JP2003514011A - チアゾリジンジオン−塩酸メトホルミンを含む医薬組成物 - Google Patents
チアゾリジンジオン−塩酸メトホルミンを含む医薬組成物Info
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】
チアゾリジンジオン、塩酸メトホルミンおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物であって、チアゾリジンジオンが塩酸メトホルミンの表面に処方されている該医薬組成物、およびかかる組成物の医薬への使用。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は新規組成物、特に一つ以上の活性成分を含む組成物および医薬におけ
るそれらの使用、特に真性糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病、および糖尿病に付
随する症状の治療における使用に関する。
るそれらの使用、特に真性糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病、および糖尿病に付
随する症状の治療における使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
ビグアナイド（biguaide）血糖降下薬はインスリン非依存型真性糖尿病（ＮＩ
ＤＤＭ、またはＩＩ型糖尿病）の治療において一般的に使用されている。１，１
−ジメチルビグアニジン（メトホルミン（metformin））がビグアナイド血糖降
下薬の一つの例である。 欧州特許出願公開第０３０６２２８号は血糖降下剤活性および脂質低下活性を
有するものとして開示される特定のチアゾリジンジオン誘導体に関するものであ
る。ＥＰ０３０６２２８において開示されるある特定のチアゾリジンジオンは５
−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「化合物（Ｉ）」という）である。
欧州特許第０６５８１６１号はその実施例１においてマレイン酸塩を含む化合物
（Ｉ）の特定の塩を開示している。 化合物（Ｉ）は「インスリン感作物質」として知られる一種の血糖降下薬の一
例である。特に化合物（Ｉ）はチアゾリジンジオン型インスリン感作物質である
。 上記の刊行物はその出典を明示することで本明細書の一部とする。 活性物質の組み合わせを含む処方の調製において最も考慮することは、活性薬
剤その物の相互作用または活性薬剤と賦形剤との相互作用が該薬剤を不安定性に
し得るという、所定の活性薬剤の安定性にある。 メトホルミンはその塩酸塩（塩酸メトホルミン）の形態で投与されるのが最も
一般的である。特定の処方においては、化合物（Ｉ）は、塩酸メトホルミンが存
在するため、調製および保存の間に、分解し易いことが示されている。この度、
本発明者らは、化合物（Ｉ）の不安定性が阻害または予防される、化合物（Ｉ）
および塩酸メトホルミンを含有する医薬組成物を提供する。
ＤＤＭ、またはＩＩ型糖尿病）の治療において一般的に使用されている。１，１
−ジメチルビグアニジン（メトホルミン（metformin））がビグアナイド血糖降
下薬の一つの例である。 欧州特許出願公開第０３０６２２８号は血糖降下剤活性および脂質低下活性を
有するものとして開示される特定のチアゾリジンジオン誘導体に関するものであ
る。ＥＰ０３０６２２８において開示されるある特定のチアゾリジンジオンは５
−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「化合物（Ｉ）」という）である。
欧州特許第０６５８１６１号はその実施例１においてマレイン酸塩を含む化合物
（Ｉ）の特定の塩を開示している。 化合物（Ｉ）は「インスリン感作物質」として知られる一種の血糖降下薬の一
例である。特に化合物（Ｉ）はチアゾリジンジオン型インスリン感作物質である
。 上記の刊行物はその出典を明示することで本明細書の一部とする。 活性物質の組み合わせを含む処方の調製において最も考慮することは、活性薬
剤その物の相互作用または活性薬剤と賦形剤との相互作用が該薬剤を不安定性に
し得るという、所定の活性薬剤の安定性にある。 メトホルミンはその塩酸塩（塩酸メトホルミン）の形態で投与されるのが最も
一般的である。特定の処方においては、化合物（Ｉ）は、塩酸メトホルミンが存
在するため、調製および保存の間に、分解し易いことが示されている。この度、
本発明者らは、化合物（Ｉ）の不安定性が阻害または予防される、化合物（Ｉ）
および塩酸メトホルミンを含有する医薬組成物を提供する。
【０００３】
（発明の開示）
従って、本発明は、チアゾリジンジオン、例えば化合物（Ｉ）、塩酸メトホル
ミンおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物であって、チアゾリジンジオ
ンが塩酸メトホルミンの表面に処方されている医薬組成物を提供する。 適当には、チアゾリジンジオンは塩酸メトホルミンの表面に薄層として処方さ
れている。 好ましい態様において、塩酸メトホルミンは圧縮された形態、例えば錠剤形で
ある。 好ましくは、該組成物はまた、チアゾリジンジオンを含有する層と塩酸メトホ
ルミンの間に不活性バリア層を含む。 こうして生成される組成物は多層型組成物、一般に二層型組成物（一般に液体
形態である一の活性成分を固体形の他の活性成分の表面に通常直接塗布する）で
あるが、該組成物は、各活性成分の層が繰り返して形成されている、好ましくは
不活性バリア層で分離されている、三層または四層型組成物（あるいは実際には
より多くの多層型）からなっていてもよい。
ミンおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物であって、チアゾリジンジオ
ンが塩酸メトホルミンの表面に処方されている医薬組成物を提供する。 適当には、チアゾリジンジオンは塩酸メトホルミンの表面に薄層として処方さ
れている。 好ましい態様において、塩酸メトホルミンは圧縮された形態、例えば錠剤形で
ある。 好ましくは、該組成物はまた、チアゾリジンジオンを含有する層と塩酸メトホ
ルミンの間に不活性バリア層を含む。 こうして生成される組成物は多層型組成物、一般に二層型組成物（一般に液体
形態である一の活性成分を固体形の他の活性成分の表面に通常直接塗布する）で
あるが、該組成物は、各活性成分の層が繰り返して形成されている、好ましくは
不活性バリア層で分離されている、三層または四層型組成物（あるいは実際には
より多くの多層型）からなっていてもよい。
【０００４】
化合物（Ｉ）のようなチアゾリジンジオンおよび塩酸メトホルミンの適当な用
量、好ましくは単位用量は英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical
Sciences（Mack Publishing Co.）、Martindale The Extra Pharmacopoeia（Lo
ndon、The Pharmaceutical Press）（例えば第３１版３４１頁およびそこに引用
されている頁を参照のこと）または上記の刊行物のような参考書に記載または言
及される通りに上記の化合物に関する既知の許容量を含む。 所定の組成物中の各特定の活性剤の用量は、必要ならば、該化合物に関して許
容される投与方法において必要とされる既知の投与量の範囲内で変えることがで
きる。
量、好ましくは単位用量は英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical
Sciences（Mack Publishing Co.）、Martindale The Extra Pharmacopoeia（Lo
ndon、The Pharmaceutical Press）（例えば第３１版３４１頁およびそこに引用
されている頁を参照のこと）または上記の刊行物のような参考書に記載または言
及される通りに上記の化合物に関する既知の許容量を含む。 所定の組成物中の各特定の活性剤の用量は、必要ならば、該化合物に関して許
容される投与方法において必要とされる既知の投与量の範囲内で変えることがで
きる。
【０００５】
ある特定の態様において、該組成物は２ないし１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む
。 適当には、該組成物は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１
２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 特に、該化合物は、２ないし４、４ないし８、または８ないし１２ｍｇの化合
物（Ｉ）を含む。 特に、該組成物は２ないし４ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 特に、該組成物は４ないし８ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 特に、該組成物は８ないし１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 好ましくは、該組成物は２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 好ましくは、該組成物は４ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 好ましくは、該組成物は８ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 上記したように、メトホルミンの単位用量は本明細書記載の参考書において見
られる用量を含み、以下に詳述する用量を含む。 塩酸メトホルミンの適量は１００ないし３０００ｍｇであって、例えば２５０
、５００ｍｇ、８５０ｍｇ、または１０００ｍｇである。
。 適当には、該組成物は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１
２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 特に、該化合物は、２ないし４、４ないし８、または８ないし１２ｍｇの化合
物（Ｉ）を含む。 特に、該組成物は２ないし４ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 特に、該組成物は４ないし８ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 特に、該組成物は８ないし１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 好ましくは、該組成物は２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 好ましくは、該組成物は４ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 好ましくは、該組成物は８ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 上記したように、メトホルミンの単位用量は本明細書記載の参考書において見
られる用量を含み、以下に詳述する用量を含む。 塩酸メトホルミンの適量は１００ないし３０００ｍｇであって、例えば２５０
、５００ｍｇ、８５０ｍｇ、または１０００ｍｇである。
【０００６】
本発明の特定の組成物は、２−１２ｍｇの範囲の化合物（Ｉ）と、１００ない
し３０００ｍｇの範囲の塩酸メトホルミンの用量、例えば４ｍｇの化合物（Ｉ）
と５００ｍｇの塩酸メトホルミンを含む。他の処方は２ｍｇの化合物（Ｉ）およ
び５００ｍｇまたは８５０ｍｇの塩酸メトホルミンまたは４ｍｇの化合物（Ｉ）
および８５０ｍｇの塩酸メトホルミンを含む。 他のチアゾリジンジオンは（＋）−５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（トログリタ
ゾンtrogliazone））、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］
ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン（ciglitazone））、
５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チア
ゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン（pioglitazone））または５−［（
２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン（エングリタゾン（englitazone））を含む。
し３０００ｍｇの範囲の塩酸メトホルミンの用量、例えば４ｍｇの化合物（Ｉ）
と５００ｍｇの塩酸メトホルミンを含む。他の処方は２ｍｇの化合物（Ｉ）およ
び５００ｍｇまたは８５０ｍｇの塩酸メトホルミンまたは４ｍｇの化合物（Ｉ）
および８５０ｍｇの塩酸メトホルミンを含む。 他のチアゾリジンジオンは（＋）−５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（トログリタ
ゾンtrogliazone））、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］
ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン（ciglitazone））、
５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チア
ゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン（pioglitazone））または５−［（
２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン（エングリタゾン（englitazone））を含む。
【０００７】
本明細書の化合物、特に化合物（Ｉ）のようなチアゾリジンジオンは幾つかの
の互変異性体の一つとして存在し、その全てが個々の互変異性体またはその混合
物として本発明に含まれる。本明細書に記載の化合物は一つまたはそれ以上のキ
ラル炭素原子を含み、したがって２つまたはそれ以上の立体異性体として存在し
、その全てが個々の異性体または、ラセミ体を含む異性体の混合物として本発明
に含まれる。
の互変異性体の一つとして存在し、その全てが個々の互変異性体またはその混合
物として本発明に含まれる。本明細書に記載の化合物は一つまたはそれ以上のキ
ラル炭素原子を含み、したがって２つまたはそれ以上の立体異性体として存在し
、その全てが個々の異性体または、ラセミ体を含む異性体の混合物として本発明
に含まれる。
【０００８】
化合物（Ｉ）のようなチアゾリジンジオンおよびメトホルミンは、選択した関
連の医薬活性物質に適するように、その医薬上許容される塩、エステルおよび溶
媒和などの医薬上許容される誘導体を含む、医薬上許容される形態であることが
わかるだろう。本明細書中、特定の場合に、抗糖尿病薬として使用される名称は
関連した活性物質の特定の医薬形態に関するものである。活性物質自体の医薬上
許容される形態全ては本発明に含まれることがわかるだろう。
連の医薬活性物質に適するように、その医薬上許容される塩、エステルおよび溶
媒和などの医薬上許容される誘導体を含む、医薬上許容される形態であることが
わかるだろう。本明細書中、特定の場合に、抗糖尿病薬として使用される名称は
関連した活性物質の特定の医薬形態に関するものである。活性物質自体の医薬上
許容される形態全ては本発明に含まれることがわかるだろう。
【０００９】
化合物（Ｉ）などのチアゾリジンジオンおよびメトホルミンの適当な医薬上許
容される形態は既知の医薬上許容される形態を包含する。かかる誘導体は英国お
よび米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.
）、The Extra Pharmacopoeia（London、The Pharmaceutical Press）（例えば
第３１版３４１頁およびその中で引用されている頁を参照のこと）および上記の
刊行物などの標準参考書に記載または言及されるている。例えば、特定の形態の
メトホルミンは塩酸メトホルミンである。 化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される形態はＥＰ０３０６２２８およびＷＯ
９４／０５６５９に記載のもの、特に医薬上許容される塩または溶媒和の形態を
含む。化合物（Ｉ）の好ましい医薬上許容される塩の形態はマレイン酸塩である
。化合物（Ｉ）の好ましい医薬上許容される溶媒和の形態は水和物である。ピオ
グリタゾンの好ましい形態はその塩酸塩である。
容される形態は既知の医薬上許容される形態を包含する。かかる誘導体は英国お
よび米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.
）、The Extra Pharmacopoeia（London、The Pharmaceutical Press）（例えば
第３１版３４１頁およびその中で引用されている頁を参照のこと）および上記の
刊行物などの標準参考書に記載または言及されるている。例えば、特定の形態の
メトホルミンは塩酸メトホルミンである。 化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される形態はＥＰ０３０６２２８およびＷＯ
９４／０５６５９に記載のもの、特に医薬上許容される塩または溶媒和の形態を
含む。化合物（Ｉ）の好ましい医薬上許容される塩の形態はマレイン酸塩である
。化合物（Ｉ）の好ましい医薬上許容される溶媒和の形態は水和物である。ピオ
グリタゾンの好ましい形態はその塩酸塩である。
【００１０】
メトホルミンは既知の方法に従って調製され、このような方法は英国および米
国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.）、Ma
rtindale The Extra Pharmacopoeia（London、The Pharmaceutical Press）（例
えば第３１版３４１頁およびそこに引用されている頁を参照のこと）または上記
の刊行物に記載されるような標準の参考書に記載または明示されている。 化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶
媒和物は既知の方法、例えばＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に
開示される方法を使用して調製される。ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０
５６５９の開示はその出典を明示することで本明細書の一部とする。
国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.）、Ma
rtindale The Extra Pharmacopoeia（London、The Pharmaceutical Press）（例
えば第３１版３４１頁およびそこに引用されている頁を参照のこと）または上記
の刊行物に記載されるような標準の参考書に記載または明示されている。 化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶
媒和物は既知の方法、例えばＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に
開示される方法を使用して調製される。ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０
５６５９の開示はその出典を明示することで本明細書の一部とする。
【００１１】
本明細書で用いる「糖尿病に付随する症状」なる語は、前糖尿病状態に付随す
る症状、真性糖尿病その物に付随する症状および真性糖尿病に付随する合併症を
含む。 本明細書で用いる「前糖尿病状態に付随する症状」なる語は、インスリン抵抗
性、グルコース耐性障害、空腹時グルコース障害および高インスリン血症のよう
な状態を含む。 「真性糖尿病その物に付随する症状」は、高血糖、インスリン抵抗性および肥
満を含む。さらに真性糖尿病その物に付随する症状は高血圧および心臓血管病、
特にアテローム動脈硬化およびインスリン抵抗性に付随する症状を含む。インス
リン抵抗性に付随する症状は多嚢胞性卵巣症候群、ステロイド誘発インスリン抵
抗性および妊娠糖尿病を含む。 「真性糖尿病に付随する合併症」は腎臓病、特にＩＩ型糖尿病に付随する腎臓
病、神経障害および網膜症を含む。 ＩＩ型糖尿病に付随する腎臓病は腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフロー
ゼ症候群、高血圧腎硬化および末期腎臓病を含む。
る症状、真性糖尿病その物に付随する症状および真性糖尿病に付随する合併症を
含む。 本明細書で用いる「前糖尿病状態に付随する症状」なる語は、インスリン抵抗
性、グルコース耐性障害、空腹時グルコース障害および高インスリン血症のよう
な状態を含む。 「真性糖尿病その物に付随する症状」は、高血糖、インスリン抵抗性および肥
満を含む。さらに真性糖尿病その物に付随する症状は高血圧および心臓血管病、
特にアテローム動脈硬化およびインスリン抵抗性に付随する症状を含む。インス
リン抵抗性に付随する症状は多嚢胞性卵巣症候群、ステロイド誘発インスリン抵
抗性および妊娠糖尿病を含む。 「真性糖尿病に付随する合併症」は腎臓病、特にＩＩ型糖尿病に付随する腎臓
病、神経障害および網膜症を含む。 ＩＩ型糖尿病に付随する腎臓病は腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフロー
ゼ症候群、高血圧腎硬化および末期腎臓病を含む。
【００１２】
本明細書で用いる「医薬上許容される」なる語はヒトおよび家畜使用の両方を
含む。例えば、「医薬上許容される」なる語は獣医学上許容される化合物を含む
。 本明細書で用いる「液体形態」なる語は、溶液および懸濁液を包含する。 疑念を避けるため、特に言及しない限り、本明細書において医薬上許容される
形態の化合物（Ｉ）などの活性化合物の、ｍｇの量を含む、スカラー量に言及す
る場合、その言及したスカラー量は活性化合物それ自体に対して言及されている
量である。例えば、２ｍｇのマレイン酸形態の化合物（Ｉ）とは、２ｍｇの化合
物（Ｉ）を提供する、マレイン酸塩の量である。 真性糖尿病はＩＩ型糖尿病であるのが好ましい。 血糖コントロールは、従来の方法を使用して、例えば空腹時血漿グルコースま
たはグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）などの典型的に使用される血糖コ
ントロールの指標を計測して特徴付けることができる。このような指標は標準的
な方法、例えばTuescher A、Richterich P.、Schweiz.med. Wschr.１０１（１９
７１）、３４５および３９０、およびFrank P.、「Monitoring the Diabetic Pa
tent with Glycosolated Hemoglobin Measurements」、Clinical Products １９
８８に記載の方法を使用して決定される。
含む。例えば、「医薬上許容される」なる語は獣医学上許容される化合物を含む
。 本明細書で用いる「液体形態」なる語は、溶液および懸濁液を包含する。 疑念を避けるため、特に言及しない限り、本明細書において医薬上許容される
形態の化合物（Ｉ）などの活性化合物の、ｍｇの量を含む、スカラー量に言及す
る場合、その言及したスカラー量は活性化合物それ自体に対して言及されている
量である。例えば、２ｍｇのマレイン酸形態の化合物（Ｉ）とは、２ｍｇの化合
物（Ｉ）を提供する、マレイン酸塩の量である。 真性糖尿病はＩＩ型糖尿病であるのが好ましい。 血糖コントロールは、従来の方法を使用して、例えば空腹時血漿グルコースま
たはグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）などの典型的に使用される血糖コ
ントロールの指標を計測して特徴付けることができる。このような指標は標準的
な方法、例えばTuescher A、Richterich P.、Schweiz.med. Wschr.１０１（１９
７１）、３４５および３９０、およびFrank P.、「Monitoring the Diabetic Pa
tent with Glycosolated Hemoglobin Measurements」、Clinical Products １９
８８に記載の方法を使用して決定される。
【００１３】
該組成物は錠剤、ロゼンジ、坐剤またはカプセルの形態であるだろう。通常、
該組成物は経口投与用に適用される。しかしながら、それらは他の投与方法、例
えば舌下または経皮投与に適用されてもよい。 さらなる態様において、本発明は、チアゾリジンジオンが塩酸メトホルミンの
表面に処方されている、化合物（Ｉ）などのチアゾリジンジオン、塩酸メトホル
ミンおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物の製法であって、 （ｉ）必要とされる塩酸メトホルミンを、好ましくは圧縮された形態に処方し；
（ｉｉ）チアゾリジンジオンをその塩酸メトホルミンの表面に処方する ことを含む、方法を提供する。
該組成物は経口投与用に適用される。しかしながら、それらは他の投与方法、例
えば舌下または経皮投与に適用されてもよい。 さらなる態様において、本発明は、チアゾリジンジオンが塩酸メトホルミンの
表面に処方されている、化合物（Ｉ）などのチアゾリジンジオン、塩酸メトホル
ミンおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物の製法であって、 （ｉ）必要とされる塩酸メトホルミンを、好ましくは圧縮された形態に処方し；
（ｉｉ）チアゾリジンジオンをその塩酸メトホルミンの表面に処方する ことを含む、方法を提供する。
【００１４】
塩酸メトホルミンに適する担体は、結合剤、好ましくはＰＶＰ、充填剤、滑沢
剤、潤滑剤、崩壊剤および湿潤剤から選択される１またはそれ以上の成分を含む
。 塩酸メトホルミンに適する担体は、指摘されるように、ＰＶＰが好ましいが、
所望により少なくとも１つのさらなる結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（ＨＰＭＣ）も用いてもよい。特に好ましい態様において、さらな
る結合剤（複数でも可）が使用される場合、ＰＶＰの量はメトホルミンについて
必要とされる圧縮性を付与するのに要求される最小量である。 一般に、チアゾリジンジオンを液体に溶かすかまたは分散させ、それを塩酸メ
トホルミンの表面に塗布する。 液体は水またはエタノールなどの適当な有機溶媒とすることができる。 適当には、オパドライ（Opadry）などのフィルム形成剤をチアゾリジンジオン
溶液または分散液と混合し、それを塩酸メトホルミンの表面に塗布する。別法と
して、チアゾリジンジオン溶液または分散液を塩酸メトホルミンに塗布し、つい
でフィルムコーティング剤の溶液または分散液を塗布してもよい。
剤、潤滑剤、崩壊剤および湿潤剤から選択される１またはそれ以上の成分を含む
。 塩酸メトホルミンに適する担体は、指摘されるように、ＰＶＰが好ましいが、
所望により少なくとも１つのさらなる結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（ＨＰＭＣ）も用いてもよい。特に好ましい態様において、さらな
る結合剤（複数でも可）が使用される場合、ＰＶＰの量はメトホルミンについて
必要とされる圧縮性を付与するのに要求される最小量である。 一般に、チアゾリジンジオンを液体に溶かすかまたは分散させ、それを塩酸メ
トホルミンの表面に塗布する。 液体は水またはエタノールなどの適当な有機溶媒とすることができる。 適当には、オパドライ（Opadry）などのフィルム形成剤をチアゾリジンジオン
溶液または分散液と混合し、それを塩酸メトホルミンの表面に塗布する。別法と
して、チアゾリジンジオン溶液または分散液を塩酸メトホルミンに塗布し、つい
でフィルムコーティング剤の溶液または分散液を塗布してもよい。
【００１５】
好ましくは、該組成物は単位投与形である。経口投与用の単位用量の投与形態
は、要すれば、結合剤、充填剤、滑沢剤、潤滑剤、崩壊剤および湿潤剤のような
従来の賦形剤を含んでいてもよい。 結合剤として、例えば、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストレート、デキス
トリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グア
ガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、麦芽デキ
ストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、プ
レゲル化澱粉、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、澱粉、シロップおよびト
ラガカントガムが挙げられる。
は、要すれば、結合剤、充填剤、滑沢剤、潤滑剤、崩壊剤および湿潤剤のような
従来の賦形剤を含んでいてもよい。 結合剤として、例えば、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストレート、デキス
トリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グア
ガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、麦芽デキ
ストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、プ
レゲル化澱粉、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、澱粉、シロップおよびト
ラガカントガムが挙げられる。
【００１６】
充填剤として、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム
、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、圧縮糖、糖剤、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基
性リン酸カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム、フルクトース、パル
ミトステアリン酸グリセリル、グリシン、水素化植物油１型、カオリン、ラクト
ース、トウモロコシ澱粉、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、麦芽デキスト
リン、マンニトール、微結晶セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、
粉末セルロース、ポリゲル化澱粉、塩化ナトリウム、ソルビトール、澱粉、シュ
ークロース、糖球体（sugar spheres）、タルク、三塩基性リン酸カルシウムお
よびキシリトールが挙げられる。 滑沢剤として、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリ
ル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セル
ロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステ
アリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルクおよびステアリン酸亜鉛が挙
げられる。
、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、圧縮糖、糖剤、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基
性リン酸カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム、フルクトース、パル
ミトステアリン酸グリセリル、グリシン、水素化植物油１型、カオリン、ラクト
ース、トウモロコシ澱粉、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、麦芽デキスト
リン、マンニトール、微結晶セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、
粉末セルロース、ポリゲル化澱粉、塩化ナトリウム、ソルビトール、澱粉、シュ
ークロース、糖球体（sugar spheres）、タルク、三塩基性リン酸カルシウムお
よびキシリトールが挙げられる。 滑沢剤として、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリ
ル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セル
ロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステ
アリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルクおよびステアリン酸亜鉛が挙
げられる。
【００１７】
潤滑剤として、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、マグネシ
ウムトリシリケート、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。 崩壊剤として、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカ
ルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアガム、マグネシウムアルミニウム
シリケート、微結晶セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポ
ラクリリンカリウム（polacrilin potassium）、プレゲル化澱粉、アルギン酸ナ
トリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび澱粉グリコール酸ナトリウムが挙げら
れる。 医薬上許容される湿潤剤の一例がラウリル硫酸ナトリウムである。
ウムトリシリケート、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。 崩壊剤として、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカ
ルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアガム、マグネシウムアルミニウム
シリケート、微結晶セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポ
ラクリリンカリウム（polacrilin potassium）、プレゲル化澱粉、アルギン酸ナ
トリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび澱粉グリコール酸ナトリウムが挙げら
れる。 医薬上許容される湿潤剤の一例がラウリル硫酸ナトリウムである。
【００１８】
要すれば、該組成物は混合、打錠またはカプセル化という従来の方法をによっ
て調製することができる。反復混合操作は大量の充填剤を使用して組成物全体に
活性物質を分配するのに使用することができる。このような操作は当業者に公知
の操作である。該錠剤は標準的な製薬慣習においてよく知られる方法に従って被
覆することができる。 上記されるように、該組成物は、慣用的な方法、例えば標準的な参考書、例え
ば英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publis
hing Co.）、Martindale The Extra Pharmacopoeia（London、The Pharmaceutic
al Press）（例えば、第３１版３４１頁およびそこに引用される頁を参照のこと
）およびHarry's Cosmeticology（Leonard Hill Books）に開示される方法に従
って処方される。
て調製することができる。反復混合操作は大量の充填剤を使用して組成物全体に
活性物質を分配するのに使用することができる。このような操作は当業者に公知
の操作である。該錠剤は標準的な製薬慣習においてよく知られる方法に従って被
覆することができる。 上記されるように、該組成物は、慣用的な方法、例えば標準的な参考書、例え
ば英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publis
hing Co.）、Martindale The Extra Pharmacopoeia（London、The Pharmaceutic
al Press）（例えば、第３１版３４１頁およびそこに引用される頁を参照のこと
）およびHarry's Cosmeticology（Leonard Hill Books）に開示される方法に従
って処方される。
【００１９】
本発明はまた、真性糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病および真性糖尿病に付随
する症状の治療方法において用いるための本発明に係る組成物を提供する。 所望により、組成物は使用のために手書きまたは印刷された説明書を添付した
パックの形態とすることができる。 本発明の組成物を上記した投与量の範囲で使用した場合に、不利な毒物学的効
果は何ら考えられない。 以下の実施例は本発明を説明するが、何ら本発明を限定するものではない。
する症状の治療方法において用いるための本発明に係る組成物を提供する。 所望により、組成物は使用のために手書きまたは印刷された説明書を添付した
パックの形態とすることができる。 本発明の組成物を上記した投与量の範囲で使用した場合に、不利な毒物学的効
果は何ら考えられない。 以下の実施例は本発明を説明するが、何ら本発明を限定するものではない。
【００２０】
実施例
実施例１ 水性および非水性フィルムコーティング
化合物（Ｉ）をオパドライコーティング懸濁液に加え、予備成型したメトホル
ミン錠の表面に塗布する。 オパドライＩバリアおよびシーリングコートは同じ処方であり、１５％ｗ／ｗ
湖タイ懸濁液として調製する。 オパドライＩと化合物（Ｉ）の懸濁液を、オパドライを化合物（Ｉ）に対して
２：１の割合で配合した１５％ｗ／ｗ固体懸濁液として調製する。
ミン錠の表面に塗布する。 オパドライＩバリアおよびシーリングコートは同じ処方であり、１５％ｗ／ｗ
湖タイ懸濁液として調製する。 オパドライＩと化合物（Ｉ）の懸濁液を、オパドライを化合物（Ｉ）に対して
２：１の割合で配合した１５％ｗ／ｗ固体懸濁液として調製する。
【００２１】
塩酸メトホルミン錠（塩酸メトホルミン５００ｍｇに相当）
塩酸メトホルミンの顆粒を圧縮することで形成する。
塩酸メトホルミンの顆粒 ｍｇ
塩酸メトホルミン ５００
ポリビニルピロリドン １５
ステアリン酸マグネシウム ５
または
塩酸メトホルミンの顆粒
塩酸メトホルミン ５００
ポリビニルピロリドン １５
ＨＰＭＣ ２０
ステアリン酸マグネシウム ２．５
【００２２】
オパドライバリアコート ％ｗ／ｗ
オパドライ固体 １５
水 ８５
【００２３】
オパドライ＋化合物（Ｉ） ％ｗ／ｗ
オパドライ固体 １０
化合物（Ｉ） ５
水 ８５
【００２４】
オパドライシーリングコート
オパドライＩバリアコートと同じ
【００２５】
処方 ｍｇ／錠剤
塩酸メトホルミン錠 ５２０
（塩酸メトホルミン５００ｍｇに相当）
オパドライバリアコート（錠剤核の１％） ５．２０
オパドライ＋化合物（Ｉ） １５．９０
（化合物（Ｉ）４ｍｇに相当）
オパドライＩシ‐リングコート １０．８０
（錠剤核の２％）
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 カレン・ルイス
イギリス、シーエム19・５エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 ニコラ・ジェーン・リロット
イギリス、シーエム19・５エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 ドナルド・コリン・マッケンジー
イギリス、シーエム19・５エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
Ｆターム(参考） 4C076 AA40 CC21 DD41 EE16A
EE32 EE56H FF04 FF05
FF06 FF09 FF36 FF57
4C086 AA01 AA02 BC82 GA02 GA08
GA10 MA03 MA05 MA35 NA03
ZC35
4C206 AA01 AA02 HA31 KA14 MA03
MA05 MA14 MA55 NA03 ZC35
Claims (14)
- 【請求項１】 チアゾリジンジオン、塩酸メトホルミンおよび医薬上許容さ
れる担体を含む医薬組成物であって、チアゾリジンジオンが塩酸メトホルミンの
表面に処方されている医薬組成物。 - 【請求項２】 塩酸メトホルミンが圧縮された形態である、請求項１記載の
組成物。 - 【請求項３】 チアゾリジンジオンが塩酸メトホルミンの表面に薄層として
処方されている、請求項１または請求項２記載の組成物。 - 【請求項４】 チアゾリジンジオンを含有する層と塩酸メトホルミンの間に
さらに不活性バリアー層を含む、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の組成
物。 - 【請求項５】 組成物が多層型組成物の形態である、請求項１ないし４のい
ずれか一項に記載の組成物。 - 【請求項６】 組成物が錠剤の形態である、請求項１ないし５のいずれか一
項に記載の組成物。 - 【請求項７】 塩酸メトホルミンに適した担体が、ＰＶＰである結合剤、充
填剤、滑沢剤、潤滑剤、崩壊剤および湿潤剤から選択される一つまたはそれ以上
の成分を含む、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の組成物。 - 【請求項８】 塩酸メトホルミンに適した担体が少なくとも一つのさらなる
結合剤を含む、請求項７記載の組成物。 - 【請求項９】 ＰＶＰ量が塩酸メトホルミンに必要な圧縮性を提供する最小
量である、請求項７記載の組成物。 - 【請求項１０】 チアゾリジンジオンが、化合物（Ｉ）または（＋）−５−
［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，
４−チアゾリジンジオン（トログリタゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロ
ヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン
）、５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］
チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）または５−［（２−ベンジル
−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−
ジオン（エングリタゾン）、特に５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−
イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）
を含む群から選択される、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の組成物。 - 【請求項１１】 組成物が２ないし１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む、請求項
１ないし１０のいずれか一項に記載の組成物。 - 【請求項１２】 組成物が１００ないし３０００ｍｇの塩酸メトホルミンを
含む、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の組成物。 - 【請求項１３】 チアゾリジンジオンが塩酸メトホルミンの表面に処方され
ている、チアゾリジンジオン、塩酸メトホルミンおよび医薬上許容される担体を
含む医薬組成物の製法であって、 （ｉ）必要とされる塩酸メトホルミンを処方し； （ｉｉ）チアゾリジンジオンをその塩酸メトホルミンの表面に処方する ことを含む、方法。 - 【請求項１４】 真性糖尿病および真性糖尿病に付随する症状の治療方法に
て用いるための、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の組成物。
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