JP2002531547A

JP2002531547A - Ｎ置換されている２−シアノピロリジン

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Publication number: JP2002531547A
Application number: JP2000586689A
Authority: JP
Inventors: エドウィン・バーナード・ビルハウアー
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1998-12-10
Filing date: 1999-12-09
Publication date: 2002-09-24
Anticipated expiration: 2019-12-09
Also published as: FR08C0005I2; PE20001317A1; MY123244A; KR100509311B1; IL143091A0; CN1160330C; CA2350609A1; LU91409I2; LU91435I2; TW509674B; NO2008001I2; HK1040394A1; DE69927844T2; CN1329593A; CY1105355T1; SK286635B6; UY25843A1; ATE307112T1; CY2008011I2; HU226769B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、遊離型または酸付加塩型での、式（Ｉ）：【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ＤＰＰ−IVにより媒介される状態を処置するのに有効である、新た
なジペプチジルペプチダーゼ−IV(ＤＰＰ−IV)阻害剤を提供する。ごく最近、Ｄ
ＰＰ−IVは、グルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)を不活性化する原因となる
ことが発見された。ＧＬＰ−１は、膵臓のインシュリン分泌の主要な刺激物質で
あって、グルコース処理に対して直接的で有益な効果を有することから、ＤＰＰ
−IV阻害は、インシュリン非依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)のような状態を処置する
ための興味ある方法を表わすらしい。

【０００２】本発明は、遊離型または酸付加塩型での、式Ｉ：

【化３】［式中、Ｒは、置換アダマンチルであり；およびｎは、０〜３である。］の新規Ｎ−(置換グリシル)−２−シアノピロリジンに関する。

【０００３】式Ｉの化合物は、遊離型または酸付加塩型で存在し得る。薬学的に許容され得
る（すなわち、非毒性で生理学的に許容され得る）塩が好ましいが、他の塩もま
た、例えば、本発明の化合物を単離または精製するのに有用である。好ましい酸
付加塩は塩酸塩であるが、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、乳酸お
よび酢酸の塩もまた利用することができる。

【０００４】本発明の化合物は、光学活性異性体型またはジアステレオ異性体型で存在し得
、クロマトグラフィーのような従来の技術により分離および回収することができ
る。

【０００５】本発明を記載するために使用する様々な用語の定義を以下に列挙する。これら
の定義は、個々に、またはより大きなグループの一部として、具体例で特に限定
しない限り、本明細書中で使用する用語に適用する。

【０００６】「アルキル」という用語は、１個〜１０個の炭素原子、好ましくは１個〜７個
の炭素原子、最も好ましくは１個〜５個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝
鎖状の炭化水素基をいう。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等が
含まれる。

【０００７】「アルカノイル」という用語は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−をいう。

【０００８】「置換アダマンチル」という用語は、アルキル、−ＯＲ_１もしくは−ＮＲ_２Ｒ _３（ここで、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、水素、アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８
アルカノイル)、カルバミルである。）、または−ＣＯ−ＮＲ_４Ｒ_５（ここで、
Ｒ_４およびＲ_５は独立して、アルキル、置換されていないアリールもしくは置換
されているアリールであって、Ｒ_４およびＲ_５の一方は加えて、水素であるか、
またはＲ_４およびＲ_５は一緒になって、Ｃ_２−Ｃ_７アルキレンを表わす。）から
選択される、１つ以上の、例えば、２つの置換基で置換されているアダマンチル
、すなわち、１−または２−アダマンチルをいう。

【０００９】「アリール」という用語は、フェニルを表わすのが好ましい。置換フェニルは
、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択
される、１つ以上の、例えば、２つの置換基で置換されているフェニルであるの
が好ましい。

【００１０】「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−をいう。

【００１１】「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
をいう。

【００１２】「アルキレン」という用語は、２個〜７個の炭素原子、好ましくは３個〜６個
の炭素原子、最も好ましくは５個の炭素原子からなる直鎖状の橋かけをいう。

【００１３】本発明の好ましい化合物群は、アダマンチル上の置換基が橋頭または橋頭に隣
接したメチレンで結合する式Ｉの化合物である。グリシル−２−シアノピロリジ
ン部分が橋頭に結合する式Ｉの化合物では、アダマンチル上のＲ'置換基は、３
−ヒドロキシであるのが好ましい。グリシル−２−シアノピロリジン部分が橋頭
に隣接したメチレンで結合する式Ｉの化合物では、アダマンチル上のＲ'置換基
は、５−ヒドロキシであるのが好ましい。

【００１４】本発明はとりわけ、遊離型または薬学的に許容され得る酸付加塩型での、式（
ＩＡ）または（ＩＢ）：

【化４】［式中、Ｒ'は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカノイルオキシ
、またはＲ_５Ｒ_４Ｎ−ＣＯ−Ｏ−（ここで、Ｒ_４およびＲ_５は独立して、Ｃ_１−
Ｃ_７アルキル、または置換されていないフェニル、もしくはＣ_１−Ｃ_７アルキル
、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される置
換基で置換されているフェニルであって、Ｒ_４は加えて、水素であるか；または
Ｒ_４およびＲ_５は一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_６アルキレンを表わす。）を表わし；
およびＲ''は、水素を表わすか；またはＲ'およびＲ''は独立して、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルを表わす。］の化合物に関する。

【００１５】本発明の化合物は、例えば、反応性(２−シアノピロリジノ)カルボニルメチレ
ン化合物を適当な置換アミンと結合させることを含んでなる方法により製造する
ことができ；より詳しくは、式Ｉの化合物の製造のために、その方法は、式II：

【化５】［式中、Ｙは、反応基（好ましくは、臭素、塩素またはヨウ素といったようなハ
ロゲン）である。］の化合物を、式III：ＮＨ_２(ＣＨ_２)_ｎ−Ｒ III ［式中、Ｒは、上に定義した通りである。］の化合物と反応させて、その結果得られた式Ｉの化合物を遊離型または酸付加塩
型で回収することを含んでなる。

【００１６】本発明の方法は、従来の方法で行うことができる。例えば、式IIの化合物を、
１当量〜３当量、好ましくは３当量の式IIIの第一級アミンと反応させる。その
反応は、便利には、塩化メチレンのような不活性有機溶媒、またはテトラヒドロ
フランのような環状エーテルの存在下に行う。その温度は、約０℃〜約３５℃、
好ましくは約０℃〜約２５℃の間であるのが好ましい。

【００１７】本発明の化合物は、反応混合物から単離して、従来の方法で、例えば、クロマ
トグラフィーにより精製することができる。

【００１８】出発物質もまた、従来の方法で製造することができる。式IIの化合物は、次の
２段階反応スキーム：

【化６】により製造することができる。

【００１９】段階１は、式IVのピロリジンと、臭化ブロモアセチルまたは塩化クロロアセチ
ルといったような、僅かにモル過剰のハロゲン化ハロアセチル、および炭酸カリ
ウムまたはトリエチルアミンといったような塩基との反応を伴う。その反応は、
便利には、テトラヒドロフラン、または塩化メチレンのような塩素化脂肪族炭化
水素といったような不活性有機溶媒の存在下、約０℃〜約２５℃の温度、好まし
くは約０℃〜約１５℃の温度で行う。

【００２０】段階２は、段階１で製造した式Ｖの化合物の、１当量〜２当量の無水トリフル
オロ酢酸(ＴＦＡＡ)での脱水に関する。その脱水は、テトラヒドロフラン、また
は塩化メチレンのような塩素化脂肪族炭化水素といったような不活性有機溶媒の
存在下、約０℃〜約２５℃の温度、好ましくは約０℃〜約１５℃の温度で行うの
が好ましい。

【００２１】その製造を本明細書中に詳しく記載しない限り、出発物質として使用する化合
物は既知であり、または既知の方法で、もしくは既知の方法に似ている方法で、
もしくは実施例に記載する方法に似ている方法で、既知の化合物から製造するこ
とができる。

【００２２】例えば、式IIIの第一級アミン化合物は既知であり、文献、例えば、Ｋhim. −
Ｆarm. Ｚh.（１９８６），２０（７），８１０−１５に記されている手順によ
り製造することができる。

【００２３】最終的には、本発明の化合物を、遊離型で、または塩を形成する基が存在する
ならば、その塩として得る。

【００２４】塩基性基を有する本発明の化合物は、酸付加塩、とりわけ、薬学的に許容され
得る酸付加塩に転換することができる。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸
、リン酸もしくはハロゲン化水素酸といったような無機酸と、または有機カルボ
ン酸と形成される。塩酸と形成される塩が好ましい。

【００２５】遊離化合物とそれらの塩の形態での化合物との間の密接な関係から考えて、こ
れに関連して化合物を言及する時はいつでも、そのようなものが状況下に可能ま
たは適当であるとすれば、対応する塩もまた意図する。

【００２６】それらの塩を含め、化合物はまた、それらの水和物の形態で得ることもでき、
またはそれらの結晶化に使用する他の溶媒が含まれる。

【００２７】本発明にはまた、薬学的に許容され得る担体または希釈剤、および治療上有効
な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る酸付加塩を含んでなる、
例えば、ＤＰＰ−IVを阻害するのに有用な医薬組成物も含まれる。

【００２８】さらにまた別の態様において、本発明は、ＤＰＰ−IVを阻害する方法であって
、そのような処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容され得る酸付加塩の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法を提供
する。

【００２９】さらなる態様において、本発明は、ＤＰＰ−IVの阻害により媒介される状態を
処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、上記の式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容され得る酸付加塩の治療上有効な量を投与する
ことを含んでなる方法を提供する。

【００３０】本発明はまた、例えば、高レベルのＤＰＰ−IVと関連のある疾患または状態の
予防または処置を目的とした薬剤の製造のための、本発明による化合物、または
その薬学的に許容され得る塩の使用にも関する。

【００３１】上に示したように、式Ｉの化合物、およびそれらの対応する薬学的に許容され
得る酸付加塩は全て、ＤＰＰ−IVを阻害するのに有用である。試験化合物がヒト
結腸癌細胞抽出物由来のＤＰＰ−IV活性を阻害する能力を測定するＣaco−２Ｄ
ＰＰ−IVアッセイを使用して、式Ｉの化合物、およびそれらの対応する薬学的に
許容され得る酸付加塩がＤＰＰ−IVを阻害する能力を実証することができる。ヒ
ト結腸癌セルラインＣaco−２は、Ａmerican Ｔype Ｃulture Ｃollection（Ａ
ＴＣＣＨＴＢ３７）から入手した。ＤＰＰ−IV発現を誘発するための細胞分化
は、ＲeisherらによりＰroc. Ｎatl. Ａcad. Ｓci.，第９０巻，５７５７頁−５
７６１頁（１９９３）で「Ｉncreased expression of intestinal cell line Ｃ
aco−２」と題された論文に記載されているようにして実施された。細胞抽出物
を、１０mＭＴris ＨＣl、０.１５ＭＮaＣl、０.０４t.i.u. アプロチニン、
０.５％ nonidet−Ｐ４０、pＨ８.０に可溶化した細胞から調製し、これを４℃
にて３５,０００ｇで３０分間遠心分離して、細胞片を除去する。アッセイ緩衝
液（２５mＭＴris ＨＣl pＨ７.４、１４０mＭＮaＣl、１０mＭＫＣl、１％
ウシ血清アルブミン）中、最終容積１２５μlまで希釈した可溶化Ｃaco−２タ
ンパク質２０μgをマイクロタイタープレートのウェルに加えることにより、ア
ッセイを行う。室温で６０分間インキュベーションした後、１mＭ基質（Ｈ−ア
ラニン−プロリン−pＮＡ；pＮＡは、p−ニトロアニリンである。）２５μlを加
えることにより、反応を開始させる。その反応を室温で１０分間行い、この時間
が経過した後、１９μl容積の２５％氷酢酸を加えて、その反応を停止させる。
典型的には、試験化合物を添加物３０μlとして加えて、アッセイ緩衝液の容積
を９５μlまで減少させる。アッセイ緩衝液中の遊離pＮＡの０−５００μＭ溶
液を使用して、遊離p−ニトロアニリンの標準曲線を作成する。作成した曲線は
直線であって、基質消費の補間法（切断される基質nmoles／分での触媒活性）に
使用する。吸光度をＭolecular Ｄevices ＵＶＭax マイクロタイタープレート
読取装置にて４０５nmで測定することにより、終点を測定する。

【００３２】４つのパラメーターのロジスティック関数を使用して、ＩＣ_５０として表わさ
れる、ＤＰＰ−IV阻害剤としての試験化合物の効力を８ポイントの用量−応答曲
線から計算する。

【００３３】次のＩＣ_５０を得た。

【表１】

【００３４】ＫubotaらによりＣlin. Ｅxp. Ｉmmunol.，第８９巻，１９２頁−１９７頁（
１９９２）で「Ｉnvolvement of dipeptidylpeptidase IV in an in vivo immun
e response」と題された論文に記載されているアッセイの変更版を使用して、ヒ
トおよびラット血漿中でのＤＰＰ−IV活性に対する試験化合物の効果を測定する
ことにより、式Ｉの化合物、およびそれらの対応する薬学的に許容され得る酸付
加塩がＤＰＰ−IVを阻害する能力をまた測定することもできる。簡単に言えば、
血漿５μlを９６ウェルの平底マイクロタイタープレート（Ｆalcon）に加えた後
、インキュベーション緩衝液（２５mＭＨＥＰＥＳ、１４０mＭＮaＣl、１％
ＲＩＡグレードＢＳＡ、pＨ７.８）中の８０mＭＭgＣl_２５μlを加える。室
温で６０分間インキュベーションした後、０.１mＭ基質（Ｈ−グリシン−プロ
リン−ＡＭＣ；ＡＭＣは、７−アミノ−４−メチルクマリンである。）を含むイ
ンキュベーション緩衝液１０μlを加えることにより、反応を開始させる。その
プレートをアルミニウムホイルで覆って（または暗所に保持して）、室温で２０
分間インキュベートする。２０分間反応させた後、Ｃyto Ｆluor ２３５０蛍光
計（励起３８０nm、発光４６０nm；感度設定４）を使用して、蛍光を測定す
る。典型的には、試験化合物を添加物２μlとして加えて、アッセイ緩衝液の容
積を１３μlまで減少させる。アッセイ緩衝液中のＡＭＣの０−５０μＭ溶液を
使用して、遊離ＡＭＣの蛍光−濃度曲線を作成する。作成した曲線は直線であっ
て、基質消費の補間法（切断される基質nmoles／分での触媒活性）に使用する。
前述のアッセイでのように、４つのパラメーターのロジスティック関数を使用し
て、ＩＣ_５０として表わされる、ＤＰＰ−IV阻害剤としての試験化合物の効力を
８ポイントの用量−応答曲線から計算する。

【００３５】次のＩＣ_５０を得た。

【表２】

【００３６】ＤＰＰ−IVを阻害するそれらの能力から考えて、式Ｉの化合物、およびそれら
の対応する薬学的に許容され得る酸付加塩は、ＤＰＰ−IVの阻害により媒介され
る状態を処置するのに有用である。文献での上記事項および研究結果に基づいて
、本明細書中に開示する化合物は、インシュリン非依存性糖尿病、関節炎、肥満
、同種移植片移植およびカルシトニン骨粗鬆症といったような状態の処置に有用
であることが予想される。加えて、（ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２といったよう
な）グルカゴン様ペプチドの役割、およびＤＰＰ−IVの阻害とのそれらの関連に
基づいて、本明細書中に開示する化合物は、例えば、鎮痛または不安緩解効果を
もたらすのに、または術後異化作用変化およびストレスに対するホルモン応答を
和らげるのに、または心筋梗塞後の死亡率および罹患率を減少させるのに、また
はＧＬＰ−１および／またはＧＬＰ−２レベルにより媒介され得る、上記の効果
に関係のある状態の処置において有用であることが予想される。

【００３７】より具体的には、例えば、式Ｉの化合物、およびそれらの対応する薬学的に許
容され得る酸付加塩は、経口グルコース負荷に対する初期のインシュリン応答を
改善し、従って、インシュリン非依存性糖尿病を処置するのに有用である。式Ｉ
の化合物、およびそれらの対応する薬学的に許容され得る酸付加塩が、経口グル
コース負荷に対する初期のインシュリン応答を改善する能力は、次の方法により
、インシュリン耐性ラットにおいて測定することができる。

【００３８】高脂食（飽和脂肪＝カロリー５７％）を２週間−３週間与えた雄のＳprague−
Ｄawleyラットを試験日に約２時間絶食させ、８−１０のグループに分けて、Ｃ
ＭＣ中の試験化合物を１０μmol／kgで経口投与した。試験化合物を試験動物の
胃に直接投与してから３０分後、経口グルコース溶液を１ｇ／kgで投与した。様
々な時点で慢性頸静脈カテーテルから得られた血液試料を、血漿グルコースおよ
び免疫反応性インシュリン(ＩＲＩ)濃度、および血漿ＤＰＰ−IV活性に関して分
析した。Ｌinco Ｒesearch（Ｓt. Ｌouis，ＭＯ）から入手した特異的な抗ラッ
トインシュリン抗体を使用して、血漿インシュリンレベルを二重抗体放射線免疫
アッセイ(ＲＩＡ)法によりアッセイした。そのＲＩＡは、５％未満のイントラお
よびインターアッセイ変更で０.５μＵ／mlの検出下限を有する。データを対照
動物の平均の増大％として表わす。経口投与すると、試験した化合物は各々、初
期のインシュリン応答を増幅して、インシュリン耐性試験動物におけるグルコー
ス許容度の改善をもたらす。次の結果を得た。

【００３９】

【表３】

【００４０】ＤＰＰ−IVの阻害により媒介される状態を処置するのに使用すべき、式Ｉの化
合物、およびそれらの対応する薬学的に許容され得る酸付加塩の正確な投薬量は
、受容者、処置すべき状態の性質および重篤度、投与方法、並びに使用する個々
の化合物を含め、幾つかの因子に依存する。しかしながら、一般に、式Ｉの化合
物、または対応する薬学的に許容され得る酸付加塩を、０.００２−５、好まし
くは０.０２−２.５mg／kg(体重)の１日投薬量で、または最もより大きい霊長類
に関しては、０.１−２５０、好ましくは１−１００mgの１日投薬量で、経腸、
例えば、経口、または非経腸、例えば、静脈内、好ましくは経口投与する場合に
、ＤＰＰ−IVの阻害により媒介される状態が有効に処置される。典型的な経口投
薬量単位は、１日１回〜３回、０.０１−０.７５mg／kgである。通常は、少ない
用量を最初に投与して、処置を受ける受容者に最適な投薬量が測定されるまで、
その投薬量を徐々に増大させる。投薬量の上限は、副作用により課されるもので
あって、処置すべき受容者に対する試験により測定することができる。

【００４１】式Ｉの化合物、およびそれらの対応する薬学的に許容され得る酸付加塩は、１
つ以上の薬学的に許容され得る担体、および場合により、１つ以上の他の従来の
医薬補助剤と組合わせて、錠剤、カプセル剤、カプレット剤等の形態で、経腸、
例えば、経口投与することができ、または無菌注射可能溶液剤もしくは懸濁液剤
の形態で、非経腸、例えば、静脈内投与することができる。経腸および非経腸組
成物は、従来の方法により製造することができる。

【００４２】式Ｉの化合物、およびそれらの対応する薬学的に許容され得る酸付加塩は、Ｄ
ＰＰ−IVの阻害により媒介される状態を処置するのに有効である活性基質量を含
む、経腸および非経腸医薬組成物に製剤化することができ、そのような組成物は
、単位投薬量形態であって、そのような組成物は、薬学的に許容され得る担体を
含んでなる。

【００４３】式Ｉの化合物（その範囲下の各々の化合物、および各々の実施例の化合物が含
まれる。）は、鏡像異性的に純粋な形態（例えば、ee＞９８％、好ましくは＞９
９％）で、またはＲ鏡像異性体と一緒に、例えば、ラセミ型で投与することがで
きる。上記の投薬量範囲は、式Ｉの化合物（Ｒ鏡像異性体量は除く。）に基づく
。

【００４４】次の実施例は、本発明により包含される代表的な化合物およびそれらの合成を
示す。しかしながら、それらは、説明のみを目的とするものであることを理解す
べきである。

【００４５】実施例１ピロリジン，１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−
シアノ−，(Ｓ)

【化７】

【００４６】Ａ．１−アミノアダマンタン−３−オールＫhim. −Ｆarm. Ｚh.（１９８６），２０（７），８１０−１５に見出される
合成への僅かな変更態様を使用することができる。

【００４７】迅速に撹拌し、無色透明で、氷水で冷却した、９６％濃硫酸(２１０ml；３,
９４３mmol)および６５％硝酸(２１.０ml；２１７.０mmol)の混合物に、１−ア
ダマンチルアミンＨＣl（９９％）２１.０ｇ(１１２.０mmol)を３０分かけて少
しずつ加える。アダマンチルアミン塩酸塩を加えると、僅かな発泡が起こり、
その反応は僅かに発熱性である。この発泡した黄色い溶液を、氷水温度で約２時
間、次いで、室温で３０時間撹拌する。次いで、この透明で僅かに黄色い反応物
を氷約１００ｇに注ぎ入れると、その結果得られた溶液は、透明で緑色−青色と
なる。

【００４８】その溶液を氷水浴に入れて、３０分間撹拌する。次いで、８９％純粋なＫＯ
Ｈ(８,７４mol)約５５０ｇを４５分かけて少しずつ加える。これを加える間、そ
の反応は発熱性であり；８０℃に達して、褐色のＮＯ_２ガスが多量に発生する。
加え終えることにより、その反応物は、白色の固体（生成物および塩の両方）を
含み濃厚である。次いで、その結果得られた白色のペーストをブフナー漏斗／セ
ライトパッドに注ぎ入れて、ＣＨ_２Ｃl_２１.２Ｌで洗浄する。次いで、ＣＨ_２
Ｃl_２層を水層から抽出して、Ｎa_２ＳＯ_４で乾燥させる。次いで、その溶液を濾
過し、濃縮して（ロトバップ(rotovap)／ポンプ）、１−アミノアダマンタン−
３−オールを白色の固体として得る。

【００４９】Ｂ．１−クロロアセチル−２−シアノピロリジン機械的に撹拌した、テトラヒドロフラン１５０ml中の塩化クロロアセチル２０
.０ｇ(１８０.０mmol)および炭酸カリウム９７ｇ(０.７０mmol)の溶液に、テト
ラヒドロフラン５００ml中のＬ−プロリンアミド２０.０ｇ(１８０.０mmol)の溶
液を４５分かけて滴加様式で加える。次いで、この反応物を室温でさらに２時間
機械的に撹拌する。次いで、その反応物を濾過し、カリウム塩を除去して、濾液
をＮa_２ＳＯ_４で乾燥させる。次いで、そのＮa_２ＳＯ_４を濾過によって除去し、
この無色の濾液に、無水トリフルオロ酢酸(２５.０ml、０.１８０mmol)を一度に
加える。次いで、その反応物を室温で１時間機械的に撹拌して、その結果得られ
た透明で黄色／橙色の溶液をロトバップによって濃縮する。濃縮した油状物質に
酢酸エチルを加えて、ロトバップによって再び濃縮することにより、過剰の無水
トリフルオロ酢酸を除去する。この除去操作を３回行う。

【００５０】その結果得られた油状物質を酢酸エチルと水との間で分配する。次いで、生成
物を酢酸エチルで抽出した後、水層を酢酸エチルで２回洗浄する。次いで、合わ
せた有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮して、１−クロロアセチル−２−シアノピロリジンを黄色の固体
として得る。

【００５１】Ｃ．ピロリジン，１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−
２−シアノ−，(Ｓ) ＣＨ_２Ｃl_２(６８.０ml)中の表記Ａの化合物（１−アミノアダマンタン−３−
オール）(５.８０ｇ、３４.７mmol)の不均一な溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３９.６ｇ(６
９mmol)を加える。次いで、この不均一な混合物を氷水浴で冷却して、ＣＨ_２Ｃl _２２５.０mlに溶解した表記Ｂの化合物（１−クロロアセチル−２−シアノピロ
リジン）３.０ｇ(１７mmol)の溶液を３０分間かけて滴加する。その結果得られ
た混合物を０℃で２時間および室温で６日間撹拌する。次いで、その反応物を濃
縮して、黄色のペースト状物質を得、ＳＩＭＳ／Ｂiotage フラッシュクロマト
グラフィーシステム、および塩化メチレン中のメタノールの７％溶液を溶離剤
として使用し、これをシリカゲルで精製して、表記化合物を白色の結晶性固体と
して遊離塩基型で得る（融点１３８℃−１４０℃、^１３ＣＮＭＲ（ppm）＝１
１９.５９）。

【００５２】実施例２〜実施例１２次の化合物を実施例１の方法（とりわけ、段階Ｃ）に似ている方法で製造する
。

【００５３】

【表４】

【００５４】

【表５】

【００５５】

【表６】

【００５６】

【表７】

【００５７】最終生成物のＨＣl塩は全て、溶液が明らかに酸性となるまで、テトラヒドロ
フラン中の遊離塩基の０.１モル溶液にＨＣlガスを通し、続いて、溶媒を除去す
る（ロトバップ／ポンプ）ことにより製造する。

【００５８】アミノアダマンタン出発物質は文献で既知であり、または次のように製造する
ことができる。

【００５９】３,５−ジメチル−１−アダマンチルアミンの製造は、Ｊ. Ｍed. Ｃhem.，２
５；１：１９８２；５１−５６に記載されている。

【００６０】３−エチル−１−アダマンチルアミンの製造は、Ｊ. Ｍed. Ｃhem.，２５；１
：１９８２；５１−５６に記載されている。

【００６１】３−メトキシ−１−アダマンチルアミンは、次のように製造することができる
。

【００６２】撹拌し、氷水で冷却した、テトラヒドロフラン１５.０ml中の水素化カリウム(
０.６８０gm；５.９５mmol)の懸濁液に、１−アミノアダマンタン−３−オール(
１.００ｇ；５.９５mmol)およびテトラヒドロフラン１５.０mlの混合物を３０分
かけて滴加する。次いで、その結果得られた混合物をさらに０３分間撹拌した後
、ヨードメタン(０.３７０ml；５.９５mmol)を１分かけて滴加する。次いで、そ
の結果得られた不透明な白色の反応物を室温で１８時間撹拌する。次いで、その
混合物を塩化メチレン５０mlで希釈し、濾過して、無機不純物を除去する。次い
で、濾液を濃縮し、ＳＩＭＳ／Ｂiotage 装置、および塩化メチレン中の１９％
メタノールおよび１％水酸化アンモニウムを溶離剤として使用し、シリカゲル
で精製して、３−メトキシ−１−アダマンチルアミンを不透明な油状物質として
得る。

【００６３】３−[[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]オキシ]−１−アミノアダマンタンの合
成テトラヒドロフラン１５０ml中の１−アミノアダマンタン−３−オール(５.０
０ｇ；３０.０mmol)および炭酸カリウム(６.２０ｇ；４５mmol)の混合物に、ク
ロロギ酸ベンジル(４.７０ｇ、３３.０mmol)を１０分間かけて滴加様式で加える
。次いで、その混合物を室温で２時間撹拌した後、酢酸エチルと水との間で分配
する。次いで、生成物を酢酸エチルへと抽出して、水層を酢酸エチル(１００ml)
で２回洗浄する。次いで、合わせた有機層を、１００mlの２Ｎ水性水酸化ナト
リウム、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、濃縮して（ロトバップ／ポンプ）、１−ベンジルカルバモイルアダマンタン
−３−オールを収率８５％で白色の固体として得る。

【００６４】塩化メチレン３０ml中の１−ベンジルカルバモイルアダマンタン−３−オール
(１.００ｇ；３.３２mmol)およびtert−ブチルイソシアネート(３８０μl、３.
３２mmol)の透明な溶液に、塩化トリメチルシリル(２０.０μl、０.１７mmol)を
注射器で加える。次いで、その反応物を室温で１８時間撹拌し、濃縮し（ロトバ
ップ）、ＳＩＭＳ／Ｂiotage 装置、およびヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶
離剤として使用し、シリカゲルで精製して、３−[[(tert−ブチルアミノ)カルボ
ニル]オキシ]−１−ベンジルカルバモイルアダマンタンを定量的収率で白色の固
体として得る。

【００６５】１リットルのパーの水素化フラスコにおいて、エタノール(１５０ml)中の３−
[[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]オキシ]−１−ベンジルカルバモイルアダマ
ンタン(１.５０ｇ、３.７５mmol)および炭素に担持させた１０％パラジウム(４
００mg)の混合物に、水素(５０psi)を加える。次いで、不透明な黒色の混合物を
２４時間振盪する。次いで、その反応物をセライトに通して濾過し、パラジウム
触媒を除去し、濃縮して（ロトバップ／ポンプ）、３−[[(tert−ブチルアミノ)
カルボニル]オキシ]−１−アミノアダマンタンを収率９９％で透明な油状物質
として得る。

【００６６】４−[[[(メトキシフェニル)アミノ]カルボニル]オキシ]−１−アミノアダマン
タンの合成手順は、本質的には、第二段階において、当量の４−メトキシフェニ
ルイソシアネートがtert−ブチルイソシアネートの代わりとなり、１,２−ジク
ロロエタンを塩化メチレンの代わりに溶媒として使用し、そして反応物を５０℃
で１８時間撹拌することを除き、３−[[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]オキ
シ]−１−アミノアダマンタンの手順である。最終アミン中間体を油状物質とし
て得る。

【００６７】３−[[(フェニルアミノ)カルボニル]オキシ]−１−アミノアダマンタンの合成
手順は、本質的には、第二段階において、当量のイソシアン酸フェニルがtert−
ブチルイソシアネートの代わりとなり、１,２−ジクロロエタンを塩化メチレン
の代わりに溶媒として使用し、そして反応物を５０℃で１８時間撹拌することを
除き、３−[[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]オキシ]−１−アミノアダマンタ
ンの手順である。最終アミン中間体を透明な油状物質として得る。

【００６８】２−アミノアダマンタン−５−オールを製造するための手順は、出発物質が１
−アミノアダマンタンの代わりに２−アミノアダマンタンであることを除き、実
施例１での手順である。

【００６９】求核試薬３−アセトキシ−１−アミノアダマンタンの合成手順は、本質的に
は、１−ベンジルカルバモイルアダマンタン−３−オールの標準的なアシル化に
関して、１.２当量の塩化アセチル、３.０当量のピリジン、０.１当量の４−ジ
メチルアミノピリジンおよび１,２−ジクロロエタンを使用して、これらを全て
室温で２４時間撹拌することを除き、３−[[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]
オキシ]−１−アミノアダマンタンの手順である。最終アミンを濃い透明な油状
物質として得る。

【００７０】３−[[[(ジイソプロピル)アミノ]カルボニル]オキシ]−１−アミノアダマンタ
ンの合成手順は、本質的には、第二段階において、当量の塩化ジイソプロピルカ
ルバモイルがtert−ブチルイソシアネートの代わりとなり、１,２−ジクロロエ
タンを塩化メチレンの代わりに溶媒として使用し、そして反応物を８５℃で１８
時間撹拌することを除き、３−[[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]オキシ]−１
−アミノアダマンタンの手順である。最終アミン中間体を灰色の固体として得る
。

【００７１】３−[[[(シクロヘキシル)アミノ]カルボニル]オキシ]−１−アミノアダマンタ
ンの合成手順は、本質的には、第二段階において、当量のイソシアン酸シクロヘ
キシルがtert−ブチルイソシアネートの代わりとなり、１,２−ジクロロエタン
を塩化メチレンの代わりに溶媒として使用し、そして反応物を５０℃で１８時間
撹拌することを除き、３−[[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]オキシ]−１−ア
ミノアダマンタンの手順である。最終アミン中間体を濃い透明な油状物質として
得る。

【００７２】３−エトキシ−１−アダマンチルアミン（透明な油状物質）を製造するための
手順は、ヨードエタン(１.３当量)をヨードメタンの代わりに使用することを除
き、３−メトキシ−１−アダマンチルアミンに関する手順である。

【００７３】製剤例活性成分、例えば、(Ｓ)１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]ア
セチル−２−シアノピロリジン５０mgを各々に含む錠剤は、次のように製造する
ことができる。

【００７４】

【表８】

【００７５】活性成分をラクトースおよびジャガイモデンプン２９２ｇと混合し、ゼラチン
のアルコール溶液を使用して、その混合物を湿らせ、篩によって粒状化する。乾
燥させた後、残りのジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
および非常に分散性のシリカを混合し、その混合物を圧縮して、各々の重量が１
４５.０mgであって、活性成分含量が５０.０mgである錠剤を得、所望ならば、用
量の微調節のために割るための切込みを与えることができる。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年９月２８日（２００１．９．２８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６２】撹拌し、氷水で冷却した、テトラヒドロフラン１５.０ml中の水素化カリウム(
０.６８０gm；５.９５mmol)の懸濁液に、１−アミノアダマンタン−３−オール(
１.００ｇ；５.９５mmol)およびテトラヒドロフラン１５.０mlの混合物を３０分
かけて滴加する。次いで、その結果得られた混合物をさらに３０分間撹拌した後
、ヨードメタン(０.３７０ml；５.９５mmol)を１分かけて滴加する。次いで、そ
の結果得られた不透明な白色の反応物を室温で１８時間撹拌する。次いで、その
混合物を塩化メチレン５０mlで希釈し、濾過して、無機不純物を除去する。次い
で、濾液を濃縮し、ＳＩＭＳ／Ｂiotage 装置、および塩化メチレン中の１９％
メタノールおよび１％水酸化アンモニウムを溶離剤として使用し、シリカゲル
で精製して、３−メトキシ−１−アダマンチルアミンを不透明な油状物質として
得る。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６９】求核試薬３−アセトキシ−１−アミノアダマンタンの合成手順は、本質的に
は、１−ベンジルカルバモイルアダマンタン−３−オールの標準的なアシル化に
関して、１.２当量の塩化アセチル、３.０当量のピリジン、０.１当量の４−ジ
メチルアミノピリジンおよび１,２−ジクロロエタンを使用して、これらを全て
室温で２４時間撹拌することを除き、３−[[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]
オキシ]−１−アミノアダマンタンの手順である。最終アミンを濃い油状物質と
して得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】遊離型または酸付加塩型での、式Ｉ：【化１】［式中、Ｒは、置換アダマンチルであり；およびｎは、０〜３である。］の化合物。
【請求項２】遊離型または薬学的に許容され得る酸付加塩型での、式（Ｉ
Ａ）または（ＩＢ）：【化２】［式中、Ｒ'は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカノイルオキシ
、またはＲ_５Ｒ_４Ｎ−ＣＯ−Ｏ−（ここで、Ｒ_４およびＲ_５は独立して、Ｃ_１−
Ｃ_７アルキル、または置換されていないフェニル、もしくはＣ_１−Ｃ_７アルキル
、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される置
換基で置換されているフェニルであって、Ｒ_４は加えて、水素であるか；または
Ｒ_４およびＲ_５は一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_６アルキレンを表わす。）を表わし；
およびＲ''は、水素を表わすか；またはＲ'およびＲ''は独立して、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルを表わす。］の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】ピロリジン，１−[[(３,５−ジメチル−１−アダマンチル)
アミノ]アセチル]−２−シアノ−，(Ｓ)−；ピロリジン，１−[[(３−エチル−１−アダマンチル)アミノ]アセチル]−２−
シアノ−，(Ｓ)−；ピロリジン，１−[[(３−メトキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル]−２
−シアノ−，(Ｓ)−；ピロリジン，１−[[[３−[[(t−ブチルアミノ)カルボニル]オキシ]−１−アダ
マンチル]アミノ]アセチル]−２−シアノ−，(Ｓ)−；ピロリジン，１−[[[３−[[[(４−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル]オキ
シ]−１−アダマンチル]アミノ]アセチル]−２−シアノ−，(Ｓ)−；ピロリジン，１−[[[３−[[(フェニルアミノ)カルボニル]オキシ]−１−アダ
マンチル]アミノ]アセチル]−２−シアノ−，(Ｓ)−；ピロリジン，１−[[(５−ヒドロキシ−２−アダマンチル)アミノ]アセチル]−
２−シアノ−，(Ｓ)−；ピロリジン，１−[[(３−アセチルオキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチ
ル]−２−シアノ−，(Ｓ)−；ピロリジン，１−[[[３−[[[(ジイソプロピル)アミノ]カルボニル]オキシ]−
１−アダマンチル]アミノ]アセチル]−２−シアノ−，(Ｓ)−；ピロリジン，１−[[[３−[[[(シクロヘキシル)アミノ]カルボニル]オキシ]−
１−アダマンチル]アミノ]アセチル]−２−シアノ−，(Ｓ)−；およびピロリジン，１−[[(３−エトキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル]−２
−シアノ−，(Ｓ)−；よりなる群から選択される式Ｉの、請求項１に記載の化合物、または各々の場合
での、その薬学的に許容され得る酸付加塩。
【請求項４】ピロリジン，１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)ア
ミノ]アセチル−２−シアノ−，(Ｓ)である請求項１に記載の化合物、またはそ
の薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体または希釈剤と
一緒に、請求項１に記載の化合物を遊離型または薬学的に許容され得る酸付加塩
型で含んでなる医薬組成物。
【請求項６】ジペプチジルペプチダーゼ−IVを阻害する薬剤の製造のため
の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る酸付加塩の使用
；またはジペプチジルペプチダーゼ−IVを阻害する方法であって、そのような処置を必
要とする哺乳動物に、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得
る酸付加塩の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法。
【請求項７】ジペプチジルペプチダーゼ−IVの阻害により媒介される状態
を処置するために薬剤を使用する、請求項６に記載の使用；またはジペプチジルペプチダーゼ−IVの阻害により媒介される状態を処置する方法で
あって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の化合物、ま
たはその薬学的に許容され得る酸付加塩の治療上有効な量を投与することを含ん
でなる方法。
【請求項８】インシュリン非依存性糖尿病の処置のために薬剤を使用する
、請求項７に記載の使用；または処置する状態がインシュリン非依存性糖尿病である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】肥満の処置のために薬剤を使用する、請求項７に記載の使用
；または処置する状態が肥満である、請求項７に記載の方法。