JP2001510158A - チアゾリジンジオンおよびスルホニル尿素を用いる糖尿病の治療 - Google Patents
チアゾリジンジオンおよびスルホニル尿素を用いる糖尿病の治療Info
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Abstract
(57)【要約】
有効な非毒性で医薬上許容量のインスリン感作物質および最大量以下のインスリン分泌促進薬を治療の必要のある哺乳動物に投与することからなる哺乳動物における真性糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療法；およびかかる方法に使用するための組成物。
Description
【０００１】 本発明は、治療法、詳細には真性糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病（Ｎ
ＩＤＤＭ）（または２型糖尿病）および真性糖尿病に付随する病状の治療法に関
する。 インスリン分泌促進薬は、脾臓ベータ細胞によるインスリン分泌の増加を促進
する化合物である。 スルホニル尿素は、インスリン分泌促進薬のよく知られた例である。スルホニ
ル尿素は、血糖降下薬として作用し、２型糖尿病の治療に使用される。スルホニ
ル尿素の例は、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド（
glimepiride）、トラザミドおよびトルブタミドを包含する。
ＩＤＤＭ）（または２型糖尿病）および真性糖尿病に付随する病状の治療法に関
する。 インスリン分泌促進薬は、脾臓ベータ細胞によるインスリン分泌の増加を促進
する化合物である。 スルホニル尿素は、インスリン分泌促進薬のよく知られた例である。スルホニ
ル尿素は、血糖降下薬として作用し、２型糖尿病の治療に使用される。スルホニ
ル尿素の例は、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド（
glimepiride）、トラザミドおよびトルブタミドを包含する。
【０００２】 欧州特許出願公開第０，３０６，２２８号は、血糖降下および脂肪血降下活性
を有するものとして開示されたある特定のチアゾリジンジオン誘導体に関する。
ＥＰ０３０６２２８号に開示された１の特定のチアゾリジンジオンは、５−［４
−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チ
アゾリジン−２，４−ジオン（以後、化合物（Ｉ）という）である。ＷＯ９４／
０５６５９は、マレイン酸塩を包含する化合物（Ｉ）のある特定の塩を開示して
いる。 化合物（Ｉ）は、「インスリン感作物質」として知られたある種の血糖降下薬
の一例である。特に、化合物（Ｉ）はチアゾリジンジオンインスリン感作物質で
ある。
を有するものとして開示されたある特定のチアゾリジンジオン誘導体に関する。
ＥＰ０３０６２２８号に開示された１の特定のチアゾリジンジオンは、５−［４
−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チ
アゾリジン−２，４−ジオン（以後、化合物（Ｉ）という）である。ＷＯ９４／
０５６５９は、マレイン酸塩を包含する化合物（Ｉ）のある特定の塩を開示して
いる。 化合物（Ｉ）は、「インスリン感作物質」として知られたある種の血糖降下薬
の一例である。特に、化合物（Ｉ）はチアゾリジンジオンインスリン感作物質で
ある。
【０００３】 欧州特許出願公開第０００８２０３号、０１３９４２１号、００３２１２８号
、０４２８３１２号、０４８９６６３号、０１５５８４５号、０２５７７８１号
、０２０８４２０号、０１７７３５３号、０３１９１８９号、０３３２３３１号
、０３３２３３２号、０５２８７３４号、０５０８７４０号；国際特許出願公開
第９２／１８５０１号、９３／０２０７９号、９３／２２４４５号ならびに米国
特許第５１０４８８８号および５４７８８５２号もまた、ある特定のチアゾリジ
ンジオンインスリン感作物質を開示している。 一般にインスリン感作活性を有するとみなされる別の一連の化合物は、国際特
許出願公開ＷＯ９３／２１１６６およびＷＯ９４／０１４２０に開示される化合
物を代表とするものである。これらの化合物は、本明細書では、「非環式インス
リン感作物質」という。非環式インスリン感作物質の他の例は、米国特許第５２
３２９４５号および国際特許出願公開ＷＯ９２／０３４２５およびＷＯ９１／１
９７０２に開示されるものである。
、０４２８３１２号、０４８９６６３号、０１５５８４５号、０２５７７８１号
、０２０８４２０号、０１７７３５３号、０３１９１８９号、０３３２３３１号
、０３３２３３２号、０５２８７３４号、０５０８７４０号；国際特許出願公開
第９２／１８５０１号、９３／０２０７９号、９３／２２４４５号ならびに米国
特許第５１０４８８８号および５４７８８５２号もまた、ある特定のチアゾリジ
ンジオンインスリン感作物質を開示している。 一般にインスリン感作活性を有するとみなされる別の一連の化合物は、国際特
許出願公開ＷＯ９３／２１１６６およびＷＯ９４／０１４２０に開示される化合
物を代表とするものである。これらの化合物は、本明細書では、「非環式インス
リン感作物質」という。非環式インスリン感作物質の他の例は、米国特許第５２
３２９４５号および国際特許出願公開ＷＯ９２／０３４２５およびＷＯ９１／１
９７０２に開示されるものである。
【０００４】 他のインスリン感作物質の例は、欧州特許出願公開第０５３３９３３号、日本
特許出願公開第０５２７１２０４号および米国特許第５２６４４５１号に開示さ
れるものである。 今回、驚くべきことに、最大量以下のインスリン分泌促進薬と化合物（Ｉ）と
の併用が血糖調節に対して特に有益な効果を提供することから、かかる組み合わ
せは、真性糖尿病および糖尿病に付随する病状の治療に特に有用であることが示
される。また、全投与量のインスリン感作薬の存在下でインスリン分泌促進薬の
投与量を減らすことにより、血糖降下症状の発現の可能性、頻度および／または
重篤度を緩減する利益を有する。
特許出願公開第０５２７１２０４号および米国特許第５２６４４５１号に開示さ
れるものである。 今回、驚くべきことに、最大量以下のインスリン分泌促進薬と化合物（Ｉ）と
の併用が血糖調節に対して特に有益な効果を提供することから、かかる組み合わ
せは、真性糖尿病および糖尿病に付随する病状の治療に特に有用であることが示
される。また、全投与量のインスリン感作薬の存在下でインスリン分泌促進薬の
投与量を減らすことにより、血糖降下症状の発現の可能性、頻度および／または
重篤度を緩減する利益を有する。
【０００５】 したがって、本発明は、ヒトのような哺乳動物における真性糖尿病、特に２型
糖尿病および糖尿病に付随する病状の治療法であって、有効な非毒性で医薬上許
容量のインスリン感作物質および最大量以下のインスリン分泌促進薬を治療の必
要のある哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。
糖尿病および糖尿病に付随する病状の治療法であって、有効な非毒性で医薬上許
容量のインスリン感作物質および最大量以下のインスリン分泌促進薬を治療の必
要のある哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。
【０００６】 別の態様において、本発明は、真性糖尿病、特に２型糖尿病および真性糖尿病
に付随する病状の治療法に使用するための化合物（Ｉ）のようなインスリン感作
物質および最大量以下のインスリン分泌促進薬を提供する。 別の態様において、本発明は、真性糖尿病、特に２型糖尿病および真性糖尿病
に付随する病状の治療のための組成物の製造における化合物（Ｉ）のようなイン
スリン感作物質および最大量以下のインスリン分泌促進薬の使用を提供する。 また、本発明は、有効な非毒性で医薬上許容量のインスリン感作物質および最
大量以下のインスリン分泌促進薬を投与することからなる、血糖降下症状の発現
の可能性、頻度および／または重篤度を緩減する方法を包含すると考えられる。 したがって、本発明は、また、真性糖尿病、特に２型糖尿病および真性糖尿病
に付随する病状の治療において低血糖症状の発現の可能性、頻度および／または
重篤度を緩減するのに使用するための最大投与量以下のインスリン分泌促進薬と
一緒の化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質を提供する。 別の態様において、本発明は、真性糖尿病、特に２型糖尿病および真性糖尿病
に付随する病状の治療において低血糖症状の発現の可能性、頻度および／または
重篤度を緩減するための組成物を製造するための化合物（Ｉ）のようなインスリ
ン感作物質および最大量以下のインスリン分泌促進薬の使用を提供する。 該方法は、インスリン感作物質および最大量以下のインスリン分泌促進薬の同
時投与またはそれらの連続的な投与を含む。 同時投与は、インスリン感作物質および最大量以下のインスリン分泌促進薬を
含む処方の投与または各薬物の別個の処方の本質的に同時の投与を包含する。 適当なインスリン感作物質は、チアゾリジンジオンインスリン感作物質である
。 適当なチアゾリジンジオンインスリン感作物質は化合物（Ｉ）である。 他の適当なチアゾリジンジオンインスリン感作物質は、（＋）−５−［［４−
［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チア
ゾリジンジオン（またはトログリタゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロヘ
キシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリタ
ゾン（ciglitazone））、５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル） エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン（
pioglitazone））または５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン
）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（またはエングリタゾン（
englitazone））を包含する。
に付随する病状の治療法に使用するための化合物（Ｉ）のようなインスリン感作
物質および最大量以下のインスリン分泌促進薬を提供する。 別の態様において、本発明は、真性糖尿病、特に２型糖尿病および真性糖尿病
に付随する病状の治療のための組成物の製造における化合物（Ｉ）のようなイン
スリン感作物質および最大量以下のインスリン分泌促進薬の使用を提供する。 また、本発明は、有効な非毒性で医薬上許容量のインスリン感作物質および最
大量以下のインスリン分泌促進薬を投与することからなる、血糖降下症状の発現
の可能性、頻度および／または重篤度を緩減する方法を包含すると考えられる。 したがって、本発明は、また、真性糖尿病、特に２型糖尿病および真性糖尿病
に付随する病状の治療において低血糖症状の発現の可能性、頻度および／または
重篤度を緩減するのに使用するための最大投与量以下のインスリン分泌促進薬と
一緒の化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質を提供する。 別の態様において、本発明は、真性糖尿病、特に２型糖尿病および真性糖尿病
に付随する病状の治療において低血糖症状の発現の可能性、頻度および／または
重篤度を緩減するための組成物を製造するための化合物（Ｉ）のようなインスリ
ン感作物質および最大量以下のインスリン分泌促進薬の使用を提供する。 該方法は、インスリン感作物質および最大量以下のインスリン分泌促進薬の同
時投与またはそれらの連続的な投与を含む。 同時投与は、インスリン感作物質および最大量以下のインスリン分泌促進薬を
含む処方の投与または各薬物の別個の処方の本質的に同時の投与を包含する。 適当なインスリン感作物質は、チアゾリジンジオンインスリン感作物質である
。 適当なチアゾリジンジオンインスリン感作物質は化合物（Ｉ）である。 他の適当なチアゾリジンジオンインスリン感作物質は、（＋）−５−［［４−
［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チア
ゾリジンジオン（またはトログリタゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロヘ
キシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリタ
ゾン（ciglitazone））、５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル） エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン（
pioglitazone））または５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン
）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（またはエングリタゾン（
englitazone））を包含する。
【０００７】 適当なインスリン分泌促進薬はスルホニル尿素を包含する。 適当なスルホニル尿素は、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グ
リメピリド、トラザミドおよびトルブタミドを包含する。 さらに、スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパ
ミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド（glisentide）、グリソラミ
ド、グリソキセピド、グリクロピラミド（glyclopyamide）およびグリシクラミ ド（glycylamide）を包含する。 さらに適当なインスリン分泌促進薬は、レパグリニド（repaglinide）を包含 する。
リメピリド、トラザミドおよびトルブタミドを包含する。 さらに、スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパ
ミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド（glisentide）、グリソラミ
ド、グリソキセピド、グリクロピラミド（glyclopyamide）およびグリシクラミ ド（glycylamide）を包含する。 さらに適当なインスリン分泌促進薬は、レパグリニド（repaglinide）を包含 する。
【０００８】 一の特定の態様において、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、２〜１２
ｍｇの化合物（Ｉ）の投与からなる。 特に、該方法は、１日あたり２〜４、４〜８または８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ
）の投与からなる。 特に、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、２〜４ｍｇの化合物（Ｉ）の
投与からなる。 特に、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、４〜８ｍｇの化合物（Ｉ）の
投与からなる。 特に、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）
の投与からなる。 好ましくは、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、２ｍｇの化合物（Ｉ）
の投与からなる。 好ましくは、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、４ｍｇの化合物（Ｉ）
の投与からなる。 好ましくは、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、８ｍｇの化合物（Ｉ）
の投与からなる。
ｍｇの化合物（Ｉ）の投与からなる。 特に、該方法は、１日あたり２〜４、４〜８または８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ
）の投与からなる。 特に、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、２〜４ｍｇの化合物（Ｉ）の
投与からなる。 特に、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、４〜８ｍｇの化合物（Ｉ）の
投与からなる。 特に、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）
の投与からなる。 好ましくは、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、２ｍｇの化合物（Ｉ）
の投与からなる。 好ましくは、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、４ｍｇの化合物（Ｉ）
の投与からなる。 好ましくは、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、８ｍｇの化合物（Ｉ）
の投与からなる。
【０００９】 化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質およびインスリン分泌促進薬が各々
、適宜、その医薬上許容される塩、エステルおよび溶媒和物のような医薬上許容
される誘導体を包含する医薬上許容される形態で投与されることは理解されよう
。本明細書ではある特定の例において、関連のインスリン分泌促進薬に用いられ
る名称は、関連の活性物質の特定の医薬形態に関連し得る。医薬上許容される塩
の形態および医薬上許容される溶媒和物の形態を含め、活性物質の全ての医薬上
許容される形態自体が本発明に包含されることは理解されよう。 化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質の適当な医薬上許容される塩の形態
は、前記の特許および特許出願、例えば、化合物（Ｉ）の場合、ＥＰ０３０６２
２８およびＷＯ９４／０５６５９に記載されるものを包含する。化合物（Ｉ）の
好ましい医薬上許容される塩は、マレイン酸塩である。
、適宜、その医薬上許容される塩、エステルおよび溶媒和物のような医薬上許容
される誘導体を包含する医薬上許容される形態で投与されることは理解されよう
。本明細書ではある特定の例において、関連のインスリン分泌促進薬に用いられ
る名称は、関連の活性物質の特定の医薬形態に関連し得る。医薬上許容される塩
の形態および医薬上許容される溶媒和物の形態を含め、活性物質の全ての医薬上
許容される形態自体が本発明に包含されることは理解されよう。 化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質の適当な医薬上許容される塩の形態
は、前記の特許および特許出願、例えば、化合物（Ｉ）の場合、ＥＰ０３０６２
２８およびＷＯ９４／０５６５９に記載されるものを包含する。化合物（Ｉ）の
好ましい医薬上許容される塩は、マレイン酸塩である。
【００１０】 化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質の適当な医薬上許容される溶媒和物
形態は、前記の特許および特許出願、例えば、化合物（Ｉ）の場合、ＥＰ０３０
６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に記載されるもの、特に水和物を包含する
。 インスリン分泌促進薬の適当な医薬上許容される形態は、使用される特定の化
合物に依存するが、選択される特定の化合物の既知の医薬上許容される形態を包
含する。かかる誘導体は、英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.）、Martindale The Extra Pharmacopoeia（Lo
ndon, The Pharmaceutical Press）（例えば、第３１版の３４１頁およびそこに
引用される頁参照）のような標準的な参考テキストにおいて見出されるか、また
は引用されている。
形態は、前記の特許および特許出願、例えば、化合物（Ｉ）の場合、ＥＰ０３０
６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に記載されるもの、特に水和物を包含する
。 インスリン分泌促進薬の適当な医薬上許容される形態は、使用される特定の化
合物に依存するが、選択される特定の化合物の既知の医薬上許容される形態を包
含する。かかる誘導体は、英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.）、Martindale The Extra Pharmacopoeia（Lo
ndon, The Pharmaceutical Press）（例えば、第３１版の３４１頁およびそこに
引用される頁参照）のような標準的な参考テキストにおいて見出されるか、また
は引用されている。
【００１１】 化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質および／またはその医薬上許容され
る形態は、例えば、前記の特許および特許出願、例えば、化合物（Ｉ）の場合、
ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示される既知方法を用いて
調製してもよい。前記の特許および特許出願、例えば、ＥＰ０３０６２２８およ
びＷＯ９４／０５６５９の開示は、出典明示により本明細書の一部とする。 化合物（Ｉ）は、いくつかの互変体の１つとして存在していてもよく、その全
ての互変体は個々の互変体またはその混合物として化合物（Ｉ）なる語に包含さ
れる。化合物（Ｉ）は、キラル炭素原子を含有し、したがって、２種までの立体
異性体として存在でき、化合物（Ｉ）なる語は、個々の異性体であっても、異性
体の混合物であっても、ラセミ化合物を包含するこれらの異性体の全てを包含す
る。
る形態は、例えば、前記の特許および特許出願、例えば、化合物（Ｉ）の場合、
ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示される既知方法を用いて
調製してもよい。前記の特許および特許出願、例えば、ＥＰ０３０６２２８およ
びＷＯ９４／０５６５９の開示は、出典明示により本明細書の一部とする。 化合物（Ｉ）は、いくつかの互変体の１つとして存在していてもよく、その全
ての互変体は個々の互変体またはその混合物として化合物（Ｉ）なる語に包含さ
れる。化合物（Ｉ）は、キラル炭素原子を含有し、したがって、２種までの立体
異性体として存在でき、化合物（Ｉ）なる語は、個々の異性体であっても、異性
体の混合物であっても、ラセミ化合物を包含するこれらの異性体の全てを包含す
る。
【００１２】 好ましいインスリン分泌促進薬は、英国および米国薬局方、Remington's Phar
maceutical Sciences（Mack Publishing Co.）、Martindale The Extra Pharmac
opoeia（London, The Pharmaceutical Press）（例えば、第３１版の３４１頁お
よびそこに引用される頁参照）のような標準的な参考テキストに見られるかまた
は引用される既知方法にしたがって調製される。 本発明で使用する場合、「最大量以下」のインスリン分泌促進薬は、British National Formulary （BNF）、英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceut
ical Sciences（Mack Publishing Co.）、Martindale The Extra Pharmacopoeia
（London, The Pharmaceutical Press）のような参考テキストに記載または引用
されるように、該インスリン分泌促進薬の適当な非組み合わせ投与量より少ない
量（すなわち、適当な非組み合わせ投与量の１００％未満、典型的には、５−９
５％の範囲内、例えば、７５％、８０％、９０％または９５％）を意味する。例
えば、グリベンクラミドの場合、ＢＮＦに記載の最大投与量は、１日に１５ｍｇ
であり；したがって、インスリン感作物質と一緒に与えられる最大投与量以下の
グリベンクラミドは、典型的には、１日に１．５−１２．５ｍｇである。第２の
例では、グリクラジドの場合、ＢＮＦに記載の１日の最大投与量は１日に３２０
ｍｇであり；したがって、インスリン感作物質と一緒に与えられる最大量以下の
グリクラジドは１日に２０−３００ｍｇである。第３の例では、グリピジドの場
合、ＢＮＦに記載の最大投与量は、典型的には、１日に４０ｍｇであり；したが
って、インスリン感作物質と一緒に与えられる最大量以下のグリピジドは、典型
的には、１日に５−３０ｍｇである。第４の例では、トラザミドの場合、ＢＮＦ
に記載の最大投与量は１日に１ｇであり；したがって、インスリン感作物質と一
緒に与えられる最大量以下のトラザミドは、典型的には、１日に５０−９５０ｍ
ｇである。第５の例では、トルブタミドの場合、ＢＮＦに記載の最大投与量は１
日に２ｇであり；したがって、インスリン感作物質と一緒に与えられる最大量以
下のトルブタミドは、典型的には、１日に１００ｍｇ〜１．７５ｇである。 本明細書で使用する場合、「糖尿病に付随する病状」なる語は、真性糖尿病自
体に付随する病状および真性糖尿病に付随する合併症を包含する。
maceutical Sciences（Mack Publishing Co.）、Martindale The Extra Pharmac
opoeia（London, The Pharmaceutical Press）（例えば、第３１版の３４１頁お
よびそこに引用される頁参照）のような標準的な参考テキストに見られるかまた
は引用される既知方法にしたがって調製される。 本発明で使用する場合、「最大量以下」のインスリン分泌促進薬は、British National Formulary （BNF）、英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceut
ical Sciences（Mack Publishing Co.）、Martindale The Extra Pharmacopoeia
（London, The Pharmaceutical Press）のような参考テキストに記載または引用
されるように、該インスリン分泌促進薬の適当な非組み合わせ投与量より少ない
量（すなわち、適当な非組み合わせ投与量の１００％未満、典型的には、５−９
５％の範囲内、例えば、７５％、８０％、９０％または９５％）を意味する。例
えば、グリベンクラミドの場合、ＢＮＦに記載の最大投与量は、１日に１５ｍｇ
であり；したがって、インスリン感作物質と一緒に与えられる最大投与量以下の
グリベンクラミドは、典型的には、１日に１．５−１２．５ｍｇである。第２の
例では、グリクラジドの場合、ＢＮＦに記載の１日の最大投与量は１日に３２０
ｍｇであり；したがって、インスリン感作物質と一緒に与えられる最大量以下の
グリクラジドは１日に２０−３００ｍｇである。第３の例では、グリピジドの場
合、ＢＮＦに記載の最大投与量は、典型的には、１日に４０ｍｇであり；したが
って、インスリン感作物質と一緒に与えられる最大量以下のグリピジドは、典型
的には、１日に５−３０ｍｇである。第４の例では、トラザミドの場合、ＢＮＦ
に記載の最大投与量は１日に１ｇであり；したがって、インスリン感作物質と一
緒に与えられる最大量以下のトラザミドは、典型的には、１日に５０−９５０ｍ
ｇである。第５の例では、トルブタミドの場合、ＢＮＦに記載の最大投与量は１
日に２ｇであり；したがって、インスリン感作物質と一緒に与えられる最大量以
下のトルブタミドは、典型的には、１日に１００ｍｇ〜１．７５ｇである。 本明細書で使用する場合、「糖尿病に付随する病状」なる語は、真性糖尿病自
体に付随する病状および真性糖尿病に付随する合併症を包含する。
【００１３】 「真性糖尿病自体に付随する病状」なる語は、高血糖、急性のインスリン抵抗
を包含するインスリン抵抗を包含する。真性糖尿病自体に付随するさらなる病状
は、高血圧および心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症およびインスリン抵
抗に付随する病状を包含する。インスリン抵抗に付随する病状は、多嚢胞性卵巣
症候群およびステロイド誘導化インスリン抵抗および妊娠糖尿病を包含する。 「真性糖尿病に付随する合併症」なる語は、腎疾患、特に２型糖尿病に付随す
る腎疾患、神経障害および網膜症を包含する。 ２型糖尿病に付随する腎疾患は、腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、高血圧
性腎硬化症および末期腎疾患を包含する。２型糖尿病に付随するさらなる腎疾患
は、ネフローゼ症候群を包含する。 本明細書で使用される場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医
学的使用の両方を包含する：例えば、「医薬上許容される」なる語は獣医学的に
許容される化合物を包含する。
を包含するインスリン抵抗を包含する。真性糖尿病自体に付随するさらなる病状
は、高血圧および心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症およびインスリン抵
抗に付随する病状を包含する。インスリン抵抗に付随する病状は、多嚢胞性卵巣
症候群およびステロイド誘導化インスリン抵抗および妊娠糖尿病を包含する。 「真性糖尿病に付随する合併症」なる語は、腎疾患、特に２型糖尿病に付随す
る腎疾患、神経障害および網膜症を包含する。 ２型糖尿病に付随する腎疾患は、腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、高血圧
性腎硬化症および末期腎疾患を包含する。２型糖尿病に付随するさらなる腎疾患
は、ネフローゼ症候群を包含する。 本明細書で使用される場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医
学的使用の両方を包含する：例えば、「医薬上許容される」なる語は獣医学的に
許容される化合物を包含する。
【００１４】 疑問を回避するために、本明細書ではスカラー量に関しては、医薬上許容され
る形態における化合物（Ｉ）のｍｇ量を包含し、化合物（Ｉ）自体について用い
られるものとする。例えば、２ｍｇのマレイン酸塩形態の化合物（Ｉ）は、２ｍ
ｇの化合物（Ｉ）を含有するマレイン酸塩の量である。 真性糖尿病は、好ましくは２型糖尿病である。 適当には、インスリン感作物質は、第１に投与される薬剤である。 本発明の治療において、インスリン感作物質は、その通常の適当な投与量で投
与され、例えば、化合物（Ｉ）は１日あたり２−１２ｍｇ、例えば、１日あたり
１、２、４または８ｍｇから選択される投与量で投与される。 本明細書でいう血糖調節は、常法を用いて、例えば、絶食血漿グルコースまた
はグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡｌｃ）のような血糖調節の典型的に使用さ
れる指標の測定によって、特徴付けられてもよい。かかる指標は、標準的な方法
、例えば、Tuescher A, RichterichおよびP., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971
), 345および390ならびにFrank P., ’Monitoring the Diabetic Patent with G
lycosolated Hemoglobin Measurements’, Clinical Products 1988に記載され る方法を用いて決定される。
る形態における化合物（Ｉ）のｍｇ量を包含し、化合物（Ｉ）自体について用い
られるものとする。例えば、２ｍｇのマレイン酸塩形態の化合物（Ｉ）は、２ｍ
ｇの化合物（Ｉ）を含有するマレイン酸塩の量である。 真性糖尿病は、好ましくは２型糖尿病である。 適当には、インスリン感作物質は、第１に投与される薬剤である。 本発明の治療において、インスリン感作物質は、その通常の適当な投与量で投
与され、例えば、化合物（Ｉ）は１日あたり２−１２ｍｇ、例えば、１日あたり
１、２、４または８ｍｇから選択される投与量で投与される。 本明細書でいう血糖調節は、常法を用いて、例えば、絶食血漿グルコースまた
はグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡｌｃ）のような血糖調節の典型的に使用さ
れる指標の測定によって、特徴付けられてもよい。かかる指標は、標準的な方法
、例えば、Tuescher A, RichterichおよびP., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971
), 345および390ならびにFrank P., ’Monitoring the Diabetic Patent with G
lycosolated Hemoglobin Measurements’, Clinical Products 1988に記載され る方法を用いて決定される。
【００１５】 本発明の方法において、活性薬剤は、好ましくは、医薬組成物形態で投与され
る。前記のように、かかる組成物は、全ての薬剤または薬剤のうち１つのみを含
む。 したがって、１の態様において、本発明はまた、化合物（Ｉ）のようなインス
リン感作物質を特に２〜１２ｍｇ、最大量以下のインスリン分泌促進薬およびそ
れらの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。 かかる組成物は、化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質を特に２〜１２ｍ
ｇ、最大量以下のインスリン分泌促進薬およびそれらの医薬上許容される担体を
混合することにより調製してもよい。
る。前記のように、かかる組成物は、全ての薬剤または薬剤のうち１つのみを含
む。 したがって、１の態様において、本発明はまた、化合物（Ｉ）のようなインス
リン感作物質を特に２〜１２ｍｇ、最大量以下のインスリン分泌促進薬およびそ
れらの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。 かかる組成物は、化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質を特に２〜１２ｍ
ｇ、最大量以下のインスリン分泌促進薬およびそれらの医薬上許容される担体を
混合することにより調製してもよい。
【００１６】 通常、組成物は経口投与に適応する。しかしながら、それらは、他の投与様式
、例えば、非経口投与、舌下または経皮投与に適応し得る。 組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、座剤、復元可能な
散剤あるいは経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液のような液体調製物の形
態であってもよい。 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与量の形態であることが
好ましい。
、例えば、非経口投与、舌下または経皮投与に適応し得る。 組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、座剤、復元可能な
散剤あるいは経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液のような液体調製物の形
態であってもよい。 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与量の形態であることが
好ましい。
【００１７】 経口投与のための単位投与量供給形態は、錠剤およびカプセル剤であってもよ
く、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、ト
ウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤成
形滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポ
リビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース
；またはラウリル硫酸ナトリウムのような医薬上許容される湿潤剤のような通常
の賦形剤を含有してもよい。 組成物は、好ましくは、関連する毎日の投薬に適する量の単位投与形態である
。
く、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、ト
ウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤成
形滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポ
リビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース
；またはラウリル硫酸ナトリウムのような医薬上許容される湿潤剤のような通常
の賦形剤を含有してもよい。 組成物は、好ましくは、関連する毎日の投薬に適する量の単位投与形態である
。
【００１８】 インスリン感作物質の適当な投与量は、前記の特許および特許出願において開
示されるものを包含する。 単位投与量を包含する化合物（Ｉ）の適当な投与量は、１、２、３、４、５、
６、７、８、９、１０、１１または１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 化合物（Ｉ）の特定の投与量は、２ｍｇ／日、１日に２ｍｇを２回投与する４
ｍｇ／日および１日に４ｍｇを２回投与する８ｍｇ／日である。 治療において、薬剤は、１日に１〜６回投与してもよいが、最も好ましくは、
１日に１または２回である。
示されるものを包含する。 単位投与量を包含する化合物（Ｉ）の適当な投与量は、１、２、３、４、５、
６、７、８、９、１０、１１または１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 化合物（Ｉ）の特定の投与量は、２ｍｇ／日、１日に２ｍｇを２回投与する４
ｍｇ／日および１日に４ｍｇを２回投与する８ｍｇ／日である。 治療において、薬剤は、１日に１〜６回投与してもよいが、最も好ましくは、
１日に１または２回である。
【００１９】 固形経口組成物は、混合、充填または打錠の常法によって調製され得る。繰り
返し混合操作を用いて、大量の充填剤を用いて活性物質を組成物中に分配させて
もよい。かかる操作は、もちろん、当該分野で慣用的である。錠剤は、通常の製
薬習慣においてよく知られた方法によって、特に腸溶性被覆剤で被覆してもよい
。
返し混合操作を用いて、大量の充填剤を用いて活性物質を組成物中に分配させて
もよい。かかる操作は、もちろん、当該分野で慣用的である。錠剤は、通常の製
薬習慣においてよく知られた方法によって、特に腸溶性被覆剤で被覆してもよい
。
【００２０】 経口液体調製物は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態
であってもよく、または使用前に水もしくは他の適当なビヒクルで復元するため
の乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤、例えば、
ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食
用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビア
ゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含してもよい）、例えば、アーモンド油、分
別ココヤシ油、グリセリンのエステルのような油性エステル、プロピレングリコ
ールまたはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
またはプロピルあるいはソルビン酸；および所望により、フレーバーまたは着色
料のような通常の添加剤を含有してもよい。
であってもよく、または使用前に水もしくは他の適当なビヒクルで復元するため
の乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤、例えば、
ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食
用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビア
ゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含してもよい）、例えば、アーモンド油、分
別ココヤシ油、グリセリンのエステルのような油性エステル、プロピレングリコ
ールまたはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
またはプロピルあるいはソルビン酸；および所望により、フレーバーまたは着色
料のような通常の添加剤を含有してもよい。
【００２１】 非経口投与の場合、液体単位投与形態は、化合物および滅菌ビヒクルを用いて
調製され、使用される濃度によって、ビヒクル中に懸濁または溶解できる。溶液
を調製する場合、化合物を注射用の水中に溶解でき、適当なバイアルまたはアン
プル中に充填して密封する前に、フィルター滅菌できる。有利なことに、局所麻
酔薬、保存剤および緩衝化剤のような佐剤をビヒクル中に溶解できる。安定性を
向上させるために、組成物をバイアル中に充填後に冷凍し、真空下で水を除去で
きる。非経口懸濁液は、化合物（Ｉ）を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁し、
ろ過によって滅菌できないこと以外は、実質的に同様の方法で調製する。化合物
は、滅菌ビヒクルに懸濁前に、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌で
きる。有利なことに、化合物の一様な分配を容易にするために、界面活性剤また
は湿潤剤を組成物中に包含させる。
調製され、使用される濃度によって、ビヒクル中に懸濁または溶解できる。溶液
を調製する場合、化合物を注射用の水中に溶解でき、適当なバイアルまたはアン
プル中に充填して密封する前に、フィルター滅菌できる。有利なことに、局所麻
酔薬、保存剤および緩衝化剤のような佐剤をビヒクル中に溶解できる。安定性を
向上させるために、組成物をバイアル中に充填後に冷凍し、真空下で水を除去で
きる。非経口懸濁液は、化合物（Ｉ）を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁し、
ろ過によって滅菌できないこと以外は、実質的に同様の方法で調製する。化合物
は、滅菌ビヒクルに懸濁前に、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌で
きる。有利なことに、化合物の一様な分配を容易にするために、界面活性剤また
は湿潤剤を組成物中に包含させる。
【００２２】 組成物は、投与方法によって、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０−
６０重量％の活性成分を含有してもよい。 組成物は、所望により、記載または印刷された使用説明書が添付されたパック
の形態であってもよい。 組成物は、標準的な参考テキスト、例えば、英国および米国薬局方、Remingto
n's Pharmaceutical Sciences （Mack Publishing Co.）, Martindale The Extr
a Pharmacopoeia（London, The Pharmaceutical Press）およびHarry's Cosmeti
cology（Leonard Hill Books）（例えば、第３１版、３４１頁およびそこに引用
された頁）に開示されるような常法にしたがって調製および処方される。
６０重量％の活性成分を含有してもよい。 組成物は、所望により、記載または印刷された使用説明書が添付されたパック
の形態であってもよい。 組成物は、標準的な参考テキスト、例えば、英国および米国薬局方、Remingto
n's Pharmaceutical Sciences （Mack Publishing Co.）, Martindale The Extr
a Pharmacopoeia（London, The Pharmaceutical Press）およびHarry's Cosmeti
cology（Leonard Hill Books）（例えば、第３１版、３４１頁およびそこに引用
された頁）に開示されるような常法にしたがって調製および処方される。
【００２３】 本発明はまた、化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質を特に２〜１２ｍｇ
、最大量以下のインスリン分泌促進薬およびそれらの医薬上許容される担体を含
んでなる、有効な治療物質として使用されるための医薬組成物を提供する。 本発明はまた、真性糖尿病および糖尿病に付随する病状の治療のための薬剤の
製造のための化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質の特にその２〜１２ｍｇ
、最大量以下のインスリン分泌促進薬の使用を提供する。 特に、本発明は、化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質を特に２〜１２ｍ
ｇ、最大量以下のインスリン分泌促進薬およびそれらの医薬上許容される担体を
含んでなる、糖尿病および糖尿病に付随する病状の治療に使用するための医薬組
成物を提供する。
、最大量以下のインスリン分泌促進薬およびそれらの医薬上許容される担体を含
んでなる、有効な治療物質として使用されるための医薬組成物を提供する。 本発明はまた、真性糖尿病および糖尿病に付随する病状の治療のための薬剤の
製造のための化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質の特にその２〜１２ｍｇ
、最大量以下のインスリン分泌促進薬の使用を提供する。 特に、本発明は、化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質を特に２〜１２ｍ
ｇ、最大量以下のインスリン分泌促進薬およびそれらの医薬上許容される担体を
含んでなる、糖尿病および糖尿病に付随する病状の治療に使用するための医薬組
成物を提供する。
【００２４】 ２〜４ｍｇの範囲は、２．１〜４、２．２〜４、２．３〜４、２．４〜４、２
．５〜４、２．６〜４、２．７〜４、２．８〜４、２．９〜４または３〜４ｍｇ
の範囲を包含する。 ４〜８ｍｇの範囲は、４．１〜８、４．２〜８、４．３〜８、４．４〜８、４
．５〜８、４．６〜８、４．７〜８、４．８〜８、４．９〜８、５〜８、６〜８
または７〜８ｍｇの範囲を包含する。 ８〜１２ｍｇの範囲は、８．１〜１２、８．２〜１２、８．３〜１２、８．４
〜１２、８．５〜１２、８．６〜１２、８．７〜１２、８．８〜１２、８．９〜
１２、９〜１２、１０〜１２または１１〜１２ｍｇの範囲を包含する。 前記の投与範囲における本発明の組成物または方法について、不都合な毒物学
的効果は予想されない。
．５〜４、２．６〜４、２．７〜４、２．８〜４、２．９〜４または３〜４ｍｇ
の範囲を包含する。 ４〜８ｍｇの範囲は、４．１〜８、４．２〜８、４．３〜８、４．４〜８、４
．５〜８、４．６〜８、４．７〜８、４．８〜８、４．９〜８、５〜８、６〜８
または７〜８ｍｇの範囲を包含する。 ８〜１２ｍｇの範囲は、８．１〜１２、８．２〜１２、８．３〜１２、８．４
〜１２、８．５〜１２、８．６〜１２、８．７〜１２、８．８〜１２、８．９〜
１２、９〜１２、１０〜１２または１１〜１２ｍｇの範囲を包含する。 前記の投与範囲における本発明の組成物または方法について、不都合な毒物学
的効果は予想されない。
【００２５】 化合物（Ｉ）の組成 濃縮物の調製：錠剤化濃縮物を以下の成分を用いて調製した。
【００２６】
【表１】 ＊工程中に除去される
【００２７】
【表２】 他の活性成分に関する組成物は、前記の出版物に記載されるとおりである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/64 Ａ６１Ｋ 31/64 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ロビン・エドウィン・バッキンガム イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 スティーブン・アリステア・スミス イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C084 AA18 MA02 NA05 ZC351 ZC352 ZC752 4C086 AA01 BC82 GA02 GA08 GA10 MA02 MA04 NA05 ZC35 ZC75 4C206 AA01 JA17 MA02 MA04 NA05 ZC35 ZC75
Claims (21)
- 【請求項１】 有効な非毒性で医薬上許容量のインスリン感作物質および最
大量以下のインスリン分泌促進薬を治療の必要のある哺乳動物に投与することか
らなる哺乳動物における真性糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療法。 - 【請求項２】 インスリン分泌促進薬がスルホニル尿素である請求項１記載
の方法。 - 【請求項３】 インスリン分泌促進薬がグリベンクラミド、グリピジド、グ
リクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カ
ルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、
グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドまたはレパ
グリニドである請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 インスリン感作物質が５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン
（化合物Ｉ）またはその互変体および／またはその医薬上許容される誘導体であ
る請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 ２〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項
１〜４のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 ２〜４、４〜８または８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を投与す
ることからなる請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 ２〜４ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項１
〜６のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項８】 ４〜８ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項１
〜６のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項９】 ８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項
１〜６のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１０】 ２ｍｇの化合物（Ｉ）またはその互変体および／またはそ
の医薬上許容される誘導体を投与することからなる請求項１〜６のいずれか１項
記載の方法。 - 【請求項１１】 ４ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項１〜
６のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１２】 ８ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項１〜
６のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１３】 インスリン感作物質が（＋）−５−［［４−［（３，４−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオ
ン（またはトログリタゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メト
キシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリタゾン）、５−
［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン）または５−［（２−ベンジル−
２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジ
オン（またはエングリタゾン）；またはそれらの互変体および／またはそれらの
医薬上許容される誘導体である請求項１記載の方法。 - 【請求項１４】 インスリン感作物質、最大量以下のインスリン分泌促進薬
およびそれらの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項１５】 インスリン分泌促進薬がスルホニル尿素である請求項１４
記載の組成物。 - 【請求項１６】 インスリン分泌促進薬がグリベンクラミド、グリピジド、
グリクラジド、グリメピリド、トラザミドまたはトルブタミド、アセトヘキサミ
ド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセン
チド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドまた
はレパグリニドである請求項１４または１５記載の組成物。 - 【請求項１７】 インスリン感作物質が化合物（Ｉ）である請求項１４〜１
６のいずれか１項記載の組成物。 - 【請求項１８】 ２〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含んでなる請求項１４〜１
７のいずれか１項記載の組成物。 - 【請求項１９】 有効な治療物質として使用するためのインスリン感作物質
、最大量以下のインスリン分泌促進薬およびそれらの医薬上許容される担体を含
んでなる医薬組成物。 - 【請求項２０】 真性糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療に使用
するためのインスリン感作物質、最大量以下のインスリン分泌促進薬およびそれ
らの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項２１】 インスリン感作物質が（＋）−５−［［４−［（３，４−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオ
ン（またはトログリタゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メト
キシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリタゾン）、５−
［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン）または５−［（２−ベンジル−
２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジ
オン（またはエングリタゾン）；またはそれらの互変体および／またはそれらの
医薬上許容される誘導体である請求項１４、１９または２０のいずれか１項記載
の組成物。
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