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JP2003515581A - 新規フェナルキルオキシ−フェニル誘導体 - Google Patents

新規フェナルキルオキシ−フェニル誘導体

Info

Publication number
JP2003515581A
JP2003515581A JP2001541857A JP2001541857A JP2003515581A JP 2003515581 A JP2003515581 A JP 2003515581A JP 2001541857 A JP2001541857 A JP 2001541857A JP 2001541857 A JP2001541857 A JP 2001541857A JP 2003515581 A JP2003515581 A JP 2003515581A
Authority
JP
Japan
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alkyl
aryl
mmol
hydrogen
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2001541857A
Other languages
English (en)
Inventor
フェゲーハグ，ジョナス
リ，ランナ
リンドステドト，アルスターマーク・エヴァ−ロッテ
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9904418A external-priority patent/SE9904418D0/xx
Priority claimed from SE9904422A external-priority patent/SE9904422D0/xx
Application filed by アストラゼネカ アクチボラグ filed Critical アストラゼネカ アクチボラグ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉの特定のフェナルキルオキシ（phenalkyloxy）−フェニル誘導体と類似体、インスリン抵抗性に関連した臨床病態における有用性を有するそのような化合物を製造する方法、それらの治療的使用の方法、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、式Ｉの特定のフェナルキルオキシ（phenalkyloxy）−フェニル誘導
体と類似体、インスリン抵抗性に関連した臨床病態における有用性を有するその
ような化合物を製造する方法、それらの治療的使用の方法、及びそれらを含有す
る医薬組成物に関する。
【０００２】 発明の背景 全身、又は骨格筋、心筋、脂肪及び肝臓のような個別の組織における、インス
リンの作用に対する感受性の低下として定義されるインスリン抵抗性は、糖尿病
を有するか又は有さない多くの個体に広まっている。このインスリン抵抗性症候
群、ＩＲＳは、インスリン過剰血症を併発するインスリン抵抗性、おそらくは２
型糖尿病、動脈性高血圧、中枢性（内臓）肥満、上昇したＶＬＤＬ（超低密度リ
ポタンパク）濃度と低下したＨＤＬ（高密度リポタンパク）濃度、小さな密集性
のＬＤＬ（低密度リポタンパク）粒子の存在、並びにフィブリン溶解の低下によ
り典型的に特徴づけられる、混乱したリポタンパク濃度として観察される異常脂
肪血症を含む、一群の症状を意味する。
【０００３】 最近の疫学研究は、インスリン抵抗性を有する個体では心臓血管系の罹病率及
び死亡率、特に心筋梗塞及び卒中を罹患するリスクがきわめて高いことを明らか
にした。非インスリン依存性糖尿病では、これらのアテローム性動脈硬化症関連
の病態が全死亡数の８０％に達している。今日の臨床医学では、ＩＲＳにおける
インスリン感受性を高め、それによりアテローム性動脈硬化症の進展を速める原
因とみなされる異常脂肪血症を是正することの必要性がごくわずかしか認知され
ていない。
【０００４】 さらに、今日では、ＩＲＳに関連した代謝障害を十分是正するために利用可能
な薬物療法がない。これまでのところ、２型糖尿病の治療は、この疾患に関連し
た炭水化物代謝の混乱した調節の是正に集中している。スルホニル尿素のような
分泌促進剤による内因性インスリン分泌の刺激と、必要ならば、外因性インスリ
ンの投与は、血糖を正常化するためにしばしば使用される方法であるが、それで
は、むしろ、インスリン抵抗性を亢進し、ＩＲＳの他の症状を是正しないし、心
臓血管系の罹病率及び死亡率を低下させないものである。さらに、そのような治
療には、関連する合併症を伴う低血糖症の有意なリスクが含まれる。
【０００５】 メトホルミンのようなビグアニド、又はアカルボースのようなグルコシダーゼ
阻害剤を含む他の治療戦略は、グルコースの代謝若しくは吸収の異常に集中して
きた。これらの薬剤はある程度有効であるが、その臨床効果が制限されるのは副
作用のためである。
【０００６】 新規な治療戦略は、核内受容体に対するアゴニスト作用によりその効果を少な
くとも部分的に媒介する、チアゾリジンジオンのようなインスリン増感剤の使用
を含む。シグリタゾンはこの群の原型である。ＩＲＳの動物モデルでは、これら
の化合物は、脂質輸送に対する効果を介してインスリン感受性を改善し、主に脂
肪細胞に作用し、骨格筋、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン作用の亢進を導
くことによって、インスリン抵抗性とそれに関連した高トリグリセリド血症及び
高インスリン血症、並びに糖尿病の高血糖症を是正するようである。
【０００７】 シグリタゾン、並びに後に記載される、臨床開発中のチアゾリジンジオンは、
報告によれば、許容されない毒性のために開発が中止されたか、又は不十分な効
力を示すかのどちらかである。従って、インスリン増感特性を有する新規のより
良好な化合物が求められている。
【０００８】 メトホルミンのようなビグアニド、又はアカルボースのようなグルコシダーゼ
阻害剤を含む他の治療戦略は、グルコースの代謝若しくは吸収の異常に集中して
きた。これらの薬剤はある程度有効であるが、その臨床効果が制限されるのは副
作用のためである。
【０００９】 新規な治療戦略は、少なくとも部分的には核内受容体に対するアゴニスト作用
を介してその効果を媒介する、チアゾリジンジオンのようなインスリン増感剤の
使用を含む。シグリタゾンはこの群の原型である。ＩＲＳの動物モデルでは、こ
れらの化合物は、脂質の輸送及び処理に対する効果を介してインスリン感受性を
改善し、骨格筋、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン作用の亢進を導くことに
よって、インスリン抵抗性とそれに関連した高トリグリセリド血症及び高インス
リン血症、並びに糖尿病の高血糖症を是正するようである。
【００１０】 シグリタゾン、並びに後に記載される、臨床開発中のチアゾリジンジオンは、
報告によれば許容されない毒性のために開発が中止されたか、又は不十分な効力
を示すかのどちらかである。従って、インスリン増感特性を有する新規のより良
好な化合物が求められている。
【００１１】 発明の説明 本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１２】
【化４】
【００１３】 の化合物とその立体及び光学異性体、及びラセミ体、並びにその製剤的に許容さ
れる塩、プロドラッグ、溶媒和物、及び結晶形態に関し、この式において： Ａは、オルト、メタ又はパラ位に位置づけられ、
【００１４】
【化５】
【００１５】 を表し、ここで： Ｒは、Ｘが０である場合はシアノであり、そしてＸが１である場合、Ｒは； −ＢＲa又はＳＣＯＲa｛ここで、Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり（好まし
くは、ＢはＯ又はＳである）、ここでＲaは、水素、アルキル、アリール又はア
ルキルアリールを表し（好ましくは、Ｒaは、水素、アルキル及びアルキルアリ
ールから選択される）、そして当該アルキル、アリール又はアルキルアリール基
は、所望によりＲbにより１回又はそれ以上置換され、ここでＲbはアルキル、ア
リール、アルキルアリール、シアノ、−ＮＲcＲc、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、−
ＳＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏアルキルアリール、−ＣＯＲc、−Ｓ
Ｒd、−ＳＯＲd、又は−ＳＯ2Ｒdを表し（好ましくは、Ｒbは、アルキル、アリ
ール、アルキルアリール、シアノ、−ＮＨ2、＝Ｏ、ハロゲン及び−ＯＨから選
択される）、ここでＲcは、水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを
表し、Ｒdは、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表す｝； −ＢＢ1Ｒa｛ここでは、ＢがＳ、ＳＯ又はＳＯ2であるときにＢ1がＯであるか、
又はＢがＯであるときにＢ1がＳ、ＳＯ又はＳＯ2であり、そしてここで、Ｂ及び
Ｒaは上記に定義される通りである｝であるか、 又は他の場合、Ｒは、ＮＲaＲaであり（ここで、それぞれのＲaは同じである
か又は異なり、ここでＲaは上記に定義される）； Ｒ2は、アルキル、ハロゲン（好ましくは、ブロモ、クロロ又はヨード）、ア
リール、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、ニトロ又はシアノ｛ここ
で当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキルアリール及びアルキニル基は
、所望によりＲb（ここでＲbは上記に定義される通りである）により置換される
｝； −ＢＲa（ここでＢとＲaは、上記に定義される通りである）； −ＳＯ2ＮＲaＲf（ここでＲfは、水素、アルキル、アシル、アリール又はアルキ
ルアリールを表し、Ｒaは、上記に定義される通りである）； −ＳＯ2ＯＲa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； −ＯＣＯＮＲfＲa（ここでＲf及びＲaは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＯＲd（ここでＲc及びＲdは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＲa（ここでＲc及びＲaは、上記に定義される通りである）； −ＣＯＮＲcＲa（ここでＲc及びＲaは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＳＯ2Ｒd（ここでＲc及びＲdは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＮＲaＲk（ここでＲa及びＲcは、上記に定義される通りであり、Ｒk は、水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表す）を表すか又は、 他の場合、Ｒ2は、−ＮＲcＲaであり（ここでＲc及びＲaは、上記に定義される
通りである）； Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、同じであるか又は異なり、それぞれ、水素、アルキル、
アリール、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロゲン又はアルキルアリールを
表し（好ましくは、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は水素又はアルキルから独立して選択され
、理想的には、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は水素である）、ここで当該アルキル、アリー
ル、アルケニル又はアルキニル基は、所望によりＲbにより置換され； ｎは、１〜６の整数であり（このましくは、ｎは１〜３の整数であり、理想的
には、ｎは１である）； Ｘは、０又は１の整数であり（好ましくは、Ｘは１である）； ｍは、０又は１の整数であり（好ましくは、ｍは１である）； Ｄは、オルト、メタ又はパラ位に位置づけられ（好ましくは、Ｄはパラ位に位
置づけられる）、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、
−ＣＮ及びＮＯ2（ここで当該アルキル、アリール又はアルキルアリール基は、
所望によりＲbにより置換される）； −ＮＲcＣＯＯＲa（ここでＲc及びＲaは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＲa（ここでＲc及びＲaは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＲa（ここでＲc及びＲaは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＳＯ2Ｒd（ここでＲc及びＲdは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＮＲkＲc（ここでＲa、Ｒc及びＲkは、上記に定義される通りである
）； −ＮＲcＣＳＮＲaＲk（ここでＲa、Ｒc及びＲkは、上記に定義される通りである
）； −ＯＲa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； −ＯＳＯ2Ｒd（ここでＲdは、上記に定義される通りである）； −ＳＯ2Ｒd（ここでＲdは、上記に定義される通りである）； −ＳＯＲd（ここでＲdは、上記に定義される通りである）； −ＳＲc（ここでＲcは、上記に定義される通りである）； −ＳＯ2ＮＲaＲf（ここでＲf及びＲaは、上記に定義される通りである）； −ＳＯ2ＯＲa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； −ＣＯＮＲcＲa（ここでＲc及びＲaは、上記に定義される通りである）； −ＯＣＯＮＲfＲa（ここでＲf及びＲaは、上記に定義される通りである）を表し
； Ｄ’は、オルト、メタ又はパラ位に位置づけられ（好ましくは、Ｄ’はオルト
又はメタ位に位置づけられる）、水素、アルキル、アシル、アリール、アルキル
アリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、 −ＮＲfＲb（ここでＲf及びＲbは、上記に定義される通りである）； −ＯＲf（ここでＲfは、上記に定義される通りである）； −ＯＳＯ2Ｒd（ここでＲdは、上記に定義される通りである）を表し、 Ｄ”は、オルト、メタ又はパラ位に位置づけられ（好ましくは、Ｄ”はオルト
又はメタ位に位置づけられる）、水素、アルキル、アシル、アリール、アルキル
アリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、 −ＮＲfＲb（ここでＲf及びＲbは、上記に定義される通りである）； −ＯＲf（ここでＲfは、上記に定義される通りである）； −ＯＳＯ2Ｒd（ここでＲdは、上記に定義される通りである）を表す。
【００１６】 容易な参照のために、上記の式Ｉの諸定義を、以下、カテゴリーＡにおける定
義と呼ぶ。特に断らなければ、様々な置換基の諸定義は、本出願を通して、カテ
ゴリーＡの下で定義される通りである。
【００１７】 式Ｉの化合物は、インスリン抵抗性に関連した病態に驚くべきほど有効である
。 カテゴリーＡ２：本発明の好ましい化合物はカテゴリーＡにおいて上記に定義
されるような式Ｉのものであるが、このカテゴリーでは、Ａがメタ若しくはパラ
位に位置づけられ（好ましくは、Ａはパラ位に位置づけられる）、
【００１８】
【化６】
【００１９】 を表す：式中、Ｒは、 −ＢＲa（ここで、Ｒaは上記に定義される通りである）； −ＳＣＯＲa（ここで、Ｒaは上記に定義される通りである）； −ＯＳＯ2Ｒa（ここで、Ｒaは上記に定義される通りである）であり； Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、同じであるか又は異なり、それぞれ、水素、アルキル、ア
リール、アルケニル、アルキニル又はシアノを表し（ここで当該アルキル、アリ
ール、アルケニル又はアルキニル基は、所望によりＲbにより置換される）； Ｒ2は、アルキル、アリール、アルケニル、シアノ又はアルキニル（ここで当該
アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニル基は、所望によりＲbにより置
換される）；−ＢＲa； −ＯＳＯ2Ｒa（ここで、Ｒaは上記に定義される通りである）； −ＯＣＯＮＲfＲa（ここで、Ｒf及びＲaは上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＯＲd（ここで、Ｒc及びＲdは上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＲa（ここで、Ｒc及びＲaは上記に定義される通りである）； −ＣＯＮＲc（ここで、Ｒcは上記に定義される通りである）を表し； ｎは、１〜２の整数であり； ｍは１であり； Ｄは、オルト、メタ又はパラ位に位置づけられ（好ましくは、Ｄはパラ位に位置
づけられる）、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−
ＣＮ及び−ＮＯ2（ここで当該アルキル基は、所望によりＲbにより置換される）
； −ＯＲa（ここで、Ｒaは上記に定義される通りである）； −ＯＳＯ2Ｒd（ここで、Ｒdは上記に定義される通りである）； −ＯＣＯＮＲaＲf（ここで、Ｒa及びＲfは上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＯＲa（ここで、Ｒc及びＲaは上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＲa（ここで、Ｒc及びＲaは上記に定義される通りである）； −ＳＯ2Ｒd（ここで、Ｒdは上記に定義される通りである）； −ＳＲc（ここで、Ｒcは上記に定義される通りである）； −ＣＯＮＲaＲc（ここで、Ｒa及びＲcは上記に定義される通りである）； −ＮＲcＲd（ここで、Ｒc及びＲaは上記に定義される通りである）を表し； Ｄ’は、オルト、メタ又はパラ位に位置づけられ（好ましくは、Ｄ’はオルト又
はメタ位に位置づけられる）、水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、
−ＣＮ又は−ＮＯ2； −ＯＲh（ここでＲhは、水素又はアルキルである）を表し； Ｄ”は、オルト、メタ又はパラ位に位置づけられ（好ましくは、Ｄ”はオルト又
はメタ位に位置づけられる）、水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、
−ＣＮ又は−ＮＯ2； −ＯＲf（ここで、Ｒfは上記に定義される通りである）を表す。
【００２０】 カテゴリーＡ３：本発明のさらに好ましい化合物はカテゴリーＡ２に定義され
るようなものであるが、このカテゴリーでは、 Ａは、メタ若しくはパラ位に位置づけられ（好ましくは、Ａはパラ位に位置づけ
られる）； Ｒは、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＳＣＯＲa又は−ＯＳＯ2Ｒaであり（ここでＲaは、
水素、アルキル又はアルキルアリールである）； Ｒ2は、シアノ、 −ＯＲa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＲa（ここでＲa及びＲcは、上記に定義される通りである）； −ＣＯＮＲcＲa（ここでＲa及びＲcは、上記に定義される通りである）であり； Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素又はアルキルから選択され（好ましくは、
Ｒ1、Ｒ3及びＲ4はいずれも水素である）； Ｄは、オルト、メタ又はパラ位に位置づけられ（好ましくは、Ｄはパラ位に位置
づけられる）、所望によりＲb又はシアノにより置換されるアルキル； −ＯＲa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＲa（ここでＲa及びＲcは、上記に定義される通りである）； −ＣＯＮＨＲcＲa（ここでＲa及びＲcは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＯＲa（ここでＲc及びＲaは、上記に定義される通りである）； −ＯＳＯ2Ｒa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； −ＳＯ2Ｒd（ここでＲdは、上記に定義される通りである）； −ＯＣＯＮＲcＲa（ここでＲc及びＲaは、上記に定義される通りである）を表し
； Ｄ’は、水素であり； Ｄ”は、水素である。
【００２１】 カテゴリーＡ４：本発明のさらに好ましい化合物はカテゴリーＡ３に定義され
るようなものであるが、このカテゴリーでは、 Ａは、パラ位に位置づけられ； Ｒは、−ＯＨ、−Ｏアルキル又は−Ｏアルキルアリール； −ＳＣＯＲa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； −ＯＳＯ2Ｒd（ここでＲdは、上記に定義される通りである）であり； Ｒ1は、水素であり； Ｒ2は、−Ｏアルキル、好ましくは−Ｏ低級アルキルであり； Ｒ3は、水素であり； Ｒ4は、水素であり； ｎは、整数１であり； Ｄは、パラ位に位置づけられ、−ＮＲhＣＯＯＲd（ここでＲhは、水素又はアル
キルを表す）； −ＣＯＮＲaＲc（ここでＲa及びＲcは、上記に定義される通りである）； −ＳＯ2Ｒd（ここでＲdは、上記に定義される通りである）； −ＯＳＯ2Ｒd（ここでＲa及びＲcは、上記に定義される通りである）； −ＣＮ； −ＯＲa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； −アルキルを表す。
【００２２】 カテゴリーＡ５：本発明のさらに好ましい化合物はカテゴリーＡ４に定義され
るようなものであるが、このカテゴリーでは、 Ｒは、−ＯＲaであり（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； Ｒ2は、−Ｏアルキル、好ましくは−Ｏ低級アルキルであり； Ｄは、−ＮＲbＣＯＯＲa（ここでＲb及びＲaは、上記に定義される通りである）
； −ＣＮ； −ＯＳＯ2Ｒdである（ここでＲdは、上記に定義される通りである）。
【００２３】 カテゴリーＡ５：本発明のさらに好ましい化合物は、実施例１〜１３に記載さ
れるものである。 カテゴリーＡ６：本発明のさらに好ましい化合物は、可能な鏡像異性体の１つ
である化合物である。
【００２４】 「製剤的に許容される塩」には、そのような塩が可能である場合、製剤的に許
容される酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。式Ｉの化合物の好適な塩は、
例えば、十分塩基性である式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭酸、硫酸
、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような無機若しくは有機酸との
酸付加塩であるか；又は、例えば、十分酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、
ナトリウム、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ若しくはアルカリ
土類金属塩、又はアンモニウム塩であるか、又は、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシ
エチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００２５】 式Ｉの化合物の in vivo 加水分解エステルは、親分子のプロドラッグの１タ
イプにすぎない。アミドプロドラッグのような親分子の他のプロドラッグが想定
され、当業者の能力範囲にある定常的な方法により製造され得る。式Ｉの化合物
のプロドラッグは本発明の範囲内にある。様々なプロドラッグが当技術分野で知
られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例には以下を参照のこと： ａ）『プロドラッグの設計』（Design of Prodrugs）H. Bundgaard 編（エルセ
ヴィエ、１９８５）及び Methods in Enzymology, 42: 309-396, K. Widder, et
al. 編（アカデミックプレス、１９８５）； ｂ）『医薬品の設計及び開発教程』（A Textbook of Drug Design and Developm
ent）Krogsgaard-Larsen と H. Bundaard 編、第５章「プロドラッグの設計及び
応用」H. Bundgaard による、p. 113-191 (1991)； ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992)； ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1
988)；及び ｅ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm Bull, 32: 692 (1984)。
【００２６】 プロドラッグの好ましい例には、式Ｉの化合物の in vivo 加水分解エステル
が含まれる。カルボキシに適した製剤的に許容されるエステルには、Ｃ1-8アル
キルエステル、Ｃ5-8シクロアルキルエステル、環式アミンエステル、Ｃ1-6アル
コキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ1-6アルカノイルオキシメチ
ルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ3-8シク
ロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、例えば１−シクロヘキ
シルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステ
ル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ1-6
アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオ
キシエチルが含まれ、ここでアルキル、シクロアルキル及び環式アミノ基は、所
望により、例えば、フェニル、ヘテロシクリル、アルキル、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ又はベンジ
ルオキシにより置換され、本発明の化合物のどのカルボキシ基でも形成され得る
。
【００２７】 本発明のある化合物が、溶媒和物、例えば水和物、並びに非溶媒和物の形態で
存在し得ることも理解されよう。本発明にはそのようなあらゆる溶媒和の形態が
包含されると理解されるべきである。
【００２８】 置換基ＯＲaがアルキルアリール基を表す場合、好ましいアルキルアリールは
ベンジルである。 本明細書と付帯の請求項を通し、ある化学式又は名称には、あらゆる立体及び
光学異性体とそのラセミ体、並びに個々の鏡像異性体の様々な比率の混合物（こ
こには、そのような異性体と鏡像異性体、並びにその製剤的に許容される塩と、
例えば水和物のようなそれらの溶媒和物が存在する）が含まれるものとする。異
性体は、従来技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化を使用して分離し
得る。鏡像異性体は、例えば分別結晶化、分割又はＨＰＬＣによるラセミ化合物
の分離により単離し得る。ジアステレオマーは、例えば分別結晶化、ＨＰＬＣ又
はフラッシュクロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により単離し得る。
他のやり方では、ラセミ化やエピマー化を引き起こさない条件下でのキラルな出
発材料からのキラル合成、又はキラルな試薬を用いた誘導化により、立体異性体
を製造し得る。すべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】 以下の諸定義が本明細書と付帯の請求項全体に適用される。 他に述べるか又は明示しなければ、「アルキル」という用語は、１〜６個の炭
素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基、又は３〜６個の炭素原子を有す
る環式アルキル基を意味し、当該アルキルは置換されるか又は未置換である。「
低級アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を有する直線若しくは分岐の
アルキル基、又は３個の炭素原子を有する環式アルキルを意味し、当該アルキル
は置換されるか又は未置換である。前記アルキル及び低級アルキルの例には、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチルと直鎖及び分岐鎖のペンチル及びヘキシル、並びにシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。好ま
しいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及び三級ブチルで
ある。
【００３０】 他に述べるか又は明示しなければ、「アルコキシ」という用語はＯ−アルキル
基を意味し、ここでアルキルは上記の定義通りである。 他に述べるか又は明示しなければ、「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、
臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味する。
【００３１】 他に述べるか又は明示しなければ、「アリール」という用語は、置換されたか
又は未置換のフェニル、フリル、チエニル又はピリジル基、又はナフチルのよう
な、これらの基の縮合した環系を意味する。
【００３２】 他に述べるか又は明示しなければ、「置換された」という用語は、１つ又はそ
れ以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロ
キシ、アシル、アリール又はシアノ基により置換された、上記に定義されるよう
なアルキル若しくはアリール基を意味する。
【００３３】 他に述べるか又は明示しなければ、「アルキルアリール」という用語は、
【００３４】
【化７】
【００３５】 （式中、ｎは１〜６の整数であり、ＲrとＲiは同じであるか又は異なり、それぞ
れ水素、又は上記に定義されるようなアルキル若しくはアリール基を表す）を意
味する。
【００３６】 他に述べるか又は明示しなければ、「アシル」という用語は、基：
【００３７】
【化８】
【００３８】 （式中、Ｒjは、水素、上記に定義されるようなアルキル、アルコキシ、アリー
ル及びアルキルアリールである）を意味する。 他に述べるか又は明示しなければ、「アルケニル」及び「アルキニル」という
用語は、１つ又はそれ以上の二重若しくは三重結合を有し、最大６個の炭素原子
、好ましくは３個の炭素原子を有する、直線若しくは分岐の置換されたか又は未
置換の不飽和炭化水素基を意味する。
【００３９】 他に述べるか又は明示しなければ、「保護基」という用語は、Greene と Wuts
による標準テキスト『有機合成の保護基』（Protecting groups in Organic Syn
thesis）第２版（１９９１）に記載されるような保護基を意味する。
【００４０】 製造法 本発明の化合物は、以下の方法のいずれかにより、以下に概説されるように製
造され得る。しかしながら、本発明はこれらの方法に限定されず、本発明の化合
物はまた、先行技術にある構造的に関連した化合物について記載されるように製
造される場合もある。
【００４１】 Ａ． Ｒ又はＲ2が、定義される場合、−ＯＲd、−ＳＣＯＲd、−ＳＲd、−Ｏ
ＳＯ2Ｒd、−ＮＲcＣＯＯＲa、−ＮＲcＣＯＲa、−ＮＲaＣＯＮＲaＲk又は−Ｎ
ＲcＳＯ2Ｒdである式Ｉの化合物は、それぞれのＲ又はＲ2基が、例えば、−ＯＨ
、−ＳＨ又は−ＮＨＲaである式Ｉの化合物の、チオエート、スルホニルハライ
ド、イソシアネート、クロロホルメートのような好適な試薬、又はアルキルハラ
イド若しくはアリールハライドのようなエーテルの付加試薬との反応により製造
し得る。この反応は、当業者に知られた方法によるか又は実施例に記載のように
実行し得る。好適な参考文献は、アルキル若しくはアリールエーテルの形成につ
いては、『有機変換総覧』（Comprehensive Organic Transformations）R. C. L
arock（ＶＣＨパブリッシャーズ社）1989, p.445-448、チオエーテルの形成、ス
ルホネートの形成、アミドの形成、アミンの形成については、『最新有機化学』
（Advanced Organic Chemistry）J. March（第４版）ジョン・ウィリー・アンド
・サンズ、のそれぞれ 407-409、498-499、417-418、411-413 である。
【００４２】 Ｂ． Ｒ又はＲ2が、定義される場合、−ＳＲa又は−ＳＣＯＲaである式Ｉの
化合物は、それぞれのＲ又はＲ2基が、例えば、−ＯＳＯ2Ｒaである式Ｉの化合
物の、好適な試薬、それぞれＹＳＲa又はＹＳＣＯＲa（ここでＹはカチオンであ
る）との反応により製造し得る。好適には、この反応は、ＤＭＦ又はメタノール
のような不活性溶媒において、室温で、ボロヒドリドナトリウム、ＬｉＡｌＨ4
、ＤＩＢＡＨ又はボラン−メチルスルフィドのような好適な還元剤を用いて実行
される。
【００４３】 Ｃ． Ｘが１である式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【００４４】
【化９】
【００４５】 （式中、Ｋは−ＯＲa又は−ＮＲaＲaである）の化合物の還元反応により製造さ
れ得る。この反応は、理想的には、ＴＨＦ又はメタノールのような不活性溶媒に
おいて、そして理想的には低温で実行される。好適な還元剤は、カルボニル基を
還元することが知られている、ＮａＢＨ4、ＤＩＢＡＨ、ＬｉＡｌＨ4のようなも
のである。
【００４６】 Ｋが−ＮＲaＲaである式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物は、Ｋが−ＯＲaであるそ
れぞれの式ＩＩＡ及びＩＩＢＫの化合物から製造され得る。この反応は、当業者
に知られた方法によるか又は実施例に記載のように実行し得る。好適な参考文献
は、『最新有機化学』（Advanced Organic Chemistry）J. March（第４版）ジョ
ン・ウィリー・アンド・サンズ、419-424 に見出される。
【００４７】 式ＩＩａの化合物は、式ＶＩＩＩ：
【００４８】
【化１０】
【００４９】 （式中、Ｘは、ハロゲン、スルホネート又はトリフレートのような脱離基である
）の化合物と、式ＩＸａ：
【００５０】
【化１１】
【００５１】 （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ”、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎは、カテゴリーＡに定
義される通りである）の化合物とのアルキル化反応と、所望されるならば、それ
に次ぐ保護基の除去により製造され得る。
【００５２】 アルキル化の工程では、式ＩＸａの化合物を、炭酸カリウム、塩化トリエチル
ベンジルアンモニウム、ナトリウムヒドリド、ＬＤＡ、ブチルリチウム又はＬＨ
ＭＤＳのような１種又はそれ以上の塩基の存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ又は
ジクロロメタンのような不活性溶媒において、好適な温度及び時間で、式ＶＩＩ
Ｉの化合物と反応させる。この反応は、実施例に記載のようにか又は文献（Synt
h. Comm. 19 (788) 1167-1175 (1989)）に知られた標準法により実行され得る。
【００５３】 Ｃ１． Ｒ，Ｄ又はＲ2がシアノである式Ｉの化合物は、Ｋが−ＮＨ2である式
ＩＩの化合物のような、それぞれのＲ、Ｄ又はＲ2基が−ＣＯＮＨ2である式Ｉの
化合物の脱水化により製造され得る。理想的には、この反応は、室温で、ＤＭＦ
又はメタノールのような不活性溶媒とともに実行される。試薬は、無水トリフル
オロ酢酸のような好適な脱水剤である。この反応は、Synthesis (1992) Falorni
M. et al., 972-976 及び J. Org. Chem. (1996), Heck M. P. et al., 61 (19
), 6486 のような文献の記載に類似した方法により実行され得る。
【００５４】 式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ：
【００５５】
【化１２】
【００５６】 のアルデヒド化合物の、式ＩＶ又はＶ：
【００５７】
【化１３】
【００５８】 ｛ここで、アニオンは、好ましくは塩素又は臭素のようなハロゲンであり、上記
の式で、Ｄ、Ｄ’、Ｄ”、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、カテゴリーＡに定義さ
れる通りであり、Ｘは１であり、そしてＬ1＝Ｌ2＝Ｌ3はフェニルであるか、又
はＬ1＝Ｌ2はＯＲdであり（ここでＲdはカテゴリーＡに定義される通りである）
、Ｌ3は＝Ｏである｝の化合物とのクネーフェナーゲル若しくはウィッティヒ型
の反応のような縮合反応により製造され、それに後続して、式Ｉの飽和化合物を
形成するために必要ならば、二重結合を還元し、保護基を除去する。
【００５９】 ほぼ等モル量の反応体を、酢酸ナトリウム、酢酸ピペリジン、ＬＤＡ又はカリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で混合すると、Ａが不飽和部分
である式Ｉの化合物が得られる。この工程は、不活性溶媒の存在下か、又は溶媒
の不在下で実行され得て、この場合、温度は反応混合物の少なくとも部分的な融
解を引き起こすのに十分高くあるべきで、そのような好ましい温度は１００℃〜
２５０℃の範囲である。
【００６０】 Ｒ4が水素でない場合、β炭素に形成された−ＯＨを除去するには脱水酸化剤
を加える必要がある。好適な反応の条件及び試薬は、Synthetic Communications
Smonou I et al., (1988) 18, 833 及び Synthesis Olag G. et al., (1991) 4
07, 及び J. Heterocyclic Chemistry Georgiadis, M. P. et al., (1991) 28(3
), 599-604 及び Synth. Commun. Majeticj, G. et al. (1993), 23(16), 2331-
2335, 及び Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8(2), 175-178 に記載されてい
る。
【００６１】 Ｒ4が水素である場合は、二重結合の形成を達成するために、ｐ−トルエンス
ルホン酸のような脱水剤を加えることが時々必要である。典型的なそのような反
応では、式ＩＩＩの出発材料と式ＩＶの化合物のほぼ等モル量とモル過剰量、好
ましくは１〜５倍の無水酢酸ナトリウムを一緒にし、この混合物を、必要ならば
減圧下で、それが融解するまで加熱する。次いで、水及びアセトンと混合した後
で形成される沈殿物を濾過することによって式ＩＩｂの化合物を単離し得る。こ
の粗生成物は、所望されるならば、例えば再結晶か又は標準的なクロマトグラフ
ィー法により精製され得る。
【００６２】 この反応はまた、好便にも、酢酸ピペリジンの存在下、トルエンのような溶媒
において実施され得る。ディーン・スターク装置において反応混合物を還流し、
水分を除去する。次いで、この溶液を冷やし、標準法によりオレフィン生成物を
単離して精製する。
【００６３】 この反応はまた、出発材料と式Ｖの化合物を乾燥ＴＨＦにおいて混合し、−２
０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをゆっくりと加え、反応を酢酸で止めるこ
とによって実施し得る。粗生成物を単離し、次いでトルエンに溶かし、ｐ−トル
エンスルホン酸とともにディーン・スターク装置で還流し、水分を除去する。次
いで、標準法により生成物を単離して精製する。
【００６４】 この反応はまた、クロロホルムのような不活性溶媒において、塩化チタン（Ｉ
Ｖ）及びピリジンの存在下で実施され得る。 この縮合工程は、ウィッティヒ型の反応としても実施され得る（式ＩＶの化合
物については、『有機合成総覧』（Comprehensive Organic Synthesis）第１巻
、p. 755-781 ペルガモン・プレスを参照のこと）。
【００６５】 ほぼ等モル量の反応体ＩＩＩ及びＩＶを、１〜５倍モル過剰量のテトラメチル
グアニジン又は炭酸カリウムのような塩基の存在下で混合する。この反応は、ジ
クロロメタン又はイソプロパノールのような不活性溶媒の存在下、好適な温度（
−１０℃〜＋６０℃）と十分長い時間で実行され得る。
【００６６】 式ＩＩＩの化合物は、式ＶＩ：
【００６７】
【化１４】
【００６８】 の化合物を式ＶＩＩ：
【００６９】
【化１５】
【００７０】 （上記の式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ”、Ｒ1、ｍ及びｎは、カテゴリーＡに定義される
通りである）の化合物と、例えばアルキル化の条件か又は Mitsunobu 反応（Tsu
noda, Tetr. Lett. 34, 1639-42 (1993)）によりカップリングし、必要な場合は
、実験の部に記載のようにその後でＤ−基を修飾することによって、製造される
。
【００７１】 Ｚ基は、−ＯＨ又は、ハロゲン、スルホネート又はトリフレートのような脱離
基であり得る。このアルキル化反応と Mitsunobu 反応は、以下に記載されるか
又は実験の部におけるように実行され得る。
【００７２】 式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩの化合物は、市販されているか、又は当業者に知
られた標準法により市販の出発材料から製造するか、又は本出願の記載に類似し
た方法により製造し得る。
【００７３】 Ｄ． 式Ｉの化合物のオレフィンバージョンを式Ｉの化合物の飽和バージョン
へ還元することは、メタノールのような低級アルコールにおける適当な触媒、マ
グネシウム又はナトリウムアマルガム、又はジエチル−２，５−ジメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートの存在下での触媒的水素化
のような、炭素−炭素二重結合を還元することが知られている多種多様な還元法
を使用して実行し得る。
【００７４】 触媒的水素化は、単独でか又は混合物のいずれかで使用される、アルコール、
セロソルベート（cellosolvates）、プロトン性極性有機溶媒、エーテル、低級
脂肪族酸、及び、特にメタノール、エタノール、メトキシエタノール、ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチ
ル又は酢酸において実施され得る。使用される触媒の例には、パラジウムブラッ
ク、パラジウム／活性炭、酸化白金又はウィルキンソン触媒が含まれる。この反
応は、目的とされる反応物の反応性に依存して、様々な温度及び気圧で進行し得
る。
【００７５】 ジエチル−２，５−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレートを用いた水素転移反応の場合には、等モル量の反応体を混合し、この
混合物を、不活性気体下か又は減圧下で、融解するまで（１４０℃〜２５０℃）
温める。
【００７６】 Ｅ． 本発明の式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩ：
【００７７】
【化１６】
【００７８】 （式中、Ｘは、ハロゲン、スルホネート又はトリフレートのような脱離基である
）の化合物と、式ＩＸｂ：
【００７９】
【化１７】
【００８０】 （式中、Ｄ、Ｄ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｘ及びＤ”はカテゴリーＡに定義
される通りである）の化合物を用いたアルキル化反応によって、そして所望され
るならば、後に保護基を除去することによって、製造し得る。
【００８１】 このアルキル化の工程では、式ＩＸの化合物を、炭酸カリウム、塩化トリエチ
ルベンジルアンモニウム、ナトリウムヒドリド、ＬＤＡ、ブチルリチウム又はＬ
ＨＭＤＳのような１種又はそれ以上の塩基の存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ又
はジクロロメタンのような不活性溶媒において、好適な温度及び時間で、式ＶＩ
ＩＩの化合物と反応させる。この反応は、実施例に記載のようにか又は文献（Sy
nth. Comm. 19 (788) 1167-1175 (1989)）に知られた標準法により実行され得る
。
【００８２】 式ＶＩＩＩの化合物は、式Ｘ：
【００８３】
【化１８】
【００８４】 （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ”、Ｒ1、Ｒ3及びｎは、カテゴリーＡに定義される通りで
ある）のアルコールから、標準法を使用して製造され得る。 式Ｘの化合物は、カルボニル基をヒドロキシル基へ変換することが知られてい
る、リチウムボロヒドリド又はナトリウムボロヒドリドのような還元剤を用いた
還元反応によるか、又は、有機リチウム又はグリニャール試薬のような有機金属
化合物との標準法による反応のいずれかによって、式ＩＩＩの化合物から製造し
得る。
【００８５】 Ｆ． 本発明の式Ｉの化合物は、上記と類似の反応における（追加の保護基が
必要となる場合がある）、式ＶＩの化合物の、式ＸＩ：
【００８６】
【化１９】
【００８７】 （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ”、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎ、ｘ及びＲは、カテゴリ
ーＡに定義される通りである）の化合物との反応により製造し得る。 式ＸＩの化合物は、市販の出発材料と式ＩＶ若しくはＶの化合物から、方法Ｃ
により製造し得る。この反応は、アルキル化又は Mitsunobu 反応の標準法によ
り実行される。
【００８８】 Ｆ１． アルキル化反応では、式ＶＩの化合物の脱離基Ｚは、メシレート、ノ
シレート、トシラートのようなスルホネートであるか、又は臭素若しくはヨウ素
のようなハロゲンであり得る。ほぼ等モル量であるか又は一方の化合物が過剰で
ある式ＶＩ及びＸＩの化合物を、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の
存在下、イソプロパノール又はアセトニトリルのような不活性溶媒において還流
温度まで加熱する。
【００８９】 この混合物を、必要な時間、典型的には０．５時間〜２４時間還流し、通常、
後処理法には、濾過、固形塩の除去、溶媒留去、水とジクロロメタン、酢酸エチ
ルもしくはジエチルエーテルのような有機溶媒とを用いた抽出が含まれる。 粗生成物を、所望されるならば、例えば再結晶か又は標準的なクロマトグラフ
ィー法により精製する。
【００９０】 Ｆ２． Mitsunobu 反応は、標準法により実行し得る。典型的な Mitsunobu
反応では、式ＶＩの化合物（この場合、式ＶＩの化合物の基Ｆはヒドロキシル基
である）と式ＸＩの化合物を、クロロホルム、ジクロロメタン又はＴＨＦのよう
な不活性溶媒において、ほぼ等モル量か又は一方の化合物を過剰にして混合する
。わずかにモル過剰量のＤＥＡＤ若しくはＡＤＤＰのようなアゾジカルボキシレ
ート（１〜４当量）と、トリブチルホスフィン若しくはトリフェニルホスフィン
のようなホスフィン（１〜４当量）を加え、この反応混合物を、粗生成物を得る
のに十分高い温度（例えば室温）で十分長い時間（１〜２４時間）撹拌する。粗
生成物は、文献の標準法により後処理し、所望されるならば、例えば標準的なク
ロマトグラフィー法により精製し得る。
【００９１】 Ｇ． Ｄが−ＯＳＯ2Ｒd、−ＳＲc、−ＯＣＯＮＲfＲa、−ＮＲcＣＯＯＲa、
−ＮＲcＣＯＲa、−ＮＲcＲd、−ＮＲcＣＯＮＲaＲk、−ＮＲcＳＯ2Ｒd及び−Ｎ
ＲcＣＳＮＲaＲkである（ここで、Ｒa、Ｒc、Ｒd、Ｒf及びＲkは、カテゴリーＡ
に定義される通りである）式Ｉの本発明の化合物は、式ＸＩＩ：
【００９２】
【化２０】
【００９３】 （式中、Ｄ’、Ｄ”、Ｎ及びＡはカテゴリーＡに定義される通りであり、Ｘ1＝
−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＲcＨである）の化合物を、ジクロロメタン又はトルエ
ンのような不活性溶媒において、必要な場合はトリエチルアミン又はピリジンの
ような塩基の存在下で、スルホニルハライド、イソシアネート、アシルハライド
、クロロホルメート、無水物、又はアルキルハライドのような好適な試薬と反応
させ、最後は保護基を除去することによって製造し得る。 この反応は、当業者に知られた方法により実行し得る。
【００９４】 Ｈ． Ｄが−ＳＯ2Ｒd又は−ＳＯＲdである（ここでＲdはカテゴリーＡに定義
される通りである）式Ｉの本発明の化合物は、式ＸＩＶ：
【００９５】
【化２１】
【００９６】 （式中、Ｄ’、Ｄ”、ｎ及びＡはカテゴリーＡに定義される通りであり、Ｘ2は
−ＳＯＲd又は−ＳＲdであり、ここでＲdはカテゴリーＡに定義される通りであ
る）の化合物を、ジクロロメタンのような不活性溶媒において、ｍ−クロロ過安
息香酸若しくは過酸化水素のような酸化剤を用いて酸化し、最後は保護基を除去
することによって製造し得る。Ｒが−Ｓ−若しくは−ＳＯ−基を含有する式ＸＩ
Ｖの化合物は、そのような基の酸化が必要とされなければ、使用されるべきでは
ない。
【００９７】 この反応は、標準法によるか又は実験の部に記載のようにして実行し得る。 本発明の化合物は、従来技術を使用して、その反応混合物から単離し得る。 当業者が理解されるように、他のやり方、ある場合にはより簡便なやり方で本
発明の化合物を得るために、上記に述べた個々の方法工程は、異なる順序で実施
し得る、及び／又は個々の反応は反応経路全体の異なる段階で実施し得る（即ち
、特定の反応について上記に関連して述べたものとは異なる中間体に基づいて化
学変換が実施し得る）。
【００９８】 上記の製法Ａ〜Ｈでは、必要な場合、ヒドロキシ、アミノ又は他の反応性に富
む基が、Greene と Wuts による標準テキスト『有機合成の保護基』（Protectin
g groups in Organic Synthesis）第２版（１９９１）に記載されるような保護
基を使用して保護化され得る。保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂又は２−クロロトリ
チルクロリド樹脂のような樹脂であり得る。官能基の保護化及び脱保護化は、上
記に記載される任意の反応工程の前後で起こり得る。保護基は当業者に周知の技
術により除去され得る。
【００９９】 「不活性溶媒」という表現は、出発材料、試薬、中間体又は生成物と、所望さ
れる生成物の収量に悪影響を及ぼすやり方では反応しない溶媒を意味する。
【０１００】 医薬調製物 通常、本発明の化合物は、フリーの酸、又は製剤的に許容される有機若しくは
無機の塩基付加塩のいずれかとしての有効成分を製剤的に許容される剤形に含ん
でなる医薬調製物の形態で、経口、腸管外、静脈内、筋肉内、皮下、又は他の注
射法、口腔内、直腸内、膣内、経皮、及び／又は経鼻ルート、及び／又は吸入に
より投与される。治療される障害及び患者と投与の経路に依存して、この組成物
は様々な用量で投与され得る。
【０１０１】 本発明の化合物はまた、高血圧症、高脂血症、異常脂肪血症、糖尿病及び肥満
のようなアテローム性動脈硬化症の発症及び進展に関連する障害の治療に有用で
ある他の治療剤と複合され得る。ヒトの治療的処置における本発明の化合物の好
適な１日用量は、約０．００１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．０１〜１
ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１０２】 本発明のさらなる側面によると、本発明の任意の化合物又はその製剤的に許容
される塩を、製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤及び／又は担体と一緒に
包含する医薬製剤が提供される。
【０１０３】 薬理学的特性 式（Ｉ）の化合物は、インスリンへの感受性の低下（インスリン抵抗性）と関
連する代謝障害に関連した臨床症状の予防及び／又は治療に有用である。これら
の臨床症状には、限定しないが、腹部肥満、動脈性高血圧、高インスリン血症、
高血糖症、２型糖尿病、及びインスリン抵抗性に伴って特徴的に出現する異常脂
肪血症が含まれる。じゅく腫形成性リポタンパクプロフィール、表現型Ｂとして
も知られるこの異常脂肪血症は、やや上昇した非エステル化脂肪酸、上昇した超
低密度リポタンパク（ＶＬＤＬ）トリグリセリドが豊富な粒子、高密度リポタン
パク（ＨＤＬ）粒子コレステロールレベルの低下、小さな密集性の低密度リポタ
ンパク（ＬＤＬ）粒子の存在により特徴づけられる。本発明の化合物を用いた治
療は、アテローム性動脈硬化症に関連した心臓血管系の罹患率及び死亡率を低下
することが期待される。この心臓血管系疾患の病態には、心筋梗塞を引き起こす
マクロ脈管障害、脳血管系疾患、及び下肢の末梢動脈機能不全が含まれる。その
インスリン増感効果のために、式Ｉの化合物はまた、２型糖尿病の発症を予防す
るか又は遅延させ、それにより、腎疾患、網膜障害及び下肢の末梢血管障害を引
き起こすミクロ脈管障害のような、１型糖尿病の慢性高血糖症に関連した臨床病
態の進展を抑制することが期待される。さらに、本発明の化合物は、多房性卵巣
症候群のような、インスリン抵抗性に関連した心臓血管系以外の様々な病態の治
療にも有用である可能性がある。
【０１０４】
【実施例】
有用な実施例 1Ｈ ＮＭＲと13Ｃ ＮＭＲの測定は、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３０
０又はＶａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ＋４００、５００又は６００分光計（それぞれ
、３００、４００、５００及び６００ＭＨｚの1Ｈ振動数と７５、１００、１２
５及び１５０ＭＨｚの13Ｃ振動数で機能する）で測定した。測定はデルタスケー
ル（δ）で行なった。
【０１０５】 特に断らなければ、化学シフトは、内部標準としての溶媒へのｐｐｍで示され
る。 ＩＲＳ インスリン抵抗性症候群 ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド ＬＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシリルアミン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル ＡＤＤＰ アゾジカルボニルジピペリジン ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ チルウロニウムヘキサフルオロリン酸 ＴＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ チルウロニウムテロラフルオロホウ酸 ＰｙＢｏｐ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホ スホニウムヘキサフルオロリン酸 ＴＥＡ トリエチルアミン ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＨＯ−Ｓｕ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド Ｐｄ／Ｃ パラジウム／活性炭 ＨＯＢｔｘＨ2Ｏ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＤＩＢＡＨ ジイソブチルアルミニウムヒドリド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ｔ 三重項 ｓ 一重項 ｄ 二重項 ｑ 四重項 ｑｖｉｎｔ 五重項 ｍ 多重項 ｂｒ ブロード ｂｓ ブロード一重項 ｄｍ 多重項の二重項 ｂｔ ブロード三重項 ｄｄ 二重項の二重項
【０１０６】 実施例１ ３−［４−（２−｛４−シアノフェニル｝エトキシ）フェニル］− ２−エトキシプロパノール ３−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキ
シプロピオン酸エチル（０．６６６ｇ，１．８１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１３
ｍｌ）及びメタノール（０．５ｍｌ）に溶かし、−１０℃〜−２０℃へ冷やした
。ナトリウムボロヒドリド（０．１１９ｇ，３．１４ミリモル）を加えた。６時
間撹拌後、温度を室温へ高めた。さらに２５時間撹拌した後で水を加え、生成物
をジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させた。溶
媒の減圧蒸発により所望の生成物の０．５７３ｇ（収率：９７％）を得た。
【０１０７】
【化２２】
【０１０８】 出発材料 （ａ）３−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−
エトキシプロピオン酸エチル 実施例３（ｂ）に記載される２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）
プロピオン酸エチル（６．６２ｇ；２７．７８ミリモル）とｐ−シアノフェネチ
ルアルコール（２．７３ｇ；１８．５２ミリモル）をジクロロメタン（８５ｍｌ
）に溶かした。ＡＤＤＰ（７．０１ｇ；２７．７８ミリモル）を加えた後で、ト
リフェニルホスフィン（５．８３ｇ；２２．２３ミリモル）を加えた。この反応
を２時間後に中断した。この反応で形成されるトリフェニルホスフィンを濾過し
て除き、濾液を蒸発させた。最初にジクロロメタンを、次いで石油エーテル：ジ
エチルエーテルを溶出液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより
残渣を精製し、生成物及び出発材料の混合物を得て、これを酢酸エチルに溶かし
、水酸化ナトリウム（１Ｎ）で洗浄した。有機相を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナト
リウム）し、濾過し、溶媒を蒸発させて所望の生成物の４．２３ｇ（収率：６２
％）を得た。
【０１０９】
【化２３】
【０１１０】 実施例２ ２−エトキシ−３−｛３−［３−（４−メチルスルホニルオキシフ ェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパノール この化合物は、２−エトキシ−３−｛３−［３−（４−メチルスルホニルオキ
シフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピオン酸エチル（０．６４２ｇ，１．
４２ミリモル）とナトリウムボロヒドリド（９３．２６ｍｇ，２．４７ミリモル
）を使用して、実施例１に類似した方法で合成した。反応を２８時間後に止めて
、所望の生成物の０．５７４ｇ（収率：９９％）を得た。
【０１１１】
【化２４】
【０１１２】 出発材料 （ａ）３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチル エステル ３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１１．７ｇ；５５ミリモル）及び（１
，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリド
（２０．１ｇ；４６．８ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液へ、テ
トラメチルグアニジン（６．５ｇ；５６．６ミリモル）を０℃でゆっくりと加え
た。室温で一晩撹拌した後で、溶媒を減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテルを
加え、不溶性の物質を濾過して除いた。濾液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＴＨＦ（
０．５％）／ジクロロメタンを溶出液として使用するシリカゲルのクロマトグラ
フィーにより残渣を精製した。残るアルデヒドを、酸性亜硫酸ナトリウム／水及
びジエチルエーテルとともに２日間撹拌することによって除去した。相を分離し
、有機相を減圧下で蒸発させて、所望の生成物の１０．５ｇ（収率：６９％）を
得た。
【０１１３】
【化２５】
【０１１４】 （ｂ）２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル 化合物（ａ）（１０．４ｇ；３１．８ミリモル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（乾
燥、１０％）を使用して酢酸エチルにおいて大気圧で水素化した。この反応混合
物をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。出発材料が完全には
消費されなかったので、水素化を繰り返し、所望の生成物の７ｇ（収率：９２％
）を得た。
【０１１５】
【化２６】
【０１１６】 （ｃ）３−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）プロピルメタンスルホネ ート ３−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）プロピルメタンスルホネートは
、実施例８と同じ方法を使用して、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロ
パノールから合成した。
【０１１７】
【化２７】
【０１１８】 （ｄ）２−エトキシ−３−｛３−［３−（４−メチルスルホニルオキシフェニ ル）プロポキシ］フェニル｝プロピオン酸エチル 化合物（ｃ）（１．９０５ｇ；６．１８ミリモル）をアセトニトリル（１３ｍ
ｌ）に溶かし、２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸
エチル（１．４７ｇ；６．１８ミリモル）及び炭酸カリウム（２．５６ｇ；１８
．５４ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍｌ）混合物へ滴下した。この混合物
を５時間還流し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、水を加えた。この混合物をジ
クロロメタンで２回抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、溶媒を減圧
下で蒸発させた。ジエチルエーテル／石油エーテル（ジエチルエーテルの３３％
〜１００％勾配液）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製から
、所望の化合物の１．８０ｇ（収率：６５％）を得た。
【０１１９】
【化２８】
【０１２０】 実施例３ ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェ ニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパノール この化合物は、３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
フェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロピオン酸エチル（０．９９
４ｇ，２．１７２ミリモル）とナトリウムボロヒドリド（０．１６４ｇ，４．３
４ミリモル）を使用して、実施例１に類似した方法で合成した。反応を２１時間
後に止めて、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を亜硫酸ナトリウムと塩水
で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
ヘプタン：酢酸エチル（２：１〜１：２の勾配液）を溶出液として使用するシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、所望の生成物の０．５ｇ
（収率：５５％）を得た。
【０１２１】
【化２９】
【０１２２】 出発材料 （ａ）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチル エステル クロロホルム（８００ｍｌ）に溶かした４−ベンジルオキシベンズアルデヒド
（７５．６ｇ；０．３６モル）及び（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）
（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（１３０．７ｇ；０．３０４モル）の溶
液へ、テトラメチルグアニジン（４２．３ｇ；０．３７モル）を０℃でゆっくり
と加えた。室温で一晩撹拌した後で、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチ
ルエーテルに溶かし、不溶性の物質を濾過して除き、濾液を重炭酸ナトリウムで
洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。この方法をもう一回繰り返し、その
後で、この粗生成物を酸性亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液とともに一晩撹拌した
。固形の物質を濾過して除き、生成物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥（硫酸
マグネシウム）させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物の８５ｇ（収率
：７３％）を得た。
【０１２３】
【化３０】
【０１２４】 （ｂ）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル 化合物（ａ）（６２ｇ；０．１９モル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％）を
使用して、酢酸エチル（４００ｍｌ）において大気圧で水素化した。この混合物
をセライトに通して濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物の４５．６ｇ（収
率：１００％）を得た。
【０１２５】
【化３１】
【０１２６】 （ｃ）４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル ｐ−アミノフェネチルアルコール（５ｇ；３６ミリモル）のＴＨＦ混合物へ、
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．９５ｇ；３６ミリモル）を０℃で加えた。室
温で一晩撹拌した後で、溶媒を減圧下で蒸発させ、所望の生成物の８ｇ（収率：
９４％）を得た。
【０１２７】
【化３２】
【０１２８】 （ｄ）３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル ）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロピオン酸エチル 化合物（ｃ）（１．０３ｇ；４．３４ミリモル）及び（ｂ）（１．０３ｇ；４
．３４ミリモル）を、室温でアルゴン下、ジクロロメタンに溶かした。アゾジカ
ルボニルジピペリジン（１．６５ｇ；６．５ミリモル）に次いで、トリフェニル
ホスフィン（１．３７ｇ；５．２ミリモル）を加えた。室温で６時間撹拌した後
、溶媒を減圧下で蒸発させた。へプタン：酢酸エチル（２：１）を溶出液として
使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製から、所望の生成物の１．
７８ｇ（収率：８９％）を得た。
【０１２９】
【化３３】
【０１３０】 実施例３ａ ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフ ェニル）エトキシ］フェニル｝−（２Ｒ）−２−エトキシプロパノール ヘプタン及びイソプロパノール（１：１）を移動相として使用するキラル調製
用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０ｘ５０ｍｍ）を使用して、実施
例３のラセミ化合物を分離し、所望の生成物を純粋な鏡像異性体として得た。
【０１３１】
【化３４】
【０１３２】 実施例３ｂ ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフ ェニル）エトキシ］フェニル｝−（２Ｓ）−２−エトキシプロパノール ヘプタン及びイソプロパノール（１：１）を移動相として使用するキラル調製
用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０ｘ５０ｍｍ）を使用して、実施
例３のラセミ化合物を分離し、所望の生成物を純粋な鏡像異性体として得た。
【０１３３】
【化３５】
【０１３４】 実施例４ ３−［４−（２−｛４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェ ニル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロピルメタンスルホネート 実施例３（０．８１ｇ；２．０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし
、−２０℃へ冷やした。この混合物へトリエチルアミン（０．２４ｇ，２．４ミ
リモル）を滴下し、１０分後、撹拌しながらメタンスルホニルクロリド（０．２
７ｇ，２．４ミリモル）を加えた。４時間後、すべての出発材料が消費されてい
ることをＨＰＬＣでチェックした。塩酸（５ｍｌ）を加え、ＴＨＦを蒸発させ、
この残渣を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
蒸発させて、所望の生成物の１．０ｇ（収率：９９％）を得た。
【０１３５】
【化３６】
【０１３６】 実施例４ａ ３−［４−（２−｛４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフ ェニル｝エトキシ）フェニル］−（２Ｓ）−エトキシプロピルメタンスルホネー ト この化合物は、実施例３ｂを使用して、実施例４に使用されるのと類似の方法
で合成した（１．２７ｇ，収率９９％）。
【０１３７】
【化３７】
【０１３８】 実施例５ Ｓ−｛３−［４−（｛４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフ ェニル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロピルエタンチオエート 実施例４（０．７ｇ，１．４ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かし、セシウ
ムエタンチオエート（１．０ｇ，２．５ミリモル）を加えた。室温で４８時間撹
拌した後で、出発材料が消費されていることを、ＨＰＬＣを用いてチェックした
。水を加え、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物の０．５７ｇ（収率：８４％）を得た
。
【０１３９】
【化３８】
【０１４０】 実施例６ Ｎ−（４−２−［４（２−エトキシ−３−メルカプトプロピル）フ ェノキシ］エチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル 実施例５（０．３２ｇ，０．６６ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）に溶か
し、０℃へ冷やし、無水炭酸カリウム（０．１１ｇ，０．８６ミリモル）を加え
た。室温で１時間撹拌した後で、出発材料がすべて消費されていることを、ＨＰ
ＬＣを用いてチェックした。水を加え、メタノールを蒸発させて、酢酸エチルで
残渣を３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。アセ
トニトリル（８０％）／酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）を移動相として使用
する調製用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８，７μｍ，５０ｘ２５０ｍｍ）を
用いた粗生成物の精製により、所望の生成物の０．１６ｇ（収率：５２％）を得
た。
【０１４１】
【化３９】
【０１４２】 実施例７ Ｎ−［４−（２−（４−［（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（エチル チオ）プロピル］フェノキシ）エチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ ル 実施例４ａ（０．３２ｇ，０．６２ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）に溶か
し、ナトリウムチオエトキシド（０．２１ｇ，２．４９ミリモル）を加えた。室
温で２６時間撹拌した後で、出発材料がすべて消費されていることを、ＨＰＬＣ
を用いてチェックした。水を加え、メタノールを蒸発させて、酢酸エチルで残渣
を３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。アセトニ
トリル（７０〜１００％）／酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）を移動相として
使用する調製用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８，７μｍ，５０ｘ２５０ｍｍ
）を用いた粗生成物の精製により、所望の生成物の０．１７ｇ（収率：５７％）
を得た。
【０１４３】
【化４０】
【０１４４】 実施例８ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メチルスルホニルオキシフ ェニル｝エトキシ）フェニル−１−ヒドロキシプロパン ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メチルスルホニルオキシフェニル｝エ
トキシ）フェニル］プロピオン酸エチル（１．１ｇ；２．５ミリモル）をジクロ
ロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、−７８℃へ冷やした。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ；
５．８ｍｌ；５．８ミリモル）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で０．５
時間撹拌した後で、それを室温へ達せしめ、２時間後、出発材料がすべて消費さ
れていることを、ＨＰＬＣを用いてチェックした。この反応混合物を−４０℃へ
冷やし、硫酸（２％，５ｍｌ）で反応を止めた。塩酸（２Ｍ，１０ｍｌ）を加え
、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物の０．９７ｇ（収
率：９８％）を得た。
【０１４５】
【化４１】
【０１４６】 出発材料 （ａ）２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネー ト ４−ヒドロキシフェネチルアルコール（１５ｇ；０．１０８モル）をジクロロ
メタンに溶かした。０℃でトリエチルアミン（２７．３ｇ；０．２７モル）を加
え、次いでメタンスルホニルクロリド（２７．２ｇ；０．２３９モル）のジクロ
ロメタン溶液を加えた。この反応混合物を室温へ達せしめ、次いで室温で撹拌し
、ＴＬＣにより追跡した。この反応混合物を濾過した。濾液を水で洗浄し、相を
分離させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて所望の化合
物の２８ｇ（収率：８８％）を得た。
【０１４７】
【化４２】
【０１４８】 （ｂ）４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニルメタンスルホ ネート 化合物（ａ）（３０ｇ；０．１０２モル）をアセトニトリルに溶かし、４−ヒ
ドロキシベンズアルデヒド（３１．１ｇ；０．２５５モル）及び炭酸カリウム（
４１．４６ｇ；０．３モル）のアセトニトリル混合物へゆっくりと加え、（ａ）
が消費されるまで還流した。塩を濾過して除き、溶媒を減圧下で蒸発させて、ジ
クロロメタンを加えた。有機相を水で洗浄し、蒸発させた。ジクロロメタンを溶
出液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製から、所望の生
成物の２１．６ｇ（収率：６６％）を得た。
【０１４９】
【化４３】
【０１５０】 （ｃ）２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニ ル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル 化合物（ｂ）（４．４９ｇ；１４．０ミリモル）及び（１，２−ジエトキシ−
２−オキソエチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（５．６２ｇ；１３
．１ミリモル）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液へ、テトラメチルグアニジン（
１．７３ｇ；１５．０ミリモル）を０℃でゆっくりと加えた。室温で一晩撹拌し
た後で、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣へジエチルエーテルを加えると、トリ
フェニルホスフィンオキシドが白色の結晶として結晶化し、これを濾過して除い
た。濾液を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル／ヘプタン（１．２５〜１００％の
勾配液）を溶出液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を
精製した。静置すると、粗生成物が結晶化した。再結晶により白色の結晶として
所望の生成物の２．１８ｇ（収率：３５％）を得た。
【０１５１】
【化４４】
【０１５２】 （ｄ）２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メチルスルホニルオキシフェニ ル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸エチル 化合物（ｃ）（１．４７ｇ；３．３８ミリモル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（０
．７４ｇ，５％）を使用して、酢酸エチル（５０ｍｌ）において大気圧で３時間
水素化した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、所望の生成物の１．４４ｇ（収率：９８％
）を得た。
【０１５３】
【化４５】
【０１５４】 実施例９ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メチルスルホニルオキシフ ェニル｝エトキシ）フェニル］−１−メトキシプロパン 実施例８（０．４５ｇ；１．２ミリモル）をアセトン（１０ｍｌ）に溶かし、
ヨウ化メチル（１．７８ｇ；１２．５ミリモル）と酸化銀（２．６４ｇ；１１．
４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で撹拌した。４８時間後、出発材
料がすべて消費されていることを、ＨＰＬＣを用いてチェックした。この反応混
合物をセライトに通して濾過し、アセトンを蒸発させ、アセトニトリル（６５％
）／酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）を移動相として使用する調製用ＨＰＬＣ
（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８，７μｍ，５０ｘ２５０ｍｍ）を用いた粗生成物の精
製により、所望の生成物の０．３９ｇ（収率：８４％）を得た。
【０１５５】
【化４６】
【０１５６】 実施例１０ ２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メチルスルホニルオキシフ ェニル）エトキシ］フェニル｝プロパノール ２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）エチ
ル］フェニル｝プロピオン酸エチル（３．０ｇ，７．２ミリモル）のメタノール
（４０ｍｌ）溶液へ、ナトリウムボロヒドリド（１．３７ｇ，３６ミリモル）を
少しずつ加えた。加えた後で、この混合物を２時間撹拌した。次いで、この混合
物へ塩酸（１０％）を滴下し、ｐＨ＝４〜５とした。この反応混合物を減圧下で
蒸発させてメタノールを除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチ
ル溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し
た。酢酸エチル／ヘプタン（２０：８０〜６０：４０）を溶出液として使用する
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を処理し、所望の生成物の１．９
ｇ（収率：７０％）を得た。
【０１５７】
【化４７】
【０１５８】 出発材料 （ａ）２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル ）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル ４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニルメタンスルホネート
（２ｇ；６．２４ミリモル）、シアノ酢酸エチル（１．４１ｇ；１２．４８ミリ
モル）及び酢酸ナトリウム（１．３４ｇ；１５．６ミリモル）の混合物を１２０
℃まで加熱した。次いで、加熱して融けたこの混合物を冷却した。ジクロロメタ
ンを加え、この溶液を水及び塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘプタン：酢酸エチル（９：１〜１：
１の勾配液）を溶出液として使用するシリカゲルで粗生成物をクロマトグラフ処
理した後で、結晶化により、所望の生成物の１．９８ｇ（収率：７７％）を得た
。
【０１５９】
【化４８】
【０１６０】 （ｂ）２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチル 化合物（ａ）（１．６９ｇ；４．０７ミリモル）及び１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチル（２．０６ｇ；８．１４
ミリモル）の混合物を減圧下でゆっくり加熱して１９０℃以上にし、次いで室温
へ冷やした。ヘプタン：酢酸エチル（２：１〜１：１の勾配液）を溶出液として
使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製し、所望の
生成物の１．５５ｇ（収率：９１％）を得た。
【０１６１】
【化４９】
【０１６２】 実施例１１ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−エチルオキシフェニル） エトキシ］フェニル｝プロパノール ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−エチルオキシフェニル）エトキシ］フ
ェニル｝プロピオン酸エチル（０．９２５ｇ，２．３９３ミリモル）とナトリウ
ムボロヒドリド（０．１５７ｇ，４．１４ミリモル）を使用する実施例１の製法
に類似した方法で、反応を２４時間後に止め、所望の生成物の０．７２３ｇ（収
率：８９％）を得た。
【０１６３】
【化５０】
【０１６４】 出発材料 （ａ）２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−エチルオキシフェニル）エトキ シ］フェニル｝プロピオン酸エチル この化合物は、２−［４−エトキシフェニル］エタノール（３．４３１ｇ，２
０．６４ミリモル）と２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ン酸エチル（４．９１９ｇ，２０．６４ミリモル）を使用して、実施例３（ｄ）
の製法に類似した方法で合成した。ヘプタン：酢酸エチル（１：１〜３：５の勾
配液）を溶出液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製から
、所望の生成物の６．３ｇ（収率：７９％）を得た。
【０１６５】
【化５１】
【０１６６】 実施例１３ １−シアノ−２−［４−（２−｛４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ ルボニルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］−１−エトキシエタン １−カルバモイル−２−［４−（２−｛４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］−１−エトキシエタン（０．６３ｇ，
１．４７ミリモル）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶かし、ピリジン（０．３５ｇ
，４．４１ミリモル）を加えた。この混合物を超音波浴に５分間置き、次いでト
リフルオロ酢酸無水物（０．３７ｇ，１．７６ミリモル）を加えた。室温で１６
時間撹拌した後で、出発材料がすべて消費されていることを、ＨＰＬＣを用いて
チェックした。炭酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。アセトニトリル（７０〜８０
％）／酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）を移動相として使用する調製用ＨＰＬ
Ｃ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８，７μｍ，５０ｘ２５０ｍｍ）を用いた粗生成物の
精製により、所望の生成物の０．４７ｇ（収率：７５％）を得た。
【０１６７】
【化５２】
【０１６８】 出発材料 （ａ）１−カルバモイル−２−［４−（２−｛４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ ルボニルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］−１−エトキシエタン ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エト
キシ］フェニル｝−２−エトキシプロピオン酸（１．１８ｇ，２．７５ミリモル
）とベンゾトリアゾル−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフ
ルオロリン酸（１．４３ｇ，２．７５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶
かした。この混合物へアンモニアガスを泡立てて５分間通した。室温で１６時間
撹拌した後で、すべての出発材料が消費されていることを、ＨＰＬＣを用いてチ
ェックした。水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再び溶かし、ジクロロメタン：メタノー
ル（０〜５％）の勾配系を使用するシリカのクロマトグラフィーにより、所望の
生成物の１．０４ｇ（収率：８５％）を得た。
【０１６９】
【化５３】
【０１７０】 （ｂ）３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル ）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロピオン酸 ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エト
キシ］フェニル｝−２−エトキシプロピオン酸エチル（０．７７ｇ；１．６８ミ
リモル）のＴＨＦ（７．６ｍｌ）溶液へ水酸化リチウム水和物（７７ｍｇ：１．
８５ミリモル）／水（５．５ｍｌ）をゆっくり加えた。室温で４時間撹拌した後
で、この反応混合物を冷凍庫に４日間保存した。ＴＨＦを減圧下蒸発により除去
した。さらに水を加え、この混合物を塩酸でｐＨ１へ酸性化した。酢酸エチルで
生成物を抽出し、水で２回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、溶媒
を減圧下で蒸発させて、所望の生成物の０．７１２ｇ（収率：９８．７％）を得
た。
【０１７１】
【化５４】
【０１７２】 実施例１３ ４−（２−｛４−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−エトキシプロピ ル］フェノキシ｝エチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−３−［４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ］フェニル｝エトキシ）フェニル］−２−エトキシプロピルメタンスルホネー
ト（実施例４ａに記載）（０．４３ｇ，０．８７ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（５ｍ
ｌ）に溶かした。アジ化ナトリウム（０．２３ｇ，３．５０ミリモル）を加え、
この反応混合物を８０℃へ加熱し、一晩撹拌した。この反応を水で止め、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸
発させた。この粗生成物を乾燥ジエチルエーテルに溶かし、ＬＡＨ（０．１０ｇ
，２．６ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル（５０ｍｌ）溶液へ加えた。１時間
後、この反応を、水（０．５ｍｌ）、５Ｍ ＮａＯＨ（１ｍｌ）、及び再度の水
（０．５ｍｌ）で止めた。この混合物を半時間撹拌し、白色の沈殿物を濾過して
除き、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物の０．６３ｇ（
収率：７２％）を得た。
【０１７３】
【化５５】
【０１７４】 実施例１４ Ｎ−（４−｛２−［４−（２−シアノ−３−ヒドロキシプロピル ）フェノキシ］エチル｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド ２−シアノ−３−（４−｛２−［４−（イソブチリルアミノ）フェニル］エト
キシ｝フェニル）プロピオン酸エチル（０．５ｇ，１．２２ミリモル）をメタノ
ール（１０ｍｌ）に溶かした。ナトリウムボロヒドリド（０．２４ｇ，６．３４
ミリモル）を慎重に加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で
蒸発させた。この残渣へ酢酸エチルと水を加えた。分離後、有機相を０．３Ｍ塩
酸、水及び塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル／ヘプタン
を溶出液として使用するシリカゲルで残渣をカラムクロマトグラフ処理し、所望
の生成物の０．３３ｇ（収率：７４％）を得た。
【０１７５】
【化５６】
【０１７６】 出発材料 （ａ）Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−メチルプロパン アミド ４−アミノフェニルエチルアルコール（２１ｇ，０．１５３モル）をアセトン
（２００ｍｌ）に溶かした。この溶液を還流加熱し、２−メチルプロピオンアル
デヒド（２４．１５ｇ，０．１５３モル）を滴下した。この混合物を１時間還流
加熱したが、ＨＰＬＣはこの反応が完全ではないことを示した。２−メチルプロ
ピオンアルデヒドをさらに（１．０ｇ）加え、これをさらに１．５時間還流した
。次いで、この反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。この残渣を温ジクロロメ
タン（１５０ｍｌ）に溶かし、次いで室温へ冷やした。ヘプタン（２００ｍｌ）
をこの溶液へ滴下すると、結晶が生じた。この結晶を濾過し、ヘプタンで洗浄し
た。表題生成物の３０．７ｇ（収率：９７％）を得た。
【０１７７】
【化５７】
【０１７８】 （ｂ）２−シアノ−３−（４−｛２−［４−（イソブチリルアミノ）フェニル ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチル ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル（１ｇ，４
．５６ミリモル）とＮ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−メチ
ルプロパンアミド（１．４２ｇ，６．８５ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍ
ｌ）に溶かした。次いで、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．
３ｇ，９．１２ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２．４ｇ，９．１５ミリ
モル）をそれぞれ加えた。この混合物を一晩撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で
蒸発乾固させた。酢酸エチル／ヘプタンを溶出液として使用するシリカゲルで残
渣をカラムクロマトグラフ処理し、所望の生成物の０．５ｇ（収率：２７％）を
得た。
【０１７９】
【化５８】
【０１８０】 実施例１５ ２−｛４−［２−（４−エチルフェニル）エトキシ］ベンジル｝ −３−ヒドロキシプロパンニトリル ２−シアノ−３−｛４−［２−（４−エチルフェニル）エトキシ］フェニル｝
プロピオン酸メチル（０．３１ｇ，０．９ミリモル）をメタノールに溶かした。
ナトリウムボロヒドリド（０．１７ｇ，４．５ミリモル）を加え、すべての出発
材料が消費されていることをＴＬＣが示すまで、この反応混合物を撹拌した。Ｈ
Ｃｌ（１Ｍ）をｐＨが約４〜５になるまで加えた。メタノールを蒸発させ、残渣
を酢酸エチルで抽出した。後処理と精製により、２−｛４−［２−（４−エチル
フェニル）エトキシ］ベンジル｝−３−ヒドロキシプロパンニトリルの０．１５
ｇ（５４％）を得た。
【０１８１】
【化５９】
【０１８２】 出発材料 （ａ）２−シアノ−３−｛４−［２−（４−エチルフェニル）エトキシ］フェ ニル｝プロピオン酸メチル ２−（４−エチルフェニル）エタノール（０．８ｇ，５．３ミリモル）と２−
シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．９ｇ，４．
４ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かした。トリフェニルホス
フィン（２．３ｇ，８．８ミリモル）を加えた後で、ＡＤＤＰ（２．２２ｇ，８
．８ミリモル）を加えると、暗橙色の溶液を生じた。この反応混合物を一晩撹拌
し、次いで濾過し、蒸発させた。ジクロロメタン及びジエチルエーテルの混合物
で残渣を処理し、もう一度濾過した。ＳｉＯ2をこの濾液へ加え、次いでこれを
蒸発させた。ジエチルエーテル／ペンタン（１：１）を用いた残渣のクロマトグ
ラフィーにより、２−シアノ−３−｛４−［２−（４−エチルフェニル）エトキ
シ］フェニル｝プロピオン酸メチルの０．３１ｇ（２０．８％）を生じた。
【０１８３】
【化６０】
【０１８４】 実施例１６ ３−（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エトキ シ｝フェニル）−２−（フェニルチオ）プロパン−１−オール ３−（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エトキシ｝フェニル
）−２−（フェニルチオ）プロピオン酸エチル（０．５８ｇ，１．２０ミリモル
）を乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かした。この溶液を−７８℃へ冷やし
、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍヘキサン溶液、３．０ｍｌ，３．０ミリモル）を加えた
。この冷却剤を２０分後に除去した。２時間後、この反応混合物を氷浴上で冷や
してからＨＣｌ（１Ｍ，１５ｍｌ）を加えた。この混合物をジクロロメタンで抽
出し、有機相を水（１５ｍｌ）で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。蒸発に
より、無色のオイルとして所望の生成物の０．５５４ｇ（約１００％）を得た。
【０１８５】
【化６１】
【０１８６】 この出発材料は、ＷＯ９９６２８７１号の優先出願に記載されている。
【０１８７】 実施例１７ ２−（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エトキ シ｝ベンジル）ブタン−１−オール ２−（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エトキシ｝ベンジル
）ブタン酸メチル（０．４０ｇ；１．０２ミリモル）を乾燥塩化メチレン（１０
ｍｌ）に溶かし、−７８℃へ冷やした。１Ｍ ＤＩＢＡＨ（３．００ｍｌ；３．
００ミリモル）をゆっくり加え、この反応物を一晩撹拌し、室温へ達せしめた。
この反応混合物を−１０℃へ冷やし、塩酸（２Ｍ，５ｍｌ）で反応を止め、塩化
メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。アセトニトリル
（５０％）／酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）を移動相として使用する調製用
ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８，７μｍ，５０ｘ２５０ｍｍ）を用いた粗生
成物の精製により、所望の生成物の０．２４ｇ（収率：６３％）を得た。
【０１８８】
【化６２】
【０１８９】 出発材料 （ａ）２−（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エトキシ｝ベ ンジル）ブタン酸メチル ２−（４−ヒドロキシベンジル）ブタン酸メチル（０．５０ｇ；２．５ミリモ
ル）と２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノール（０．５２ｇ，２
．５ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に混合した。ＡＤＤＰ（０．７６
ｇ，３．０ミリモル）を加えた後で、トリフェニルホスフィン（０．７９ｇ，３
．０ミリモル）を加えた。この反応を１６時間後に中断した。この反応で形成さ
れるトリフェニルホスフィンを濾過して除き、濾液を蒸発させた。メタノール及
びジクロロメタンの０〜３２％勾配溶出による粗製物質のクロマトグラフィーか
ら、所望の生成物の０．６４ｇ（収率：６６％）を得た。
【０１９０】
【化６３】
【０１９１】 実施例１８ ２−（４−｛２−［４−（メトキシメチル）フェニル］エトキシ ｝ベンジル）ブタン−１−オール この化合物は、２−（４−｛２−［４−（メトキシメチル）フェニル］エトキ
シ｝ベンジル）ブタン酸メチル（０．４２７ｇ，１．２０ミリモル）とＤＩＢＡ
Ｌ（１Ｍ，４．７６ｍｌ，４．７６ミリモル）を使用して実施例１７に類似した
方法で合成し、所望の生成物の０．３８３ｇ（収率：９７％）を得た。
【０１９２】
【化６４】
【０１９３】 出発材料 （ａ）［４−（メトキシメチル）フェニル］酢酸 ４−（ブロモメチル）フェニル酢酸（４．８５ｇ，２１．１７ミリモル）、ナ
トリウムメトキシド（３０％／メタノール、約１２ｍｌ，約６５ミリモル）及び
メタノール（３０ｍｌ）を混合し、一晩還流した。この反応混合物を室温へ冷や
し、次いでＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。メタノールを蒸発させた。水を加え、
この反応混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。蒸発により、所望の生成物の３．６ｇ（９４．４
％）を得た。
【０１９４】
【化６５】
【０１９５】 （ｂ）２−［４−（メトキシメチル）フェニル］エタノール ［４−（メトキシメチル）フェニル］酢酸（３．６ｇ，２０ミリモル）をＴＨ
Ｆ（１００ｍｌ）に溶かし、氷浴で冷やした．ＢＨ3ｘＴＨＦ（１Ｍ，４０ｍｌ
，４０ミリモル）を加えた。この反応混合物を６時間撹拌し、次いでＨＣｌ（１
Ｍ，８０ｍｌ）と水（約１００ｍｌ）で反応を止めた。ＴＨＦを蒸発させ、ジク
ロロメタン及び酢酸エチルで残渣を抽出した。相を分離させ、有機相をＨＣｌ（
０．３Ｍ，１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。蒸発により、所望
の生成物の３．３１ｇ（９９．６％）を得た。
【０１９６】
【化６６】
【０１９７】 （ｃ）２−（４−｛２−［４−（メトキシメチル）フェニル］エトキシ｝ベン ジル）ブタン酸メチル ＡＤＤＰ（１．２３ｇ，４．８９ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１．
０３ｇ，３．９２ミリモル）を、２−［４−（メトキシメチル）フェニル］エタ
ノール（０．５４ｇ，３．２６ミリモル）及び２−（４−ヒドロキシベンジル）
ブタン酸メチル（０．６８ｇ，３．２６ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（１０
ｍｌ）溶液へアルゴン下で加えた。５分後、さらにジクロロメタン（１０ｍｌ）
を加えた。この反応混合物を室温で５．５時間撹拌し、次いで濾過した。ヘプタ
ン：酢酸エチル（１：１）を溶出液として使用するシリカゲルのクロマトグラフ
ィーによる精製から生成物及び出発材料の混合物を得て、これを酢酸エチルに溶
かし，１Ｎ 水酸化ナトリウムで３回洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（
硫酸ナトリウム）させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、所望の生成物の０．２７ｇ（
収率：６０％）を得た。
【０１９８】
【化６７】
【０１９９】 実施例１９ Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−｛２−［４−（メトキシメチ ル）フェニル］エトキシ｝ベンジル）エチル］−２−メチルプロパンアミド Ｎ−イソブチリル−Ｏ−｛２−［４−（メトキシメチル）フェニル］エチル｝
チロシン（０．４ｇ，１ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ，乾燥）に溶かし
た。ピリジン（８５ｍｌ，１．０５ミリモル、乾燥）を加えた。この混合物を−
２０℃へ冷やした。アルゴン気体下で、シアヌル酸フルオリド（２００ｍｌ，２
．２ミリモル）を加えた。この混合物を−２０℃〜−７℃で１時間撹拌した後で
、氷冷水（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えた。相を分離させた
。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、氷冷水（１０ｍｌ）で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、約３ｍｌへ濃縮した。ナトリウムボロヒドリ
ド（７６ｍｇ，２ミリモル）を加え、次いでメタノール（２ｍｌ）を１５分以内
に滴下した。さらに１５分撹拌した後で、この混合物を硫酸水素カリウム（２Ｍ
，２ｍｌ）と水（１５ｍｌ）で中和した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させた
。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸水素カ
リウム（１Ｍ，２０ｍｌ）、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた
。溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル／ヘプタン／イソプロピルアルコール
（４５：４５：１０）を溶出液として使用するシリカゲルで残渣をカラムクロマ
トグラフ処理し、所望の生成物、０．２２ｇ（収率５７％）を得た。
【０２００】
【化６８】
【０２０１】 出発物質 （ａ）Ｎ−イソブチリルチロシン酸メチル 炭酸ナトリウム（５．７８ｇ，０．０５４モル）／水（５０ｍｌ）を、チロシ
ンメチルエステル塩酸（２５ｇ，０．１０８モル）／ジクロロメタン（５００ｍ
ｌ）へ加えた。この混合物を激しく撹拌し、０℃へ冷やした。イソブチルクロリ
ド（１２．３ｍｌ，０．１１９モル）と炭酸ナトリウム（８．５８ｇ／水５０ｍ
ｌ，０．０８１モル）を２つの付属漏斗からそれぞれ滴下した。生じた混合物を
０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完全でないこと
を示した。さらにイソブチリルクロリド（６．１５ｍｌ，０．０５９モル）と炭
酸ナトリウム（５．７８ｇ／水５０ｍｌ，０．０５４モル）を滴下した。この混
合物をさらに６時間撹拌し、次いで濾過した。結晶を水及びジエチルエーテルで
洗浄した。白色の結晶生成物（２７ｇ）を得た。収率：９４％。
【０２０２】
【化６９】
【０２０３】 （ｂ）Ｎ−イソブチリル−Ｏ−｛２−［４−（メトキシメチル）フェニル］エ チル｝チロシン酸メチル ２−［４−（メトキシメチル）フェニル］エタノール（０．６ｇ，３．６１ミ
リモル）とＮ−イソブチリルチロシン酸メチル（１．１５ｇ，４．３４ミリモル
）をジクロロメタン（２０ｍｌ，乾燥）に混合した。次いで、１，１’−（アゾ
ジカルボニル）ジピペリジン（１．１ｇ，４．３６ミリモル）とトリフェニルホ
スフィン（１．１４ｇ，４．３５ミリモル）をそれぞれ加えた。この混合物を室
温で一晩撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固させた。酢酸エチル／ヘプ
タン（５：９５〜５０：５０の勾配液）を溶出液として使用するシリカゲルで残
渣をカラムクロマトグラフ処理し、所望の生成物の０．７１ｇ（収率：４８％）
を得た。
【０２０４】
【化７０】
【０２０５】 （ｃ）Ｎ−イソブチリル−Ｏ−｛２−［４−（メトキシメチル）フェニル］エ チル｝チロシン Ｎ−イソブチリル−Ｏ−｛２−［４−（メトキシメチル）フェニル］エチル｝
チロシン酸メチル（０．７ｇ，１．６９ミリモル）をジオキサン（６ｍｌ）に溶
かした。水酸化リチウム一水和物（０．２５ｇ，５．９５ミリモル）／水（６ｍ
ｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、次いで水で希釈し、減圧下で蒸発させ
てジオキサンを除去した。１Ｍ塩酸で残渣を約３のｐＨへ酸性化し、次いでジク
ロロメタンで２回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。次いで、溶媒を蒸発させて、所望の生成物の０．６７ｇ（収率：９９％）を
得た。
【０２０６】
【化７１】
【０２０７】 実施例２０ Ｎ−（１−｛４−［２−（４−エトキシフェニル）エトキシ］ベ ンジル｝−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパンアミド Ｏ−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］−Ｎ−イソブチリルチロシン（
１８６ｍｇ，０．４７ミリモル）をジクロロメタン（１．５ｍｌ，乾燥）に溶か
した。ピリジン（４０ｍｌ，０．５ミリモル、乾燥）を加えた。この混合物を−
２０℃へ冷やした。不活性気体下で、シアヌル酸フルオリド（９０ｍｌ，１ミリ
モル）を加えた。この混合物を−２０℃で１時間撹拌した後で、氷冷水（１０ｍ
ｌ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）を加えた。相を分離させた。水相をジクロロ
メタン（１５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、氷冷水（１０ｍｌ）で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、約２ｍｌへ濃縮した。ナトリウムボロヒドリド（
３８ｍｇ，１ミリモル）を加え、次いでメタノール（１ｍｌ）を１０分以内に滴
下した。さらに１０分撹拌した後で、この混合物を２Ｍ硫酸水素カリウムと水で
中和した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ
ｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸水素カリウム（１Ｍ，１５ｍｌ）、水
及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。
酢酸エチル／ヘプタン／イソプロピルアルコール（４５：４５：１０）を溶出液
として使用するシリカゲルで残渣をカラムクロマトグラフ処理し、所望の生成物
、０．１２ｇ（収率６７％）を得た。
【０２０８】
【化７２】
【０２０９】 出発材料 （ａ）Ｏ−［２−（４−（エトキシフェニル）エチル］−Ｎ−イソブチリルチ ロシン酸メチル ４−エトキシ−フェネチルアルコール（０．６ｇ，３．６１ミリモル）とＮ−
イソブチリルチロシン酸メチル（１．１５ｇ，４．３４ミリモル）をジクロロメ
タン（２０ｍｌ，乾燥）に混合した。次いで、１，１’−（アゾジカルボニル）
ジピペリジン（１．１ｇ，４．３６ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１．
１４ｇ，４．３５ミリモル）をそれぞれ加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し
、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル／ヘプタン（１０：９０〜
５０：５０の勾配液）を溶出液として使用するシリカゲルで残渣をカラムクロマ
トグラフ処理し、所望の生成物の０．７５ｇ（収率：５０％）を得た。
【０２１０】
【化７３】
【０２１１】 （ｂ）Ｏ−［２−（４−（エトキシフェニル）エチル］−Ｎ−イソブチリルチ ロシン Ｏ−［２−（４−（エトキシフェニル）エチル］−Ｎ−イソブチリルチロシン
酸メチル（０．２５ｇ，０．６１ミリモル）をジオキサン（４ｍｌ）に溶かした
。水酸化リチウム一水和物（０．１ｇ，２．３８ミリモル）／水（４ｍｌ）を加
えた。この混合物を一晩撹拌し、次いで１Ｍ塩酸で約３〜４のｐＨへ酸性化した
。減圧下での蒸発によりジオキサンを除去した。残渣を水で希釈し、次いでジク
ロロメタンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
次いで、溶媒を蒸発させて、所望の生成物の０．２５ｇ（収率：１００％）を得
た。
【０２１２】
【化７４】
【０２１３】 実施例２１ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−エチルフェニル）エトキ シ］フェニル｝プロパン−１−オール ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−エチルフェニル）エトキシ］フェニル
｝プロピオン酸（０．４８ｇ，１．４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍ
ｌ，乾燥）に溶かし、それを氷浴で冷やした。ボラン−テトラヒドロフラン錯体
（１Ｍ／テトラヒドロフラン、３ｍｌ，３ミリモル）を加えた。この添加後、氷
浴を外した。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで１Ｍ塩酸と水で反応
を止めた。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。
【０２１４】 残渣を水で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、溶媒を蒸発させた。所望の生成物（０
．４２ｇ）を得た。収率：９１％。
【０２１５】
【化７５】
【０２１６】 出発材料 （ａ）２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−エチルフェニル）エトキシ］フ ェニル｝プロピオン酸エチル ４−エチル−フェニルアルコール（０．４５ｇ，３ミリモル）と２−エトキシ
−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル（０．８６ｇ，３．６ミ
リモル）をジクロロメタン（１５ｍｌ，乾燥）に混合した。次いで、１，１’−
（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．９１ｇ，３．６ミリモル）とトリフェ
ニルホスフィン（０．９５ｇ，３．６ミリモル）をそれぞれ加えた。この混合物
を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固させた。酢酸エチル／
ヘプタン（１０：９０〜５０：５０の勾配液）を溶出液として使用するシリカゲ
ルで残渣をカラムクロマトグラフ処理し、所望の生成物の０．４９ｇ（収率：４
４％）を得た。
【０２１７】
【化７６】
【０２１８】 （ｂ）２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−エチルフェニル）エトキシ］フ ェニル｝プロピオン酸 ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−エチルフェニル）エトキシ］フェニル
｝プロピオン酸エチル（０．４８ｇ，１．３ミリモル）をジオキサン（５ｍｌ）
に溶かした。水酸化リチウム一水和物（０．２ｇ，４．７６ミリモル）／水（５
ｍｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、次いで１Ｍ塩酸で約３〜４のｐＨへ
酸性化した。減圧下での蒸発によりジオキサンを除去した。残渣を水で希釈し、
次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させた。次いで、溶媒を蒸発させて、所望の生成物の０．４８ｇ（収率：１０
０％）を得た。
【０２１９】
【化７７】
【０２２０】 実施例２２ ２−（フェニルチオ）−３−（４−｛２−［４−（フェニルチオ ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン−１−オール ２−（フェニルチオ）−３−（４−｛２−［４−（フェニルチオ）フェニル］
エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチル（０．６５ｇ，１．２６ミリモル）を
アルゴン下で乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かした。この溶液を−７８℃
へ冷やし、次いでＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍヘキサン溶液、２．６ｍｌ，２．９０ミ
リモル）を加えた。この冷却剤を０．５時間後に除去し、３時間後にＮＨ4Ｃｌ
（２Ｍ，３０ｍｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）を加えた。生じた混合物を吸
引濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン及び酢酸エチルで洗浄した。濾
液の相を分離させ、有機相を水で洗浄し、次いで乾燥させた。ヘプタン：ジエチ
ルエーテル（３：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーの後で所望の生成
物を収率６２％（０．３７３ｇ）で得た。
【０２２１】
【化７８】
【０２２２】 この出発材料は、ＷＯ９９６２８７１号の優先出願に記載されている。
【０２２３】 実施例２３ ４−［２−（４−｛３−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−エ トキシプロピル｝フェノキシ）エチル］−Ｎ−メチルアニリン ４−［２−（４−｛３−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−エトキシ−３−
オキソプロピル｝フェノキシ）エチル］フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（５．２ｇ，９．５ミリモル）を乾燥ＴＨＦに溶かし、０℃へ冷やした。ボラン
−メチルスルフィド（２Ｍ，１１．９ｍｌ，２３．８ミリモル）を滴下した。こ
の反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後で、それを室温へ達せしめ、次いで
５時間還流した。反応を水で止め、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥させて、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再び溶かし、酢酸エチル：ヘプ
タン（０〜１００％）の勾配系を使用するシリカのクロマトグラフィーにより所
望の生成物の２．５５ｇ（収率：４９％）を得た。
【０２２４】
【化７９】
【０２２５】 出発材料 （ａ）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチル エステル クロロホルム（８００ｍｌ）に溶かした４−ベンジルオキシベンズアルデヒド
（７５．６ｇ；０．３６モル）及び（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）
（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（１３０．７ｇ；０．３０４モル）の溶
液へ、テトラメチルグアニジン（４２．３ｇ；０．３７モル）を０℃でゆっくり
と加えた。室温で一晩撹拌した後で、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチ
ルエーテルに溶かし、不溶性の物質を濾過して除き、濾液を重炭酸ナトリウムで
洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。この方法をもう一回繰り返し、その
後で、この粗生成物を酸性亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液とともに一晩撹拌した
。固形の物質を濾過して除き、生成物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥（硫酸
マグネシウム）させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物の８５ｇ（収率
：７３％）を得た。
【０２２６】 （ｂ）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル 化合物（ａ）（６２ｇ；０．１９モル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％）を
使用して、酢酸エチル（４００ｍｌ）において大気圧で水素化した。この混合物
をセライトに通して濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物の４５．６ｇ（収
率：１００％）を得た。
【０２２７】
【化８０】
【０２２８】 （ｃ）４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル ｐ−アミノフェネチルアルコール（５ｇ；３６ミリモル）のＴＨＦ混合物へ、
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．９５ｇ；３６ミリモル）を０℃で加えた。室
温で一晩撹拌した後で、溶媒を減圧下で蒸発させ、所望の生成物の８ｇ（収率：
９４％）を得た。
【０２２９】
【化８１】
【０２３０】 （ｄ）３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル ）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロピオン酸エチル 化合物（ｃ）（１．０３ｇ；４．３４ミリモル）及び（ｂ）（１．０３ｇ；４
．３４ミリモル）を、室温でアルゴン下、ジクロロメタンに溶かした。アゾジカ
ルボニルジピペリジン（１．６５ｇ；６．５ミリモル）に次いで、トリフェニル
ホスフィン（１．３７ｇ；５．２ミリモル）を加えた。室温で６時間撹拌した後
、溶媒を減圧下で蒸発させた。へプタン：酢酸エチル（２：１）を溶出液として
使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製から、所望の生成物の１．
７８ｇ（収率：８９％）を得た。
【０２３１】
【化８２】
【０２３２】 （ｅ）３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル ）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロピオン酸 ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エト
キシ］フェニル｝−２−エトキシプロピオン酸エチル（０．７７ｇ；１．６８ミ
リモル）のＴＨＦ（７．６ｍｌ）溶液へ水酸化リチウム水和物（７７ｍｇ：１．
８５ミリモル）／水（５．５ｍｌ）をゆっくり加えた。室温で４時間撹拌した後
で、この反応混合物を冷凍庫に４日間保存した。ＴＨＦを減圧下蒸発により除去
した。さらに水を加え、この混合物を塩酸でｐＨ１へ酸性化した。酢酸エチルで
生成物を抽出し、水で２回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、溶媒
を減圧下で蒸発させて、所望の生成物の０．７１２ｇ（収率：９８．７％）を得
た。
【０２３３】
【化８３】
【０２３４】 （ｆ）４−［２−（４−｛３−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−エトキシ −３−オキソプロピル｝フェノキシ）−エチル］フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ −ブチル ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エト
キシ］フェニル｝−２−エトキシプロピオン酸（６．０９ｇ；１４．２ミリモル
）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶かし、この溶液を０℃へ冷やした。ＤＣ
Ｃ（３．５１ｇ；１７ミリモル）、ＨＯ−Ｓｕ（１．９６ｇ；１７ミリモル）及
びＤＩＰＥＡ（２．２ｇ；１７ミリモル）を加え、１５分撹拌した後でＮ−エチ
ルベンジルアミン（２．７２ｇ；１７ミリモル）を加えた。この反応混合物を一
晩撹拌し、次いで濾過し、蒸発させた。塩酸（２Ｍ，２００ｍｌ）を残留オイル
へ加え、次いで、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘプタ
ン：酢酸エチル（１．２５〜１００％）の勾配溶出液を用いるシリカゲルで残渣
をクロマトグラフ処理する技術により、所望の生成物の５．３２ｇ（収率：６８
．５％）を得た。
【０２３５】
【化８４】
【０２３６】 実施例２４ ４−［２−（４−｛３−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−エ トキシプロピル｝フェノキシ）エチル］フェニル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒ ｔ−ブチル 実施例１（２．５５ｇ，５．７１ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かし、
水（２０ｍｌ）に溶かした水酸化ナトリウム（０．２３ｇ，５．７ミリモル）と
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ，５．７ミリモル）を加えた。室温で
４８時間撹拌した後で、出発材料がすべて消費されていることを、ＨＰＬＣを用
いてチェックした。水を加え、ＴＨＦを蒸発させて、酢酸エチルで残渣を３回抽
出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。アセトニトリル（
６０〜８０％）／酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）を移動相として使用する調
製用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８，１０μｍ，５０ｘ５００ｍｍ）を用い
た粗生成物の精製により、所望の生成物の２．２８ｇ（収率：６９％）を得た。
【０２３７】
【化８５】
【０２３８】 実施例２５ ４−［２−｛４−［２−エトキシ−３−（エチルアミノ）プロピ ル］フェノキシ｝エチル］フェニル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル 実施例２（１．０ｇ，１．８ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）に溶かし
た。酢酸（０．１２ｇ，１．８ミリモル）とパラジウム／活性炭（５％，０．５
ｇ）を加えた。この混合物を水素下、室温で撹拌した。１６時間後、出発材料が
すべて消費されていることを、ＨＰＬＣを用いてチェックした。
【０２３９】 この反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルで残
渣を３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、所望の
生成物の０．７４ｇ（収率：８４％）を得た。
【０２４０】
【化８６】
【０２４１】 実施例２６ ４−［２−（４−｛３−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−エ トキシプロピル｝フェノキシ）エチル］−Ｎ−メチルアニリン ４−［２−（４−｛３−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−エトキシ−３−
オキソプロピル｝フェノキシ）エチル］フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（５．２ｇ，９．５ミリモル）を乾燥ＴＨＦに溶かし、０℃へ冷やした。ボラン
−メチルスルフィド（２Ｍ，１１．９ｍｌ，２３．８ミリモル）を滴下した。こ
の反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後で、それを室温へ達せしめ、次いで
５時間還流した。反応を水で止め、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥させて、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再び溶かし、酢酸エチル：ヘプ
タン（０〜１００％）の勾配系を使用するシリカのクロマトグラフィーにより所
望の生成物の２．５５ｇ（収率：４９％）を得た。
【０２４２】 出発材料 （ａ）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチル エステル クロロホルム（８００ｍｌ）に溶かした４−ベンジルオキシベンズアルデヒド
（７５．６ｇ；０．３６モル）及び（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）
（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（１３０．７ｇ；０．３０４モル）の溶
液へ、テトラメチルグアニジン（４２．３ｇ；０．３７モル）を０℃でゆっくり
と加えた。室温で一晩撹拌した後で、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチ
ルエーテルに溶かし、不溶性の物質を濾過して除き、濾液を重炭酸ナトリウムで
洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。この方法をもう一回繰り返し、その
後で、この粗生成物を酸性亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液とともに一晩撹拌した
。固形の物質を濾過して除き、生成物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥（硫酸
マグネシウム）させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物の８５ｇ（収率
：７３％）を得た。
【０２４３】 （ｂ）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル 化合物（ａ）（６２ｇ；０．１９モル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％）を
使用して、酢酸エチル（４００ｍｌ）において大気圧で水素化した。この混合物
をセライトに通して濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物の４５．６ｇ（収
率：１００％）を得た。
【０２４４】
【化８７】
【０２４５】 （ｃ）４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル ｐ−アミノフェネチルアルコール（５ｇ；３６ミリモル）のＴＨＦ混合物へ、
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．９５ｇ；３６ミリモル）を０℃で加えた。室
温で一晩撹拌した後で、溶媒を減圧下で蒸発させ、所望の生成物の８ｇ（収率：
９４％）を得た。
【０２４６】
【化８８】
【０２４７】 （ｄ）３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル ）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロピオン酸エチル 化合物（ｃ）（１．０３ｇ；４．３４ミリモル）及び（ｂ）（１．０３ｇ；４
．３４ミリモル）を、室温でアルゴン下、ジクロロメタンに溶かした。アゾジカ
ルボニルジピペリジン（１．６５ｇ；６．５ミリモル）に次いで、トリフェニル
ホスフィン（１．３７ｇ；５．２ミリモル）を加えた。室温で６時間撹拌した後
、溶媒を減圧下で蒸発させた。へプタン：酢酸エチル（２：１）を溶出液として
使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製から、所望の生成物の１．
７８ｇ（収率：８９％）を得た。
【０２４８】
【化８９】
【０２４９】 （ｅ）３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル ）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロピオン酸 ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エト
キシ］フェニル｝−２−エトキシプロピオン酸エチル（０．７７ｇ；１．６８ミ
リモル）のＴＨＦ（７．６ｍｌ）溶液へ水酸化リチウム水和物（７７ｍｇ：１．
８５ミリモル）／水（５．５ｍｌ）をゆっくり加えた。室温で４時間撹拌した後
で、この反応混合物を冷凍庫に４日間保存した。ＴＨＦを減圧下蒸発により除去
した。さらに水を加え、この混合物を塩酸でｐＨ１へ酸性化した。酢酸エチルで
生成物を抽出し、水で２回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、溶媒
を減圧下で蒸発させて、所望の生成物の０．７１２ｇ（収率：９８．７％）を得
た。
【０２５０】
【化９０】
【０２５１】 （ｆ）４−［２−（４−｛３−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−エトキシ −３−オキソプロピル｝フェノキシ）−エチル］フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ −ブチル ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エト
キシ］フェニル｝−２−エトキシプロピオン酸（６．０９ｇ；１４．２ミリモル
）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶かし、この溶液を０℃へ冷やした。ＤＣ
Ｃ（３．５１ｇ；１７ミリモル）、ＨＯ−Ｓｕ（１．９６ｇ；１７ミリモル）及
びＤＩＰＥＡ（２．２ｇ；１７ミリモル）を加え、１５分撹拌した後でＮ−エチ
ルベンジルアミン（２．７２ｇ；１７ミリモル）を加えた。この反応混合物を一
晩撹拌し、次いで濾過し、蒸発させた。塩酸（２Ｍ，２００ｍｌ）を残留オイル
へ加え、次いで、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘプタ
ン：酢酸エチル（１．２５〜１００％）の勾配溶出液を用いるシリカゲルで残渣
をクロマトグラフ処理する技術により、所望の生成物の５．３２ｇ（収率：６８
．５％）を得た。
【０２５２】
【化９１】
【０２５３】 実施例２７ ４−［２−（４−｛３−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−エ トキシプロピル｝フェノキシ）エチル］フェニル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒ ｔ−ブチル 実施例２６（２．５５ｇ，５．７１ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かし
、水（２０ｍｌ）に溶かした水酸化ナトリウム（０．２３ｇ，５．７ミリモル）
と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ，５．７ミリモル）を加えた。室温
で４８時間撹拌した後で、出発材料がすべて消費されていることを、ＨＰＬＣを
用いてチェックした。水を加え、ＴＨＦを蒸発させて、酢酸エチルで残渣を３回
抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。アセトニトリル
（６０〜８０％）／酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）を移動相として使用する
調製用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８，１０μｍ，５０ｘ５００ｍｍ）を用
いた粗生成物の精製により、所望の生成物の２．２８ｇ（収率：６９％）を得た
。
【０２５４】
【化９２】
【０２５５】 実施例２８ ４−［２−｛４−［２−エトキシ−３−（エチルアミノ）プロピ ル］フェノキシ｝エチル］フェニル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル 実施例２７（１．０ｇ，１．８ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）に溶か
した。酢酸（０．１２ｇ，１．８ミリモル）とパラジウム／活性炭（５％，０．
５ｇ）を加えた。この混合物を水素下、室温で撹拌した。１６時間後、出発材料
がすべて消費されていることを、ＨＰＬＣを用いてチェックした。この反応混合
物をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルで残渣を３回抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物の０．７
４ｇ（収率：８４％）を得た。
【０２５６】
【化９３】
【０２５７】 実施例２９ １−アミノメチル−２−［４−（２−｛４−メチルスルホニルオ キシフェニル｝エトキシ）フェニル−１−エトキシエタン塩酸 １−カルバモイル−１−エトキシ−２−［４−（２−｛４−メチルスルホニル
オキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エタン（０．８ｇ，１．９６ミリモル）
をＴＨＦ（１０ｍｌ，乾燥）に溶かし、この溶液を氷浴で冷やした。ボラン−メ
チルスルフィド錯体（ジエチルエーテルの２．０Ｍ溶液、２．５ｍｌ，５ミリモ
ル）を加えた。少し経ってから、冷却浴を外した。この混合物を０．５時間撹拌
し、次いで穏やかに還流まで６時間加熱した。室温へ冷やした後で、塩酸（１０
％、０．８ｍｌ）を滴下した。生じた混合物を２時間撹拌し、次いで乾燥するま
で減圧下で蒸発させた。テトラヒドロフラン／ジエチルエーテルで残渣を処理し
た。白色の沈殿物が形成され、濾過した。所望の生成物の０．７３ｇを得た。収
率：８７％。
【０２５８】
【化９４】
【０２５９】 出発材料 （ａ）２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メチルスルホニルオキシフェニ ル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸 ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メチルスルホニルオキシフェニル｝エ
トキシ）フェニル］プロピオン酸エチル（実施例８に記載）（１．１２ｇ；２．
５６ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液へ、水（１０ｍｌ）に溶かした水酸化
リチウム水和物（０．１２ｇ；２．８２ミリモル）をゆっくりと加えた。室温で
３時間撹拌した後で、水（５０ｍｌ）を加え、ＴＨＦを減圧下蒸発により除去し
た。塩酸（２Ｍ）で残渣を酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発により所望の生成物の１ｇ（収
率：９６％）を得た。
【０２６０】
【化９５】
【０２６１】 （ｂ）１−カルバモイル−１−エトキシ−２−［４−（２−｛４−メチルスル ホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エタン 化合物（ａ）（２．９ｇ；７．１ミリモル）及びベンゾトリアゾル−１−イル
−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（３．７ｇ
；７．１ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）混合物へアンモニアを泡立てて室温で
３時間通した。水と酢酸エチルを加えた。相を分離させ、有機相を水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をジエチル
エーテルで結晶化させ、白色の粉末として所望の生成物の２．５ｇ（収率：８６
％）を得た。
【０２６２】
【化９６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/165 Ａ６１Ｋ 31/165 31/255 31/255 31/27 31/27 31/275 31/275 31/277 31/277 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 Ｃ０７Ｃ 233/18 Ｃ０７Ｃ 233/18 255/54 255/54 271/28 271/28 309/66 309/66 309/68 309/68 323/16 323/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リンドステドト，アルスターマーク・エヴ ァ−ロッテ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA03 CA33 FA31 GA01 GA28 HA11 HA22 JA06 JA32 MA01 MA04 NA14 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB20 AB27 BJ50 BN10 BP10 BP30 BV22 GP03 GP10 RA38 TA04 TB35

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 の化合物とその立体及び光学異性体、及びラセミ体、並びにその製剤的に許容さ
    れる塩、プロドラッグ、溶媒和物、及び結晶形態 ［式中： Ａは、オルト、メタ又はパラ位に位置づけられ、 【化２】 を表し、ここで： Ｒは、Ｘが０である場合はシアノであり、そしてＸが１である場合、Ｒは； −ＢＲa又はＳＣＯＲa｛ここで、Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり、ここで
    Ｒaは、水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表し、そして当該ア
    ルキル、アリール又はアルキルアリール基は、所望によりＲbにより１回又はそ
    れ以上置換される（ここで、Ｒbはアルキル、アリール、アルキルアリール、シ
    アノ、−ＮＲcＲc、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアリ
    ール、−Ｏアルキルアリール、−ＣＯＲc、−ＳＲd、−ＳＯＲd、又は−ＳＯ2Ｒ d を表し、ここでＲcは、水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表し
    、Ｒdは、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表す）｝；又は −ＢＢ1Ｒa｛ここでは、ＢがＳ、ＳＯ又はＳＯ2であるときにＢ1がＯであるか、
    又はＢがＯであるときにＢ1がＳ、ＳＯ又はＳＯ2であり、そしてここで、Ｂ及び
    Ｒaは上記に定義される通りである｝であるか、又は他の場合、Ｒは、ＮＲaＲa
    であり（ここで、それぞれのＲaは同じであるか又は異なり、ここでＲaは上記に
    定義される）； Ｒ2は、アルキル、ハロゲン、アリール、アルキルアリール、アルケニル、ア
    ルキニル、ニトロ又はシアノ｛ここで当該アルキル、アリール、アルケニル、ア
    ルキルアリール及びアルキニル基は、所望によりＲb（ここでＲbは上記に定義さ
    れる通りである）により置換される｝； −ＢＲa（ここでＢとＲaは、上記に定義される通りである）； −ＳＯ2ＮＲaＲf（ここでＲfは、水素、アルキル、アシル、アリール又はアルキ
    ルアリールを表し、Ｒaは、上記に定義される通りである）； −ＳＯ2ＯＲa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； −ＯＣＯＮＲfＲa（ここでＲf及びＲaは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＯＲd（ここでＲc及びＲdは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＲa（ここでＲc及びＲaは、上記に定義される通りである）； −ＣＯＮＲcＲa（ここでＲc及びＲaは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＳＯ2Ｒd（ここでＲc及びＲdは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＮＲaＲk（ここでＲa及びＲcは、上記に定義される通りであり、Ｒk は、水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表す）を表すか又は、 他の場合、Ｒ2は、−ＮＲcＲaであり（ここでＲc及びＲaは、上記に定義される
    通りである）； Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、同じであるか又は異なり、それぞれ、水素、アルキル、
    アリール、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロゲン又はアルキルアリールを
    表し（ここで当該アルキル、アリール、アルケニル又はアルキニル基は、所望に
    よりＲbにより置換される）； ｎは、１〜６の整数であり； Ｘは、０又は１の整数であり； ｍは、０又は１の整数であり； Ｄは、オルト、メタ又はパラ位に位置づけられ、アルキル、アシル、アリール
    、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ及びＮＯ2（ここで当該アルキル、アリ
    ール又はアルキルアリール基は、所望によりＲbにより置換される）； −ＮＲcＣＯＯＲa（ここでＲc及びＲaは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＲa（ここでＲc及びＲaは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＲa（ここでＲc及びＲaは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＳＯ2Ｒd（ここでＲc及びＲdは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＮＲkＲc（ここでＲa、Ｒc及びＲkは、上記に定義される通りである
    ）； −ＮＲcＣＳＮＲaＲk（ここでＲa、Ｒc及びＲkは、上記に定義される通りである
    ）； −ＯＲa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； −ＯＳＯ2Ｒd（ここでＲdは、上記に定義される通りである）； −ＳＯ2Ｒd（ここでＲdは、上記に定義される通りである）； −ＳＯＲd（ここでＲdは、上記に定義される通りである）； −ＳＲc（ここでＲcは、上記に定義される通りである）； −ＳＯ2ＮＲaＲf（ここでＲf及びＲaは、上記に定義される通りである）； −ＳＯ2ＯＲa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； −ＣＯＮＲcＲa（ここでＲc及びＲaは、上記に定義される通りである）； −ＯＣＯＮＲfＲa（ここでＲf及びＲaは、上記に定義される通りである）を表し
    ； Ｄ’は、オルト、メタ又はパラ位に位置づけられ、水素、アルキル、アシル、
    アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、 −ＮＲfＲb（ここでＲf及びＲbは、上記に定義される通りである）； −ＯＲf（ここでＲfは、上記に定義される通りである）； −ＯＳＯ2Ｒd（ここでＲdは、上記に定義される通りである）を表し、 Ｄ”は、オルト、メタ又はパラ位に位置づけられ、水素、アルキル、アシル、
    アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、 −ＮＲfＲb（ここでＲf及びＲbは、上記に定義される通りである）； −ＯＲf（ここでＲfは、上記に定義される通りである）； −ＯＳＯ2Ｒd（ここでＲdは、上記に定義される通りである）を表す］。
  2. 【請求項２】 Ａがメタ若しくはパラ位に位置づけられ、 【化３】 ［式中：Ｒは、 −ＢＲa； −ＳＣＯＲa； −ＯＳＯ2Ｒaであり； Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、同じであるか又は異なり、それぞれ、水素、アルキル、
    アリール、アルケニル、アルキニル又はシアノを表し（ここで当該アルキル、ア
    リール、アルケニル又はアルキニル基は、所望によりＲbにより置換される）； Ｒ2は、アルキル、アリール、アルケニル、シアノ又はアルキニル（ここで当
    該アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニル基は、所望によりＲbにより
    置換される）； −ＢＲa； −ＯＳＯ2Ｒa； −ＯＣＯＮＲfＲa； −ＮＲcＣＯＯＲd； −ＮＲcＣＯＲa； −ＣＯＮＲcを表し； ｎは、１〜２の整数であり； Ｄは、オルト、メタ又はパラ位に位置づけられ、アルキル、アシル、アリール
    、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ及びＮＯ2（ここで当該アルキル基は、
    所望によりＲbにより置換される）； −ＯＲa； −ＯＳＯ2Ｒd； −ＯＣＯＮＲaＲf； −ＮＲcＣＯＯＲa； −ＮＲcＣＯＲa； −ＳＯ2Ｒd； −ＳＲc； −ＣＯＮＲaＲc； −ＮＲcＲdを表し； Ｄ’は、オルト、メタ又はパラ位に位置づけられ、水素、アルキル、アルキル
    アリール、ハロゲン、−ＣＮ又は−ＮＯ2； −ＯＲh（ここでＲhは、水素又はアルキルである）を表し； Ｄ”は、オルト、メタ又はパラ位に位置づけられ、水素、アルキル、アルキル
    アリール、ハロゲン、−ＣＮ又は−ＮＯ2； −ＯＲfを表し； ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒf及びＲgは、請求項１に定義される通りである
    ］を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の式Ｉの化合物であって、式中： Ａは、メタ若しくはパラ位に位置づけられ； Ｒは、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＳＣＯＲa又は−ＯＳＯ2Ｒaであり（ここでＲaは、
    水素、アルキル又はアルキルアリールである）； Ｒ2は、シアノ、 −ＯＲa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＲa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； −ＣＯＮＲcＲa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）であり； Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素又はアルキルから選択され（好ましくは、
    Ｒ1、Ｒ3及びＲ4はいずれも水素である）； Ｄは、オルト、メタ又はパラ位に位置づけられ（好ましくは、Ｄはパラ位に位置
    づけられる）、所望によりＲb又はシアノにより置換されるアルキル； −ＯＲa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＲa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； −ＣＯＮＨＲcＲa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； −ＮＲcＣＯＯＲa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； −ＯＳＯ2Ｒa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）； −ＳＯ2Ｒd； −ＮＲcＣＯＯＲa（ここでＲaは、上記に定義される通りである）を表し； Ｄ’は、水素であり； Ｄ”は、水素であり； ここで、Ｒc及びＲdは請求項１に定義される通りである、前記化合物。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の式Ｉの化合物であって、式中： Ａは、パラ位に位置づけられ； Ｒは、−ＯＨ、−Ｏアルキル又は−Ｏアルキルアリール； −ＳＣＯＲa； −ＯＳＯ2Ｒdであり； Ｒ1は、水素であり； Ｒ2は、−Ｏアルキル、好ましくは−Ｏ低級アルキルであり； Ｒ3は、水素であり； Ｒ4は、水素であり； ｎは、整数１であり； Ｄは、パラ位に位置づけられ、−ＮＲhＣＯＯＲd（ここでＲhは、水素又はアル
    キルを表す）； −ＯＣＯＮＲaＲc； −ＳＯ2Ｒd； −ＯＳＯ2Ｒd； −ＣＮ； −ＯＲa； −アルキルを表し； ここで、Ｒaは請求項２に定義され、Ｒc及びＲdは請求項１に定義される、前記
    化合物。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の式Ｉの化合物であって、式中： Ｒは、−ＯＲaであり； Ｒ2は、−Ｏアルキルであり； Ｄは、−ＮＲbＣＯＯＲa； −ＣＮ； −ＯＳＯ2Ｒdであり； ここで、Ｒaは請求項２に定義され、Ｒdは請求項１に定義される、前記化合物。
  6. 【請求項６】 医薬品として使用される、請求項１〜５のいずれか１項に記
    載の式Ｉの化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物と製剤的
    に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を含んでなる、医薬組成物。
  8. 【請求項８】 インスリンへの低下した感受性を有する患者に関連した病態
    の治療若しくは予防についての医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれか
    １項に記載される式Ｉの化合物の使用。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2235094C2 (ru) 1997-10-27 2004-08-27 Др. Редди`З Лабораториз Лимитед Бета-арил-альфа-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы лечения или предупреждения заболеваний на основе новых соединений
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2247722C2 (ru) 1997-10-27 2005-03-10 Др. Редди`З Лабораториз Лимитед Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения
EP1124807A1 (en) 1997-10-27 2001-08-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6531596B1 (en) 1998-10-29 2003-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of new antidiabetic agents
KR20010085876A (ko) 1998-10-29 2001-09-07 닥터 레디스 리서치 파운데이숀 신규의 항당뇨제의 개선된 제조방법
US6897199B2 (en) 2001-02-05 2005-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds
BR0210125A (pt) * 2001-06-01 2004-06-08 Astrazeneca Ab Processo para a preparação de um composto
SE0101978D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
KR101009472B1 (ko) 2001-06-12 2011-01-19 웰스테트 테라퓨틱스 코포레이션 대사 질환의 치료용 화합물
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
NZ540474A (en) * 2002-11-15 2008-04-30 Cadila Healthcare Ltd Substituted aralkyl derivatives
EP3400944B1 (en) 2010-11-08 2020-07-15 Albireo AB Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
AU2011326872C1 (en) 2010-11-08 2015-02-19 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an IBAT inhibitor and a bile acid binder
WO2012177956A1 (en) * 2011-06-23 2012-12-27 Metabolic Solutions Development Comapny, Llc Ppar-sparing compounds for use in the treatment of diabetes and other metabolic diseases
JP2014527511A (ja) 2011-06-24 2014-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８拮抗剤及び治療におけるそれらの使用
MX2013015058A (es) 2011-06-24 2014-01-20 Amgen Inc Antagonistas de melastatina 8 de potencial receptor transitorio y su uso en tratamientos.
EP2758041B1 (de) 2011-09-20 2021-01-13 Basf Se Niedermolekulare modulatoren des kälte-menthol-rezeptors trpm8 und deren verwendung
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
CN107445784A (zh) * 2016-06-01 2017-12-08 西华大学 一种无溶剂2‑对硝基苯基‑3‑芳基丙腈及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100187952B1 (ko) 1991-10-04 1999-06-01 우에하라 아끼라 알콕시페닐알킬아민 유도체
AU8750298A (en) 1997-08-28 1999-03-22 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Peroxisome proliferator-activated receptor controllers
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues

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