。將該裂解物轉移至384孔盤並添加cAMP偵測及可視化抗體，及在室溫下培養1至24小時。時間分辨之螢光信號係以Tecan M1000Pro多盤讀取器讀取。細胞內cAMP濃度係藉由回歸至標準曲線計算，並相對於本發明之化合物之濃度製圖，及該等化合物之EC50 係使用標準方法計算。所有資料操作均在GraphPad Prism v6或v7中。
化合物之說明性生物活性係藉由評估cAMP活性經由人類SST受體之抑制證實於下表中。
表A藉由評估cAMP活性經由人類SST5受體之抑制證實化合物之說明性生物活性，其中平均值EC50 係＜10nM；b意謂EC50 係在10至100 nM之間；c意謂EC50 係在100至1000 nM之間；d意謂EC50 係＞ 1000 nM。 表A：代表性SST5活性
化合物編號 SST5效能
1-1 a
1-2 b
1-3 a
1-4 a
1-5 a
1-6 a
1-7 c
1-8 c
1-9 c
1-10 b
1-11 a
1-12 a
1-13 a
1-14 a
1-15 a
1-16 a
1-17 a
1-18 b
1-19 a
1-20 a
1-21 a
1-22 a
1-23 b
1-24 a
1-25 a
1-26 a
1-27 a
1-28 b
1-29 b
1-30 a
1-31 a
1-32 a
1-33 a
1-34 a
1-35 a
1-36 b
1-37 b
1-38 a
1-39 c
1-40 b
1-41 a
1-42 a
1-43 a
1-44 a
1-45 a
1-46 a
1-47 a
1-48 a
1-49 a
1-50 a
1-51 a
1-52 a
1-53 a
1-54 a
1-55 a
1-56 a
1-57 a
1-58 a
1-59 a
1-60 a
1-61 a
1-62 a
1-63 b
1-64 a
1-65 a
1-66 a
1-67 a
1-68 a
1-69 a
1-70 a
1-71 a
1-72 a
1-73 a
1-74 a
1-75 c
1-76 a
1-77 a
1-78 a
1-79 a
1-80 c
1-81 a
1-82 a
1-83 a
1-84 a
1-85 a
1-86 a
1-87 a
1-88 a
1-89 a
1-90 a
1-91 a
1-92 a
1-93 a
1-94 a
1-95 a
1-96 a
1-97 a
1-98 a
1-99 d
1-100 a
1-101 a
1-102 b
1-103 a
1-104 a
1-105 b
1-106 b
1-107 b
1-108 a
1-109 c
1-110 a
1-111 c
1-112 a
1-113 a
1-114 a
1-115 a
1-116 a
1-117 c
1-118 a
1-119 c
1-120 a
1-121 a
1-122 a
1-123 a
1-124 a
1-125 a
1-126 a
1-127 a
1-128 a
1-129 a
1-130 a
1-131 a
1-132 a
1-133 c
1-134 a
1-135 a
1-136 b
1-137 a
1-138 a
1-139 a
1-140 a
1-141 a
1-142 a
1-143 a
1-144 a
1-145 a
1-146 a
1-147 a
1-148 a
1-149 a
1-150 a
1-151 a
1-152 a
1-153 a
1-154 a
1-155 d
1-156 b
1-157 a
1-158 a
1-159 a
1-160 a
1-161 a
1-162 a
1-163 a
1-164 a
1-165 a
1-166 a
1-167 a
1-168 a
1-169 a
1-170 a
1-171 a
1-172 a
1-173 a
1-174 a
1-175 b
1-176 a
1-177 a
1-178 a
1-179 a
1-180 a
1-181 a
1-182 a
1-183 a
1-184 a
1-185 b
1-186 a
1-187 a
1-188 a
1-189 a
1-190 a
1-191 a
1-192 a
1-193 c
1-194 a
1-195 a
1-196 a
1-197 a
1-198 a
1-199 a
1-200 a
1-201 a
1-202 a
1-203 a
1-204 d
1-205 a
1-209 a
1-210 a
1-211 a
1-212 a
1-213 a
1-214 a
1-215 a
1-216 a
1-217 a
1-218 c
1-219 a
1-222 a
1-223 b
1-224 b
1-225 a
1-226 a
1-227 c
1-228 a
1-229 a
1-230 a
1-231 a
1-232 a
1-233 a
1-234 a
1-235 d
1-236 d
1-237 d
1-238 a
1-239 a
1-240 a
1-241 b
1-242 a
1-243 a
1-244 a
1-245 a
1-246 a
1-247 a
1-259 a
1-260 a
1-261 a
1-262 a
1-263 a
1-264 a
1-265 a
1-266 a
1-267 a
1-268 a
1-269 a
1-272 a
1-273 a
1-274 d
1-275 a
1-276 a
1-277 a
1-278 a
1-279 a
1-280 a
1-281 a
1-282 a
1-283 a
1-284 a
1-285 a
1-286 a
1-287 a
1-288 a
1-289 a
1-290 a
1-206 a
1-208 a
1-248 a
1-249 a
1-250 a
1-251 a
1-252 a
1-253 a
1-254 a
1-255 a
1-256 a
1-257 a
1-258 a
1-270 a
1-271 a
1-220 a
1-221 b
2-1 b
2-2 b
2-3 b
2-4 a
2-5 c
2-6 a
2-7 a
2-8 b
2-9 c
2-10 a
2-11 a
2-12 b
2-13 a
2-14 a
2-15 a
2-16 a
2-17 b
2-18 a
2-19 a
2-20 a
2-21 b
2-22 b
2-23 b
2-24 a
2-25 b
2-26 a
2-27 a
2-28 b
2-29 a
2-30 a
2-31 a
2-32 a
2-33 a
2-34 b
2-35 a
2-36 a
2-37 a
2-38 a
2-39 b
2-40 a
2-41 a
2-42 a
2-43 a
2-44 b
2-45 a
3-1 b
3-2 a
3-3 c
3-4 a
3-5 b
3-6 a
3-7 b
3-8 b
4-1 a
4-2 b
4-3 a
4-4 b
4-5 d
表B藉由評估cAMP活性經由人類SST5受體及人類SST2受體之抑制，證實示例性化合物對SST5受體相對於SST2受體之說明性生物選擇性，其中平均值EC50 係＜10nM；b意謂EC50 係在10至100 nM之間；c意謂EC50 係在100至1000 nM之間；d意謂EC50 係＞ 1000 nM；+ = 10至99；++ = 100至499；+++ =≥500。 表B：證實對SST5相比於SST2之偏好之說明性選擇性資料
化合物編號 SST5效能 SST2效能 SST5相比於SST2之倍數選擇性
1-1 a b ++
1-2 b a -
1-3 a c +
1-4 a c ++
1-5 a c +++
1-6 a b ++
1-10 b d ++
1-11 a d +++
1-12 a c +++
1-13 a c +++
1-16 a c +++
1-17 a c ++
1-19 a c ++
1-20 a c +++
1-21 a b ++
1-22 a c ++
1-24 a b +++
1-25 a c +++
1-30 a c ++
1-31 a c ++
1-34 a c ++
1-35 a c ++
1-41 a b ++
1-44 a c ++
1-47 a c +++
1-48 a c +++
1-49 a c +++
1-51 a c +++
1-54 a c ++
1-57 a c ++
1-58 a c +++
1-61 a d +++
1-64 a d +++
1-66 a d +++
1-67 a d +++
1-68 a d +++
1-69 a c +++
1-70 a d +++
1-71 a c +++
1-72 a c +++
1-73 a d +++
1-74 a d +++
1-76 a d +++
1-77 a b +++
1-78 a b +++
1-79 a c +++
1-81 a c +++
1-85 a c +++
1-86 a c +++
1-87 a c +++
1-90 a c +++
1-91 a c +++
1-92 a c +++
1-93 a b +++
1-94 a c ++
1-96 a c ++
1-98 a c ++
1-100 a d +++
1-101 a d +++
1-103 a d +++
1-104 a d +++
1-108 a d +++
1-110 a d +++
1-112 a c +++
1-113 a d +++
1-114 a d +++
1-115 a d +++
1-116 a d +++
1-118 a d +++
1-120 a b +++
1-121 a d +++
1-122 a c +++
1-123 a c +++
1-124 a c +++
1-125 a b +++
1-126 a d +++
1-127 a c +++
1-128 a c +++
1-129 a c +++
1-130 a c +++
1-132 a d +++
1-135 a c +++
1-137 a c +++
1-153 a c +++
1-154 a d +++
1-155 d    +++
1-157 a d +++
1-158 a d +++
1-159 a d +++
1-160 a c +++
1-161 a d ++
1-162 a d +++
1-163 a c ++
1-164 a c +++
1-165 a c +++
1-166 a d +++
1-167 a d +++
1-168 a c +++
1-169 a c +++
1-170 a c +++
1-171 a b +++
1-172 a c +++
1-173 a c ++
1-174 a c +++
1-176 a c +++
1-177 a b +++
1-178 a b +++
1-179 a c +++
1-180 a b +++
1-181 a c +++
1-182 a d +++
1-183 a d +++
1-184 a c +++
1-186 a c +++
1-187 a d +++
1-188 a c +++
1-192 a b ++
1-195 a b ++
1-196 a d +++
1-197 a c +++
1-198 a b ++
1-199 a c +++
1-200 a c +++
1-201 a d +++
1-202 a d +++
1-209 a    +++
1-210 a b +++
1-212 a c +++
1-213 a c +++
1-214 a d +++
1-215 a c +++
1-216 a d +++
1-217 a c +++
1-226 a c ++
1-228 a b +++
1-229 a b +++
1-230 a c ++
1-231 a c +++
1-232 a d +++
1-233 a d +++
1-234 a c +++
1-238 a c +++
1-239 a d +++
1-240 a c +++
1-241 b      
1-242 a d +++
1-244 a c +++
1-245 a d +++
1-246 a c +++
1-247 a d +++
1-259 a b +++
1-260 a c +++
1-261 a c +++
1-262 a c +++
1-263 a d +++
1-264 a d +++
1-265 a d +++
1-266 a d +++
1-267 a c +++
1-268 a d +++
1-269 a c +++
1-272 a c +++
1-273 a c +++
1-275 a c +++
1-276 a c ++
1-277 a d +++
1-278 a d +++
1-279 a c +++
1-280 a c +++
1-282 a c +++
1-283 a c +++
1-284 a c +++
1-285 a c +++
1-286 a c +++
1-287 a b +++
1-288 a c +++
1-289 a c +++
1-206 a d +++
1-208 a c +++
1-248 a d +++
1-249 a c +++
1-250 a d +++
1-251 a d +++
1-252 a c +++
1-253 a c +++
1-254 a d +++
1-255 a d +++
1-256 a d +++
1-257 a d +++
1-258 a d +++
1-270 a d +++
1-271 a d +++
2-7 a c ++
2-11 a b +
2-15 a c ++
2-26 a c +++
2-29 a b +
2-30 a b +
2-35 a c ++
2-36 a c +++
2-37 a c ++
2-38 a c +
2-41 a c +
2-42 a c ++
2-43 a b +
2-45 a c ++
3-2 a d +++
3-6 a d +++
4-1 a d +++
4-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)-N,5-雙(3,5-二甲基苯基)菸鹼醯胺 a a 0.084
4-(4-胺基哌啶-1-基)-N,5-雙(3,5-二甲基苯基)菸鹼醯胺 d a 0.000096
N-(4-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)-5-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-氯-4-氟苯并醯胺 d a 0.0055
實施例 B-2 ：肝微粒體穩定性分析方案：
受關注之化合物之活體外穩定性係使用混合雄性及雌性人類、混合雄性斯普拉格-杜勒大鼠、混合雄性食蟹猴及混合雄性比格犬肝微粒體，在0.5 mg/mL之微粒體蛋白濃度下針對各種物種測定。培養係在磷酸鉀緩衝液(50 mM)中進行。就所有實驗而言，產生NADPH之系統包含NADP+ (1 mM)、氯化鎂(3 mM)、EDTA(1 mM)、6-磷酸葡萄糖(5 mM)及6-磷酸葡萄糖脫氫酶(1個單位/mL)。添加於DMSO/乙腈中之受關注之化合物以達成1 μM之最終培養濃度(最終DMSO含量為0.1%v/v及最終乙腈含量為0.9%)。最終培養體積為400 μL。培養係37℃下在振盪水浴中進行培養0、5、10、20、40及60分鐘，及藉由移除50 μL培養混合物並添加至含有內標之100 μL冰冷乙腈中終止。藉由在3500 rpm及4℃下離心30分鐘沈澱後，使用多反應監測(MRM) LC-MS/MS方法分析所得上清液中之受關注之化合物及內標。針對各分析物最佳化MS條件。量測受關注之化合物之耗竭率，及使用此資料進行半衰期、標定之內部清除率及預測之標定之系統清除率計算。實例 B-3 ： 囓齒動物中之高胰島素血症遺傳模型
本文描述評估本文描述之選擇性生長抑制素亞型(sst5)激動劑在囓齒動物中之高胰島素血症遺傳模型(具體言之SUR1-/- 小鼠模型)中之效應之代表性分析。該SUR1-/- 小鼠再現KATP 一致高胰島素血症(HI)(高胰島素血症最常見及最嚴重遺傳形式)之關鍵病理生理特徵。相較於對照野生型，SUR1-/- 小鼠在禁食時降血糖明顯更多，及在葡萄糖負荷時降血糖明顯更多。下文描述評估禁食後經口投與本文描述之生長抑制素亞型(sst5)激動劑對血漿葡萄糖濃度之影響。 活體內實驗：
對SUR1-/- 小鼠及野生型小鼠投與30 mg/Kg/天之劑量之本文描述之生長抑制素亞型(sst5)激動劑，歷時1週。在基線下，在禁食16小時後及在治療1週後，量測禁食血漿葡萄糖、胰島素及β-羥基丁酸酯濃度。在治療期間，進行葡萄糖及胰島素耐受性測試。
樣本尺寸：SUR1-/- 小鼠中之平均禁食血漿葡萄糖濃度為59.4 +/- 5.0 mg/dL。每組有5隻小鼠，有大於90%功效偵測經治療之SUR1-/- 小鼠相比於經對照治療之SUR1-/- 小鼠(使用α 0.05)中之禁食血糖濃度之20%差異(等同於使該等濃度達成正常範圍)。
治療組：(1)本文描述之化合物；(2)選擇性生長抑制素2激動劑；及(3)安慰劑。
基因型組：(1) SUR1-/- 小鼠；及(2)野生型小鼠 實驗程序：
禁食評估：禁食16小時後，量測禁食血漿葡萄糖。血漿葡萄糖及β-羥基丁酸酯濃度係藉由掌上型血糖儀(Nova Stat Strip血糖儀)在自尾部切口(將需僅一個切口)獲得之血液中檢查，並收集15微升血液以量測胰島素濃度。
腹膜內葡萄糖耐受性測試：禁食整夜後，給定小鼠i.p.劑量之葡萄糖(2 g/kg)。在基線下及每30分鐘量測血漿葡萄糖及胰島素濃度，歷時2小時。獲得十五微升之血液/時間點，並量測胰島素濃度。
胰島素耐受性測試：禁食6小時後，給定小鼠i.p.注射胰島素(1個單位/kg)。在基線下及每10分鐘量測葡萄糖濃度，歷時30分鐘，或直至該小鼠達成低血糖狀態，然後每30分鐘，歷時2小時。 活體外實驗：
在來自野生型及SUR1-/- 小鼠之經分離之胰島中測試本文描述之生長抑制素亞型(sst5)激動劑或選擇性生長抑制素2激動劑對胰島素分泌之直接效應。亦在自經歷胰切除術之KATPHI病患及彼等自健康人類志願者分離之胰島中測試該等化合物之直接效應。
分批培養：於96孔盤形式中各孔5個胰島及各條件重複4次用於研究。在缺乏或存在4種濃度之2種化合物(本文描述之生長抑制素亞型(sst5)激動劑、生長抑制素2激動劑)之情況下，使胰島曝露於4種濃度之葡萄糖(0、5、10及25 mM)或胺基酸之混合物(0、2、4及10 mM)。在彼等實驗後，獲得化合物及有效劑量對胰島素分泌之影響。
胞質鈣量測：胞質鈣([Ca2+ ]i )動力學係使用Fura-2作為鈣指示劑評估；使自野生型或SUR1-/- 小鼠分離之胰島曝露於葡萄糖及胺基酸。直接評估該等化合物對[Ca2+ ]i 動力學之影響。
胰島灌注：在分批培養及鈣量測後，測定化合物之有效濃度。在經灌注胰島中評估有效劑量之彼等化合物對胰島素分泌動力學之影響。
KATP HI人類胰島：化合物亦以KATP HI人類胰島測試。胰島係自經歷胰切除術之KATP HI病患之手術標本中分離。在缺乏或存在該等化合物之情況下，應胺基酸及葡萄糖刺激灌注KATP HI。亦測試[Ca2+ ]i 動力學。
本文描述之實例及實施例僅用於說明目的，及向熟習此項技術者建議之各種修飾或變化將包括與本申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範圍內。

Claims (31)

  1. 一種式(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 109125919-A0305-02-0284-1
     其中：Rc係氫、鹵素、-CN、-ORf、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、或單環C3-C6環烷基；Rf係-L1-Rg；L1係不存在或C1-C6伸烷基；Rg係氫、C3-C6環烷基、苯基、-CO2R9或單環C2-C5雜環烷基；R3係氫或-CH3；R6係C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、或-L2-R6a；L2係不存在、C1-C4伸烷基、或-CHR6b-；R6a係經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之環丁基，其中若R6a係經取代者，則其係經一或多個選自鹵素、-CH3及-CH2CH3之取代基取代；R6b係C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、或C3-C4環烷基；R7係氫或C1-C6烷基；R8係氫或鹵素；各R11及R12獨立地係氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、-CN、或 -OR9；且各R9獨立地係氫、C1-C6烷基、或C1-C6氟烷基；其中C2-C5雜環烷基係選自噁唑烷酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯啶-2,5-二亞硫醯基、吡咯啶-2,5-二酮基、吡咯啶酮基、咪唑啶基、咪唑啶-2-酮基及噻唑啶-2-酮基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：Rc係氫、-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-O-(環丙基)、-O-CH2-(環丙基)、-O-CH2-(苯基)、-OCH2CO2H、-OCH2CH2CO2H、-OCH2CH2CH2CO2H、-OCH2CO2CH3、-OCH2CH2CO2CH3、-OCH2CH2CH2CO2CH3、-OCH2CO2CH2CH3、-OCH2CH2CO2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CO2CH2CH3、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(VIa)結構或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 109125919-A0305-02-0285-2
     式(VIa)。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R6係C1-C6烷基或C1-C6氟烷基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R6係-L2-R6a。
  6. 如請求項5之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中：L2係不存在、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CHR6b-；且R6b係-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CH2F、-CF3、環丙基或環丁基。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：Rc係氫、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-CO2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(VIa)結構或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 109125919-A0305-02-0286-3
     其中：Rc係氫、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-CO2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2；R3係氫或-CH3；R6係C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或-L2-R6a；L2係不存在、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CHR6b-；R6a係經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之環丁基；R6b係氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CH2F、-CF3、環丙基或環丁基；R7係氫或C1-C6烷基；R8係氫、-F或-Cl；R11係氫、-F、-Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCHF2；且R12係氫、-F、-Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCHF2。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(VIa-1)結構或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 109125919-A0305-02-0287-4
     其中： R6係-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH2CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)(CHCH3)2、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH(CF3)(CH3)、-CH(CF3)(CH2CH3)、-CH2CF2CH3或-CH(CH3)(CH2CF3)；R7係氫或-CH3；R11係-F或-Cl；且R12係-F或-Cl。
  10. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(VIa-1)結構或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 109125919-A0305-02-0288-5
     其中：R6係-L2-R6a；R7係氫或-CH3；R11係-F或-Cl；且R12係-F或-Cl。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(VIb)結構或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 109125919-A0305-02-0289-6
     Rc係氫、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-CO2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2；L2係不存在、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CHR6b-；R6b係-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CH2F、-CF3、環丙基或環丁基；R8係氫、-F或-Cl；R11係氫、-F、-Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCHF2；且R12係氫、-F、-Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-OCHF2。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(VIb-1)結構或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 109125919-A0305-02-0289-7
     其中：R6係-L2-R6a； R7係氫或-CH3；R11係-F或-Cl；且R12係-F或-Cl。
  13. 如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(VIb-1)結構或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 109125919-A0305-02-0290-8
     其中：R6係-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH2CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)(CHCH3)2、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH(CF3)(CH3)、-CH(CF3)(CH2CH3)、-CH2CF2CH3或-CH(CH3)(CH2CF3)；R7係氫或-CH3；R11係-F或-Cl；及R12係-F或-Cl。
  14. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物選自：1-8：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基苯基)-N-(1-甲基環丁基)吡啶-3-甲醯胺； 1-19：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(1-乙基環丁基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-22：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(3,3-二甲基環丁基)吡啶-3-甲醯胺；1-23：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-環丙基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-24：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(1-環丙基乙基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-25：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(二環丙基甲基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-26：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(環丙基甲基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-28：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺；1-29：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-第三丁基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-30：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(3,3-二氟環丁基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-31：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(戊-3-基)吡啶-3-甲醯胺；1-32：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(1-甲基環丙基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；1-33：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(環丁基甲基)-5-(3,5- 二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-34：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(1-甲基環丁基)吡啶-3-甲醯胺；1-35：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-(3,3-二氟環丁基)吡啶-3-甲醯胺；1-38：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(3-甲基丁-2-基)吡啶-3-甲醯胺；1-40：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-41：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-42：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-43：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2,2-二甲基環丙基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；1-44：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-45：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)吡啶-3-甲醯胺；1-46：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(2-甲基丙基)吡啶-3-甲醯胺；1-47：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(1-氟環丁基)甲基]吡啶-3-甲醯胺； 1-50：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-51：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-53：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-54：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-55：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(反式-3-氟環丁基]吡啶-3-甲醯胺；1-56：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(1-環丁基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-57：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(2-甲基丁基)吡啶-3-甲醯胺；1-58：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(2-乙基丁基)吡啶-3-甲醯胺；1-59：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[順式-3-氟環丁基]吡啶-3-甲醯胺；1-60：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(4,4,4-三氟丁-2-基)吡啶-3-甲醯胺；1-61：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-(二環丙基甲基)吡啶-3-甲醯胺；1-62：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-(2,2- 二氟丙基)吡啶-3-甲醯胺；1-68：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-(3,3-二氟環丁基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-69：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-70：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-71：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-72：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(戊-3-基)吡啶-3-甲醯胺；1-76：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(戊-3-基)吡啶-3-甲醯胺；1-77：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-79：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-(3,3-二氟環丁基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-85：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(2-甲基丙基)吡啶-3-甲醯胺；1-86：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-(環丙基甲基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-87：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-環丁基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺； 1-91：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(丙-2-基)吡啶-3-甲醯胺；1-92：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺；1-96：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡啶-3-甲醯胺；1-116：4-[(3R)-3-胺基-3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-118：4-[(3S)-3-胺基-3-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-120：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲醯胺；1-122：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺；1-123：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基-5-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺；1-124：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3-氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺；1-125：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺；1-127：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲醯胺；1-135：4-[(3R,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環 丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-137：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(3,3-二氟環丁基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺；1-138：4-[(3R,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡啶-3-甲醯胺；1-140：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-141：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺；1-143：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]吡啶-3-甲醯胺；1-146：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(3,3-二氟環丁基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺；1-147：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-149：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲醯胺；1-151：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-152：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺；1-153：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基-5-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-154：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲氧基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲醯胺；1-164：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺；1-165：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺；1-168：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-171：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-172：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(3,3-二氟環丁基)-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺；1-173：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺；1-176：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-乙氧基吡啶-3-甲醯胺；1-177：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-(2,2-二氟乙氧基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-178：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-180：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-188：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟 苯基]-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-189：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺；1-190：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺；1-191：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-環丙氧基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-192：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-194：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺；1-195：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺；1-197：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺；1-198：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺；1-199：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺；1-209：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺；1-212：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-215：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺；1-218：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-(環丙基甲基)-5-(3,5-二氟苯基)-N-甲基吡啶-3-甲醯胺；1-219：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-甲基吡啶-3-甲醯胺；1-222：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-225：4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-3-甲醯胺；1-226：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-3-甲醯胺；1-227：4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-228：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-229：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺；1-230：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-231：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-232：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基 -N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-247：2-({4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺甲醯基}-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)乙酸；1-259：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-260：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-261：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-262：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺；1-263：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺；1-264：3-({4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺甲醯基}-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)丙酸；1-265：4-({4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺甲醯基}-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)丁酸；1-266：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-[(氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-3-甲醯胺；1-267：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-(苯甲氧基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺；1-269：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-N-(3,3-二氟環丁基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 1-272：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺；1-275：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-6-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-276：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-279：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-280：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺；1-282：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺；1-283：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-285：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-N-(3,3-二氟環丁基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺；1-287：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺；1-288：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,4-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺；1-289：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3-氯-4-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺；及1-290：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-環丙基-5-(3,5-二氟苯 基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係：1-30：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(3,3-二氟環丁基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽。
  16. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係：1-54：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係：1-71：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係：1-77：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽。
  19. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係：1-192：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥 上可接受之鹽，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  21. 如請求項20之醫藥組合物，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係：1-30：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(3,3-二氟環丁基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽。
  22. 如請求項20之醫藥組合物，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係：1-54：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽。
  23. 如請求項20之醫藥組合物，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係：1-71：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽。
  24. 如請求項20之醫藥組合物，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係：1-77：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽。
  25. 如請求項20之醫藥組合物，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽 係：1-192：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽。
  26. 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療哺乳動物之高胰島素血症之藥劑。
  27. 如請求項26之用途，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係：1-30：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-N-(3,3-二氟環丁基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽。
  28. 如請求項26之用途，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係：1-54：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽。
  29. 如請求項26之用途，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係：1-71：4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽。
  30. 如請求項26之用途，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係：1-77：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽。
  31. 如請求項26之用途，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係：1-192：4-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽。
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