JP2002534429A - イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびｎは請求項１中に示す意味を有する）で表される新規な化合物に関する。前述の化合物は、凝固因子Ｘａの阻害剤であり、血栓塞栓疾患の予防および／または治療のために用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、式Ｉ：

【化３】 式中、 ＲはＨあるいは１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルあるい
は３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、 Ｒ^１はＡｒであり、 Ｒ^２はＡｒ’であり、 Ｒ^３はＨ、Ｒ、Ｒ^４、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＯＮＨ_２であ
り、 Ａｒ、Ａｒ’はフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、各々の場合におい
て互いに独立して、非置換であるかまたは、Ｒ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、
ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲ_２、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イ
ル、ベンジルオキシ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ、ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＣＯＮＨ
Ｒ、−ＣＯＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨＲ、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎ−ＮＲ_２、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ_２、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨＲ
、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_２、Ｒ^４で、または一緒に−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ
−で一、二または三置換されているかまたはＮＨ_２置換イソキノリニルであり、
Ｒ^４は、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＨにより、または従来のアミノ保護基によ
り非置換または一置換された−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ
Ｈ_２または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ_２）_２ 、

【化４】 であり、 Ａは１〜４個のＣ原子を有するアルキルであり、 ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 ｍは１または２であり、 ｎは０または１である、 で表される化合物およびこれらの塩および溶媒化合物に関する。

【０００２】 本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態、ラセミ体、ジアステレ
オマー並びに水和物および溶媒化合物、例えばアルコレートに関する。 本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いる
ことができるものを見出す目的に基づいている。

【０００３】 式Ｉの化合物およびこれらの塩は、良好な許容性と共に極めて有用な薬理学的
特性を有することが見出された。特に、これらは、第Ｘａ因子阻害特性を示し、
従って血栓塞栓障害、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、脳卒中、狭心
症、血管形成後の再狭窄および間欠性跛行の抑制および防止に用いることができ
る。 本発明の式Ｉの化合物はさらに、凝固因子の第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子お
よび血液凝固カスケードのトロンビンの阻害剤であることができる。

【０００４】 抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えばＥＰ ０ ５４０ ０５
１ Ｂ１に開示されている。血栓塞栓性障害の治療のための環状グアニジンは、
例えばＷＯ ９７／０８１６５に記載されている。第Ｘａ因子阻害活性を有する
芳香族複素環は、例えばＷＯ ９６／１００２２に開示されている。第Ｘａ因子
阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］−アザヘ
テロシクリルアミドは、ＷＯ ９６／４０６７９に記載されている。 本発明の化合物の抗血栓および抗凝血効果は、第Ｘａ因子の名称で知られてい
る活性化凝固プロテアーゼに対する阻害作用または、他の活性化されたセリンプ
ロテアーゼ、例えば第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子またはトロンビンの阻害に帰
される。

【０００５】 第Ｘａ因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの１つであ
る。第Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの転化を触媒する。トロンビ
ンは、フィブリノーゲンをフィブリン単量体に開裂し、これは、架橋の後に、基
本的に血栓の形成に寄与する。トロンビンの活性化により、血栓塞栓障害が発生
し得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成に伴うフィブリン形成を阻害し
得る。 トロンビンの阻害は、例えば、G.F. Cousins et al. Circulation 1996, 94,
1705-1712の方法により測定することができる。

【０００６】 第Ｘａ因子の阻害は、このように、トロンビンが形成されるのを防止し得る。 本発明の式Ｉの化合物およびこの塩は、第Ｘａ因子の阻害により血液凝固プロ
セスに介入し、従って血栓の形成を阻害する。 本発明の化合物による第Ｘａ因子の阻害並びに抗凝血および抗血栓活性を、一
般的なインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。適切な手順
は、例えば、J. Hauptmann et al. Thrombosis and Haemostatis 1990, 63, 220
-223により記載されている。 第Ｘａ因子の阻害は、例えば、T. Hara et al. Thromb. Haemostas. 1994, 71
, 314-319の方法により測定することができる。

【０００７】 組織因子に結合した後、凝固因子ＶＩＩａは、凝固カスケードの外在性部を開
始し、第Ｘ因子の第Ｘａ因子への活性化に寄与する。従って、第ＶＩＩａ因子の
阻害は、第Ｘａ因子の形成および従ってその後のトロンビンの形成を防止する。 本発明の化合物による第ＶＩＩａ因子の阻害並びに抗凝血および抗血栓活性を
、一般的なインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。第ＶＩ
Ｉａ因子の阻害の測定のための一般的な手順は、例えば、H.F. Ronning et al.
Thrombosis Research 1996, 84, 73-81により記載されている。

【０００８】 凝固因子ＩＸａは、内在性凝固カスケードにおいて発生し、同様に第Ｘ因子の
第Ｘａ因子への活性化に関与する。従って、第ＩＸａ因子の阻害は、第Ｘａ因子
が、他の方法で形成するのを防止することができる。 本発明の化合物による第ＩＸａ因子の阻害並びに抗凝血および抗血栓活性を、
一般的なインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。適切な方
法は、例えば、J. Chang et al. Journal of Biological Chemistry 1998, 273,
12089-12094により記載されている。

【０００９】 式Ｉの化合物を、ヒト用および動物用医薬品における薬学的に活性な化合物と
して、特に血栓塞栓障害、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、脳卒中、
狭心症、血管形成後の再狭窄および間欠性跛行の抑制および防止のために用いる
ことができる。

【００１０】 本発明は、式Ｉの化合物およびこれらの塩、並びに請求項１に記載の式Ｉの化合
物およびこれらの塩の製造方法において、 ａ）これらを、 ｉ）アミジノ基を、このオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体
から、水素添加分解または溶媒化分解により解放し、 ｉｉ）溶媒化分解剤または水素添加分解剤で処理するかまたは従来の保護基によ
り保護されたアミノ基を解放することにより、従来のアミノ保護基を水素で置換
する ことにより、溶媒化分解剤または水素添加分解剤で処理することにより、これら
の機能的誘導体を含まないようにすること、または ｂ）式Ｉの化合物において、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２および／またはＲ^３の１つまたは２
つ以上の基を、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２および／またはＲ^３の１つまたは２つ以上の基に
、例えば ｉ）エステル基をカルボキシル基に加水分解し、 ｉｉ）ニトロ基を還元し、 ｉｉｉ）アミノ基をアシル化し、 ｉｖ）シアノ基をアミジノ基に転化する ことにより、転化すること、および／または ｃ）式Ｉの塩基または酸を、この塩の１つに転化すること を特徴とする前記方法に関する。

【００１１】 何回も頻出するすべての基について、これらの意味は、互いに独立しているこ
とが前提である。 上記および下記において、基およびパラメーターＲ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および
ｎは、他に明白に述べなければ、式Ｉに示した意味を有する。

【００１２】 Ｒはアルキルであり、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１〜６個、好
ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する。Ｒは、好ましくはメ
チル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メ
チルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチル
プロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、
１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−
または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−
メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルである。
Ｒはまたシクロアルキルであり、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。

【００１３】 Ａは、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルであり、好ましくは、
メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。 Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、またＩである。

【００１４】 ＡｒおよびＡｒ’は、フェニル、ベンゾジオキソール−５−イル、ナフチルま
たはビフェニルであり、各々の場合において、互いに独立して、非置換であるか
または、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ、Ｎ
Ｒ_２、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ベンジルオキシ、ＳＯ_２ ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡ、ＳＯ_２ＮＲ_２、フェニルスルホンアミド、−（ＣＨ_２） _ｎ −ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨＲ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_２、−Ｏ−（ＣＨ _２ ）_ｎ−ＮＨ_２、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨＲ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_２、
−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−またはＲ^４で一、二または三置換されており、アミジ
ノで一置換されたナフチルまたはビフェニルが好ましい。ビフェニルについての
好ましい置換基は、アミジノ、フッ素、ＳＯ_２ＮＨ_２またはＳＯ_２ＮＨＲである
。

【００１５】 ＡｒおよびＡｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、各々の場
合において、互いに独立して、好ましくは、非置換、フェニル、ナフチルまたは
ビフェニルであり、さらに好ましくは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−
イル、ピペリジン−１−イル、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホ
ンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンア
ミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、アミノメチル、アミ
ノエチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチル、アミノメチルオキシ、アミノエチルオキシまたはＲ^４およびさ
らにベンゾジオキソリルである。

【００１６】 ＡｒおよびＡｒ’は、従って、各々の場合において互いに独立して、極めて特
に好ましくは、例えば、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エ
チルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−
イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−
、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミ
ノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル
、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシ
フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−
またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フ
ェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミジノフェニル、７−アミジノ−２−ナフチル
、２’−アミジノビフェニル−３−イル、３−フルオロ−２’−スルファモイル
ビフェニル−４−イル、３−フルオロ−２’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモ
イルビフェニル−４−イル、２’−スルファモイルビフェニル−４−イル、２’
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル、ｏ−、ｍ−また
はｐ−（ピロリジン−１−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ピペリジン
−１−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−｛５−メチル［１，２，４］オキ
サジアゾール−３−イル｝フェニル、７−｛５−メチル［１，２，４］オキサジ
アゾール−３−イル）｝ナフト−２−イル、ｏ−、ｍ−またはｐ−｛５−オキソ
［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝フェニル、７−｛５−オキソ［１
，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝ナフト−２−イル、さらに好ましくは
２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロ
フェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−
ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または
３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５
−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−
アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−
、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニト
ロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，
３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−
トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨー
ドフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロ
ロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブ
ロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシ
フェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキ
シフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミド
フェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである。

【００１７】 Ｒ^３は、好ましくは、例えば、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＯＮ
Ｈ_２である。 Ｒ^４は、好ましくは、例えば、非置換−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（
＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ_２）_２であり、これはまた、Ｏ
Ｈ、

【化５】 により一置換することができ、極めて特に好ましくは非置換またはＯＨ置換−Ｃ
（＝ＮＨ）−ＮＨ_２または

【化６】 であり、 ｍは１または２であり、 ｎは好ましくは０または１である。

【化７】 は、

【化８】 または

【化９】 である。

【００１８】 式Ｉの化合物は、１つまたは２つ以上のキラルな中心を有することができ、従
って種々の立体異性体形態で存在することができる。式Ｉは、これらの形態をす
べて含む。

【００１９】 従って、本発明は、特に、式Ｉの化合物であって、前述の基の少なくとも１つ
が前に示した好ましい意味の１つである化合物に関する。化合物のいくつかの好
ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｉにより表すことができ、これは、式Ｉに対
応し、ここでさらに詳細には示していない基は、式Ｉに示す意味を有するが、こ
こで以下の通りである。

【００２０】 Ｉａにおいて、Ａｒは、Ｒ^４により一置換されたフェニル、ナフチルまたはビ
フェニルであり； Ｉｂにおいて、Ａｒ’は、ＳＯ_２ＮＨ_２またはＲ^４により一置換されたフェニ
ル、ナフチルまたはビフェニルであり； Ｉｃにおいて、Ａｒ、Ａｒ’は、各々の場合において互いに独立してＳＯ_２Ｎ
Ｈ_２またはＲ^４により一置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり
； Ｉｄにおいて、Ａｒ、Ａｒ’は、各々の場合において互いに独立して−ＣＯＮ
Ｒ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２またはＲ^４により一置換されたフェニル、ナフチルまたはビ
フェニルであり； Ｉｅにおいて、Ｒ^３は、Ｈ、Ｒ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり； Ｉｆにおいて、Ｒ^４は、ＳＯ_２ＮＨ_２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２または

【化１０】 であり；

【００２１】 Ｉｇにおいて、Ｒは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキ
ルあるいは３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、 Ｒ^１はＡｒであり、 Ｒ^２はＡｒ’であり、 Ｒ^３はＨ、Ｒ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、 Ａｒ、Ａｒ’は、各々の場合において互いに独立して−ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＨ _２ またはＲ^４により一置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり， Ｒ^４は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２または

【化１１】 であり、 Ａは、１〜４個のＣ原子を有するアルキルであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 ｍは１または２であり、 ｎは０または１であり、

【００２２】 Ｉｈにおいて、Ｒは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキ
ルあるいは３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、 Ｒ^１はＡｒであり、 Ｒ^２はＡｒ’であり、 Ｒ^３はＨ、Ｒ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、 Ａｒ、Ａｒ’は、各々の場合において互いに独立してＳＯ_２ＮＨ_２またはＲ^４に
より一置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり， Ｒ^４は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２または

【化１２】 であり、 Ａは、１〜４個のＣ原子を有するアルキルであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 ｍは１または２であり、 ｎは０または１であり；

【００２３】 Ｉｉにおいて、Ｒは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキ
ルあるいは３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、 Ｒ^１はＡｒであり、 Ｒ^２はＡｒ’であり、 Ｒ^３はＨ、Ｒ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、 Ａｒ、Ａｒ’は、各々の場合において互いに独立してＳＯ_２ＮＨＲまたはＲ^４に
より一置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェニルであるかまたはＮＨ_２置
換イソキノリニルであり、 Ｒ^４は、非置換またはＯＨ置換−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２または

【化１３】 であり、 Ａは、１〜４個のＣ原子を有するアルキルであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 ｍは１または２であり、 ｎは０または１である。

【００２４】 式Ｉの化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、それ自体知られて
いる方法、例えば文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie
［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）に記載されたそれ自体
知られている方法により、他の方法で、即ち知られており、述べた反応に適する
反応条件下で製造される。また、それ自体知られている変種の場合において用い
ることができるが、ここでは一層詳細には述べない。

【００２５】 出発物質はまた、所望により、これらが反応混合物から単離されることなく、
直ちにさらに反応して式Ｉの化合物を生成するように、その場で生成することが
できる。 式Ｉの化合物は、好ましくは、式Ｉの化合物を、溶媒化分解剤または水素添加
分解剤で処理することにより、これらの機能的誘導体を含まないようにすること
により得ることができる。

【００２６】 溶媒化分解または水素添加分解のための好ましい出発物質は、その他の点では
、式Ｉに対応するものであるが、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／ま
たはヒドロキシル基の代わりに対応する保護されたアミノ基および／またはヒド
ロキシル基、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりに、アミノ保護基、
特にＨＮ基の代わりに、Ｒ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ基を有し、および／
またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基、例えば式Ｉに対
応するものであるが、−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ”基（式中Ｒ”はヒド
ロキシル保護基である）を含むものである。 好ましい出発物質はまた、オキサジアゾール誘導体であり、これを、対応する
アミジノ化合物に転化することができる。

【００２７】 アミジノ基を、このオキサジアゾール誘導体から、例えば触媒（例えばラネー
ニッケル）の存在下で水素で処理することにより、解放することができる。適切
な溶媒は、以下に示すもの、特にアルコール、例えばメタノールまたはエタノー
ル、有機酸、例えば酢酸またはプロピオン酸、またはこれらの混合物である。原
則として、水素添加分解を、約０〜１００°の温度および約１〜２００バールの
圧力、好ましくは２０〜３０°（室温）および１〜１０バールにおいて実施する
。

【００２８】 オキサジアゾール基を、例えば、シアノ化合物とヒドロキシルアミンとの反応
およびホスゲン、ジアルキルカーボネート、クロルギ酸エステル、Ｎ，Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾールまたは無水酢酸との反応により導入する。 多くの−同一のまたは異なる−保護アミノおよび／またはヒドロキシル基はま
た、出発物質の分子中に存在することができる。存在する保護基が互いに異なる
場合には、多くの場合においてこれらを選択的に除去することができる。

【００２９】 「アミノ保護基」という表現は、一般的に知られており、化学反応からのアミ
ノ基を保護する（ブロッキングする）のに適するが、所望の化学反応を、分子中
の他の位置において実施した後に容易に除去できる基に関する。この種類の代表
的な基は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまた
はアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または一連の反応）の後
に除去されるため、これらの性質および大きさは、その他の点では重要ではない
；しかし、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。「アシ
ル基」という表現は、本方法に関連して最も広い意味で解釈されるべきである。
これは、脂肪族、アラリファティック(araliphatic)、芳香族または複素環式カ
ルボン酸またはスルホン酸および、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキ
シカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基から誘導されたアシル基を含
む。この種類のアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル
、ブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベン
ゾイルまたはトルイル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキ
シカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
、２−ヨードエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル、例えばＣＢＺ
（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ
；アリールスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ
およびＭｔｒ、これに加えてＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである
。

【００３０】 式Ｉの化合物のこれらの機能的誘導体からの解放は、−用いる保護基に依存し
て−例えば強酸を用いて、便宜的にＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかし他の
強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸ま
たはスルホン酸、例えばベンゼン−またはｐ−トルエンスルホン酸を用いて行う
。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、常に必要ではない。適切な不活性溶
媒は、好ましくは有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテト
ラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素
、例えばジクロロメタン、またさらにアルコール、例えばメタノール、エタノー
ルまたはイソプロパノール、およびまた水である。前述の溶媒の混合物も、加え
て適切である。ＴＦＡは、好ましくは他の溶媒を加えずに過剰量で、過塩素酸は
酢酸と７０％過塩素酸とを９：１の比率の混合物の形態で用いる。開裂のための
反応温度は、便宜的に約０〜約５０°である；反応は、好ましくは、１５〜３０
°（室温）で実施する。

【００３１】 基ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒを、例えば好ましくはジクロロメタン中のＴ
ＦＡを用いるか、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを１５〜３０°で用
いることにより除去することができる；ＦＭＯＣ基を、ＤＭＦ中のジメチルアミ
ン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％溶液を１５〜３０°で用い
て除去することができる。

【００３２】 水素添加分解的に除去できる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジル）を除去するか
、またはアミジノ基を、このオキサジアゾール誘導体から、例えば触媒（例えば
貴金属触媒、例えば便宜的に支持体、例えば炭素上のパラジウム）の存在下で水
素で処理することにより、解放することができる。ここで適切な溶媒は、前に示
したもの、特に例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、あるい
はアミド、例えばＤＭＦである。原則的に、水素添加分解は、約０〜１００°の
温度および約１〜２００バールの圧力、好ましくは２０〜３０°および１〜１０
バールにおいて生じる。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えば、メタノール中の５
〜１０％のＰｄ／Ｃ上または２０〜３０°においてメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ
／Ｃ上のギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、容易に生じる。

【００３３】 適切な不活性溶媒は、例えば、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベ
ンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン
、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、トリフルオロメチルベンゼン、クロロ
ホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノー
ル；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレング
リコールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチル
グリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム(diglyme)）；
ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸または酢酸；
ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢
酸エチルまたは述べた溶媒の混合物である。

【００３４】 ビフェニル−ＳＯ_２ＮＨ_２基を、好ましくは、このｔｅｒｔ−ブチル誘導体の
形態で用いる。ｔｅｒｔ−ブチル基は、例えば、不活性溶媒を添加してまたは添
加せずに、好ましくは少量のアニソール（１容量％）を添加して、ＴＦＡを用い
て除去される。

【００３５】 シアノ基は、例えばヒドロキシルアミンとの反応およびその後のＮ−ヒドロキ
シアミジンの水素での触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下での還元により、アミジノ
基に転化される。 式Ｉ（例えばＡｒ＝−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２で一置換されたフェニル）のアミ
ジンの製造のために、アンモニアをまたニトリルに加えることができる。この添
加は、好ましくは、ａ）Ｈ_２Ｓを用いてニトリルをチオアミドに転化し、これを
アルキル化剤、例えばＣＨ_３Ｉを用いて対応するＳ−アルキルイミドチオエステ
ルに転化し、この部分をＮＨ_３と反応させてアミジンを得るか、ｂ）ニトリルを
対応するイミドエステルに、アルコール、例えばエタノールを用いて、ＨＣｌの
存在下で転化し、これをアンモニアで処理するか、またはｃ）ニトリルをリチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、次に生成物を加水分解すること
により、それ自体知られている方法で多くの段階で実施する。

【００３６】 基Ｒ^１（ｎ＝０の場合）またはＲ^２を、ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ジン−４−オン系中に、Ｎ−アリール化（文献：Chan et al., Tetrahedron Let
ters 1998, 39, 2933ffおよび2941ff）により導入する。 従って、例えば、式（ＩＡ）の化合物を製造するために、式ＩＩ

【化１４】 式中、Ｒは請求項１に示した意味を有し、Ｒ^１およびＲ^３は、各々、アルキル化
することができない種類の基、例えばＲ^１については

【化１５】 により置換したフェニル、ベンジルまたはナフチル基である、 で表される化合物を、式ＩＩＩ

【化１６】 で表される化合物と反応させることができる。

【００３７】 これにより、式ＩＶ

【化１７】 で表される化合物が得られる。 これらを次にさらに反応させて、本発明の化合物を得る。 適切な溶媒は、前述のものである。反応を、例えば、Ｃｕ（ＩＩ）（ＯＡｃ） _２ の存在下で実施する。用いる条件に依存して、反応時間は、数分間〜１４日間
であり、反応温度は、約０°〜１５０°、通常１５°〜８０°である。

【００３８】 同様に、Ｒ^２はまた、第１にジヒドロイミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−
４−オン系中に導入し、次に式（Ｖ）

【化１８】 式中、Ｒは請求項１に示した意味を有し、Ｒ^２およびＲ^３は、各々、アルキル化
することができない種類の基である、 で表される化合物を、式ＶＩ Ｒ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｌ ＶＩ で表される化合物と反応させることができる。

【００３９】 式ＶＩの化合物において、ｎは１であり、Ｒ^１はアルキル化することができな
い基、例えば５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルにより置換
されたフェニル基であり、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離または反応性の機能的
に修飾されたＯＨ基である。 Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性の修飾されたＯＨ基、例えば
活性化エステル、イミダゾリドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホ
ニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を
有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスル
ホニルオキシ）である。

【００４０】 この方法により、式（ＩＡ）および／または（ＩＢ）の化合物が得られる。 式ＩＩ（式中ｎは０である）の化合物を、式ＶＩＩ

【化１９】 で表される化合物と反応させると、式ＶＩＩＩ

【化２０】 で表される化合物が得られる。

【００４１】 式ＶＩＩＩで表される化合物の式ＩＸ

【化２１】 で表される化合物とのその後の反応により、式Ｘ

【化２２】 で表される化合物が得られる。 その後、ｔｅｒｔ−ブチル基を開裂除去し、オキシジアゾール基をアミジノ基
に転化することにより、式Ｉの化合物が得られる。

【００４２】 さらに、１つまたは２つ以上の基Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２および／またはＲ^３を１つま
たは２つ以上の基Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２および／またはＲ^３に転化することにより、例
えばアミノ基をアシル化するかまたはニトロ基を、（例えば不活性溶媒、例えば
メタノールまたはエタノール中での、ラネーニッケルまたはＰｄ−炭素上での水
素化により）アミノ基に還元することにより、式Ｉで表される化合物を式Ｉで表
される他の化合物に転化することができる。 エステルを、例えば０〜１００°の温度で、酢酸を用いるかまたは水、水−Ｔ
ＨＦまたは水−ジオキサン中のＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、加水分解するこ
とができる。

【００４３】 さらに、遊離アミノ基を、酸塩化物または無水物を用いて一般的な方法でアシ
ル化するか、あるいは非置換または置換ハロゲン化アルキルを、便宜的に不活性
溶媒、例えばジクロロメタンまたはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばト
リエチルアミンまたはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０°の温度で用いてア
ルキル化することができる。

【００４４】 式Ｉの塩基を、酸を用いて、例えば等量の塩基と等量の酸とを不活性溶媒、例
えばエタノール中で反応させ、その後蒸発させることにより、関連する酸付加塩
に転化することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る
塩を生成するものである。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素
酸(hydrohalic acid)、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリ
ン酸、スルファミン酸、これに加えて有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファ
ティック、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸ま
たは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン
酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、
クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン
−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−および
−ジスルホン酸、およびラウリルスルホン酸を用いることができる。生理学的に
許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉの化合物の単離および／ま
たは精製のために用いることができる。

【００４５】 他方、式Ｉの化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土
類金属塩、あるいは対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化または炭酸
ナトリウムまたはカリウム）を用いて転化することができる。 生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンもまた、用いること
ができる。 本発明の式Ｉの化合物は、これらの分子構造により、キラルであることができ
、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従って、これらは、ラセミ
体または光学的に活性な形態で存在することができる。

【００４６】 本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が異なり得るため、
鏡像体を用いることが望ましい。これらの場合において、最終生成物または他に
中間体さえも、当業者に知られている化学的または物理的方法により、鏡像体化
合物に分離することができるか、さらにはそれ自体合成において用いることがで
きる。

【００４７】 ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが混合物から、光学的に活
性な分解剤との反応により生成する。適切な分解剤は、例えば、光学的に活性な
酸、例えば酒石酸のＲおよびＳ型、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マ
ンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にＮ保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロ
リンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳
スルホン酸である。光学的に活性な分解剤（例えばジニトロベンゾイルフェニル
グリシン、三酢酸セルロースあるいはシリカゲルに付着した炭水化物の他の誘導
体またはキラル誘導体化メタクリレート重合体）の補助での鏡像体のクロマトグ
ラフィー分割もまた、有利である。このための適切な溶離剤は、水性またはアル
コール性溶媒混合物、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの例
えば８２：１５：３の比率である。

【００４８】 本発明は、さらに、式Ｉの化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得
る塩の、医薬製剤の製造の、特に非化学的方法での使用に関する。これに関連し
て、これらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体賦形剤または
補助剤と共に、および適切であれば１種または２種以上の他の活性化合物と組み
合わせて、適切な投与形態とすることができる。 本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはこの薬学的に
許容し得る塩の１種を含む医薬製剤に関する。

【００４９】 これらの製剤は、ヒト用のまたは動物用医薬品における医薬として用いること
ができる。可能な賦形剤は、腸内（例えば経口）または非経口投与あるいは局所
的適用に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物
油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三
酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。特に錠剤、丸薬、糖被覆錠
剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、果汁または点滴薬が、経口投与のために
用いられ、座剤が直腸内投与のために用いられ、溶液、好ましくは油状または水
性溶液、これに加えて懸濁液、エマルジョンまたはインプラントが、非経口投与
のために用いられ、軟膏、クリームまたは粉末が、局所的適用のために用いられ
る。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例
えば、注入製剤の生成のために用いる。示した製剤は、滅菌することができ、お
よび／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳
化剤、浸透圧を生じさせる塩、緩衝物質、着色剤、風味剤および／または１種ま
たは２種以上の他の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンを含むこ
とができる。

【００５０】 式Ｉの化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩を、血栓塞栓障害、例え
ば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、脳卒中、狭心症、血管形成後の再狭窄お
よび間欠性跛行の抑制および防止において用いることができる。

【００５１】 これに関して、原則として、本発明の物質は、好ましくは、投与単位あたり約
１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好まし
くは、体重１ｋｇあたり約０．０２〜１０ｍｇである。各患者に対する特定の用
量は、すべての類の要因に依存するが、例えば、用いる特定の化合物の効能、年
齢、体重、健康の一般的状態、性別、食事、投与の時間および経路、並びに排出
速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の障害の重篤度に依存する。
経口投与が好ましい。

【００５２】 上記および下記において、すべての温度は、℃で示す。以下の例において、「
一般的精製(work-up)」は、以下のことを意味する：水を加え、所要に応じて混
合物を、所要に応じて最終生成物の構成に依存して、２〜１０のｐＨに調整し、
酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、抽出物を分離除去し、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー
により、および／または結晶により精製する。シリカゲル上のＲ_ｆ値；溶離剤：
酢酸エチル／メタノール９：１。 質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ^＋ ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）^＋

【００５３】例１ １４０ｍｌのイソブチル酸および２５０ｍｌの発煙塩酸を、５０．０ｇの３，
４−ジアミノ−２−クロロピリジンに加えた。反応混合物を、還流下で７日間加
熱した。これを氷水中に注入し、堆積した沈殿物を分離除去し、２−イソプロピ
ル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（「ＡＢ」）
、融点３１０〜３１１°（分解）、ＥＩ １７７が得られた。

【化２３】

【００５４】 「ＡＢ」と４−クロロ−２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リジンとの混合物が、母液中に見出された。 ０．８７７ｇの「ＡＢ」および３０ｍｌのＤＭＦ中の０．６９１ｇの炭酸カリ
ウムの溶液を、室温で３０分間かきまぜた。１．５ｇの３−（３−ブロモメチル
フェニル）−５−メチル［１，２，４］オキサジアゾールを加え、混合物を、１
６時間かきまぜ、一般的な方法で精製した。シリカゲル上のクロマトグラフィー
の後、２種の位置異性体ジアルキル化生成物に加えて、化合物２−イソプロピル
−３−［３−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジ
ル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（「ＣＡ」）が得られ
た。

【化２４】

【００５５】 他の方法により、以下のようにして、「ＣＡ」が得られる（Mederski et al.,
J. Med. Chem. 1994, 1632 ffと同様に）： ３，４−ジアミノ−２−クロロピリジンと無水イソブチル酸とを反応させて、Ｎ
−（４−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）イソブチルアミドを得た。そ
の後の３−（３−ブロモメチルフェニル）−５−メチル［１，２，４］オキサジ
アゾールとの反応により、４−クロロ−２−イソプロピル−３−［３−（５−メ
チル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジンとＮ−（４−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）
−Ｎ−［３−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジ
ル］−イソブチルアミドとの混合物が得られた。両方の化合物を反応させて、「
ＣＡ」を得た。

【００５６】 １０ｍｌのＤＭＦ中の０．４ｇの「ＣＡ」の溶液を、０．５ｇの式ＩＩＩの化
合物、５０ｍｌのジクロロメタン中の２５８ｍｇのＣｕ（ＩＩ）（ＯＡｃ）_２お
よび１ｇの分子ふるい（０．４ｎｍ）と混合し、混合物を室温で４日間かきまぜ
た。

【００５７】 分子ふるいを除去し、一般的な精製により、化合物２−イソプロピル−３−［
（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−５−（
３−シアノフェニル）−３，５−ジヒドロイミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−
４−オン（「ＢＣ１］）、３４５ｍｇ、融点１６８°、ＥＩ ４５０が得られた
。

【化２５】

【００５８】 ３３０ｍｇのＢＣ１を２０ｍｌのエタノールに懸濁させ、次に４９０ｍｇの重
炭酸ナトリウムおよび４０７ｍｇの塩化ヒドロキシルアンモニウムを連続的に加
えた。さらに２ｍｌの水を加えた後、混合物を還流下で５時間沸騰させた。５０
ｍｌの氷水を加え、一般的な精製により、２８０ｍｇの２−イソプロピル−３−
［（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−５−
（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノフェニル）−３，５−ジヒドロイミダゾ−［４，
５−ｃ］ピリジン−４−オン（「ＢＣ２」）、ＥＩ ４８３を得た。

【００５９】 同様に、化合物２−イソプロピル−３−（７−シアノナフト−２−イルメチル
）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−オンが、化合物「ＡＢ」と
２−ブロモメチル−７−シアノナフタレンとの反応およびその後の精製により得
られた。前述の式ＩＩＩの化合物との同様の反応により、化合物２−イソプロピ
ル−３−（７−シアノナフト−２−イルメチル）−５−（３−シアノフェニル）
−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、ＥＩ：［Ｍ^＋ ］４４３（７４％）、１６６（１００％）が得られた。 その後の塩化ヒドロキシルアンモニウムとの反応により、２−イソプロピル−
３−（７−Ｎ−ヒドロキシアミジノナフト−２−イルメチル）−５−（３−Ｎ−
ヒドロキシアミジノフェニル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ジン−４−オン、ＥＩ：［Ｍ^＋］５０９（８％）、１６６（１００％）が得られ
た。

【００６０】例２ ０．２７ｇの「ＢＣ２」を２０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を、１００ｍ
ｇのラネーニッケルおよび１滴の酢酸と混合し、混合物を室温で８時間水素化し
た。触媒を濾別し、溶媒を除去し、化合物２−イソプロピル−３−（３−アミジ
ノベンジル）−５−（３−アミジノフェニル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４
，５−ｃ］ピリジン−４−オン、ＦＡＢ ４２８を得た。 表１に列挙した式IＡで表される化合物２〜６５を、例１および／または２と
同様にして得た。

【化２６】

【００６１】

【表１】

【００６２】

【表２】

【００６３】

【表３】

【００６４】 （１）＝３−アミジノフェニル； （２）＝２−アミノスルホニルフェニル； （３）＝７−アミジノナフト−２−イル； （４）＝

【化２７】 （５）＝

【化２８】 （６）＝３−［（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）
フェニル； （７）＝２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル； （８）＝３−アミノカルボニルフェニル； （９）＝３−シアノフェニル； （１０）＝７−［（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル
）ナフト−２−イル； （１１）＝４−ブロモフェニル； （１２）＝３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル； （１３）＝３−アミノスルホニルフェニル； （１４）＝シクロペンチルメチル； （１５）＝１−アミノイソキノリン−７−イル； （１６）＝３−Ｎ−ヒドロキシアミジノフェニル； Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；Ｂｕ＝ｎ−ブチル；ｔ
−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；ｉｓｏ−Ｂｕ＝イソブチル；Ｐｅ＝ペンチル。

【００６５】 以下の例は、医薬製剤に関する。 例Ａ：注射ビン １００ｇの式Ｉの活性化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、
３ｌの二重蒸留水中で２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌濾過し、注
射ビン中に分配し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封した。各々の注射ビ
ンは、５ｍｇの活性化合物を含む。

【００６６】 例Ｂ：座剤 ２０ｇの式Ｉの活性化合物の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００
ｇのココアバターと溶融させ、型中に注入し、放冷した。各々の座剤は、２０ｍ
ｇの活性化合物を含む。

【００６７】 例Ｃ：溶液 １ｇの式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、２８．４
８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９
４０ｍｌの二重蒸留水に溶解した溶液を調製した。これをｐＨ６．８に調整し、
１ｌに作成し、照射により滅菌した。この溶液を、点眼剤の形態で用いることが
できる。

【００６８】 例Ｄ：軟膏 ５００ｍｇの式Ｉの活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混
合した。

【００６９】 例Ｅ：錠剤 １ｋｇの式Ｉの活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデ
ンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混
合物を、一般的な方法で圧縮して錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性化合物
を含むようにした。

【００７０】 例Ｆ：糖で被覆した錠剤 例Ｅと同様に、錠剤を圧縮し、次にスクロース、ジャガイモデンプン、タルク
、トラガカントおよび着色剤の被覆を用いて一般的な方法で被覆した。

【００７１】 例Ｇ：カプセル ２ｋｇの式Ｉの活性化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に、一般的方法で分配
して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むようにした。

【００７２】 例Ｈ：アンプル １ｋｇの式Ｉの活性化合物を６０ｌの二重蒸留水に溶解した溶液を、無菌濾過
し、アンプル中に分配し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封した。各アン
プルは、１０ｍｇの活性化合物を含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 メデルスキー， ヴェルナー ドイツ連邦共和国 デー−64390 エルツ ハウゼン、アム オーレンベルク 29 (72)発明者 ユラスツィク， ホルスト ドイツ連邦共和国 デー−64342 ゼーハ イム、クライナー リンク 14 (72)発明者 ヴルツィガー， ハンス ドイツ連邦共和国 デー−64291 ダルム シュタット、グラインシュトラーセ ７ベ ー (72)発明者 ツァクラキディス， クリストス ドイツ連邦共和国 デー−69469 ヴァイ ンハイム、ローゼンブルンネンシュトラー セ 25 (72)発明者 ドルシュ， ディーター ドイツ連邦共和国 デー−64372 オベー ル−ラムシュタット、ケーニッヒスベルガ ー シュトラーセ 17アー (72)発明者 ベルノタート−ダニエロウスキー， サビ ーネ ドイツ連邦共和国 デー−61231 バッド ノイハイム、リービックシュトラーセ ５ (72)発明者 メルツァー， グイド ドイツ連邦共和国 デー−65719 ホフハ イム、メリケシュトラーセ ６ (72)発明者 アンザリ， ソヘイラ ドイツ連邦共和国 デー−64342 ゼーハ イム、アム アルテン ベルク 13 Ｆターム(参考） 4C065 AA05 BB06 CC01 DD03 EE02 HH09 JJ04 KK09 PP03 PP09 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 MA01 MA04 ZA40 ZA45 ZA54 ZB11

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 式中、 ＲはＨあるいは１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルあるい
   は３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、 Ｒ^１はＡｒであり、 Ｒ^２はＡｒ’であり、 Ｒ^３はＨ、Ｒ、Ｒ^４、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＯＮＨ_２であ
   り、 Ａｒ、Ａｒ’はフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、各々の場合におい
   て互いに独立して、非置換であるかまたは、Ｒ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、
   ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲ_２、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イ
   ル、ベンジルオキシ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ、ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＣＯＮＨ
   Ｒ、−ＣＯＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨＲ、−（Ｃ
   Ｈ_２）_ｎ−ＮＲ_２、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ_２、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨＲ
   、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_２、Ｒ^４で、または一緒に−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ
   −で一、二または三置換されているかまたはＮＨ_２置換イソキノリニルであり、
   Ｒ^４は、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＨにより、または従来のアミノ保護基によ
   り非置換または一置換された−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ
   Ｈ_２または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ_２）_２ 、 【化２】 であり、 Ａは１〜４個のＣ原子を有するアルキルであり、 ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 ｍは１または２であり、 ｎは０または１である、 で表される化合物およびこれらの塩および溶媒化合物。
2. 【請求項２】 ａ）２−イソプロピル−３−（３−アミジノベンジル）−５
   −（３−アミジノフェニル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ
   ン−４−オンおよびこれらの塩である、請求項１に記載の化合物およびこの塩お
   よび溶媒化合物。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこれらの塩の製造方法
   において、 ａ）これらを、 ｉ）アミジノ基を、このオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導
   体から、水素添加分解または溶媒化分解により解放し、 ｉｉ）溶媒化分解剤または水素添加分解剤で処理するかまたは従来の保護され
   た基により保護されたアミノ基を解放することにより、従来のアミノ保護基を水
   素で置換する ことにより、溶媒化分解剤または水素添加分解剤で処理することにより、これら
   の機能的誘導体を含まないようにすること、または ｂ）式Ｉの化合物において、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２および／またはＲ^３の１つまたは２
   つ以上の基を、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２および／またはＲ^３の１つまたは２つ以上の基に
   、例えば ｉ）エステル基をカルボキシル基に加水分解し、 ｉｉ）ニトロ基を還元し、 ｉｉｉ）アミノ基をアシル化し、 ｉｖ）シアノ基をアミジノ基に転化する ことにより、転化すること、および／または ｃ）式Ｉの塩基または酸を、この塩の１つに転化すること を特徴とする、前記方法。
4. 【請求項４】 医薬製剤の製造方法において、 請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩の
   １つを、少なくとも１つの固体、液体または半液体賦形剤または補助剤と共に適
   切な投与形態とすることを特徴とする、前記方法。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の少なくとも１種および／ま
   たはこの生理学的に許容し得る塩の１種を含むことを特徴とする、医薬製剤。
6. 【請求項６】 薬学的に活性な化合物としての、請求項１に記載の式Ｉの化
   合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩。
7. 【請求項７】 血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、脳卒中、狭心症、血管
   形成後の再狭窄および間欠性跛行の抑制のための、請求項１に記載の式Ｉの化合
   物およびこれらの生理学的に許容し得る塩。
8. 【請求項８】 凝固因子Ｘａの阻害剤としての、請求項１に記載の式Ｉの医
   薬およびこれらの生理学的に許容し得る塩。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはこれらの生理
   学的に許容し得る塩の、医薬の製造への使用。
10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはこれらの生
    理学的に許容し得る塩の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、脳卒中、狭心症
    、血管形成後の再狭窄および間欠性跛行の抑制における使用。