JP2003515583A - 新規三置換フェニル誘導体および類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）のある種の三置換フェニル誘導体および類似体、インスリン抵抗性に関連する臨床状態に有用性を有するそのような化合物を製造するための工程、それらの治療的使用の方法、およびそれらを含んでいる医薬組成物に関している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野 本発明はある種の三置換フェニル誘導体および類似体、インスリン抵抗性に関
連する臨床状態に有用性を有するそのような化合物を製造するための工程、それ
らの治療的使用の方法、およびそれらを含んでいる医薬組成物に関している。

【０００２】 発明の背景 全身、または骨格筋、心筋、脂肪細胞および肝臓のような個々の組織における
インスリン作用の感受性の低下として定義されるインスリン抵抗性が、糖尿病を
有するまたは有さない多くの個体で広がっている。インスリン抵抗性症候群（Ｉ
ＲＳ）とは高インスリン血症（あるいは２型糖尿病）、動脈性高血圧症、中心性
臓器肥満、上昇したＶＬＤＬ（超低比重リポ蛋白質）および低下したＨＤＬ（高
密度リポ蛋白質）濃度により典型的に特徴付けられる、乱されたリポ蛋白質レベ
ルとして観察される異常脂肪血症、小さく、密なＬＤＬ（低密度リポ蛋白質）粒
子の存在、および線維素溶解の減少を付随するインスリン抵抗性を含む症状発現
群を意味している。

【０００３】 最近の疫学的研究は、インスリン抵抗性を有する個体では心臓血管罹患率およ
び死亡率の危険性が非常に増加し、とりわけ心筋の梗塞および卒中を発症してい
ることを証明している。非インスリン依存性糖尿病において、これらのアテロー
ム性動脈硬化症関連状態はすべての死の８０％までの原因となっている。臨床医
学において、ＩＲＳにおけるインスリン感受性を増加させる、およびアテローム
性動脈硬化症の促進された進行を起こすと考えられている異常脂肪血症を正す必
要性に対する意識が現在の所あまり強くない。

【０００４】 さらに、現在の所、ＩＲＳに付随する代謝的障害を適切に正すための医薬療法
が存在しない。現在に至るまで、２型糖尿病の処置は、疾病に付随する炭水化物
代謝の乱された制御の補正に焦点が当てられてきた。スルホニル尿素のような分
泌促進物質による内因性インスリン分泌の刺激、およびもし必要なら、外来性イ
ンスリンの投与が、血糖を正常化させるためにしばしば使用される方法であるが
、むしろ、それらはさらにインスリン抵抗性を促進するようであるし、ＩＲＳの
他の症状発現を矯正しないのみでなく、心臓血管罹患率および死亡率も減少させ
ないであろう。加えて、そのような処置は合併症を付随する低血糖症の著しい危
険性を含んでいる。

【０００５】 他の治療的戦略は、グルコース代謝または吸収の異常に焦点を当てており、メ
トホルミンのようなビグアニド、またはアカルボースのようなグリコシダーゼ阻
害剤を含んでいる。これらの薬剤はある程度までは有効であるが、それらの限ら
れた臨床効果には副作用が伴っている。

【０００６】 新規治療戦略は、チアゾリジンジオンのようなインスリン感作剤の使用を含ん
でおり、それは少なくとも一部、核レセプターへの作動作用を経てそれらの効果
を仲介する。シグリタゾンはこの種類の原型である。ＩＲＳの動物モデルにおい
て、これらの化合物は、主として脂肪細胞での脂質の輸送および取り扱いに影響
することでインスリン感受性を改良することにより、骨格筋、肝臓および脂肪組
織でのインスリン作用の促進を導き、インスリン抵抗性および付随する高トリグ
リセリド血症および高インスリン血症、ならびに糖尿病における高血糖症を正す
ようである。

【０００７】 シグリタゾンならびにその後に記載されているチアゾリジンジオンの臨床開発
は、伝えられるところによれば、受容不可能な毒性または不適切な効能を示した
ため中止されている。従って、インスリン感作特性を有する新規でより良好な化
合物が必要とされている。

【０００８】 背景技術 式

【０００９】

【化４】

【００１０】 の化合物およびそれらのある種の誘導体がＵＳ ５ ３０６ ７２６およびＷＯ
９１／１９７０２に開示されていて、低血糖症および低コレステロール血症薬
として有用であると言われており、およびＵＳ ５ ２３２ ９４５では高血圧
症の処置に有用であると言われている。

【００１１】 ＡＵ ６５０ ４２９は構造的に相関した化合物を開示しているが、異なった
特性：利尿薬、抗高血圧剤、血小板抗凝集薬および抗リポキシゲナーゼ特性を有
すると特許請求している。

【００１２】 ＥＰ １３９ ４２１は血液脂質および血糖レベルを低下させる能力を有する
化合物を開示している。これらの化合物の内の一つはトログリタゾンであり、Ｎ
ＩＤＤＭまたは減少したグルコース抵抗性の処置に実用化されている。

【００１３】 ＷＯ９７／３１９０７は良好な血液−グルコース低下活性を示し、それ故、高
血糖症、異常脂肪血症の処置および／または予防での使用、および特に２型糖尿
病での使用に有用である化合物を開示している。

【００１４】 これらの化合物はまた、１型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、イン
スリン抵抗性、心不全、糖尿病性異常脂肪血症、高脂肪血症、高コレステロール
血症、高血圧および心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症を含むその他の
疾患に対する処置および／または予防のための使用も特許請求されている。

【００１５】 ＥＰ０４２８４２３は、抗高血圧または抗血小板凝集薬として有用な、ある種
の置換１−フェニル−２−フェノキシ エタン化合物を開示している。 ＷＯ９３／２５５２１は１２−リポキシゲナーゼの阻害剤としてのある種の１
−置換−４−（フェニルメチルオキシメチル）ベンゼン化合物を開示している。

【００１６】 発明の説明 本発明は一般式（Ｉ）の化合物、およびその立体および光学異性体およびラセ
ミ体、ならびにその医薬として受容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ形に
関しており、

【００１７】

【化５】

【００１８】 式中、 Ａはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および

【００１９】

【化６】

【００２０】 を表しており、式中、 Ｒは水素； −ＯＲ^a、（式中、Ｒ^aは水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリール
を表している）； −ＮＲ^aＲ^b［式中Ｒ^aおよびＲ^bは同じかまたは異なっており、およびＲ^aは
上に定義した通りであり、およびＲ^bは水素、アルキル、アリール、アルキルア
リール、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏアルキルアリール
、−ＣＯＲ^cまたは−ＳＯ₂Ｒ^d（式中、Ｒ^cは水素、アルキル、アリールまたはア
ルキルアリールを表しており、およびＲ^dはアルキル、アリールまたはアルキル
アリールを表している）を表している］であり； Ｒ¹はアルキル、アリール、アルケン、アルキン、シアノ； −ＯＲ^e（式中Ｒ^eはアルキル、アシル、アリールまたはアルキルアリール
である）； −Ｏ−［ＣＨ₂］_p−ＯＲ^f（式中Ｒ^fは水素、アルキル、アシル、アリール
またはアルキルアリールを表しており、およびｐは整数１−８を表している）； −ＯＣＯＮＲ^aＲ^c（式中、Ｒ^aおよびＲ^cは上に定義した通りである）； −ＳＲ^d（式中、Ｒ^dは上に定義した通りである）； −ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^f（式中、Ｒ^fおよびＲ^aは上に定義した通りである）； −ＳＯ₂Ｒ^a（式中、Ｒ^aは上に定義した通りである）； −ＣＯＯＲ^d（式中、Ｒ^dは上に定義した通りである）であり； Ｒ²は水素、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり； Ｒ³およびＲ⁴は同じかまたは異なっており、および各々水素、アルキル、アリー
ル、アルキルアリールまたはハロゲンを表しており； ｍは整数０−１であり（好適には、ｍは１である）； ｎは整数１−６であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および −ＯＳＯ₂Ｒ^d（式中、Ｒ^dは上に定義した通りである）； −ＯＣＯＮＲ^fＲ^a（式中、Ｒ^fおよびＲ^aは上に定義した通りである）； −ＮＲ^cＣＯＯＲ^d（式中、Ｒ^cおよびＲ^dは上に定義した通りである）； −ＮＲ^cＣＯＲ^a（式中、Ｒ^cおよびＲ^aは上に定義した通りである）； −ＮＲ^cＲ^d（式中、Ｒ^cおよびＲ^dは上に定義した通りである）； −ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^d（式中、Ｒ^cおよびＲ^dは上に定義した通りである）； −ＮＲ^cＣＯＮＲ^aＲ^k（式中、Ｒ^a、Ｒ^cおよびＲ^kは同じかまたは異なって
おり、および各々水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表してい
る）； −ＮＲ^cＣＳＮＲ^aＲ^k（式中、Ｒ^a、Ｒ^cおよびＲ^kは同じかまたは異なって
おり、および各々水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表してい
る）； −ＳＯ₂Ｒ^d（式中、Ｒ^dは上に定義した通りである）； −ＳＯＲ^d（式中、Ｒ^dは上に定義した通りである）； −ＳＲ^c（式中、Ｒ^cは上に定義した通りである）； −ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^f（式中、Ｒ^fおよびＲ^aは上に定義した通りである）； −ＳＯ₂Ｒ^a（式中、Ｒ^aは上に定義した通りである）； −ＣＮ； −ＣＯＮＲ^cＲ^a（式中、Ｒ^cおよびＲ^aは上に定義した通りである）を表し
ており；あるいはＤは−ＯＲ^a（Ｒ^aは上に定義した通りである）であり Ｄ’はオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および 水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ₂、−ＮＲ^fＲ^b（式中、Ｒ^fおよびＲ^bは上に定義した通りである）； −ＯＲ^f（式中、Ｒ^fは上に定義した通りである）； −ＯＳＯ₂Ｒ^d（式中、Ｒ^dは上に定義した通りである）を表しており；あ
るいは、Ｄ’はシクロアルキル、ＣＦ₃、またはＲ^fにより置換されているアリー
ルを表していてもよい； Ｄ’’はオルト、メタまたはパラ位に位置しており（好適には、Ｄ’’はオルト
位である）、各々のＤ’ ’は独立してアルキル、アシル、アリール、アルキル
アリール、ハロゲン、−ＣＮ、 −ＮＲ^fＲ^b（式中、Ｒ^fおよびＲ^bは上に定義した通りである）； −ＯＲ^f（式中、Ｒ^fは上に定義した通りである）；および −ＯＳＯ₂Ｒ^d（式中、Ｒ^dは上に定義した通りである）を表しており；お
よび ｕは整数１または２である。

【００２１】 参照を容易にするため、上記式Ｉの定義は以後カテゴリーＡの定義と称される
。特に記載しない限り、種々の置換基の定義は本出願を通してカテゴリーＡで定
義された通りである。

【００２２】 疑問を避けるため、Ｄ’はフェニル環へ−Ｏ−結合されているものに関してオ
ルト、メタまたはパラ位に置換されている。 式Ｉの化合物は驚くべきことにインスリン抵抗性に関連する状態に有効である
。

【００２３】 カテゴリーＡ２：本発明の好適な化合物は以下のような式Ｉの化合物であり、
式中、Ａはメタまたはパラ位に位置しており、および

【００２４】

【化７】

【００２５】 を表しており、式中、 Ｒは水素； −ＯＲ^a（式中、Ｒ^aはカテゴリーＡで定義した通りである）； −ＮＲ^aＲ^b（式中Ｒ^aおよびＲ^bは同じかまたは異なっており、およびＲ^aは
カテゴリーＡで定義した通りであり、Ｒ^bは水素、アルキル、アリール、アルキ
ルアリール、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリールを表し
ている）であり； Ｒ¹はシアノ； −ＯＲ^d（式中Ｒ^dはカテゴリーＡで定義した通りである）； −Ｏ−［ＣＨ₂］_p−ＯＲ^a（式中、ｐおよびＲ^aはカテゴリーＡで定義した
通りである）であり； Ｒ²は水素またはアルキルであり； Ｒ³は水素またはアルキルであり； Ｒ⁴は水素であり； ｎは整数１−３であり； ｕは整数１または２であり； ｍは整数０−１であり（好適には、ｍは１である）； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および −ＯＳＯ₂Ｒ^d（式中、Ｒ^dはカテゴリーＡで定義した通りである）； −ＯＣＯＮＲ^aＲ^c（式中、Ｒ^aおよびＲ^cはカテゴリーＡで定義した通りで
ある）； −ＮＲ^cＣＯＯＲ^d（式中、Ｒ^cおよびＲ^dはカテゴリーＡで定義した通りで
ある）； −ＮＲ^cＣＯＲ^a（式中、Ｒ^cおよびＲ^aはカテゴリーＡで定義した通りであ
る）； −ＮＲ^cＲ^d（式中、Ｒ^cおよびＲ^dはカテゴリーＡで定義した通りである）
； −ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^d（式中、Ｒ^cおよびＲ^dはカテゴリーＡで定義した通りで
ある）； −ＮＲ^cＣＯＮＲ^kＲ^c（式中、Ｒ^a、Ｒ^cおよびＲ^kはカテゴリーＡで定義し
た通りである）； −ＮＲ^cＣＳＮＲ^aＲ^k（式中、Ｒ^a、Ｒ^cおよびＲ^kはカテゴリーＡで定義し
た通りである）； −ＳＯ₂Ｒ^d（式中、Ｒ^dはカテゴリーＡで定義した通りである）； −ＣＮ； −ＣＯＮＲ^aＲ^c（式中、Ｒ^aおよびＲ^cはカテゴリーＡで定義した通りであ
る）を表しており；あるいは、Ｄは−ＯＲ^a（式中、Ｒ^aはカテゴリーＡで定義し
た通りである）であり； Ｄ’はオルトまたはメタ位に位置しており、および 水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ₂； −ＯＲ^h（式中、Ｒ^hは水素またはアルキルである）を表しており； Ｄ’’はオルトまたはメタ位に位置しており（好適には、Ｄ’’はオルト位に存
在する）、およびアルキル、アルキルアリール、ハロゲンまたは−ＣＮ； −ＯＲ^h（式中、Ｒ^hは上で定義した通りである）を表している。

【００２６】 カテゴリーＡ３：本発明のさらに好適な化合物は以下のようなカテゴリーＡ２
内の化合物であり、式中、 Ａはメタまたはパラ位に位置しており； Ｒは−ＯＲ^a（式中、Ｒ^aは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲ^b（式中、Ｒ^bは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏ
アルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ¹は−Ｏアルキルであり； Ｒ²は水素またはアルキルであり； Ｒ³は水素またはアルキルであり； Ｒ⁴は水素であり； ｎは整数１−３であり； ｕは整数１または２であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および −ＮＲ^cＣＯＯＲ^d（式中、Ｒ^cおよびＲ^dはカテゴリーＡで定義した通りであ
る）； −ＯＳＯ₂Ｒ^d（式中、Ｒ^dはカテゴリーＡで定義した通りである）を表して
おり； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’はオルトまたはメタ位に位置しており（好適には、Ｄ’’はオルト位であ
る）、およびアルキル、アルキルアリール、ハロゲンまたは−ＣＮを表している
。

【００２７】 カテゴリーＡ４：本発明のさらに好適な化合物は以下のようなカテゴリーＡ３
内の化合物であり、式中、 Ａはパラ位に位置しており； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ₂、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ¹は−Ｏアルキル（好適には、−Ｏ低級アルキル）であり； Ｒ²は水素であり； Ｒ³は水素であり； ｍは整数１であり； ｎは整数１であり； ｕは整数１であり； Ｄ’’はオルト位に位置し、およびアルキル、アルキルアリール、ハロゲンまた
は−ＣＮを表している。

【００２８】 カテゴリーＡ５：本発明のさらに好適な化合物は以下のようなカテゴリーＡ４
内の化合物であり、式中、 Ｄ’’はオルト位に位置し、およびアルキルまたはアルキルアリールを表してい
る。

【００２９】 カテゴリーＡ６：本発明のさらに好適な化合物は以下のようなカテゴリーＡ５
内の化合物であり、式中、 Ｄ’’はオルト位に位置し、およびアルキルアリールを表している。

【００３０】 カテゴリーＡ７：本発明のさらに好適な化合物は、可能な鏡像異性体の一つで
ある化合物である。 “医薬として受容可能な塩”（そのような塩が可能な場合）には、医薬とし
て受容可能な酸および塩基付加塩の両方が含まれる。式Ｉの化合物の適した医薬
として受容可能な塩には、例えば、十分に塩基性である式Ｉの化合物の酸付加塩
、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイ
ン酸のような無機または有機酸との酸付加塩；または十分に酸性である式Ｉの化
合物の塩、例えば、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩のようなアル
カリまたはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、
ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（
２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩が含まれる。

【００３１】 式Ｉの化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、親分子のプロドラッグ
としてまさに一つの型である。アミドプロドラッグのような親分子の他のプロド
ラッグが考えられ、当業者には十分能力内である日常の方法論により製造できる
。式Ｉの化合物のプロドラッグは本発明の範囲内である。種々のプロドラッグが
本分野で既知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例は ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，（Ｅ
ｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇ
ｙ．４２：３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編，（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒ
ｅｓｓ，１９８５）； ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅ
ｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａ
ａｒｄ編，第５章“プロドラッグの設計および応用”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３−１９１（１９９１）； ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ
Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）； ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；および ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，３２
：６９２（１９８４）を参照されたい。

【００３２】 プロドラッグの好適な例には式Ｉの化合物のインビボ加水分解可能エステルが
含まれる。カルボキシに適した医薬として受容可能なエステルには、Ｃ_1-8アル
キルエステル、Ｃ_5-8シクロアルキルエステル、環式アミンエステル、Ｃ_1-6アル
コキシメチルエステル（例えばメトキシメチル）、Ｃ_1-6アルカノイルオキシメ
チルエステル（例えばピバノイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ_3-8
シクロアルコキシカルボニルオキシＣ_1-6アルキルエステル（例えば、１−シク
ロヘキシルカルボニルオキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチ
ルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル）
およびＣ_1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキ
シカルボニルオキシエチルが含まれ、ここでアルキル、シクロアルキルおよび環
式アミノ基は随意に、例えば、フェニル、複素環、アルキル、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシまたは
ベンジルオキシで置換され、および本発明の化合物における任意のカルボキシ基
で形成されていてもよい。

【００３３】 本発明のある種の化合物は溶媒和された形でも（例えば、水和された）、溶媒
和されていない形でも存在できることも理解されるであろう。本発明はすべての
そのような溶媒和形を包含することを理解されたい。

【００３４】 置換基ＯＲ³がアルキルアリール基を表す場合、好適なアルキルアリールはベ
ンジルである。 本明細書および付随する特許請求の範囲を通して、与えられた式または化合物
名は、そのすべての立体および光学異性体およびラセミ体、ならびに個々の鏡像
異性体の異なった比率での混合物、ならびにその医薬として受容可能な塩および
水和物のようなその溶媒和物を含んでいるであろう。異性体は例えば、クロマト
グラフィーまたは分別結晶化のような通常の技術を使用して分離される。鏡像異
性体は例えば、分別結晶化、分割またはＨＰＬＣによるラセミ体の分離により単
離される。ジアステレオマーは例えば、分別結晶化、ＨＰＬＣまたはフラッシュ
クロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により単離される。あるいは、立
体異性体が、ラセミ化またはエピマー化を起こさないであろう条件下でのキラル
出発物質からのキラル合成、またはキラル試薬による誘導体化により作製するこ
とができる。すべての立体異性体は本発明の範囲内に含まれている。

【００３５】 以下の定義が本明細書および付随する特許請求の範囲を通して応用されるであ
ろう。 特に記述または指示しない限り、用語“アルキル”とは、１から６の炭素原子
を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、または３から６の炭素原子を有する環式
アルキル基を意味しており、アルキルは置換されているかまたは無置換である。
用語“低級アルキル”とは、１から３の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アル
キル基、または３つの炭素原子を有する環式アルキルを意味しており、アルキル
は置換されているかまたは無置換である。該アルキルおよび低級アルキルの例に
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル
、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖および分岐鎖ペンチルおよびヘキシル
、ならびにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシ
ルが含まれる。好適には、アルキルは１から３の炭素原子を有する置換または無
置換直鎖または分岐鎖アルキル基である。好適なアルキル基はメチル、エチル、
プロピル、イソプロピルおよび三級ブチルである。

【００３６】 特に記述または指示しない限り、用語“アルコキシ”とは、基Ｏ−アルキル（
式中、アルキルは上で定義した通りである）を意味している。 特に記述または指示しない限り、用語“ハロゲン”とは、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素（好適にはフッ素）を意味するであろう。

【００３７】 特に記述または指示しない限り、用語“アリール”とは、置換または無置換フ
ェニル、フリール、チエニルまたはピリジル基、またはナフチルのようなこれら
の基の融合環系を意味している。

【００３８】 特に記述または指示しない限り、用語“置換された”とは、一つまたはそれ以
上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ
、アシル、アリールまたはシアノ基で置換された、上に定義したようなアルキル
またはアリール基を意味している。

【００３９】 特に記述または指示しない限り、用語“アルキルアリール”とは、

【００４０】

【化８】

【００４１】 を意味しており、式中、ｎは整数１から６であり、およびＲ^fおよびＲⁱは同じか
または異なっており、各々水素または上に定義したようなアルキルまたはアリー
ル基を表している。

【００４２】 特に記述または指示しない限り、用語“アシル”とは、基

【００４３】

【化９】

【００４４】 を意味しており、式中、Ｒ^jは上に定義したような水素、アルキル、アルコキシ
、アリールおよびアルキルアリールである。 特に記述または指示しない限り、用語“アルケニル”および“アルキニル”と
は、一つまたはそれ以上の二重または三重結合を有し、および最大で６つの炭素
原子（好適には３つの炭素原子）を有する、直鎖または分岐鎖、置換または無置
換の不飽和炭化水素基を意味している。

【００４５】 特に記述または指示しない限り、用語“保護基”（Ｒ^p）とは、Ｇｒｅｅｎｅ
およびＷｕｔｓによる標準教科書“有機合成における保護基”第２版（１９９１
）に記載されているような保護基を意味している。保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂
または２−クロロトリチルクロリド樹脂のようなポリマー樹脂でもよい。

【００４６】 製造法 本発明の化合物は以下に概説したような方法Ａ−Ｊに従って製造される。しか
しながら、本発明はこれらの方法に限定されるものではなく、化合物は従来の技
術において、構造的に相関した化合物について記載されているように製造されて
もよい。

【００４７】 Ａ． Ｒ²およびＲ⁴が水素である式Ｉの本発明の化合物は式ＩＩのカルボニル
化合物と

【００４８】

【化１０】

【００４９】 式ＩＩＩまたはＩＶの化合物

【００５０】

【化１１】

【００５１】 ［式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｕ、ｎ、Ｒ、Ｒ¹およびＲ³はカテゴリーＡで定義し
た通りであり、およびＬ¹＝Ｌ²＝Ｌ³はフェニルである、あるいはＬ¹＝Ｌ²はＯ
Ｒ^d（式中Ｒ^dはカテゴリーＡで定義した通りである）でありおよびＬ³は＝Ｏで
ある］のクネーフェナーゲルまたはウィッティヒ型反応のような縮合反応により
、およびもし必要なら、続いての得られた二重結合の還元および保護基の除去に
より製造できる。

【００５２】 Ａ１． 縮合工程において、酢酸ナトリウム、酢酸ピペリジン、ＬＤＡまたは
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基存在下、約等モル量の反応体が混
合されると、Ａが不飽和部分である式Ｉの化合物が提供される。この工程は反応
不活性溶媒の存在下、または溶媒なしで（この場合、反応混合物の少なくとも部
分的融解を起こすために温度が十分に高くなければならず、好適なそのような温
度は１００℃から２５０℃の範囲である）実施される。

【００５３】 時には、二重結合の形成を達成させるために、ｐ−トルエンスルホン酸のよう
な脱水剤を加える必要がある。 典型的なそのような反応において、アルデヒドまたはケトン出発物質および式
ＩＩＩの化合物は、約等モル量および過剰モル（好適には１−５倍）の無水酢酸
ナトリウムと混合され、混合物はそれが融解するまで、必要なら減圧下で、加熱
される。Ａが不飽和部分である式Ｉの化合物は次に水およびアセトンと混合し、
続いて形成した沈殿物の濾過により単離できる。粗生成物は、もし必要なら、例
えば再結晶または標準クロマトグラフィー法により精製できる。

【００５４】 この反応はまた、酢酸ピペリジン存在下、トルエンのような溶媒中で都合よく
実施できる。反応混合物は水を除去するため、ディーン−スターク装置中で還流
する。次に溶液を冷却し、オレフィン生成物を標準法により単離および精製する
。

【００５５】 本反応はまた、アルデヒドまたはケトンおよび式ＩＩＩの化合物を乾燥テトラ
ヒドロフラン中で混合し、−２０℃でカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドをゆっく
り加え、酢酸で反応を停止させることによっても実施できる。粗生成物を単離し
、次にトルエンに溶解し、水を除去するため、ディーン−スターク装置中でｐ−
トルエンスルホン酸と還流する。次に標準法により生成物を単離しおよび精製す
る。

【００５６】 Ａ２． 反応はまたクロロホルムのような反応不活性溶媒中、塩化チタン（Ｉ
Ｖ）およびピリジンの存在下でも実施できる。 Ａ３． 縮合工程はまた、ウィッティヒ型反応（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｖｏｌ．１ ｐ．７５５−７８１ Ｐ
ｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ参照）のように、または実験の部に説明したように
も実施できる。

【００５７】 反応体ＩＩおよびＩＶの約等モル量を、１−５倍過剰モルのテトラメチルグア
ニジンまたは炭酸カリウムのような塩基存在下で混合する。この反応はジクロロ
メタンまたはイソプロパノールのような反応不活性溶媒存在下、適した温度（−
１０℃−＋６０℃）で十分に長い時間かけて実施してもよい。

【００５８】 式ＩＩの化合物は式Ｖの化合物

【００５９】

【化１２】

【００６０】 と式ＶＩの化合物

【００６１】

【化１３】

【００６２】 （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｕ、ｎおよびＲ³はカテゴリーＡで定義した通りで
ある）の、例えば、アルキル化条件でのカップリングにより、またはミツノブ反
応（Ｔｓｕｎｏｄａ，Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３４，１６３９−４２（１９９３）
により、必要な場合は、続いてのＤ基の修飾により製造できる。

【００６３】 基Ｚは−ＯＨまたはハロゲン、スルホネートまたはトリフレートのような脱離
基であろう。 式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物は市販品として入手可能であるか、ま
たは当業者には既知の標準法により、市販品として入手可能である出発物質から
製造できる。

【００６４】 オレフィンの還元は、メタノールのような低級アルコール中のマグネシウムま
たはナトリウムアマルガムのような適切な触媒存在下での接触還元、またはジエ
チル−２，５−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラ
ートのような水素転移試薬のような、炭素−炭素二重結合を還元することが知ら
れている広範囲の還元法を使用することにより実施される。

【００６５】 触媒的水素化はアルコール、セロソルブ、プロトン性極性有機溶媒、エーテル
、低級脂肪酸、および特にメタノール、エタノール、メトキシエタノール、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸
エチルまたは酢酸を単独でまたは混合物として使用して実行できる。使用される
触媒の例には、パラジウム黒、パラジウム／活性炭、酸化白金またはウィルキン
ソン触媒が挙げられる。反応は目的とする反応の反応性に依存して、異なった温
度および圧力で進行できる。

【００６６】 ジエチル−２，５−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシラートによる水素転移反応の場合、等モル量の反応体を混合し、混合物は反
応不活性雰囲気下または減圧下、融解するまで温める（１４０℃−２５０℃）。

【００６７】 Ｂ． Ａ＝−ＣＲ³Ｒ⁴−ＣＲ¹Ｒ²−ＣＯＲ（式中、Ｒ⁴は水素である）である
式Ｉの本発明の化合物は式ＩＩのカルボニル化合物

【００６８】

【化１４】

【００６９】 を式ＶＩＩの化合物

【００７０】

【化１５】

【００７１】 （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｕ、ｎ、Ｒ¹およびＲ³はカテゴリーＡで定義した通
りであり、およびＲ²はアルキル、アリールまたはアルキルアリールである）と
反応させ、続いての脱ヒドロキシル化、およびもし必要なら、保護基の除去によ
り製造できる。

【００７２】 反応において、式ＩＩの化合物は反応不活性溶媒中、ＬＤＡのような強塩基の
存在下で式ＶＩＩの化合物と反応させ、続いて脱ヒドロキシル化剤が加えられた
。適した反応条件および試薬はＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏ
ｎｓ Ｓｍｏｎｏｕ Ｉ ｅｔ ａｌ．（１９８８）１８，８３３、およびＳｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｌａｇ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，（１９９１）４０７、およびＪ
．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｇｅｏｒｇｉａｄｉｓ，Ｍ
．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，（１９９１）２８（３），５９９−６０４、およびＳｙｎ
ｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｊｅｔｉｃｊ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．（１９９３），２３
（１６），２３３１−２３３５、およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅ
ｔｔ．（１９９８）８（２），１７５−１７８に記載されている。反応は実験の
部に記載されているように、または当業者には既知の標準法により実施できる。

【００７３】 式ＶＩＩの化合物は、市販品として入手可能であるか、または標準法により製
造できる。 Ｃ． Ａ＝ＣＲ³Ｒ⁴−ＣＲ¹Ｒ²−ＣＯＲである式Ｉの本発明の化合物は式ＶＩ
ＩＩの化合物

【００７４】

【化１６】

【００７５】 （式中、Ｘはハロゲン、スルホネートまたはトリフレートのような脱離基である
）による式ＶＩＩの化合物

【００７６】

【化１７】

【００７７】 （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｍ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はカテゴリーＡで
定義した通りである）のアルキル化反応、およびもし必要なら、続いての保護基
の除去により製造できる。

【００７８】 アルキル化工程において、式ＶＩＩの化合物は、炭酸カリウム、塩化トリエチ
ルベンジルアンモニウム、水素化ナトリウム、ＬＤＡ、ブチルリチウムまたはＬ
ＨＭＤＳのような一つまたはそれ以上の塩基存在下、およびアセトニトリル、Ｄ
ＭＦまたはジクロロメタンのような反応不活性溶媒中、適切な温度および時間で
式ＶＩＩＩの化合物と反応させる。

【００７９】 反応は実施例に記載したように、または文献に既知の標準法により実施できる
。［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９（７８８）１１６７−１１７５（１９８９）］
。

【００８０】 式ＶＩＩＩの化合物は標準法を使用して式ＩＸ

【００８１】

【化１８】

【００８２】 （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｕ、ｎ、Ｒ³およびＲ⁴はカテゴリーＡで定義した通
りである）のアルコールから製造できる。 式ＩＸの化合物は、式ＩＩの化合物から、水素化ホウ素リチウムまたは水素化
ホウ素ナトリウムのようなカルボニル基をヒドロキシル基に変換することが知ら
れている還元剤での還元により、または標準法による有機リチウムまたはグリニ
ャール試薬のような有機金属化合物との反応により製造できる。

【００８３】 Ｄ． 式Ｉの本発明の化合物は式

【００８４】

【化１９】

【００８５】 の化合物と式Ｘの化合物

【００８６】

【化２０】

【００８７】 （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｕ、ｎおよびＡはカテゴリーＡで定義した通りであ
り、Ｚは−ＯＨまたはハロゲン、スルホネートまたはトリフレートのような脱離
基である）との、アルキル化反応またはミツノブ反応による反応により、必要な
場合、続いての保護基の脱離により製造できる。

【００８８】 式Ｘの化合物は式ＩＩＩの化合物（ここでヒドロキシ基は保護されており（例
えば、ベンジル保護基））および式ＶＩの化合物（式中、Ｒ³は水素である）か
らＡに記載されている方法に従って製造でき、続いて保護基が除去される。

【００８９】 式ＶＩの化合物（式中、Ｒ³は水素である）は式ＶＩａ

【００９０】

【化２１】

【００９１】 （式中、Ｄ’’はカテゴリーＡで定義した通りであり、Ｐは適した保護基である
）の化合物の酸化により製造できる。アルコールからアルデヒドへ変換のための
、任意の適した酸化剤が使用される、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム。

【００９２】 式ＶＩａの化合物は、エステル化合物ＶＩｂ

【００９３】

【化２２】

【００９４】 （式中、Ｍはエステルからアルコールへの形成に適した任意の基である）をアル
コールＶＩａへ還元することにより形成される。エステルをそのアルコール体へ
変換するための任意の適した還元剤、例えば、ＬｉＡｌＨ₄、が使用される。式
ＶＩｂの化合物は既知の出発物質から、および、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．（１９７４），９６，２１２１−２１２９、のような文献に記載されている
経路で製造される。

【００９５】 Ｄ１． アルキル化反応において、脱離基Ｒ¹はメシレート、ノシレート、ト
シレートのようなスルホネート、または臭素またはヨウ素のようなハロゲンであ
ろう。式ＶおよびＸの化合物は（約等モル量または化合物の一つを過剰に）、炭
酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基存在下、イソプロパノールまたはア
セトニトリルのような反応不活性溶媒中で還流温度まで加熱する。

【００９６】 混合物は必要な時間（典型的には０．５時間から２４時間の間）還流し、後処
理過程には通常、濾過、固形塩の除去、蒸発、および水およびジクロロメタン、
酢酸エチルまたはジエチルエーテルのような有機溶媒による抽出が含まれる。

【００９７】 粗生成物は、必要に応じ、例えば、再結晶または標準クロマトグラフィー法に
より精製される。 Ｄ２． ミツノブ反応は標準法に従って実施できる。

【００９８】 典型的ミツノブ反応において、式Ｖの化合物（式中、基Ｒ¹はヒドロキシル基
である）および式Ｘの化合物は、クロロホルム、ジクロロメタンまたはテトラヒ
ドロフランような反応不活性溶媒中、約等モル量または化合物の一つを過剰にし
て混合される。わずかに過剰モルの、ＤＥＡＤまたはＡＤＤＰのようなアゾジカ
ルボキシレート（１−４当量）およびトリブチルホスフィンまたはトリフェニル
ホスフィンのようなホスフィン（１−４当量）を加え、反応混合物を十分高い温
度で（例えば、室温）、十分長い時間（１−２４時間）撹拌すると粗生成物が得
られ、標準文献法に従って後処理でき、もし必要なら、例えば標準クロマトグラ
フィー法により精製される。

【００９９】 Ｅ． Ａが−ＣＲ³Ｒ⁴−ＣＲ¹Ｒ²−ＣＯＲ［式中、Ｒ、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は
カテゴリーＡで定義した通りであり、およびＲ¹は −ＯＲ^e（式中、Ｒ^eはカテゴリーＡで定義した通りである）、 −Ｏ−［ＣＨ₂］_m−ＯＲ^f（式中ｍおよびＲ^fはカテゴリーＡで定義した
通りである）、 −ＯＣＯＮＲ^aＲ^c（式中、Ｒ^aおよびＲ^cはカテゴリーＡで定義した通り
である）である］である式Ｉの本発明の化合物は式ＸＩの化合物

【０１００】

【化２３】

【０１０１】 （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｕ、ｎ、Ｒ、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はカテゴリーＡで
定義した通りであり、Ｘ’’は−ＯＨである）を変換し、もし必要なら、続いて
保護基を除去することにより製造できる。

【０１０２】 反応は、アルキル化反応、ミツノブ反応、エステル化反応のように、またはイ
ソシアネートとの反応により実施される。アルキル化反応はアルキルハライドの
ような種々のアルキル化剤を使用して実施される。エステル化反応はＣｌ−ＣＯ
−Ｒ^d（式中Ｒ^dはカテゴリーＡで定義した通りである）のような種々のアシル化
剤を使用して実施され、ミツノブ反応はフェノールのようなアルコールを使用し
て実施される。反応は当業者には既知の方法に従って実施できる。

【０１０３】 式ＸＩの化合物は、式Ｖの化合物

【０１０４】

【化２４】

【０１０５】 と式ＸＩＩの化合物

【０１０６】

【化２５】

【０１０７】 （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｕ、ｎ、Ｒ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はカテゴリーＡで定義
した通りであり、Ｚは−ＯＨまたはハロゲン、スルホネートまたはトリフレート
のような脱離基であり、およびＸ’’は−ＯＨである）との反応により、もし必
要なら、続いて保護基を除去することにより製造できる。

【０１０８】 反応は上に記載したように、または当業者には既知の標準法により実施できる
。 式ＸＩＩの化合物は、市販品として入手可能な出発物質から、文献の方法に従
って製造できる。

【０１０９】 Ｆ． Ａが−ＣＲ³Ｒ⁴−ＣＲ¹Ｒ²−ＣＯＲであり、およびＲ、Ｒ²、Ｒ³および
Ｒ⁴はカテゴリーＡで定義した通りであり、およびＲ¹は−ＳＲ^d（式中、Ｒ^dはカ
テゴリーＡで定義した通りである）である式Ｉの化合物は式ＸＩＩＩの化合物

【０１１０】

【化２６】

【０１１１】 （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｕ、ｎ、Ｒ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はカテゴリーＡで定義
した通りであり、およびＸ’はハロゲンである）を置換反応でチオールと反応さ
せることにより製造できる。反応は当業者には既知の方法に従って実施できる。

【０１１２】 式ＸＩＩＩの化合物は市販品として入手可能な出発物質からかまたは市販品と
して入手可能な出発物質から標準法により製造される出発物質から、方法Ｄに従
って製造できる。

【０１１３】 Ｇ． Ｄが−ＯＳＯ₂Ｒ^d、−ＳＲ^c、−ＯＣＯＮＲ^fＲ^a、−ＮＲ^cＣＯＯＲ^d、
−ＮＲ^cＣＯＲ^a、−ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＣＯＮＲ^aＲ^k、ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^dおよび−Ｎ
Ｒ^cＣＳＮＲ^aＲ^k（式中、Ｒ^a、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^fおよびＲ^kはカテゴリーＡで定義し
た通りである）である式Ｉの化合物は、式ＸＩＶの化合物

【０１１４】

【化２７】

【０１１５】 （式中、Ｄ’、Ｄ’’、ｕ、ｎおよびＡはカテゴリーＡで定義した通りであり、
Ｘ¹＝−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＲ^cＨ）と、スルホニルハライド、イソシアネー
ト、アシルハライド、クロロホルメート、無水物またはアルキルハライドのよう
な適した試薬を、ジクロロメタンまたはトルエンのような反応不活性溶媒中、お
よび必要な場合はトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基存在下、反応さ
せ、続いて最後に保護基を脱離させることにより製造できる。

【０１１６】 反応は当業者には既知の方法に従って、または実施例に説明したように実施で
きる。 Ｈ． Ｒが−ＯＨである式Ｉの化合物は、Ｒが−ＯＲ^p（式中、Ｒ^pはアルキル
、アリール、アルキルアリールまたはＷａｎｇ樹脂または２−クロロトリチルク
ロリド樹脂のようなポリマー樹脂のような保護基である）である式Ｉの化合物か
ら、加水分解により保護基を除去することにより製造できる。加水分解は塩基性
かまたは酸性条件下、標準法に従って実施できる。

【０１１７】 Ｉ． Ｒが−ＮＲ^aＲ^bである式Ｉの化合物は、Ｒが−ＯＨである式Ｉの化合物
を、ペプチドカップリング系（例えば、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵま
たはＰｙＢｏｐまたはＤＭＦ中の塩化オキザリル）、適した塩基（例えば、ピリ
ジン、ＤＭＡＰ、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）および適した有機溶媒（例えば、ジ
クロロメタン、アセトニトリルまたはＤＭＦ）の存在下、当業者には既知の方法
または実施例に記載したような方法に従って、式ＨＮＲ^aＲ^bの化合物と反応させ
ることにより製造できる。

【０１１８】 Ｊ． Ｄが−ＳＯ₂Ｒ^dまたは−ＳＯＲ^d（式中、Ｒ^dはカテゴリーＡに定義した
通りである）である式Ｉの化合物は、式ＸＶの化合物

【０１１９】

【化２８】

【０１２０】 ［式中、Ｄ’、Ｄ’’、ｕ、ｎおよびＡはカテゴリーＡで定義した通りであり、
およびＸ²は−ＳＯＲ^dまたは−ＳＲ^d（式中、Ｒ^dはカテゴリーＡに定義した通り
である）である］を、ジクロロメタンのような反応不活性溶媒中、ｍ−クロロ過
安息香酸または過酸化水素のような酸化剤で酸化し、最後に保護基を除去するこ
とにより製造できる。反応は標準法に従って実施できる。

【０１２１】 本発明の化合物は通常の技術を使用して反応混合物から単離される。 当業者は、代わりのおよびいくつかの場合はより都合のよい様式で、上に述べ
た個々のプロセス工程を異なった順序で実施してもよく、および／または個々の
反応を全体の経路の異なった段階で実施してもよい（即ち、特定の反応に付随す
る上の中間体とは異なった中間体を用いて化学変換を実施してもよい）ことを理
解するであろう。

【０１２２】 製造例Ａ−Ｊの前記の方法において、必要な場合、ヒドロキシ、アミノまたは
その他の反応性基はＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによる標準教科書“有機合成に
おける保護基”第２版（１９９１）に記載されているような保護基、Ｒ^pを使用
して保護することができる。保護基Ｒ^pは、Ｗａｎｇ樹脂または２−クロロトリ
チルクロリド樹脂のような樹脂でもよい。官能基の保護および脱保護は上に説明
したように反応工程の前または後に行うことができる。保護基は当業者にはよく
知られた技術に従って除去される。

【０１２３】 “反応不活性溶媒（inert solvent）”という表現は、出発物質、試薬、中間
体または生成物と、所望の生成物の収量には不利に影響する様式では反応しない
溶媒を意味している。

【０１２４】 医薬製剤 本発明の化合物は通常、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下またはその他の
注射可能様式、口腔内、直腸、膣、経皮および／または鼻経路および／または吸
入により、医薬として受容可能な剤形の、遊離酸かまたは医薬として受容可能な
有機または無機付加塩として活性成分を含んでいる医薬製剤の形で投与されるで
あろう。処置されるべき障害および患者、および投与経路に依存し、組成物は種
々の用量で投与される。

【０１２５】 本発明の化合物はまた、高血圧、高脂肪血症、異常脂肪血症、糖尿病および肥
満症のようなアテローム性動脈硬化の発生および進行に付随する障害の処置に有
用である他の治療薬と一緒にしてもよい。ヒトの治療処置における本発明の化合
物の適した日用量は、約０．００１−１０ｍｇ／ｋｇ体重、好適には約０．０１
−１ｍｇ／ｋｇ体重である。

【０１２６】 本発明のさらに別の態様に従うと、本発明の化合物またはその医薬として受容
可能な誘導体が、医薬として受容可能な補助剤、希釈剤および／または担体と混
合されて含まれている医薬処方が提供される。

【０１２７】 薬理学的特性 式（Ｉ）の本化合物はインスリンに対する減少した感受性（インスリン抵抗性
）および付随する代謝的障害に関連する臨床状態の予防および／または処置に有
用である。これらの臨床状態には、腹部脂胖症、動脈性高血圧症、高インスリン
血症、高血糖症、２型糖尿病およびインスリン抵抗性とともに特徴的に現れる異
常脂肪血症が含まれるが、これらに限定されるわけではない。この異常脂肪血症
はまたアテローム形成リポ蛋白質プロフィール、表現型Ｂとしても知られており
、非エステル化脂肪酸の中程度の上昇、超低比重リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）トリグ
リセリド濃縮粒子の上昇、低い高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）粒子レベルコレステ
ロール、小さく、密な低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）粒子の存在により特徴付けら
れる。本化合物による処置は、アテローム性動脈硬化症に関連する心臓血管罹患
率および死亡率を低下させることが期待される。これらの心臓血管疾患状態には
、大血管障害を起こす心筋梗塞症、脳血管障害および下肢の末梢動脈不全症が含
まれる。そのインスリン感作効果のため、式Ｉの化合物はまた、２型糖尿病の発
生を予防または遅延することが期待され、それ故、細小血管症を起こす腎臓疾患
、網膜損傷および下肢の末梢血管疾患のような１型糖尿病における慢性高血糖症
に関連する臨床状態の進行を低下させる。さらに、本化合物は多嚢胞卵巣症候群
のようなインスリン抵抗性に関連する心臓血管系以外の種々の状態の処置に有用
である。

【０１２８】 作業実施例 ¹Ｈ ＮＭＲおよび¹³Ｃ ＮＭＲ測定は、各々３００、４００、５００および
６００ＭＨｚの¹Ｈ周波数および各々７５、１００、１２５および１５０ＭＨｚ
の¹³Ｃ周波数で運転されているＶＡＲＩＡＮ ＭＥＲＣＵＲＹ ３００またはＶ
ａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹｐｌｕｓ ４００、５００または６００分光計で実施さ
れた。測定はデルタ（δ）目盛りで行われた。

【０１２９】 特に記載しない限り、化学シフトはｐｐｍで与えられており、溶媒を内部標準
とした。 ＩＲＳ インスリン抵抗性症候群 ＬＤＡ リチウム イソプロピルアミド ＬＨＭＤＳ リチウム ヘキサメチルジシリルアミン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン ＤＥＡＤ ジエチル アゾジカルボキシレート ＡＤＤＰ アゾジカルボニル ジピペリジン ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’− テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート ＴＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’− テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロボレート ＰｙＢｏｐ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ− ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート ＴＥＡ トリエチルアミン ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＴＨＦ テトラヒドロフラン Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素 ＨＯＢｔｘＨ₂Ｏ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和物 ＤＩＢＡＨ 水素化ジイソブチルアルミニウム 実施例１ ３−〔４−ベンジル−３−（｛４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕フェネチル ｝オキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸 ３−〔４−ベンジル−３−（｛４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕フェネチ
ル｝オキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸エチル（０．４８ｇ）、Ｌｉ
ＯＨ（０．０２４ｇ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）および水（
２ｍｌ）を反応フラスコへ加えた。溶液は室温で４時間撹拌した。１Ｍ硫酸水素
カリウム水溶液（２ｍｌ）を反応フラスコに加えた。溶媒を蒸発させた。残渣を
酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、および濾過し
た。溶媒を蒸発させ、および生成物を単離した（０．４ｇ）。

【０１３０】

【化２９】

【０１３１】 実施例２ ３−〔４−ベンジル−３−（｛４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕フェネチル ｝オキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸エチル ３−（４−ベンジル−３−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸エ
チル（０．６８ｇ）、炭酸カリウム（０．４３ｇ）、ＰＥＧ４００（０．４０ｇ
）および２−ブタノン（２５ｍｌ）を反応フラスコに加えた。還流しながら２−
（４−メチルスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（１．１ｇ
）を少量ずつ４時間以上かけて反応混合物に加えた。溶媒を蒸発させた。残渣を
ジエチルエーテルおよび水に分配した。有機層を水で洗浄し、溶媒を蒸発させた
。粗生成物はジエチルエーテル−石油エーテル混合物の２５−７５から５０−５
０の濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、それにより生成物
が単離された（０．５ｇ、収率４６％）。

【０１３２】

【化３０】

【０１３３】 出発物質（ａ） ２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）エチルメタン スルホネート ４−ヒドロキシフェネチルアルコール（１５ｇ；０．１０８モル）をジクロロ
メタンに溶解した。トリエチルアミン（２７．３ｇ；０．２７モル）を加え、続
いて、０℃でメタンスルホニルクロリド（２７．２ｇ；０．２３９モル）のジク
ロロメタン溶液を加えた。反応混合物は放置して室温まで到達させ、次に室温で
撹拌し、続いてＴＬＣを行った。反応混合物を濾過した。濾液を水で洗浄し、層
を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、および減圧下で蒸発させると２８
ｇの所望の生成物が得られた（収率８８％）。

【０１３４】

【化３１】

【０１３５】 実施例３ ３−〔４−ベンジル−３−（｛４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕フェネチル ｝オキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸イソプロピル ３−（４−ベンジル−３−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸イ
ソプロピル（０．３７ｇ）、ＰＥＧ４００（０．２５ｇ）および２−ブタノン（
５ｍｌ）を反応容器に加えた。還流しながら２−（４−メチルスルホニルオキシ
フェニル）エチルメタンスルホネート（０．７ｇ）および炭酸カリウム（０．４
４ｇ）、を少量ずつ５時間以上かけて反応混合物に加えた。反応混合物は還流し
ながらさらに１時間撹拌した。溶液は水およびジエチルエーテルに分配した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテ
ルおよび石油エーテルでのクロマトグラフィーを行った。単離された生成物の量
は０．３４ｇ（収率５８％）であった。

【０１３６】 出発物質 ３−（４−ベンジル−３−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプ ロパン酸エチル （Ｚ）−３−〔４−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）フェニル〕−２−エトキ
シ−２−プロペン酸エチル（２．１ｇ）、パラジウム炭素（０．１ｇ）および酢
酸エチル（１００ｍｌ）を反応フラスコに加えた。水素化反応は１気圧、室温で
一夜実施した。粗生成物を濾過し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルおよび
石油エーテルで粗生成物のクロマトグラフィーを行うと、５−９５から２０−８
０の濃度勾配溶出で二つの分画が得られた。分画１は３−（４−ベンジル−３−
ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸イソプロピル（０．３７ｇ）を
含んでいた。分画２は生成物を０．６７ｇの量で含んでいた。

【０１３７】

【化３２】

【０１３８】 （ａ）（Ｚ）−３−〔４−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）フェニル〕−２ −エトキシ−２−プロペン酸エチル 化合物（ｂ）（２．０ｇ）、（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）（ト
リフェニル）ホスホニウムクロリド（３．４ｇ）、炭酸カリウム（１．３７ｇ）
およびイソプロピルアルコール（６０ｍｌ）を反応容器に加えた。混合物は窒素
雰囲気下で還流した。固形物質を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物はジエチ
ルエーテルに溶解し、硫酸水素カリウム（１Ｍ）で２度洗浄した。エーテル性溶
液は硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルおよび石油
エーテルでのクロマトグラフィーにより、いくつかの物質を含んでいる（ＨＰＬ
Ｃおよび¹Ｈ ＮＭＲによる）単離された生成物が得られた。それはシスおよび
トランス異性体およびいくつかのイソプロピルエステル化合物の混合物であった
。反応間に溶媒、イソプロピルアルコールとのエステル転移が起こっていた。粗
生成物（２．１ｇ）は次の工程（水素化−実施例４参照）にそのまま使用された
。

【０１３９】

【化３３】

【０１４０】 （ｂ）４−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド クロロクロム酸ピリジニウム（５．３ｇ）を塩化メチレン（３００ｍｌ）に
溶解した。化合物（ｃ）（５．０ｇ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液を反応液
へ滴加した。溶液は室温で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、生成した
沈殿を濾過した。溶液を蒸発させ、ジエチルエーテルおよび石油エーテル（２０
−８０）で溶出する粗生成物のクロマトグラフィーを行うと生成物が得られ、５
．０ｇの量で単離された（収率８９％）。

【０１４１】

【化３４】

【０１４２】 （ｃ）［４−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）フェニル］メタノール 水素化アルミニウムリチウム（１．５６ｇ）をジエチルエーテル（１００ｍｌ
）に溶解した。化合物（ｄ）（６．２ｇ）のジエチルエーテル（２５ｍｌ）溶液
を室温で反応容器へ滴加し、１時間撹拌した。反応を停止させるため、３０分以
上かけて、水（１．５ｍｌ）、水酸化ナトリウム（１０％、１．５ｍｌ）および
水（４．５ｍｌ）を加えた。反応容器はさらに１時間撹拌した。固形物質を濾過
し、溶媒を蒸発させた。単離された生成物、５．０７ｇ、収率８９％。

【０１４３】

【化３５】

【０１４４】 （ｄ）４−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）安息香酸メチル ４−ベンジル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．９５ｇ）、ベンジルブロ
ミド（３．３５ｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．２ｇ）
、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．６ｇ）およびアセトニトリル（１０
０ｍｌ）を反応容器へ加えた。溶液は窒素雰囲気下、一夜還流した。反応が完了
していなかったので、さらにベンジルブロミド（１．０ｇ）およびジイソプロピ
ルアミン（１．０ｇ）を加え、再び窒素雰囲気下、一夜還流した。溶液を蒸発さ
せ、残渣をジエチルエーテルおよび水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過して溶媒を蒸発させると、生成物が得られた（５．２ｇ、収率９６％
）。

【０１４５】

【化３６】

【０１４６】 化合物、４−ベンジル−３−ヒドロキシ安息香酸メチルは文献の方法に従って
製造された、Ｅｒｉｎ Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｊｈｏｎ Ｍａｒｔｉｎ ａｎｄ
Ｅｄｗａｒｄ Ｆ．Ｋｌｅｉｎｍａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，４８０
６（１９９６）。使用された石油エーテルは４０−６０℃の沸点を有した。

【０１４７】 実施例４ ３−〔３−ベンジル−４−（｛４−〔（メチルスルホニル）オキシ 〕フェネチル｝オキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸 ３−〔３−ベンジル−４−（｛４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕フェネチ
ル｝オキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸エチル−実施例５（０．２３
ｇ；０．４２ミリモル）をＴＨＦおよび水（２：１）に溶解し、水酸化リチウム
（０．０１４ｇ；０．５９ミリモル）を加え、反応混合物を一夜撹拌した。水を
加え、ＴＨＦを蒸発させた。残存する水を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出
した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により、０．１５ｇ（収率７
０％）の生成物が得られた。

【０１４８】

【化３７】

【０１４９】 実施例４ａ （２Ｓまたは２Ｒ）−３−〔３−ベンジル−４−（｛４−〔（メ チルスルホニル）オキシ〕フェネチル｝オキシ）フェニル〕−２−エトキシプロ パン酸 （２Ｓまたは２Ｒ）−３−〔３−ベンジル−４−（｛４−〔（メチルスルホニ
ル）オキシ〕フェネチル｝オキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸エチル
（０．０４４ｇ；０．０８４ミリモル）をＴＨＦおよび水（２：１）に溶解し、
１Ｍ水酸化リチウム（１ｍｌ）を加え、反応混合物を一夜撹拌した。水を加え、
ＴＨＦを蒸発させた。残存する水を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。
有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により、０．０４７ｇ（収率９８％
）の生成物が得られた。

【０１５０】

【化３８】

【０１５１】 実施例４ｂ （２Ｒまたは２Ｓ）−３−〔３−ベンジル−４−（｛４−〔（メ チルスルホニル）オキシ〕フェネチル｝オキシ）フェニル〕−２−エトキシプロ パン酸 （２Ｒまたは２Ｓ）−３−〔３−ベンジル−４−（｛４−〔（メチルスルホニ
ル）オキシ〕フェネチル｝オキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸エチル
（０．０４７ｇ；０．０９０ミリモル）をＴＨＦおよび水（２：１）に溶解し、
１Ｍ水酸化リチウム（１ｍｌ）を加え、反応混合物を一夜撹拌した。水を加え、
ＴＨＦを蒸発させた。残存する水を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。
有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により、０．０３９ｇ（収率８３％
）の生成物が得られた。

【０１５２】

【化３９】

【０１５３】 実施例５ ３−〔３−ベンジル−４−（｛４−〔（メチルスルホニル）オキシ 〕フェネチル｝オキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸エチル ３−（３−ベンジル−４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸エ
チル（０．５０ｇ、３．７３ミリモル）および４−｛２−〔（メチルスルホニル
）オキシ〕エチル｝フェニル メタンスルホネート（２．２０ｇ、７．４６ミリ
モル）を２−ブタノン（２０ｍｌ）に溶解した。ポリエチレングリコール４００
（０．２０ｇ）および無水炭酸カリウム（０．７８ｇ、５．５９ミリモル）を混
合物へ加えた。１６時間、還流しながら撹拌した後、すべての出発物質が消費さ
れたかどうかを、ＨＰＬＣを使用して検査した。混合物は水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して蒸発させた。移動相としてアセトニトリル（６０−８０％）
／酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉ
ｌＣ８、１０μｍ、５０ｘ５００ｍｍ）を用いた粗生成物の精製により、０．７
１ｇの所望の生成物が得られた（収率３６％）。

【０１５４】

【化４０】

【０１５５】 出発物質（ａ） ３−（３−ベンジル−４−ヒドロキシフェニル）−２−エト キシプロパン酸エチル 化合物（ｂ）（０．８８ｇ、２．１１ミリモル）をメタノール（５０ｍｌ）中
、Ｐｄ／Ｃ（５％）を触媒とし、大気圧で水素化した。混合物はセライトを通し
て濾過し、減圧下で蒸発させると、０．６１ｇ（収率８６％）の所望の生成物が
得られた。

【０１５６】

【化４１】

【０１５７】 （ｂ）（Ｅ）−３−〔３−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）フェニル〕−２ −エトキシ−２−プロぺン酸エチル 化合物（ｃ）および（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）（トリフェニ
ル）ホスホニウムクロリド（２．８９ｇ、６．７４ミリモル）をイソプロパノー
ル（１００ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（１．２４ｇ、９．００ミリモル
）を加え、混合物を一夜還流した。沈殿を濾去し、溶媒は減圧下で蒸発させた。
移動相としてアセトニトリル（５０−７０％）／酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ
７）を使用する分取ＨＰＬＣ（ＫｒｏｍａｓｉｌＣ８、１０μｍ、５０ｘ５００
ｍｍ）を用いた粗生成物の精製により、０．８８ｇ（収率４６％）の所望の生成
物が得られた。

【０１５８】

【化４２】

【０１５９】 （ｃ）３−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド 化合物（ｄ）（２．２７ｇ、７．４６ミリモル）をクロロクロム酸ピリジニウ
ム（２．４１ｇ、１１．１９ミリモル）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）の
混合物に加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、エーテルで反応を停止した。
沈殿を濾去し、溶媒は減圧下で蒸発させた。溶出液としてジクロロメタンを使用
するクロマトグラフィーにより、２．１ｇ（８４％）の所望の生成物が得られた
。

【０１６０】

【化４３】

【０１６１】 （ｄ）［３−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）フェニル］メタノール ジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解した化合物（ｅ）（２．２５ｇ、６．０
８ミリモル）を、水素化アルミニウムリチウム（０．７５ｇ、１９．８７ミリモ
ル）とエーテル（１００ｍｌ）の混合物へ滴加した。反応混合物を１時間撹拌し
た後、５Ｍ ＮａＯＨ（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）で反応を停止させた。混合
物を１０分間撹拌した後、沈殿を濾去し、溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥し、お
よび減圧下で蒸発させると、所望の生成物１．６７ｇ（収率８１％）が得られた
。

【０１６２】

【化４４】

【０１６３】 （ｅ）３−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）安息香酸メチル ３−ベンジル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．（１９７４）９６、２ ２１２０−２１２９に従って製造）をアセトニト
リル（１０ｍｌ）とベンジルブロミド（１．２２ｇ、７．１２ミリモル）に溶解
し、無水炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７０ミリモル）を加えた。混合物は一
夜撹拌し、沈殿を濾去して溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解
した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により２．２５ｇ（９４％収
率）の所望の生成物が得られた。

【０１６４】

【化４５】

【０１６５】 実施例５ａ （２Ｓまたは２Ｒ）−３−〔３−ベンジル−４−（｛４−〔（メ チルスルホニル）オキシ〕フェネチル｝オキシ）フェニル〕−２−エトキシプロ パン酸エチル ３−〔３−ベンジル−４−（｛４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕フェネチ
ル｝オキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸エチルのラセミ化合物（０．
４０ｇ；０．７６ミリモル）を、移動相としてイソヘキサン、イソプロパノール
およびメタノール、９２：６：２、を使用するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａ
ｌｐａｋ ＡＤ ２５０ｘ５０ｍｍ）により分離すると、０．１１ｇ（収率２８
％）のエナンチオ純粋な（９７％ｅｅ）生成物が得られた。

【０１６６】

【化４６】

【０１６７】 実施例５ｂ （２Ｒまたは２Ｓ）−３−〔３−ベンジル−４−（｛４−〔（メ チルスルホニル）オキシ〕フェネチル｝オキシ）フェニル〕−２−エトキシプロ パン酸エチル ３−〔３−ベンジル−４−（｛４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕フェネチ
ル｝オキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸エチルのラセミ化合物（０．
４０ｇ；０．７６ミリモル）を、移動相としてイソヘキサン、イソプロパノール
およびメタノール、９２：６：２、を使用するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａ
ｌｐａｋ ＡＤ ２５０ｘ５０ｍｍ）により分離すると、０．１１ｇ（収率３０
％）のエナンチオ純粋な（９９％ｅｅ）生成物が得られた。

【０１６８】

【化４７】

【０１６９】 実施例６ ３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−｛４−［（メチルスルホ ニル）オキシ］フェニル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸 ３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキ
シ］フェニル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル（０．０
２５ｇ；０．０５０ミリモル）をＴＨＦおよび水（２：１）に溶解し、０．１Ｍ
水酸化リチウム（２ｍｌ）を加え、反応混合物を一夜撹拌した。水を加え、ＴＨ
Ｆを蒸発させた。残存する水を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機
層は硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により、０．０１９ｇ（８０％収率）の
生成物が得られた。

【０１７０】

【化４８】

【０１７１】 実施例７ ３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−｛４−［（メチルスルホ ニル）オキシ］フェニル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチ ル ３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプロ
パン酸エチル（０．１５ｇ、０．４４ミリモル）および４−｛２−〔（メチルス
ルホニル）オキシ〕エチル｝フェニル メタンスルホネート（０．２６ｇ、０．
８９ミリモル）を２−ブタノン（４ｍｌ）に溶解した。ポリエチレングリコール
４００（０．０５ｇ）および無水炭酸カリウム（０．０９２ｇ、０．６７ミリモ
ル）を混合物へ加えた。１６時間、還流しながら撹拌した後、すべての出発物質
が消費されたかどうかを、ＨＰＬＣを使用して検査した。混合物は水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。移動相としてアセトニトリル（４０−
８０％）／酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏ
ｍａｓｉｌＣ８、７μｍ、５０ｘ２５０ｍｍ）を用いた粗生成物の精製により、
０．０４８ｇ（収率２２％）の所望の生成物が得られた。

【０１７２】

【化４９】

【０１７３】 出発物質 ３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−エ トキシプロパン酸エチル （２Ｚ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］
−２−エトキシアクリル酸エチル（０．２４ｇ、０．５６ミリモル）を酢酸エチ
ル（１０ｍｌ）中、Ｐｄ／Ｃ（５％）を触媒とし、大気圧で水素化した。混合物
はセライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させると、０．１５ｇ（収率８１％）
の所望の生成物が得られた。

【０１７４】

【化５０】

【０１７５】 （２Ｚ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］ −２−エトキシアクリル酸エチル ４−（ベンジルオキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（０．６６
ｇ；２．４４ミリモル）およびエトキシ酢酸エチル（０．３９ｇ；２．９３ミリ
モル）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した。
乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（
０．３３ｇ；２．９３ミリモル）を徐々に加え、反応液は−２０℃で一夜撹拌し
た。反応は酢酸（０．１９ｇ；３．１８ミリモル）で停止した。粗生成物を単離
し、トルエンに再溶解し、水を分離するためにディーン−スターク装置中、ｐ−
トルエンスルホン酸（０．０５ｇ；０．２５ミリモル）と一夜還流した。溶液を
冷却し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた
。移動相としてアセトニトリル（５０−１００％）／酢酸アンモニウム緩衝液（
ｐＨ７）を使用する分取ＨＰＬＣ（ＫｒｏｍａｓｉｌＣ８、７μｍ、５０ｘ２５
０ｍｍ）を用いた粗生成物の精製により、０．２６ｇ（収率２５％）の（２Ｚ）
−３−［４−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−２−エト
キシアクリル酸エチルが得られた。

【０１７６】

【化５１】

【０１７７】 実施例８ ３−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（ ２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェニル｝エトキシ）フェニル］− ２−エトキシプロパン酸 ３−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−｛４−
［（メチルスルホニル）オキシ］フェニル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキ
シプロパン酸エチル（０．０３６ｇ；０．１００ミリモル）をＴＨＦおよび水（
２：１）に溶解し、０．１Ｍ水酸化リチウム（２ｍｌ）を加え、反応混合物を一
夜撹拌した。水を加え、ＴＨＦを蒸発させた。残存する水を希塩酸で酸性化し、
酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により、０
．０１２ｇ（５２％収率）の生成物が得られた。

【０１７８】

【化５２】

【０１７９】 実施例９ ３−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（ ２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェニル｝エトキシ）フェニル］− ２−エトキシプロパン酸エチル ３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシフ
ェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル（０．１６ｇ、０．４４ミリモル）お
よび４−｛２−〔（メチルスルホニル）オキシ〕エチル｝フェニル メタンスル
ホネート（０．２６ｇ、０．８８ミリモル）を２−ブタノン（１０ｍｌ）に溶解
した。ポリエチレングリコール４００（０．０５ｇ）および無水炭酸カリウム（
０．０９２ｇ、０．６６ミリモル）を混合物へ加えた。１６時間、還流しながら
撹拌した後、すべての出発物質が消費されたかどうかを、ＨＰＬＣを使用して検
査した。混合物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。移動相
としてアセトニトリル（６０−８０％）／酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）を
使用する分取ＨＰＬＣ（ＫｒｏｍａｓｉｌＣ８、７μｍ、５０ｘ２５０ｍｍ）を
用いた粗生成物の精製により、０．０５２ｇ（収率２１％）の所望の生成物が得
られた。

【０１８０】

【化５３】

【０１８１】 出発物質 ３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒ ドロキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル ３−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸エチ
ル（０．２５ｇ、０．９２ミリモル）をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ジ−
ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２２ｇ、１．０１ミリモル）を加え、反
応混合物は放置して室温まで到達させ、続いて室温で一夜撹拌した。水を加えて
ＴＨＦを蒸発させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで
乾燥した。メタノールおよび塩化メチレン（０−４％濃度勾配溶出）による粗生
成物のクロマトグラフィーにより、０．１６ｇ（４６％収率）の生成物が得られ
た。

【０１８２】

【化５４】

【０１８３】 ３−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸エチ ル （２Ｚ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロフェニル］−２−エト
キシアクリル酸エチル（０．８３ｇ、１．５７ミリモル）を酢酸エチル（１０ｍ
ｌ）中、大気圧で、Ｐｄ／Ｃ（５％）を触媒とし、水素化した。混合物はセライ
トを通して濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてアセトニトリル（０−６
０％）／酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍ
ａｓｉｌＣ８、７μｍ、５０ｘ２５０ｍｍ）を用いた粗生成物の精製により、０
．０５２ｇ（収率１３％）の所望の生成物が得られた。

【０１８４】

【化５５】

【０１８５】 （２Ｚ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロフェニル］−２−エト キシアクリル酸エチル ４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンズアルデヒド（４．１２ｇ；１４．
４ミリモル）およびエトキシ酢酸エチル（２．２９ｇ；１７．３ミリモル）を乾
燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した。乾燥テトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９４
ｇ；１７．３ミリモル）を徐々に加え、反応液は−２０℃で一夜撹拌した。反応
は酢酸（１．３ｇ；２１．７ミリモル）で停止した。粗生成物を単離し、トルエ
ンに再溶解し、水を分離するためにディーン−スターク装置中、ｐ−トルエンス
ルホン酸（０．２５ｇ；１．４４ミリモル）と一夜還流した。溶液を冷却し、炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。塩化メチ
レンを用いた粗生成物のクロマトグラフィーにより０．８５ｇ（収率１１％）の
（２Ｚ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロフェニル］−２−エトキ
シアクリル酸エチルが得られた。

【０１８６】

【化５６】

【０１８７】 実施例１０ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エ トキシ］−３−メチルフェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−［３−メチル−４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）
オキシ］フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（０．１５０ｇ；０
．３３０ミリモル）をＴＨＦに溶解した。５Ｍ水酸化ナトリウム（１０当量）を
加え、反応混合物を一夜撹拌した。水を加え、ＴＨＦを蒸発させた。残存する水
を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥
した。移動相としてアセトニトリル（２０−１００％）／酢酸アンモニウム緩衝
液（ｐＨ７）を使用する分取ＨＰＬＣ（ＫｒｏｍａｓｉｌＣ８、７μｍ、５０ｘ
２５０ｍｍ）を用いた粗生成物の精製により、０．０１２ｇ（収率８％）の所望
の生成物が得られた。

【０１８８】

【化５７】

【０１８９】 実施例１１ ２−エトキシ−３−［３−メチル−４−（２−｛４−［（メチル スルホニル）オキシ］フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル ２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロパン酸エチ
ル（０．２７ｇ；１．０５ミリモル）および４−｛２−〔（メチルスルホニル）
オキシ〕エチル｝フェニル メタンスルホネート（０．６２ｇ、２．１１ミリモ
ル）を２−ブタノン（１０ｍｌ）に溶解した。ポリエチレングリコール４００（
０．２０ｇ）および無水炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．５８ミリモル）を混合
物へ加えた。１６時間、還流しながら撹拌した後、すべての出発物質が消費され
たかどうかを、ＨＰＬＣを使用して検査した。混合物は水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して蒸発させた。移動相としてアセトニトリル（６０−８０％）／
酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ
Ｃ８、７μｍ、５０ｘ２５０ｍｍ）を用いた粗生成物の精製により、０．２８ｇ
（収率５４％）の所望の生成物が得られた。

【０１９０】

【化５８】

【０１９１】 出発物質 ２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロ パン酸エチル （２Ｚ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−エト
キシアクリル酸エチル（０．８３ｇ、２．４０ミリモル）をメタノール（２５ｍ
ｌ）中、大気圧で、Ｐｄ／Ｃ（５％）を触媒とし、水素化した。混合物はセライ
トを通して濾過し、減圧下で蒸発させると、０．５４ｇ（収率８８％）の所望の
生成物が得られた。

【０１９２】

【化５９】

【０１９３】 （２Ｚ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−エト キシアクリル酸エチル ４−（ベンジルオキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（２．３６ｇ；１０．
２ミリモル）およびエトキシ酢酸エチル（１．６２ｇ；１２．３ミリモル）を乾
燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した。乾燥テトラ
ヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３８ｇ
；１２．３ミリモル）を徐々に加え、反応液は−２０℃で一夜撹拌した。反応は
酢酸（０．８０ｇ；１３．３ミリモル）で停止した。粗生成物を単離し、トルエ
ンに再溶解し、水を分離するためにディーン−スターク装置中、ｐ−トルエンス
ルホン酸（０．１８ｇ；１．０ミリモル）と一夜還流した。溶液を冷却し、炭酸
水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。移動相とし
てアセトニトリル（５０−１００％）／酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）を使
用する分取ＨＰＬＣ（ＫｒｏｍａｓｉｌＣ８、１０μｍ、５０ｘ５００ｍｍ）を
用いた粗生成物の精製により、０．８６ｇ（収率２５％）の（２Ｚ）−３−［４
−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−２−エトキシアクリル酸エチル
が得られた。

【０１９４】

【化６０】

【０１９５】 実施例１２ ３−［３−ベンジル−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）アミノ］フェニル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン 酸 ３−［３−ベンジル−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ］フェニル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル（０
．３ｇ、０．５ミリモル）および水酸化リチウム（０．０１５ｇ、０．６ミリモ
ル）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合
物に加えた。室温で５時間撹拌後、混合物を飽和硫酸水素カリウムでｐＨ３の酸
性とした。水を加えて混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、蒸発さ
せた。残渣はイソオクタン／酢酸エチル／メタノール、１０：１０：１、を使用
するシリカゲルで精製した。これにより７０ｍｇ（０．１ミリモル）の表記化合
物が得られた。

【０１９６】

【化６１】

【０１９７】 実施例１３ ３−［３−ベンジル−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）アミノ］フェニル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン 酸エチル ３−（３−ベンジル−４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸エ
チル（２ｇ、６ミリモル）、２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ］フェニル｝エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（３．６ｇ、９ミリ
モル）を２−ブタノン（３０ｍｌ）に溶解した。ＰＥＧ４００（０．８ｇ）およ
び炭酸カリウム（２．６ｇ、１９ミリモル）を加え、混合物は８時間還流した。
水を加え、有機層を分離して蒸発させた。残渣はイソオクタン／酢酸エチル、２
：１、を使用するシリカゲルで精製すると、０．３８ｇ（０．７ミリモル）の表
記化合物が得られた。

【０１９８】

【化６２】

【０１９９】 実施例１４ ２−エトキシ−３−［４−メトキシ−３−（２−｛４−［（メチ ルスルホニル）オキシ］フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸 ２−エトキシ−３−［４−メトキシ−３−（２−｛４−［（メチルスルホニル
）オキシ］フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（０．４８３ｇ、
１．０４ミリモル）を丸底フラスコ中でＴＨＦ（５．０ｍｌ）に溶解した。Ｌｉ
ＯＨ（０．０２７ｇ、１．１４ミリモル）をＨ₂Ｏ（２．０ｍｌ）に溶解し、溶
液は０℃でフラスコに滴加した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を酸性とし
（２Ｍ ＨＣｌ、３ｍｌ）、層を分離して水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３
０ｍｌ）。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過して減圧下で濃縮
すると、無色油状物が得られた（０．２８６ｇ）。油状物をＥｔＯＡｃに溶解し
、ＮａＨＣＯ₃（飽和水溶液）（３０ｍｌ）を加え、層を分離し、水層を酸性と
し（２Ｍ ＨＣｌ、２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３０ｍｌ）。
生成物を有機層に得るためＣＨ₂Ｃｌ₂を加え、水層を減圧下で濃縮し、ＣＨ₃Ｏ
Ｈ（２０ｍｌ）を加え、濃縮してＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）を加え、Ｈ₂Ｏ（１０
ｍｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機層を減圧下で
濃縮すると、薄い灰色の茶色がかった油状物が得られた（０．２１７ｇ）。ＮＭ
Ｒは生成物およびジメシレート不純物の両方を示した。油状物を少量のＥｔＯＡ
ｃ（５ｍｌ）に溶解した。ＮａＨＣＯ₃（１０ｍｌ）を加えた。層を分離し、水
層を酸性とし（２Ｍ ＨＣｌ、１５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２
０ｍｌ）。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過して減圧下で濃縮
すると生成物が淡黄色油状物として得られた（０．０４６ｇ、１０％）。

【０２００】

【化６３】

【０２０１】 出発物質 ２−エトキシ−３−［４−メトキシ−３−（２−｛４−［（メチル スルホニル）オキシ］フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル ４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝フェニル メタンスルホ
ネート（０．６２５ｇ、２．１２ミリモル）のＣＨ₃ＣＮ（２ｍｌ）溶液へ、Ａ
ｒ雰囲気下、６０℃でＫ₂ＣＯ₃（０．３５２ｇ、２．５５ミリモル）を加えた。
ＣＨ₃ＣＮ（０．５ｍｌ）に溶解した２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシ−４
−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（０．５７０ｇ、２．１２ミリモル）を
滴加した。反応混合物はＡｒ雰囲気下、６０℃で２６時間撹拌した。橙黄色スラ
リーを濾過し、減圧下で濃縮すると赤色の粗油状物が得られた（０．８９６ｇ）
。フリーザー中で３日間貯蔵した後、油状物を非常に少量のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し
、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０−１：１）を
使用して精製した。単離されたものは純粋でない無色油状物０．５１７ｇであり
、いくらかの４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝フェニル メ
タンスルホネートが残っていた。

【０２０２】

【化６４】

【０２０３】 実施例１５ ２−エトキシ−３−［３−メトキシ−４−（２−｛４−［（メチ ルスルホニル）オキシ］フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸 ２−エトキシ−３−［３−メトキシ−４−（２−｛４−［（メチルスルホニル
）オキシ］フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（０．３６５ｇ、
０．７８ミリモル）の合成からの粗材料をＴＨＦ（３．５ｍｌ）に溶解し、Ｌｉ
ＯＨ（０．０２１ｇ、０．８６ミリモル）のＨ₂Ｏ（１．５ｍｌ）溶液を０℃で
滴加した。室温で２４時間撹拌後、ＮａＨＣＯ₃（飽和水溶液）（５ｍｌ）を加
えた。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（３ｘ３０ｍｌ）、酸性化
し（２Ｍ ＨＣｌ、５ｍｌ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３０ｍｌ）。合わせ
た有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過して減圧下で濃縮すると、無色油状物が
得られた（０．３０６ｇ、８９％）。

【０２０４】

【化６５】

【０２０５】 出発物質 ２−エトキシ−３−［３−メトキシ−４−（２−｛４−［（メチル スルホニル）オキシ］フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル ４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝フェニル メタンスルホ
ネート（０．６２５ｇ、２．１２ミリモル）のＣＨ₃ＣＮ（２ｍｌ）溶液へ、Ａ
ｒ雰囲気下、６０℃でＫ₂ＣＯ₃（０．３５２ｇ、２．５５ミリモル）を加えた。
ＣＨ₃ＣＮ（０．５ｍｌ）に溶解した２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３
−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（０．５７０ｇ、２．１２ミリモル）を
滴加した。反応混合物はＡｒ雰囲気下、６０℃で２６時間撹拌した。淡黄色スラ
リーを濾過し、減圧下で濃縮すると黄色の粗油状物が得られた（１．００８ｇ）
。フリーザー中で３日間貯蔵した後、油状物を非常に少量のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し
、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０−１：１）を
使用して精製した。単離されたものは無色油状物（０．３６３ｇ）であり、いく
らかの４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝フェニル メタンス
ルホネートが残っていた。

【０２０６】

【化６６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 5/50 5/50 9/12 9/12 Ｃ０７Ｃ 271/28 Ｃ０７Ｃ 271/28 309/66 309/66 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リンドステドト，アルスターマーク・エヴ ァ−ロッテ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル (72)発明者 オールッソン，ベングト スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 DB13 DB43 HA22 JA06 MA01 MA04 NA14 ZA42 ZC03 ZC33 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB20 AB27 BJ50 BN30 BP10 BP30 BS10 RA38

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 の化合物およびその立体および光学異性体およびラセミ体、ならびにその医薬と
   して受容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ形、式中、 Ａはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および 【化２】 を表しており、式中、 Ｒは水素； −ＯＲ^a、（式中、Ｒ^aは水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリール
   を表している）； −ＮＲ^aＲ^b［式中Ｒ^aおよびＲ^bは同じかまたは異なっており、およびＲ^aは
   上に定義した通りであり、およびＲ^bは水素、アルキル、アリール、アルキルア
   リール、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏアルキルアリール
   、−ＣＯＲ^cまたは−ＳＯ₂Ｒ^d（式中、Ｒ^cは水素、アルキル、アリールまたはア
   ルキルアリールを表しており、およびＲ^dはアルキル、アリールまたはアルキル
   アリールを表している）を表している］であり； Ｒ¹はアルキル、アリール、アルケン、アルキン、シアノ； −ＯＲ^e（式中Ｒ^eはアルキル、アシル、アリールまたはアルキルアリール
   である）； −Ｏ−［ＣＨ₂］_u−ＯＲ^f（式中Ｒ^fは水素、アルキル、アシル、アリール
   またはアルキルアリールを表しており、およびｕは整数１−８を表している）； −ＯＣＯＮＲ^aＲ^c（式中、Ｒ^aおよびＲ^cは上に定義した通りである）； −ＳＲ^d（式中、Ｒ^dは上に定義した通りである）； −ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^f（式中、Ｒ^fおよびＲ^aは上に定義した通りである）； −ＳＯ₂Ｒ^a（式中、Ｒ^aは上に定義した通りである）； −ＣＯＯＲ^d（式中、Ｒ^dは上に定義した通りである）であり； Ｒ²は水素、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり； Ｒ³およびＲ⁴は同じかまたは異なっており、および各々水素、アルキル、アリー
   ル、アルキルアリールまたはハロゲンを表しており； ｍは整数０−１であり（好適には、ｍは１である）； ｎは整数１−６であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および −ＯＳＯ₂Ｒ^d（式中、Ｒ^dは上に定義した通りである）； −ＯＣＯＮＲ^fＲ^a（式中、Ｒ^fおよびＲ^aは上に定義した通りである）； −ＮＲ^cＣＯＯＲ^d（式中、Ｒ^cおよびＲ^dは上に定義した通りである）； −ＮＲ^cＣＯＲ^a（式中、Ｒ^cおよびＲ^aは上に定義した通りである）； −ＮＲ^cＲ^d（式中、Ｒ^cおよびＲ^dは上に定義した通りである）； −ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^d（式中、Ｒ^cおよびＲ^dは上に定義した通りである）； −ＮＲ^cＣＯＮＲ^aＲ^k（式中、Ｒ^a、Ｒ^cおよびＲ^kは同じかまたは異なって
   おり、および各々水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表してい
   る）； −ＮＲ^cＣＳＮＲ^aＲ^k（式中、Ｒ^a、Ｒ^cおよびＲ^kは同じかまたは異なって
   おり、および各々水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表してい
   る）； −ＳＯ₂Ｒ^d（式中、Ｒ^dは上に定義した通りである）； −ＳＯＲ^d（式中、Ｒ^dは上に定義した通りである）； −ＳＲ^c（式中、Ｒ^cは上に定義した通りである）； −ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^f（式中、Ｒ^fおよびＲ^aは上に定義した通りである）； −ＳＯ₂Ｒ^a（式中、Ｒ^aは上に定義した通りである）； −ＣＮ； −ＣＯＮＲ^cＲ^a（式中、Ｒ^cおよびＲ^aは上に定義した通りである）を表し
   ており； Ｄ’はオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および 水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−Ｃ
   Ｎ、−ＮＯ₂、−ＮＲ^fＲ^b（式中、Ｒ^fおよびＲ^bは上に定義した通りである）； −ＯＲ^f（式中、Ｒ^fは上に定義した通りである）； −ＯＳＯ₂Ｒ^d（式中、Ｒ^dは上に定義した通りである）を表しており；あ
   るいは、Ｄ’はシクロアルキル、ＣＦ₃、またはＲ^fにより置換されているアリー
   ルを表していてもよい； Ｄ’’はオルト、メタまたはパラ位に位置しており（好適には、Ｄ’’はオルト
   位である）、各々のＤ’ ’は独立してアルキル、アシル、アリール、アルキル
   アリール、ハロゲン、−ＣＮ、 −ＮＲ^fＲ^b（式中、Ｒ^fおよびＲ^bは上に定義した通りである）； −ＯＲ^f（式中、Ｒ^fは上に定義した通りである）；および −ＯＳＯ₂Ｒ^d（式中、Ｒ^dは上に定義した通りである）を表しており；お
   よび ｕは整数１または２である。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の式Ｉの化合物、式中、 Ａはメタまたはパラ位に位置しており、および 【化３】 を表しており、式中、 Ｒは水素； −ＯＲ^a； −ＮＲ^aＲ^b（式中Ｒ^bは水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シ
   アノ、−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリールを表している）であり
   ； Ｒ¹はシアノ； −ＯＲ^d； −Ｏ−［ＣＨ₂］_u−ＯＲ^aであり； Ｒ²は水素またはアルキルであり； Ｒ³は水素またはアルキルであり； Ｒ⁴は水素であり； ｎは整数１−３であり； ｕは整数１または２であり； ｍは整数０−１であり（好適には、ｍは１である）； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および −ＯＳＯ₂Ｒ^d； −ＯＣＯＮＲ^aＲ^c； −ＮＲ^cＣＯＯＲ^d； −ＮＲ^cＣＯＲ^a； −ＮＲ^cＲ^d； −ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^d； −ＮＲ^cＣＯＮＲ^kＲ^c； −ＮＲ^cＣＳＮＲ^aＲ^k； −ＳＯ₂Ｒ^d； −ＣＮ； −ＣＯＮＲ^aＲ^cを表しており； Ｄ’はオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および 水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂； −ＯＲ^hを表しており； Ｄ’’はオルトまたはメタ位に位置しており（好適には、Ｄ’’はオルト位であ
   る）、およびアルキル、アルキルアリール、ハロゲンまたは−ＣＮ； −ＯＲ^hを表しており； および式中Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｕはカテゴリーＡに定義した通りである。
3. 【請求項３】 請求項２に記載の式Ｉの化合物、式中、 Ａはメタまたはパラ位に位置しており； Ｒは−ＯＲ^a（式中、Ｒ^aは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲ^b（式中、Ｒ^bは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏ
   アルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ¹は−Ｏアルキルであり； Ｒ²は水素またはアルキルであり； Ｒ³は水素またはアルキルであり； Ｒ⁴は水素であり； ｎは整数１−３であり； ｕは整数１または２であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および −ＮＲ^cＣＯＯＲ^d； −ＯＳＯ₂Ｒ^dを表しており； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’はオルトまたはメタ位に位置しており、およびアルキル、アルキルアリー
   ル、ハロゲンまたは−ＣＮであり； および式中、Ｒ^cおよびＲ^dは請求項１に定義した通りである。
4. 【請求項４】 請求項３に記載の式Ｉの化合物、式中、 Ａはパラ位に位置しており； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ₂、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ¹は−Ｏアルキル、好適には、−Ｏ低級アルキルであり； Ｒ²は水素であり； Ｒ³は水素であり； ｎは整数１であり； ｍは整数１であり； ｕは整数１であり； Ｄ’’はオルト位に位置し、およびアルキル、アルキルアリール、ハロゲンまた
   は−ＣＮを表している。
5. 【請求項５】 医薬として使用するための、１から４の任意の請求項に記載
   の式Ｉの化合物。
6. 【請求項６】 １から４の任意の請求項に定義した式Ｉの化合物、および医
   薬として受容可能な補助剤、希釈剤または担体を含んでいる医薬処方。
7. 【請求項７】 インスリンに対して減少した感受性を有する患者に関連する
   状態の処置または予防のための医薬の製造における、１から４の任意の請求項に
   定義した式Ｉの化合物の使用。