CN1761465B - 制备被覆制剂的方法 - Google Patents

Abstract

本发明旨在提供一种用于制备用盐酸吡格列酮涂覆的制剂的方法，所述制剂可用作糖尿病等的治疗剂，并且其制剂特性例如盐酸吡格列酮的洗脱性能优异。

Description

制备被覆制剂的方法

技术领域

本发明涉及用盐酸吡格列酮(pioglitazone hydrochloride)涂覆的制剂(preparation)的制备方法，所述制剂用作糖尿病等的治疗剂。

背景技术

以下是关于包含如噻唑烷二酮(thiazolidinedione)化合物等的胰岛素致敏物和缩二胍(biguanide)的药物组合物的报道。

1)报道了一种药物试剂(见EP-749751A)，其含有与至少一种以下成分相结合的胰岛素致敏物，所述成分为α-葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、缩二胍、抑制素化合物、(角)鲨烯合成抑制剂、贝特类(fibrate)化合物、LDL分解代谢增强子和血管紧张素转化酶抑制剂。

2)报道了一种药物组合物(见WO98/57634)，其包含胰岛素致敏物、缩二胍、抗高血糖试剂和药学上可接受的载体。

3)报道了一种药物组合物(见WO01/35940)，其包含噻唑烷二酮、盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride)和药学上可接受的载体，其中噻唑烷二酮在盐酸二甲双胍的表面上配制。

4)一种药物组合物(见WO01/35941)，其包含噻唑烷二酮、盐酸二甲双胍和它们自己药学上可接受的载体，其中噻唑烷二酮和盐酸二甲双胍分别分散在药学上可接受的载体中。

5)报道了一种核(core)制剂(见WO01/82875)，其包含(a)含有盐酸吡格列酮或其药学上可接受的盐作为活性成分的第一层，和(b)含有缩二胍作为活性成分的核，其中至少一部分核被所述第一层包入。

6)报道了一种核制剂(见USP6403121)，其包括含有盐酸吡格列酮的第一层，该第一层覆盖至少一部分含有缩二胍的核，其中核和第一层中的一种或两者分散在调节释放剂(modulating release agent)如多糖等中。

发明内容

本发明的目的是提供一种用盐酸吡格列酮涂覆的制剂的制备方法，所述制剂可用作糖尿病等的治疗剂，并且保存稳定性能优异，以及该制剂的特性如盐酸吡格列酮的溶出性(dissolution)性能优异。

本发明人发现，在制备用盐酸吡格列酮涂覆的制剂中，通过用包含低粘度涂覆材料(coating material)的盐酸吡格列酮的水性分散体进行涂覆，可以获得盐酸吡格列酮的溶出性性能(尤其是从溶出性测试开始的15分钟内的溶出性性能)优良的被覆制剂(coated preparation)。本发明人还基于该发现进行了进一步研究，从而完成了本发明。

因此，本发明涉及

1)被覆制剂的制备方法，其包括用包含低粘度涂覆材料的盐酸吡格列酮的水性分散体进行涂覆；

2)上述1)的制备方法获得的被覆制剂；

3)上述1)的制备方法，其中低粘度涂覆材料的5％水溶液的粘度在20℃不大于35mPa·s；

4)上述1)的制备方法，其中低粘度涂覆材料是羟丙基纤维素SL、羟丙基纤维素SSL或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物；

5)上述1)的制备方法，其中用包含低粘度涂覆材料的盐酸吡格列酮的水性分散体涂覆包含活性成分的核；

6)上述5)的制备方法，其中活性成分是糖尿病(diabetes)的治疗剂；

7)上述6)的制备方法，其中糖尿病的治疗剂是缩二胍；

8)上述7)的制备方法，其中缩二胍是盐酸二甲双胍；

9)上述5)的制备方法，其中活性成分是高脂血症的治疗剂；

10)上述9)的制备方法，其中高脂血症的治疗剂是HMG-CoA还原酶抑制剂；

11)一种改善盐酸吡格列酮从用盐酸吡格列酮涂覆的制剂中溶出的方法，其包括在制备所述制剂时用包含低粘度涂覆材料的盐酸吡格列酮的水性分散体进行涂覆；

12)上述1)的制备方法获得的被覆制剂，其在溶出性测试中15分钟内释放不少于50％的盐酸吡格列酮，所述溶出性测试是在37℃、100rpm下使用作为测试溶液的盐酸-氯化钾缓冲液(pH 2.0)通过转篮法(basket method)进行的；

13)上述1)的制备方法获得的被覆制剂，其在溶出性测试中15分钟内释放不少于50％的盐酸吡格列酮，所述溶出性测试是在37℃、50rpm下使用作为测试溶液的盐酸-氯化钾缓冲液(pH 2.0)通过桨法(paddle method)进行的；等等

在本发明中使用的盐酸吡格列酮的平均粒度优选为0.5-500μm，更优选为1-150μm。

在本发明中使用的水性分散体可以是水溶液或水性悬浮液。

水性分散体中盐酸吡格列酮的浓度，例如为1-25％(W/W)，优选为1-15％(W/W)。从涂覆的可操作性、在获得的被覆制剂中盐酸吡格列酮的含量均一性等方面考虑，这些范围的浓度是优选的。

“盐酸吡格列酮的水性分散体”(下文有时简称为本发明的分散体)包含低粘度涂覆材料。

正如此处使用的，“低粘度涂覆材料”指，例如其5％(W/V)的水溶液的粘度在20℃不大于35mPa·s(优选不大于30mPa·s，更优选不大于25mPa·s)的涂覆材料。当涂覆材料在水溶液中的浓度、测量条件(如测量温度)等不同时，涂覆材料的粘度也会变化。当测量条件不同时，转换到20℃、5％(W/V)水溶液的粘度时的粘度值在上述粘度范围内的涂覆材料都包含在本发明的“低粘度涂覆材料”中。

对于“低粘度涂覆材料”，可以提及，例如羟丙基纤维素(等级：SL，SSL(商标)；Nippon Soda Co.，Ltd.)，羟丙基甲基纤维素(等级：MW，E，EW(商标)；Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)(等级：E-3(商标)；Nippon Soda Co.，Ltd.)，羟丙基纤维素(等级：SSL，Nippon Soda Co.，Ltd.)和羟丙基甲基纤维素(等级：E-3)的预混物(等级：SSM(商标)，Nippon Soda Co.，Ltd.)，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat IR(商标)，BAS F，德国)等。

上述涂覆材料可以是比例合适的两种或更多种的混合物。当通过在合适比例下混合选自上述涂覆材料中的一种或多种与一种或多种高粘度涂覆材料而得到的涂覆材料混合物是“其5％(W/V)的水溶液的粘度在20℃不大于35mPa·s的涂覆材料”时，该混合物可以用作本发明的“低粘度涂覆材料”。正如此处使用的，“高粘度涂覆材料”指，例如其5％(W/V)的水溶液的粘度在20℃大于35mPa·s的涂覆材料。它的具体实例包括羟丙基纤维素(等级：L(商标)；Nippon Soda Co.，Ltd.)(等级：Klucel EF，Klucel LF(商标)；Aqualon(USA))，羟丙基甲基纤维素(等级：R(商标)；Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，等等。

低粘度涂覆材料优选包括羟丙基纤维素SL(5％的水溶液在20℃下的粘度：约24mPa·s；和/或2％的水溶液在20℃下的粘度：3.0-5.9mPa·s)，羟丙基纤维素SSL(5％的水溶液在20℃下的粘度：大约8mPa·s；和/或2％的水溶液在20℃下的粘度：2.0-2.9mPa·s)，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物[KollicoatIR(商标)，BASF，德国](5％的水溶液在20℃下的粘度：大约18mPa·s)等。

低粘度涂覆材料可以溶出性或悬浮在本发明的分散体中。为了有效地制备在盐酸吡格列酮的含量均一性和制剂的强度方面性能优异的被覆制剂，优选将涂覆材料溶出性在本发明的分散体中。

本发明的分散体还可以包含涂料添加剂(coating additive)。对于涂料添加剂，可以提及，例如遮光剂(shading agent)和/或着色剂如二氧化钛(titaniumoxide)、滑石、氧化铁等；增塑剂如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨醇酯等；有机酸如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等；乳糖，D-甘露醇，低取代的羟丙基纤维素，羧甲纤维素钙、交聚维酮等。

当涂料添加剂是非水溶性的，其平均粒度优选不大于500μm，更优选不大于150μm，尤其优选不大于75μm。当使用具有所述平均粒度的涂料添加剂时，可以有效地获得在盐酸吡格列酮的含量均一性和制剂的强度方面性能优异的被覆制剂。

在本发明的分散体中低粘度涂覆材料的浓度为，例如1-30％(W/W)，优选1-25％(W/W)，更优选2-25％(W/W)。考虑到涂覆的可操作性、在获得的被覆制剂中盐酸吡格列酮的含量均一性等，这些范围的浓度是优选的。

在本发明的分散体中涂料添加剂的浓度为，例如0.2-35％(W/W)，优选0.2-30％(W/W)，更优选0.5-15％(W/W)。考虑到涂覆的可操作性、在获得的被覆制剂中盐酸吡格列酮的含量均一性等，这些范围的浓度是优选的。

对于欲用包含低粘度涂覆材料的盐酸吡格列酮的水性分散体涂覆的核(下文中有时简称本发明的核)，例如，可以提及固体制剂如片剂、胶囊、颗粒、粉末、锭剂(troche)等。固体制剂可以为受控释放制剂，例如直接释放制剂，释放持续制剂(持续释放制剂)等。固体制剂可以含有药物制剂领域中的常规添加剂，并且还可以根据公知的方法进行制备。对于添加剂，例如，可以提及：赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂、释放持续剂(realease-sustaining agent)、稳定剂、酸味剂(sour agent)、调味剂、助流剂(glidant)等。这些添加剂以药物制剂领域常用的量进行使用。

对于赋形剂，例如，可以提及：淀粉如玉米淀粉、土豆淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、部分预凝胶化的淀粉、预凝胶化的淀粉、多孔(porous)淀粉等；糖和糖醇如乳糖、果糖、葡萄糖、D-甘露醇、山梨糖醇等；无水磷酸钙、结晶纤维素、沉淀碳酸钙、硅酸钙等。

对于崩解剂，例如，可以提及羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉等。崩解剂的使用量对于每100重量份固体制剂优选为0.5-25重量份，更优选为1-15重量份。

对于粘合剂，例如，可以提及：结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶粉等。粘合剂的使用量对于每100重量份固体制剂优选为0.1-50重量份，更优选为0.5-40重量份。

润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、脂肪酸的蔗糖酯、十八烷基富马酸钠等。

对于着色剂，例如，可以提及食用色素如食用黄5号、食用红2号、食用蓝2号等，食品色淀染料(food lake colors)、氧化铁等。

对于pH调节剂，可以提及柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、氨基酸盐等。

对于表面活性剂，可以提及十八烷基硫酸钠、吐温80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇(polyoxyethylene(160)polyoxypropylene(30)glycol)等。

对于释放持续剂，例如，可以提及：纤维素聚合物如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素(优选羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基甲基纤维素2208等)，醋酸纤维素(优选乙酰基含量为39.3-40％的醋酸纤维素)，二醋酸纤维素，三醋酸纤维素，醋酸丙酸纤维素，乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，结晶纤维素钠，羧甲基纤维素等；藻酸钠、羧基乙烯基聚合物；丙烯酸类聚合物如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS(商标)，Rohm Pharma)，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液(Eudragit NE(商标)，Rohm Pharma)等，等等。释放持续剂可以包含，例如，流量促进剂(flux enhancer)(例如：氯化钠、氯化钾、蔗糖、山梨糖醇、D-甘露醇、聚乙二醇(优选聚乙二醇400等)、丙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸聚合物)；增塑剂(例如：甘油醋酸酯、乙酰化甘油一酸酯、葡萄籽油、橄榄油、芝麻油、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、甘油山梨糖醇(glycerin sorbitol)、草酸二乙酯、马来酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三丁酸酯)，等等。释放持续剂的优选实例包括：(1)含有醋酸纤维素(优选乙酰基含量为39.3-40％的醋酸纤维素)、聚乙二醇(优选聚乙二醇400等)和甘油醋酸酯的半透膜涂层；(2)含有羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基甲基纤维素2208和微结晶纤维素的释放持续组合物；等等。

对于稳定剂，例如，可以提及：生育酚、乙二胺四乙酸钠、烟酰胺、环糊精等。

对于发酸剂，例如，可以提及：抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。

对于酸味剂，例如，可以提及：薄荷醇、薄荷油、柠檬油、香兰素等。

对于助流剂，例如，可以提及：轻质无水硅酸(light anhydrous silicicacid)、水合二氧化硅等。

上述添加剂可以合适比率的两种或更多种混合物的形式来使用。

本发明的核优选含有活性成分。正如此处使用的，对于活性成分可以提及：糖尿病的治疗剂、糖尿病并发症的治疗剂、高脂血症的治疗剂、抗高血压剂、抗肥胖症剂、利尿剂、抗血栓形成剂等。这些活性剂可以是低分子量化合物、高分子量蛋白质、多肽或抗体、疫苗等。活性成分可以是比率合适的两种或更多种组分的混合物。

含有活性成分的核以这种方式用作本发明的核提供了优异的效果如：1)提高了盐酸吡格列酮或活性成分的作用(对药剂作用的协同效应)，2)减少了盐酸吡格列酮或活性成分的剂量(相比与单一药品的给药降低药剂剂量的效果)，3)减少了盐酸吡格列酮或活性成分的副作用(如体重增加作用、酮病、酸毒症)，等等。

糖尿病的治疗剂的实例包括：胰岛素制剂(如从牛、猪的胰腺提取的动物胰岛素制剂；采用大肠杆菌或酵母通过基因工程技术合成的人类胰岛素制剂；锌胰岛素；精蛋白锌胰岛素、胰岛素的碎片或衍生物(如INS-1等)，等等)，胰岛素致敏物(如吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)，罗格列酮(rosiglitazone)及其盐(优选马来酸盐)，GI-262570，reglixane(JTT-501)，netoglitazone(MCC-555)，YM-440，KRP-297，CS-011，FK-614，WO99/58510中描述的化合物(如(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸)，ragaglitazar(NN-622)，tesaglitazar(AZ-242)，BMS-298585，ONO-5816，LM-4156，BM-13-1258，MBX-102，GW-1536，LY-519818等)，α-葡萄糖苷酶抑制剂(如伏利波糖，阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯(emiglitate)等)，缩二胍(如苯乙双胍，二甲双胍，丁福明，或其盐(如盐酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐)等)，胰岛素促分泌素(磺酰脲(如甲苯磺丁脲，格列本脲，甲磺双环脲，氯磺丙脲，妥拉磺脲，格列吡脲，格列美脲，格列吡嗪，格列丁唑等)，瑞格列奈，纳格列奈(nateglinide)，米格列奈(mitiglinide)或其钙盐水合物，GLP-1等)，二肽肽酶(dipeptidylpeptidase)IV抑制剂(如NVP-DPP-278，PT-100，NVP-DDP-728，LAF237，等)，β3激动剂(如CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，SB-226552，AJ-9677，BMS-196085，AZ-40140等)，糊精激动剂(如普兰林肽等)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(如钒酸钠等)，糖原异生抑制剂(如糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，胰高血糖素拮抗物等)和SGLUT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(如T-1095等)。

糖尿病并发症治疗剂的实例包括醛糖还原酶抑制剂(如托瑞司他，依帕司他，折那司他，唑泊司他，米那司他(minalrestat)，非达司他(fidarestat)(SNK-860)，CT-112等)，神经营养因子(如NGF，NT-3，BDNF等)，神经营养蛋白产生-分泌促进剂[如在WO01/14372中描述的神经营养蛋白产生-分泌促进剂(neurotrophin production-secretion promoters)(如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(3-(2-甲基苯氧基)丙基)噁唑等)]，PKC抑制剂(如LY-333531等)，AGE抑制剂(如ALT946，匹马吉定，pyratoxanthine，N-苯甲酰基噻唑

溴化物(N-phenacylthiazolium bromide)(ALT766)，EXO-226等)，活性氧净化剂(如硫辛酸等)和脑血管扩张剂(如硫必利，美西律等)。

高脂血症治疗剂的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂(如普伐他汀，斯伐他汀，洛伐他汀，阿托伐他汀，氟伐他汀，非诺贝特，西立伐他汀，伊他伐他汀(itavastatin)，罗苏伐他汀(rosuvastatin)(ZD-4522)，或它们的盐(如钠盐，钙盐等)，等等)，贝特类(fibrate)化合物(如苯轧贝特，苄氯贝特，比尼贝特，cyprofibrate，克利贝特，安妥明(clofibrate)，氯贝酸，依托贝特，非诺贝特，吉非贝齐，尼可贝特，吡贝特，氯烟贝特，双贝特，羟乙茶碱安妥明等)，(角)鲨烯合酶抑制剂(如WO97/10224中描述的化合物(如1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-benzooxazepin-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸(1-[[(3R，5S)-1-(3-acetoxy-2，2-dimethylpropyl)-7-chloro-5-(2，3-dimethoxy-phenyl)-2-oxo-1，2，3，5-tetrahydro-4，1-benzooxazepin-3-yl]acetyl]piperidine-4-acetic acid)，等)，ACAT抑制剂(e.g.，Avasimibe，Eflucimibe等)，阴离子交换树脂(如考来烯胺等)，丙丁酚，烟酸药物(如尼可莫尔，戊四烟酯等)，二十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)，植物固醇类(plant sterols)(如大豆固醇(soysterol)，γ-谷维素(醇)等)，等等。

抗高血压剂的实例包括：血管紧张素转化酶抑制剂(如卡托普利，依那普利，地拉普利等)，血管紧张素II拮抗物(如坎德沙坦西来酯，氯沙坦，依普萨坦，缬沙坦，替米沙坦，依贝沙坦，他索沙坦等)，钙拮抗物(如马尼地平，硝苯地平(nifedipine)，尼卡地平，氨氯地平，依福地平等)，钾通道开启物(openers)(如左色满卡林，L-27152，AL 0671，NIP-121等)，可乐定等。

抗肥胖症剂的实例包括：作用在中枢神经系统上的抗肥胖症剂(如，右芬氟拉明，氟苯丙胺，芬特明，西布曲明，安非拉酮，右旋安非他明，马吲哚，苯丙醇胺，氯苄雷司等)，胰脂肪酶抑制剂(如奥利司他等)，β3激动剂(如CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，SB-226552，AJ-9677，BMS-196085，AZ-40140等)，缩氨酸食欲抑制剂(peptidic anorexiants)(如瘦素，CNTF(纤毛神经营养因子)等)，胆囊收缩素激动剂(如林替曲特(lintitript)，FPL-15849等)，等等。

利尿剂的实例包括：黄嘌呤衍生物(如水杨酸钠和可可碱，水杨酸钙和可可碱等)，噻嗪类制剂(如乙噻嗪，环戊噻嗪，三氯甲基噻嗪(trichloromethyazide)，二氢氯噻，氢氟噻嗪，苄氢氯噻嗪，戊氟噻嗪，多噻嗪，甲氯噻嗪等)，抗醛固酮(antialdosterone)制剂(如螺内酯，三氨蝶呤等)，碳酸盐脱水酶抑制剂(如乙酰唑胺等)，氯苯磺胺(chlorobenzenesulfonamide)制剂(如氯噻酮，美夫西特，吲达帕胺等)，阿佐塞米，异山梨醇，利尿酸，吡咯他尼，布美他尼，利尿磺胺等。

抗血栓形成剂的实例包括：肝素(如肝素钠，肝素钙，达特肝素钠等)，苄丙酮香豆素(如苄丙酮香豆素钾等)，抗凝血酶药物(如aragatroban等)，溶栓剂(如尿激酶，巯异激酶(tisokinase)，组织血纤溶酶原激活剂，那替普酶(nateplase)，孟替普酶(monteplase)，帕米普酶(pamiteplase)等)，血小板聚集抑制剂(如盐酸噻氯匹定，西洛他唑，二十碳五烯酸乙酯，贝拉普罗钠，盐酸沙格雷酯等)，等等。

所述活性成分优选为糖尿病的治疗剂，更优选为缩二胍，尤其优选二甲双胍或其盐(优选盐酸二甲双胍)。

此外，也优选高脂血症的治疗剂作为活性成分。更优选高脂血症的治疗剂为HMG-CoA还原酶抑制剂。特别是，优选斯伐他汀等。

在本发明的核中的活性成分的量，例如，对于每100重量份本发明的核为0.1-100重量份，优选1-99重量份。

本发明的核优选为含有活性成分(优选糖尿病的治疗剂，更优选缩二胍，尤其优选盐酸二甲双胍)的片剂。片剂的形状可以为圆形、囊片形(caplet)、椭圆形等。片剂可以通过下列方式制备，例如，根据在药物制剂领域中采用的常规方法使上述添加剂和活性成分混合或造粒，然后在混合后压缩成型所得的混合物或颗粒。

这里，混合是通过例如混合器如V型混合器，转鼓混合机等进行的，而造粒使用例如高速混合造粒机、流化床造粒机等进行的。对于压缩成型，通常在5-35kN/cm²的压力下使用单冲压压片机(single punch tabletingmachine)、旋转压片机等进行冲压。

当包含在本发明的核中的活性成分不是每天给药一次的药剂(例如为一天给药2次或3次的药剂)时，含有所述活性成分的核优选为持续释放的制剂。

当包含在本发明的核中的盐酸吡格列酮和活性成分的相容性差时，可以将含有活性成分的核用上述涂覆材料等涂覆。

本发明的核更优选是含有缩二胍(优选盐酸二甲双胍)的持续释放的制剂(优选片剂)。对于这样的制剂，例如，可以提及WO99/47125中描述的受控释放的药剂片剂，WO99/47128中描述的双层受控释放输送体系，USP6340475中描述的受控释放口服药剂等。

对于含有缩二胍的持续释放的制剂，优选的是：

(1)涂覆有半透膜涂层的含缩二胍的片剂，其含有醋酸纤维素(优选乙酰基含量为39.3-40％的醋酸纤维素)、聚乙二醇(优选聚乙二醇400等)和甘油三醋酸酯(所述半透膜涂层可以具有洞或小孔)；

(2)通过以下方法获得的片剂：将含有羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基甲基纤维素2208和结晶纤维素的持续释放组合物与缩二胍混合，然后压缩成型该混合物，等等。

在本发明的制备方法中，根据已知方法进行涂覆。例如使用涂膜装置进行涂覆。

另外，如此进行涂覆使得本发明的核对于每100重量份所得的被覆制剂通常为50-99重量份，优选为70-99重量份，更优选为70-98重量份。

此外，根据本发明的制备方法获得的“用盐酸吡格列酮涂覆的制剂”(下文有时简称为本发明的被覆制剂)可以进行涂覆，目的是提高被覆制剂的制剂强度、改善苦味，增加耐光性、着色，等等。可以根据已知的方法和使用例如上述的涂覆材料等施加该涂覆。

对于本发明被覆制剂的剂型，例如，可以提及片剂、胶囊、颗粒、粉末、锭剂等。被覆制剂的剂型优选为片剂。另外，片剂的形状可任意为圆形、囊片形、椭圆形等。此外，在片剂上可以印上用于识别的记号或字母，以及可以刻上分隔线以便于分割。

在本发明被覆制剂中的活性成分的量，例如对于每100重量份的被覆制剂通常为0.01-99重量份，优选为0.1-99重量份。尤其是，当活性成分为缩二胍(优选盐酸二甲双胍)时，在被覆制剂中缩二胍的含量，例如对于每100重量份的被覆制剂通常为5-98重量份，优选为15-96重量份。

在本发明被覆制剂中的盐酸吡格列酮的含量，例如对于每100重量份的被覆制剂通常为0.01-30重量份，优选为0.5-25重量份，更优选为0.5-10重量份。

本发明的被覆制剂可以配制成口服的和对哺乳动物(如小鼠、大鼠、兔子、猫、狗、牛、马、猴、人类等)安全的药剂。

本发明的被覆制剂在制剂特性(preparation characteristics)如盐酸吡格列酮的溶出性性能(尤其是在溶出性测试开始之后对身体给药后即刻的或15分钟后的溶出性性能)等方面表现优异，且可用于以下疾病的预防药或治疗剂，所述疾病为例如糖尿病(如1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)、高脂血症(如高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白血症(hypo-HDL-emia)、餐后高脂血症等)、葡糖耐量减低(IGT(糖耐量减低))、糖尿病并发症(如神经病、肾病、视网膜病、白内障、大血管病变(macroangiopathy)、骨质减少、糖尿病昏迷、传染病(如呼吸道感染、尿道感染、肠胃感染、皮肤软组织感染、下肢(inferior limb)感染等)、糖尿病坏疽、口腔干燥、听觉减退、脑血管紊乱、外围血循环紊乱等)、肥胖症、骨质疏松症、恶病质(如癌症恶病质、结核病恶病质、糖尿病恶病质、血液病恶病质、内分泌病恶病质、传染病恶病质或因获得性免疫缺陷综合症引起的恶病质)、脂肪肝、高血压、多囊卵巢综合症、肾病(如糖尿病肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合症、高血压肾硬化、末期肾病等)、肌肉营养失调、心肌梗塞、心绞痛、脑血管意外情况(如脑梗死、脑中风)、抗胰岛素综合症、综合症X、高胰岛素血症、高胰岛素血症诱导的感官紊乱、瘤(如白血病、乳癌(breast cancer)、前列腺癌、皮肤癌等)、应激性肠道综合症、急性或慢性腹泻、发炎性疾病(如Alzheimer疾病、慢性类风湿性关节炎、变形性脊椎炎、骨关节炎变形(osteoarthritis cleformans)、腰疼、痛风、术后或外伤发炎、肿胀的消除、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性肝脏脂肪过多(nonalcoholic steatohepatitis)、肺炎、胰腺炎、炎性肠道疾病(inflammatory bowel disease)、溃疡性结肠炎等)、内脏肥大(visceral obesity)综合症、动脉硬化(如动脉粥样硬化等)，等等。

本发明的被覆制剂也可以用于上述各种疾病的次级防护(secondaryprevention)(如心血管病变例如心肌梗塞等的次级防护)和抑制发展(如抑制糖耐量减低向糖尿病发展，抑制糖尿病病人动脉硬化的发展)。

对于成人(体重60kg)，本发明被覆制剂的剂量基于盐酸吡格列酮的量为7.5-60mg/天，优选15-60mg/天，更优选15-45mg/天。

当采用含有活性成分的核得到本发明的被覆制剂时，被覆制剂优选含有有效量的活性成分。例如，当活性成分为缩二胍(优选盐酸二甲双胍)时，对于成人(体重60kg)，有效量为125-2550mg/天，优选为250-2550mg/天。另外，当活性成分为HMG-CoA还原酶抑制剂(优选斯伐他汀，阿托伐他汀钙，氟伐他汀钠)时，对成人(体重60kg)，有效量为1-100mg/天，优选为5-80mg/天。

本发明的被覆制剂可以与一种或多种药剂结合使用，所述药剂选自糖尿病的治疗剂，糖尿病并发症的治疗剂，高脂血症的治疗剂，抗高血压剂、抗肥胖症剂、利尿剂、抗血栓形成剂等(下文中也简称为附随药(concomitantdrug))。可以使用上述以活性成分示例的那些作为附随药。本发明的被覆制剂和附随药的给药时间没有限制，它们可以对给药对象同时给药或在错开的时间给药。可根据临床使用的剂量适当确定附随药的剂量。另外，可以根据给药对象、给药途径、目标疾病、条件、结合(combination)等适当确定本发明的被覆制剂和附随药的混合比。例如，当给药对象是人时，附随药可以使用的量对于每1重量份的被覆制剂为0.01～100重量份。

如此使用附随药提供了优异的效果，例如：1)增强了本发明的被覆制剂或附随药的作用(在药剂作用上的协同效应)，2)减少了本发明的被覆制剂或附随药的剂量(与单一给药相比，降低药剂剂量的效果)，3)降低了本发明的被覆制剂或附随药的副作用(如体重增加作用、酮病、酸毒症)，等等。

本发明还涉及“一种用于改善盐酸吡格列酮从用盐酸吡格列酮涂覆的制剂中溶出的方法，其包括在制备所述制剂时用包含低粘度涂覆材料的盐酸吡格列酮的水性分散体进行涂覆。”

当制备用盐酸吡格列酮涂覆的制剂时，使用本发明的制备方法可以获得盐酸吡格列酮的溶出性性能(尤其是对身体给药后即刻的溶出性或在溶出性测试开始的15分钟内的溶出性性能)优异的被覆制剂。

本发明还涉及“根据本发明的制备方法获得的被覆制剂，其在溶出性测试中15分钟内释放不少于50％的盐酸吡格列酮，所述溶出性测试是在37℃、100rpm下使用作为测试溶液的盐酸-氯化钾缓冲液(pH 2.0)通过转篮法进行的”。正如此处使用的，所述溶出性测试是根据The JapanesePharmacopoeia 14th Edition中描述的方法进行的。所用的作为测试溶液的“盐酸-氯化钾缓冲溶液(pH 2.0)”可以根据已知方法制备。所用的作为测试溶液的盐酸-氯化钾缓冲溶液的量通常为900mL。

“根据本发明的制备方法获得的、在溶出性测试(在37℃、100rpm下使用作为测试溶液的盐酸-氯化钾缓冲液(pH 2.0)通过转篮法进行)中15分钟内释放不少于50％盐酸吡格列酮的被覆制剂”可以用与上述本发明被覆制剂相同的方式口服给药，并对哺乳动物(如小鼠、大鼠、兔子、猫、狗、牛、马、猴、人类等)安全，其中目标疾病、剂量等和上述本发明被覆制剂中的相同。

本发明还涉及“根据本发明的制备方法获得的被覆制剂，其在溶出性测试中15分钟内释放不少于50％的盐酸吡格列酮，所述溶出性测试是在37℃、50rpm下使用作为测试溶液的盐酸-氯化钾缓冲液(pH 2.0)通过桨法进行的”。正如此处使用的，所述溶出性测试是根据The Japanese Pharmacopoeia14th Edition中描述的方法进行的。所用的作为测试溶液的“盐酸-氯化钾缓冲液(pH 2.0)”可以根据已知方法制备。所用的作为测试溶液的盐酸-氯化钾缓冲液的量通常为900mL。

“根据本发明的制备方法获得的、在溶出性测试(在37℃、50rpm下使用作为测试溶液的盐酸-氯化钾缓冲液(pH 2.0)通过桨法进行)中15分钟内释放不少于50％盐酸吡格列酮的被覆制剂”可以用与上述本发明被覆制剂相同的方式口服给药，并对哺乳动物(如小鼠、大鼠、兔子、猫、狗、牛、马、猴、人类等)安全，其中目标疾病、剂量等和上述本发明被覆制剂中的相同。

以下参考实施例、参考例、比较例和实验例详细描述本发明，它们不应被认为是限制性的。

对于在以下实施例、参考例和比较例中使用的制剂添加剂(如D-甘露醇，玉米淀粉，羟丙基纤维素，硬酯酸镁，微晶纤维素，乳糖，羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇6000，二氧化钛，低取代羟丙基纤维素，滑石，羧基甲基纤维素钙)，采用能够满足The Japanese Pharmacopoeia 14th Edition标准的那些。对于柠檬酸三乙酯、黄色氧化铁、氧化铁和乙基纤维素水性分散体，采用能够满足Japanese Pharmaceutical Excipients(1998)标准的那些。

实施例1

将羟丙基纤维素(26.4g，等级SSL，Nippon Soda Co.，Ltd.)(5％的水溶液在20℃下的粘度：8mPa·s)，聚乙二醇6000(1.32g)，二氧化钛(2.64g)和盐酸吡格列酮(16.5g)分散在水(297g)中以获得涂覆溶液。

将在参考例1中得到的片剂(300g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，FreundIndustrial Co.Ltd.)并在70℃的进口温度下用上述涂覆溶液进行涂覆以获得被覆制剂，每片重260.9mg。

实施例2

将羟丙基纤维素(24g，等级SL，Nippon Soda Co.，Ltd.)(5％的水溶液在20℃下的粘度：24mPa·s)，聚乙二醇6000(1.2g)，二氧化钛(2.4g)和盐酸吡格列酮(15g)分散在水(344.7g)中以获得涂覆溶液。

将在参考例2中得到的片剂(250g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，FreundIndustrial Co.Ltd.)并在75℃的进口温度下用上述涂覆溶液进行涂覆以获得被覆制剂，每片重381mg。

实施例3

将羟丙基纤维素(24g，等级SSL，Nippon Soda Co.，Ltd.)(5％的水溶液在20℃下的粘度：8mPa·s)，聚乙二醇6000(1.2g)，二氧化钛(2.4g)和盐酸吡格列酮(15g)分散在水(344.7g)中以获得涂覆溶液。

将在参考例2中得到的片剂(250g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，FreundIndustrial Co.Ltd.)并在75℃的进口温度下用上述涂覆溶液进行涂覆以获得被覆制剂，每片重382mg。

实施例4

将羟丙基甲基纤维素(24g，等级MW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)(5％的水溶液在20℃下的粘度：21mPa·s)，聚乙二醇6000(1.2g)，二氧化钛(2.4g)和盐酸吡格列酮(15g)分散在水(310g)中以获得涂覆溶液。

将在参考例2中得到的片剂(250g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，FreundIndustrial Co.Ltd.)并在70℃的进口温度下用上述涂覆溶液进行涂覆以获得被覆制剂，每片重382mg。

实施例5

将羟丙基甲基纤维素(24g，等级EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)(5％的水溶液在20℃下的粘度：12mPa·s)，聚乙二醇6000(1.2g)，二氧化钛(2.4g)和盐酸吡格列酮(15g)分散在水(344.7g)中以获得涂覆溶液。

将在参考例2中得到的片剂(250g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，FreundIndustrial Co.Ltd.)并在70℃的进口温度下用上述涂覆溶液进行涂覆以获得被覆制剂，每片重382mg。

实施例6

将聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(商标：Kollicoat IR，24g，BAS F，德国)(5％的水溶液在20℃下的粘度：18mPa·s)，二氧化钛(2.4g)和盐酸吡格列酮(15g)分散在水(200g)中以获得涂覆溶液。

将在参考例2中得到的片剂(250g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，FreundIndustrial Co.Ltd.)并在75℃的进口温度下用上述涂覆溶液进行涂覆以获得被覆制剂，每片重380.5mg。

实施例7

将羟丙基纤维素(48.0g，等级SL，Nippon Soda Co.，Ltd.)(5％的水溶液在20℃下的粘度：24mPa·s)，聚乙二醇6000(2.4g)，二氧化钛(4.8g)和盐酸吡格列酮(30.0g)分散在水(540g)中以获得涂覆溶液。

将在参考例4中得到的片剂(250g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，FreundIndustrial Co.Ltd.)并在90℃的进口温度下用上述涂覆溶液进行涂覆以获得被覆制剂，每片重459mg。

实施例8

将聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(商标：Kollicoat IR，48.0g，BASF，德国)(5％的水溶液在20℃下的粘度：18mPa·s)，聚乙二醇6000(2.4g)，二氧化钛(4.8g)和盐酸吡格列酮(30.0g)分散在水(540g)中以获得涂覆溶液。

将在参考例4中得到的片剂(250g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，FreundIndustrial Co.Ltd.)并在90℃的进口温度下用上述涂覆溶液进行涂覆以获得被覆制剂，每片重461mg。

实施例9

将聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(商标：Kollicoat IR，18.0g，BASF，德国)(5％的水溶液在20℃下的粘度：18mPa·s)，二氧化钛(1.8g)，低取代羟丙基纤维素(商标：L-HPC 31，3.6g，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)和盐酸吡格列酮(11.3g)分散在水(207g)中以获得涂覆溶液。

将在参考例5中得到的片剂(30片)和参考例3中得到的片剂(240g，约800片)送入涂膜机(Hicoater-Mini，Freund Industrial Co.Ltd.)并在95℃的进口温度下用上述涂覆溶液进行涂覆。根据所得到的片剂的外观，选择含有参考例5中得到的片剂作为核的被覆制剂(每片479mg)。

实施例10

将羟丙基纤维素(24.0g，等级SSL，Nippon Soda Co.，Ltd.)(5％的水溶液在20℃下的粘度：8mPa·s)，聚乙二醇6000(1.2g)，二氧化钛(2.4g)和盐酸吡格列酮(15.0g)分散在水(350g)中以获得涂覆溶液。

Glucophage XR片剂(商标，30片，含有500mg盐酸二甲双胍的持续释放的片剂)(Bristol-Myers Squibb Company)和在参考例3中获得的片剂(250g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，Freund Industrial Co.Ltd.)并在70℃的进口温度下用上述涂覆溶液进行涂覆。根据所得到的片剂的外观，选择含有Glucophage XR片剂作为核并且每片含有盐酸二甲双胍500mg/盐酸吡格列酮16.53mg的被覆制剂(每片重：1.086g)。

实施例11

将聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(商标：Kollicoat IR，36.0g，BASF，德国)(5％的水溶液在20℃下的粘度：18mPa·s)，二氧化钛(3.6g)和盐酸吡格列酮(22.5g)分散在水(300g)中以获得涂覆溶液。

Glucophage XR片剂(商标，30片，含有500mg盐酸二甲双胍的持续释放的片剂)(由Bristol-Myers Squibb Company制造)和在参考例3中获得的片剂(250g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，Freund Industrial Co.Ltd.)并在70℃的进口温度下用上述涂覆溶液进行涂覆。根据所得到的片剂的外观，获得含有Glucophage XR片剂作为核并且每片含有盐酸二甲双胍500mg/盐酸吡格列酮16.53mg的被覆制剂(每片重：1.082g)。

实施例12

将羟丙基纤维素(24.0g，等级SL，Nippon Soda Co.，Ltd.)(5％的水溶液在20℃下的粘度：24mPa·s)，聚乙二醇6000(1.2g)，二氧化钛(2.4g)和盐酸吡格列酮(15.0g)分散在水(350g)中以获得涂覆溶液。

将含有活性成分斯伐他汀的Lipovas tablet 20(商标，30片，BanyuPharmaceutical Co.，Ltd.，长轴14.0mm，短轴7.5mm，重400mg)和参考例9中获得的片剂(250g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，Freund Industrial Co.Ltd.)并在70℃的进口温度下用上述涂覆溶液进行涂覆。根据所得到的片剂的外观，获得了每片含有斯伐他汀20mg/盐酸吡格列酮17.78mg的被覆制剂(每片重：449mg)。

实施例13

将羟丙基纤维素(72g，等级SL，Nippon Soda Co.，Ltd.)(5％的水溶液在20℃下的粘度：24mPa·s)，聚乙二醇6000(3.6g)，二氧化钛(7.2g)和盐酸吡格列酮(45g)分散在水(1050g)中以获得涂覆溶液。

将参考例10中获得的片剂(30片)和参考例9中获得的片剂(250g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，Freund Industrial Co.Ltd.)并在80℃的进口温度下用上述涂覆溶液进行涂覆。根据所得到的片剂的外观，获得了每片含有斯伐他汀15mg/盐酸吡格列酮16.25mg的被覆制剂(每片重量：349mg)。

实施例14

羟丙基纤维素(72g，等级SL，Nippon Soda Co.，Ltd.)(5％的水溶液在20℃下的粘度：24mPa·s)，聚乙二醇6000(3.6g)，二氧化钛(7.2g)和盐酸吡格列酮(45g)分散在水(1050g)以获得涂覆溶液。

将参考例11中获得的片剂(30片)和参考例9中获得的片剂(250g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，Freund Industrial Co.Ltd.)并在80℃的进口温度下用上述涂覆溶液进行涂覆。根据所得到的片剂的外观，获得了每片含有阿托伐他汀钙21mg/盐酸吡格列酮16.93mg的被覆制剂(每片重量：349mg)。

参考例1

将D-甘露醇(2176g)和玉米淀粉(918g)装入流化床造粒机(FD-3S，由POWREX CORPORATION制造)并在喷洒含有羟丙基纤维素(102g)的水溶液(1700g)的同时造粒，接下来通过干燥步骤获得颗粒。将微晶纤维素(160.2g)和硬脂酸镁(32g)加入得到的粉粒(3012g)中并混合。得到的粉粒混合物用压片机(Correct 19K，由Kikusui Seisakusho Ltd.制造)压片(片的尺寸：8.5mmφ，压缩压力9KN/冲压)以获得每片重244mg的片剂。

参考例2

将乳糖(2470g)，玉米淀粉(315g)和羧甲纤维素钙(157.5g)装入流化床造粒机(FD-3S，POWREX CORPORATION制造)并在喷洒含有羟丙基纤维素(94.5g)的水溶液(1575g)的同时造粒，接下来通过干燥步骤获得颗粒。将羧甲纤维素钙(89.3g)和硬脂酸镁(17.9g)加入得到的粉粒(2868g)中并搅拌。得到的粉粒混合物用压片机(Correct 19K，由Kikusui Seisakusho Ltd.制造)(片的大小：长轴12mm，短轴7mm，压缩压力15KN/冲压)压片以获得每片重350mg的片剂。

参考例3

将乳糖(1976g)，玉米淀粉(252g)和羧甲基纤维素钙(126g)装入流化床造粒机(FD-3S，由POWREX CORPORATION制造)并在喷洒含有羟丙基纤维素(75.6g)的水溶液(1260g)的同时造粒，接下来通过干燥步骤获得颗粒。将羧甲基纤维素钙(71.4g)和硬脂酸镁(14.3g)加入得到的粉粒(2294g)中并搅拌。得到的粉粒混合物用压片机(Correct 19K，由Kikusui SeisakushoLtd.制造)(片的大小：9mmφ，压缩压力7KN/冲压)压片以获得每片重300mg的片剂。

参考例4

将参考例2中获得的片剂(400g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，FreundIndustrial Co.Ltd.)，在90℃的进口温度下用包含乙基纤维素水性分散体(商标：Aquacoat，Asahi Kasei Corporation，148.2g)，滑石(2.2g)，柠檬酸三乙酯(13.3g)，黄色氧化铁(0.36g)和水(231.1g)的涂覆溶液进行涂覆，由此获得每片重391mg的片剂。此外，在与上述相同的条件下用羟丙基甲基纤维素(47.3g)，聚乙二醇6000(9.5g)，二氧化钛(6.3g)和氧化铁(0.09g)在水(473g)中的溶液涂覆这些片剂以获得每片重416mg的片剂。

参考例5

将参考例2中获得的片剂(400g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，FreundIndustrial Co.Ltd.)，在58℃的进口温度下用包含乙基纤维素水性分散体(商标：Aquacoat，Asahi Kasei Corporation，74.1g)，滑石(1.1g)，柠檬酸三乙酯(6.7g)，黄色氧化铁(0.18g)和水(115.6g)的涂覆溶液进行涂覆，由此获得每片重381mg的片剂。此外，在与上述相同的条件下用羟丙基甲基纤维素(47.3g)，聚乙二醇6000(9.5g)，二氧化钛(6.3g)和氧化铁(0.09g)在水(473g)中的溶液涂覆这些片剂以获得每片重429mg的片剂。

参考例6

将羟丙基纤维素(26.4g，等级L，Nippon Soda Co.，Ltd.)(5％的水溶液在20℃下的粘度：42mPa·s)，聚乙二醇6000(1.32g)，二氧化钛(2.64g)和盐酸吡格列酮(16.5g)分散在水(297g)中以获得涂覆溶液。

将在参考例1中获得的片剂(300g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，FreundIndustrial Co.Ltd.)并在70℃的进口温度下用上述涂覆溶液涂覆以获得每片重262.1mg的被覆制剂。

参考例7

将羟丙基纤维素(24g，等级L，Nippon Soda Co.，Ltd.)(5％的水溶液在20℃下的粘度：42mPa·s)，聚乙二醇6000(1.2g)，二氧化钛(2.4g)和盐酸吡格列酮(15g)分散在水(344.7g)中以获得涂覆溶液。

将在参考例2中获得的片剂(250g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，FreundIndustrial Co.Ltd.)并在75℃的进口温度下用上述涂覆溶液涂覆以获得每片重382mg的被覆制剂。

参考例8

将羟丙基甲基纤维素(24g，等级R，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)(5％的水溶液在20℃下的粘度：40mPa·s)，聚乙二醇6000(1.2g)，二氧化钛(2.4g)和盐酸吡格列酮(15g)分散在水(270g)中以获得涂覆溶液。

将在参考例2中获得的片剂(250g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，FreundIndustrial Co.Ltd.)并在70℃的进口温度下用上述涂覆溶液涂覆以获得每片重381.2mg的被覆制剂。

参考例9

将乳糖(41160g)，玉米淀粉(5250g)和羧甲纤维素钙(2625g)装入流化床造粒机(FD-WSG-60，POWREX CORPORATION)并在喷洒含有羟丙基纤维素(1575g)的水溶液(31510g)的同时造粒，接下来通过干燥步骤获得颗粒。将羧甲纤维素钙(1491g)和硬脂酸镁(298.2g)加入得到的粉粒(47910g)中并搅拌。得到的粉粒混合物用压片机(Correct 19K，Kikusui SeisakushoLtd.)(片的大小：7mmφ，压缩压力5.7KN/冲压)压片以获得每片重105mg的片剂。

参考例10

将含有活性成分斯伐他汀的Lipovas tablets 5mg(商标，BanyuPharmaceutical Co.，Ltd.，重100mg)在研钵中研磨成粉，通过万能试验机(Shimadzu Corporation，UH-10A)(压缩压力9.5KN/冲压)使用具有R和模具的9.0mmφ冲头将300mg磨碎的粉末(相当于15mg斯伐他汀)压片，得到30片。

参考例11

将含有活性成分阿托伐他汀钙的Lipitortablets 5mg(商标，YamanouchiPharmaceutical Co.，Ltd.，重约72mg)在研钵中研磨成粉，通过万能试验机(Shimadzu Corporation，UH-10A)(压缩压力9.5KN/冲压)使用具有R和模具的9.0mmφ冲头将300mg磨碎的粉末(相当于21mg阿托伐他汀钙)压片，得到30片。

比较例1

将羟丙基纤维素(48.0g，等级L，Nippon Soda Co.，Ltd.)(5％的水溶液在20℃下的粘度：42mPa·s)，聚乙二醇6000(2.4g)，二氧化钛(4.8g)和盐酸吡格列酮(30.0g)分散在水(540g)中以获得涂覆溶液。

将在参考例4中获得的片剂(250g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，FreundIndustrial Co.Ltd.)并在90℃的进口温度下用上述涂覆溶液涂覆以获得每片重459mg的被覆制剂。

比较例2

将羟丙基纤维素(48.0g，等级L，Nippon Soda Co.，Ltd.)(5％的水溶液在20℃下的粘度：42mPa·s)，聚乙二醇6000(2.4g)，二氧化钛(4.8g)和盐酸吡格列酮(30.0g)分散在水(700g)中以获得涂覆溶液。

将含有活性成分斯伐他汀的Lipovas tablet 20(商标，30片，BanyuPharmaceutical Co.，Ltd.，长轴14.0mm，短轴7.5mm，重400mg)和参考例9中获得的片剂(250g)送入涂膜机(Hicoater-Mini，Freund Industrial Co.Ltd.)并在70℃的进口温度下用上述涂覆溶液涂覆。根据所得到的片剂的外观，获得了每片含有斯伐他汀20mg/盐酸吡格列酮16.23mg的被覆制剂(每片重：445mg)。

实验例1

通过转篮法(100rpm)使用0.3M盐酸-氯化钾缓冲溶液(900mL，37℃，pH 2.0)评价上述实施例中得到的被覆制剂的盐酸吡格列酮的溶出性性能。结果示于表1。

[表1]盐酸吡格列酮的溶出性分布(profiles)(％)

如表1所示，通过本发明的制备方法获得的被覆制剂显示出盐酸吡格列酮优异的溶出性性能。

实验例2

通过桨法(50rpm)使用0.3M盐酸-氯化钾缓冲溶液(900mL，37℃，pH2.0)评价上述实施例和比较例中得到的被覆制剂的盐酸吡格列酮的溶出性性能。结果示于表2。

[表2]盐酸吡格列酮的溶出性分布(％)

如表2所示，本发明的被覆制剂显示出盐酸吡格列酮优异的溶出性性能。

实验例3

以与实验例2相同的方式评价上述实施例和比较例中得到的被覆制剂的盐酸吡格列酮的溶出性性能。结果示于表3。

[表3]盐酸吡格列酮的溶出性分布(％)

如表3所示，本发明的被覆制剂显示出盐酸吡格列酮优异的溶出性性能。

工业实用性

由本发明的准备方法获得的被覆制剂可用作糖尿病等的治疗剂，并且在制剂特性如盐酸吡格列酮的溶出性性能(尤其是对身体给药后即刻溶出性或在溶出性测试开始的15分钟内的溶出性性能)等方面表现优异，以及保存稳定性能优异。

此外，根据本发明的制备方法可以方便地制造用盐酸吡格列酮涂覆的制剂。因此本发明的制备方法可作为工业制备方法用于上述被覆制剂的大规模生产。

Claims (12)

1.一种被覆制剂的制备方法，其包括用包含低粘度涂覆材料的盐酸吡格列酮的水性分散体进行涂覆，其中低粘度涂覆材料是羟丙基纤维素SL、羟丙基纤维素SSL或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物Kollicoat IR。

2.权利要求1的制备方法，其中在20℃时，低粘度涂覆材料的5％水溶液的粘度不大于35mPa·s。

3.权利要求1的制备方法，其中用包含低粘度涂覆材料的盐酸吡格列酮的水性分散体涂覆包含活性成分的核，其中低粘度涂覆材料是羟丙基纤维素SL、羟丙基纤维素SSL或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物Kollicoat IR。

4.权利要求3的制备方法，其中活性成分是糖尿病的治疗剂。

5.权利要求4的制备方法，其中糖尿病的治疗剂是缩二胍。

6.权利要求5的制备方法，其中缩二胍是盐酸二甲双胍。

7.权利要求3的制备方法，其中活性成分是高脂血症的治疗剂。

8.权利要求7的制备方法，其中高脂血症的治疗剂是HMG-CoA还原酶抑制剂。

9.一种改善从用盐酸吡格列酮涂覆的制剂中的盐酸吡格列酮溶出性的方法，其包括在制备所述制剂时用包含低粘度涂覆材料的盐酸吡格列酮的水性分散体进行涂覆，其中低粘度涂覆材料是羟丙基纤维素SL、羟丙基纤维素SSL或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物Kollicoat IR。

10.权利要求1的制备方法所获得的被覆制剂。

11.权利要求10的被覆制剂，其在溶出性测试中15分钟内释放不少于50％的盐酸吡格列酮，所述溶出性测试是在100rpm下使用作为测试溶液的37℃盐酸-氯化钾缓冲液(pH 2.0)通过转篮法进行的。

12.权利要求10的被覆制剂，其在溶出性测试中15分钟内释放不少于50％的盐酸吡格列酮，所述溶出性测试是在50rpm下使用作为测试溶液的37℃盐酸-氯化钾缓冲液(pH 2.0)通过桨法进行的。