GR1009644B - Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου - Google Patents
Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009644B GR1009644B GR20180100438A GR20180100438A GR1009644B GR 1009644 B GR1009644 B GR 1009644B GR 20180100438 A GR20180100438 A GR 20180100438A GR 20180100438 A GR20180100438 A GR 20180100438A GR 1009644 B GR1009644 B GR 1009644B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- formulation
- metformin
- vildagliptin
- pharmaceutically acceptable
- lubricant
- Prior art date
Links
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 97
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 62
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 28
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 28
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 24
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 20
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 52
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 20
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 18
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 17
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 12
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 12
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000012976 trial formulation Substances 0.000 description 3
- UOXXTZDTECBLDK-FRWZKJFKSA-N 3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine (2R)-1-[2-[(3-hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound CN(C)C(=N)N=C(N)N.OC12CC3CC(C1)CC(C3)(C2)NCC(=O)N1CCC[C@@H]1C#N UOXXTZDTECBLDK-FRWZKJFKSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 229940035752 metformin and vildagliptin Drugs 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- -1 3-hydroxy-1-adamantyl Chemical group 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010052341 Impaired insulin secretion Diseases 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Chemical class 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Chemical class 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940095884 glucophage Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005876 negative regulation of fatty acid oxidation Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά στερεό φαρμακευτικό σκεύασμα Βιλνταγλιπτίνης ή φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής σε συνδυασμό με Μετφορμίνη ή φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής για την αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2.
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΒΙΛΝΤΑΓ ΑΙΠΤΙΝΗ ΚΑΙ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΑΥΤΟΥ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά στερεό φαρμακευτικό σκεύασμα Βιλνταγλιπτίνης ή φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής σε συνδυασμό με Μετφορμίνη ή φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής για την αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2. Κύριο στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή ενός σκευάσματος σταθερού και ανθεκτικού, το οποίο να μπορεί να υπερκεράσει τις δυσκολίες που απαντώνται στην παρασκευή συνδυαστικών προϊόντων.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί συνήθη πάθηση η οποία απαντάται περισσότερο στις αναπτυγμένες χώρες. Πρόκειται για μεταβολική ασθένεια στην οποία ο πάσχων εμφανίζει υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα για παρατεταμένο χρονικό διάστημα. Η ασθένεια έχει τρεις διαφορετικούς τύπους. Στον διαβήτη τύπου 1 το πάγκρεας αδυνατεί να παράγει αρκετή ινσουλίνη με αποτέλεσμα να χρειάζεται άμεση και δια βίου αγωγή με ινσουλίνη. Ο διαβήτης τύπου 2 είναι μία χρόνια και προοδευτική νόσος η οποία προκαλείται από μία περίπλοκη φυσιοπαθολογία που αποτελεί συνδυασμό δύο ενδοκρινικών προβλημάτων: της ινσουλινοαντίστασης και της διαταραγμένης έκκρισης ινσουλίνης. Η συνήθης αγωγή ξεκινά με δίαιτα και διατροφή αλλά συνεχίζεται με αντιδιαβητική μονοθεραπεία που χορηγείται δια στόματος πριν χρησιμοποιηθεί συνδυαστική αγωγή. Οι περισσότεροι ασθενείς δυσκολεύονται να ελέγξουν επαρκώς τη γλυκαιμία σε μακροπρόθεσμες αγωγές που βασίζονται αποκλειστικά και μόνο σε δίαιτα και άσκηση. Ο τρίτος τύπος της ασθένειας ονομάζεται σακχαρώδης διαβήτης κύησης και παρουσιάζεται σε εγκύους οι οποίες εμφανίζουν υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα. Αυτός ο τύπος διαβήτη αντιμετωπίζεται με δίαιτα και άσκηση και σε ορισμένες περιπτώσεις και με αγωγή ινσουλίνης.
Στα φάρμακα με τα οποία γίνεται η αγωγή συγκαταλέγονται οι διγουανίδες, οι αναστολείς της διπεπτιδυλπεπτιδάσης-4 (DPP-4), οι σουλφονυλουρίες, οι θειαζολιδινεδιόνες, οι αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης, τα ανάλογα αμυλίνης, τα ανάλογα του παρόμοιου με τη γλυκαγόνη πεπτιδίου- 1 (GLP-1) ή μιμητές ινκρετίνης, η μεγλιτινίδη και η ινσουλίνη. Οι αναστολείς DPP-4 αποτελούν μία κατηγορία ουσιών οι οποίες έχουν δημιουργηθεί για τη θεραπεία ή βελτίωση του ελέγχου της γλυκόζης ασθενών με διαβήτη τύπου 2. Συγκεκριμένα, η Βιλνταγλιπτίνη, η οποία είναι επίσης γνωστή ως LAF-237, είναι η κοινή ονομασία της (8)-1-[(3-υδροξυ-1-αδαμαντυλ)αμινο]ακετυλ-2-κυανο-πυρρολιδίνης, η οποία αναφέρεται συγκεκριμένα στην αμερικανική ευρεσιτεχνία υπ' αριθμόν 6.166.063. Πρωτοκυκλοφόρησε το 2006 και είναι εύκολη στη χρήση της, χωρίς να είναι απαραίτητος ο τακτικός έλεγχος γλυκόζης ή η προσαρμογή των δόσεων. Έχει αποδειχτεί ότι η Βιλνταγλιπτίνη μειώνει τη γλυκόζη νηστείας και τη μεταγευματική γλυκόζη σε συνδυασμό με σημαντικά μειωμένα επίπεδα HbAlc.
Είναι ευρέως γνωστό στη φαρμακοβιομηχανία ότι οι αναστολείς DPP-4 με πρωτοταγείς ή δευτεροταγείς αμινομάδες παρουσιάζουν ασυμβατότητες και προβλήματα αποδόμησης ή εκχύλισης με ορισμένα έκδοχα, ειδικά δε με έκδοχα που έχουν όξινες ιδιότητες. Η Βιλνταγλιπτίνη διαθέτει επίσης μία δευτεροταγή αμινομάδα στη χημική της δομή. Στην περίπτωση στερεών φαρμακοτεχνικών μορφών ενδέχεται να αλληλεπιδρά με διάφορα έκδοχα ή ακάθαρτες προσμείξεις αυτών, δεδομένου ότι παρόλο που είναι ιδιαίτερα σταθερή, παρουσιάζει μεγάλη ευαισθησία στον αέρα και την υγρασία. Το γεγονός αυτό προκαλεί σχηματισμό ακάθαρτων προσμείξεων και ενσωμάτωση ανεπιθύμητων συστατικών στο σκεύασμα. Η ευρεσιτεχνία ΕΡ 2468361 αφορά φαρμακευτικό σκεύασμα περιέχον κόκκους Βιλνταγλιπτίνης, οι οποίοι είναι καλυμμένοι από τουλάχιστον μία στοιβάδα επικάλυψης και ένα ή περισσότερα έκδοχα. Στις αιτήσεις ευρεσιτεχνίας ΕΡ1841413 και ΕΡ2165703 χρησιμοποιείται άμεση συμπίεση για την παρασκευή δισκίων με ενώσεις αναστολέων DPP-4, ειδικά με Βιλνταγλιπτίνη ή άλας αυτής με προσθήκη οξέος.
Η Μετφορμίνη είναι διγουανίδιο με αντιυπεργλυκαιμικές ιδιότητες, το οποίο επίσης χορηγείται ευρέως για τη μείωση της γλυκόζης στο αίμα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και κυκλοφορεί στο εμπόριο σε σκευάσματα με ισχύ 500, 750, 850 και 1000 mg. Παρόλα αυτά, εξαιτίας του γεγονότος ότι είναι δραστική ουσία βραχείας διάρκειας, η μετφορμίνη πρέπει να χορηγείται δύο ή και τρεις φορές ημερησίως (δισκία των 500 - 850 mg 2-3/ημέρα ή δισκία των 1000 mg δύο φορές την ημέρα μαζί με γεύμα). Η Μετφορμίνη αναφέρεται στην ευρεσιτεχνία U.S. 3.174.901 που επί του παρόντος κυκλοφορεί στις ΗΠΑ υπό την μορφή του υδροχλωρικού άλατος αυτής (Glucophage<®>, BMS) Η παρασκευή της μετφορμίνης (διμεθυλοδιγουανίδιο) και του υδροχλωρικού άλατος αυτής αποτελεί τελευταία λέξη της τεχνολογίας και αναφέρεται από τους Emil A. Werner και James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794 .
Η Μετφορμίνη αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη στους περιφερειακούς ιστούς των ξενιστών και επίσης μετέχει στην αναστολή της απορρόφησης της ινσουλίνης από το έντερο, την καταστολή της ηπατικής γλυκονεογένεσης και την αναστολή της οξείδωσης των λιπαρών οξέων. Οι κατάλληλες δοσολογίες Μετφορμίνης περιλαμβάνουν μεμονωμένες δόσεις των 500 mg δύο με τρεις φορές ημερησίως και μπορούν να αυξηθούν έως τις πέντε δόσεις ημερησίως ή τα 850 mg μία ή δύο φορές ημερησίως.
Τα συνδυαστικά προϊόντα παρέχουν πληθώρα προτερημάτων. Καταρχάς η περιεκτικότητα σε δραστικές ουσίες διατηρείται σταθερά εντός του βέλτιστου θεραπευτικά εύρους και για τις δύο δραστικές ουσίες. Δεύτερον, τα συνδυαστικά προϊόντα έχει καταδειχθεί ότι βελτιώνουν τη συμμόρφωση του ασθενούς. Οι περισσότεροι νοσηλευτές πλέον συμφωνούν ότι δεδομένης της γήρανσης του πληθυσμού η συμμόρφωση καθίσταται λιγότερο σίγουρη και συνεπώς πιο σημαντική. Τρίτον, ιδίως για τη θεραπεία του διαβήτη Τύπου 2, όπου η μεμονωμένη θεραπευτική αγωγή σε συνδυασμό με δίαιτα και άσκηση αποτυγχάνει σε πολύ σύντομο διάστημα, ένα συνδυαστικό προϊόν μπορεί να παρέχει πολλά πλεονεκτήματα.
Η παρούσα εφεύρεση αφορά συνδυαστικό προϊόν περιέχον Βιλνταγλιπτίνη και Μετφορμίνη, το οποίο μπορεί να υπερκεράσει τις δυσκολίες της διαδικασίας παρασκευής ενός τέτοιου προϊόντος, καθώς και τη μέθοδο για την παρασκευή αυτού.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Συνεπώς, στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή ενός φαρμακευτικού σκευάσματος άμεσης αποδέσμευσης που περιέχει συνδυασμό Βιλνταγλιπτίνης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής και Μετφορμίνης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας εύκολης και οικονομικής μεθόδου παρασκευής η οποία να αντιμετωπίζει επιτυχώς τα πρόσθετα προβλήματα των ακάθαρτων προσμείξεων που προκύπτουν από την αλληλεπίδραση της Βιλνταγλιπτίνης με τα έκδοχα του σκευάσματος. Κατά τη διαδικασία παραγωγής το κοκκώδες μείγμα (γκράνουλα) της Μετφορμίνης σχηματίζεται μετά την κοκκοποίηση με κατάλληλο συνδετικό μέσο και κατόπιν προστίθεται η Βιλνταγλιπτίνη ώστε να αποφευχθεί ο σχηματισμός ακάθαρτων προσμείξεων.
Κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σκευάσματος περιέχοντος συνδυασμό Βιλνταγλιπτίνης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής και Μετφορμίνης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής, το οποίο να παρασκευάζεται με τρόπο τέτοιο, ώστε η παρασκευαζόμενη φαρμακοτεχνική μορφή να είναι σταθερή και αποδοτική με καλά φυσικοχημικά χαρακτηριστικά.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση παρέχεται μέθοδος για την παρασκευή σταθερής φαρμακοτεχνικής μορφής Βιλνταγλιπτίνης και Μετφορμίνης, η οποία αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:
- υγρή κοκκοποίηση Μετφορμίνης με ένα συνδετικό μέσο σε υδατικό διάλυμα,
- προσθήκη ενός βελτιωτικού ροής και ανάμειξη,
- προσθήκη Βιλνταγλιπτίνης και ανάμειξη,
- προσθήκη ενός λιπαντικού και ανάμειξη,
- συμπίεση σε δισκία και επικάλυψη.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Υπάρχουν τρεις σημαντικές εμπορικές μέθοδοι για την παρασκευή συμπιεσμένων δισκίων: υγρή κοκκοποίηση, άμεση συμπίεση και ξηρή κοκκοποίηση (προ συμπίεση ή συμπίεση μεταξύ κυλίνδρων). Η μέθοδος παρασκευής και ο τύπος των εκδοχών έχουν επιλεγεί προκειμένου τα δισκία να διαθέτουν τα επιθυμητά φυσικά χαρακτηριστικά που επιτρέπουν την ταχεία συμπίεσή τους. Μετά τη συμπίεση, τα δισκία αποκτούν ένα σύνολο πρόσθετων χαρακτηριστικών, όπως εμφάνιση, σκληρότητα, δυνατότητα καταθρυμματισμού και αποδεκτό προφίλ διάλυσης. Η επιλογή των μέσων πλήρωσης και των λοιπών εκδοχών εξαρτάται από τα χημικά και φυσικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου (ή φαρμάκων), τη συμπεριφορά του μείγματος κατά την παρασκευή του καθώς και από τα χαρακτηριστικά των τελικών δισκίων. Διενεργούνται μελέτες προσκευασμάτων για τον προσδιορισμό της χημικής και φυσικής συμβατότητας της δραστικής ουσίας με τα προτεινόμενα έκδοχα.
Τα χαρακτηριστικά του φαρμάκου, οι φαρμακοτεχνικές μορφές του και το κόστος παρασκευής καθορίζουν την επιλογή της ιδανικής μεθόδου δισκιοποίησης. Σε γενικές γραμμές χρησιμοποιούνται τόσο η υγρή κοκκοποίηση όσο και η άμεση συμπίεση για την παρασκευή δισκίων.
Η μέθοδος της ξηρής κοκκοποίησης χρησιμοποιείται σε περίπτωση που ένα από τα συστατικά, είτε η δραστική ουσία είτε το αραιωτικό μέσο, εμφανίζει επαρκείς συνεκτικές ιδιότητες προκειμένου να δισκιοποιηθεί. Η μέθοδος αποτελείται από ανάμειξη, προσυμπίεση των συστατικών, ξηρό φιλτράρισμα, λίπανση και συμπίεση.
Η υγρή κοκκοποίηση χρησιμοποιείται για τη μετατροπή ενός μείγματος κόνεως σε κόκκους με κατάλληλη ροή και συνεκτικές ιδιότητες για δισκιοποίηση. Η μέθοδος περιλαμβάνει ανάμειξη των κόνεων σε κατάλληλο αναμεικτήρα και κατόπιν προσθήκη του διαλύματος κοκκοποίησης μέσω διάτμησης στις αναμεμειγμένες κάνεις προκειμένου να κοκκοποιηθεί. Στη συνέχεια, η νωπή μάζα φιλτράρεται μέσω του κατάλληλου κόσκινου και αποξηραίνεται σε ξηραντήρες με δίσκους ή ξηραντήρες ρευστοποιημένης κλίνης. Εναλλακτικά, η υγρή μάζα μπορεί να αποξηρανθεί και να αλεσθεί. Η συνολική διαδικασία περιλαμβάνει ζύγισμα, ανάμειξη ξηρής κόνεως, υγρή κοκκοποίηση, ξήρανση, άλεσμα, ανάμειξη λιπαντικού μέσου και συμπίεση.
Σε γενικές γραμμές, οι κάνεις δεν διαθέτουν επαρκείς συγκολλητικές ή συνεκτικές ιδιότητες για τη δημιουργία σκληρών και ανθεκτικών κόκκων. Συνήθως απαιτείται κάποια συνδετική ουσία για τη συνοχή των σωματιδίων κόνεως μεταξύ τους λόγω των μειωμένων συνεκτικών ιδιοτήτων των περισσότερων κόνεων. Τα φάρμακα με ευαισθησία στη θερμότητα και την υγρασία συνήθως δεν παρασκευάζονται με υγρή κοκκοποίηση. Ο μεγάλος αριθμός των παρασκευαστικών βημάτων καθώς και ο χρόνος παρασκευής αποτελούν πρόβλημα λόγω του υψηλού κόστους παρασκευής. Επίσης, είναι γνωστό ότι η υγρή κοκκοποίηση μειώνει τη συμπιεστότητα ορισμένων φαρμακευτικών εκδοχών, όπως η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη.
Η άμεση συμπίεση θεωρείται σχετικά γρήγορη μέθοδος όπου τα κονιορτοποιημένα υλικά συμπιέζονται άμεσα χωρίς να μεταβάλλονται τα φυσικά και χημικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου. Η δραστική ουσία ή ουσίες, τα έκδοχα άμεσης συμπίεσης και άλλες βοηθητικές ουσίες, όπως βελτιωτικά ροής και λιπαντικά, αναμειγνύονται σε έναν αναμεικτήρα με δίδυμα δοχεία,ή σε παρόμοια συσκευή χαμηλής διάτμησης πριν συμπιεσθούν σε δισκία. Βάσει της παραπάνω άποψης, τα λιπαντικά προστίθενται συνήθως στους κόκκους μέσω ήπιας ανάμειξης.
Επίσης, υποστηρίζεται ότι η παρατεταμένη ανάδευση ενός λιπαντικού με ένα κοκκώδες μείγμα μπορεί να επηρεάσει ουσιαστικά τη σκληρότητα και τον χρόνο καταθρυμματισμού των δισκίων που προκύπτουν. Η υπερβολική ανάδευση λιπαντικών με τα συστατικά του κοκκοποιημένου μείγματος ενδέχεται να αδιαβροχοποιήσει τους κόκκους και να μειώσει τη σκληρότητα των δισκίων ή την ανθεκτικότητα των συμπιεσμένων δισκίων. Για τους παραπάνω λόγους, δεν χρησιμοποιήθηκαν συνθήκες ανάμειξης υψηλής διάτμησης για την παρασκευή φαρμακοτεχνικών μορφών άμεσης συμπίεσης.
Η υγρή κοκκοποίηση είναι πιο δημοφιλής από την άμεση συμπίεση καθότι διαθέτει τουλάχιστον τρία πλεονεκτήματα. Πρώτον, η υγρή κοκκοποίηση παρέχει στο υλικό που πρόκειται να συμπιεστεί καλύτερες υγροποιητικές ιδιότητες, ιδίως στην περίπτωση υδρόφοβων φαρμακευτικών ουσιών. Η προσθήκη υδρόφιλων εκδοχών καθιστά την επιφάνεια του υδρόφοβου φαρμάκου πιο υδρόφιλη, μειώνοντας έτσι τα προβλήματα καταθρυμματισμού και διάλυσης. Δεύτερον, η ομοιομορφία του περιεχομένου της στερεός φαρμακοτεχνικής μορφής σε γενικές γραμμές βελτιώνεται με την υγρή κοκκοποίηση δεδομένου ότι οι κόκκοι συνήθως περιέχουν την ίδια ποσότητα φαρμάκου. Τέλος αποφεύγεται ο διαχωρισμός της δραστικής ουσίας από τα έκδοχα.
Ο διαχωρισμός μπορεί να αποτελέσει πρόβλημα στην άμεση συμπίεση. Το μέγεθος και το σχήμα των σωματιδίων που περιέχονται στο κοκκώδες μείγμα που προορίζεται για συμπίεση βελτιώνονται ωστόσο με τη χρήση της μεθόδου υγρής κοκκοποίησης. Αυτό συμβαίνει διότι όταν ένα ξηρό στερεό υποστεί στη φάση της υγρής κοκκοποίησης το συνδετικό μέσο «κολλάει» τα σωματίδια μεταξύ τους οπότε σχηματίζονται συσσωματώματα σφαιρικών κοκκώδων μειγμάτων.
Δεδομένου ότι στο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης υπάρχει σημαντική ποσότητα Μετφορμίνης, το σχήμα και μέγεθος των δισκίων που σχηματίζονται πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν καθότι αφενός πρέπει να είναι εύκολη η κατάποση των δισκίων από τον ασθενή και αφετέρου η διαδικασία παρασκευής των δισκίων πρέπει να είναι απλή και να πληροί όλα τα κριτήρια που αναγράφονται στο παρόν έγγραφο. Συνεπώς, υφίσταται η ανάγκη στον κλάδο για δημιουργία φαρμακευτικών σκευασμάτων τα οποία θα επιτρέπουν την παρασκευή συνδυαστικών δισκίων με υψηλή δόση Βιλνταγλιπτίνης και Μετφορμίνης (υψηλή περιεκτικότητα σε δραστική ουσία. Τα δισκία υψηλής περιεκτικότητας Βιλνταγλιπτίνης και Μετφορμίνης πρέπει να πληρούν όλες τις προϋποθέσεις που αναφέρονται στο παρόν και κατά προτίμηση να έχουν περιορισμένο αριθμό και ποσότητα φαρμακευτικών εκδοχών ώστε να μειωθεί το μέγεθος του δισκίου.
Η δοκιμή κατά την προπαρασκευή ήταν το πρώτο στάδιο στην ανάπτυξη φαρμακοτεχνικών μορφών για τη φαρμακευτική ουσία. Ερευνήθηκαν οι φυσικές και χημικές ιδιότητες της φαρμακευτικής ουσίας σε συνδυασμό με έκδοχα. Η δοκιμή κατά την προπαρασκευή παρείχε χρήσιμες πληροφορίες για την ανάπτυξη σταθερών και βιοδιαθέσιμων φαρμακοτεχνικών μορφών που μπορούν να παρασκευαστούν μαζικά. Βάσει των μελετών συμβατότητας και προπαρασκευής τα έκδοχα που χρησιμοποιούνται ευρέως βάσει του βαθμού της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας (Ph.Eur) εμφάνισαν συμβατότητα με τη δραστική ουσία.
Κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η ανάπτυξη ενός ανθεκτικού και σταθερού δισκίου άμεσης αποδέσμευσης επικαλυμμένου με υμένιο, το οποίο περιέχει Βιλνταγλιπτίνη/ υδροχλωρική (HC1) Μετφορμίνη σε δύο διαφορετικές ισχύες των 50/850 mg και 50/1000 mg αντίστοιχα. Τα έκδοχα επιλέχθηκαν για να βελτιώσουν τη διάλυση, τις φυσικοχημικές ιδιότητες και τη σταθερότητα της δραστικής του φαρμάκου στην τελική φαρμακοτεχνική μορφή και συνεπώς υποβλήθηκαν σε μελέτη συμβατότητας με τις δραστικές ουσίες.
Τα συνδετικά μέσα, όπως η υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, η κοποβιδόνη, το συμπολυμερές βινυλοπυρρολιδόνης και οξικού βινυλίου και η ποβιδόνη δοκιμάστηκαν ώστε να βοηθήσουν στη δημιουργία κόκκων κατά την κοκκοποίηση αλλά και για να παρέχουν μηχανική ισχύ στο δισκίο. Δοκιμάστηκε κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου ως βελτιωτικό ροής για να βελτιωθούν οι ιδιότητες ροής του σκευάσματος λόγω της μείωσης της τριβής μεταξύ των σωματιδίων κατά την κοκκοποίηση και τη συμπίεση. Ως λιπαντικό στα σκευάσματα χρησιμοποιήθηκε στεατικό μαγνήσιο προκειμένου να αποτραπεί η προσκόλληση κατά τη διάρκεια της συμπίεσης. Στη διαδικασία παρασκευής δοκιμάστηκε τόσο η υγρή κοκκοποίηση (σε περιβάλλον διαλύτη και σε ύδωρ) όσο και η κοκκοποίηση με τήξη.
Παρασκευάστηκαν δοκιμαστικά σκευάσματα με σκοπό να μελετηθούν οι φυσικοχημικές ιδιότητες των δισκίων καθώς και οι ιδιότητες διάλυσης ώστε να επιτευχθεί βέλτιστη ποιότητα στο τελικό φαρμακευτικό προϊόν. Τα επιδιωκόμενα χαρακτηριστικά ορίστηκαν σε σκληρότητα από 150 έως 250Ν, χρόνο καταθρυμματισμού από 12'0'''έως 17'00”και διάλυση >85% στα 30 λεπτά.
Το προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης περιέχει τα ακόλουθα: Βιλνταγλιπτίνη και υδροχλωρική (HC1) Μετφορμίνη ως δραστικές ουσίες, ένα ή περισσότερα συνδετικά μέσα, προαιρετικά ένα αραιωτικό μέσο, ένα ή περισσότερα λιπαντικά, προαιρετικά ένα μέσο καταθρυμματισμού και ένα λιπαντικό, το οποίο είναι στεατικό μαγνήσιο. Τα έκδοχα επιλέχθηκαν με μεγάλη προσοχή κατόπιν πολλών σταδίων βελτιστοποίησης.
Τα συνδετικά έκδοχα παρασκευάζονται ώστε να λειτουργούν ως συγκολλητικά μέσα, τα οποία κυριολεκτικά «κολλούν μαζί» τις κόνεις, τα κοκκώδη μείγματα και άλλα ξηρά συστατικά για να προσδώσουν στο προϊόν την απαραίτητη μηχανική ισχύ. Τα συνδετικά μέσα προστίθενται για να δημιουργήσουν ένα πιο αποτελεσματικό και προβλεπόμενο κοκκώδες μείγμα. Τα φαρμακευτικά αποδεκτά συνδετικά μέσα περιλαμβάνουν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, άμυλο, κυτταρίνη και παράγωγα αυτής, π.χ. συμπολυμερές βινυλοπυρρολιδόνης και οξικού βινυλίου, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, υδροξυαιθυλοκυτταρίνη και υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, σακχαρόζη, δεξτρόζη, αμυλοσιρόπιο, πολυσακχαρίτες και ζελατίνη. Το συνδετικό μέσο μπορεί για παράδειγμα να περιέχεται στο σκεύασμα σε ποσότητα η οποία να κυμαίνεται από 10% έως 40% κατά βάρος του σκευάσματος.
Η πολυβινυλοπυρρολιδόνη VA64 (PVP VA64), η οποία είναι επίσης γνωστή ως Kollidon® VA 64, είναι συμπολυμερές βινυλοπυρρολιδόνης και οξικού βινυλίου. Χρησιμοποιείται σε πλήθος διαδικασιών παρασκευής, όπως ως ξηρό συνδετικό μέσο για άμεση συμπίεση, ως παράγοντας κοκκοποίησης, ως επιβραδυντικό μέσο και ως μέσο σχηματισμού υμενίου καθώς και ως βελτιωτικό γεύσης. To Kollidon® VA 64 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως ξηρό συνδετικό μέσο για άμεση συμπίεση στη δισκιοποίηση καθώς και ως διαλυτό συνδετικό μέσο για κοκκοποίηση και είναι ιδανικό ως διαλυτοποιητής σε διαδικασίες εξώθησης θερμού τήγματος εξαιτίας της εξαιρετικής συνδετικής του ικανότητας. Μια ακόμα σημαντική ιδιότητα του Kollidon® VA 64 είναι η πλαστικότητά του, η οποία διαχωρίζει τα προϊόντα από την ποβιδόνη (π.χ. Kollidon® 30). Η ιδιότητα αυτή συχνά παρέχει κόκκους και μείγματα, τα οποία είναι λιγότερο ευαίσθητα στον αποκόλληση μέρους του δισκίου κατά τη δισκιοποίηση καθώς και δισκία που είναι λιγότερο εύθραυστα. Οι παραπάνω ιδιότητες στο σύνολό τους το καθιστούν ελκυστική και οικονομική εναλλακτική των φυσικών συνδετικών μέσων. Επιπλέον, το Kollidon® VA 64 είναι ιδιαιτέρως κατάλληλο για διαδικασίες με έκθεση σε υψηλότερη υγρασία.
To Kollidon® VA 64 αποτελεί εξαίρετο συνδετικό μέσο στην υγρή κοκκοποίηση για την παρασκευή δισκίων, δεδομένου ότι είναι επαρκώς διαλυτό σε όλους τους συνήθεις διαλύτες.
Μπορεί να προστεθεί είτε ως διάλυμα κατά την κοκκοποίηση ή ξηρό στα άλλα συστατικά, περίπτωση κατά την οποία ο διαλύτης προστίθεται μόνος του κατά την κοκκοποίηση. Οι έως τώρα δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν και με τις δύο μεθόδους, χρησιμοποιώντας ίδιες ποσότητες υγρού, παρείχαν δισκία με περίπου ίδια σκληρότητα. Ένας συνδυασμός των δύο μεθόδων, δηλαδή η ανάμειξη μέρους του Kollidon® VA 64 με τη δραστική ουσία και η διάλυση του υπολοίπου στον διαλύτη, σε κάποιες περιπτώσεις παρέχει τα βέλτιστα αποτελέσματα. Αυτό συνίσταται ιδιαιτέρως εάν η δραστική ουσία δεν απορροφά επαρκώς τον διαλύτη. Δεδομένου ότι είναι λιγότερο υγροσκοπικό από την ποβιδόνη (π.χ. Kollidon® 25 ή Kollidon® 30), το Kollidon® VA 64 παρέχει κοκκώδη μείγματα που έχουν μικρότερη τάση να προσκολληθούν στα έμβολα της μηχανής δισκιοποίησης όταν λειτουργούν υπό συνθήκες υγρασίας.
Στην παρούσα εφεύρεση η χρήση Kollidon VA64 ως συνδετικού μέσου εμφάνισε τα βέλτιστα αποτελέσματα όταν χρησιμοποιείται σε ποσότητα μεταξύ 5% και 25% περίπου κατά βάρος του σκευάσματος, κατά προτίμηση από 10% έως 20% περίπου.
Κατά την ανάπτυξη ενδέχεται να αντιμετωπιστούν πολλά προβλήματα σταθερότητας, τα οποία μπορούν να αποδοθούν σε ανεπαρκή αντιστοίχιση των εκδοχών στη δραστική ουσία καθώς και στην πολυπλοκότητα των χημικών και φυσικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ τους. Οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-εκδόχου ενδέχεται να χρειαστούν χρόνο για να εκδηλωθούν και δεν προβλέπονται πάντα από τις προπαρασκευαστικές μελέτες. Στην περίπτωση της Βιλνταγλιπτίνης είναι γνωστό ότι εξαιτίας της αμινομάδας της εμφανίζει προβλήματα ασυμβατότητας και αποδόμησης όταν έρχεται σε επαφή με ένα μεγάλο εύρος εκδοχών. Επιπρόσθετα, η Βιλνταγλιπτίνη είναι ευαίσθητη στην υγρασία. Για την επίλυση των παραπάνω προβλημάτων οι εφευρέτες δοκίμασαν τη χρήση ενός β μέσου, εν προκειμένω ενός κολλοειδούς διοξειδίου του πυριτίου, όπως το Aerosil<®>. Δοκιμάστηκαν διαφορετικά ποσοστά Aerosil<®>που προστέθηκαν εξωτερικά. Έκπληξη προκάλεσε το γεγονός ότι το υψηλότερο ποσοστό Aerosil<®>που προστέθηκε κατά την εξωτερική φάση κατέδειξε τα βέλτιστα αποτελέσματα. Τα παραπάνω αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι το Aerosil<®>, όταν προστεθεί κατά την εξωτερική φάση, προστατεύει τη Βιλνταγλιπτίνη και ελαχιστοποιεί την αποδόμησή της. Αυτό οφείλεται κατά πάσα πιθανότητα στον σχηματισμό ενός προστατευτικού υμενίου γύρω από τη Βιλνταγλιπτίνη καθώς και στην ελαχιστοποίηση της αλληλεπίδρασής της με το κοκκώδες μείγμα της Μετφορμίνης. Η προτιμώμενη ποσότητα του Aerosil<®>στην παρούσα εφεύρεση κυμαίνεται μεταξύ 0,1% και 7% περίπου του συνολικού βάρους του σκευάσματος και κατά προτίμηση μεταξύ 1% και 5% περίπου του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
Προαιρετικά, το σκεύασμα μπορεί να περιέχει αραιωτικά μέσα. Τα φαρμακευτικά αποδεκτά συνδετικά και αραιωτικά μέσα περιλαμβάνουν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά ζάχαρη ζαχαροπλαστικής, συμπιεσμένη ζάχαρη, δεξτράτες, δεξτρίνη, δεξτρόζη, λακτόζη, μαννιτόλη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κονιορτοποιημένη κυτταρίνη, σορβιτόλη, σακχαρόζη και τάλκη. Το συνδετικό ή/και αραιωτικά μέσο μπορεί για παράδειγμα να περιέχεται στο σκεύασμα σε ποσότητα μεταξύ 15% και 40% περίπου κατά βάρος του σκευάσματος. Το προτιμώμενο αραιωτικά μέσο είναι η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, η οποία παρασκευάζεται από την ελεγχόμενη υδρόλυση της κυτταρίνης άλφα, η οποία λαμβάνεται ως πολτός από φυσικές ινώδεις φυτικές ύλες, με αραιωμένα διαλύματα ανόργανων οξέων.
Τα μέσα καταθρυμματισμού θεωρούνται επίσης προαιρετικό αλλά χρήσιμο συστατικό για τη δισκιοποίηση. Τα μέσα καταθρυμματισμού χρησιμοποιούνται για την επίτευξη αποδεκτού ρυθμού καταθρυμματισμού του δισκίου. Μπορούν να επιλεγούν ένα, δύο, τρία ή και περισσότερα μέσα καταθρυμματισμού. Τα φαρμακευτικά αποδεκτά μέσα καταθρυμματισμού περιλαμβάνουν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά άμυλο, άργιλο, κυτταρίνη, αλγινικό, κόμμι, διασταυρούμενα πολυμερή, π.χ. διασταυρούμενο καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο και διασταυρούμενο καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο (νατριούχος κροσκαρμελλόζη ή κροσκαρμελλόζη), πολυσακχαρίτες σόγιας, κόμμι γκουάρ και γλυκολικό νατριούχο άμυλο. Η προτιμώμενη ποσότητα μέσου καταθρυμματισμού που περιέχεται σε ένα δισκίο κυμαίνεται για παράδειγμα από 2% έως 20% ή ακόμα καλύτερα από 5% έως 10% κατά βάρος. Η ιδανική ποσότητα κυμαίνεται από 7% έως 9% κατά βάρος του σκευάσματος.
Τα λιπαντικά μέσα συνήθως προστίθενται προκειμένου το υλικό προς δισκιοποίηση να μην κολλάει στα έμβολα, να μειώνεται η τριβή κατά τη διάρκεια της συμπίεσης των δισκίων και να καθίσταται δυνατή η απομάκρυνση του συμπιεσμένου δισκίου από την μήτρα. Τέτοιου είδους λιπαντικά χρησιμοποιούνται συνήθως στο μείγμα του τελικού δισκίου σε ποσότητες μικρότερες του 1% κατά βάρος. Το λιπαντικά μέσο ενδέχεται να είναι υδρόφοβο ή υδρόφιλο. Μπορούν να επιλεγούν ένα, δύο, τρία ή και περισσότερα λιπαντικά μέσα. Τα φαρμακευτικά αποδεκτά λιπαντικά και βελτιωτικά ροής περιλαμβάνουν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, κολλοειδές πυρίτιο, τριπυριτικό μαγνήσιο, άμυλο, τάλκη, τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο, στεατικό μαγνήσιο, στεατικό αργίλιο, στεατικό ασβέστιο, ανθρακικό μαγνήσιο, οξείδιο μαγνησίου, πολυαιθυλενογλυκόλη, κονιορτοποιημένη κυτταρίνη και μικροκρυσταλλική κυτταρίνη. Η προτιμώμενη ποσότητα λιπαντικού που περιέχεται σε ένα δισκίο κυμαίνεται από 0,1% έως 5% κατά βάρος ή ιδανικά από 0,1% έως 2% κατά βάρος του σκευάσματος.
Στην παρούσα εφεύρεση επιλέχθηκε το στεατικό μαγνήσιο. Μειώνει την τριβή μεταξύ του τοιχώματος της μήτρας και του μείγματος του δισκίου κατά τη διάρκεια της συμπίεσης και εξώθησης των δισκίων. Αποτρέπει την προσκόλληση των δισκίων στα έμβολα και τις μήτρες. Επίσης, το στεατικό μαγνήσιο διευκολύνει τη ροή της κόνεως στη χοάνη και τη μήτρα. Το μέγεθος των σωματιδίων του κυμαίνεται από 450 έως 550 microns και η πυκνότητά του κυμαίνεται από 1,00-1,80 g/mL. Είναι σταθερό και δεν πολυμερίζεται εντός του μείγματος προς δισκιοποίηση.
Εκτός και αν στο κείμενο αναφέρεται ρητά κάτι διαφορετικό, σε ολόκληρη την περιγραφή και τις αξιώσεις οι λέξεις «περιέχει», «αποτελείται» και οι συναφείς με αυτές λέξεις νοούνται υπό την αυξητική έννοια της λέξης «περιλαμβάνει» σε αντίθεση με την αφαιρετική έννοια του «εξαντλείται σε» ή «εξαιρεί», πρέπει δηλαδή να εκλαμβάνονται υπό την έννοια του «συμπεριλαμβανομένων αλλά χωρίς να περιορίζονται σε».
Οι εφευρέτες της παρούσας εφεύρεσης διαπίστωσαν απροσδόκητα ότι είναι εφικτό να σχηματιστεί σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από συνδυασμό Βιλνταγλιπτίνης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής και Μετφορμίνης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής, το οποίο μπορεί να εμφανίζει καλύτερη φυσική και χημική σταθερότητα μέσω υγρής κοκκοποίησης, μιας μεθόδου παρασκευής η οποία είναι εύκολη και με καλή σχέση απόδοσης κόστους.
Το δισκίο, όπως περιγράφηκε στην παρούσα εφεύρεση, λαμβάνεται μέσω υγρής κοκκοποίησης του κοκκώδους μείγματος της Μετφορμίνης παρουσία ενός συνδετικού μέσου, ξήρανσης και κατόπιν προσθήκης ενός λιπαντικού και της Βιλνταγλιπτίνης και προαιρετικά ενός φαρμακευτικά αποδεκτού εκδόχου.
Το δισκίο, όπως περιγράφηκε στην παρούσα εφεύρεση, περιέχει ως δραστικές ουσίες:
i) μεταξύ 0,5 και 35% ή μεταξύ 1,5 και 35%, κατά προτίμηση μεταξύ 0,5 και 20% ή 1,5 και 20% Βιλνταγλιπτίνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής.
ii) μεταξύ 65 και 98,5%, κατά προτίμηση μεταξύ 80 και 98,5% Μετφορμίνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής και, όπου η μετφορμίνη είναι υπό μορφή κοκκώδους μείγματος, μεταξύ 1 και 25% κάποιου συνδετικού μέσου.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση παρέχεται μέθοδος για την παρασκευή σταθερής φαρμακοτεχνικής μορφής Βιλνταγλιπτίνης και υδροχλωρικής (HC1) Μετφορμίνης, η οποία αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:
- υγρή κοκκοποίηση Μετφορμίνης με ένα συνδετικό μέσο, το οποίο είναι PVP, σε υδατικό διάλυμα,
- προσθήκη κολλοειδούς διοξειδίου πυριτίου και ανάμειξη,
- προσθήκη Βιλνταγλιπτίνης και ανάμειξη,
- προσθήκη ενός λιπαντικού, το οποίο είναι Στεατικό Μαγνήσιο, και ανάμειξη,
- συμπίεση σε δισκία και επικάλυψη.
Τα παρακάτω Παραδείγματα περιγράφουν πτυχές της παρούσας εφεύρεσης, χωρίς ωστόσο να περιορίζουν το εύρος της.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Παράδειγμα 1:
Κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η ανάπτυξη ενός ανθεκτικού και σταθερού δισκίου άμεσης αποδέσμευσης επικαλυμμένου με υμένιο, το οποίο περιέχει Βιλνταγλιπτίνη/υδροχλωρική (HC1) Μετφορμίνη σε δύο διαφορετικές ισχύες των 50/850 mg και 50/1000 mg έκαστης δραστικής αντίστοιχα.
Τα έκδοχα επιλέχθηκαν για να βελτιώσουν τη διάλυση, τις φυσικοχημικές ιδιότητες και τη σταθερότητα της δραστικής του φαρμάκου στην τελική φαρμακοτεχνική μορφή και συνεπώς υποβλήθηκαν σε μελέτη συμβατότητας με τις δραστικές ουσίες.
Παρασκευάστηκαν δοκιμαστικά σκευάσματα με σκοπό να μελετηθούν οι φυσικοχημικές ιδιότητες των δισκίων καθώς και οι ιδιότητες διάλυσης ώστε να επιτευχθεί βέλτιστη ποιότητα στο τελικό φαρμακευτικό προϊόν.
Για την έναρξη της ανάπτυξης του σκευάσματος δοκιμάστηκαν διάφορες μέθοδοι, οι οποίες περιλαμβάνουν χρήση υδροξυπροπυλοκυτταρίνης (HPC) ως συνδετικού μέσου με τις δύο δραστικές ουσίες Βιλνταγλιπτίνη και Μετφορμίνη. Το πρώτο στάδιο της διαδικασίας παρασκευής είναι η ανάμειξη της Μετφορμίνης και της υδροξυπροπυλοκυτταρίνης για τον σχηματισμό κοκκώδους μείγματος. Κατόπιν προστίθεται η Βιλνταγλιπτίνη στο κοκκοποιημένο μείγμα και μετά το στεατικό Μαγνήσιο για τη λίπανση του τελικού μείγματος. Τα σκευάσματα που δοκιμάστηκαν 1.1, 1.2, 1.3 και 1.4 παρουσιάζονται παρακάτω στον Πίνακα 1, τα οποία παρασκευάστηκαν με ξηρή ανάμειξη, υγρή κοκκοποίηση με ύδωρ και διαλύτη και κοκκοποίηση με τήξη αντίστοιχα. Οι δοκιμές πραγματοποιήθηκαν στην ισχύ 50/850 mg και οι αναλογίες διατηρήθηκαν σταθερές. Αναφορικά με τη διαδικασία ξηρής ανάμειξης, όλα τα έκδοχα αναμειγνύονται τόσο με Μετφορμίνη όσο και με Βιλνταγλιπτίνη ώστε να σχηματιστεί μείγμα, το οποίο μετά τη λίπανση συμπιέζεται. Για τη διαδικασία της κοκκοποίησης με ύδωρ και διαλύτη χρησιμοποιήθηκε ο αντίστοιχος διαλύτης (απιονισμένο ύδωρ και αιθανόλη) για τη δημιουργία του κοκκώδους μείγματος Μετφορμίνης. Κατόπιν προστέθηκε Βιλνταγλιπτίνη στο κοκκώδες μείγμα και ακολούθως το έκδοχο λίπανσης. Τέλος, πραγματοποιήθηκε κοκκοποίηση με τήξη με το συνδετικό μέσο (HPC) και τη Μετφορμίνη. Αντίστοιχα, η Βιλνταγλιπτίνη προστέθηκε κατόπιν στο κοκκώδες μείγμα που προήλθε από τήξη της μετφορμίνης. Η επικάλυψη των παραγόμενων δισκίων με προμείγμα Opadry<®>είναι το τελικό στάδιο της διαδικασίας παρασκευής.
Η συμπίεση του ξηρού μείγματος που αναμείχθηκε δεν είχε καλά αποτελέσματα και παρατηρήθηκε αποκόλληση μέρους του δισκίου. Τα δισκία που παρασκευάστηκαν με υγρή κοκκοποίηση (με ύδωρ) ή διαλύτη επέδειξαν μειωμένες φυσικές ιδιότητες σε σύγκριση με τα δισκία που παρασκευάστηκαν με κοκκοποίηση τήγματος. Προφανώς η HPC είναι πιο κατάλληλη για κοκκοποίηση τήγματος λόγω των θερμοπλαστικών ιδιοτήτων της.
Πίνακας 1 : Σκευάσματα 1.1 - 1.4
Για τα σκευάσματα 1.2, 1.3 και 1.4 πραγματοποιήθηκε μελέτη σταθερότητας. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης τόσο για την Βιλνταγλιπτίνη όσο και για την υδροχλωρική Μετφορμίνη κατά την έναρξη της παρακολούθησης (χρόνος μηδέν) και μετά από έξι μήνες καταγράφονται στους Πίνακες 2 και 3.
Πίνακας 2. Σύνολο ακάθαρτων προσμείξεων Βιλνταγλιπτίνης κατά την έναρξη της παρακολούθησης (χρόνος μηδέν) και μετά από έξι μήνες
Πίνακας 3. Σύνολο ακάθαρτων προσμείξεων έναρξη της παρακολούθησης (χρόνος μηδέν) και υδροχλωρικής (HC1) Μετφορμίνης κατά την μετά από έξι μήνες
Τα δεδομένα σταθερότητας για τα σκευάσματα 1.2 - 1.4 δείχνουν μια σχετικά σταθερή συμπεριφορά, με εξαίρεση το σκεύασμα 1.3 με κοκκοποίηση αιθανόλης, στο οποίο το σύνολο των ακάθαρτων προσμείξεων μετά από έξι μήνες είναι πάνω από το όριο. Βάσει των δεδομένων σταθερότητας και των φυσικών χαρακτηριστικών των σκευασμάτων που μελετήθηκαν η διαδικασία παρασκευής του σκευάσματος 1.3 δεν χρησιμοποιήθηκε περαιτέρω, ενώ οι διαδικασίες των σκευασμάτων 1.2 και 1.4 κρίθηκαν πιo κατάλληλες για την ανάπτυξη του προϊόντος.
Παράδειγμα 2:
Η υγρή κοκκοποίηση είναι τυποποιημένη και οικονομική μέθοδος παρασκευής, η οποία περιλαμβάνει συνήθεις πρώτες ύλες και απαιτεί βασικό εξοπλισμό. Αντιθέτως, η κοκκοποίηση με τήξη ενδέχεται να απαιτεί μη τυποποιημένο εξοπλισμό, π.χ. εξωθητή θερμής τήξης (ΗΜΕ), γεγονός το οποίο σημαίνει ότι τα εν δυνάμει έκδοχα για αυτή τη μέθοδο είναι περιορισμένα. Για τον λόγο αυτό, η κοκκοποίηση με τήξη δεν χρησιμοποιήθηκε περαιτέρω και επικράτησε η υγρή κοκκοποίηση ως μέθοδος παρασκευής.
Ακολούθως, το επόμενο στάδιο της ανάπτυξης τους σκευάσματος περιελάμβανε τη χρήση εναλλακτικών εκδοχών (PVP/K30, PVP/VA64, MCC, Aerosil και HPMC) με διαφορετικές αναλογίες σε κάθε σκεύασμα ώστε να μελετηθεί η όποια επίδραση αυτών στις φυσικές ιδιότητες του τελικού δισκίου. Η υγρή κοκκοποίηση πραγματοποιήθηκε σε υψηλής διάτμησης κοκκοποιητή ως επιλεγμένη μέθοδος παρασκευής για τον σχηματισμό κοκκώδους μείγματος μετφορμίνης για όλα τα σκευάσματα. Το σκεύασμα, το οποίο για κάθε μείγμα συμπίεσης κατηγοριοποιείται βάσει του τύπου του συνδετικού μέσου και των εκδοχών της εσωτερικής φάσης, συνοψίζεται παρακάτω (Πίνακας 4). Η σκληρότητα και ο χρόνος καταθρυμματισμού για κάθε σκεύασμα μετά τη συμπίεση και την επικάλυψη μετρήθηκαν και αναγράφονται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4: Σκευάσματα 2.1 - 2.9
Από όλα τα παραπάνω δοκιμαστικά σκευάσματα, με εξαίρεση το σκεύασμα 2.2, λήφθηκαν δισκία με επαρκή φυσικά χαρακτηριστικά. Τα σκευάσματα 2.5, 2.6 και 2.7 εμφάνισαν τις βέλτιστες τιμές σκληρότητας σε συνδυασμό με αποδεκτό χρόνο καταθρυμματισμού για συνδυαστικό φαρμακευτικό προϊόν με υψηλή περιεκτικότητα δραστικής ουσίας. Η ρευστότητα των παραπάνω σκευασμάτων 2.5, 2.6 και 2.7 μετρήθηκε μέσω δείκτη Carr και βρέθηκε ότι είναι 26, 19 και 23 αντίστοιχα. Συμπερασματικά, η PVP/VA64 παρείχε καλά αποτελέσματα ως συνδετικό μέσο για τον σχηματισμό κοκκώδους μείγματος Μετφορμίνης που παρέχει επαρκείς φυσικές ιδιότητες για το τελικό δισκίο.
Παράδειγμα 3 :
Οι περαιτέρω δοκιμές των δοκιμαστικών σκευασμάτων περιελάμβαναν τη βελτιστοποίηση του σκευάσματος 2.6 μέσω της προσέγγισης του Σχεδιασμού Πειραμάτων (DOE). Η ιδέα ήταν να παραμείνει η PVP/VA64 ως κύριο συνδετικό μέσο για την υγρή κοκκοποίηση και να προστεθεί Aerosil στη Βιλνταγλιπτίνη σε προκαθορισμένο ποσοστό. Για τον λόγο δύο αριθμητικοί παράγοντες, όπως τα ποσοστά της PVP/VA64 και του Aerosil, δοκιμάστηκαν σε διάφορες αναλογίες. Η μεθοδολογία αυτού του DOE ήταν ο πλήρης εργοστασιακός σχεδιασμός που περιελάμβανε 3 κεντρικά σημεία για ένα σύνολο 8 δοκιμών. Αντίστοιχα καθορίστηκε το λειτουργικό εύρος των ανεξάρτητων μεταβλητών (Πίνακας 5). Οι παράγοντες που επιλέχθηκαν για αυτό το DOE καθώς και οι αντίστοιχοι περιορισμοί παρουσιάζονται στους Πίνακες 5 και 6.
Πίνακας 5. Επιλεγμένοι παράγοντες για τον εργοστασιακό σχεδίασμά
Πίνακας 6. Ρυθμίσεις παραμέτρων DOE συμπεριλαμβανομένων των συστατικών και αναλογιών στο μείγμα
Τα στοιχεία σχεδιασμού δημιουργήθηκαν από το στατιστικό λογισμικό Minitab<®>και τα αντίστοιχα σκευάσματα δισκίων βασίζονται στον Πίνακα 6 έχοντας προκαθορισμένο βάρος τελικού δισκίου άνευ επικάλυψης και συγκεκριμένα 1.189 mg. Στον Πίνακα 7 παρουσιάζεται μία περίληψη των πειραματικών αποτελεσμάτων DOE σχετικά με τα φυσικά χαρακτηριστικά των άνευ επικάλυψης δισκίων. Επιπρόσθετα, οι ενδείξεις του Carr συμπεριελήφθησαν στις εργοστασιακές αποκρίσεις και όλα τα σκευάσματα κυμαίνονταν μεταξύ 10-26.
Πίνακας 7. Μέση σκληρότητα και χρόνος καταθρυμματισμού δισκίων και ρευστότητα του μείγματος
Για τα προτιμώμενα όρια αποκρίσεων (Σκληρότητα: 100-180 Ν, Καταθρυμματισμός: 6-14 λεπτά και δείκτης Carr: 8-18%) ο καλύτερος σχεδιασμός φαίνεται να είναι αυτός με ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 7 και 9% για την PVP/VA64 (Χ1) και μεταξύ 2 και 3% για το Aerosil (Χ2) ώστε να παρασκευαστεί αποδεκτό σκεύασμα.
Παράδειγμα 4:
Ακολούθησε περαιτέρω ανάπτυξη σκευασμάτων ώστε να βελτιστοποιηθεί η αναλογία της PVP/VA64 για τον σχηματισμό του κοκκώδους μείγματος της Μετφορμίνης μαζί με το ποσοστό του Aerosil που προστίθεται εξωτερικά. Αναφορικά με τον βέλτιστο χώρο σχεδιασμού της προηγούμενης ενότητας παρασκευάστηκαν τρία σκευάσματα με σταθερό ποσοστό PVP/VA64 της τάξης του ~8% και ποσοστό Aerosil της τάξης του 1-3%. Για τον λόγο αυτό αναπαράχθηκαν τα σκευάσματα 2.6, 3.6 και 3.7 και αριθμήθηκαν ως 2.6.1, 3.6.1 και 3.7.1 με ποσοστό Aerosil της τάξης του 2%, 1% και 3% αντίστοιχα. Τα σκευάσματα παρουσιάζονται στον παρακάτω Πίνακα 8 μαζί με τα φυσικά τους χαρακτηριστικά.
Πίνακας 8. Σκευάσματα 2.6.1, 3.6.1 και 3.7.1 και τα φυσικοχημικά τους χαρακτηριστικά
Η in-vitro αποδέσμευση Βιλνταγλιπτίνης και Μετφορμίνης από δισκία επικαλυμμένα με υμένιο αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας συσκευή USP II (συσκευή με πτερύγια) σε μηχάνημα δοκιμής διάλυσης USP 2. Η δοκιμή των επικαλυμμένων με υμένιο δισκίων πραγματοποιήθηκε στους 37±0,5°C με ταχύτητα περιστροφής 100 στροφών ανά λεπτό και χρήση ως μέσου διάλυσης 900 mL ρυθμιστικού διαλύματος σε pH 6,8 για 60 λεπτά.
Το σκεύασμα 2.6.1 με 8,4% PVP/VA64 και 2% Aerosil εμφάνισε ικανοποιητικούς ρυθμούς αποδέσμευσης της Μετφορμίνης και της Βιλνταγλιπτίνης. Παρόλα που ο ρυθμός αποδέσμευσης της Μετφορμίνης για τα σκευάσματα 3.6.1 και 3.7.1 εμφάνισε παρόμοια συμπεριφορά, ο αντίστοιχος ρυθμός αποδέσμευσης της Βιλνταγλιπτίνης εμφάνισε πιο αργό προφίλ. Ο δείκτης Carr για τα σκευάσματα 2.6.1 και 3.7.1 χαρακτήρισε τη ρευστότητα του χύμα προϊόντος ως καλή, ενώ εκείνη του σκευάσματος 3.6.1 ως χαμηλή.
Παράδειγμα 5:
Έγινε περαιτέρω βελτιστοποίηση στο προηγούμενο σκεύασμα, η οποία περιλαμβάνει το συνολικό ποσοστό και των δύο δραστικών ουσιών στο τελικό σκεύασμα. Το ποσοστό των δραστικών ουσιών επιδρά στο βάρος του τελικού δισκίου και για τον λόγο αυτό χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση DOE. Παρασκευάστηκε σειρά από δοκιμαστικά σκευάσματα όπου ο κύριος στόχος ήταν η βελτιστοποίηση των ποσοστών της PVP/VA64 και του Aerosil καθόσον αυξάνεται το συνολικό βάρος του δισκίου. Η μεθοδολογία αυτού του DOE ήταν ο πλήρης εργοστασιακός σχεδιασμός που περιελάμβανε 1 κεντρικό σημείο για ένα σύνολο 4 δοκιμών (Σκευάσματα 4.1, 4.2, 4.3, 4.4). Αντίστοιχα καθορίστηκε το λειτουργικό εύρος των ανεξάρτητων μεταβλητών (Πίνακας 9). Οι παράγοντες που επιλέχθηκαν για αυτό το DOE καθώς και οι αντίστοιχοι περιορισμοί παρουσιάζονται στους Πίνακες 9 και 10.
Πίνακας 9. Επιλεγμένοι παράγοντες για τον εργοστασιακό σχεδίασμά
Πίνακας 10. Ρυθμίσεις παραμέτρων DOE συμπεριλαμβανομένων των συστατικών και αναλογιών στο μείγμα
Τα στοιχεία σχεδιασμού δημιουργήθηκαν από το στατιστικό λογισμικό Minitab<®>και τα αντίστοιχα σκευάσματα δισκίων βασίζονται στον Πίνακα 10 έχοντας προκαθορισμένο βάρος τελικού δισκίου άνευ επικάλυψης και συγκεκριμένα 1311 mg. Στον Πίνακα 10 παρουσιάζεται μία περίληψη των πειραματικών αποτελεσμάτων DOE σχετικά με τα φυσικά χαρακτηριστικά των άνευ επικάλυψης δισκίων. Τα πειραματικά αποτελέσματα του DOE σχετικά με τα φυσικά χαρακτηριστικά των άνευ επικάλυψης δισκίων παρουσιάζονται στον Πίνακα 11.
Πίνακας 11. Μέση σκληρότητα και χρόνος καταθρυμματισμού δισκίων και ρευστότητα του μείγματος
Παράδειγμα 6:
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των προηγούμενων πειραμάτων οι εφευρέτες καθόρισαν ότι τα ποσοστά της PVP/VA64 και του Aerosil ορίζονται σε περίπου 15,5% και 3,4% αντίστοιχα. Τέλος, δοκιμάστηκε το σκεύασμα 4.5, το οποίο παρασκευάστηκε βάσει των παραπάνω ευρημάτων, τα αποτελέσματα του οποίου παρουσιάζονται στον πίνακα 12.
Πίνακας 12. Σκεύασμα 4.5 με ισχύ 50/850 και 50/1000 mg και φυσικοχημικά χαρακτηριστικά
Η μέθοδος παρασκευής περιλαμβάνει υγρή κοκκοποίηση της Υδροχλωρικής (HC1) Μετφορμίνης με μάλαξη στο υδατικό διάλυμα της PVP/VA64. Κατόπιν, για την εξωτερική φάση προστέθηκαν επιτυχώς Βιλνταγλιπτίνη και Aerosil καθώς και Στεατικό Μαγνήσιο ως λιπαντικό.
Το προφίλ της αποδέσμευσης του φαρμάκου είναι παρόμοιο για τα σκευάσματα 4.5 σε σύγκριση με το 2.6.1, γεγονός το οποίο τονίζει τη μη μεταβλητότητα στη συμπεριφορά in-vitro ακόμα και σε διαφορετικό τελικό βάρος δισκίου.
Τα δεδομένα σταθερότητας 6 μηνών για το τελικό σκεύασμα 4.5 παρουσιάζονται παρακάτω στους Πίνακες 13 και 14. Αναφορικά με το τελικό σκεύασμα 4.5, τα δεδομένα σταθερότητας είναι εντός των προκαθορισμένων ορίων και για τις δύο δραστικές ουσίες.
Πίνακας 13. Δεδομένα σταθερότητας για τη Βιλνταγλιπτίνη κατά την έναρξη της παρακολούθησης και μετά από 6 μήνες για το σκεύασμα 4.5
Πίνακας 14. Δεδομένα σταθερότητας για τη Υδροχλωρική (HC1) Μετφορμίνη κατά την έναρξη της παρακολούθησης και μετά από 6 μήνες για το σκεύασμα 4.5
Τέλος, η υδροχλωρική (HC1) Μετφορμίνη και η Βιλνταγλιπτίνη διατηρούν τον κρυσταλλικό τους τύπο μετά τη διαδικασία παρασκευής.
Claims (12)
1. Ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από Βιλνταγλιπτίνη και Μετφορμίνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, το οποίο σκεύασμα αποτελείται από ένα κοκκώδες μείγμα Μετφορμίνης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής με ένα συμπολυμερές βινυλοπυρρολιδόνης και οξικού βινυλίου.
2. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1, όπου το συμπολυμερές βινυλοπυρρολιδόνης και οξικού βινυλίου περιέχεται σε ποσότητα που κυμαίνεται μεταξύ 5% και 25% περίπου του συνολικού βάρους του σκευάσματος, κατά προτίμηση μεταξύ 10% και 20% περίπου του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
3. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων 1 ή 2, το οποίο περιέχει επίσης κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου.
4. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 3, το οποίο περιέχει κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου σε ποσότητα μεταξύ 1% και 5% του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
5. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, το οποίο περιέχει τουλάχιστον ένα προαιρετικό φαρμακευτικά αποδεκτό έκδοχο που επιλέγεται μεταξύ αραιωτικού, λιπαντικού και μέσου καταθρυμματισμού.
6. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, το οποίο περιέχει ένα λιπαντικό.
7. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 6, όπου το λιπαντικό μέσο είναι στεατικό μαγνήσιο.
8. Το στερεό φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε εκ των αξιώσεων 6 και 7, όπου το λιπαντικό περιέχεται σε ποσοστό μεταξύ 1% και 5% του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
9. Μέθοδος για την παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος Βιλνταγλιπτίνης και Μετφορμίνης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής, η οποία μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:
- υγρή κοκκοποίηση της Μετφορμίνης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής με ένα συμπολυμερές βινυλοπυρρολιδόνης και οξικού βινυλίου σε υδατικό διάλυμα ώστε να σχηματιστεί κοκκώδες μείγμα,
ξήρανση του κοκκώδους μείγματος,
προσθήκη Βιλνταγλιπτίνης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής και ενός βελτιωτικού ροής και ανάμειξη,
- προσθήκη ενός λιπαντικού και ανάμειξη,
συμπίεση σε δισκία και επικάλυψη.
10. Μέθοδος βάσει της αξίωσης 9, όπου το συμπολυμερές βινυλοπυρρολιδόνης και οξικού βινυλίου περιέχεται σε ποσότητα που κυμαίνεται μεταξύ 5% και 25% περίπου του συνολικού βάρους του σκευάσματος, κατά προτίμηση μεταξύ 10% και 20% περίπου του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
11. Μέθοδος βάσει της αξίωσης 9, όπου το βελτιωτικό ροής είναι κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου.
12. Μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 9, όπου το λιπαντικό μέσο είναι στεατικό μαγνήσιο.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100438A GR1009644B (el) | 2018-09-25 | 2018-09-25 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| PCT/EP2019/025314 WO2020064145A1 (en) | 2018-09-25 | 2019-09-24 | Pharmaceutical composition comprising vildagliptin and metformin and method of preparation thereof |
| EP19790134.1A EP3856162A1 (en) | 2018-09-25 | 2019-09-24 | Pharmaceutical composition comprising vildagliptin and metformin and method of preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100438A GR1009644B (el) | 2018-09-25 | 2018-09-25 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009644B true GR1009644B (el) | 2019-11-12 |
Family
ID=68290196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20180100438A GR1009644B (el) | 2018-09-25 | 2018-09-25 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3856162A1 (el) |
| GR (1) | GR1009644B (el) |
| WO (1) | WO2020064145A1 (el) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR202009949A1 (tr) * | 2020-06-25 | 2022-01-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vi̇ldagli̇pti̇n ve metformi̇n hci i̇çeren bi̇r fi̇lm kapli tablet |
| EP4066820A1 (en) * | 2021-03-29 | 2022-10-05 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | The film coated tablet of vildagliptin and metformin hydrochloride |
| CN114886862B (zh) * | 2022-05-17 | 2024-02-02 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种复方降糖药物制剂及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007041053A2 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Novartis Ag | Formulation comprising metformin and vildagli ptin |
| WO2009121945A2 (en) * | 2008-04-03 | 2009-10-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New formulations, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation |
| WO2011012322A2 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Krka, D.D., Novo Mesto | Synthesis and use of vildagliptin for the preparation of pharmaceutical dosage forms |
| WO2014101986A1 (en) * | 2012-12-27 | 2014-07-03 | Zentiva Sağlik Ürünleri San. Ve Tic. A.Ş. | Dry granulation process for producing tablet compositions of metformin and compositions thereof |
| WO2015097234A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Krka, D. D. Novo Mesto | Pharmaceutical composition of dpp-iv inhibitor in combination with metformin |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3174901A (en) | 1963-01-31 | 1965-03-23 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Process for the oral treatment of diabetes |
| CO5150173A1 (es) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
| RS62595B1 (sr) | 2004-01-20 | 2021-12-31 | Novartis Ag | Formulacija i proces direktne kompresije |
| GT200600008A (es) | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
| TR201010683A1 (tr) | 2010-12-21 | 2012-07-23 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Vildagliptin formülasyonları. |
-
2018
- 2018-09-25 GR GR20180100438A patent/GR1009644B/el active IP Right Grant
-
2019
- 2019-09-24 WO PCT/EP2019/025314 patent/WO2020064145A1/en unknown
- 2019-09-24 EP EP19790134.1A patent/EP3856162A1/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007041053A2 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Novartis Ag | Formulation comprising metformin and vildagli ptin |
| WO2009121945A2 (en) * | 2008-04-03 | 2009-10-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New formulations, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation |
| WO2011012322A2 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Krka, D.D., Novo Mesto | Synthesis and use of vildagliptin for the preparation of pharmaceutical dosage forms |
| WO2014101986A1 (en) * | 2012-12-27 | 2014-07-03 | Zentiva Sağlik Ürünleri San. Ve Tic. A.Ş. | Dry granulation process for producing tablet compositions of metformin and compositions thereof |
| WO2015097234A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Krka, D. D. Novo Mesto | Pharmaceutical composition of dpp-iv inhibitor in combination with metformin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020064145A1 (en) | 2020-04-02 |
| EP3856162A1 (en) | 2021-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2003229705C1 (en) | High drug load tablet | |
| ES2377572T5 (es) | Formulación que comprende metformina y vildagliptina | |
| RU2226396C2 (ru) | Твердая дозированная лекарственная форма для орального применения, содержащая комбинацию метформина и глибенкламида | |
| JP2009073847A (ja) | イブプロフェンの剤型 | |
| EP2448561B1 (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application | |
| EP3313187B1 (en) | Sustained release formulation and tablets prepared therefrom | |
| US20060088594A1 (en) | Highly compressible controlled delivery compositions of metformin | |
| JP2002326927A (ja) | 塩酸メトホルミン含有速放性錠剤 | |
| WO2006115770A2 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| GR1009644B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου | |
| US6524618B1 (en) | Directly compressible extended-release matrix formulation for metformin hydrochloride | |
| US20130102683A1 (en) | Melt-granulated fingolimod | |
| KR20050043765A (ko) | 방출 제어형 메트포르민 정제 | |
| WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
| JP2020114834A (ja) | セリチニブ製剤 | |
| EP4045048A1 (en) | Oral formulations comprising sitagliptin hci monohydrate with improved pharmaceutical characteristics | |
| US20220387418A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| WO2022177983A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| CN103251594B (zh) | 瑞格列奈二甲双胍的片剂 | |
| RU2541807C2 (ru) | Композиции с немедленным высвобождением лекарственного средства | |
| WO2021107967A1 (en) | Pharmaceutical compositions of lurasidone | |
| Revathi et al. | Formulation and evaluation of bilayer tablets of diabetis drugs | |
| EP3691614B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising vildagliptin and method of preparation thereof | |
| KR102002906B1 (ko) | 셀레콕시브를 포함하는 정제 | |
| AU2007201830B2 (en) | High drug load tablet |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20200122 |