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WO2007141423A1 - Derives activateurs de ppars, procede de preparation et application en therapeutique. - Google Patents

Derives activateurs de ppars, procede de preparation et application en therapeutique. Download PDF

Info

Publication number
WO2007141423A1
WO2007141423A1 PCT/FR2007/000933 FR2007000933W WO2007141423A1 WO 2007141423 A1 WO2007141423 A1 WO 2007141423A1 FR 2007000933 W FR2007000933 W FR 2007000933W WO 2007141423 A1 WO2007141423 A1 WO 2007141423A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenoxy
phenylethyl
group
methyl
urea
Prior art date
Application number
PCT/FR2007/000933
Other languages
English (en)
Inventor
Emilie Roy
Martine Mondon
Patricia Gizecki
Jean-Pierre Gesson
Florence Domagala
Suzy Charbit
Frédéric MARTINET
François SCHUTZE
Hervé FICHEUX
Original Assignee
Negma-Lerads
Centre National De La Recherche Scientifique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Negma-Lerads, Centre National De La Recherche Scientifique filed Critical Negma-Lerads
Publication of WO2007141423A1 publication Critical patent/WO2007141423A1/fr

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    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
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    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to novel peroxisome proliferator-activated receptor (peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)) derivatives of phenoxyisobutyric acid and a process for their preparation.
  • peroxisome proliferator-activated receptor peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)
  • the invention also relates to the use of these derivatives in pharmaceutical compositions useful in human or animal therapy, particularly for the treatment of type II diabetes, certain hyperlipidemias and atherosclerosis.
  • fibrates which bind to a receptor, PPAR- ⁇ , present in the liver and involved in the degradation of fatty acids. By binding to this receptor, they make it possible to stimulate the activity of PPAR- ⁇ and thus to promote its hypolipidemic action.
  • PPAR receptors activate transcription by binding to DNA sequence elements, called peroxisome proliferator response elements (PPRE), as a heterodimer with retinoid X receptors
  • PPRE peroxisome proliferator response elements
  • PPAR- ⁇ There are currently three subtypes of PPAR, named PP lesR- ⁇ , PPAR- ⁇ and PPAR- ⁇ , characterized by differences in localization, tissue expression and activation by structurally different ligands. .
  • PPAR- ⁇ are mainly expressed in the liver, PPAR- ⁇ / ⁇ are expressed ubiquitously, while PPAR- ⁇ are mainly expressed in adipose tissue, and allow in vitro adipocyte differentiation by induction of expression of several genes important for lipid storage and for adipogenesis.
  • fibrates such as fenofibrate
  • fibrates as activators of PPAR- ⁇ subtype receptors
  • Fibrate derivatives useful as activators of PPAR- ⁇ subtype receptors have also been described in WO 0296894 and WO 0296895. These are propanoic acid derivatives comprising oxazole groups or thiazole.
  • WO 2006022442 discloses compounds having two substituted phenyl rings linked by an alkyne chain, useful for the treatment of cancer and certain allergies. Furthermore, JP 03290406 and the following publications: Srebrodolskaya I. et al., Zhurnal Organisheskoi Khimii (1970), 6 (7), 1444-7; Hayashi et al., Journal of Agricultural and Food Chemistry (1991), 39 (11), 2029-30; M. Bonnet el al, Journal of Molecular Analysis A: Chemical 143 (1999) 131-136, describe compounds comprising a phenyl or phenoxy moiety substituted on the one hand by an acid or ester function and on the other hand by an alkyl function. or alcohol.
  • PPAR ⁇ agonists glitazones
  • glitazones The main therapeutic indication of PPAR ⁇ agonists, glitazones, is the treatment of type II diabetes, but it is known that they also reduce plasma triglyceride, cholesterol and acid concentrations. free fat. Some also slightly increase HDL cholesterol.
  • Atherosclerosis is a silent and chronic arterial disease whose progression is due to an inflammatory response.
  • PPAR agonists farnesoid receptor agonists
  • the object of the present invention is to provide novel phenoxyisobutyric acid derivatives which can be used as activators of PPARs, of a structure such that their synthesis requires only a limited number of steps.
  • R 1 and R 2 which are identical or different, represent either a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted with one or more fluorine atoms (for example a -CF 3 group ), or a group -UR in which R represents a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, or R 1 and R 2 together form a hydrocarbon ring comprising from 3 to C carbon atoms;
  • R3 represents a hydrogen atom or a linear or branched, optionally substituted alkyl group of 1 to 6 carbon atoms
  • R4 represents a hydrogen atom, a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or a group such as -CF 3 , -OCH 3 , -CH 3 , -SCH 3 ;
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom or a - (CH 2 ) - group
  • Z 1 represents an oxygen atom or a group - (NR 6 ) - in which R 6 represents a hydrogen atom or a linear or branched, optionally substituted alkyl group of 1 to 6 carbon atoms;
  • aryl group is preferably meant a mono- or polycyclic system having one or more aromatic rings, among which mention may be made of the phenyl group, the naphthyl group, the tetrahydronaphthyl group, the indanyl group and the binaphthyl group.
  • the aryl group (preferably phenyl) may be substituted with 1 to 3 substituents selected from one or more halogen atoms, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, or from the -OCH 3 groups, -CF 3 , -CH 3 or -SCH 3 .
  • R 1 and R 2 may represent a methyl or ethyl group, or together form a cyclopropyl group.
  • R 1 and R 2 may represent a methyl group.
  • X represents an oxygen atom.
  • Y represents a group - (CH 2 CH 2 ) -.
  • Zi may especially represent a group - (NH) -, or an oxygen atom.
  • R 3 may represent an isopropyl or tert-butyl group.
  • X represents an oxygen atom
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 each represent a methyl group.
  • X represents an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom
  • R 4 represents a halogen atom
  • X represents a sulfur atom
  • Y is - (CH 2 ) 2 -
  • Z 1 is - (NH) -
  • Z 2 is carbonyl
  • Y is - (CH 2 ) 2 -
  • Z 1 is - (NH) -
  • Y represents a group - (CH 2 ) 2 - 1
  • Zi represents a group - (NH) -
  • Z 2 represents a group - (SO 2 ) -.
  • Y may also represent a group - (CH 2 ) 2 -, while Z 1 represents an oxygen atom and Z 2 represents a carbonyl group.
  • Z 3 represents a group R 5
  • the compounds according to the invention correspond to the following general formula (Ia):
  • R 1, R 2 , R 4 and R 5 are defined as indicated above.
  • the compounds according to the invention correspond to the following general formula (Ic):
  • R 1, R 2 , R 4 and R 5 are defined as indicated above.
  • the compounds according to the invention correspond to the following general formula (Id):
  • R 1, R 2 , R 4, R 5 are defined as indicated above.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • a pharmaceutical composition can be administered in the usual pharmaceutical forms, such as, for example, tablets, capsules, orally-administered capsules, or solutions that can be administered by the injectable route, or in transdermal patches.
  • the subject of the invention is also the use of a compound according to the invention for the manufacture of a medicament intended for the treatment of hyperlipidae and atherosclerosis.
  • the preparation of the compounds according to the invention uses, as starting material, the commercial 3- or 4-aminophenylacetylene of general formula (VI) below, or the hydroxyphenylacetylene of formula (VII) below. .
  • the proportions used are preferably the following: 1.5 equivalents of the compound (VI), one equivalent of the compound (V), 0.1 equivalent of Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 , 0.1 equivalent of CuI.
  • the compound (IV) is then converted into the amine of formula (III) below, by reaction with palladium dihydroxide on charcoal in a suitable solvent, under an atmosphere of hydrogen, in the following proportions: one equivalent of the compound (IV ) for 3 equivalents of Pd (OH) 2 / C 20%.
  • the compound (Ia / Ib / Ic / Id) is obtained by reacting the compound (Ha / IIb / IIc / IId) with trifluoroacetic acid in dichloromethane distilled over P 2 Os.
  • the proportions used are as follows: one equivalent of the compound (Ha / IIb / IIc / IId) for 20 equivalents of trifluoroacetic acid.
  • a variant of this process can also be envisaged, for the preparation of the compounds of general formulas (Ia-d).
  • the (Z 3 Z 2 ) function is first introduced into the starting compound (VI), and then the fibrate part is introduced onto the product obtained.
  • the compound (VIIIa) is reacted with the iodinated product of general formula (V) presented above, in the presence of CuI, Pd (PPh 3 J 2 Cl 2 and an Et 3 N base, in a suitable solvent (THF or DMF type).
  • the proportions used are as follows: 1.5 equivalents of the compound (VIIIa), one equivalent of the compound (V), 0.1 equivalent of Pd (PPh 3 J 2 Cl 2 , 0.1 equivalent of CuI.
  • Compound (Ia) is then obtained by reacting the compound (IIa) with trifluoroacetic acid in dichloromethane distilled over P 2 O 5 .
  • the proportions used are as follows: one equivalent of the compound (IIa) for 20 equivalents of trifluoroacetic acid.
  • Compounds (Ib-d) can also be prepared using this variant. In connection with the above formulas, the preparation of precise examples of compounds of the type (Ia / Ib / Ic / Id) according to the invention is now described by way of illustration.
  • A) Compounds (I) prepared according to the general method:
  • Example 1 tert-butyl 2- (4-iodophenoxy) -2-methylpropanoate ester
  • p-iodophenol 2.2 g, 10 mmol, 1 eq.
  • K 2 CO 3 1.5 g, 11 mmol, 1.1 eq
  • tert-butyl ⁇ -bromoisobutyrate are introduced using a syringe.
  • the mixture is brought to 70 ° C. by an oil bath. After 24 hours then 48 hours, an amount of K 2 CO 3 and of tert-butyl ⁇ -bromoisobutyrate are added.
  • the mixture is stirred at 70 ° C. for 2 days. Once it has returned to ambient temperature, it is diluted in 20 ml of water and then the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. After drying over MgSO 4, filtration and evaporation under reduced pressure, the crude is chromatographed on silica gel (AcOEt / EP, 0: 100-10: 90). The desired ester is obtained as a whitish paste (3.1 g, 83% yield).
  • the acetylenic amines (IV) are prepared according to the procedure given in Example 6.
  • Aromatic 1370 (CH 3 ); 1242; 1138 cm “1 .
  • tert-butyl 2- ⁇ 4- [3-aminophenylethynyl] -phenoxy ⁇ -2-methyl-propanoate is introduced at ambient temperature, prepared according to Example 6, (0.37 mmol, 130 mg, 1 eq.), Pd (OH) 2 / C 20% (1.1 mmol, 156 mg, 3 eq.) and 15 mL of AcOEt.
  • the assembly is purged 3 times and then allowed to react with magnetic stirring at room temperature for 3 hours. After filtration on celite and evaporation of the solvent under reduced pressure, the crude is chromatographed on silica gel (AcOEt / EP, 30: 70).
  • IP 2-trifluoromethylphenylsocyanate (0.9 mmol, 0.13 mL, 1 eq.) Using a syringe. It is left to react with magnetic stirring at room temperature and under a nitrogen atmosphere overnight. After evaporation of the solvents, the crude is chromatographed on silica gel
  • Example 27 tetro-butyl beta 2-methyl-2- ⁇ 4- [3- (3-phenylthiourb) -phenylethyl] phenoxy ⁇ -propanoate
  • 2- ⁇ 4- L3-amino ester tert-Butyl phenylethynyl-phenoxy-2-methyl-propanoate prepared according to Example 10, (1.17 mmol, 0.41 g, 1 eq.) is solubilized at ambient temperature in 8 ml of CH 2 CI 2 .
  • phenyl isothiocyanate 2.4 mmol, 0.3 mL, 2 eq).
  • This compound prepared according to the procedure of Example 27, is obtained in the form of a yellow oil.
  • Example 37 tert-Butyl 2-methyl-2- ⁇ 4- [3- (4-methylbenzenesulfonylamino) -phenyl- ⁇ -ethyl] -phenoxy ⁇ -propanoate
  • arylsulfonyl chloride 1.40 mmol, 0.27 g, lq
  • tert-butyl 2- ⁇ 4- [3-aminophenylethyl] phenoxy ⁇ -2-methyl-propanoate prepared according to Example 10 (1.40 mmol, 0.5 g, 1 eq. .) in 2 mL of pyridine.
  • the solvents are evaporated and the crude is chromatographed on silica gel (AcOEt / EP 20:80).
  • the desired compound is obtained in the form of a brown oil
  • tert-butyl 2- ⁇ 4- [3-hydroxyphenylethyl] phenoxy ⁇ -2-methyl-propanoate prepared according to Example 40, (0.41 mmol, 0.15 g; 1 eq.) Is solubilized at room temperature in 3 mL of CH 2 Cl 2 .
  • p-trifluoromethylphenylisocyanate (0.41 mmol, 0.08 g, 60 ⁇ L, 1 eq.). It is left to react with magnetic stirring at room temperature and under a nitrogen atmosphere for 6 hours.
  • Example 54 the compounds (IIa-d) are hydrolyzed according to the procedure given in Example 43
  • Example 54 1- [4- ⁇ 3- [3- (2,4-Dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl ⁇ -phenoxy] -cyclopropane carboxylic acid
  • Aromatic 1230 cm "1 .
  • Aromatic 1230; 1140 cm "1 .
  • the alkynes (VIIIa) are prepared according to the procedure given in Example 70, from the corresponding isocyanates.
  • 3-amino-phenylacetylene (5.5 mmol, 0.56 mL, 1 eq) is solubilized at room temperature in 50 mL of P 2 O 5 distilled dichloromethane.
  • cyclohexylisulphydi (5.5 mmol, 0.70 ml, 1 eq) with the aid of a syringe. It is allowed to react under magnetic ayibation at ambient temperature and under a nitrogen atmosphere overnight. The solid formed is filtered and then rinsed with petroleum ether.
  • Aromatic 1424; 1208 cm -1 .
  • the compounds (IXa) (introduction of the fibrate part) are prepared according to the procedure given in Example 6.
  • esters (IXa) The hydrolysis of esters (IXa) is carried out according to the procedure given in Example 43.
  • Aromatic 1370 (CH 3 ); 1232; 1178 cm -1 .
  • COS-7 cells derived from monkey kidney cells obtained from ATCC (CRL-1651), and maintained under standard culture conditions (Dulbecco's modified Eagle's minimal essential medium containing 10% serum fetal calf at 37 ° C. in a humid atmosphere 5% CO 2 /95% air).
  • the middle is changed every two days.
  • the studies consist in testing the effect of the compounds according to the invention on the transcriptional activity of PPAR by means of chimeric protein constructs (containing the Gal4 DNA binding domain associated with the coding sequence of the ligand binding domain. PPAR), according to the protocol described in the publication of E. Raspe et al., J. Lipid Res., 1999 Nov, 40 (11), 2099-110.
  • COS-7 cells are seeded in 60 mm dishes in DMEM containing 10% fetal calf serum and incubated for 16 hours at 37 ° C. before transfection.
  • the cells are transfected in serum-free OptiMEM medium for 5 hours at 37 ° C, using polyethylenimine, a reporter vector (pG5-TK-pGL3), an expression vector (pGal4-hPPAR ⁇ , ⁇ ) and a control. internal pCMV ⁇ Gal. Transfection is stopped by addition of DMEM containing 10% fetal calf serum, the cells are then maintained in this medium at 37 ° C. for 16 hours.
  • the cells are trypsinized and seeded in 96-well plates in DMEM medium containing 0.2% fetal calf serum for 5 hours.
  • the cells are then incubated for 16 hours in DMEM containing 0.2% fetal calf serum and increasing concentrations of test compounds or control (DMSO). At the end of the experiment, the cells are washed with PBS and then lysed. Luciferase and ⁇ -galactosidase activity are measured to determine the effect of the products.
  • the luciferase gene introduced into the cells encodes a fluorescent protein, and the measurement of fluorescence makes it possible to directly measure the level of transcription of the gene, and therefore the activity of the promoter controlling it.
  • the intensity of the measured fluorescence is proportional to the activity of luciferase and represents the agonist effect.
  • E max The maximum effect (E max ) is expressed as a percentage, and is compared to the activity of each reference product.
  • the activity expressed in terms EC50 (concentration giving 50% of the effect) is given in M.

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Abstract

L'invention concerne des dérivés d'acide phénoxy-isobutyrique représentés par la formule générale (I) dans laquelle; R1 et R2 sont H ou un groupe alkyle, ou un groupe -OR où R est un alkyle, ou R1 et R2 forment ensemble un cycle hydrocarboné de 3 a 6 atomes de carbone; R3 est H ou un groupe alkyle; X et -O-, -S- ou -CH2-; R4 est H, un halogène ou -CF3', -OCH3' -CH3, -SCH3 Y est -CH2CH2- ou -CH=CH-; Z1 est -O- ou -NR6- ou R6 est H on un groupe alkyle; Z2 est -(C=O)-, -(C=S)- ou -(SO2)-; Z3 est un groupe R5, -(NH-R5) ou -(OR5), R5 étant un groupe cycloalkyle de 5 à 7 chaînons ou un groupe [-(CH2)m-aryle], avec m = O ou 1, ou un groupe hétérocyclique. Application en thérapeutique pour le traitement du diabète de type II, des hyperlipidémies et de l'athérosclérose.

Description

Dérivés activateurs de PPARs , procédé de préparation et application en thérapeutique .
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide phénoxyisobutyrique activateurs des récepteurs de type Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (récepteur activé de la prolifération des peroxysomes ou PPAR) alpha et gamma, ainsi qu'un procédé pour leur préparation.
L'invention concerne également l'utilisation de ces dérivés dans des compositions pharmaceutiques utiles en thérapeutique humaine ou animale, notamment pour le traitement du diabète de type II, de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose.
Parmi les médicaments utilisés dans le traitement de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose, on connaît les fibrates, qui se lient à un récepteur, le PPAR-α, présent dans le foie et impliqué dans la dégradation des acides gras. En se liant à ce récepteur, ils permettent de stimuler l'activité des PPAR-α et ainsi de favoriser son action hypo- lipidémiante .
Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliférateurs de peroxysome (PPRE) , sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes
(appelés les RXRs) .
On distingue actuellement trois sous-types de PPAR, nommés respecli vtMiiυnl les PPΛR-α, les PPAR- β et les PPAR-γ, caractérisés par des différences de localisation, d'expression tissulaire et d'activation par des ligands structurel- lement différents.
Les PPAR-α sont principalement exprimés dans le foie, les PPAR-β/δ sont exprimés de façon ubiquitaire, tandis que les PPAR-γ sont principalement exprimés dans le tissu adipeux, et permettent la différenciation adipocytaire in vitro par l'induction de l'expression de plusieurs gènes importants pour le stockage des lipides et pour 1 ' adipogénèse .
L'utilisation des fibrates, tels que le fénofibrate, en tant qu' activateurs des récepteurs de sous-type PPAR-α est déjà connue. On peut citer notamment l'article intitulé "Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism", B. STAELS et al., Circulation, 1998, 98, 2088.
Des dérivés de fibrates utilisables en tant qu'acti- vateurs des récepteurs de sous-type PPAR-α ont également été décrits dans les documents WO 0296894 et WO 0296895. Il s'agit de dérivés de l'acide propanoïque comprenant des groupes oxazole ou thiazole.
Toutefois, la structure de ces composés implique que leur synthèse soit particulièrement complexe, car elle nécessite le passage par un nombre d'intermédiaires important .
On connaît également, du document US 4 788 330, des composés comprenant un noyau phényle substitué d'une part par une fonction acide et d'autre part par une chaîne alkyle. Ces composés sont présentés comme possédant une activité hypocholestérolémiante et anti-athérosclérose, tout comme d'autres composés dont le noyau phényle est substitué d'une part par une chaîne alkyle, et d'autre part par une chaîne comprenant une fonction amide.
Le document WO 2006022442 décrit des composés comportant deux noyaux phényles substitués reliés par une chaîne alcyne, utiles pour le traitement du cancer et de certaines allergies. Par ailleurs, le document JP 03290406 et les publi- cations suivantes : Srebrodolskaya I. et al, Zhurnal Organisheskoi Khimii (1970), 6(7), 1444-7 ; Hayashi et al., Journal of Agricultural and Food Chemistry (1991), 39(11), 2029-30 ; M. Bonnet el al, Journal of Molecular caLalysis A : Chemical 143 (1999) 131-136, décrivent des composés comprenant une partie phényle ou phénoxy substituée d'une part par une fonction acide ou ester et d'autre part par une fonction alkyle ou alcool. Ces composés ne sont toutefois pas présentés comme pouvant être utilisés en tant qu' activateurs des récepteurs de type PPAR. La principale indication thérapeutique des agonistes de PPARγ, les glitazones, est le traitement du diabète de type II, mais on sait qu'ils diminuent également les concentrations plasmatiques de triglycérides, cholestérol et acides gras libres. Certains augmentent aussi légèrement le choles- térol-HDL.
L'athérosclérose est une maladie artérielle silencieuse et chronique dont la progression est due à une réponse inflammatoire. En dehors de leur rôle bénéfique sur le métabolisme général des lipoprotéines, il apparaît maintenant clairement que les agonistes des PPAR (fibrates ou glita- zones) interfèrent avec la réponse inflammatoire et les différents processus qui conduisent à l'athérosclérose. Le but de la présente invention est de proposer de nouveaux dérivés d'acide phénoxyisobutyrique pouvant être utilisés comme activateurs des PPARs, de structure telle que leur synthèse ne nécessite qu'un nombre d'étapes restreint.
A cet effet, l'invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I) suivante :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :
Ri et R2, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor (par exemple un groupement -CF3) , soit un groupe -UR dans lequel R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou Ri et R2 forment ensemble un cycle hydrocarboné comprenant de 3 à C atomes de carbone ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ;
R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou un groupe tel que -CF3, -OCH3, -CH3, -SCH3 ;
X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe - (CH2) - ;
Y représente un groupe -(CH2CH2) -ou un groupe -CH=CH- ; Zi représente un atome d'oxygène ou un groupe -(NR6)- dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; Z2 représente un groupement carbonyle -(C=O)-, un groupement thiocarbonyle -(C=S)- ou un groupement sulfonyle -(SO2)- ;
Z3 représente un groupe R5, -NH-R5 ou -OR5, dans lequel R5 représente un groupe cycloalkyle de 5 à 7 chaînons ou un groupe [- (CH2) m-aryle] , avec m = 0 ou 1, ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué.
Par groupe aryle, on entend de préférence un système mono- ou polycyclique possédant un ou plusieurs noyaux aromatiques parmi lesquels on peut citer le groupe phényle, le groupe naphtyle, le groupe tétrahydronaphtyle, le groupe indanyle et le groupe binaphtyle. Le groupe aryle (préfé- rentiellement phényle) peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ou parmi les groupes -OCH3, -CF3, -CH3 ou -SCH3.
Ri et R2 peuvent représenter un groupe méthyle, éthyle, ou former ensemble un groupe cyclopropyle .
En particulier, Ri et R2 peuvent représenter un groupe méthyle . Selon une réalisation, X représente un atome d'oxygène.
Egalement selon une réalisation, Y représente un groupe -(CH2CH2)-.
Zi peut représenter en particulier un groupe -(NH)-, ou un atome d'oxygène. Z2 peut représenter en particulier un groupement carbonyle, ou un groupement -(C=S)-, ou un groupement -(SO2)-.
R3 peut représenter un groupe isopropyle ou tert-butyle.
Avantageusement, X représente un atome d'oxygène, tandis que R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et Ri et R2 représentent chacun un groupe méthyle.
Selon une variante, X représente un atome d'oxygène, Ri, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R4 représente un atome d'halogène. Selon une autre variante, X représente un atome de soufre .
Selon une réalisation, Y représente un groupe - (CH2) 2-, Zi représente un groupe - (NH) - et Z2 représente un groupement carbonyle.
En variante, Y représente un groupe - (CH2) 2-, Zi représente un groupe -(NH)- et Z2 représente un groupement -(C=S)-.
Selon une autre variante, Y représente un groupe - (CH2) 2- 1 Zi représente un groupe -(NH)- et Z2 représente un groupement -(SO2)-.
Y peut aussi représenter un groupe - (CH2) 2-, tandis que Zi représente un atome d'oxygène et Z2 représente un groupement carbonyle. Egalement selon une réalisation, Z3 représente un groupe -(NH-R5) dans lequel R5 représente un groupe cyclohexyle ou un groupe [- (CH2) n-phényle] , avec n = 0 ou 1, le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou par un ou deux groupements choisis parmi -CH3, -OCH3, -SCH3 ou -CF3.
En variante, Z3 représente un groupe R5, R5 représentant un groupe [-CH2) n-phényle] , avec n = 0 ou 1, le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou par un ou deux groupements choisis parmi -OCH3, -SCH3, -CH3, -CF3.
Selon une réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (Ia) suivante :
Figure imgf000007_0001
Dans la formule (Ia) ci-dessus, Ri, R2, R4, R5 sont définis comme indiqué ci-dessus, et Z2 représente un groupement carbonyle -(C=O)- ou un groupement thiocarbonyle -(C=S)-. Parmi les composés (Ia) pour lesquels Z2 représente -C=O et R1=R2=-CH3, on peut citer l'acide 2- { 4- [3- (3-cyclohexyl- urée) -phényléthyl] -phénoxy}-2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- méthyl-2-{4- [3- (3-phénylurée) -phényléthyl] -phénoxy}-propanoï- que, l'acide 2- { 4- [3- (3-benzylurée) -phényléthyl] -phénoxy}-2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{ 3- [3- (4-méthoxyphényl) - urée] -phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3- [3- (2, 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- { 4- [3- (2, 4-diméthoxyphényl) - urée] -phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- {3- [3- (3, 5-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- { 3- [3- (3, 4-diméthoxyphényl) - urée] -phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- {3- [3- (2, 4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl propanoïque, l'acide 2- [4- { 4- [3- (2, 4-difluorophényl) - urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3-[3-(3, 4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- { 3- [3- (3, 5-difluorophényl) - urée] -phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3-[3-(3, 4-dichlorophényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3- [3- ( 4-trifluorométhyl- phényl ) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, 1' acide 2-méthyl-2- [4- { 4- [3- (4-trifluorométhylphényl) -urée] - phényléthyl} -phénoxy] -propanoïque, l'acide 2-méthyl-2- [4- { 3- [3- (2-trifluorométhylphényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] - propanoïque, l'acide 2-méthyl-2- [4- { 3- [3- (4-méthylthiophé- nyl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -propanoïque .
Parmi les composés (Ia) pour lesquels Z2 représente -C=O, et Ri et R2 forment ensemble un groupe cyclopropyle, on peut citer l'acide 1- [4-{3- [3- (2, 4-diméthoxyphényl-urée) -phényléthyl } -phénoxy] -cyclopropanccαrboxylique .
Parmi les composés (Ia) pour lesquels Z2 représente -C=O et Ri=R2=H, on peut citer l'acide 2- [2-chloro-4- { 3- [3- (4- trifluorométhylphényl) -urée] -phényléthyl) -phénoxy] -acétique . Parmi les composés (Ia) pour lesquels Z2 représente -C=S et Ri=R2=-CH3, on peut citer l'acide 2-méthyl-2- { 4- [3- (3- phénylthiourée) -phényléthyl] -phénoxy} -propanoïque, l'acide 2- méthyl-2-{4- [4- (3-phénylthiourée) -phényléthyl] -phénoxy} -pro- panoïque, l'acide 2- [4-{3- [3- (3-trifluorométhylphényl) -thio- urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque .
Selon une autre réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (Ib) suivante
Figure imgf000009_0001
Dans la formule (Ib) ci-dessus, Ri, R2, R4 et R5 sont définis comme indiqué ci-dessus.
Parmi les composés (Ib), on peut citer l'acide 2-méthyl- 2- [4- (3-phénylacétylamino-phényléthyl) -phénoxy] -propanoïque, l'acide 2- [4- (3-benzoylamino-phényléthyl) -phénoxy] -2-méthyl- propanoïque, l'acide 2-méthyl-2- { 4- [3- (4-trifluorométhyl- benzoylamino) -phényléthyl] -phénoxy} -propanoïque, l'acide 2- { 4- [3- (2, 4-difluorobenzoylamino) -phényléthyl] -phénoxy}-2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- { 4- [4- (2, 4-difluorobenzoyl- amino) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- {4- [3- (2, 4-dichlorobenzoylamino) -phényléthyl] -phénoxy} -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- { 4- [3- (2, 4-diméthoxybenzoyl- amino) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque .
Selon une autre réalisation, les composés, selon l'invention, répondent à la formule générale (Ic) suivante :
Figure imgf000009_0002
Dans la formule (Ic) ci-dessus, Ri, R2, R4 et R5 sont définis comme indiqué ci-dessus.
Parmi les composés (Ic), on peut citer l'acide 2-méthyl- 2- { 4- [3- (4-méthylbenzenesulfonylamino) -phényléthyl] -phénoxy}- propanoïque, l'acide 2-méthyl-2- { 4- [3- (4-trifluorométhyl- benzènesulfonylamino) -phényléthyl] -phénoxy} -propanoïque.
Selon une autre réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (Id) suivante :
Figure imgf000010_0001
Dans la formule (Id) ci-dessus, Ri, R2, R4, R5, sont définis comme indiqué ci-dessus.
Parmi les composés (Id), on peut citer l'acide 2-méthyl- 2-{4- [3- (4-trifluorométhylphénylcarbamoyloxy) -phényléthyl] - phénoxy} -propanoïque et l'acide 2- { 4- [3- (2, 4-diméthoxyphényl- carbamoyloxy) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque .
Des essais réalisés par la demanderesse ont montré que des composés répondant à la formule générale (I) consti- tuaient des ligands sélectifs du sous-type réceptoriel α et γ.
Les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention sont décrites plus en détail dans l'exemple C) ci-après.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'invention et un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Une telle composition pharmaceutique peut être administrée sous les formes pharmaceutiques usuelles, telles que par exemple comprimés, gélules, capsules pour voie orale, ou solutions administrables par voie injectable, ou en patches transdermiques.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des hyper.li pi demi es p.t de l'athérosclérose . DR façon générale, la préparation des composés selon l'invention utilise en tant que produit de départ le 3- ou 4-aminophénylacétylène commercial de formule générale (VI) ci-dessous, ou bien l' hydroxyphénylacétylène de formule (VII) ci-dessous .
Figure imgf000010_0002
(VI) (VIi; Si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Ia), (Ib), ou (Ic), on fait réagir le composé (VI) avec le dérivé iodé de formule (V) ci-dessous, en présence de CuI, de Pd (PPH3) 2CI2 et de la base Et3N, dans un solvant approprié (de type THF ou DMF) .
Figure imgf000011_0001
Les proportions utilisées sont de préférence les suivantes : 1,5 équivalent du composé (VI), un équivalent du composé (V), 0,1 équivalent de Pd (PPh3) 2C12, 0,1 équivalent de CuI.
On obtient ainsi l'aminé acétylénique de formule générale (IV) ci-dessous.
Figure imgf000011_0002
Le composé (IV) est ensuite transformé en aminé de formule (III) ci-dessous, par réaction avec le dihydroxyde de Palladium sur charbon dans un solvant approprié, sous atmosphère d'hydrogène, dans les proportions suivantes : un équivalent du composé (IV) pour 3 équivalents de Pd(OH)2/C 20%.
Figure imgf000011_0003
La fonction (Z3Z2) est ensuite introduite sur le composé (III) , de sorte à le transformer en composé de formule (II) ci-dessous .
Figure imgf000012_0001
En particulier, si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Ia), on fait réagir un équivalent du composé (III) avec un équivalent de l'isocyanate (ou isothiocyanate) commercial approprié dans du CH2Cl2 distillé sur P2Os . On obtient de la sorte le composé de formule générale (lia) ci-dessous.
Figure imgf000012_0002
Si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Ib), on fait réagir un équivalent du composé (III) avec 1,25 équivalent du chlorure d'acide approprié, en présence de triéthylamine, dans du CH2Cl2, de sorte à obtenir le composé de formule générale (Hb) ci-dessous.
Figure imgf000012_0003
Si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Ic), on fait réagir un équivalent du composé (III) avec 1 équivalent du chlorure de sulfonyle approprié, en présence de pyridine, de sorte à obtenir le composé de formule générale (Hc) ci-dessous.
Figure imgf000012_0004
:nc) Si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Id) , on effectue la même suite de réactions en remplaçant l'aminé aromatique (VI) par le phénol (VII), de sorte à obtenir le composé (Hd) ci-dessous.
Figure imgf000013_0001
Puis le composé (Ia/Ib/Ic/Id) est obtenu en faisant réagir le composé (Ha/IIb/IIc/IId) avec de l'acide trifluo- roacétique, dans du dichlorométhane distillé sur P2Os . Les proportions utilisées sont les suivantes : un équivalent du composé (Ha/IIb/IIc/IId) pour 20 équivalents d'acide trifluoroacétique .
Une variante de ce procédé peut également être envisagée, pour la préparation des composés de formules générales (Ia-d). Selon cette variante, on introduit tout d'abord la fonction (Z3Z2) sur le composé de départ (VI), puis on introduit la partie fibrate sur le produit obtenu.
A cet effet, pour la préparation d'un composé (Ia) pour lequel X=O, on fait tout d'abord réagir un équivalent du composé (VI) avec un équivalent de l'isocyanate commercial approprié dans du CH?.C12 distillé sur P2O5. On obtient de la sorte l'alcyne de formule générale (VIIIa) ci-dessous.
Figure imgf000013_0002
(VIIIa)
Le composé (VIIIa) est mis à réagir avec le produit iodé de formule générale (V) présenté ci-dessus, en présence de CuI, Pd(PPh3J2Cl2 et d'une base Et3N, dans un solvant approprié (de type THF ou DMF) . Les proportions utilisées sont les suivantes : 1,5 équivalent du composé (VIIIa) , un équivalent du composé (V) , 0,1 équivalent de Pd(PPh3J2Cl2, 0,1 équivalent de CuI.
On obtient le composé acétylénique de formule (IXa) présenté ci-dessous.
Figure imgf000014_0001
Les produits obtenus sont ensuite transformés en composés de formule générale (lia) décrits ci-dessus, par réaction avec le dihydroxyde de palladium sur charbon dans un solvant approprié, sous atmosphère d'hydrogène, les proportions suivantes étant appliquées : un équivalent du composé (IXa) et 3 équivalents de Pd(OH)2/C 20%.
Figure imgf000014_0002
Puis le composé (Ia) est obtenu en faisant réagir le composé (lia) avec de l'acide trifluoroacétique, dans du dichlυrυméthane distillé sur P2O5. Les proportions utilisées sont les suivantes : un équivalent du composé (lia) pour 20 équivalents d'acide trifluoroacétique . Les composés (Ib-d) peuvent également être préparés en utilisant cette variante. En relation avec les formules ci-dessus, on décrit à présent, à titre illustratif, la préparation d'exemples précis de composés de type (Ia/Ib/Ic/Id) , selon l'invention. A) Composés (I) préparés selon la méthode générale:
Al) Préparation de composés de formule générale (V)
Exemple 1 ester 2- (4-iodophénoxy) -2-méthylpropanoate de tert-butyle Dans un bicol de 50 mL, on solubilise à température ambiante le p-iodophénol (2,2 g ; 10 mmol ; 1 éq.) dans 8 mL de DMF. On introduit le K2CO3 (1,5 g ; 11 mmol, 1,1 éq.) puis l'α-bromoisobutyrate de tert-butyle à l'aide d'une seringue. Le mélange est porté à 7O0C par un bain d'huile. Après 24 heures puis 48 heures, on rajoute une quantité de K2CO3 et d' α-bromoisobutyrate de tert-butyle. Le mélange est laissé sous agitation à 7O0C pendant 2 jours. Une fois revenu à température ambiante, il est dilué dans 20 mL d'eau puis la phase aqueuse est extraite par trois fois au dichlorométhane . Après séchage sur MgSO-i, filtration et évaporation sous pression réduite, le brut est chromatographié sur gel de silice (AcOEt/EP, 0:100-10:90). L'ester désiré est obtenu sous forme d'une pâte blanchâtre (3,1 g ; rendement 83%). Caractérisation (C16Hi9IO3) IR (KBr) vmax : 3065 (C-H Aromatique) ; 2979 (C-H alcane) ; 1723 (C=O) ;1584 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1241 ; 1136 cm'1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,62 (6H, s) ; 6,64 (2H, d, JAB = 7,8 Hz) ; 7,47 (2H, d, JAB = 7,8 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 79,7(C) ; 82,0 (C) ; 120,98 (CH) ; 138,0 (CH) ; 155,7 (C); 173,1 (C).
Exemple 2 2- (4-iodophénoxy) -4-bromobutanoate de méthyle
Dans 50 mL de DMF est dissous le p-iodophénol (15 mmol ; 3,3 g ; 1 éq.) ainsi que le 2, 4-dibromobutanoate de méthyle (15 mmol ; 2,1 mL ; 1 éq.). A cette solution est ajouté le K2CO3 (18,4 mmol ; 2,5 g ; 1,1 éq.) et le mélange est agité à température ambiante pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 30 mL d'une solution d'acide chlorhydrique IN et la phase aqueuse est extraite par trois fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau puis avec une solution de chlorure de sodium saturée. Après séchage sur MgSO4, filtration et évaporation sous pression réduite, le brut est chromatographié sur colonne de silice (100 % EP) . Le composé désiré est obtenu sous la forme d'huile incolore (4,04 g ; rendement 67%). Caractérisâtion (C11H12O3BrI) RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 2,02-2,50 (2H, m) ; 3,53-3,59 (2H, m) ; 3,73 (3H, s) ; 4,81-4,85 (IH, m) ; 6,68 (2H, d, J∞ = 8,8 Hz) ; 7,55 (2H,d, JAB = 8,8 Hz).
Exemple 3 1- (4-iodophénoxy) cyclopropanecarboxylate de méthyle A une solution de 2- (4-iodophénoxy) -4-bromobutanoate de méthyle (9,6 mmol ; 3,84 g ; 1 éq.) dans 140 raL de THF fraîchement distillé, est ajouté à température ambiante le tBuOK (1,4 g ; 28,7 mmol ; 3 éq.). Après 20 heures sous agitation magnétique, le brut est versé dans 50 mL d'une solution d'acide chlorhydrique IN puis est extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO4, filtration et évaporation des solvants, le brut est chromatographié sur colonne de silice (100 % éther de pétrole) . Le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile incolore (2,2 g ; rendement 71%) . Caractérisâtion (C11H11O3I)
IR (CHCl3) υmax : 2950, 2844 (CH al canes) ; 1725 (C=O) ; 1579, 1481, 1439 (C=C aromatique) ; 1340 ; 1278 ; 1155 ; 820 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,25-1,31 (2H, m) ; 1,58-1,86 (2H, m) ; 3,73 (3H, s) ; 6,68 (2H, d, JAB = 8,8 Hz) ; 7,5 (2H, d, JAB = 8,8 Hz) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) Ô ppm : 17,1 (CH2) ; 52,6 (C) ; 58,1 (CH3) ; 83,9 (C) ; 117,6 (CH) ; 138,1 (CH) ; 157,2 (C) ; 172,2 (C) . Exemple 4 2-chloro-4-iodophénol
Le 2-chlorophénol (7,8 mmol ; 0,8 mL ; 1 éq.) est dissous dans 20 mL de méthanol. L'iodure de sodium (7,8 mmol ; 1,16 g ; 1 éq.) ainsi que l'hydroxyde de sodium
(7,8 mmol ; 0,31 g ; 1 éq.) sont ajoutés à la solution, puis le mélange est refroidi par un bain de glace. Une solution d' hypochlorite de sodium est ajoutée lentement (1,2 g d'une solution à 5%), puis le mélange est laissé sous agitation à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 18 heures. L'excès d' hypochlorite est détruit par une solution de thiosulfate de sodium à 30%. Le mélange est ensuite ajusté à pH = 4 par une solution d'acide chlorhy- drique IN. Après extraction par de l'éther, séchage sur MgSO4, filtration et évaporation, le brut est chromatographié sur gel de silice (AcOET/EP, 10 : 90) . Le composé iodé est obtenu sous la forme de cristaux blancs (1,5 g ; rendement 77%) . Caractérisâtion (C6H4ClOI) Rf : 0.63 (AcOEt/EP, 30:70)
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 5.51 (IH, slarge) ; 6.67 (IH, d, J = 8.7 Hz) ; 7.34 (IH, d, J = 8.7 Hz) ; 7.52 (IH, s).
Exemple 5 ester 2- (2-chloro-4-iodophénoxy) acétate de tert-butyle Le 2-chloro-4-iodophénol (2,9 mmol ; 0,74 g ; 1 éq.) est dissous dans 8 mL de DMF. Le K2CO3 (11,6 mmol ; 1,6 g ; 4 éq.) ainsi que le bromoacétate de tert-butyle (4,9 mmol ; 0,42 mL ; 1,7 éq.) sont ajoutés à la solution. Le mélange est agité, sous atmosphère d'azote, à 4O0C pendant une heure. Le brut est extrait à l'aide d'un mélange AcOEt/Benzène (2:1), puis la phase organique est lavée par de l'eau et une solution de chlorure de sodium saturée. Après séchage sur MgSO4, filtration et évaporation, le brut est chromatographié our gel de silice (AcOEt/EP, 10:90). L' «s 1er: est obtenu sous la forme de cristaux blancs (1,06 g ; rendement 88%). Caractérisâtion Ci2Hi4ClIO3 Rf : 0.46 (AcOEt/EP, 10:90) RMN 1H, 300 MHz, (CDCl3) δ ppm:l,39 (9H, s);4,49 (2H, s); 6,48 (IH, d, J = 8,7 Hz) ; 7, 39 (IH, d, J = 8,7 Hz) ; 7, 60 (IH, s) .
A2) Préparation des aminés acétyléniques (IV)
Les aminés acétyléniques (IV) sont préparées selon la procédure donnée dans l'exemple 6.
Exemple 6 ester 2- { 4- [3-aminophényléthynyl] -phénoxy} -2-méthylpropanoate de tert-butyle
Dans un bicol de 100 mL, on solubilise à température ambiante le dérivé iodé 2- (4-iodophénoxy) -2-méthylpropanoate de tert-butyle préparé selon l'exemple 1 (2,7 mmol ; 1 g ; 1 éq.) dans 25 mL de THF anhydre. On introduit successivement le PdCl2 (PPh3) 2 (0,27 mmol ; 0,2 g ; 0,1 éq.), le CuI (0,27 mmol ; 0,05 g ; 0,1 éq.), la TEA (7,1 mmol ; 1 mL ; 2,6 éq.) et enfin le 3-aminophénylacétylène (4,12 mmol ; 0,46 g ; 1,5 éq.). On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 3 jours. Le brut est extrait par trois fois au CH2Cl2, puis la phase organique est lavée par une solution HCl IN. Après séchage sur MgSO4, filtration et évaporation sous pression réduite, une purification par chromatographie flash (AcOEt/EP, 30:70) permet d'obtenir le composé désiré sous forme d'une huile marron (840 mg ; rendement 90%) . Caractérisation C22H25NO3
Rf : 0.56 (ACOEt/EP, 30:70)
IR (CHCl3) Vn13x : 3453, 3391 (N-H) ; 1723 (C=O) ; 1581 (C=C
Aromatique) ;1370 (CH3) ; 1242 ; 1138 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,46 (9H, s) ; 1,62 (6H, s) ; 3,71 (2H, slarge) ; 6,63 (IH, d, J = 7,8 Hz) ; 6,79 (2H, d,
JAB = 8,8 Hz) ; 6,82 (IH, slarge) ; 6,90 (IH, d, J = 7,8 Hz) ;
7,11 (IH, t, J = 7,8 Hz) ; 7,39 (2H, d, JΛB = 8,8 Hz) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 79,6
(C) ; 82,0 (C) ; 88,7 (C) ; 115,2 (CH) ; 116,3 (C) ; 117,8 (CH) ; 118,2 (CH) ; 121,9 (CH) ; 124,2 (C) ; 129,3 (CH) ; 132,6 (CH) ; 146,3 (C) ; 155,8 (C) ; 173,1 (C) . Exemple 7
2- { 4- [4-aminophényléthynyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoate de tert-butyle
Caractérisâtion (C22H25NO3) huile marron (429 mg ; rendement 61%)
Rf : 0,40 (AcOEt/EP, 30:70).
IR (CHCl3) Un13x : 3472, 3400 (NH) ; 2979, 2936 (CH alcane) ;
2211 (CsC) ; 1721 (C=O) ; 1621 ; 1609 (NH) ; 1520, 1477 (C=C aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1281; 1138 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,42 (9H, s) ; 1,52 (6H, s) ;
3,80 (2H, s) ; 6,63 (2H, d, JAB = 8,4 Hz) ; 6,78 (2H, d, JAB =
8,8 Hz) ; 7,29 (2H, d, JAB = 8,4 Hz) ; 7.37 (2H, d, J∞ =
8,8 Hz) . RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,3 (CH3) ; 27,7 (CH3) ; 79,5
(C) ; 81,9 (C) ; 87,1 (C) ; 109,6 (C) ; 116,7 (C) ; 117,1
(CH) ; 118,0 (CH) ; 132,3 (CH) ; 132,7 (CH) ; 145,6 (CH) ;
155,4 (C) ; 173,1 (C) .
Exemple 8 1- [4- (3-aminophényléthynyl) -phénoxy] -cyclopropane carboxylate de méthyle
Caractérisât ion (Ci9H17O3N) huile marron (1,5 g ; rendement 80%) . Rf : 0,41 (AcOEt/EP, 40:60) .
IR (CHCl3) υmax : 3464, 3389 (NH) ; 2956 (CH alcane) ; 2212 (C≡C) ; 1732 (C=O) ; 1598, 1508 (C=C aromatique) cm"1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,25-1,41 (2H, m) ; 1,56-1,66 (2H, m) ; 3,69 (2H, s) ; 3,73 (4H, s) ; 6,63 (IH, dd, J = 7,9 Hz, J = 1,5 Hz) ; 6,83 (IH, s) ; 6,88 (2H, d, JAB = 8,9 Hz) ; 6,93 (IH, slarge) ; 7,13 (IH, t, J = 7,9 Hz) ; 7,43 (2H, d, JΛB = 8,9 Hz) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 17,5 (CH2) ; 52,8 (CH3) ; 58,2 (C) ; 88,5 (C) ; 115,2 (CH) ; 115,5 (CH) ; 116,6 (C) ; 117,8 (CH) ; 122,0 (CH) ; 124,2 (C) ; 129,3 (CH) ; 133,0 (CH) ; 146,4 (C) ; 157,4 (C) ; 172,6 (C) . Exemple 9
2-{2-chloro-4- [3-aminophényléthynyl] -phénoxy} -acétate de tert-butyle
Caractérisâtion (C2OH20NO3Cl) huile marron (662 mg ; rendement 74%)
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 3,70 (2H, slarge, NH2) ; 4,61 (2H, s) ; 6,64-6,69 (4H, m) ; 7,13 (IH, t, J= 7,8 Hz) ; 7,33-7,56 (3H, m). RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 28,1 (CH3) ; 66,5 (CH2) ; 82,9 (C) ; 87,3 (C) ; 89,6 (C) ; 13,2 (CH) ; 115,5 (CH) ; 117,6; (CH) ; 117,8 (C) ; 122,1 (CH) ; 123,2 (C) ; 123,8 (C) ; 129,4 (CH) ; 131,1 (CH) ; 133,6 (CH) ; 146,4 (C) ; 153,7 (C); 167,2 (C) .
A3) Préparation des aminés saturées (III)
Les aminés saturées (III) sont préparées selon la procédure donnée dans l'exemple 10.
Exemple 10
2- {4- [3-aminophényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoate de tert-butyle
Dans un ballon de 100 mL surmonté d'un ballon de baudruche gonflé d'hydrogène, on introduit à température ambiante l'ester 2-{ 4- [3-aminophényléthynyl] -phénoxy} -2- méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé 3elon l'exemple 6, (0,37 mmol ; 130 mg ; 1 éq.), le Pd(OH)2/C 20 % (1,1 mmol ; 156 mg ; 3 éq) et 15 mL d' AcOEt. Le montage est purge 3 fois puis on laisse réagir sous agitation magnétique à température ambiante pendant 3 heures. Après filtration sur célite et évaporation du solvant sous pression réduite, le brut est chromatographié sur gel de silice (AcOEt /EP, 30 :70). Le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile incolore (102 mg ; rendement 78%) . Caractérisâtion (C22H29NO3) RMN 1H, 300MHz (CDCl3) δ ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 2,77 (4H, slarge) ; 3,59 (2H, slarge) ; 6,46-6,49 (2H, m) ; 6,55 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 6,78 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,00- 7,05 (3H, m) .
RMN 13C, 300MHz (CDCl3) δ ppm : 25,3 (CH3) ; 27,7 (CH3) ; 36,9
(CH2) ; 38,1 (CH2) ; 79,3 (C) ; 81,4 (C) ; 112,7 (CH) ; 115,2 (CH) ; 118,6 (CH) ; 118,9 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,1 (CH) ;
135.2 (C) ; 142,9 (C) ; 146,4 (C) ; 153,7 (C) ; 173,3 (C).
Exemple 11 ester 2- { 4- [4-aminophényléthyl] -phénoxy } -2-méthyl-propanoate de tert-butyle Caractérisât ion
(C22H27NO3) huile (583 mg ; rendement 82%) .
Rf : 0,24 (AcOEt/EP, 30:70)
IR (CHCl3) υmax : 3457, 3375 (NH) ; 2981, 2935, 2856 (CH alcane) ; 1726 (C=O) ; 1624 ; 1508 (C=C aromatiques) ; 1369
(CH3) ; 1297 ; 1138 cm'1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,51 (6H, s) ;
2,78 (4H, s) ; 3,50 (2H, slarge) ; 6,61 (2H, d, J∞ =
8,3 Hz) ; 6,80 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,97 (2H, d, JAB = 8,3 Hz) ; 7,09 (2H, d, JAB = 8,5 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,3 (CH3) ; 27,7 (CH3) ; 37,1
(CH2) ; 37,4 (CH2) ; 79,2 (C) ; 81,4 (C) ; 115,1 (CH) ; 118,7
(CH) ; 128,9 (CH) ; 129,2 (CH) ; 131,6 (C) ; 135,3 (C) ;
144.3 (CH) ; 153,3 (C) ; 173,3 (C) .
Exemple 12 ester 1- [4- (3-aminophényléthyl) -phénoxy] -cyclopropane carboxylate de méthyle
CdidcLérisation (Ci9Hi9O3N) huile incolore (1,33 g ; rendement 95%).
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,29-1,36 (2H, m) ; 1,60-1,66 (2H, m) ; 2,77-2,90 (4H, m) ; 3,58 (2H, slarge) ; 3,75 (3H, s) ; 6,53-6,55 (2H, m) ; 6,63 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 6,87 (2H, d, JAB = 8,8 Hz) ; 7,07-7,15 (3H, m). RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 17,3 (CH2) ; 36,8 (CH2) ; 38,1 (CH2) ; 52,5 (CH3) ; 58,1 (C) ; 112,7 (CH) ; 115,2 (CH) ; 118.6 (CH) ; 129,1 (CH) ; 134,8 (C) ; 143,1 (C) ; 146,4 (C) ;
155.4 (C) ; 172,8 (C) .
Exemple 13 ester 2- {2-chloro-4- [3-aminophényléthyl] -phénoxy} -acétate de tert-butyle
Caractérisation (C2OH24NO3Cl) huile orange (525 mg ; rendement 82%) .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 2,75-2,85 (4H, m) ; 3,54 (2H, slarge) ; 4,57 (2H, s) ; 6,49-6,58 (3H, m) ; 6,73 (IH, d, J = 8,4 Hz) ; 6,96 (IH, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,1 Hz) ; 7,06 (IH, t, J = 7,6 Hz) ; 7,21 (IH, d, J = 2,1 Hz) . RMN 13C, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 28,1 (CH3) ; 36,7 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 66,7 (CH2) ; 82,5 (C) ; 113,1 (CH) ; 113,7 (CH); 115,3 (CH) ; 118,8 (CH) ; 122,9 (C) ; 127,5 (CH) ; 129,3 (CH) ;
130.5 (CH) ; 136,3 (C) ; 142,6 (C) ; 146,5 (C) ; 151,8 (C) ;
167.7 (C) .
A4) Préparation des composés (lia)
Les composés (lia) (introduction de la fonction urée) sont préparés selon la procédure de l'exemple 14.
Exemple 14
2-méthyl-2- [4- {3- [3- (2-trifluorométhylphényl) -urée] - phényléthyl} -phénoxy] -propanoate de tert butyle
Dans un bicol de 100 mL, l'aminé 2-méthyl-2- { 4- [3- aminophényléthyl] -phénoxy} -propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 10, (0,9 mmol ; 334 mg ; 1 éq.) est solubilisée à température ambiante dans 5,5 mL de dichlorométhane distillé sur P2O5. A cette solution on ajoute
IP 2-trifluorométhylphényl i socyanate (0,9 mmol ; 0,13 mL ; 1 éq.) à l'aide d'une seringue. On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant une nuit. Après évaporation des solvants, le brut est chromatographié sur gel de silice
(AcOEt/EP, 20:80), le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile jaune(434 mg ; rendement 85 %) . Caractérisât ion
(C30H33N2O4F3)
IR (CHCl3) υmax : 3346 (NH) ; 2979, 2939 (CH alcane) ; 1722
(C=O) ; 1668 (C=O) ; 1613 (NH) ; 1592, 1557, 1508 C=C aromatique) ; 1457 ; 1369 (CH3) ; 1322 (CF3) ; 1265 ; 1216 ;
1170 ; 1137 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,45 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ;
2,70 (4H, m) ; 6,75 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,92-7,65 (1OH, m); 7,78 (IH, d, J = 8,2 Hz) ; 8,06 (IH, s). RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,9
(CH2) ; 37,9 (CH2) ; 79,6 (C) ; 82,1 (C) ; 118,1 (CH) ; 119,4
(CH) ; 120,5 (CH) ; 123,8 (CH) ; 124,1 (CH) ; 126,2 (CH) ;
121,9 (CF3, q, J = 33 Hz) ; 125,8 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,1
(CH) ; 132,3 (CH) ; 135,4 (C) ; 135,8 (C) ; 138,2 (C) ; 142,6 (C) ; 153,7 (C) ; 153,9 (C) ; 173,9 (C) .
Exemple 15
2-méthyl-2- [4- {4- [3- (4-trif luorométhylphényl) -urée] - phényléthyl}-phénoxy] -propanoate de tert-biityle
Caractérisation (C30H32N2O4F3) poudre blanche (296 mg ; rendement 82 %) .
F : 187°C
IR (CHCl3) U1Hax : 3387, 3356 (NH) ; 3984, 2930, 2859 (CH alcane) ; 1703 (large, C=O) ; 1600 ; 1538, 1513 (C=C aromatiques) ; 1365 (CH3) ; 1326 (CF3) ; 1233 ; 1152 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,38 (9H, s) ; 1,46 (6H, S) ;
2,77 (4H, s) ; 6,70 (2H, d, JA3 = 8,5 Hz) ; 7,08-7,13 (4H, m) ; 7,35 (2H, d, JAB = 8,4Hz) , 7,60-7,67 (4H, m) ; 8,72 (IH, s) ; 9,07 (IH, s) . RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,1 (CH3) ; 27,4 (C) ; 36,4
(CH2) ; 36,6 (CH2) ; 78,8 (C) ; 81,1 (C) ; 117,7 (CH) ; 118,3
(CH) ; 118,4 (CH) ; 121,8 (CF3, q, J = 32 Hz) ; 126,1 (CH) ;
126,4 (C) ; 128,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 134,7 (C) ; 135,4 (C) ;
137,1 (C) ; 143,6 (C) ; 152,3 (C) ; 153,3 (C) ; 172,5 (C) . Exemple 16 ester 2- [4- {3- [3- (4-méthoxyphényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy] -2-méthyl propanoate de tert butyle
Caractérisation (C30H36N2O5) : huile (378 mg ; rendement 97%) .
IR (CHCl3) υmax : 3337 (NH) ; 2937, 2837 (CH alcane) ; 1722
(C=O) ; 1652 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1557, 1511 (C=C aromatique);
1369 (CH3) ; 1300 ; 1216 ; 1139 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ;
2,66 (4H, slarge) ; 3,60 (3H, s) ; 6,60-7,07 (12H, m) ; 7,83
(2H, slarge) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,3 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,8
(CH2) ; 37,8 (CH2) ; 55,2 (CH3) ; 79,4 (C) ; 82,0 (C) ; 113,9 (CH) ; 117,5 (CH) ; 119,0 (CH) ; 120,0 (CH) ; 122,7 (CH) ;
123,1 (CH) ; 128,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 131,2 (C) ; 135,4 (C);
138,6 (C) ; 142,5 (C) ; 153,3 (C) ; 154,7 (C) ; 155,8 (C) ;
173,9 (C) .
Exemple 17 ester 2- [4- {3- [3- (3 ,4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert butyle
Caractérisation (C3IH38N2O6) poudre blanche (244 mg ; rendement 75 %) . IR (CHCl3) υmax : 3339 (NH) ; 2937, 2861, 2837 (CH alcane) ;
1721 (C=O) ; 1652 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1558, 1512 (C=C aromatique) ; 1466 ; 1369 (CII3) ; 1301 ; 1137 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ;
2,73 (4H, s) ; 3,72 (3H, s) ; 3,74 (3H, s) 6,62-6,69 (3H, m) ; 6,74 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,86 (IH, s) ; 6,92 (2H, d,
JAB = 8,6 Hz) ; 7,02 (IH, s) ; 7,07 (IH, t, J = 7,7 Hz) ;
7,18 (IH, d, J = 7,7 Hz) ; 7,70 (IH, s) ; 7,79 (IH, s).
Exemple 18 ester 2-[4-{3-[3-(3, 5-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert butyle
Caractérisation (C3IH38N2O6) huile jaune (281 mg ; rendement 74%) . Rf : 0,31 (AcOEt/EP, 30:70)
IR (CHCl3) υmax : 3350 (NH) ; 2938, 2859, 2838 (CH alcane) ; 1719 (C=O) ; 1663 (C=O) ; 1610 (NH) ; 1557, 1508, 1480 (C=C aromatique) ; 1456 ; 1369 (CH3) ; 1216 ; 1154 cm'1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ; 2,68 (4H, s) ; 3,60 (6H, s) ; 6,08 (IH, t, J = 2,1 Hz); 6,56 (2H, d, J = 2,1 Hz) ; 6,74 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,77-6,81 (2H, m) ; 6,92 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,06 (IH, t, J = 7,7 Hz) ; 7,18-7,21 (IH, m) ; 7,87 (IH, s) ; 8,06 (IH, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 55,1 (CH3) ; 79,6 (C) ; 82,2 (C) ; 95,7 (CH) ; 98,1 (CH) ; 117,7 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,2 (CH) ;123,5 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,2 (CH) ; 135,5 (C) ; 138,4 (C) ; 140,5 (C) ; 142,6 (C) ; 153,3 (C) ; 153,9 (C) ; 161,0 (C) ; 174,1 (C) .
Exemple 19
2- [4- {4- [3- (2 , 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl}-phénoxy] - 2-méthyl-proρanoate de tert-butyle Caractérisât ion
huile marron clair (251 mg ; rendement 77%) .
Rf : 0,31 (AcOEt/EP, 30:70)
IR (CHCl3) υmax : 3344 (NH) ; 2938, 2859 (CH alcane) ; 1721 (C=O) ; 166U (C=O) ; 1603 (NH) ; 1538, 1513 (C=C aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1158 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ;
2,77 (4H, s) ; 3,67 (3H, s) ; 3,72 (3H, s) ; 6,37-6,40 (2H, m) ; 6,76 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ,• 6,98-7,01 (4H, m) ; 7,22 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,29 (IH, s) ; 7,50 (IH, s) ; 7,80
(IH, d, J = 8, 6 Hz) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 37,2
(CH2) ;37,4 (CH2) ; 59,6 (CH3) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 99,1
(CH) ; 104,1 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,5 (CH) ; 121,2 (C) ; 122,3 (CH) ; 128, 9 (CH) ; 135,2 (C) ; 136,6 (C) ; 136,9 (C) ;
150, 9 (C) ; 153,8 (C) ; 154,3 (C) ; 156,5 (C) ; 173,6 (C) . Exemple 20 ester 2- [4- {3- [3- (3 ,4-dichlorophényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy] -2-méthyl propanoate de tert butyle
Caractérisation (C29H32N2O4CI2) huile (491 mg ; rendement 90%) .
Rf : 0,16 (AcOEt/EP, 20:80)
IR (CHCl3) Un13x : 3345 (NH) ; 2978, 2937, 2859 (CH alcane) ;
1715 (C=O) ; 1666 (C=O) ; 1591, 1548, 1508 (C=C aromatique) ; 1477 ; 1370 (CH3) ; 1302 ; 1138 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,50 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ; 2,68 (4H, slarge) ; 6,74 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,78-6,80 (2H, m) ; 6,92 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,04-7,18 (4H, m); 7,36 (IH, d, J = 2,6 Hz) ; 7,79 (IH, s) ; 8,12 (IH, s) . RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 79,8 (C) ; 82,6 (C) ; 118,2 (CH) ; 119,2 (CH) ; 120,6 (CH) ; 121,5 (CH) ; 124,0 (CH) ; 119,4 (CH) ; 126,1 (C) ; 129,0 (CH) ; 129,3 (CH) ; 130,3 (C) ; 132,5 (CH); 135,7 (C) ; 137,8 (C) ; 138,3 (C) ; 142,7 (C) ; 153,0 (C) ; 153,8 (C) ; 174,4 (C) .
Exemple 21 ester 2- [4- { 3- [3- (3 , 4-dif luorophényl) -urée] -phényléthyl } - phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert butyle
Caractérisation (C2SiH32N2O4F2) ; huile marron (682 mg ; rendement 93%) . Rf : 0,42 (AcOEt/EP, 30:70) IR (CHCl3) υ^ : 3347 (NH) ; 2978, 2937, 2859 (CH αlcαne) ;
1716 (C=O) ; 1661 (C=O) ; 1612 (NH) ; 1557, 1517 (C=C aromatique) ; 1441 ; 1370 (CH3) ; 1305 ; 1139 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,49 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ;
2,64-2,72 (4H, m) ; 6,74-7,09 (10H, m) ; 7,13-7,20 (IH, ddd,
J = 7,1 Hz, J = 5,1 Hz, J = 2,5 Hz) ; 7,84 (IH, s) ; 8,11
(IH, s) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,0 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 79,7 (C) ; 82,4 (C) ; 109,5 (CH, d, J = 21,1 Hz) ; 115,6 (CH, d, J = 3,4 Hz) ; 116,9 (CH, d, J = 17,9 Hz) ; 118,1 (CH) ; 119,3 (CH) ; 120,6 (CH) ; 123,9 (CH) ; 128,9 (CH) ; 129,1 (CH) ; 135,1 (C, dd, J = R, 7 Hz, J = 2,9 Hz) ; 135,6 (C) ; 137,9 (C) ; 142,7 (C) ; 146,3 (C, dd, J = 244,1 Hz, J = 12,7 Hz) ; 150,1 (C, dd, J = 246,4 Hz, J = 13,2 Hz) ;
153.2 (C) ; 154,1 (C) ; 174,3 (C) .
Exemple 22 ester 2- [4-{3- [3- (3,5-difluorophényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert butyle
Caractérisât ion (C29H32N2O4F2) huile marron (753 mg ; rendement 89%) . IR (CHCl3) υmax : 3347 (NH) ; 2984, 2938, 2859 (CH alcane) ;
1715 (C=O) ; 1668 (C=O) ; 1610 (NH) ; 1559, 1508, 1478 (C=C aromatique) ; 1443 ; 1370 (CH3) ; 1309 ; 1139 ; 1117 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,54 (9H, s) ; 1,59 (6H, s) ;
2,71 (4H, slarge) ; 6,39 (IH, tt, J = 8,9 Hz, J = 2,2 Hz) ; 6,80-7,22 (1OH, m) ; 7,88 (IH, s) ; 8,27 (IH, s) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 28,1 (CH3) ; 36,7
(CH2) ; 37,7 (CH2) ; 79,9 (C) ; 82,8 (C) ; 98,1 (CH, t, J =
25.8 Hz) ; 102,2 (CH, d, J = 15,9 Hz) ; 102,4 (CH, d, J =
15.9 Hz) ; 118,6 (CH) ; 119,1 (CH) ; 119,5 (CH) ; 124,4 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 135,8 (C) ; 137,5 (C) ;
141,1 (C, dd, J = 13,4 Hz, J = 25,9 Hz) ; 142,8 (C) ; 152,9 (C) ; 153,9 (C) ; 163,2 (C, dd, J = 245,4 Hz, J = 14,7 Hz) ;
163.3 (C, d, J = 245,6 Hz, J = 14,8 Hz) ; 174,7 (C) .
Exemple 23 ester 2- [4-{4- [3- (2 ,4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert-butyle
Caractérisation
(C29H32N2O4F2) poudre rosée (478 mg ; rendement 91%) . IR (KBr) υmax : 3286 (NH) ; 2971, 2929, 2859 (CH alcane); 1729
(C=O) ; 1642 (C=O) ; 1610 (NH) ; 1567, 1511 (C=C aromatique);
1368 (CH3) ; 1297, 1239; 1139 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,37 (9H, s) ; 1,45 (6H, s) ;
2,76 (4H, s) ; 6,69 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,00-7,11 (5H, m) ; 7,24-7,34 (3H, m) ; 8,05-8,13 (IH, m) ; 8,46 (IH, s) ; 8,91
(IH, s) . RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,1 (CH3) ; 27,4 (CH3) ; 36,3
(CH2) ; 36,5 (CH2) ; 78,9 (C) ; 81,0 (C) ; 103,7 (CH, dd, J =
26,8 Hz, J = 24 Hz) ; 110,9 (CH, dd, J = 21,6 Hz, J = 3,3
Hz); 118,1, 118,4 (CH) ; 121,8 (CH, dd, J = 11,9 Hz, J = 3,1 Hz) ; 124,2 (C, dd, J = 10,7 Hz, J = 3,5 Hz) ; 129,0 (CH) ;
129,3 (CH) ; 134,7 (C) ; 135,2 (C) ; 137,2 (C); 152,1 (C, dd,
J = 244 Hz, J = 12,1 Hz) ; 152,3 (C) ; 153,3 (C) ; 156,8 (C, dd, J = 238 Hz, J = 11,5 Hz) ; 172,5 (C) .
Exemple 24 ester 2-méthyl-2- [4-{3- [3- (4-méthylthiophenyl) -urée] - phényléthyl}-phénoxy] -propanoate de tert butyle
Caractérisation (C30H36N2O4S) huile (276 mg ; rendement 98%) . IR (CHCl3) υmax : 3340 (NH) ; 2925, 2859 (CH alcane) ; 1719
(C=O) ; 1659 (C=O) ; 1592, 1549, 1508, 1493 (C=C aromatique) ; 1434 ; 1370 (CH3) ; 1307 ; 1169 ; 1139 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ;
2,42 (3H, s) ; 2,66 (4H, slarge) ; 6,72-7,24 (12H, m) ; 7,88 (IH, s) ; 8,02 (IH, s) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 16,8 (CH3) ; 25,4 (CH3) ; 27,9
(CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 79,6 (C) ; 82,2 (C) ; 117,8
(CH) ; 119,1 (CH) ; 120,3 (CH) ; 120,9 (CH) ; 123,5 (CH) ;
128,2 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,2 (CH) ; 132,3 (C) ; 135,5 (C) ; 136,2 (C) ; 138,3 (C) ; 142,6 (C) ; 153,3 (C) ; 154,2 (C) ;
174,1 (C) .
Exemple 25 ester 1- [4-{3- [3- (2 , 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl } - phénoxy] -cyclopropane carboxylate de méthyle Caractérisation
C2SH3ON2OO huile rosée (434 mg ; rendement 85%) .
Rf : 0,40 (AcOEt/EP, 40:60)
IR (CHCl3) On3x : 3341 (NH) ; 2955, 2936, 2838 (CH alcanes) ; 1732 (C=O) ; 1659 (C=O) ; 1537, 1508 (C=C aromatique) ; 1278;
1158 cm'1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,27-1,35 (2H, m) ; 1,55-1,64 (2H, m) ; 2,76 (4H, s) ; 3,69 (3H, s) ; 3,73 (6H, s) ; 6,38- 6,45 (2H, m) ; 6,75-6,83 (3H, m) ; 6,99 (2H, d, JAB = 8,6 Hz); 7,09-7,19 (3H, m) ; 7,40 (IH, s) ; 7,60 (IH, s) ; 7,88 (IH, d, J = 8,7 Hz) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 17,5 (CH2) ; 36,8 (CH2) ; 38,1 (CH2) ; 52,6 (CH3) ; 55,6 (CH3) ; 58,1 (C) ; 99,1 (CH) ; 104,1 (CH) ; 115,1 (CH) ; 117,8 (CH) ; 120,3 (CH) ; 121,3 (C) ; 122,1 (CH) ; 123,4 (CH) ; 128,9 (CH) ; 129,3 (CH) ; 134,9 (C) ; 138,8 (C) ; 142,8, (C) ; 150,7 (C) ; 154,0 (C) ; 155,5 (C) ; 156,5 (C) ; 173,2 (C) .
Exemple 26
2- [2-chloro-4-{3- [3- (4-trifluorométhylphényl) -urée] - phényléthyl}-phénoxy] -acétate de tert butyle Caractérisation C2SH2SN2O4ClF3 poudre blanche (280 mg ; rendement 91%) .
F : 115-118°C
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,52 (6H, s) ; 2,71 (4H, s) ; 4,60 (s, 2H) ; 6,66-7,48 (12H, m) ; 7,75 (IH, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 28,2 (CH3) ; 36,5 (CH2) ; 37,6 (CH2) ; 66,9 (CH2) ; 83,4 (C) ; 113,8 (CH) ; 118,8 (CH); 119,1 (CH) ; 121,3 (CH) ; 122,5 (C) ; 122,9 (C) ; 124,5 (CH); 124,9 (CF3, q, J = 32,6 Hz) ; 126,3 (CH) ; 127,8 (CH); 129,3 (CH) ; 130,9 (CH) ; 136,2 (C) ; 137,6 (C); 141,9 (C) ; 142,3 (C) ; 151,7 (C) ; 153,4 (C) ; 168,7 (C).
Exemple 27 ester 2-méthyl-2-{4- [3- (3-phénylthiourόβ) -phenyléthyl] - phénoxy} -propanoate de tβrt-butylβ Dans un ballon de 50 mL, l'ester 2- { 4- L3-amino- phényléthynyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 10, (1,17 mmol ; 0,41 g ; 1 éq.) est solubilisé à température ambiante dans 8 mL de CH2CI2. A cette solution est ajouté le phénylisothiocyanate (2,4 mmol ; 0,3 mL ; 2éq.). On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 8 heures. Après évaporation du solvant, le brut est chromatographié sur colonne de silice (AcOET/EP, 20:80). Le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile jaune
(535 mg ; rendement 94%) .
Caractérisation C29H34N2O3S
Rf : 0,13 (AcOEt/EP, 20:80)
IR (CHCl3) υmaχ : 3401, 3367 (NH) ; 2983, 2937 (CH alcane) ;
1721 (C=O) ; 1606 (NH) ; 1596, 1532, 1508 (C=C aromatique) ;
1447 ; 1369 (CH3) ; 1299 ; 1139 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ;
2,79-2,91 (4H, m) ; 6,75 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,99 (2H, d,
JAB = 8,6 Hz) ; 7,04 (IH, d, J = 7,4 Hz) ; 7,15 (IH, s) ;
7,20-7,42 (7H, m) ; 8,10 (IH, s) ; 8,13 (IH, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,6 (CH2) ; 37,7 (CH2) ; 79,4 (C) ; 81,6 (C) ; 119,1 (CH) ; 122,8
(CH) ; 125,3 (CH) ; 126,9 (CH) ; 127,3 (CH) ; 128,9 (CH) ;
129,5 (CH) ; 134,6 (C) ; 137,1 (C) ; 137,4 (C) ; 143,7 (C) ;
153,9 (C) ; 173,4 (C) ; 179,7 (C).
Exemple 28 ester 2-méthyl-2-{4- [4- (3-phénylthiourée) -phényléthyl] - phénoxy}-propanoate de tert-butyle
Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 27, est obtenu sous la forme d'une huile jaune
(408 mg ; rendement 95%) . Caractérisation
C2C)H34N2O3S
IR (CHCl3) Umax : 3401, 3367 (NH) ; 2983, 2937 (CH alcane) ;
1721 (C-O) ; 1606 (NH) ; 1596, Ib32, 150ϋ (C^C aromatique) ;
1447 ; 1369 (CH3) ; 1299 ; 1139 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,36 (9H, s) ; 1,46 (6H,s) ;
2,73-2,88 (4H, m) ; 6,70 (2H, d, J∞ = 8,6 Hz) ; 6,94 (2H, d,
JAB = 8,6 Hz) ; 7,11 (d, 2H, JAB = 8,4 Hz) ; 7,17-7,24 (3H, m) ; 7,26-7,38 4H, m) ; 7,84 (2H, slarge) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 36,9 (CH2) ; 37, 6 (CH2) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 119,1 (CH) ; 125,3
(CH) ; 125,5 (CH) ; 127,1 (CH) ; 129,0 (CH) ; 129,6 (CH) ;
129,8 (CH) ; 134,7 (C) ; 134,9 (C) ; 137,3 (C) ; 141,2 (C) ;
154,1 (C) ; 173,5 (C) ; 180,1 (C) . Exemple 29
2-méthyl-2- [4- {4- [3- (3-trifluorométhylphényl) -thiourée] - phényléthyl}-phénoxy]-propanoate de tert-butyle
Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 27, est obtenu sous la forme d'une huile rosée
(507 mg ; rendement 96%) .
Caractérisâtion
Rf : 0,47 (AcOEt/EP, 30:70)
IR (CHCl3) Umax : 3363, 3294 (NH) ; 2983, 2938, 2861 (CH alcanes) ; 1720 (C=O) ; 1610 (NH) ; 1525, 1509 (C=C aromatique) ;1453 ; 1369 (CH3) ; 1331 (CF3) ; 1168; 1135 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) δ ppm : 1.45 (9H, s) ; 1.53 (6H, s); 2.77-2.93 (4H, m) ; 6.76 (2H, d, J^ = 8.6 Hz) ; 7.02 (2H, d, JAB = 8.6 Hz) ; 7.10-7.30 (4H, m) ; 7.40-7.49 (2H, m); 7.64 (IH, s) ; 7.65-7.73 (IH, m) ; 8.05 (IH, s) ; 8.59 (IH, s).
RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ;
36,9 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 79,6 (C) ; 81,4 (C) ; 119,3 (CH) ;
121,2 (q, J = 4 Hz, CH), 121,6 (q, J = 4 Hz, CH) ; 125,1
(CH); 128,2 (CH) , 129,4 (CH), 129,5 (CH) ; 130,4 (q, CF3, J = 32 Hz) ; 135,1 (C), 136,9 (C), 140,1 (C), 141,1 (C); 154,6
(C) ; 173,2 (C) ; 181,1 (C) .
A5) Préparation des composés (Ub)
Les composés (Hb) (introduction de la fonction amide) sont préparés selon la procédure décrite pour l'exemple 30.
Exemple 30 ester 2-{4- [3-benzoylamino-phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl- propanoate de tert-butyle
Dans un bicol de 25 mL, l'ester 2-{ 4- [3-amino-phényl- éthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 10, (0,23 mmol ; 182 mg ; 1 éq.) est solubilisé à température ambiante dans 1 mL de CH2Cl2 distillé sur P2O5 et 0,05 mL de triéthylamine . A cette solution on ajoute le chlorure de benzoyle (0,34 mmol ; 0,04 mL ; 1,5 éq.) à l'aide d'une seringue. On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant une nuit. Le brut est extrait par trois fois au dichlorométhane, puis la phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique IN. Après séchage sur MgSO4, filtration et évaporation sous pression réduite, une purification par chromatographie flash
(AcOEt/EP, 20:80) permet d'obtenir le composé désiré sous la forme d'une huile incolore (76 mg ; rendement 71%) .
Caractérisâtion
(C29H33NO4)
Rf : 0,68 (AcOEt/EP, 30:70)
IR (CHCl3) V1113x: 3328 (N-H) ; 2979, 2934 (C-H alcane) ; 1720 (C=O) ; 1662 (C=O) ;1534, 1508 (C=C Aromatique) ; 1369 (CH3) ;
1138 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,43 (9H, s) / • 1, 57 (6H, s)
2,89 (4H, s) ; 6,76 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) 6, 92 (IH, d , J =
7,6 Hz) ; 7,01 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7, 22 ( IH, t, J = 7 ,6 Hz) ; 7,40-7,53 (5H, m) ; 7,85 (2H, d, J = 6, 9 Hz) ; 8, 07
(IH, s) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,8 (CH3) 28 ,2 (CH3) ; 37 ,3
(CH2) ; 38,5 (CH2) ; 79,8 (C) ; 82,0 (C) ; 1 18, ,3 (CH) ; 119 ,4
(CH) ; 120,7 (CH) ; 125,1 (CH) ; 127,5 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 129,4 (CH) ; 132,1 (CH) ; 135,2 (C) ; 135,4 (C) ;
138,4 (C) ; 143,3 (C) ; 154,2 (C); 166,3 (C) ; 173.8 (C) .
Exemple 31 ester 2-méthyl-2- [4- (3-phénylacétylamino-phényléthyl) - phénoxy] -propanoate de tert-butyle Caractcrioation
C30H35NO4 huile incolore (108 mg ; rendement 66%) .
Rf : 0,75 (AcOEt/EP, 30:70).
IR (CHCl3) Vn13x : 3330 (N-H) ; 2991, 2930 (C-H alcane); 1721 (C=O) ; 1677 (C=O) ; 1533, 1508 (C=C Aromatique) ; 1369
(CH3) ; 1243 ; 1138 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,36 (9H, s) ; 1,46 (6H, s) ;
2,70 (4H, s) ; 4,03 (2H, s) ; 6,68 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ;
6,76 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 6,89 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,06 (IH, t, J = 7,5 Hz) ; 7,16-7,30 (7H, m) ; 7,42 (IH, s) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 37,0
(CH2) ; 38,0 (CH2) ; 44,7 (CH2) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 117,6
(CH) ; 119,1 (CH) ; 119,9 (CH) ; 124,7 (CH) ; 127,6 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,0 (CH) ; 129,2 (CH); 129,5 (CH); 134,6 (C) ; 135,0 (C?) ; 137,8 (C) ; 142,8 (C?) ; 169,4 (C?); 173,5 (C?).
Exemple 32
2-méthyl-2-{4- [3- (4-trifluorométhylbenzoylamino) - phényléthyl] -phénoxy}-propanoate de tert-butyle
Caractérisation (C30H32NO4F3) huile (268 mg ; rendement 80%) .
Rf : 0,48 (AcOEt/EP, 20:80) IR (CHCl3) vmax: 3323 (NH) ; 2938, 2859 (CH alcane) ; 1797 ;
1725 (C=O) ; 1660 (C=O) ; 1612 (NH) ; 1547, 1509, 1489 (C=C arom.) ; 1370 (CH3) ; 1326 (CF3) ; 1172 ; 1137 ; 1067 cm'1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,52 (6H, s) ;
2,78 (4H, slarge) ; 6,73 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,92 (IH, d, J = 7,9 Hz) ; 6,95 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,17 (IH, t, J =
7,9 Hz) ; 7,44 (IH, s) ; 7,48 (IH, d, J = 7,9 Hz) ; 7,57 (2H, d, JAB = 8,1 Hz) ; 7,88 (2H, d, J^= 8,1 Hz) ; 8,81 (IH, s) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 25,3 (CH3) ; 27,5 (CH3) ; 37,3
(CH2) ; 38,4 (CH2) ; 79,4 (C) ; 81,7 (C) ; 118,2 (CH) ; 118,5 (CH) ; 120,9 (CH) ; 121,9 (CH) ; 125,2 (C) ; 125,4 (CH) ; 127,8 (CH) ; 128,8 (CH) ; 128,9 (CH) ; 133,1 (CF3, q, J = 32,7
Hz) ; 134,9 (C) ; 137,7 (C) ; 138,2 (C) ; 142,8 (C) ; 153,7
(C) ; 165,1 (C) ; 173,5 (C) .
Exemple 33 2-méthyl-2-{4- [3- (2 ,4-diméthoxybenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy}-propanoate de tert-butyle
Caractérisation (C3IH37NO6) huile (413 mg ; rendement 93%) . Rf : 0,48 (AcOEt/EP, 20:80)
IR (CHCl3) vmax: 3369 (NH) ; 2979, 2942, 2842 (CH alcane); 1727
(C=O) ; 1660 (C=O) ; 1607 (NH) ; 1550, 1508 (C=C aromatique)
; 1369 (CH3) ; 1297 ; 1253 ; 1160 ; 1136 cm'1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 2,87 (4H, s) ; 3,83 (3H, s) ; 3,98 (3H, s) ; 6,50 (IH, d, J =
2,6 Hz) ; 6,64 (IH, dd, J = 2,2 Hz, J = 8,8 Hz) ; 6,79 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,88 (IH, d, J = 7,7 Hz) ; 7,05 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,22 (IH, t, J ≈ I1I Hz) ; 7,44 (IH, d, J = 7,7 Hz) ; 7,56 (IH, s) ; 8,24 (IH, d, J = 8,8 Hz) ; 9,66 (IH, s). RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 37,1 (CH2) ; 38,1 (CH2) ; 55,6 (CH3) ; 56,2 (CH3) ; 79,3 (C); 81,5 (C) ; 98,7 (CH) ; 105,7 (CH) ; 114,7 (C) ; 117,9 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,4 (CH) ; 124,1 (CH) ; 128,8 (CH) ; 128,6 (CH) ; 134,1 (CH) ; 135,1 (C) ; 138,8 (C) ; 138,6 (C) ; 142,8 (C) ; 153,9 (C) ; 158,5 (C) ; 163,1 (C) ; 163,7 (C) ; 173,4 (C).
Exemple 34 ester 2-{4- [3- (2.4-dichlorobenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy}-2-méthyl propanoate de tert-butyle
Caractérisation (C29H3INO4Cl2) huile (240 mg ; rendement 76%) . IR (CHCl3) Vn^ : 3306 (NH) ; 2979, 2936, 2859 (CH alcane) ;
1722 (C=O) ; 1667 (C=O) ; 1612 (NH) ; 1589, 1548, 1508, 1489
(C=C aromatique) ; 1441 ; 1370 (CH3) ; 1304 ; 1139 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 1,43 (9H, s) ; 1,52 (6H, s) ; 2,84 (4H, slarge) ; 6,76 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,94 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 7,01 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,18-7,27
(2H, m) ; 7,38 (IH, d, J =1,9 Hz) ; 7,42 (IH, s) /7,45 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 7,54 (IH, d, J = 8,3 Hz) ; 8,26 (IH, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ;
36,9 (CH2) ; 37,9 (CH2) ; 79,4 (C) ; 81,7 (C) ; 117,9 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,3 (CH) ; 125,2 (CH) ; 127,5 (CH) ; 129,0 (CH) ; 130,1 (CH) ; 131,1 (C) ; 131,7 (C) ; 133,8 (C); 134,9 (C) ; 136,9 (C) ; 137, b (C) ; 143,0 (C) ; 153,8 (C) ; 163,8 (C) ; 173,5 (C) .
Exemple 35 ester 2- {4- [3- (2 , 4-d±fluorobenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy}-2-méthyl-propanoate de tert-butyle
Caractérisation (C29H31NO4F2) huile marron (104 mg ; rendement 91%) . Rf : 0,75 (AcOEt/EP, 30:70).
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 1,48 (9H, s) ; 1,58 (6H, s) ; 2,91 (4H, slarge) ; 6,83 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,92- 7,09 (5H, m) ; 7,28 (IH, t, J = 7,9 Hz) ; 7,48-7,53 (2H, m) ; 8,02-8,21 (IH, m) ; 8,42 (IH, d, J = 13,8 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,1 (CH3); 27,8 (CH3); 36,9
(CH2); 37,9 (CH2); 79,4 (C); 81,5 (C); 104,3 (CH, dd, J = 28,8Hz, J = 25,9 Hz); 112,5 (CH, d, J = 21,3 Hz) ; 118,2 (CH)
; 119,1 (CH) ; 120,6 (CH) ; 125,1 (CH) ; 128,9 (CH) ; 133,8
(CH, d, J = 10,1 Hz) ; 134,5 (C) ; 137,6 (C) ; 142,9 (C) ;
153,8 (C) ; 160,5 (C) ; 160,7 (C, dd, J = 249,3 Hz, J = 12,4
Hz) ; 165,9 (C, dd, J= 255,7 Hz, J = 12,7 Hz) ; 173,4 (C).
Exemple 36
2-méthyl-2-{4-] 4- (2 , 4-difluorobenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy} -propanoate de tert-butyle
Caractérisâtion (C29H31NO4F2) poudre beige (311 mg ; rendement 72%) . Rf : 0,50 (AcOEt/EP, 20:80). F : 131-132°C
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 1,45 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ; 2,88 (4H, slarge) ; 6,78 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,90- 7,09 (4H, m) ; 7,15 (2H, d, JAB = 8,4 Hz) ; 7,53 (2H, d, JAB = 8,4 Hz) ; 8, 18-8,38 (2H, m) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 37,2 (CH2) ; 37,6 (CH2) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 104,5 (CH, dd, J = 25,9 Hz, J = 29,1 Hz) ; 112,8 (CH, dd, J = 21,2 Hz, J = 3,2 Hz) ; 118,1 (C, dd, J = 11,5 Hz, J = 3,7 Hz) ; 119,1 (CH) ; 120,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,2 (CH) ; 134,2 (CH, dd, J = 10,2 Hz, J = 3,5 Hz) ; 135,1 (CH) ; 135,5 (C) ; 138,7 (C) ; 154,0 (C) ; 160,3 (C) ; 160,4 (C) ; 160,9 (C, dd, J = 248,6 Hz, J = 12,1 Hz) ; 165,1 (C, dd, J = 255,8 Hz, J = 13,6 Hz) ; 173,6 (C) .
A6) Préparation des composés Uc
Exemple 37 ester 2-méthyl-2-{4- [3- (4-méthylbenzène-sulfonylamino) - phόnyl-βthyl] -phénoxy} -propanoatθ de tert-butyle Dans un monocol de 25 mL, le chlorure d' arylsulfonyl e (1.40 mmol ; 0.27g ; léq.) est ajouté à température ambiante à une solution de 2- {4- [3-amino-phényléthyl] -phénoxy}-2- méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 10, (1,40 mmol ; 0,5 g ; 1 éq.) dans 2 mL de pyridine. Après 24 heures d'agitation , les solvants sont évaporés puis le brut est chromatographié sur gel de silice (AcOEt/EP 20:80). Le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile marron
(630 mg ; rendement 89 %) .
Caractérisâtion
C29H35NO5S IR (KBr) υmaχ : 3257 (NH) ; 2983, 2936 (CH alcane) ; 1722
(C=O) ; 1609 (NH) ; 1508 (C=C aromatique) ; 1468 ; 1384; 1370
(CH3) ; 1306 ; 1157 ; 1092 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ;
2,35 (3H, s) ; 2,70-2,80 (4H, m) ; 6,75 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,82 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 6,89-6,94 (4H, m) ; 7,07
(IH, t, J = 7,6 Hz) ; 7,21 (2H, d, JAB = 8,1 Hz) ; 7,27 (IH, s) ; 7,68 (2H, d, JAB = 8,1 Hz) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 21,6 (CH3) ; 25,5 (CH3) ; 27,9
(CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 119,1 (CH) ; 121,6 (CH) ; 125,6 (CH) ; 127,4 (CH) ; 128,9 (CH) ;
129.1 (CH) ; 129,7 (CH) ; 134,7 (C) ; 136,2 (C) ; 136,7 (C) ;
143.2 (C) ; 143,8 (C) ; 153,9 (C) ; 173,5 (C) .
Exemple 38 ester 2-méthyl-2-{4- [3- (4-trifluorométhyl- benzènβsulfonylamino) -phényléthyl] -phénoxy} -propanoate de tert-butyle
Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 37, est obtenu sous la forme d'une huile marron (G14 mg ; rendement 94%). Caractérisation
C29H32NO5SF3
IR (KBr) υ 3258 (NH) ; 2979, 2937, 2859 (CH alcane); 1722
(C=O) ; 1 609 (NH) ; 1592, 1509 (C=C aromatique) ; 1468 ; 1406 ; 1370 (CH3) ; 1323 (CF3) ; 1173 ; 1135 ; 1063 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) 3 ppm : 1,45 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ; 2,68-2,79 (4H, m) ; 6,76 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,87 (IH, d, J = 7,7 Hz) ; 6,93 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,86-6,96 (2H, m) ; 7,10 (IH, t, J = 1,1 Hz) ; 7,65 (2H, d, JAB = 8,3 Hz) ; 7,87 (IH, s) ; 7,88 (2H, d, JAB = 8,3 Hz) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,7
(CH2) ; 37,6 (CH2) ; 79,5 (C) ; 81,8 (C) ; 119,2 (CH) ; 119,5 (CH) ; 122,1 (CH) ; 126,1 (CH) ; 127,8 (CH) ; 128,9 (CH) ;
129,5 (CH) ; 134,3 (q, CF3, J = 33 Hz) ; 134,7 (C) ; 136,1 (C)
; 142,7 (C) ; 143,2 (C) ; 153,8 (C) ; 173,6 (C) .
A7) . Préparation des composés (IId)
Exemple 39 ester 2- { 4- [3-hydroxyphényléthynyl] -phénoxy} -2-méthyl- propanoate de tert-butyle
Dans un bicol de 100 mL, on solubilise à température ambiante l'ester 2- (4-iodophénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 1 (2,8 mmol ; I g ; 1 éq.) dans 25 mL de THF anhydre. On introduit successivement le PdCl2(PPh3J2 (0,2 mmol ; 0,19 g ; 0,1 éq.), le iodure de cuivre CuI (0,2 mmol ; 0,053 g ; 0,1 éq.), la triéthylamine TEA (5,3 mmol ; 1 mL ; 2,6 éq.) et enfin le 3-hydroxy- phénylacétylène (3,6 mmol ; 0,42 g ; 1,3 éq.). On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 4 heures. Le brut est extrait par trois fois au CH2Cl2, puis la phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique IN. Après séchage sur MgSO4, filtration et évaporation, une purification par chromatographie flash (AcOEt/EP, 30:70) permet d'obtenir l'ester 2- { 4- [3-hydroxyphényléthynyl] -phénoxy} -2-méthyl-pro- panoate de tert-butyle sous la forme d'une huile marron (688 mg ; rendement 71%) . Caractérisâtion C22H24O4
Rf : 0,34 (AcOET/EP, 30:70)
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,59 (6H, s); 5,14 (IH, s) ; 6,77-6,82 (3H, m) ; 6,95 (IH, s) ; 7,07 (IH, d, J = 7,8 Hz) ; 7,19 (IH, t, J = 7,8 Hz) ; 7,39 (2H, d, JAB = 8, 8 Hz) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 79,8 (C) ; 82,2 (C) ; 88,1, 89,4 (C) ; 115,6 (CH) ; 116,2 (C) ; 118.2 (CH) ; 118,4 (CH) ; 124,3 (CH) ; 124,9 (C) ; 129,7 (CH) ; 132,8 (CH) ; 155,5 (C) ; 156,1 (C) ; 173,4 (C).
Exemple 40 ester 2-{4- [3-hydroxyphényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl- propanoate de tert-butyle
Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 6, est obtenu sous la forme d'une huile marron (387 mg ; rendement 94%) . Caractérisâtion C22H2SO4
Rf : 0,40 (AcOEt/EP, 30:70)
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,46 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ; 2,79 (4H, m) ; 5,65 (1, s) ; 6,56 (IH, s) ; 6,63-6,71 (2H, m) ; 6,78 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,99 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,10 (IH, t, J = 7,8 Hz) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 36,9 (CH2) ; 37,9 (CH2) ; 7,7 (C) ; 81,9 (C) ; 113,1 (CH) ; 115,6 (CH) ; 119,3 (CH) ; 120,8 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (CH) ; 143,6 (C) ; 135,4 (C) ; 153,8 (C) ; 155,8 (C) ; 173,8 (C).
Exemple 41 ester 2-méthyl-2- { 4- [3- (4-trifluorométhylphénylcarbamoyloxy) - phényléthyl] -phénoxy} -propanoate de tert-butyle
Dans un ballon de 50 mL, le 2- { 4- [3-hydroxyphényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 40, (0,41 mmol ; 0,15 g ; 1 éq.) est solubilisé à température ambiante dans 3 mL de CH2CI2. A cette solution est ajouté le p-trifluorométhyl-phénylisocyanate (0,41 mmol ; 0,08 g ; 60 μL ; 1 éq.) . On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 6 heures. Après évaporation du solvant, le brut est chromatographié sur colonne de silice (AcOEt/EP, 20:80). Le 2-méthyl-2- { 4- [3- ( 4-trifluorométhyl-phénylcarbamoyloxy) -phényléthyl] -phénoxy } -propanoate de tert-butyle est obtenu sous la forme d'une huile jaune (167 mg ; rendement 76%). Caractérisâtion C30H32NO5F3 Rf : 0,44 (AcOEt/EP, 20:80) IR (CHCl3) Dmax : 3427, 3326 (NH) ; 2984, 2936 (CH alcane) ; 1732 (C=O); 1614 (C=O) ; 1532, 1509 (C=C aromatique) ; 1412 ;1370 (CH3) ; 1327 (CF3) ; 1216 ; 1167 ;1139 ; 1069 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,46 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 2,79-2,88 (4H, m) ; 6,79 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,88 (IH, s) ; 6,99 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,00-7,03 (2H, m) ; 7,26 (IH, t, J = 7,8 Hz) ; 7,50-7,56 (4H, m) ; 7,69 (IH, s) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,7 (CH2) ; 79,6 (C) ; 81,9 (C) ; 118,4 (CH) ; 119,1 (CH) ; 119,4 (CH) ; 121,7 (CH) ; 122,4 (C) ; 125,7 (CF3, q, J = 32,6 Hz) ; 126,3 (CH) ; 126,4 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,4 (CH); 134,9 (C) ; 140,9 (C) ; 143,7 (C) ; 150,3 (C) ; 151,8 (C) ; 153,9 (C) ; 173,7 (C) .
Exemple 42 ester 2- { 4- [3- (2 , 4-Diméthoxyphénylcarbamoyloxy) -phényléthyl] - phénoxy}-2-méthyl-propanoate de tert-butyle
Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 41, est obtenu sous la forme d'une huile rosé
(239 mg ; rendement 83 %) . Caractérisâtion
C3IH37NO7
Rf : 0,34 (AcOEt/EP, 20:80)
IR (CHCl3) υmax : 3425 (NH) ; 2937 (CH alcane) ; 1736 (C=O) ;
1606 (C=O) ; 1529, 1508 -C=C aromatique) ; 1483 ; 1466 ; 1370 (CH3) ; 1215 ; 1181 ; 1142 cm1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ;
2,82-2,90 (4H, m) ; 3,77 (3H, s) ; 3,85 (3H, s) ; 6,45-6,49
(2H, m) ; 6,78 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,98-7,02 (5H, m) ;
7,23-7,39 (2H, m) ; 7,98 (IH, m). RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,8
(CH2) ; 37,8 (CH2) ; 55,6 (CH3) ; 55,8 (CH3) ; 79,5 (C); 81,6
(C) ; 98,7 (CH) ; 103,8 (CH) ; 119,1 (CH) ; 121,6 (CH); 125,7
(CH) ; 129,1 (CH) ; 118,9 (CH) ; 128,3 (CH) ; 129,1 (CH) ;
120,6 (C) ; 134,9 (C) ; 143,5 (C) ; 149,1 (C) ; 150,8 (C) ; 151,8 (C) ; 153,1 (C) ; 156,3 (C) ; 173,5 (C) . A8) Préparation des composés (Ia-d)
A l'exception de l'exemple 54, les composés (Ila-d) sont hydrolyses selon la procédure donnée dans l'exemple 43
Exemple 43 acide 2- [4- {3- [3- (2-trifluorométhyl-phényl) -urée] - phényléthyl}phénoxy] - 2-méthyl-propanoique
Figure imgf000040_0001
Dans un monocol de 25 mL, on solubilise à température ambiante l'ester 2-méthyl-2- [4-{3- [3- (2-trifluorométhyl- phényl) -urée] -phényléthyl }phénoxy] -propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 14 (0,57 mmol ; 310 mg ; 1 éq) dans 9 mL de CH2Cl2 distillé sur P2O5, puis on ajoute l'acide trifluoroacétique (11,4 mmol ; 0,84 mL ; 20 éq.) à température ambiante. Après 3 heures de réaction, les solvants sont évaporés. Le brut est chromatographié sur gel de silice avec comme éluant (AcOEt/EP, 40 :60) . L'acide désiré est obtenu sous la forme d'une huile marron (180 mg ; rendement 65%) . Caractérisation C26H2SN2O4F3
Rf : 0,20 (AcOEt/EP, 40:60)
IR (CHCl3) υmax : 3500-2500 (OH) ; 3345 (NH) ; 2939, 2859 (CH alcane) ; 1714 (C=O) ; 1667 (C=O) ; 1611 (NH) ; 1592, 1538, 1508 (C=C aromatique) ; 1458 ; 1321 (CF3) ; 1287 ; 1170 ; 1121 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2C=O) 5 ppm : 1,51 (611, s) ; 2,01 (4H, m) ; 6,80 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,84 (2H, d, J = 7,6 Hz) ; 7,08 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,12-7,3 (7H, m) ; 8,13 (IH, d, J ≈ 8,2 Hz) ; 8,70 (IH, s) . RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2C-O) δ ppm : 25, G (CHj) ; 37,6 (CIl2) ; 38,8 (CH2) ; 79,3 (C) ; 117,2 (CH) ; 119,7 (CH) ; 123,6 (CH); 124,2 (CH) ; 126,0 (CH) ; 126,6 (CH) ; 120,2 (CH) ; 120,5 (CF3, q, J = 29,2 Hz) ; 126,7 (C) ; 129,5 (CH); 129,9 (CH) ; 133.6 (CH) ; 136,4 (C) ; 137,5 (C) ; 140,1 (C); 143,2 (C) ;
152.7 (C) ; 154,4 (C) ; 175,3 (CO).
Exemple 44 acide 2-[4-{4-[3- (4-trifluorométhyl-phényl) -urée] - phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000041_0001
Caractérisâtion
C26H25N2O4F3 poudre fine marron (175 mg ; rendement 93% Rf : 0,53 (AcOEt/EP, 50:50)
F : 190-1920C
IR (KBr) Dmax : 3500-2500 (OH) ; 3374 (NH; 2923, 2852 (CH alcane) ; 1700 (large, C=O) 1604 (NH) 1557, 1512 (C=C aromatique) ; 1465 ; 1410 ; 1321 (CF3) 1239 ; 1185 ; 1157 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm : 1,54 (6H, s) ; 2,83 (4H, m) ; 6,82 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,11 (2H, d, JAB = 6,5 Hz) ;
7,14 (2H, d, JAB = 6,5 Hz) ; 7,43 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,60
(2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,75 (2H,d, JAB = 8,6 Hz) ; 8,20 (IH, s) , 8,51 (IH, s) .
RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 25,6 (CH3) ; 37,8 (CH2) ;
38,1 (CH2) ; 79,5 (C) ; 118,8 (CH) ; 119,6 (CH) ; 120,2 (CH) ;
123,8 (CF3, q, J = 32 Hz) ; 126,8 (CH) ; 127,4 (C) ; 129,6
(CH) ; 129,9 (CH) ; 136,4 (C) ; 136,9 (C) ; 138,1 (C) ; 144,5 (CH) ; 152,9 (C) ; 154,6 (C) , 175,5 (C) .
Exemple 45 acide 2- [4- (3- [3- (4-méthoxyphényl) -urée] -phényléthyl }- phénoxy] -2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000041_0002
Caractérisât ion
C26H28N2O5 poudre blanche (236 mg ; rendement 84%)
F : 153-155°C IR (KBr) Umax : 3500-2500 (OH) ; 3343 (NH) ; 2999, 2919, 2858
(CH alcane) ; 1725 (C=O) ; 1649 (C=O) ; 1607 (NH) ; 1558,
1512 (C=C aromatique) ; 1315 ; 1289 ; 1247 ; 1156 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,47 (6H, s) ; 2,79 (4H, s) ;
3,71 (6H, s) ; 6,75 (2H, d, JΛB = 8,5 Hz) ; 6,81 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 6,85 (2H, d, J^5 = 8,9 Hz) ; 7,13 (2H, d, JAB = 8,5
Hz) ; 7,15-7,32 (3H, m) ; 7,35 (2H, d, JA3 = 8,9 Hz) ; 8,44
(IH, s) ; 8,50 (IH, s) .
RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,1 (CH3) ; 36,3 (CH2) ; 37,4
(CH2) ; 55,2 (CH3) ; 78,3 (C) ; 114,1 (CH) ; 115,8 (CH) ; 118,1 (CH) ; 118,6 (CH) ; 120,1 (CH) ; 121,8 (CH) ; 128,8 (CH) ;
129,1 (CH) ; 132,8 (C) ; 134,8 (C) ; 139,9 (C) ; 142,2 (C) ;
152,7 (C) ; 153,4 (C) ; 154,5 (C) ; 175,3 (C) .
Exemple 46 acide 2-[4-{3-[3-(3, 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000042_0001
Caractérisation
C27H30N2O6 huile (114 mg ; rendement 83%) .
RMN 1H, 300 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm 1,51 (6H, s) ; 2,78 (4H, s) ; 3,70 (3H, s) ; 3,72 (3H, s) 6,77-6,88 (5H, m) ; 7,06 (2H, d, JAB = 8, 6 Hz) 7,11 (IH, t, J = 7,8 Hz) ; 7,25-7,32 (3H, m) ; 7,96 (IH, s) 7,99 (IH, s) .
RMN 13
1C, 75 MHz ((CDa)2C=O) δ ppm : 25,3 (CH3) ; 37,3 (CH2) ;
38,5 (CH2) ; 55,7 (CH3) ; 56,3 (CH3) ; 79,3 (C) ; 105,5 (CH) ;
111,6 (CH) ; 113,3 (CH) ; 116,8 (CH) ; 119,3 (CH) ; 120,1 (CH) ; 129,9 (CH) ; 129,6 (CH) ; 134,1 (C) ; 136,2 (C) ; 140,4 (C) ; 143,1 (C) ; 150,2 (C) ; 153,5 (C) ; 154,3 (C) ; 175,3 (C) . Exemple 47 acide 2- [4-{3- [3- (3,5-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy] -2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000043_0001
Caractérisât ion
C27H30N2O6 huile (183 mg ; rendement 80%) .
IR (CHCl3) U11131x : 3500-2500 (OH) ; 3351 (NH) ; 2940, 2859 (CH alcane) ; 1708 (C=O) ; 1658 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1555, 1508 (C=C aromatique) ; 1455 ; 1158 cm'1.
RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,81 (4H, s) ; 3,72 (6H, s) ; 6,15 (IH, t, J = 2,2 Hz) ; 6,78 (2H, d, J
= 2,2 Hz) ; 6,83-6,86 (3H, m) ; 7,09 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ;
7,16 (IH, t, J = 7,5 Hz) ; 7,33 (IH, s) ; 7,36 (IH, s) ; 8,11 (IH, s) ; 8,18 (IH, s) .
RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm : 25,3 (CH3) ; 37,2 (CH2) ;
38,4 (CH2) ; 79,2 (C) ; 55,1 (CH3) ; 94,9 (CH) ; 97,5 (CH) ;
117,1 (CH) ; 119,4 (CH) ; 119,9 (CH) ; 123,1 (CH) ; 129,1
(CH) ; 129,6 (CH) ; 136,1 (C) ; 140,1 (C) ; 142,0 (C) ; 143,1 (C) ; 153,2 (C) ; 154,3 (C) ; 161,7 (C) ; 175,4 (C) .
Exemple 48 acide 2- [4- {4- [3- (2 ,4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -2-méthyl-propanolque
Figure imgf000043_0002
Caractérisation
C27H3ON2Oe poudre beige (219 mg ; rendement 97%) F : 168-169 0C IR (KBr) υmaχ : 3500-2500 (OH) ; 3369 (NH) ; 2993, 2938, 2838 (CH alcane) ; 1707 (C=O) ; 1660 (C=O) ; 1604 (NH) ; 1553 , 1512 (C=C aromatique) ; 1210 ; 1182 ; 1157 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,47 (6H, s) ; 2,76 (4H, slarge) ; 3,72 (3H, s) ; 3,85 (3H, s) ; 6,47 (IH, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,6 Hz) ; 6,61 (IH, d, J = 2,6 Hz) ; 6,73 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,09-7,12 (4H, m) ; 7,32 (2H, d, J^ = 8,4 Hz) ; 7,91 (IH, s) ; 7,93 (IH, d, J = 8,9 Hz) ; 9,07 (IH, s) . RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,1 (CH3) ; 36,5 (CH2) ; 36,6 (CH2) ; 55,3 (CH3) ; 55,8 (CH3) ; 78,3 (C) ; 98,7 (CH) ; 104,1 (CH) ; 117,7 (CH) ; 118,6 (CH) ; 119,6 (CH) ; 121,9 (C) ; 128,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 134,7 (C) ; 134,9 (C) ; 137,9 (C) ; 149,1 (C) ; 152,8 (C) ; 153,4 (C) ; 154,8 (C) ; 175,1 (C) .
Exemple 49 acide 2-[4-{3-[3- (3 , 4-dichlorophényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000044_0001
Caractérisâtion C25H24N2O4Cl2 poudre blanche (265 mg ; rendement 65%) .
IR (KBr) iw : 2500-3500 (OH) ; 3289 (NH) ; 2987, 2937 (CH alcane) ; 1715 (C=O) ; 1631 (C=O) ; 1581, 1560, 1508 (C=C aromatique) ; 1475 ; 1374 ; 1275 ; 1231 ; 1154 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) δ ppm : 1,54 (6H, s); 2,84 (4H, s); 6,83 (2H, d, JAB=8,5 HZ); 6,87 (IH, d, J=I , 6 Hz); 7,12
(2H, d, J∞ =8,5 Hz); 7,18 (IH, t, J = 7,6 Hz); 7,33-7,45 (4H, m); 7,95 (IH, d, J = 2,2 Hz); 8,14 (IH, s); 8,35 (IH, s).
RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm : 25,6 (CH3); 37,6 (CH2);
38,8 (CH2) ; 79,6 (C) ; 117,4 (CH) ; 119,2 (CH) ; 119,8 (CH) ; 120,3 (CH) ; 120,7 (CH) ; 123,7 (CH) ; 125,0 (CH) ; 129,5
(CH) ;129,9 (CH) ; 131,2 (C) ; 132 (C) ; 136,4 (C) ; 140,2 (C) ;
141,0 (C) ; 143,5 (C) ; 153,1 (C) ; 154,7 (C) ; 175,6 (C) . Exemple 50 acide 2- [4- {3- [3- (3 , 4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000045_0001
Caractérisâtion C25H24N2O4F2 poudre beige (400 mg ; rendement 95%) . IR (KBr) υ,nax : 2500-3500 (OH) ; 3327 (NH) ; 2990, 2859 (CH alcane) ; 1670 (large, 2 C=O) ; 1612 (NH) ; 1559, 157 (C=C aromatique) ; 1438 ; 1307 ; 1209 ; 1150 cm"1. RMN 1H, 300 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm :1,52 (6H, s) 2,83 (4H, slarge) ; 6,83-7,42 (1, m) ; 7,74-7,82 (IH, ddd, J = 7,1 Hz, J = 5,1 Hz, J = 2,5 Hz) ; 8,66 (IH, s);8,91 (IH, s). RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm : 25,2 (CH3) ; 37,3 (CH2) ; 38,5 (CH2) ; 79,5 (C) ; 107,9 (CH, d, J = 22,3 Hz) ; 114,7(CH, d, J = 5,7 Hz) ; 116,9 (CH) ; 117,4 (CH, d, J = 17,9 Hz) ;
119.3 (CH) ; 120,3 (CH) ; 123,0 (CH) ; 129,1 (CH); 129,6 (CH) ; 136,3 (C) ; 137,8 (C, dd, J = 9,6 Hz, J = 2,7 Hz) ; 140,3 (C) ; 143,1 (C) ; 145,7 (C, dd, J = 239,8 Hz, J ≈ 12,9 Hz) ;
150.4 (C, dd, J = 242,6 Hz, J = 13,1 Hz); 153,1 (C) ; 154,1 (C) ; 175,7 (C) .
Exemple 51 acide 2- [4- { 3- [3- (3 , 5 -dif luorophényl) -urée] -phényléthyl } - phénoxy] -2-méthyl-propanoique
Figure imgf000045_0002
Caractérisât ion C25H24N2O4F2 poudre beige ( 244 mg ; rendement 30% ) . IR (KBr) υ,nax : 3500-2500 (OH) ; 3360 (NH) ; 2922, 2852 (CH alcane) ; 1705 (C=O) ; 1657 (C=O) ; 1611 (NH) ; 1560, 1508, 1476 (C=C aromatique) ; 1432 ; 1155 ; 1113 cm"1. RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 1,57 (6H, s) ; 2,83 (4H, slarge) ; 6,56 (IH, tt, J = 9,2 Hz, J = 2.2 Hz) ; 6.85 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,88-6,90 (IH, m) ; 7,11 (2H, d, JAB = 8,5 Hz,) ; 7,15-7,37 (5H, m) ; 8,19 (IH, s) ; 8,50 (IH, s) . RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 25,2 (CH3) ; 37,2 (CH2) ; 38,3 (CH2) ; 79,2 (C) ; 97,2 (CH, t, J = 26,2 Hz) ; 101,6 (CH, d, J = 29,4 Hz) ; 117,2 (CH) ; 119,7 (CH) ; 119,9 (CH) ; 123,5 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (CH) ; 135,6 (C) ; 139,5 (C) ; 143,1 (C) ; 143,2 (C) ; 152,8 (C) ; 154,2 (C) ; 163,8 (C, dd, J = 243 Hz, J = 15,2 Hz) ; 175,5 (C) .
Exemple 52 acide 2- [4-{4- [3- (2 ,4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy] -2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000046_0001
Caractérisât ion
C25H24N2O4F2 poudre beige (374 mg ; rendement 98%
F : 180-1810C
IR (KBr) U^ax : 3b00-2b00 (OH) 3376 (NH) 2999, 2939 (CH alcane) ; 1714 (C=O) ; 1687 (C=O) ; 1609 (NH) 1566 1508
-1
(C=C aromatique) ; 1323 (C-F) ; 1252 ; 1196 ; 1156 cm" RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,47 (6H, s) ; 2,77 (4H, s) ;
6,73 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,01-7,14 (5H, m) ; 7,26-7,35 (3H m) ; 8,05-8,46 (IH, m) ; 8,47 (IH, s) ; 8,93 (IH, s) .
RMN 13C 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,1 (CH3) ; 36,4 (CH2) ; 36,6
(CH2) ; 78,3 (C) ; 103,7 (CH, dd, J = 26,9 Hz, J = 23,1 Hz) ; 111,1 (CH, dd, J = 21,4 Hz, J = 3,3 Hz) ; 118,2 (CH) ; 118,6
(CH) ; 121,8 (C, dd, J = 9,3 Hz, J = 3,3 Hz) ; 124,2 (CH, dd, J = 10,4 Hz, J = 3,8 Hz) ; 128,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 134,8
(C) ; 135,3 (C) ; 137,2 (C) ; 152,2 (C, dd, J = 244,3 Hz, J = 12,1 Hz) ; 152,3 (C) ; 153,4 (C) ; 156,8 (C, dd, J = 241,5 Hz, J= 12,1 Hz) ; 175,2 (C) .
Exemple 53 acide 2- [4- { 3- [3- (4-méthylthiophényl) -urée] -phényléthyl }- phénoxy] - 2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000047_0001
Caractérisâtion
026^28^2^4S poudre blanche (98 mg ; rendement 43%). IR (KBr) υmax : 3500-2500 (OH) ; 3393 (NH) ; 2922, 2852 (CH alcane) ; 1710 (C=O) ; 1662 (C=O) ; 1610 (NH) ; 1592, 1535,
1509 (C=C aromatique) ; 1439 ; 1307 ; 1145 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) δ ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,42 (3H, s) ; 2,81 (4H, slarge) ; 6,83 (2H, d, Jp3 = 8,6 Hz) ; 6,84- 6,85 (IH, m) ; 7,12 (IH, d, J∞ = 8,6 Hz) ; 7,15 (IH, t, J =
7,6 Hz) ; 7,22 (2H, d, J^ = 8,7 Hz) ; 7,32-7,35 (2H, m) ; 7,47
(2H, d, JAB = 8,7 Hz) ; 8,11 (IH, s) ; 8,18 (IH, s) .
RMN 13C 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 16,5 (CH3) ; 25,3 (CH3) ;
37,2 (CH2) ; 38,4 (CH2) ; 79,2 (C) ; 116,9 (CH) ; 119,4 (CH) ; 119,9 (CH) ; 123,1 (CH) ; 128,6 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5
(CH) ; 131,5 (C) ; 136,1 (C) ; 138,1 (C) ; 140,1 (C) ; 143,1
(C) ; 153,2 (C) ; 154,2 (C) ; 175,3 (C) .
Exemple 54 acide 1- [4-{ 3- [3- (2 , 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -cyclopropane carboxylique
Figure imgf000047_0002
Dans un ballon de 25 mL, le 1- [4- { 3- [3- (2, 4-diméthoxy- phényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -cyclopropane carboxylate de méthyle (1 mmol ; 0,49 g ; 1 éq.) est solubilisé dans 3 mL de THF/MeOH/H2O (3 : 1 : 1) . A cette solution sont ajoutés 3 éq. de LiOH (3 mmol ; 0,124 mg ; 3 éq.) à température ambiante. On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. Le solide formé est filtré puis rincé à l'éther de pétrole. Après recristallisation dans un mélange EP/CH2CI2, l'acide désiré est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (147 mg ; rendement 31%) . Caractérisâtion
C27H28N2O6
IR (CHCl3) U103X : 3500-2500 (OH) ; 3341 (NH) 2955, 2936, 2838 (CH alcanes ) ; 1732 (C=O) ; 1659 (C=O) , 1537, 1508 (C=C aromatique ) ; 1278 ; 1158 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,27-1,35 (2H, m) 1,55-1,64 (2H, m); 2,76 (4H, s); 3,69 (3H, s); 3,73 (6H, s); 6,38-6,45 (2H, m); 6,75-6,83 (3H, m); 6,99 (2H, d, JAB=8,6 Hz); 7,09-
7,19 (3H, m); 7,40 (IH, s); 7,60 (IH, s); 7,88 (IH, d,
J=8,7 Hz) .
RMN 13 C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 17,5 (CH2) ; 36,8, 38,1 (CH2)
52,6 (CH3) ; 55,6 (CH3) ; 58,1 (C) ; 99,1 (CH) ; 104,1 (CH) ;
115,1 (CH) ; 117,8 (CH) ; 120,3 (CH) ; 121,3 (C) ; 122,1,
123,4 (CH) ; 128,9 (CH) ; 129,3 (CH) ; 134,9, 138,8, 142,8, (C) ; 150,7, 154,0, 155,5, 156,5 (C) ; 173,2 (C).
Exemple 55 acide 2- [2-chloro-4-{3- [3- (4-trifluorométhyl-phényl) -urée] - phényléthyl) -phénoxy] -acétique
Figure imgf000048_0001
Caractérisation C2IH20N2O4ClF3 poudre blanche ( 180 mg ; rendement 89% ; F : 173-175 °C RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 2,81 (4H, s) ; 4,75 (2H, s) ; 6,85 -6,92 (2H, m) ; 7,11-7,34 (5H, m) ; 7,60-7,67 (4H, m) ; 8,73 (IH, s) ; 9,07 (s, IH) .
RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 35,6 (CH2) ; 37,1 (CH2) ; 65,1 (CH2) ; 113,4 (CH) ; 116,3 (CH) ; 117,9 (CH) ; 118,5 (CH) ; 120,9 (C) ; 121,8 (CF3, q, J = 32,1 Hz) ; 122,5 (CH); 126,1 (CH) ; 126,4 (C) ; 127,9 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,9 (CH) ; 135,4 (C) ; 139,2 (C) ; 142,1 (C) ; 143,5 (C) ; 151,4 (C) ; 152,3 (C) ; 169,9 (C) .
Exemple 56 acide 2- {4- [3- (3-phénylthiourée) -phényléthyl] -phénoxy}-2- méthyl-propanoïque
Figure imgf000049_0001
Caractérisât ion C25H26N2O3S huile marron (297 mg ; rendement 93%) .
RMN 1H, 300 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm : 1,53 (6H, s) ; 2,86 (4H, slarge) ; 6,83 (2H, d, J1^, = 8,3 Hz) ; 7,04 (IH, d, J = 7,5
Hz) ; 7,11-7,60 (1OH, m) . RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 25,2 (CH3) ; 37,2 (CH2) ;
38.2 (CH2) ; 79,7 (C) ; 120,3 (CH) ; 122,2 (CH) ; 124,6 (CH) ;
12.3 (CH) ; 15,7 (CH) ; 128,9 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (CH) ; 136,2 (C) ; 139,7 (C) ; 139,9 (C) ; 154,1 (C) ; 176,1 (C) ; 180,5 (C) .
Exemple 57 acide 2- { 4- [4- (3-phénylthiourée) -phényléthyl] -phénoxy } -2- méthyl-propanoxque
Figure imgf000049_0002
Caractérisât ion C25H26N2O3S poudre jaune (315 mg ; rendement 97%) .
RMN 1H, 300 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm : ; 7,04 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 7,11-7,60 (10H, m) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,2 (CH3) ; 36,9 (CH2) ; 37,5 (CH2) ; 79,8 (C) ; 120,7 (CH) ; 125,3 (CH) ; 125,5 (CH); 127,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 129,6 (CH) ; 129,7 (CH) ; 134,9 (C); 136,1 (C) ; 137,3 (C) ; 140,5 (C) ; 152,8 (C) ; 177,6 (C) ; 180,1 (C).
Exemple 58 acide 2- [4- {4- [3- (3-trifluorométhyl-phényl) -thiourée] - phényléthyl } -phénoxy ] -2-méthyl-propanoxque
Figure imgf000050_0001
Caractérisâtion huile jaune (260 mg ; rendement 81%) .
RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) δ ppm : 1,54 (6H, s) ; 2,88 (4H, slarge) ; 6,83 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,13 (2H, d, Jm = 8,6 Hz) ; 7,24 (2H, d, J∞ = 8,4 Hz) ; 7,41-7,57 (6H, m) ; 7,83 (IH, d, J = 8 Hz) ; 8,06 (IH, s).
RMN 13C 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 25,3 (C-3) ; 37,3, 37,6 (C- 5', C-6' ) ; 79,2 (C-2) ; 119,9 (C-2' ) ; 121,1, 121,5 (q, J = 4 Hz, C-15' , C-17' ) ; 124,9 (C-9' ) ; 128,1, 129,4, 129,6 (C3' , C-8', C-13' , C-14' ) ; 130,5 (q, CF3, J = 32 Ez) ; 135,1, 137,1, 139,9, 141,1 (C-4', C-7' , C-10' , C-IT , C-I 6' ) ; 154,4 (C-I' ) ; 175,2 (C=O) ; 180,8 (C=S) . Exemple 59 acide 2- { 4- [3-benzoylamino-phényléthyl] -phénoxy } -2-méthyl- propanoique
Figure imgf000051_0001
Caractérisât ion
C24H25NO4 poudre beige (82 mg ; rendement 73%) .
Rf : 0,07 (AcOEt/EP, 30:70).
F : 1500C IR (CHCl3) V103x : 3268 (N-H) ; 3300-2800 (0-H) ; 2986, 2852 (C-
H alcane) ; 1716 (C=O) ; 1645 (C=O) ; 1584, 1537 (C=C
Aromatique) ; 1230 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CD3OD) δ ppm : 1,41 (6H, s) ; 2,77 (4H, s) ;
6,70(2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,85 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 6,97 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,14 (IH, t, J = 7,5 Hz) ; 7,38-7,50
(5H, m) ; 7,81 (2H, d, J = 8,3 Hz) .
RMN 13C, 75 MHz (CD3OD) δ ppm : 25,8 (CH3) ; 38,2 (CH2) ; 39,4
(CH2) ; 120,0 (CH) ; 120,9 (CH) ; 122,5 (CH) ; 126,1 (CH) ;
128,7 (CH) ; 129,7 (CH) ; 130,2 (CH) ; 132,9 (CH) ; 136,4 (C) ; 137,1 (C) ; 139,2 (C) ; 144,0 (C) ; 155,1 (C) ; 169,0
(C) ; 171,0 (C) .
SM-HR : [M-H+2Na]+ masse théorique : 448,1501
(C2SH24NO4Na2) masse trouvée : 448,1499
Exemple 60 acide 2-{4- [3-phénylacétylamino-phényléthyl] -phénoxy} -2- méthyl-propanoïque
Figure imgf000051_0002
Caractérisât ion C26H27NO4
Huile incolore (54 mg ; rendement 87%) .
IR (CHCl3) V1113x : 3320 (N-H) ; 3300-2850 (O-H) ; 2928, 2859 (C- H alcane) ;1717 (C=O) ; 1673 (C=O) ; 1535, 1508 (C=C Aromatique) cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CD3OD) δ ppm : 1,48 (6H, s) ; 2,70 (4H, s) ;
3,66 (2H, s) ; 6,71-7,29 (13H, m) ; 7,67 (IH, s, NH).
RMN 13C, 75 MHz (CD3OD) δ ppm : 25,6 (CH3) ; 37,3 (CH2) ; 38,3 (CH2) ; 44,9 (CH2) ; 79,9 (C) ; 118,1 (CH) ; 120,6 (CH); 120, 7
(CH) ; 125,4 (CH) ; 128,1 (CH) ; 129,2 (CH) ; 129,5 (CH) ;
129.7 (CH) ; 130,0 (CH) ; 134,8 (C) ; 135,0 (C); 136,5 (C) ;
137.8 (C) ; 143,0 (C) ; 153,2 (C) ; 170,3 (C) ; 175,2 (C).
Exemple 61 acide 2-{4- [3- (4-trifluorométhyl-benzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy } -2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000052_0001
Caractérisât ion C26H2SNO4F3 huile jaune clair (165 mg ; rendement 82%) . Rf : 0,46 (CH2Cl2/MeOH, 98:2)
IR (KBr) U113x : 3500-2500 (OH) ; 3324 (NH) ; 2936, 2859 (CH alcane) ; 1716 (C=O) ; 1668 (C=O) ; 1611 (NH) ; 1538, 1508, 1489 (C=C aromatique) ; 1326 (CF3) ; 1172 ; 1136 ; 1067cm"1. RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) δ ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,88 (4H, m) ; 6,84 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,00 (IH, d, J - 1,1 Hz) ; 7,12 (2H, d, JΛB = 8,5 Hz) ; 7,26 (1, t, J = 7,7 Hz) ; 7,68- 7,72 (2H, m) ; 7,83 (2H, d, J∞ = 8,1 Hz) ; 8,19 (2H, d, JA5 = 8,1 Hz) ; 9,71 (IH, s) . RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm 25,3 (CH3) j 37,3 (CH2) ;
38,4 (CH2) 79,2 (C) ; 118,5 (CH) 119,9 (CH) 120,8 (CH) ; 124,9 (CH) 1 125,9 (CH) ; 126,4 (C) ; 128,8 (CH) ; 129,1
(CH) 129,5 (CH) ; 132,8 (CF3, q, J = 32,3 Hz) : 135,9 (C) ; 139,5 (C) ; 139,6 (C) ; 143,1 (C) ; 154,3 (C) ; 164,9 (C) ; 175,3 (C).
Exemple 62 acide 2-{4-[3-(2, 4-diméthoxybenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000053_0001
Caractérisât ion
C27H29NO6 huile (291 mg ; rendement 81%) .
RMN 1H, 300 MHz ( (CD3) 2C=0) δ ppm : 1,56 (6H, s) ; 2,87 (4H, slarge) ; 3,85 (3H, s) ; 4,06 (3H, s) ; 6,65-6,69 (2H, m) ;
6,85 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,94 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 7,13
(2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,22 (IH, t, J = 7,6 Hz) ; 7,63-7,65
(2H, m) ; 8,12 (IH, d, J = 9,3 Hz) 9,83 (IH, s) .
HMN 13 C, 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm 25,3 (CH3) ; 37,2 (CH2)
38,3 (CH2) 79,2 (C) ; 98,9 (CH) 106,5 (CH) ; 115,2 (C) 118,2 (CH) 199,9 (CH) ; 120,6 (CH) ; 124,2 (CH) ; 129,1
(CH) ; 129,5 (CH) ; 133,9 (CH) ; 136,0 (C) ; 139,6 (C) 143,1 (C) ; 154,3 (C) ; 159,4 (C) ; 163,4 (C) ; 164,4 (C) 175,3 (C) .
Exemple 63 acide 2-{4- [3- (2 ,4-dichlorobenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000053_0002
Caractérisâtion huile incolore (80 mg ; rendement 93%) .
IR (CHCl3) UMax : 3500-2500 (OH) ; 3420 (NH) ; 2922, 2859 (CH alcane) ; 1710 (C=O) ; 1673 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1589, 1532,
1508 (C=C aromatique) ; 1421 ; 1369 (CH3) ; 1145 cm -1 RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 1,45 (6H, s) ; 2,83 (4H, slarge) ; 6,88-7,64 (HH, m) ; 9,54 (IH, s).
RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm : 25,1 (CH3) ; 37,3 (CH2) ; 38,4 (CH2) ; 79,3 (C) ; 117,8 (CH) ; 120,2 (CH) ; 124,8 (CH); 127,8 (CH) ; 129,3 (CH) ; 129,4 (CH) ; 129,9 (CH) ; 130,9 (CH) ; 132,3 (C) ; 136,1 (C) ; 136,4 (C) ; 139,4 (C) ; 139,5 (C) ; 143,3 (C) ; 153,7 (C) ; 164,5 (C) ; 174,1 (C).
Exemple 64 acide 2-{4-[3-(2.4-difluorobenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy}-2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000054_0001
Caractérisâtion
C25H23NO4F2 huile incolore (71 mg ; rendement 85%) IR (CHCl3) V1113x : 3500-2500 (OH) ; 3320 (N-H) ; 2928, 2859 (CH alcane) ; 1717 (C=O) ; 1673 (C-O) ; 1535, 1508 (C=C
Aromatique) ; 1230 ; 1140 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,37 (6H, s) ; 2,71 (4H, s) ;
6,56-6,94 (7H, m) ; 7,03 (IH, t, J = 7,8 Hz) ; 7,20-7,29 (2H, m) ; 7,89-7,97 (IH, m) ;8,16 (IH, ά, J = 14,2 Hz) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,1 (CH3) ; 37,1 (CH?) ; 37,9
(CH2) ; 79,5 (C) ; 104,5 (CH, dd, J = 25,9 Hz, J = 28,9 Hz) ;
112,9 (CH, dd, J = 21,2 Hz, J = 3,1 Hz) ; 117,9 (C, dd, J =
11,6 Hz, J = 3,7 Hz) ; 118,5 (CH) ; 120,6 (CH) ; 120,9 (CH) ; 125,4 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 133,9 (CH, dd, J =
10,2 Hz, J = 3,4 Hz) ; 136,3 (C) ; 137,4 (C) ; 142,9 (C) ;
152,8 (C) ; 160,8 (C, dd, J = 249,3 Hz, J = 12,4 Hz) ; 160,9
(C, d, J = 3,7 Hz) ; 165,2 (C, dd, J = 256,1 Hz, J = 13,1
Hz) ; 178,8 (C) . SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 462,14928
(C25H23N2O4F2Na) masse trouvée : 462,1488 Exemple 65 acide 2- {4- [4- (2.4 -difluorobenzoylami.no) -phényléthyl] - phénoxy } -2 -méthyl-propanoxque
Figure imgf000055_0001
Caractérisât ion C25H23NO4F2 huile incolore (209 mg ; rendement 95%)
F : 146-147°C
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,56 (6H, s) ; 2,88 (4H, s) ; 6,83-7,11 (8H, m) ; 7,50 (2H, d, JRB = 8,4 Hz) ; 8,17-8,25
(IH, m) ; 8,31 (IH, s) ; 8,36 (IH, s) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,1 (CH3) ; 37,2 (CH2) ; 37,5
(CH2) ; 79,9 (C) ; 104,5 (CH, dd, J = 26,3 Hz, J = 28,5 Hz) ;
112,8 (CH, dd, J = 21,4 Hz, J = 3,3 Hz) ; 117,9 (C, dd, J = 11,5 Hz, J = 3,8 Hz) ; 120,8 (CH) ; 120,9 (CH) ; 129,3 (CH) ;
129,5 (CH) ; 134,2 (CH, dd, J = 10,4 Hz, J = 3,8 Hz) ; 135,4
(C) ; 136,6 (C) ; 138,5 (C) ; 152,6 (C) ; 160,5 (C) ; 160,9
(C, dd, J = 248,6 Hz, J = 12,1 Hz) ; 165,3 (C, dd, J = 256,3
Hz, J = 13,2 Hz) ; 177,2 (C) .
Exemple 66 acide 2-{4- [3- (4-méthylbenzène-sulfonylamino) -phényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000055_0002
Caractérisât ion C25H27NO5S huile jaune (402 mg ; rendement 77%; IR (KBr) Umax : 3500-2500 (OH) ; 3254 (NH) ; 2928 (CH alcane) ; 1717 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1508 (C=C aromatique) ; 1365 (CH3) ; 1331 ; 1293 ; 1092 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,54 (6H, s) ; 2,34 (3H, s) ; 2,78 (4H, s) ; 6,80 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,87 (IH, à, J = 7,5 Hz) ; 6,99-7,13 (5H, m, 5H) ; 7,31 (2H, d, JAB = 8,0 Hz) ; 7,66 (2H, d, JAB = 8,0 Hz) ; 8,86 (IH, s) .
RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 21,3 (CH3) ; 25,6 (CH3) ; 37,3 (CH2) ; 38,4 (CH2) ; 79,5 (C) ; 119,1 (CH) ; 121,5 (CH) ; 120,1 (CH) ; 125,5 (CH) ; 128,1 (CH) ; 129,5 (CH) ; 129,7 (CH) ; 130,3 (C) ; 136 (C) ; 138,1 (C) ; 138,8 (C) ; 143,8 (C) ; 144,3 (C) ; 154,7 (C) ; 175,6 (C) .
Exemple 67 acide 2- { 4- [3- (4-trifluorométhyl-benzènesulfonylamino) - phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000056_0001
Caractérisâtion
C25H24NO5SF3 huile (257 mg ; rendement 60%) . IR (KBr) Om3x : 2500-3500 (OH) ; 3247 (NH) ; 2939, 2859 (CH alcane) ; 1699 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1591, 1508, 1469 (C=C aromatique) ; 1405 ; 1323 (CF3) ; 1173 ; 1138 ; 1063 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,75-2,82
(4H, m) ; 6,82 (2H, d, ,7ΛB = 8,5 Hz) ; 6,93 (IH, d, ,7 = 7,5 Hz) ; 7,02-7,16 (5H, m) ; 7,88 (2H, d, JAB = 8,3 Hz) ; 7,99
(2H, d, JAB = 8,3 Hz) ; 9,14 (IH, s).
RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 25,2 (CH3); 36,9 (CH2) ;
37,8 (CH2) ; 79,1 (C) ; 118,6 (CH) ; 119,8 (CH) ; 121,8 (CH) ;
122,2 (C) ; 125,9 (CH) ; 126,7 (CH) ; 128,5 (CH) ; 129,5 (CH) ; 129,6 (CH) ; 133,9 (CF3, q, J = 32,7 Hz) ; 135,6 (C) ;
137,5 (C) ; 143,7 (C) ; 144,1 (C) ; 154,2 (C) ; 175,3 (C) . Exemple 68 acide 2- { 4- [3- (4-trif luorométhyl-phénylcarbamoyloxy) phényléthyl] -phénoxy } -2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000057_0001
Caractérisât ion
C24H24NO5F3 huile jaune (44 mg ; rendement 30 %)
IR (KBr) Un13x : 2500-3500 (OH) ; 3309 (NH) ; 2938, 2861 (CH alcane) ; 1736 (C=O) ; 1702 (C=O) ; 1615 (NH) ; 1526, 1508 (C=C aromatique) ; 1438' ; 1389 ; 1328 (CF3) ; 1237 ; 1165 ;
1118 ; 1069 ; 1039 ; 1015 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 1,40 (6H, s) ; 2,70-2,80
(4H, m) ; 6,69 (2H, d, J^ = 8,4 Hz) ; 6,88-7,01 (5H, m) ;
7,17 (IH, t, J = 1,1 Hz) ; 7,55 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,68 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) .
RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 25,3 (CH3) ; 37,1 (CH2) ;
38,1 (CH2) ; 79,2 (C) ; 118,8 (CH) ; 119,7 (CH) ; 120,0 (CH) ;
122,3 (CH) ; 123,4 (C) ; 124,6 (CF3, q, J = 32,4 Hz) ; 126,3
(CH) ; 126,7 (CH) ; 126,9 (CH) ; 129,6 (CH) ; 135,8 (C) ; 143,0 (C) ; 144,2 (C) ; 151,3 (C) ; 152,2 (C) ; 154,4 (C) ;
175,3 (C) .
Exemple 69 acide 2- { 4- [ 3- (2 , 4-diméthoxyphénylcarbamoyloxy) -phényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000057_0002
Caractérisât ion C27H29NO7 huile (185 mg ; rendement 97%) IR (KBr) Umax : 3500-2500 (OH) ; 3425 (NH) ; 2941, 2859, 2838 (CH alcane) ; 1741 (C=O) ; 1706 (C=O) ; 1605 (NH) ; 1531, 1508 (C=C aromatique) ; 1484 ; 1215 ; 1182 ; 1036 ; 1017 cm"1. RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) δ ppm : 1,56 (H, s) ; 2,83-2,93 (4H, m) ; 3,79 (3H, s) ; 3,90 (3H, s) ; 6,53 (IH, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,6 Hz) ; 6,65 (IH, d, J = 2,6 Hz) ; 6,86 (2H, d, Jm = 8,6 Hz) ; 7,02-7,13 (5H, m) ; 7,30 (IH, t, J = 7,6 Hz) ; 7,83 (IH, slarge) ; 7,98 (IH, s).
RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 25,3 (CH3) ; 37,1 (CH2) ; 38,1 (CH2) ; 55,6 (CH3) ; 55,8 (CH3) ; 79,2 (C) ; 99,3 (CH) ; 104,6 (CH) ; 119,8 (CH) ; 121,3 (CH) ; 122,3 (CH) ; 125,9 (CH) ; 119,9 (CH) ; 121,0 (C) ; 129,5 (CH) ; 129,6 (CH) ; 135,9 (C) ; 143,9 (C) ; 151,0 (C) ; 151,8 (C) ; 152,4 (C) ; 154,4 (C) ; 157,5 (C) ; 175,3 (C).
B) Composés (I) préparés selon la variante:
Bl) Préparation des composés (VIIIa)
Les alcynes (VIIIa) sont préparés selon la procédure donnée dans l'exemple 70, à partir des isocyanates correspondants .
Exemple 70
3-cyclohexyl-l- (3-éthynylphényl) -urée
Dans un bicol de 100 mL, le 3-amino-phénylacétylène (5,5 mmol ; 0,56 mL ; 1 éq.) est solubilisé à température ambiante dans 50 mL de dichlorométhane distillé sur P2O5. A cette solution on ajoute le cyclυhexylisυcydiidle (5,5 mmol ; 0,70 mL ; 1 éq.) à l'aide d'une seringue. On laisse réagir sous ayibation magnétique, à tempéra Iure ambianle et sous atmosphère d'azote pendant une nuit. Le solide formé est filtré puis rincé à l'éther de pétrole. Après recristal- lisation dans un mélange CH2C12/EP, la 3-cyclohexyl-l- (3- éthynyl-phényl) -urée est obtenue sous la forme de cristaux beiges (905 mg ; rendement 75%) . Caractérisâtion Ci5H18N2O F : 173-175°C
Rf : 0,11 (20% AcOEt/EP) IR (KBr) V1O3x : 3310 (N-H) ; 2937, 2855 (C-H alcane) ; 1632 (C=O) ; 1566 (C=C Aromatique) cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 1 , 13-1, 80 (1OH, m) ; 3, 44 (IH, m) , -4, 11 (IH, s) ; 6,11 (IH, d, NH, J =7,8 Hz) ; 6,98 (IH, dd, J = 7,5 Hz, J = 1,2 Hz) ; 7,20 (IH, t, J = 7,5 Hz) ; 7,28 (IH, dd, J = 7,5 Hz, J = 1,2 Hz) ; 7,59 (IH, s) ; 8,4 (IH, s, NH) . RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 24 , 4 (CH2) ; 25, 3 (CH2) ; 32,9 (CH2) ; 47,7 (CH) ; 80,1 (CH) ; 83,8 (C) ; 118,2 (CH) ; 120,3 (CH) ; 121,9 (C) ; 124,2 (CH) ; 129,1 (CH) ; 140,8 (C) ; 154,3 (C) . SM : [MNa]+ : 499 ; [2MNa]+ : 975 ; [3MNa]+ : 1452. SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 265,13168
(Ci5Hi8N2ONa) masse trouvée : 265,1325
Exemple 71 1- (3-éthynylphényl) -3-phényl— urée Caractérisât ion
Ci5H12N2O poudre blanche (970 mg ; rendement 99%) .
F : 179°C (décomposition)
Rf : 0,39 (AcOEt/EP, 30:70) IR (KBr) Vn^ : 3295 (N-H) ; 1633 (C=O) ;1599, 1569 (C=C
Aromatique) cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm :4,23 (IH, s); 6,97 (IH, t, J =
7,5 Hz); 7,07 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 7,27 ( 2H, d, J = 8,5 Hz) ;
7,31 (IH, s) ; 7,39 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz) ; 7,67 (IH, s) ; 8,78 (IH, s, NH) ; 8,84 (IH, s, NH).
RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 80,7 (CH) ; 83,9 (C) ; 118,6
(CH) ; 119,2 (CH) ; 121,2 (CH) ; 122,3 (CH) ; 122,4 (CH) ;
125,4 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (C) ; 139,8 (C) ; 140,3 (C) ;
152,8 (C) .
Exemple 72
1- (2 , 4-diméthoxyphényl) -3- (3-éthynylphényl) -urée
Ca.t.aclériaation C17Hi6N2O3 poudre blanche (1,33 g ; rendement 85%) . Rf : 0,08 (AcOEl/EP, 20:80) F : 186°C IR (KBr) Vn13x : 3293 ; 3257 ; 2963, 2939 (C-H alcane) ; 1640 (C=O) ; 1566 (C=C Aromatique) ; 1369 (CH3) ; 1280 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 3,75 (3H, s) ; 3,86 (3H, s) ; 4,16 (IH, s) ; 6,49 (IH, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,4 Hz) ; 6,62 (IH, d, J = 2,6 Hz) ; 7,05 (IH, d, J = 7,4 Hz) ; 7,28 (IH, t, J = 7,4 Hz) ; 7,36 (IH, d, J = 7,4 Hz) ; 7,68 (IH, s) ; 7,92 (IH, d, J = 8,9 Hz) ; 8,03 (IH, s, NH) ; 9,27 (IH, s, NH) . RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 55,3 (CH3) ; 55,8 (CH3) ; 80,4 (CH) ; 83,7 (C) ; 98,8 (CH) ; 104,1 (CH) ; 118,5 (CH) ; 119,9 (CH) ; 120,6 (CH) ; 121,6 (C) ; 122,18 (C) ; 124,9 (CH) ; 129,3 (CH) ; 140,3 (C) ; 149,3 (C) ; 152,6 (C) ; 155,7 (C) . SM : [MNa]+ : 319 ; [2MNa]+ : 615.
Exemple 73 1- (2 , 4-dif luorophényl) -3- (3-éthynylphényl) -urée Caractérisât ion
C15H10N2OF2 poudre beige (791 mg ; rendement 98%)
F : 191°C
Rf : 0,49 (AcOEt/EP, 30:70). IR (KBr) Vn^x : 3279 (≡C-H) ; 1639 (C=O) ; 1589 (C=C
Aromatique) ; 1424 ; 1208 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm:4,15 (IH, s); 7,00-7,40 (5H, m) ;
7,68 (IH, s); 8,06 (IH, m); 8,54 (IH, s, NH); 9,11 (IH, s).
RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 80,5 (CH); 83,7 (C); 104,1 (CH, dd, J = 27,1 Hz, J = 23,2 Hz) ; 110,9 (C) ; 111,3 (CH, dd, J
= 21,6 Hz, J = 3,4 Hz) ; 119,15 (CH) ; 121,2 (CH) ; 122,4 (CH, dd, J = 9,1 Hz, J = 2,8 Hz) ; 123,8 (C) ; 125,6 (CH) ; 129,6
(CH) ; 139,7 (C) ; 152,3 (C) ; 157,2 (C, dd, J = 250,5 Hz, J
= 12,5 Hz) ; 160,2 (C, dd, J = 248,2 Hz, J = 10,6 Hz) .
Exemple 74
3-benzyl-l- (3-éthynylphényl) -urée
Caractérisâtion Ci6Hi4N2O poudre blanche (1,2 g ; rendement 96%) F : 144°C
Rf : 0,30 (AcOEt/EP, 30:70) RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 4,11 (IH, s) ; 4,28 (2H, d, J = 5,8 Hz) ; 6,68 (IH, s large) ; 6,99 (d, IH, J = 7,5 Hz) ; 7,21-7,35 (8H, m) ; 7,62 (IH, s) ; 8,70 (IH, s) . RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 43,0 (CH2) ; 80,4 (CH) ; 84,0 (C) ; 118,8 (CH) ; 120,8 (CH) ; 122,2 (C) ; 124,8 (CH); 127,1 (CH) ; 127,5 (CH) ; 128,7 (CH) ; 129,5 (CH) ; 140,5 (C) ; 140,9 (C) ; 155,5 (C) .
Exemple 75 1- (3-éthynylphényl) -3- (4-trif luorométhylphényl) -urée Caractérisât ion
Ci6HnN2OF3 poudre blanche (670 mg ; rendement 99%)
F : 204-2050C
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 4,17 (IH, s) ; 7,11 (IH, d, J = 7,7 Hz) ; 7,31 (IH, t, J = 7,7 Hz) ; 7,43 (IH, d, J = 1,1 Hz)
; 7,58-7,72 (5H, m) ; 8,93 (IH, s) ; 9,17 (IH, s).
RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 80,8 (CH) ; 83,8 (C) ; 118,3
(CH) ; 119,5 (CH) ; 121,5 (CH) ; 122,0 (C) ; 122,5 (C) ;
125,8 (C) ; 126,4 (CH) ; 129,6 (CH) ; 139,9 (C) ; 143,6 (C) ; 152,6 (C) .
SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 327.07212 (Ci6HnN2OF3Na) masse trouvée : 327.0729
B2) Préparation des composés (IXa)
Les composés (IXa) (introduction de la partie fibrate) sont préparés selon la procédure donnée dans l'exemple 6.
Exemple 76 ester 2-{4- [3- (3-cyclohexyl-urée) -phényléthynyl] -phénoxy}-2- méthyl-propanoate de tert-butyle
Caractérisâtion 029H36N2O4 poudre rosé pâle (315 mg ; rendement 85%) . Rf : 0,75 (50% ACOEt/EP) F : 175-176°C.
IR (KBr) vmax : 3346 (N-H); 2929, 2853 (C-H alcane) ; 1725 (C=O) ; 1630 (C=O) ; 1566 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1249 ; 1140 cm'1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,01-1,91 (1OH, m); 1,43 (9H, s); 1,59 (6H, s); 3,59 (IH, slarge) ; 5,31 (IH, slarge, NH); 6,79 (2H, d, JAB = 8,6 Hz); 7,11 (IH, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (IH, t, J = 7,6 Hz); 7,23 (IH, s); 7,28 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 7,35 (2H, d, JAB = 8,6 Hz); 7,44 (IH, s large, NH) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,0 (CH2) ; 25,5 (CH3) ; 25,6 (CH2) ; 27,8 (CH3) ; 33,7 (CH2) ; 49,0 (CH) ; 79,7 (C) ; 82,2 (C) ; 88,4 (C) ; 89,3 (C) ; 116,3 (C) ; 118,4 (CH) ; 119,9 (CH) ; 122,6 (CH) ; 124,2 (C) ; 126,1 (CH) ; 129,1 (CH) ; 132,7 (CH) ; 139,4 (C) ; 155,5 (C) ; 155,9 (C) ; 173.4 (C) . SM : [MNa]+ : 499 ; [2MNa]+ : 975 ; [3MNa]+ : 1452. SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 499,25728
(C29H36N2O4Na) masse trouvée : 499,2577
Exemple 77 ester 2-méthyl-2-{4- [3- (3-phényl-urée) -phényléthynyl] - phénoxy} -propanoate de tert-butyle
Caractérisation
C29H30N2O4 poudre orange (812 mg ; rendement 59%) F : 195-196°C
Rf : 0,58 (AcOEt/EP, 20:80)
IR (KBr) vmax : 3293 (N-H) ; 2213 (C=C) ; 1716 (C=O) ; 1645 (C=O) ; 1559 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1247 ; 1142 cm'1
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 1,38 (9H, 3); 1,53 (6H, 3); 6,87 (2H, d, J=8,8 Hz) ; 7,17 (IH, d, J=7,2 Hz); 7,32-7,56 (8H, m) ;
7,79 (IH, s); 8,79 (s, IH, NH); 8,88 (s, IH, NH) .
RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,6 (CH3) ; 79,6
(C) ; 81,9 (C) ; 88,7 (C) ; 89,2 (C) ; 115,3 (C) ; 118,4
(CH); 118,7 (CH) ; 118,8 (C) ; 120,8 (CH) ; 122,4 (CH) ; 123,2 (C) ; 125,1 (C) ; 129,1 (CH) ; 129,6 (CH) ; 132,9 (CH);
139,8 (C) ; 140,2 (C) ; 152,8 (C) ; 156,0 (C) ; 172,4 (C) .
SM : [M]-+ : 470 ; [M-H]+ : 469 ; [2M-H]+ : 939.
Exemple 78 ester 2- (4-{3- [3- (2,4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthynyl}- phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle
Caractérisation C3iH34N2θ6 mousse marron (774 mg ; rendement 64%) . Rf : 0,33 (ACOEt/EP, 30:70)
RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2CO) δ ppm : 1,45 (9H, s) ; 1,59 (6H, s) ; 3,77 (3H, s) ; 3,86 (3H, s) ; 6,50 (IH, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,6 Hz) ; 6,58 (IH, d, J = 2,6 Hz) ; 6,88 (2H, d, JRB = 8,8 Hz) ; 7,12-7,53 (5H, m) ; 7,73 (IH, s, NH) ; 7,86 (IH, s) ; 8,15 (IH, d, J = 8,8 Hz) ; 8,70 (IH, s, NH) . RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2CO) δ ppm : 27,4 (CH3) ; 29,6 (CH3) ; 57,4 (CH3) ; 57,9 (CH3) ; 81,9 (C) ; 84,2 (C) ; 99,7 (CH) ; 105,2 (CH) ; 117,5 (CH) ; 119,5 (CH) ; 120,8 (CH) ; 121,5 (CH) ; 122,8 (C) ; 24,6 (C) ; 126,1 (CH) ; 130,2 (CH) ; 133,8 (CH) ; 141,3 (C) ; 142,9 (C) ; 150,3 (C) ; 153,4 (C) ; 156,5 (C) ; 157,1 (C) ; 173,1 (C) .
Exemple 79 ester 2- (4-{3- [3- (2,4-difluorophényl) -urée] -phényléthynyl}- phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle
Caractérisâtion
Figure imgf000063_0001
poudre beige (357 mg ; rendement 85%) Rf : 0,26 (ACOEt/EP, 20:80)
RMN 1H, 300 MHz (MeOD) δ ppm : 1,34 (9H, s) ; 1,47 (6H, s) ; 6,70-7,92 (13H, m) .
Exemple 80
2-méthyl-2- (4-{3- [3- (4-trifluorométhylphényl) -urée] - phényléthynyl}-phénoxy) -propanoate de tert-butyle
Caractérisâtion
C3oH2gN2θ4F3 mousse marron (386 mg ; rendement 89%)
Rf : 0,60 (AcOEt/EP, 30:70) IR (CHCl3) V1113x : 3344 (N-H) ; 2215 (C≡C) ; 1716 (C=O); 1665
(C=O) ;1551 (C=C Aromatique) ; 1370 m (CH3) ; 1327 (CF3);
1230; 1135 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,37 (9H, s) ; 1,49 (6H, s) ;
6,65-7,25 (12H, m) ; 7,85 (IH, s) ; 8,04 (IH, s). SM : [MNa]+ : 561 ; [2MNa]+ : 1099 ; [3MNa]+ : 1638. Exemple 81 ester 2-méthyl-2-{4- [3- (3-benzylurée) -phényléthynyl] - phénoxy} -propanoate de tert-butyle
Caractérisât ion C30H32N2O4 huile (360 mg ; rendement 82%) Rf : 0,38 (AcOEt/EP, 30:70)
IR (CHCl3) V03x : 3311 (N-H) ; 3056 (C-H Aromatique) ; 1725 (C=O) ; 1632 (C=O) ; 1572 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3); 1245; 1140 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,42 (9H, s) ; 1,56 ( 6H, s) ; 4,21 (2H, d, J = 5,7 Hz) ; 6,00 (IH, t, J = 5,7 Hz) ; 6,75- 7,34 (12H, m) ; 7,39 (IH, s) ; 7,58 (IH, s). SM : [MNa]+ : 507 ; [2MNa]+ : 991 ; [3MNa]+ : 1475.
B3) Préparation des composés (lia)
La réduction des composés (IXa) en composés (lia) est effectuée selon la procédure donnée dans l'exemple 10.
Exemple 82 ester 2-{4- [3- (3-cyclohexylurée) -phényléthyl] -phénoxy} -2- méthyl-propanoate de tert-butyle
Caractérisâtion
C29H40N2O4 huile incolore (239 mg ; rendement 94%) .
Rf : 0,45 (30% AcOEt/EP) IR (CHCl3) Vm3x: 3364 (N-H) ; 2934, 2856 (C-H alcane) ; 1720
(C=O) ; 1651 (C=O) ; 1555 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1239
; 1139 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,05-1,87 (10H, m) ; 1,47 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ; 2,75 (4H, s) ; 3,61 (IH, slarge) ; 5,50 (IH, slarge, NH) ; C, 40 (IH, d, J = 7.9 Hz) ; 6,75 (2H, d, JAB
= 8,5 Hz) ; 6,96 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,11 (IH, t, J = 7,9
Hz) ; 7,18 (IH, d, J = 7,9 Hz) ; 7,38 (IH, slarge, NH).
RMN 13C, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,0 (CH2) ; 25,5 (CH3); 25,7
(CH2); 27,9 (CH3) ; 33,7 (CH2) ; 37,0 (CH2) ; 38,1 (CH2) ; 48,8 (CH); 79,5 (C) ; 82,5 (C) ; 117,5 (CH) ; 118,2 (CH) ; 118,9
(CH) ; 120,0 (CH) ; 122,9 (CH) ; 129,3 (CH) ; 135,4 (C);
139,3 (C) ; 142,7 (C) ; 153,6 (C) ; 155,8 (C) ; 173,9 (C) . SM : [MNa]+ : 503 ; [2MNa]+ : 983.
SM-HR : [M+K]+ masse théorique : 519,26252
(C29H4ON2O4K) masse trouvée : 519,2649
Exemple 83 ester 2-méthyl-2- { 4- [3- (3-phénylurée) -phényléthyl] -phénoxy }- propanoate de tert-butyle
Caractérisât ion
C29H34N2O4 huile incolore (95 mg ; rendement 95%) Rf : 0,70 (AcOEt/EP, 30 :70)
IR (CHCl3) vmax : 3343 (N-H) ; 1719 (C=O) ; 1659 (C=O) ; 1556 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1216 ; 1139 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,49 (9H, s) ; 1,57 (6H, s) ;
2,71 (4H, s large) ; 6,71-7,32 (13H, m), 7,55 (IH, s, NH) ; 7,75 (IH, s, NH) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,8 (CH3) ; 28,3 (CH3) ; 37,3
(CH2) ; 38,3 (CH2) ; 79,9 (C) ; 82,6 (C) ; 116,6 (CH) ; 117,9
(CH) ; 119,0 (CH) ; 119,2 (CH), 122,0 (CH) ; 122,3 (CH) ;
127,8 (CH) ; 128,1 (CH) ; 134,4 (C) ; 137,4 (C) ; 137,6 (C) ; 141,5 (C) ; 152,2 (C) ; 153,0 (C) ; 173,0 (C) .
SM : [MNa]+: 497 ; [MHNa]+: 498 ; [2MNa]+ : 971 ; [M-H] : 473.
SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 497,24163
(C29H34N2O4Na) masse trouvée : 497,2414
Exemple 84 ester 2- (4-{3- [3- (2,4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle
Caractérisation
huile verte (204 mg ; rendement 98%) . Rf : 0,23 (AcOEt/EP, 30:70)
IR (CHCl3) vmax:3344 (N-H); 2939, 2859 (C-H alcane) ; 1712 (C=O);
1663 (C=O) ;1535 (C=C Aromatique) ; 1368 (CH3); 1137 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDC13) δ ppm : 1,45 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ;
2,74 (4H, s) ; 3,67 (3H, s) ; 3,71 (3H, s) ; 6,35-6,39 (2H, m) ; 6,74-7,28 (8H, m) ; 7,41 (IH, s, NH) ; 7,63 (IH, s, NH);
7,86 (IH, d, J = 9,2 Hz) . RMN 13C, 75 MHz (CDC13) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,9 (CH2) ; 55,5 (CH3) ; 79,5 (C) ; 81,8 (C) ; 98,8 (CH) ; 103,8 (CH) ; 117,7 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,1 (CH) ; 121,2 (CH) ; 122,0 (C) ; 123,3 (CH) ; 128,8 (CH) ; 128,9 (CH) ; 135,2 (C); 138,7 (C) ; 142,6 (C) ; 150,6 (C) ; 153,6 (C) ; 153,9 (C) ; 156,3 (C) ; 173,6 (C) .
Exemple 85 ester 2-(4-{3-[3- (2 ,4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle Caractérisât ion C29H32N2O4F2 huile jaune (245 mg ; rendement 65%) .
Rf : 0,57 (AcOEt/EP, 30:70)
IR (CHCl3) V1O3x : 3358 (N-H) ; 2978, 2860 (C-H alcane) ; 1718 (C=O) ; 1667 (C=O) ; 1553, 1508 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3);
1140 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ;
2,74 (4H, s) ; 6,60-8,09 (13H, m).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,3 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,9 (CH2) ; 79,6 (C) ; 82,3 (C) ; 103,4 (CH, dd, J =
26,3 Hz, J = 23,5 Hz) ; 110,9 (CH, dd, J = 2,5 Hz, J = 21,6
Hz) ; 117,8 (CH) ; 119,3 (CH) ; 120,4 (CH) ; 122,9 (CH, dd, J
= 10,7 Hz, J = 3,5 Hz) ; 123,7 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,2 (CH) ;
135,4 (C) ; 138,0 (C) ; 138,2 (C) ; 142,5 (C) ; 153,3 (C) ; 153,3 (C, dd, J = 246,2 Hz, J = 12,1 Hz) ; 153,7 (C) ; 158,2
(C, dd, J = 244,9 Hz, J = 11,2 Hz) ; 174,2 (C) .
Exemple 86
2-méthyl-2- (4- {3- [3- (4-trifluorométhylphényl) -urée] - phényléthyl}-phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle Caractérisât ion
C30H33N2O4F3 huile jaune (242 mg ; rendement 69%)
Rf : 0,67 (AcOEt/EP, 40:60)
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,40 (s, 9H) ; 1,47 (s, 6H) ; 2,57 (s, 4H) ; 6,63-7,39 (m, 12H) ; 7,77 (s, IH) , 8,17 (s, IH) .
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,7 (CH3) ; 28,2 (CH3) ; 37,1 (CH7) ; 38,1 (CH2) ; 80,1 (C) ; 82,9 (C) ; 118,5 (CH) ; 119,4 (CH) ; 119,7 (CH) ; 121,1 (CH) ; 122,8 (C) ; 124,4 (CH) ; 125,1 (CF3, q, J = 32 Hz) ; 126,5 (CH) ; 129,3 (CH) ; 129,6 (CH) ; 139,9 (C) ; 138,1 (C) ; 142,4 (C) ; 143,1 (C) ; 153,5 (C) ; 154,2 (C) ; 174,5 (C) SM : [MNa]+: 565; [MHNa]+: 566; [2MNa]+: 1107; [2MHNa]+: 1108. SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 565,22901
(C30H33N2O4F3Na) masse trouvée : 565,2302
Exemple 87 ester 2-méthyl-2- { 4- [3- (3-benzylurée) -phényléthyl] -phénoxy}- propanoate de tert-butyle
Caractérisâtion
C30H36N2O4 huile incolore (270 mg ; rendement 79%) .
Rf : 0,51 (AcOEt/EP, 30:70) IR (CHCl3) V1113x : 3354 (N-H) ; 1712 (C=O) ; 1650 (C=O); 1561
(C=C Aromatique) ; 1368 (CH3) ; 1230 ; 1137 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,36 (9H, s) ; 1,45 (6H, s) ;
2,58 (4H, m) ; 4,12 (2H, d, J = 5,7 Hz) ; 6,11 (IH, t, J =
5,7 Hz) ; 6,62-7,15 (13H, m) ; 7,50 (IH, s) . RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,8 (CH3); 28,2 (CH3) ; 37,3
(CH2); 38,5 (CH2); 44,1 (CH2); 79,9 (C); 82,4 (C); 117,6 (CH);
119,5 (CH); 120,1 (CH); 123,2 (CH); 127,4 (CH); 127,6 (CH);
128,8 (CH); 129,2 (CH); 129,5 (CH); 135,8 (C); 139,5 (C);
139,7 (C); 142,9 (C); 153,8 (C); 156,9 (C) ; 174,3 (C) . SM : [MNa]+ : 511 ; [2MNa]+ : 999.
B4) Préparation des composés (Ia)
L'hydroly3e de3 esters (IXa) est effectuée selon la procédure donnée dans l'exemple 43.
Exemple 88 acide 2-{4- [3- (3-cyclohexylurée) -phényléthyl] -phénoxy} -2- méthyl-propanoïque
Figure imgf000067_0001
Caractérisation
C25H32N2O4 huile jaune (195 mg ; rendement 90%) .
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,09-1,68 (14H, m) ; 1,89 (2H, m) ; 2,82 (4H, s) ; 3,61 (IH, t, J = 10,3 Hz) ; 6,84 (2H, d,
JΛB = 8,5 Hz) ; 6,88-7,25 (6H, m, J^ = 8,5 Hz) .
RMN 13 C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 24,7 (CH2) 25,2 (CH3) ; 25,3 (CH2) ; 29,7 (CH2) ; 36,8 (CH2) ; 37,7 (CH2) ; 49,6 (CH); 79,5 (C) ; 120,4 (CH) ; 120,9 (CH) ; 123,6 (CH) ; 126,0 (CH) ; 129,2 (CH) ; 129,6 (CH) ; 135,8 (C) ; 136,7 (C); 143,6 (C) ; 152,9 (C) ; 157,6 (C) ; 178,9 (C) . SM : [M-H]+ : 423 ; [M] " + : 424 ; [2M-H]+ : 847. SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 447,2260
(C25H32N2O4Na) masse trouvée : 447,2254
Exemple 89 acide 2- {4- [3- (3-phénylurée) -phényl-éthyl] -phénoxy} -2-méthyl- propanoïque
Figure imgf000068_0001
Caractérisation
C25H26N2O4 poudre beige (115 mg ; rendement 82%)
Rf : 0,30 (AcOEt/EP, 50:50)
F : 166°C
IR (KBr) V1113x : 3345 (N-H) ; 3300-2900 (0-H) 1711 (C=O)
1651 (C=O) ;1558 (C=C Aromatique) ; 1238 cm -1
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,47 (6H, s) ; 2,80 (4H, s) ;
6,74 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,83 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 6,97
(IH, t, J ≈ 7,5 Hz) ; 7,12 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,18 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz) ; 7,29 (IH, s) ;
7,33 (IH, s) ; 7,45 (2H, d, J = 8,0 Hz) ; 8,60 (s, IH, NH) ; 8,64 (s, IH, NH) .
RMN "C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,4 (CH3) 36,5 (CH2) ; 37,7 (CH2) ; 78,6 (C) ; 115,8 (CH) ; 118,0 (CH) 118,1 (CH); 118,6 (CH) ; 121,7 (CH) ; 121,9 (CH) ; 128,5 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 135,1 (C) ; 139,9 (C) ; 140,1 (C) ; 142,5 (C) ; 152,8 (C) ; 153,7 (C) ; 175,5 (C) . SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 441,17903
(C25H26N2O4Na) masse trouvée : 441,1788
Exemple 90 acide 2- (4- { 3- [3- (2 , 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy) -2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000069_0001
Caractérisât ion
C27H30N2O6 poudre beige (178 mg ; rendement 83%)
F : 159-1600C
IR (CHCl3) V1113x : 3377 (N-H) ; 3300-2850 (0-H) ; 2940, 2838 (C-
H alcane) ;1705 (C=O) ;1650 (C=O) ; 1557, 1508 (C=C
Aromatique); 1370 (CH3) ; 1232 ; 1178 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2CO) δ ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,94 (4H, s) ; 3,77 (s, 3H) ; 3^86 (3H, s) ; 6,49 (IH, dd, J = 8,8 Hz, J
= 2, G Hz) ; 0,58 (IH, d, J - 2,6 Hz) ) ;; 66 i,,8811 ( C3 JHH,, mm)) ; 7, Ib
(3H, m) ; 7,34 (IH, s) 7,39 (IH, s) ; 7,65 1 (IH, s, NH) ; 8,12 (IH, d, J = 8,8 Hz) 8,48 (IH s, NH) .
RMN 13
C, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 26,0 (CH3) ; 38,1 (CH2) ; 39 ,3 (CH2) ; 56,1 (CH3) ; 56,6 (CH3) ; 79,9 (C) ; 99,7 (CH) ; 105 ,2 (CH) ; 117,2 (CH) ; 119,6 (CH) ; 120,6 (CH) ; 120,9 (CH) ; 123 ,3 (CH) ; 123,7 (C) ; 129,8 (C) ; 155,1 (C) ; 156,7 (C) ; 176,1 (C) . SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 501,20016
(C27H30N2O6Na) masse trouvée : 501,2001 Exemple 91 acide 2-(4-{3-[3-(2 , 4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl} phénoxy) -2-méthyl-propanoique
Figure imgf000070_0001
Caractérisât ion C25H24N2O4F2 poudre blanche (123 mg ; 60%) . F : 128°C
IR (CHCl3) Vn13x : 3295 (N-H) ; 3300-2850 (0-H) ; 2941, 2845 (C- H alcane) ; 1713 (C=O) ; 1642 (C=O) ; 1572, 1506 (C=C Aromatique) ; 1232 cm"1.
RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2CO) δ ppm: 1,54 (6H, s) ; 2,87 (4H, s) ;
6,83 (2H, d, JΆB = 8,6 Hz) ; 6,85-7,39 (6H, m) ; 7,13 (2H, d, JAB
= 8,6 Hz) ; 8,01 (IH, s) ; 8,18-8,32 (IH, m) ; 8,48 (IH, s) .
RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2CO) δ ppm : 26,0 (CH3) ; 38,1 (CH2) ; 39,2
(CH2) ; 79,9 (C) ; 104,4 (CH, dd, J=26,8 Hz, J=23,8 Hz) ; 111,9
(CH, dd, J=3,5 Hz, J=21,6 Hz) ; 117,3 (CH) ; 119,7 (CH) ; 120,6
(CH) ; 123,3 (CH, d, J=Il, 6 Hz) ; 123,8 (CH) ; 129,9 (CH) ; 130,3
(CH) ; 136,8 (C) ; 140,8 (C) , 140,9 (C) ; 143,8 (C) 153,4 (C);
155,1 (C) ; 155,8 (C, dd, J=246,2 Hz, J=12,l Hz) 159,2 (C, dd, J=244,9 Hz, J=Il, 2 Hz) ; 176,0 (C) .
SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 477,16018
(C25^N2O4F2Na) masse trouvée : 477,1625
Exemple 92 acide 2- (4- {3- [3- (4-trifluorométhyl-phόnyl) -urée] phényléthyl} -phénoxy) - 2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000070_0002
Caractérisât ion
C26H25N2O4F3 poudre blanche (166 mg ; rendement 88%)
F : 146°C IR (KBr) Vn^ : 3340 (NH) ; 3300-2850 (OH) ; 1724 (C=O); 1674
-1
(C=O) ; 1550 (C=C Aromatique) ; 1322 (CF3) ; 1240 cm
RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,85 :4H, s) ; 6,83 (2H, d, JA3 = 8,5 Hz) ; 6,88 (IH, d, J = 7,6 Hz) ;
7,13 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,19 (IH, t, J = 7,6 Hz) ; 7,36 (IH, s) ; 7,39 (IH, s) ; 7,61 (2H, d, J∞ = 8,6 Hz) ; 7,75
(2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 8,15 (IH, s) ; 8,47 (IH, s) .
RMN 13C, 75 MHz ((CD3)2C=O) δ ppm: 25,3 (CH3); 37,4 (CH2); 38,5
(CH2); 79,3 (C); 117,1 (CH); 118,7 (CH); 119,5 (CH); 120,1
(CH); 123,3 (CH) ; 123,8 (CF3, q, J = 32 Hz) ; 126,5 (CH); 127,1 (C); 129,2 (CH) ; 129,6 (CH); 136,1 (C) ; 140,1 (C) ; 143,2 (C);
144,3 (C); 152,8 (C); 154,4 (C); 175,3 (C) .
SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 509,16641
(C2OH2SN2O4F3Na) masse trouvée : 509,1659
Exemple 93 acide 2- {4- [3- (3-benzylurée) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl- propanoxqυe
Figure imgf000071_0001
Caractérisation
poudre blanche (145 mg ; rendemenl 88%)
F : 134-135°C
IR (KBr) V103x : 3302 (N-H); 3300-2800 (0-H) ; 2994, 2932 (C-H alcane) ; 1711 (C=O) ; 1610 (C=O) ; 1567 (C=C Aromatique) ;
1241 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,52 (6H, s) ; 2,81 (4H, s) ;
4,33 (2H, d, J = 5,7 Hz) ; 6,62 (IH, s) ; 6,77-7,38 (13H, m) ;
8,52 (IH, s) . RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,4 (CH3); 36,6 (CH2); 37,8 (CH2); 43,1 (CH2); 78,7 (C); 115,7 (CH); 117,9 (CH); 118,9 (CH); 121,6 (CH); 127,1 (CH); 127,5 (CH); 128,6 (CH); 128,8 (CH); 129,3 (CH); 135,1 (C); 140,7 (C); 142,3 (C); 153,7 (C); 155,6 (C) ; 175,5 (C) .
C) Propriétés phaπnacologiques
Les études sont réalisées sur cellules COS-7 (dérivés de cellules de rein de singe) obtenues de l'ATCC (CRL-1651) , et maintenues dans les conditions standards de culture (Dulbecco's modified Eagle's minimal essential médium contenant 10% de sérum de veau fœtal à 370C en atmosphère humide 5% CO2/95% air) .
Le milieu est changé tous les deux jours.
Les études consistent à tester l'effet des composés selon l'invention sur l'activité transcriptionnelle de PPAR grâce à des constructions de protéines chimériques (contenant le domaine de fixation à l'ADN Gal4 associé à la séquence codante du domaine de fixation du ligand PPAR) , selon le protocole décrit dans la publication de E. Raspe et al., J. Lipid Res., 1999 Nov, 40(11), 2099-110.
Les cellules COS-7 sont ensemencées en boîtes de 60 mm dans du DMEM contenant 10% de sérum de veau fœtal et incubées 16 heures à 370C avant transfection.
Les cellules sont transfectées dans du milieu OptiMEM sans sérum pendant 5 heures à 37°C, en utilisant de la polyéthylènimine, un vecteur rapporteur (pG5-TK-pGL3) , un vecteur d'expression (pGal4-hPPARα, γ) et un contrôle interne pCMVβGal. La transfection est arrêtée par addition de DMEM contenant 10%- de sérum de veau fœtal, les cellules sont ensuite maintenues dans ce milieu à 370C pendant 16 heures.
Les cellules sont trypsinées et ensemencées en plaques 96 puits dans du milieu DMEM contenant 0,2% de sérum de veau fœtal pendant 5 heures.
Les cellules sont ensuite incubées pendant 16 heures dans du DMEM contenant 0,2% de sérum de veau fœtal et des concentrations croissantes de composés à tester ou du contrôle (DMSO). A la fin de l'expérience, les cellules sont lavées avec du PBS puis lysées. La luciférase et l'activité β-galactosidase sont mesurées, permettant de déterminer l'effet des produits. Le gène luciférase introduit dans les cellules code pour une protéine fluorescente, et la mesure de la fluorescence permet de mesurer directement le niveau de transcription du gène, et donc l'activité du promoteur le commandant. L'intensité de la fluorescence mesurée est proportionnelle à l'activité de la luciférase et représente l'effet agoniste.
Les activités sont résumées dans le tableau ci-dessous.
Cinq concentrations de chaque composé, respectivement
1er9, 10" 10 -7 106 et 10~5 M ont été testées comparativement à une concentration unique de chacun des deux produits de référence : le Wy 14643 (10"5M) et la rosiglitazone (10"6M) correspondant à chaque sous-type de récepteur (α et γ respectivement) .
L'effet maximal (Emax) est exprimé en pourcentage, et est comparé à l'activité de chaque produit de référence. L'activité exprimée en terme EC50 (concentration donnant 50% de l'effet) est donnée en M.
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Ces résultats montrent que des composés suivant l'invention ont une activité marquée de type PPΛR α et γ. 113 sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement du diabète de type IT, des hyperlipidémies et de l'athérosclérose. r

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) suivante :
Figure imgf000075_0001
dans laquelle : R1 et R2, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, soit un groupe -OR dans lequel R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, soit Ri et R2 forment ensemble un cycle hydrocarboné comprenant de 3 à 6 atomes de carbone ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ;
X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe -CH2- ;
R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe choisi parmi -CF3, -OCH3, -CH3, -SCH3 ;
Y représente un groupe -CH2CH2- ou un groupe -CH=CH- ; Zi représente un atome d'oxygène ou un groupe -(NR6)- dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ;
Z2 représente un groupement carbonyle -(C=O)-, un groupement thiocarbonyle -(C=S)- ou un groupement sulfonyle -(SO2)- ; Z3 représente un groupe R5, -NH-R5 ou -OR5, R5 représentant un groupe cycloalkyle de 5 à 7 chaînons ou un groupe [- (CH2) m-aryle] , avec m = 0 ou 1, ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ri et R2 représentent un groupe méthyle, éthyle, ou forment ensemble un groupe cyclopropyle .
3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisés en ce que X représente un atome d' oxygène .
4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que Y représente un groupe -(CH2CH2)-.
5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que Zi représente un groupe -(NH)- ou un atome d'oxygène.
6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que Z2 représente un groupement carbonyle.
7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que Z2 représente un groupement -(C=S)-.
8. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que Z2 représente un groupement
-(SO2)-.
9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un groupe isopropyle ou un groupe tert- butyle.
10. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente un atome d'oxygène, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle .
11. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente un atome d'oxygène, Ri, R2, et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R4 représente un atome d'halogène.
12. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente un atome de soufre.
13. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Y représente un groupe -(CH2I2-, Zi représente un groupe - (NH) - .
14. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Y représente un groupe - (CH2) 2-, Zi représente un atome d'oxygène et Z2 représente un groupement carbonyle .
15. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z3 représente un groupe R5 ou - (NH-R5) dans lequel
R5 représente un groupe cyclohexyle ou un groupe [- (CH2) n-phényle] , avec n = 0 ou 1, le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou par un ou deux groupements choisis parmi -CH3, -OCH3, -SCH3 ou -CF3.
16. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (Ia) suivante :
Figure imgf000077_0001
dans laquelle Ri, R2, R4, R5 sont tels que définis dans la revendication 1, et Z2 représente un groupe carbonyle ou un groupement -(C=S)-.
17. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que Z2 représente un groupe carbonyle et Rx=R2=CH3, ledit composé étant choisi parmi l'acide 2- { 4- [3- (3-cyclohexyl- urée) -phényl éthyll -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- { 4- [3- (3-phénylurée) -phcnylcthyl] -phénoxy} -?. méthyi -propanoï - que, l'acide 2- { 4- [3- (3-benzylurée) -phényléthyl] -phénoxy}-2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- { 3- [3- (4-méthoxyphényl) - uréej -phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3-[3-(2, 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl} -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- { 4- [3- (2, 4-diméthoxyphényl) - urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-
[4-{3-[3-(3,5-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy]-2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3- [3- (3, 4-diméthoxyphényl) - urée] -phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3-[3-(2, 4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl propanoique, l'acide 2- [4- { 4- [3- (2, 4-difluorophényl) - urée] -phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3- [3- (3, 4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl }-phénoxy] -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- {3- [3- (3, 5-difluorophényl) - urée] -phényléthyl }-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-
[4-{3- [3- (3, 4-dichlorophényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- {3- [3- (4-trifluorométhyl- phényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-méthyl-2- [4- {4- [3- (4-trifluorométhylphényl) -urée] - phényléthyl } -phénoxy] -propanoïque, l'acide 2- [4-{3- [3- (2- trifluorométhylphényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] - 2-méthyl- propanoïque, l'acide 2- [4-{3- [3- (4-méthylthiophényl) -urée] - phényléthyl } -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque .
18. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que Z2 représente un groupe carbonyle et Ri et R2 forment ensemble un groupe cyclopropyle, ledit composé étant l'acide 1- [4- { 3- [3- (2, 4-diméthoxyphényl-urée) -phényléthyl } -phénoxy] - cyclopropanecarboxylique .
19. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que Z2 représente un groupe carbonyle et Ri=R2=H, ledit composé étant l'acide 2- [2-chloro-4- { 3- [3- (4-trifluorométhyl- phényl) -urée] -phényléthyl) -phénoxy] -acétique.
20. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que Z2 représente un groupe -(C=S)- et Ri=R2=CH3, ledit composé étant choisi parmi l'acide 2- { 4- [3- (3-phényl- thiourée) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l' acide 2- { 4- [4- (3-phénylthiourée) -phényléthyl] -phénoxy } -2-méthyl- propanoïque, l'acide 2- [4- { 3- [3- (3-trifluorométhylphényl) - f.hi oυrée] -phényléthyl } -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque .
21. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (Ib) suivante
Figure imgf000078_0001
dans laquelle Ri, R2, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1.
22. Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 2- [4- (3-phénylacétylamino- phényléthyl) -phénoxy] - 2-méthyl-propanoïqυe, l'acide 2-[4-(3- benzoylamino-phényléthyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l' acide 2- { 4- [3- (4-trifluorométhylbenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- { 4- [3- (2, 4-difluoro- benzoylamino) -phényléthyl] -phénoxy}-2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- {4- [4- (2, 4-difluorobenzoylamino) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-{4- [3- (2, 4-dichloro- benzoylamino) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-{4-[3-(2, 4-diméthoxybenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoïque .
23. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule qénérale (Ic) suivante :
Figure imgf000079_0001
dans laquelle Ri, R2, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1.
24. Composé selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 2- { 4- [3- (4-méthylbenzène- sulfonylamino) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l' acide 2- { 4- [3- (4-trifluorométhylbenzènesulfonylamino) -phé- nyléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque .
25. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (Id) suivante :
Figure imgf000079_0002
dans laquelle Rx, R2, R4, R5, sont tels que définis dans la revendication 1.
26. Composé selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 2-{4- [3- (4-trifluoro- méthylphénylcarbamoyloxy) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-pro- panoïque et l'acide 2-{4- [3- (2, 4-diméthoxyphénylcarbamoyl- oxy) -phényléthyl] -phénoxy}-2-méthyl-propanoïque .
27. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 26, et un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables.
28. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 26 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du diabète de type II, des hyper- lipidémies et de l'athérosclérose.
29. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 16 à 24, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : on fait réagir le composé de formule générale (VI) ci-dessous :
Figure imgf000080_0001
avec le dérivé iodé de formule (V) ci-dessous, en présence de CuI, de Pd(PPH3J2Cl2 et de la base Et3N, dans un solvant de type THF ou DMF :
Figure imgf000080_0002
de sorte à obtenir l'aminé acétylénique de formule générale (IV) ci-dessous :
Figure imgf000080_0003
on transforme le composé (IV) en aminé de formule (III) ci-dessous, par réaction avec le dihydroxyde de palladium sur charbon dans un solvant approprié, sous atmosphère d'hydrogène :
Figure imgf000081_0001
on introduit la fonction (Z3Z2) sur le composé (III), de sorte à le transformer en l'un des composés de formule (lia) , (Hb) ou (Ile) ci-dessous :
Figure imgf000081_0002
- on fait réagir respectivement le composé (lia) ,
(Hb) ou (Ile) avec de l'acide trifluoroacétique, dans du dichlorométhane distillé sur P2O5, de sorte à obtenir respectivement le composé de formule (Ia),
(Ib) ou (Ic) .
30. Procédé de préparation des composés selon la revendication 25 ou 26, caractérisé en ce qu'il comprend les mêmes étapes que le procédé selon la revendication 29, en remplaçant l' aminophénylacétylène de formule (VI) par un hydroxyphénylacétylène .
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