JP2002526542A - Ｘａ因子阻害作用を有するイミダゾール［４，５−Ｃ−］−ピリジン−４−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【化１】 本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、およびｐは、請求項１に記載の意味を有する）の新規の化合物に関する。この化合物は、血液凝固第Ｘａ因子のインヒビターであり、血栓塞栓性疾患の予防および／または治療に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、式Ｉ

【化３】 （式中、 ＲはＨ、１〜６個のＣ原子を有する非分枝もしくは分枝アルキルまたは３〜６
個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、 Ｒ¹は、Ａｒであり、 Ｒ²は、Ａｒ’であり、 Ｒ³は、Ｈ、Ｒ、Ｒ⁴、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、またはＣＯＮＨ₂
であり、 ＡｒおよびＡｒ’は、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、あるいはＲ
、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＲ₂、ピロリジン−１
−イル、ピペリジン−１−イル、ベンジルオキシ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＲ、
ＳＯ₂ＮＲ₂、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲ₂、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_n −ＮＨＲ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ₂、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n −ＮＨＲ、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ₂、Ｒ⁴で、あるいはいずれも−Ｏ−（ＣＨ₂
）_m−Ｏ−で、一置換、二置換、または三置換されている、フェニル、ナフチル
、またはビフェニルであり、 Ｒ⁴は、非置換であるか、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＨもしくは従来のアミ
ノ保護基で一置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂であるか、−ＮＨ−Ｃ（＝
ＮＨ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ₂）₂、

【化４】 であり、 Ａは、１〜４個のＣ原子を有するアルキルであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、 ｍは、１または２であり、 ｎは、０、１、２、または３であり、 ｐは、０または１である） の化合物およびその塩に関する。

【０００２】 本発明はまた、これらの化合物の、光学活性な形態、ラセミ化合物、ジアステ
レオマーならびに水和物および溶媒和物（例えば、アルコラート）に関する。

【０００３】 本発明は、有用な特性、特に、医薬の製造に有用であり得る特性を有する新規
の化合物を見出す目的に基づく。

【０００４】 式Ｉの化合物およびその塩は良好な耐容性を有する極めて有用な薬理学的特性
を有することが見出されている。特に、これらは、Ｘａ因子阻害特性を示すので
、血管形成および間欠性跛行後の血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、脳卒中
、狭心症、再狭窄などの血栓塞栓性疾患の調節および予防に使用することができ
る。

【０００５】 本発明の式Ｉの化合物は、さらに、凝固因子ＶＩＩａ、凝固因子ＩＸａ、およ
び血液凝固カスケードのトロンビンのインヒビターであり得る。

【０００６】 抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、ＥＰ０ ５４０ ０５
１Ｂ１で開示されている。血栓塞栓性疾患治療用の環式グアニジンは、例えば、
ＷＯ９７／０８１６５に記載されている。Ｘａ因子阻害活性を有する芳香族複素
環は、例えば、ＷＯ９６／１００２２で開示されている。Ｘａ因子インヒビター
としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシク
リルアミドは、ＷＯ９６／４０６７９に記載されている。

【０００７】 本発明の化合物の抗血栓効果および抗凝血効果は、Ｘａ因子の名前で公知の活
性化凝固プロテアーゼに対する阻害作用、またはＶＩＩａ因子、ＩＸａ因子、ま
たはトロンビンなどの他の活性化セリンプロテアーゼの阻害に起因する。

【０００８】 Ｘａ因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの１つである
。Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは
、フィブリノゲンをフィブリンモノマーに切断し、架橋後、これが基本的に血栓
形成に寄与する。トロンビンの活性化により、血栓塞栓性疾患が発症し得る。し
かし、トロンビンの阻害は、血栓形成に関するフィブリン形成を阻害することが
できる。トロンビンの阻害を、例えば、Ｇ．Ｆ．Ｃｏｕｓｉｎｓ ｅｔ ａｌ．
、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９６、９４、１７０５〜１７１２の方法によっ
て測定することができる。

【０００９】 したがって、Ｘａ因子の阻害により、形成されるトロンビンを防止することが
できる。 本発明の式Ｉの化合物およびその塩は、Ｘａ因子の阻害によって血液凝固プロ
セスに干渉し、それにより血栓形成を阻害する。

【００１０】 本発明の化合物によるＸａ因子の阻害、および抗凝血活性および抗血栓作用を
、通例のインビトロまたはインビボ法によって同定することができる。適切な手
順は、例えば、Ｊ．Ｈａｕｐｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ
ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｔｉｓ、１９９０、６３、２２０〜２２３に記載さ
れている。

【００１１】 Ｘａ因子の阻害を、例えば、Ｔ．Ｈａｒａ ｅｔ ａｌ．、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈ
ａｅｍｏｓｔａｓ．、１９９４、７１、３１４〜３１９の方法によって測定する
ことができる。

【００１２】 組織因子への結合後、凝固因子ＶＩＩａは、血液凝固カスケードの内因性部分
を開始して、Ｘ因子のＸａ因子への活性化に寄与する。したがって、ＶＩＩａ因
子の阻害は、Ｘａ因子の形成を阻害することによりその後のトロンビン形成を阻
害する。 本発明の化合物によるＶＩＩａ因子の阻害および抗凝血活性および抗血栓作用
を、通例のインビトロまたはインビボ法によって同定することができる。ＶＩＩ
ａ因子阻害の通例の測定法は、例えば、Ｈ．Ｆ．Ｒｏｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．
、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６、８４、７３〜８１に記
載されている。

【００１３】 凝固因子ＩＸａは、内因性血液凝固カスケードで産生され、さらにＸ因子のＸ
ａ因子への活性化に関与する。したがって、ＩＸａ因子の阻害は、別の方法で形
成されたＸａ因子を防止することができる。 本発明の化合物によるＩＸａ因子の阻害および抗凝血活性および抗血栓作用を
、通例のインビトロまたはインビボ法によって同定することができる。適切な手
順は、例えば、Ｊ．Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８、２７３、１２０８９〜１２０
９４に記載されている。

【００１４】 式Ｉの化合物を、特に、血管形成および間欠性跛行後の血栓症、心筋梗塞、動
脈硬化症、炎症、脳卒中、狭心症、再狭窄などの血栓塞栓性疾患の調節および予
防用のヒトおよび獣医学的薬物中の薬学的活性化合物として使用することができ
る。

【００１５】 本発明は、式Ｉの化合物およびその塩に関し、そして請求項１に記載の式Ｉの
化合物およびその塩において、 ａ）ｉ）水素化分解または加溶媒分解によってそのオキサジアゾール誘導体ま
たはオキサゾリジノン誘導体からアミジノ基を遊離させること、 ｉｉ）加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理によって水素と従来のアミノ
保護基を置換するか、従来の保護基によって保護されているアミノ基を遊離する
こと、 によって加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理によって化合物およびその塩
をそれらの機能的誘導体の１つから遊離すること、または ｂ）式Ｉの化合物では、１つまたは２以上のラジカルＲ、Ｒ¹、Ｒ²、および／
またはＲ³を、例えば、 ｉ）エステル基をカルボキシル基に加水分解すること、 ｉｉ）ニトロ基を還元すること、 ｉｉｉ）アミノ基をアシル化すること、 ｉｖ）シアノ基をアミジノ基に変換することによって、 １つまたは２以上のラジカルＲ、Ｒ¹、Ｒ²、および／またはＲ³に変換すること
、および／または ｃ）式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換すること を特徴とする製造方法に関する。

【００１６】 何度も発生するすべてのラジカルにとって、それらの意味することが互いに独
立していることが条件である。

【００１７】 上記および下記で、特記しない場合、ラジカルならびにパラメータＲ、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³、およびｎは、式Ｉに示した意味である。

【００１８】 Ｒは、アルキルであり、非分枝鎖（直鎖）または分枝鎖であり、１〜６個、好
ましくは１、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有する。Ｒは、好ましくは
メチルであり、さらに、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらにまた、ペンチル、１−
、２−、または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチル
プロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−、または４−メチ
ルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、または３，
３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプ
ロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−ト
リメチルプロピルでもある。Ｒはまた、シクロアルキルであり、好ましくは、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロ
ペプチルである。さらに、ＲはＨである。

【００１９】 Ａは、１、２、３、または４個のＣ原子を有するアルキルであり、好ましくは
メチル、さらに、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。

【００２０】 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒが好ましいだけでなく、Ｉも好ましい。

【００２１】 ＡｒおよびＡｒ’は、フェニル、ベンゾジオキソール−５−イル、ナフチル、
またはビフェニルであり、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、Ｒ、ＯＨ
、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＲ₂、ピロリジン−１−イル
、ピペリジン−１−イル、ベンジルオキシ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂Ｎ
Ｒ₂、フェニルスルホンアミド、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＲ、
−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ₂、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＲ、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ₂、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−、またはＲ⁴で一置換、二置
換、または三置換されており、アミジノで一置換されたナフチルまたはビフェニ
ルが好ましい。好ましいビフェニルとの置換基は、アミジノ、フッ素、ＳＯ₂Ｎ
Ｈ₂、またはＳＯ₂ＮＨＲである。

【００２２】 ＡｒおよびＡｒ’は、フェニル、ナフチル、またはビフェニルであり、それぞ
れ互いに独立して、好ましくは非置換であるか、さらに、好ましくは、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ベンジルオキ
シ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピル
スルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルス
ルホンアミド、アミノメチル、アミノエチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−エ
チルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、アミノメチルオキシ、アミ
ノエチルオキシ、またはＲ⁴、さらに、ベンゾジオキソールイルと一置換、二置
換、または三置換されているフェニル、ナフチル、またはビフェニルである。

【００２３】 したがって、ＡｒおよびＡｒ’は、それぞれ互いに独立している場合は、特に
、極めて好ましくは、例えば、ｏ−、ｍ−、またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−、ま
たはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ
−、またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−、または
ｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−、ま
たはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（Ｎ−メチル
アミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−アセトアミドフェニル、
ｏ−、ｍ−、またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−エトキシフ
ェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、
ｍ−、またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−
、またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−
、ｍ−、またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−クロロフェニル、
ｏ−、ｍ−、またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−、また
はｐ−アミジノフェニル、７−アミジノ−２−ナフチル、２’−アミジノビフェ
ニル−３−イル、３−フルオロ−２’−スルファモイルビフェニル−４−イル、
３−フルオロ−２’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イ
ル、２’−スルファモイルビフェニル−４−イル、２’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル
スルファモイルビフェニル−４−イル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（ピロリジン−
１−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−（ピペリジン−１−イル）フェニ
ル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−｛５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３
−イル）｝フェニル、７−｛５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−
イル）｝ナフト−２−イル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−｛５−オキソ［１，２，４
］オキサジアゾール−３−イル）｝フェニル、７−｛５−オキソ［１，２，４］
オキサジアゾール−３−イル）｝ナフト−２−イルであり、さらに好ましくは、
２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジフルオ
ロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，
５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、
または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、
２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル
、３−アミノ−４−クロロフェニル、２−アミノ−３−クロロフェニル、２−ア
ミノ−４−クロロフェニル、２−アミノ−５−クロロフェニル、または２−アミ
ノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルま
たは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェ
ニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４
，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキ
シ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−
アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロ
モフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メト
キシフェニル、３−クロロ−６−メチルシフェニル、３−クロロ−４−アセトア
ミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メトキ
シフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、または２，５−ジメチル
−４−クロロフェニルである。

【００２４】 Ｒ³は、例えば、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、またはＣＯＮＨ₂であるこ
とが好ましい。

【００２５】 Ｒ⁴は、例えば、非置換の−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ
Ｈ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ₂）₂であることが好ましく、これはまた、Ｏ
Ｈ、

【化５】 で一置換することができ、特に、非置換−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂、または

【化６】 であることが極めて好ましい。 ｍは、１または２である。 ｎは、好ましくは、０または１であり、さらに２または３でもある。

【化７】 は、

【化８】 または

【化９】 である。

【００２６】 式Ｉの化合物は、１つまたは２以上のキラル中心を有していてもよく、種々の
立体異性形態をとることができる。式Ｉには、これら全ての形態が含まれる。

【００２７】 したがって、本発明は特に、記載した少なくとも１つのラジカルが先に示した
好ましい意味の１つを有する、式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ま
しい基を、式Ｉに対応する以下の派生式（subformula）Ｉａ〜Ｉｉで表すことが
でき、より詳細に指定されていないラジカルは、式Ｉに示した意味を有するが、
Ｉａにおいて、Ａｒは、Ｒ⁴で一置換されたフェニル、ナフチル、またはビフェ
ニルであり、 Ｉｂにおいて、Ａｒ’は、Ｒ⁴で一置換されたフェニル、ナフチル、またはビフ
ェニルであり、 Ｉｃにおいて、ＡｒおよびＡｒ’は、それぞれ相互に独立して、Ｒ⁴で一置換さ
れたフェニル、ナフチル、またはビフェニルであり、 Ｉｄにおいて、ＡｒおよびＡｒ’は、それぞれ相互に独立して、−ＣＯＮＲ₂、
ＳＯ₂ＮＨ₂、またはＲ⁴で一置換されたフェニル、ナフチル、またはビフェニル
であり、 Ｉｅにおいて、Ｒ³は、Ｈ、Ｒ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＡであり、 Ｉｆにおいて、Ｒ⁴は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂または

【化１０】 であり、 Ｉｇにおいて、ｎは１であり、 Ｉｈにおいて、Ｒは、Ｈ、１〜６個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキ
ル、または３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、 Ｒ¹は、Ａｒであり、 Ｒ²は、Ａｒ’であり、 Ｒ³は、Ｈ、Ｒ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＡであり、 ＡｒおよびＡｒ’は、それぞれ相互に独立して、−ＣＯＮＲ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、
またはＲ⁴で一置換されたフェニル、ナフチル、またはビフェニルであり、 Ｒ⁴は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂、または

【化１１】 であり、 Ａは、１〜４個のＣ原子を有するアルキルであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、 ｍは、１または２であり、 ｎは、０、１、２、または３であり、 Ｉｉにおいて、Ｒは、Ｈ、１〜６個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキ
ル、または３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、 Ｒ¹は、Ａｒであり、 Ｒ²は、Ａｒ’であり、 Ｒ³は、Ｈ、Ｒ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＡであり、 ＡｒおよびＡｒ’は、それぞれ相互に独立して、Ｒ⁴で一置換されたフェニル
、ナフチル、またはビフェニルであり、 Ｒ⁴は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂または

【化１２】 であり、 Ａは、１〜４個のＣ原子を有するアルキルであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、 ｍは、１または２であり、 ｎは、０、１、２、または３であり、 ｐは、０または１である。

【００２８】 別法では、式Ｉの化合物および調整用の出発物質は、基本的には、文献（例え
ば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの
標準的な作業）に記載のそれ自体が知られた方法、すなわち、記載した知られた
反応に適切な反応条件下で調製される。それ自体知られているが、本明細書中で
さらに詳述していない変形の場合にも使用することができる。

【００２９】 出発物質はまた、所望の場合、出発物質が反応混合物から単離しないようにイ
ン サイチュで形成させ、即座に反応させてさらに式Ｉの化合物を得ることがで
きる。

【００３０】 式Ｉの化合物は、好ましくは、加溶媒分解剤または水素化分解剤との反応によ
ってその機能的誘導体の１つからの式Ｉの化合物の遊離によって得ることができ
る。

【００３１】 あるいは、加溶媒分解または水素化分解用の好ましい出発物質は、式Ｉに対応
するが、１つまたは２以上の遊離アミノ酸および／またはヒドロキシル基の代わ
りに、対応する保護アミノ基および／またはヒドロキシル基を含む物質であり、
好ましくは、Ｎ原子に結合するＨ原子の代わりに、アミノ保護基を有する物質で
あり、特に、ＨＮ基の代わりに、Ｒ’−Ｎ基（式中、Ｒ’は、アミノ保護基であ
る）を有する物質、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキ
シル保護基を有する物質（例えば、式Ｉに対応するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに
−ＣＯＯＲ’’基を有する物質（式中、Ｒ’’は、ヒドロキシル保護基である）
）である。好ましい出発物質はまた、対応するアミジノ化合物に変換することが
できるオキサジアゾール誘導体である。

【００３２】 アミジノ基は、例えば、触媒（例えば、レネーニッケル(Raney nickel)）の存
在下で水素を処理することによって、そのオキサジアゾール誘導体から遊離する
ことができる。適切な溶媒は、以下に記載のものであるが、特に、メタノールま
たはエタノールなどのアルコール、酢酸またはプロピオン酸などの有機酸または
その混合物である。原則として、水素化分解を、約０℃と１００℃との間の温度
および約１ｂａｒと２００ｂａｒとの間の圧力、好ましくは、２０℃〜３０℃（
室温）および１〜１０ｂａｒで行う。

【００３３】 オキサジアゾール基を、たとえば、シアノ化合物のヒドロキシルアミンとの反
応およびホスゲン、ジアルキル炭酸塩、クロロ蟻酸エステル、Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール、または無水酢酸との反応によって導入する。

【００３４】 多数の（同一または異なる）保護アミノ基および／またはヒドロキシル基もま
た、出発物質の分子中に存在し得る。保護基が互いに異なる場合、多くの場合保
護基は選択的に取り除くことができる。

【００３５】 「アミノ保護基」をいう表現は、一般的に知られており、化学反応からアミノ
基を保護（遮断）するのに適切であるが、所望の化学反応が分子中の他の位置で
行われた後に容易に取り除くことができる基に関する。この型の典型的な基は、
特に、非置換または置換アシル基、アリール基、アラルコキシメチル基、または
アラルキル基である。所望の反応（または連続的反応（reaction sequence））
後にアミノ保護基を取り除くので、基の性質およびサイズは重要ではないが、１
〜２０個、特に、１〜８個のＣ原子を有する基が好ましい。「アシル基」という
表現は、本発明のプロセスとの関連において最も広い意味で解釈される。これに
は、脂肪族、アラリファティック（araliphatic）、芳香族または複素環式カル
ボン酸またはスルホン酸由来のアシル基、特に、アルコキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基、および特に、アラルコキシカルボニル基が含まれる。
この型のアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイ
ル、フェニルアセチルなどのアラルカノイル、ベンゾイルまたはトルイルなどの
アロイル、ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコ
キシカルボニル、ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルキルオキシカルボニル、Ｍｔｒなどのアリ
ールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらに
、ＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル、およびアセチルである。

【００３６】 「ヒドロキシル保護基」という表現は、同様に、一般的に知られており、化学
反応からヒドロキシル基を保護するのに適切であるが、分子中の他の位置で所望
の化学反応が行われた後に容易に取り除くことができる基に関する。この型の典
型的な基は、上記の非置換または置換アリール、アラルキル、またはアシル基で
あり、さらに、アルキル基でもある。所望の化学反応または連続的反応後にヒド
ロキシル保護基を取り除くので、ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは重要
ではないが、１〜２０個、特に、１〜１０個のＣ原子を有する基が好ましい。ヒ
ドロキシル保護基の例は、特に、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、
ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。

【００３７】 機能的誘導体からの式Ｉの化合物の遊離を、使用した保護基に依存して、例え
ば、強酸を使用し、便宜上ＴＦＡまたは過塩素酸を使用するだけでなく、塩酸ま
たは硫酸などの強無機酸、トリクロロ酢酸などの強有機酸、またはベンゼンスル
ホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸も使用して行う。さらな
る不活性溶媒の存在も可能であるが、常に必要なわけではない。適切な不活性溶
媒は、好ましくは、例えば、酢酸などの有機カルボン酸、テトラヒドロフランま
たはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどの水
素付加炭化水素であり、さらに、メタノール、エタノール、またはイソプロパノ
ールなどのアルコールでも有り、水でもある。さらに上記溶媒の混合物が適切で
ある。ＴＦＡを、さらなる溶媒（酢酸と７０％過塩素酸の９：１比混合形態での
過塩素酸）を添加せずに過剰量で使用することが好ましい。劈開用の反応温度は
、便宜上０℃と約５０℃との間であり、反応は、１５℃と３０℃の間（室温）の
で行うことが好ましい。

【００３８】 ＢＯＣ基、ＯＢｕｔ基、およびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、１５℃〜３
０℃のＴＦＡのジクロロメタン溶液を用いるか、約３Ｎ〜５ＮのＨＣｌのジオキ
サン溶液を用いて取り除くか、１５℃〜３０℃のジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、またはピペリジンの約５〜５０％のＤＭＦ溶液を用いてＦＭＯＣ基を取り除
くことができる。

【００３９】 水素化分解で取り除くことができる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジル、また
はそのオキサジオール誘導体からのアミジノ基の遊離）を、例えば、触媒（例え
ば、便宜上カーボンなどの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で
の水素との処理によって取り除くことができる。ここでの適切な溶媒は、上述し
たものであり、特に、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール
またはＤＭＦなどのアミドである。原則として、水素化分解は、約０℃と１００
℃との間の温度および約１ｂａｒと２００ｂａｒとの間の圧力で起こるが、２０
〜３０℃および１〜１０ｂａｒが好ましい。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、
２０℃〜３０℃でのメタノール中の５〜１０％ Ｐｄ／Ｃ上、またはメタノール
／ＤＭＦ中のｐｄ／Ｃ上でアンモニウム蟻酸塩（水素の代替物）を用いて容易に
起こる。

【００４０】 適切な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン
、またはキシレンなどの炭化水素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタ
ン、四塩化炭素、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルム、またはジクロロ
メタンなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ
−プロパノール、ｎ−ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコー
ル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）、またはジオキサンなどのエーテル、エチレングリコール、モノメチルもしく
はモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、エチレン
グリコールジメチルエーテル（ジグリム（diglyme））などのグリコールエーテ
ル、アセトンまたはブタノンなどのケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）などのスルホキシド、二硫化炭素、蟻酸または酢酸などのカルボン酸、ニト
ロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物、酢酸エチルなどのエステル
、または上記溶媒の混合物である。

【００４１】 ビフェニル−ＳＯ₂ＮＨ₂基を、そのｔｅｒｔ−ブチル誘導体の形態で使用する
ことが好ましい。ｔｅｒｔ−ブチル基を、例えば、好ましくは少量のアニソール
（１体積％）を添加して、不活性溶媒を添加するか添加しないＴＦＡを用いて取
り除く。

【００４２】 シアノ基を、例えば、ヒドロキシルアミンと反応させ、その後触媒（例えば、
Ｐｄ／Ｃなど）の存在下での水素とのＮ−ヒドロキシアミジンの還元によってア
ミジノ基に変換する。 式Ｉのアミジン（例えば、Ａｒは、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂で一置換したフェニ
ル）の製造用に、アンモニアをニトリルに添加することができる。それ自体が公
知の手段で、ａ）Ｈ₂Ｓを用いてニトリルをチオアミドに変換し、これをアルキ
ル化剤（例えば、ＣＨ₃Ｉ）を用いて対応するＳ−アルキルイミドチオエステル
に変換し、その一部をＮＨ₃と反応させてアミジンを得ること、ｂ）ＨＣｌの存
在下でアルコール（例えば、エタノール）を用いてニトリルを対応するイミドエ
ステルに変換し、これをアンモニアで処理すること、またはｃ）ニトリルをリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドで反応させ、生成物を加水分解することに
よって、多段階で添加を行うことが好ましい。

【００４３】 ラジカルＲ²および−（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹を、通例のアルキル化法によってジヒド
ロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン系に導入する。 したがって、例えば、式ＩＩ

【化１３】 （式中、Ｒは、請求項１に記載の意味を有し、Ｒ¹およびＲ³は、それぞれ、アル
キル化することができない型のラジカルである）の化合物（例えば、Ｒ¹は、

【化１４】 で置換されたフェニルまたはナフチルラジカルである）を、式ＩＩＩ Ｒ²−（ＣＨ₂）_p−Ｌ ＩＩＩ （式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または遊離もしくは反応的に機能的改変された
ＯＨ基であり、ｐは１である）と反応させることが可能であり、 このプロセスによって式（ＩＡ）の化合物が得られる。

【００４４】 Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または反応的に改変されたＯＨ基（例え
ば、１〜６個のＣ原子を有する活性化エステル、イミダゾリドもしくはアルキル
スルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の
Ｃ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニルスルホニルオ
キシまたはｐ−トリルスルホニルオキシ）など）である。

【００４５】 適切な溶媒は、上記のものである。反応を、酸結合材、好ましくは、アルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属（好ましくは、カリウム、ナトリウム、カル
シウム、またはセシウム）の別の弱酸塩の存在下で行うことができる。トリエチ
ルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、またはキノリンなどの有機塩基の添加
も都合がよい。使用した条件に依存して、反応時間は数分と１４日間との間であ
り、反応温度は約０℃と１５０℃との間であるが、通常、２０℃と１３０℃との
間である。

【００４６】 ｐ＝０の化合物では、Ｒ²をボロン酸誘導体を介して導入する。

【００４７】 同様に、Ｒ²−（ＣＨ₂）_p−（式中、ｐ＝１）を、最初に、ジヒドロイミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン系に導入して式ＩＶ

【化１５】 の化合物（式中、ｐ＝１であり、Ｒは請求項１に記載の意味を有し、Ｒ²および
Ｒ ³ はそれぞれアルキル化することができない型のラジカルである）を式Ｖ Ｒ^１−（ＣＨ₂）_n−Ｌ Ｖ の化合物と反応させることもできる。

【００４８】 式Ｖの化合物では、Ｒ¹は、アルキル化することができないラジカル（例えば
、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルに置換されたフェニ
ルラジカル）であり、Ｌは式ＩＩＩの化合物と同様の意味を有する。式（ＩＡ）
および／または（ＩＢ）の化合物を、このプロセスで得る。

【００４９】 さらに、１つまたは複数のラジカルＲ、Ｒ¹、Ｒ²、および／またはＲ³を１つ
または複数のラジカルＲ、Ｒ¹、Ｒ²、および／またはＲ³へ変換すること（例え
ば、アミノ基のアシル化またはニトロ基のアミノ基への還元（例えば、メタノー
ルまたはエタノールなどの不活性溶媒中でのレネーニッケルまたはＰｄ−炭素上
での水素化分解による））によって、式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に変換す
ることが可能である。

【００５０】 エステルを、例えば、０℃と１００℃との間の温度での酢酸水溶液、ＮａＯＨ
またはＫＯＨ水溶液、水−ＴＨＦまたは水−ジオキサンを用いて加水分解するこ
とができる。

【００５１】 さらに、遊離アミノ酸を、便宜上−６０℃と＋３０℃との間の温度で、ジクロ
ロメタンもしくはＴＨＦなどの不活性溶媒中で、および／またはトリエチルアミ
ンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、酸クロリドまたは酸無水物を用いた通
例の手段でアシル化するか、非置換または置換アルキルハロゲン化物を用いてア
ルキル化することができる。

【００５２】 式Ｉの塩基を、酸を用い、例えば、等量の塩基および酸の不活性溶媒（エタノ
ールなど）を反応させ、その後蒸発させることにより、関連する酸添加塩に変換
することができる。この反応に適切な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩が得
られる酸である。したがって、無機酸（例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水
素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸）、
さらに、有機酸（特に、脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族、または
複素環式の一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸、または硫酸（例えば、
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、
ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グル
コン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸また
はエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン一硫酸、ナフタレン
二硫酸、およびラウリルスルホン酸））を使用することができる。生理学的に許
容し得る酸（例えば、ピクリン酸塩）を含む塩を、式Ｉの化合物の単離および／
または精製に使用することができる。

【００５３】 一方、式Ｉの化合物を、塩基（例えば、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物
または炭酸塩）を用いて対応する金属塩（特に、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属塩）または対応するアンモニウム塩に変換することができる。生理学的に
許容し得る有機的な塩基（例えばエタノールアミン）もまた、使用することがで
きる。

【００５４】 本発明の式Ｉの化合物は、その分子構造故にキラルであるので、種々の鏡像異
性体形態をとることができる。したがって、式Ｉの化合物は、ラセミ体または光
学活性形態で存在し得る。

【００５５】 本発明の化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性が異なり得るの
で、鏡像異性体を使用することが望まれ得る。この場合、最終生成物あるいは中
間体でさえ、当業者に知られた化学的または物理的手段によって鏡像異性体化合
物を分離し、それを合成に使用することができる。

【００５６】 ラセミアミンの場合、ジアステレオマーを、光学活性な分離剤との反応によっ
て混合物から形成する。適切な分離剤は、例えば、光学活性な酸（ＲおよびＳ型
の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳
酸など）、適切にＮ保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまた
はＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学活性なショウノウスルホ
ン酸である。光学活性な分離剤（例えば、シリカゲルに結合させたジニトロベン
ゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロース、または炭水化物の他の誘導体また
はキラル誘導メタクリル酸ポリマー）を補助として使用する鏡像異性体のクロマ
トグラフィー分離も有利である。これに適切な溶出液は、水溶性またはアルコー
ル性の混合物（例えば、８２：１５：３の比のヘキサン／イソプロパノール／ア
セトニトリル）である。

【００５７】 さらに、本発明は、特に非化学的手段での、医薬製剤の製造のための式Ｉの化
合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用に関する。この点で、こ
れらは、適切ならば、１つまたは２以上の他の活性化合物と組み合わせた、少な
くとも１つの固体、液体、および／または半液体賦形剤または補助剤を含む適切
な投与形態にすることができる。

【００５８】 さらに、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物および／またはその生理学
的に許容し得る塩の１つを含む医薬製剤に関する。

【００５９】 これらの製剤を、ヒトまたは動物用の薬物として使用することができる。使用
可能な賦形剤は、経腸投与（例えば、経口）または非経口投与または局所的適用
に適切で新規の化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば、水、植
物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、
グリセリントリアセタート、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンなどの炭水化
物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。特に、経口投与には
錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロ
ップが使用され、直腸投与用に座薬が使用され、非経口投与には、懸濁液、乳濁
液、または移植片に加えて溶液（好ましくは、油性溶液または水溶液）が使用さ
れ、局所塗布には、軟膏、クリーム、または粉末が使用される。新規の化合物を
凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射用製剤製造に使用することも
できる。示した製剤を、滅菌し、そして／または潤滑剤、防腐剤、安定剤などの
補助剤、そして／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧用の塩、緩衝物質、着色剤、香
料、および／または１つまたは２以上の有効成分（例えば、１つまたは複数のビ
タミン）であるを含むことができる。

【００６０】 式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩を、血管形成および間欠性跛
行後の血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、脳卒中、狭心症、再狭窄などの血
清塞栓性疾患の調節および予防に使用することができる。

【００６１】 この点で、原則として、本発明の物質を、投薬単位あたり約１ｍｇと５００ｍ
ｇとの間の、特に５ｍｇと１００ｍｇとの間で投与することが好ましい。一日の
投与量は、約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重と１０ｍｇ／ｋｇ体重との間であることが
好ましい。しかし、各患者の特定量は種々の因子（例えば、使用した特定の化合
物の有効性、年齢、体重、全体的な健康状態、性、食事、投与時間および投与経
路、排泄率、薬学的組み合わせおよび治療を施す特定の疾患の重症度）に依存す
る。経口投与が好ましい。

【００６２】 上記または下記で、全ての温度を℃で示す。以下の例では、「通例の作業を行
う」とは、必要ならば水を添加し、必要ならば最終生成物の構造に依存して混合
物のｐＨを２と１０との間に調整し、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し
、抽出物を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させ、残渣をシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製することを意味
する。Ｒ_fをシリカゲル（溶出液：酢酸エチル／メタノール＝９：１）で評価す
る。 質量分析法（ＭＳ）；ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ⁺、ＦＡＢ（高速電子衝撃）
（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【００６３】 例１ １４０ｍｌのイソ酪酸および２５０ｍｌに発煙塩酸を、５０．０ｇの３，４−
ジアミノ−２−クロロピリジンに添加する。反応混合物を、加熱して７日間の還
流する。これを氷冷水に注ぎ、蓄積した沈殿物を分離して、２−イソプロピル−
３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（「ＡＢ」）（ｍ
．ｐ．３１０℃〜３１１℃（分解）、ＥＩ １７７）が得られる

【化１６】 「ＡＢ」および４−クロロ−２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ
］ピリジンの混合物が、母液中に見出される。０．８８７ｇの「ＡＢ」と０．６
９１ｇの炭酸カリウムとの３０ｍｌＤＭＦ溶液を、室温で３０分間撹拌する。１
．５ｇの３−（７−ブロモ−メチルナフタレン−２−イル）−５−メチル［１，
２，４］オキサジアゾール（ｍ．ｐ．１４９℃〜１５０℃）を添加し、混合物を
１６時間撹拌し、通例の作業を行う。シリカゲルでのクロマトグラフィー後、２
つの位置異性体のジアルキル化生成物に加えて、化合物２−イソプロピル−３−
［７−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ナフト−２−
イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（「ＢＢ」）
（ｍ．ｐ．２１４℃〜２１５℃、ＥＩ ３９９）が得られる

【化１７】 別のプロセスにより、以下のように「ＢＢ」が得られる（Ｍｅｄｅｒｓｋｉ
ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、１６３２ｆｆに類似）。イ
ソ酪酸無水物と３，４−ジアミノ−２−クロロピリジンの反応によって、Ｎ−（
４−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）イソ酪酸アミドが得られる。３−
（７−ブロモメチルナフタレン−２−イル）−５−メチル［１，２，４］オキサ
ジアゾールとのさらなる反応により、４−クロロ−２−イソプロピル−３−［７
−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ナフト−２−イル
メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンとＮ−（４−アミノ−２−ク
ロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［７−（５−メチル［１，２，４］オキサジア
ゾール−３−イル）ナフト−２−イルメチル］イソブチルアミドとの混合物が得
られる。両化合物を反応させて「ＢＢ」を得る。

【００６４】 ６２ｍｇの第三級カリウムブトキシドを０．２ｇの「ＢＢ」の１０ｍｌＤＭＦ
溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌する。０．１４０ｇの３−（３−ブロモメ
チルフェニル）−５−メチル［１，２，４］オキサジアゾールを添加し、混合物
をさらに２時間撹拌する。通例の作業の後、化合物２−イソプロピル−３−［７
−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ナフト−２−イル
メチル］−５−［３−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル
）ベンジル］−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（
「ＢＣ１」）（ｍ．ｐ．１０８℃〜１０９℃、ＥＩ ５７１）が得られる

【化１８】 同様に、「ＢＢ」の３−（７−ブロモメチルナフタレン−２−イル）−５−メ
チル［１，２，４］オキサジアゾール、３−（４−ブロモメチルフェニル）−５
−メチル［１，２，４］オキサジアゾール、３−（２−ブロモメチルフェニル）
−５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール、ベンジルブロミド、３ −ジメチルアミノカルボニルベンジルブロミド、３’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル
スルホンアミド）ビフェニル−３−イルメチルブロミドとの反応によって以下に
記載の化合物が得られる。 ２−イソプロピル−３−［７−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール
−３−イル）ナフト−２−イルメチル］−５−［７−（５−メチル［１，２，４
］オキサジアゾール−３−イル）ナフト−２−イルメチル］−３，５−ジヒドロ
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（「ＢＣ２」）（ｍ．ｐ．２０１℃
〜２０２℃）、 ２−イソプロピル−３−［７−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール
−３−イル）ナフト−２−イルメチル］−５−［４−（５−メチル［１，２，４
］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，
５−ｃ］ピリジン−４−オン（「ＢＣ３」）（ｍ．ｐ．１７２℃〜１７３℃）、 ２−イソプロピル−３−［７−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール
−３−イル）ナフト−２−イルメチル］−５−［２−（５−メチル［１，２，４
］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，
５−ｃ］ピリジン−４−オン（「ＢＣ４」）（ｍ．ｐ．１４９℃〜１５０℃）、 ２−イソプロピル−３−［７−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール
−３−イル）ナフト−２−イルメチル］−５−ベンジル−５Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］ピリジン−４−オン（「ＢＣ５」）（ｍ．ｐ．１１２℃〜１１３℃）、 ２−イソプロピル−３−［７−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール
−３−イル）ナフト−２−イルメチル］−５−（３−ジメチルアミノカルボニル
ベンジル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（「ＢＣ６」）
、 ２−イソプロピル−３−［７−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール
−３−イル）ナフト−２−イルメチル］−５−［３’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル
スルホンアミド）ビフェニル−３−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ
］ピリジン−４−オン（「ＢＣ７」）（ＦＡＢ６３９）。

【００６５】 例２ 「ＢＣ１」の製造の別法。 ３，４−ジアミノ−２−クロロピリジンのイソ酪酸およびジ（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシ）無水物との反応（ＷＯ ９７／２１４３７、４４〜４５頁に類似）に
よって、２−イソプロピル−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンと２−イソプロピル−１−ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンと
の混合物を得た。 ２つの化合物の混合物を、例１と類似の３−（３−ブロモメチルフェニル）−
５−メチル［１，２，４］オキサジアゾールと反応させて、２つの化合物、 ２−イソプロピル−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−［３−（５
−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−３，５−ジ
ヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、および ２−イソプロピル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−［３−（５
−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１，５−ジ
ヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンの混合物が得られる。

【００６６】 ＴＦＡのジオキサン溶液を用いたＢＯＣ保護基の除去および通例の作業後、混
合物を、例１と類似の３−（７−ブロモメチルナフタレン−２−イル）−５−メ
チル［１，２，４］オキサジアゾールと反応させる。通例の作業後、位置異性体
生成物の混合物が得られ、この混合物からクロマトグラフィーによって「ＢＣ１
」を分離する。

【００６７】 例３ ０．２ｇの「ＢＣ１」を含む２０ｍｌのメタノール溶液を、１００ｍｇのレネ
ーニッケルで処理し、酢酸を滴下して室温で８時間水素付加する。触媒を濾過し
、溶媒を除去して、化合物 ２−イソプロピル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−（３
−アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４
−オン（ｍ．ｐ．＞３００℃（分解）、ＦＡＢ ４９２）が得られる。

【００６８】 同様に、「ＢＣ２」、「ＢＣ３」、「ＢＣ４」、「ＢＣ５」、「ＢＣ６」、お
よび「ＢＣ７」を出発物質として以下の化合物が得られた。 ２−イソプロピル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−（７
−アミジノナフト−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ
］ピリジン−４−オン（ｍ．ｐ．＞３００℃、ＥＩ １６６）、 ２−イソプロピル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−（４
−アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４
−オン（ｍ．ｐ．２０８℃〜２０９℃（分解）、ＦＡＢ ４９２）、 ２−イソプロピル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−（２
−アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４
−オン（ｍ．ｐ．＞３００℃、ＦＡＢ ４９２）、 ２−イソプロピル−３−［７−アミジノナフト−２−イルメチル］−５−ベン
ジル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（ｍ．ｐ．２０６℃〜
２０７℃（分解）、ＦＡＢ ４５０）、 ２−イソプロピル−３−［７−アミジノナフト−２−イルメチル］−５−（３
−ジメチルアミノカルボニルベンジル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ
ン−４−オン、 ２−イソプロピル−３−［７−アミジノナフト−２−イルメチル］−５−［３
’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド）ビフェニル−３−イルメチル］−
５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（「ＤＦ」）。

【００６９】 同様に、３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−（３−アミジノ
ベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（ｍ
．ｐ．＞３００℃、ＦＡＢ ４５０）が得られる。

【００７０】 例４ 例１と同様に、「ＡＢ」の３−（３−ブロモメチルフェニル）−５−メチル［
１，２，４］オキサジアゾールとの反応によって、化合物２−イソプロピル−３
−［３−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］
−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンが得られる。

【００７１】 「ＣＡ」の、３−（３−ブロモメチルフェニル）−５−メチル［１，２，４］
オキサジアゾール、３−（７−ブロモメチルナフタレン−２−イル）−５−メチ
ル［１，２，４］オキサジアゾール、３−（４−ブロモメチルフェニル）−５−
メチル［１，２，４］オキサジアゾール、３−（２−ブロモメチルフェニル）−
５−メチル［１，２，４］オキサジアゾールとの反応によって、ジアルキル化イ
ミダゾ誘導体が得られ、これを、例３と類似の水素付加によって以下の化合物に
変換する。 ２−イソプロピル−３−（３−アミジノベンジル）−５−（３−アミジノベン
ジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、 ２−イソプロピル−３−（３−アミジノベンジル）−５−（７−アミジノナフ
ト−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４
−オン、 ２−イソプロピル−３−（３−アミジノベンジル）−５−（４−アミジノベン
ジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、 ２−イソプロピル−３−（３−アミジノベンジル）−５−（２−アミジノベン
ジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン。

【００７２】 例５ 例１と類似の３，４−ジアミノ−２−クロロピリジンの以下のカルボン酸プロ
ピオン酸、シクロプロピルカルボン酸との反応、および例１および例４と類似の
得られたイミダゾ誘導体のアルキル化、および例３と類似の水素付加によって、
以下の化合物を得た。 ２−エチル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−（３−アミ
ジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
（ｍ．ｐ．１４５℃、ＦＡＢ ４７８）、 ２−エチル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−（７−アミ
ジノナフト−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ジン−４−オン、 ２−エチル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−（４−アミ
ジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
、 ２−エチル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−（２−アミ
ジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
、 ２−エチル−３−（３−アミジノベンジル）−５−（３−アミジノベンジル）
−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、 ２−エチル−３−（３−アミジノベンジル）−５−（７−アミジノナフト−２
−イルメチル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
、 ２−エチル−３−（３−アミジノベンジル）−５−（４−アミジノベンジル）
−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、 ２−エチル−３−（３−アミジノベンジル）−５−（２−アミジノベンジル）
−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、 ２−シクロプロピル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−（
３−アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
４−オン、 ２−シクロプロピル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−（
７−アミジノナフト−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン−４−オン、 ２−シクロプロピル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−（
４−アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
４−オン、 ２−シクロプロピル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−（
２−アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
４−オン、 ２−シクロプロピル−３−（７−アミジノベンジル）−５−（３−アミジノベ
ンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、 ２−シクロプロピル−３−（３−アミジノベンジル）−５−（７−アミジノナ
フト−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
４−オン、 ２−シクロプロピル−３−（３−アミジノベンジル）−５−（４−アミジノベ
ンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、 ２−シクロプロピル−３−（３−アミジノベンジル）−５−（２−アミジノベ
ンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン。

【００７３】 同様に、化合物、 ２−イソブチル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−（３−
アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−
オン（ｍ．ｐ．６９℃〜７０℃、ＦＡＢ ５０６）、 ２−メチル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−（３−アミ
ジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
（ｍ．ｐ．１７１℃〜１７２℃、ＦＡＢ ４６４）、 ２−ブチル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−（３−アミ
ジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
（ｍ．ｐ．１９０℃〜１９１℃、ＦＡＢ ５０６）、が得られる。

【００７４】 例６ ３，４−ジアミノ−２−クロロ−５−メトキシカルボニル−ピリジン（ｍ．ｐ
．１８１℃〜１８４℃）の例１と類似のイソ酪酸との反応によって、２−イソプ
ロピル−３，５−ジヒドロ−７−カルボキシイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
４−オンが得られる。カルボン酸を通例の方法によって反応させて、２−イソプ
ロピル−３，５−ジヒドロ−７−メトキシカルボニルイミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リジン−４−オンを得て、例１および例４と同様にアルキル化し、例３と同様に
水素付加する。このプロセスで、以下のカルボン酸誘導体を得る。 ７−カルボキシ−２−イソプロピル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメ
チル）−５−（３−アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン−４−オン、 ７−カルボキシ−２−イソプロピル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメ
チル）−５−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロイミ
ダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、 ７−カルボキシ−２−イソプロピル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメ
チル）−５−（４−アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン−４−オン、 ７−カルボキシ−２−イソプロピル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメ
チル）−５−（２−アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン−４−オン、 ７−カルボキシ−２−イソプロピル−３−（３−アミジノベンジル）−５−（
３−アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
４−オン、 ７−カルボキシ−２−イソプロピル−３−（３−アミジノベンジル）−５−（
７−アミジノナフト−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン−４−オン、 ７−カルボキシ−２−イソプロピル−３−（３−アミジノベンジル）−５−（
４−アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
４−オン、 ７−カルボキシ−２−イソプロピル−３−（３−アミジノベンジル）−５−（
２−アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
４−オン。

【００７５】 例７ ３，４−ジアミノ−２−クロロ−５−ブロモピリジン（ｍ．ｐ．２０６℃〜２
０８℃）の例１と類似のイソ酪酸との反応によって、２−イソプロピル−３，５
−ジヒドロ−７−ブロモイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンが得られる
。次いで、これを、例１および例４と同様にアルキル化し、例３と同様に水素付
加する。このプロセスで、以下の化合物を得る。 ７−ブロモ−２−イソプロピル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル
）−５−（３−アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］
ピリジン−４−オン、 ７−ブロモ−２−イソプロピル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル
）−５−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロイミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、 ７−ブロモ−２−イソプロピル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル
）−５−（４−アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］
ピリジン−４−オン、 ７−ブロモ−２−イソプロピル−３−（７−アミジノナフト−２−イルメチル
）−５−（２−アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］
ピリジン−４−オン、 ７−ブロモ−２−イソプロピル−３−（３−アミジノベンジル）−５−（３−
アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−
オン、 ７−ブロモ−２−イソプロピル−３−（７−アミジノベンジル）−５−（７−
アミジノナフト−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］
ピリジン−４−オン、 ７−ブロモ−２−イソプロピル−３−（３−アミジノベンジル）−５−（４−
アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−
オン、 ７−ブロモ−２−イソプロピル−３−（３−アミジノベンジル）−５−（２−
アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−
オン。

【００７６】 例８ 通例の方法（Ｅｌｌｅｆｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１
９７６、１９）によるＤＭＦ中での２−イソプロピル−３，５−ジヒドロ−７−
ブロモイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンのＣｕＣＮとの反応によって
、２−イソプロピル−３，５−ジヒドロ−７−シアノイミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リジン−４−オンが得られる。 次いで、これを、例１および例４と同様にアルキル化し、例３と同様に水素付
加する。このプロセスで、例６に列挙したカルボン酸誘導体が得られる。

【００７７】 例９ 例１と同様に、「ＡＢ」の３−（３−ブロモメチルビフェニル−３’−イル）
−５−メチル［１，２，４］オキサジアゾールとの反応、通例の作業、およびク
ロマトグラフィーによって、化合物２−イソプロピル−３−［３’−（５−メチ
ル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−３−イルメチル］
−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（「ＣＤ」）が得られる。

【００７８】 「ＣＤ」の、３−（３−ブロモメチルフェニル）−５−メチル［１，２，４］
オキサジアゾール、３−（３−ブロモメチルビフェニル−３’−イル）−５−メ
チル［１，２，４］オキサジアゾールとの反応、およびその後の水素付加によっ
て、以下の化合物が得られる。 ２−イソプロピル−３−［３’−アミジノビフェニル−３−イルメチル］−５
−（３−アミジノベンジル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オ
ン、および ２−イソプロピル−３−［３’−アミジノビフェニル−３−イルメチル］−５
−［３’−アミジノビフェニル−３−イルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン−４−オン。

【００７９】 同様に、化合物２−イソプロピル−３−［４’−アミジノビフェニル−３−イ
ルメチル］−５−ベンジル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
（ｍ．ｐ．＞３００℃、ＥＩ ４７５）が得られる。

【００８０】 例１０ 「ＤＦ」を出発物質として、ＴＦＡ中でのｔｅｒｔ−ブチル基の除去および通
例の方法によって、化合物 ２−イソプロピル−３−［７−アミジノナフト−２−イルメチル］−３−（３
’−スルホンアミドビフェニル−３−イルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン−４−オンが得られる。

【００８１】 同様に、化合物、 ２−イソプロピル−５−（３−アミジノベンジル）−３−（３’−スルホンア
ミドビフェニル−３−イルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
４−オン、および ２−イソプロピル−５−（４−アミジノベンジル）−３−（３’−スルホンア
ミドビフェニル−３−イルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
４−オンが得られる。

【００８２】 例１１ ジクロロメタン中、酢酸銅触媒の存在下での２−イソプロピル−３−［３−（
５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−３，５−
ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンの３−シアノフェニルボロ
ン酸との反応によって、２−イソプロピル−３−［３−（５−メチル−［１，２
，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−５−（３−シアノフェニル）
−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンが得られる。そ
の後のエタノール中でのＮａＨＣＯ₃およびヒドロキシルアンモニウムクロリド
との反応によって、２−イソプロピル−３−［３−（５−メチル−［１，２，４
］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−５−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジ
ノフェニル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンが
得られる。

【００８３】 例３と類似の水素付加後、２−イソプロピル−３−［３−アミジノベンジル］
−５−（３−アミジノベンジル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リジン−４−オン（ＦＡＢ ４２８）が得られる。

【００８４】 同様に、以下の化合物が得られる。 ２−イソプロピル−３−［７−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾー
ル−３−イル）ナフト−２−イルメチル］−５−（３−シアノフェニル）−３，
５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、 ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（５−メチル−［１，２，４］オキサジア
ゾール−３−イル）ナフト−２−イルメチル］−５−（３−シアノフェニル）−
３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、 ２−ブチル−３−［７−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３
−イル）ナフト−２−イルメチル］−５−（３−シアノフェニル）−３，５−ジ
ヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、 ２−イソブチル−３−［７−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
−３−イル）ナフト−２−イルメチル］−５−（３−シアノフェニル）−３，５
−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、 ２−イソプロピル−３−［７−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾー
ル−３−イル）ナフト−２−イルメチル］−５−（４−シアノフェニル）−３，
５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、 ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（５−メチル−［１，２，４］オキサジア
ゾール−３−イル）ナフト−２−イルメチル］−５−（４−シアノフェニル）−
３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、 ２−ブチル−３−［７−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３
−イル）ナフト−２−イルメチル］−５−（４−シアノフェニル）−３，５−ジ
ヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、 ２−イソブチル−３−［７−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
−３−イル）ナフト−２−イルメチル］−５−（４−シアノフェニル）−３，５
−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン。

【００８５】 ヒドロキシルアンモニウムクロリドとの反応、およびその後の水素付加によっ
て、これらからジアミジノ化合物が得られる。

【００８６】 以下の例は、医薬製剤に関する。

【００８７】 例Ａ：注射用バイアル １００ｇの式Ｉの活性化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの二
回蒸留水（double distilled water）に溶かした溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ
６．５に調整し、濾過滅菌し、注射用バイアルに分注し、滅菌条件下で凍結乾燥
し、無菌でシールする。各注射用バイアルには、５ｍｇの活性化合物が含まれる
。

【００８８】 例Ｂ：座剤 ２０ｇの式Ｉの活性化合物の混合物を、１００ｇのダイズレシチンおよび１４
００ｇのココアバターに溶かし、鋳型に注いで冷却する。各座剤には、２０ｍｇ
の活性化合物が含まれる。

【００８９】 例Ｃ：溶液 １ｇ式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ、２８．４８ｇ
のＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ、および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０
ｍｌの二回蒸留水に溶かした溶液を調製する。これを、ｐＨ６．８に調整して１
ｌにし、照射によって殺菌する。この溶液を、目薬の形態で使用することができ
る。

【００９０】 例Ｄ：軟膏 無菌条件下で、５００ｍｇの式Ｉの活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと混
合する。

【００９１】 例Ｅ：錠剤 １ｋｇの式Ｉの活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデ
ンプン、０．２ｋｇのタルク、および０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの
混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むように、通例の手段で圧搾して
錠剤にする。

【００９２】 例Ｆ：被覆錠剤 例Ｅと同様に、錠剤を圧搾し、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、ト
ラガカント、および着色料を用いる通例の手段で被覆する。

【００９３】 例Ｇ：カプセル ２ｋｇの式Ｉの活性化合物を、各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むよう
に、通例の手段でゼラチンカプセルに分注する。

【００９４】 例Ｈ：アンプル １ｋｇの式Ｉの活性化合物を溶かした６０ｌの二回蒸留水溶液を、濾過滅菌し
、アンプルに分注し、滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌でシールする。各アンプル
には、１０ｍｇの活性化合物が含まれる。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年６月２７日（２０００．６．２７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中、 ＲはＨ、１〜６個のＣ原子を有する非分枝もしくは分枝アルキルまたは３〜６
個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、 Ｒ¹は、Ａｒであり、 Ｒ²は、Ａｒ’であり、 Ｒ³は、Ｈ、Ｒ、Ｒ⁴、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、またはＣＯＮＨ₂
であり、 ＡｒおよびＡｒ’は、それぞれ互いに独立して、Ｒ⁴で置換されており、フェ
ニル、ナフチル、またはビフェニルであり、 Ｒ⁴は、非置換であるか、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＨもしくは従来のアミ
ノ保護基で一置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂であるか、−ＮＨ−Ｃ（＝
ＮＨ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ₂）₂、

【化２】 であり、 Ａは、１〜４個のＣ原子を有するアルキルであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、 ｍは、１または２であり、 ｎは、０、１、２、または３であり、 ｐは、０または１である） の化合物およびその塩。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ヴュルツィガー， ハンス ドイツ連邦共和国 デー−64291 ダルム シュタット、グラインシュトラーセ ７ベ ー (72)発明者 ガンテ， ヨアヒム ドイツ連邦共和国 デー−64291 ダルム シュタット、シュトルムシュトラーセ ４ (72)発明者 ドルシュ， ディーター ドイツ連邦共和国 デー−64372 オーベ ル−ラムシュタット、ケーニッヒスベルガ ー シュトラーセ 17アー (72)発明者 ブッフシュタラー， ハンス−ペーター ドイツ連邦共和国 デー−64331 ヴァイ テルシュタット、ハインリッヒシュトラー セ 54 (72)発明者 ベルノタート−ダニエロウスキー， サビ ーネ ドイツ連邦共和国 デー−61231 バッド ナウハイム、リービックシュトラーセ ５ (72)発明者 メルツァー， グイド ドイツ連邦共和国 デー−65719 ホッフ ハイム、メリケシュトラーセ ６ (72)発明者 アンザリ， ソヘイラ ドイツ連邦共和国 デー−64342 ゼーハ イム−ユーゲンハイム、アム アルテン ベルク 13 Ｆターム(参考） 4C065 AA05 BB06 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ04 KK02 LL01 PP03 PP16 4C086 AA01 AA03 CB05 GA09 MA04 NA14 ZA15 ZA36 ZA45

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、 ＲはＨ、１〜６個のＣ原子を有する非分枝もしくは分枝アルキルまたは３〜６
   個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、 Ｒ¹は、Ａｒであり、 Ｒ²は、Ａｒ’であり、 Ｒ³は、Ｈ、Ｒ、Ｒ⁴、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、またはＣＯＮＨ₂
   であり、 ＡｒおよびＡｒ’は、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、あるいはＲ
   、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＲ₂、ピロリジン−１
   −イル、ピペリジン−１−イル、ベンジルオキシ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＲ、
   ＳＯ₂ＮＲ₂、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲ₂、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_n −ＮＨＲ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ₂、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n −ＮＨＲ、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ₂、Ｒ⁴で、あるいはいずれも−Ｏ−（ＣＨ₂
   ）_m−Ｏ−で、一置換、二置換、または三置換されている、フェニル、ナフチル
   、またはビフェニルであり、 Ｒ⁴は、非置換であるか、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＨもしくは従来のアミ
   ノ保護基で一置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂であるか、−ＮＨ−Ｃ（＝
   ＮＨ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ₂）₂、 【化２】 であり、 Ａは、１〜４個のＣ原子を有するアルキルであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、 ｍは、１または２であり、 ｎは、０、１、２、または３であり、 ｐは、０または１である） の化合物およびその塩。
2. 【請求項２】 ａ）５−（３−アミジノベンジル）−３−（７−アミジノナフト−２−イルメ
   チル）−２−イソプロピル−３，５−ジヒドロイミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジ
   ン−４−オン、 ｂ）３，５−ビス（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−２−イソプロピ
   ル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、 およびその塩である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその塩の製造方法であ
   って、 ａ）ｉ）水素化分解または加溶媒分解によって、アミジノ基をそのオキサジア
   ゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体から遊離させること、 ｉｉ）加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理によって水素と従来のアミノ
   保護基を置換するか、従来の保護基によって保護されているアミノ基を遊離する
   こと、 によって加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理によって前記化合物およびそ
   の塩をそれらの機能的誘導体の１つから遊離すること、または ｂ）式Ｉの化合物において、１つまたは２以上のラジカルＲ、Ｒ¹、Ｒ²、およ
   び／またはＲ³を、例えば、 ｉ）エステル基をカルボキシル基に加水分解すること、 ｉｉ）ニトロ基を還元すること、 ｉｉｉ）アミノ基をアシル化すること、 ｉｖ）シアノ基をアミジノ基に変換することによって １つまたは２以上のラジカルＲ、Ｒ¹、Ｒ²、および／またはＲ³に変換すること
   、および／または ｃ）式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換すること を特徴とする、前記方法。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的
   に許容し得る塩の１つを、少なくとも１つの固体、液体、または半液体の賦形剤
   または助剤と共に適切な投薬形態にすることを特徴とする、医薬製剤の製造方法
   。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の１つおよび／またはその薬
   学的に許容し得る塩の１つを少なくとも含むことを特徴とする、医薬製剤。
6. 【請求項６】 薬学的に活性な化合物としての請求項１に記載の式Ｉの化合
   物およびその生理学的に許容し得る塩または溶媒。
7. 【請求項７】 血管形成および間欠性跛行後の血栓症、心筋梗塞、動脈硬化
   症、炎症、脳卒中、狭心症、再狭窄の調節用の、請求項１に記載の式Ｉの化合物
   およびその生理学的に許容し得る塩。
8. 【請求項８】 凝固因子Ｘａのインヒビターとしての、請求項１に記載の式
   Ｉの医薬およびその生理学的に許容し得る塩。
9. 【請求項９】 医薬の製造のための請求項１に記載の式Ｉの化合物および／
   またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
10. 【請求項１０】 血管形成および間欠性跛行後の血栓症、心筋梗塞、動脈硬
    化症、炎症、脳卒中、狭心症、再狭窄の調節用の医薬の製造のための、請求項１
    に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。