JP2002535380A

JP2002535380A - アスピリン誘導体のニトロキシメチルフェニルエステルの合成方法

Info

Publication number: JP2002535380A
Application number: JP2000595962A
Authority: JP
Inventors: ソルダト，ピエロデル; ガリュフィ，ミシェル
Original assignee: ニコックスエスエイ
Priority date: 1999-01-26
Filing date: 2000-01-18
Publication date: 2002-10-22
Also published as: ES2239588T3; HUP0105011A2; CN1572787A; IT1307928B1; CN1191228C; EP1147074A1; RU2232747C2; EP1147074B1; BR0007643A; CA2361454A1; PT1147074E; ZA200105705B; AU766497B2; WO2000044705A1; KR20010101653A; CN1344244A; IL144234A0; US6512137B1; ATE291567T1; ITMI990134A1

Abstract

(57)【要約】この発明は、アスピリン誘導体のニトロキシメチルフェニルエステルの合成方法を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】この発明は、アスピリン誘導体の(ニトロキシメチル)フェニルエステルを得る
ための改善された合成に関する。

【０００２】これらのエステルは、興味深い薬理学上の特性と治療上の特性を有している。
詳細には、それらは、胃粘膜レベルで改善された組織的かつ局部的な許容性を示
し(WO 95/030641)、抗血栓薬剤としてかなり有効である(WO 97/16405)。従来技術では、アスピリン誘導体の(ニトロキシメチル)フェニルエステルが、
酸形態のアスピリン誘導体と(ニトロキシメチル)フェノールとの反応で製造され
ることが知られている(WO 97/16405)。

【０００３】特に、(ニトロキシメチル)フェノールの製造は、以下： - 有機溶媒中でフェノールをHBrと反応させ、(ブロモメチル)フェノールを得る
； - 有機溶媒中で(ブロモメチル)フェノールをAgNO₃と反応させ、(ニトロキシメ
チル)フェノールを生じるの工程を介して(ヒドロキシメチル)フェノールを原料として実施されている。

【０００４】 (ニトロキシメチル)フェノール中間体の合成には、以下の欠点がある。(ブロ
モメチル)フェノールは、化学的に不安定で刺激性の化合物である。(ブロモメチ
ル)フェノールから得られるニトロキシ誘導体は依然として不安定な化合物で、
酸塩化物との反応前に精製しなければならない。(ニトロキシメチル)フェノール
は、さらに制御不可能な方法で分解し得る。この結果、工業規模で最終的なエス
テル化工程に必要な純度を有する化合物を得るためには、研究室での有機合成で
通常用いられる精製方法を使用することができない。結論として、アスピリン誘導体の(ニトロキシメチル)フェニルエステルの合成
における(ニトロキシメチル)フェノールの使用は、工業的には実用的でない。

【０００５】驚くべきことに、かつ予期しなかったことに、上記フェノール誘導体、つまり
中間化合物の精製工程の使用を回避することができ、最終生成物を良好な比率で
得ることができる合成反応によって、アスピリン誘導体の(ニトロキシメチル)フ
ェニルエステル、詳細にはN-アセチルサリチル酸の(ニトロキシメチル)フェニル
エステルを合成できることが、本出願人によって見出された。したがって、新規
な方法は、従来技術の方法よりかなり有利である。

【０００６】したがって、この発明の対象は、一般的に反応条件下、不活性溶媒の存在下で
行なわれる以下の工程： (1) (カルボニル)フェニルエステル(I)：

【化２】の形成を伴う、塩基の存在下における酸ハライド R-C(O)-X_I [X_IはCl及びBrから
選択されるハロゲンであり、Rは下記の基である]とヒドロキシベンズアルデヒド
(ヒドロキシル基はオルソ、メタ又はパラ位にあってもよい)のイソマーとの反応
； (2) (ヒドロキシメチル)フェニルエステル(II)：

【化３】の形成を伴う、化合物(I)のアルデヒド基の選択的な還元； (3) a) 式(III)[X=ハロゲン]

【化４】の(ハロゲノメチル)フェニルエステルの形成を伴う、SOX₂ [XはCl及びBrから選
択されるハロゲンである]、又は b) (トシルオキシメチル)-もしくは(メシルオキシメチル)-フェニルエステル[
X = 式(III)においてO-トシルもしくはO-メシル]の形成を伴う、トシルクロライ
ドもしくはメシルクロライドと式(II)の(ヒドロキシメチル)フェニルエステルとの反応； (4) 相当する(ニトロキシメチル)フェニルエステル

【化５】の形成を伴う、式(III)の化合物と無機硝酸塩(その金属カチオンは群IB又はIIB
に属す)との反応からなる、式R-COOH [式中、Rは以下の式を有する基の１つから選択される：

【化６】

【０００７】ここで、R₁はOCOR₃基であり；R₃はメチル、エチル又は線状もしくは分枝状のア
ルキルC₃-C₅、又はO及びNから個々に選択されるヘテロ原子を含む5もしくは6個
の原子を有する飽和へテロ環式環の基であり； R₂は水素、ハロゲン、可能である場合に線状又は分枝状のC₁-C₄アルキル、可能
である場合に線状又は分枝状のC₁-C₄アルコキシ；可能である場合に線状又は分
枝状のC₁-C₄パーフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル；ニトロ、モノ-
又はジ-(C_1-4)アルキルアミノであり；ともにあるR₁及びR₂がジオキシメチレン基であり、但し、式Ib)において、R₁は
、R₃がメチルである際に2位でOCOR₃基ではなく； nIは整数であり、0又は1の値であってもよく；好ましくはIa)で、R₁は、-CO-基に対するオルソ位で好ましくはアセトキシ、R₂
は水素であり；好ましくはIb)で、R₃ = CH₃、nI = 0；好ましくはR-COOHはアセチルサリチル酸である] のアスピリン誘導体の(ニトロキシメチル)フェニルエステルを得るための新規な
方法である。

【０００８】工程(I)の(カルボニル)フェニルエステルの形成は、代替的に他の反応によっ
て行ってもよい。例えば、アルキル基C₁-C₄でN,N二置換されたアミノピリジン誘
導体の存在下における例えばN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱
水剤(工程(1^I))、又は後述するような反応媒体で可溶性又は不溶性の塩基の存在
下におけるC₁-C₄アルキルクロロホルメート(工程(1^II))、又はN,N'-カルボニル
ジイミダゾール(工程(1^III)))と一般式R-COOHのアスピリン誘導体との反応によ
る。

【０００９】この発明の対象の方法により、必要な純度で生成物を得ることができる。した
がって、各工程の後に得られる生成化合物を精製する必要はない。全体的な収率
は、良好である(50〜70％)。工程(1)で、公知の反応物(例えばチオニルクロライド、チオニルブロミド、オ
キサリルクロライド、オキサリルブロミド、PCl₃、PBr₃)を用いることによる酸
形態の相当する化合物から調製されるアスピリン誘導アシルクロライド又はブロ
ミドを、有機又は無機の塩基の存在下、不活性溶媒中(例えばジクロロメタン、
トリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素；エチルエーテル、プロピルエー
テル、イソプロピルエーテル、ジオキサンのようなエーテル；酢酸エチル、酢酸
プロピル、酢酸ブチルのようなエステル)で上記のようなヒドロキシベンズアル
デヒドイソマーと反応させる。塩基は、例えばトリブチルアミン、トリエチルア
ミン、ジエチルメチルアミン、トリメチルアミンのような式N(R_N)₃の第三級脂肪
族アミン[R_NはC₁-C₄アルキル基]の場合に、反応溶媒中で可溶性であってもよい
。あるいは、塩基は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのアルカリ無機塩、
もしくはNaOH及びKOHのようなアルカリ金属塩基の場合に、溶媒に不溶性であって
もよい。

【００１０】工程1)を上記の工程(1^I)で置換する際、脱水剤と組合わせて使用されるアルキ
ル基C₁-C₄でN,N二置換されたアミノピリジン誘導体は、例えばジメチルアミノピ
リジン及びジブチルアミノピリジンから選択することが好ましい。代わりの工程
(1^II)を用いる場合、化合物C₁-C₄アルキルクロロホルメートは、エチルクロロホ
ルメート及びイソブチルクロロホルメートから選択することが好ましい。アルデヒド基のアルコールへの選択的な還元反応(2)は、不活性溶媒中の式(I)
化合物溶液で、例えばパラジウムのような炭素に担持された従来の触媒を用いる
水素ガスでの水素添加によって行うことができる。反応温度は0〜40℃の範囲で
あり、気圧は1〜3atmの範囲であってもよい。

【００１１】水素ガスでの水素添加に代えて、当該分野で周知の条件下で、他の還元剤、例
えばNaBH₄のような無機混合水素化物を用いて化合物(II)を還元してもよい。工程(3)は、0〜40℃の温度範囲で不活性有機溶媒中に行う。アルコールとトシルクロライド又はメシルクロライドとの代替反応は、従来技
術で公知の方法に従って行われる。工程(4)は、カチオンが群IB及びIIBに属する金属から選択される無機硝酸塩を
、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランのような硝酸塩が可溶性である有
機溶媒中の式(III)の化合物の溶液(Xは上記のハロゲン又はO-トシルもしくはO-
メシルである)に加えて行われる。塩のカチオンは、亜鉛、銀又は水銀であって
もよい。好ましくは、塩は硝酸銀である。反応温度は20〜90℃の範囲であっても
よい。

【００１２】合成は、特異的であると思われる：この発明の対象の方法で、反応性のカルボキシル官能性を有する治療上活性な他
の分子を原料化合物として用いる場合、相当するニトロキシメチルフェニルエス
テルが、実施例に示すように、低い収率で得られることが見出されている。以下の実施例は、この発明の例示のために示しているにすぎず、この発明を限
定するものではない。

【００１３】実施例１： 2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ニトロキシメチル)フェニルエステ
ルの製造実施例１a ：2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ホルミル)フェニルエステルの製造 3-ヒドロキシベンズアルデヒド(830g)及びトリエチルアミン(8.24g)の塩化メ
チレン(12.6L)中の混合物を-5〜0℃の温度に冷却しながら、不活性窒素雰囲気中
で攪拌する。サリチルオキシクロライド(1650g)を1時間で少量ずつ加える。混合
物をさらに15分攪拌し、次いで水(10L)を加え、相を分離する。水相を回収し、
塩化メチレン(3L)で別に抽出する。有機相を合体し、5％Na₂CO₃溶液で(5L×2回)
、次に水で(5L×2回)洗浄する。脱色用炭素(300g)の存在下で、有機相を硫酸マ
グネシウム(2kg)で乾燥させる。それを真空濾過し、溶媒を40℃より低い温度の
浴で減圧で蒸留し、最後に、2-(アセトキシ)安息香酸の3-(ホルミル)フェニルエ
ステル1929g(定量収率)m.p. 80〜84℃が得られる。LiChrospher(登録商標)100 R
P 8カラム、溶出リン酸緩衝液pH8/アセトニトリル55/45を用いてHPLCで測定した
化合物純度は、98.5％に等しかった。

【００１４】実施例１b ： 2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ヒドロキシメチル)フェニルエステ
ルの製造湿度50％で5％パラジウム炭(290g)の存在下で、2-(アセチルオキシ)安息香酸3
-(ホルミル)フェニルエステル(1929g)を酢酸エチル(11L)に溶解する。混合物を、攪拌しながら約2.5atmの水素圧かつ室温で水素添加する。最初の時
間中の反応はわずかに発熱を伴い、反応器中の温度は35℃まで上昇する。8時間
後に新鮮な触媒(100g)を加え、反応を終了させる。12時間後に反応体を排出させ
、触媒を真空下でろ過で除き、窒素雰囲気中で、酢酸エチルを用いてパネルを洗
浄する(2 1)。有機相を合体し、5％二炭酸ナトリウム溶液(3L×2)及び水(3L×2)
で洗浄する。脱色用炭素(100g)の存在下で、有機相を硫酸マグネシウム(2kg)で
乾燥させる。それを真空濾過し、40℃より低い温度の浴で減圧で蒸留し、95.2％
の収率で、2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ヒドロキシメチル)フェニルエステル
1850g m.p. 77〜79℃が得られる。LiChrospher(登録商標)100 RP 8カラム、溶
出リン酸緩衝液pH8/アセトニトリル55/45を用いてHPLCで測定した化合物純度は
、99.0％に等しい。

【００１５】実施例１c ： 2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(クロロメチル)フェニルエステルの
製造攪拌下の2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ヒドロキシメチル)フェニルエステル
(1850g)及びチオニルクロライド(5.5L)で構成される混合物に、ジメチルホルム
アミド(5ml)を室温で加え、1時間攪拌する。最後に、40℃より低い温度の浴で減
圧でチオニルクロライドを蒸留する。化合物中のチオニルクロライドの残渣は固
形物をトルエンで処理して(2L×2)減少させ、次いで40℃より低い温度の浴で減
圧で蒸留して除く。こうして得た粗固体をイソプロピルエーテル(30L)を用いて
結晶化し、沸点まで上げた結晶溶媒中で残った残渣をろ過で除いて精製する。冷却し、減圧でろ過した後、固体を単離し、室温で真空乾燥して、2-(アセチ
ルオキシ)安息香酸3-(クロロメチル)フェニルエステル1367g(収率69.4％)m.p.71
〜73℃を得る。LiChrospher(登録商標)100 RP 8カラム、溶出リン酸緩衝液pH8/
アセトニトリル40/60を用いてHPLCで測定した化合物純度は、99.0％である。

【００１６】実施例１d ： 2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ニトロキシメチル)フェニルエステ
ルの製造アセトニトリル(8L)中の2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(クロロメチル)フェニ
ルエステル(1367g)の溶液を攪拌しながら、遮光して室温でAgNO₃(915g)で処理す
る。それを2時間還流まで加熱し、次いで室温で冷却し、AgNO₃(115g)を加える。
それを再度還流で加熱し、4時間後に10℃に冷却する。沈殿物(硝酸銀)を真空濾
過し、アセトニトリルで洗浄する(1L×2)。有機相を合体し、40℃より低い温度
の浴で溶媒を真空蒸留する。残渣をクロロホルム(4L)に溶解し、脱色用炭素(100
g)を加え、それを攪拌し、有機相をシリカパネル(2.5kg)でろ過する。シリカを
クロロホルム(10L)で洗浄する。

【００１７】有機相を合体し、溶液中に沈殿物の形成(約3L容量)が認められるまで、減圧か
つ40℃より低い温度の浴で少量に濃縮する。有機相から完全にそれが除去される
まで、イソプロピルエーテル(6L)を連続的に供給し、減圧でクロロホルム蒸留を
続けて、溶液の容量を一定に維持する。20℃の温度で2時間有機相を攪拌する。
それを真空濾過し、イソプロピルエーテル(1.5L)でろ紙上の固体物を洗浄する。
室温で真空乾燥後、2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ニトロキシメチル)フェニル
エステル1200g(収率80.7％)m.p.63.5〜64℃を単離する。LiChrospher(登録商標)
100 RP 8カラム、溶出リン酸緩衝液pH8/アセトニトリル50/50を用いてHPLCで測
定した化合物純度は、99.75％である。最終的な生成物の構造は、以下のように
確認された：¹ H-NMR(CDCl₃): 8.22(1H,dd), 7.66(1H,td), 7.47(1H,t), 7.40(1H,td), 7.32(1
H,d), 7.24-7.21(2H,m), 7.18(1H,dd), 5.44(2H,s), 2.30(3H,s) 全体的な処理収率は53.3％である。

【００１８】実施例２：2-(アセチルオキシ)安息香酸2-(ニトロキシメチル)フェニルエステル
の製造 2-ヒドロキシベンズアルデヒドをアルコールとして用いて、実施例１に記載の
方法にしたがって生成物を製造する。溶出剤としてヘキサン/酢酸エチル7/3を用
いて薄層シリカゲルでクロマトグラフィーして得られる最終化合物の分析によれ
ば、単一種が得られる。最終的な生成物の構造は、以下のように確認された：¹ H-NMR(CDCl₃): 8.22 (1H,dd), 7.68 (1H,dt), 7.35 (6H,m), 5.40 (2H,s), 2.3
0 (3H,s) 全体的な処理収率は67.8％である。

【００１９】実施例３：2-(アセチルオキシ)安息香酸4-(ニトロキシメチル)フェニルエステル
の製造実施例１に記載の方法にしたがって生成物を製造する。用いた芳香族ヒドロキ
シアルデヒドは、4-ヒドロキシベンズアルデヒドである。溶出剤としてヘキサン
/酢酸エチル7/3を用いる薄層シリカゲルにより、単一種が得られる。最終的な生
成物の構造は、以下のように確認された：¹ H-NMR(CDCl₃): 8.21(1H,dd), 7.66(1H,dt), 7.42(6H,m), 5.40(2H,s), 2.25(3H
,s) 全体的な処理収率は57.5％である。

【００２０】実施例４：1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-酢
酸3-(ニトロキシメチル)フェニルエステルの製造実施例１に記載の方法にしたがって生成物を製造する。工程(1)で用いた芳香
族ヒドロキシアルデヒドは、3-ヒドロキシベンズアルデヒドである。全体的な処
理収率は39.1％である。薄層シリカゲルのクロマトグラフィーによる最終生成物
の分析により、単一種が得られる。 m.p. 115〜117℃ ¹H-NMR(CDCl₃): 7.70(2H,d), 7.49(2H,d), 7.42(1H,t), 7.14
-7.06(4H,m), 6.90 (1H,d), 6.70 (1H,dd), 5.42 (2H,s), 3.93(2H,s), 3.86 (3
H,s), 2.48(3H,s)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡＦターム(参考） 4C204 AB01 BB01 CB03 DB18 EB03 FB21 GB25 4H006 AA02 AB23 AC30 AC41 AC48 AC59 BA25 BA55 BA92 BE51 BE90 4H039 CA60 CB20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の工程： (1) (カルボニル)フェニルエステルの形成を伴う、塩基の存在下におけるハラ
イド R-C(O)-X_I(A) [X_IはCl、Brであり、Rは下記の基である]とヒドロキシベン
ズアルデヒドのイソマーとの反応； (2) (ヒドロキシメチル)フェニルエステルの形成を伴う、カルボニル(フェニル
)エステルのアルデヒド基の還元； (3) a) SOX₂ [XはCl及びBrから選択されるハロゲンである]、又は b) トシルクロライドもしくはメシルクロライドと式(II)の(ヒドロキシメチル)フェニルエステルとの反応； (4) (ニトロキシメチル)フェニルエステルの形成を伴う、前記工程で単離され
たエステルと無機硝酸塩(金属カチオンは群IB又はIIBに属す)との反応からなる、式R-COOH [式中、Rは以下の式を有する基の１つから選択される：【化１】ここで、R₁はOCOR₃基であり；R₃はメチル、エチル又は線状もしくは分枝状のア
ルキルC₃-C₅、又はO及びNから個々に選択されるヘテロ原子を含む5もしくは6個
の原子を有する飽和へテロ環式環の基であり； R₂は水素、ハロゲン、可能である場合に線状又は分枝状のC₁-C₄アルキル、可能
である場合に線状又は分枝状のC₁-C₄アルコキシ；可能である場合に線状又は分
枝状のC₁-C₄パーフルオロアルキル；ニトロ、モノ-又はジ-(C_1-4)アルキルアミ
ノ；ともにあるR₁及びR₂がジオキシメチレン基であり、但し、式Ib)において、R₁は
、R₃がメチルである際に2位でOCOR₃基ではなく； nIは整数であり、かつ0又は1の値であってもよい] のアスピリン誘導体の(ニトロキシメチル)フェニルエステルを得るための方法。
【請求項２】工程(1)で予想される(カルボニル)フェニルエステルの形成
が、アルキル基C₁-C₄でN,N二置換されたアミノピリジン誘導体の存在下における
脱水剤、又塩基の存在下におけるC₁-C₄アルキルクロロホルメート、又はN,N'-カ
ルボニルジイミダゾールと式R-COOHのアスピリン誘導体との反応によって代替的
に行われる請求項１による方法。
【請求項３】工程(4)で用いられる硝酸塩が硝酸銀である請求項１による
方法。
【請求項４】式R-COOHのアスピリン誘導体がアセチルサリチル酸である請
求項１〜３による方法。
【請求項５】式R-COOH (Rは請求項１に定義するとおりである)のアスピリ
ン誘導体の(ヒドロキシメチル)フェニルエーテル。