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JP2002505006A - 分取クロマトグラフィーによる分離のためのモノリシック吸着剤の使用 - Google Patents

分取クロマトグラフィーによる分離のためのモノリシック吸着剤の使用

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Publication number
JP2002505006A
JP2002505006A JP50369899A JP50369899A JP2002505006A JP 2002505006 A JP2002505006 A JP 2002505006A JP 50369899 A JP50369899 A JP 50369899A JP 50369899 A JP50369899 A JP 50369899A JP 2002505006 A JP2002505006 A JP 2002505006A
Authority
JP
Japan
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separation
adsorbent
monolithic
adsorbents
modified
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Withdrawn
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JP50369899A
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English (en)
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JP2002505006A5 (ja
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キャブレラ，カリン
ルブダ，ディーター
シュルトゥ，ミヒャエル
ムット，アンドレアス
ルードマン−ホンブルガー，オリヴィエ
ヴィーラント，ゲルハルト
クゼルニー，クリスティナ
デルプ，アクセル
ディックス，エディス
クラウス，アレクサンダー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Priority claimed from DE1997126151 external-priority patent/DE19726151B4/de
Priority claimed from DE1997126152 external-priority patent/DE19726152A1/de
Priority claimed from DE1998101575 external-priority patent/DE19801575A1/de
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of JP2002505006A publication Critical patent/JP2002505006A/ja
Publication of JP2002505006A5 publication Critical patent/JP2002505006A5/ja
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、分取分離方法、特に、擬次床式（ＳＭＢ）の原理による方法に対するモノリシック吸着剤の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 分取クロマトグラフィーによる分離のためのモノリシック吸着剤の使用 本発明は、分取クロマトグラフィーによる分離方法のためのモノリシック（ｍ ｏｎｏｌｉｔｈｉｃ）吸着剤、特に分取クロマトグラフィーによる分離のための 分離エフェクターを含むもの、そしてまたモノリシック吸着剤を用いる分取クロ マトグラフィーによる少なくとも２つの物質の分離方法に関する。 分取クロマトグラフィーによる分離方法の目的は、精製された物質の単離であ る。それに対して、分析クロマトグラフィーによる分離方法は、小さなバンド幅 での高い分離感度を目的としている。分析的方法は、物質の分離には役立たず、 付加的な分析手法（例えば、マススペクトロメトリー、ＵＶ／ＶＩＳペクトロメ トリー）が、分離プロセスに伴う。分取クロマトグラフィーによる分離方法には 、クロマトグラフィー分解性能と生産性との最適な折り合いが重要である。 分取物質分離のよい経済性を達成するためには、高い流速および短い溶離時間 を達成し、適度な操作圧力を維持することが重要である。クロマトグラフィーカ ラムの分離性能は、理論段高さ（または１メートル当たりの理論段数）によって 特徴付けられる。流れと分散工程の関係は、ファンディームター式によって記述 される。吸着剤粒子の直径が増せば、理論段数は減少し、カラムは、分離性能を 減じないようにするためより長くされなければならない。吸着剤粒子の直径を増 せば、理論段数は流速に比較的強く左右される。従って、達成可能なクロマトグ ラフィー分解性能は多くの場合、選択された流速（急なＨ（ｕ）カーブ）に大き く左右される。述べられた関係は、当業者に基本的に知られており、“Ｈａｎｄ ｂｕｃｈ ｄｅｒ ＨＰＬＣ”（Ｋ．Ｋ．Ｕｎｇｅｒ，ｅｄ．；ＧＩＴ−Ｖｅｒ ｌａｇ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ＤＥ）のような便覧に記載されている。それに対 して、モノリシック吸着剤の本発明による使用においては、マクロ孔間に位置す る骨格相の寸法を変えることなしに、マクロ孔の孔径を変えることができる。結 果として、圧力低下を、より大きなマクロ孔をもつ吸着剤の選定によって減少で き、一方増加した流速は分離性能にほとんど影響しない。 分取物質分離において、向流プロセスが重要になっている。固定相の実際の動 きを得ることは技術的に非常に困難であるから、固定相の動きをシミュレートす る。この目的のため、全体のカラム床を循環的に直列に結合されている個々のカ ラムに分ける。カラムの全体の数は典型的には、そのような系が４つのクロマト グラフィー帯を有するから、４の倍数である。決められた時間の後、ラインを切 り替え、カラム床の動きを逆の方向にしてみる。ＳＭＢクロマトグラフィーの操 作モードに関するさらなる詳細は、例えば、ＷＯ ９７／４７ ６１７に見い出 すことができる。連続“擬次床式”クロマトグラフィー（ＳＭＢクロマトグラフ ィー）に対しては、粒子状吸着剤が分離材料として通常用いられる。操作圧力は 粒子状の支持体に対して非常に高いので、使用されている充填材では、最適な流 速を得ることができない。しかも、粒子状吸着剤床の機械的安定性は、あまりよ くない。さらに、ＳＭＢクロマトグラフィーは、実質的に同じ性質をもつ一連の クロマトグラフィーカラム（典型的には２４まで）を要する。粒子状吸着剤床の 場合、これは、カラムを詰めるときおよび詰められたカラムの選択について大き な努力を伴ってのみ達成できる。 特にＳＭＢ法のための、適度な操作圧力で高い流速をもつクロマトグラフィー による分取分離方法を提供することが本発明の目的である。 モノリシック吸着剤は、高い流速で操作する分離方法に使用できることが見い 出された；従って、単位時間当たりのより高い処理量、即ち、改善された生産性 、が達成できる。モノリシック吸着剤を用いる本発明記載の分離方法において達 成できる生産性は典型的に、粒子状吸着剤を用いる分離方法におけるよりもより 高いオーダーのものである。 本発明は、少なくとも２つの物質の、特にＳＭＢ法による分取クロマトグラフ ィー分離の方法を提供するものであって、用いられる固定相は、マクロ孔が２μ ｍから２０μｍの範囲の直径を有し、そしてメソ孔が２ｎｍから１００ｎｍ（各 々の場合、中央値）の範囲の直径を有するＳｉＯ2成形体(Shaped ＳｉＯ2 body) に基づくモノリシック吸着剤である。 図１および２は、ＰＣＴ／ＥＰ９７／０６ ９８０に記載されているようにし て製造される、異なるサイズのマクロ孔をもつ２つの非修飾モノリシック吸着剤 でのトルエン、２−ニトロアセトアニリドおよび３−ニトロアセトアニリドの分 離を示す；実験の詳細は、実施例Ｂ１を参照。図３は、実施例Ａ３に記載される ようにして製造されるカイラルなモノリシック吸着剤（ピルクル型；Pirkle-typ e）上での２，２，２−トリフルオロ−１−アントリルエタノールのエナンチオ マーの分離を示す；実験の詳細は、実施例Ｂ４を参照。図４は、化学的に結合し たβ−シクロデキストリンを含有する吸着剤上でラセミ体のクロマカリムの分割 を示す(製造については、実施例Ａ５を参照；実験の詳細は、実施例Ｂ６を参照) 。図５は、移動相の異なる流速での、トルエン、２−ニトロアセトアニリドおよ び３−ニトロアセトアニリドの試験的な混合物の分取分離を示す(図５ａ：４０ ｍｌ／分；図５ｂ：１３０ｍｌ／分；図５ｃ：２００ｍｌ／分)。実験の詳細は 、実施例Ｂ９に記載されている。図６は、Ｃ18逆相でのフタル酸ジメチル／フタ ル酸ジブチルの分離を示す。実験の詳細は、実施例Ｂ１０に記載されている。図 ７は、ビタミンＫ群の種々のビタミン分離の溶離カーブを描く： ａ） 本発明による分離（モノリシック吸着剤を使用するイソクラティック( ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）で流量グラジエントクロマトグラフィー)； ｂ） モノリシック吸着剤を使用するイソクラティック； ｃ） 粒子状吸着剤を使用するイソクラティック。 カーブｂ）およびｃ）は、比較に役立つ。実験の詳細は、Ｂ１１に記載されて いる。 モノリシック吸着剤は、おおむね文献から知られている；それらは、特にＷＯ ９４／１９ ６８７およびＥＰ ０ ７１０ ２１９に開示されているような 多孔質成形体を含む。特に好ましいものは、互いに連通するマクロ孔とまたマク ロ孔の壁内のメソ孔とを有する多孔質成形体を基盤とするモノリシック吸着剤で あって、マクロ孔の直径が０．１μｍより大きい中央値を有し、そしてメソ孔の 直径が２ｎｍから１００ｎｍの中央値を有する。しかし、約５ｍｍ以下の直径を もつ多孔質セラミック成形体のみを、上記出版物中で開示された製造方法によっ て再現性よく得ることができる。同様な制限が、マクロ孔の範囲に適用される： 成形体は、上記出版物中で開示された製造方法によって直径約１μｍまでのマク ロ孔についてのみ再現性よく製造できる。製造の適用については、より大きな多 孔質成形体（直径約１ｃｍ以上）が、好ましく用いられる。そのような改良され た多孔質成形体を、特に、特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９７／０６ ９８０に開示され ているような方法によって得ることができる。これらのプロセスは、より大きな マクロ孔をもつより大きな成形体の再現性のある製造を可能にする。好ましいの は、マクロ孔が２μｍから２０μｍ、特に５μｍから２０μｍ（各場合における 中央値）の範囲の直径を有し、そしてメソ孔が２ｎｍから１００ｎｍの範囲の直 径を有する多孔質成形体を基盤とするモノリシック吸着剤である。特に好ましく は、マクロ孔が１０μｍから２０μｍ（各場合における中央値）の範囲の直径を 有し、そしてメソ孔が２ｎｍから１００ｎｍ（中央値）の範囲の直径を有する多 孔質成形体を基盤とする本発明に記載のモノリシック吸着剤である。 本発明に記載の使用されるモノリシック吸着剤は、粒子状吸着剤には通常であ るような無機材料を含む。多くの場合(例えば、ＳｉＯ2)、これらの吸着剤は、 クロマトグラフィー分離に容易に使用できる。しかし、これらの支持体は、より しばしば、分離性質を改良するために修飾される；これは、分離エフェクタ(eff ector)という用語のもとにまとめることのできる付加的グループを導入すること によって達成される。 分離エフェクタおよびそれらを支持体へ導入する方法は基本的に、当業者に知 られている。分離エフェクタを導入するための反応例は、即ち ａ） 式１ ＳｉＸnＲ1 (3-n)Ｒ2 Ｉ （式中、 Ｘは、メトキシ、エトキシ又はハロゲン等の反応性基であり、 Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ5−アルキルであり、 ｎは、１、２又は３であり、 Ｒ2は、以下の意味の１つを有する： ａ１） 非置換又は置換のアルキル又はアリール、例えばｎ−オクタデシル、 ｎ−オクチル、ベンジルプロピル又はシアノプロピル； ａ２） カルボキシプロピル等のアニオン性基又は酸性基； ａ３） アミノプロピル、ジエチルアミノプロピル又はトリエチルアンモニウ ムプロピル等のカチオン性基又は塩基性基； ａ４） （２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシプロピル等の親水性基； ａ５） 結合を形成することのできる活性化基、例えば、（２，３−エポキシ プロピル）オキシプロピル；である。） に示すシラン誘導体での修飾。 ｂ） ポリブタジエン、シロキサン、スチレン／ジビニルベンゼン等のポリマ ーのメタクリル誘導体又は他のビニル化合物への、そしてまたペプチド、タンパ ク質、多糖および多糖誘導体等の支持体への吸着又は化学結合。 ｃ） ａ）で記載された誘導体を経由するｂ）記載のポリマーの化学結合；こ れらは、ＥＰ−Ｂ−０ ３３７ １４４に記載されているようなジオール修飾シ リカゲル上のポリメタクリル酸誘導体のグラフトポリマーを含む。 ｄ） アミノ酸誘導体、ペプチド若しくはタンパク質、又はシクロデキストリ ン、多糖若しくは多糖誘導体等のカイラル相の吸着又は化学結合。 さらに、通常の修飾の可能性と修飾方法は、当業者に知られており、Ｕｎｇｅ ｒ，Ｋ．Ｋ．(ｅｄ)Ｐｏｒｏｕｓ Ｓｉｌｉｃａ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅ ｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９７９）またはＵｎ ｇｅｒ，Ｋ．Ｋ．Ｐａｃｋｉｎｇｓ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ Ｐｈａｓ ｅｓ ｉｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｍａｒ ｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ（１９９０）等の関連便覧に記載されている。 種々の分離エフェクタおよび分離エフェクタをモノリシック吸着剤へ誘導する 方法のさらなる例が、以下の出版物中に挙げられる： ａ） ＤＥ３８ １１ ０４２は特に、イオン交換体を製造するのに適宜なモ ノマーを開示している；これらは、例えば、アクリル酸、Ｎ−（スルホエチル） アクリルアミド、２−アクリルアミド−２−メチルプロパン−スルホン酸、Ｎ， Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルア クリルアミドおよびトリメチルアンモニウムアクリルアミドを含む。 この出版物に述べられている他のモノマーは、親和性リガンドまたは酵素の結 合を可能にするか、または逆相クロマトグラフィーに適する；これらは、例えば 、アクリル酸、アクリルアミド、アリルアミンおよびアクリロニトリルを含む。 ｂ） ＤＥ４３ １０ ９６４は、オキシラン環、アザラクトン環またはアザ ラクトン環へ変換できる基を含有するモノマーを開示している。そのようなモノ マーを含有するポリマーは特に、親和性リガンドまたは酵素の結合によく適して いる。親和性リガンドは、ＤＥ４３ １０ ９６４に実施例によって開示されて いる。 さらに、そのようなポリマーのエポキシド基は有利に、さらに反応でき、この 方法によって、イオン交換体、親硫性吸着剤、または金属キレートクロマトグラ フィーまたは疎水性クロマトグラフィーの吸着剤が提供される。ここで、例えば 、リン酸、アンモニア、ジエチルアミン、トリエチルアミン、亜硫酸またはイミ ノジ酢酸等の錯体形成剤が、オキシラン環に加えられる。 親硫性吸着剤および金属キレートクロマトグラフィーの吸着剤の製造がＤＥ４ ３ １０ ９６４に開示されている。 ＤＥ４３ ３３ ６７４およびＤＥ４３ ３３ ８２１は、イオン交換体を製 造できる、このタイプの反応を開示している。 ＤＥ４３ ２３ ９１３は、疎水性相互作用クロマトグラフィーの吸着剤を開 示している。 多くのエナンチオマーの分離のためのカイラル分離材が従来技術で知られてい る。これらは全て、粒子状分離材である。公知のカイラル分離材は、カイラル化 合物自体（例えば、セルローストリアセテート）を含むか、またはさもなくば、 カイラル分離エフェクタが支持体に適用されるか、または支持体に化学的に結合 される(例えば、化学的に結合されたアミノ酸誘導体)。さらに、固定相と相互作 用するカイラル分離エフェクタを溶離液に加えることができる(例えば、シクロ デキストリンを用いる動的コーティング)。 多くのカイラル分離エフェクタが知られている；公知のカイラル分離エフェク タの最も重要なグループは、即ち ａ） アミノ酸およびそれらの誘導体、例えば、Ｌ−フェニルアラニンまたは Ｄ−フェニルアラニン、アミノ酸のエステルまたはアミド、またはアシル化され たアミノ酸またはオリゴペプチド； ｂ） 主鎖に不斉または非対称を有する天然および合成ポリマー；これらはタ ンパク質(例えば、酸性α1−グリコプロテイン、牛血清アルブミン、セルラーゼ ；Ｊ．Ｃｈｒｏｍ．２６４，ページ ６３−６８(１９８３)、Ｊ．Ｃｈｒｏｍ．２６９ ，ページ ７１−８０(１９８３)、ＷＯ９１／１２ ２２１を参照)、セ ルロースおよびセルロース誘導体、そしてまた他の多糖および多糖誘導体(例え ば、セルローストリベンゾエート、セルローストリベンジルエーテル、セルロー ストリスフェニルカルバメート、セルロース−トリス−３−クロロベンゾエート 、アミローストリス(３，５−ジメチルフェニルカルバメート)、セルローストリ ス(３，５−ジメチルベンゾエート)、セルローストリス（３，５−ジメチルフェ ニルカルバメート）を含む；ＥＰ０ １４７ ８０４、 ＥＰ０ １５５ ６３ ７、ＥＰ０ ７１８ ６２５を参照)； ｃ） シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体(例えば、Ｊ．Ｈ ｉｇｈ Ｒｅｓｏｌ．Ｃｈｒｏｍ．＆ Ｃｈｒｏｍａｔ．Ｃｏｍｍ．３，ページ １４７−１４８(１９８４)；ＥＰＯ ４０７ ４１２；ＥＰＯ ４４５ ６０４ )； ｄ） 側鎖に不斉中心を有するポリマー(例えば、ＥＰ０ ２４９ ０７８； ＥＰ０ ２８２ ７７０；ＥＰ０ ４４８ ８２３)； ｅ） 被分析物のイムプリント（ｉｍｐｒｉｎｔ）を表わす空隙を含有するポ リマー(例えば、イムプリントされたポリマー；ＷＯ９３／０９ ０７５)、であ る。 鏡像的に純粋なカイラル分離エフェクタが、適宜修飾後に、適宜な支持体上に 吸着できる。また、鏡像的に純粋なカイラル分離エフェクタを支持体に、適宜適 当な官能基の導入後、結合することができる。二官能性試薬もまた、この目的の ために使用できる。これらプロセスの変法に適する反応は、当業者に知られてお り、関連する便覧に記載されている。本発明の目的に適するカイラル分離エフェ クタを含有する成形体が実施例で述べられる。 種々の吸着剤およびそれらの用途に関するさらなる詳細は、上記出版物中に見 い出すことができる；これらの出版物中の関連する開示は、引用して本発明に含 められる。 上記モノリシック吸着剤は、本質的にクロマトグラフィーカラムのように取り 扱うことのできる物質分離装置中に存在してもよい。公知の分離方法を用いるこ とができる：バッチプロセス、連続プロセス、例えば、擬次床式（ＳＭＢ）プロ セス、またはＵＳ５，６３０，９４３において開示されているような他の向流プ ロセス。 これらの好ましい吸着剤を使用すると、分離性が不利に影響されることなしに 、流速を広い範囲で変えることができる。この性質の利用が、分離性能を減じる ことなく流速を溶離プロフィールに適合させることを可能にする。これは分離に 必要な時間を大きく減少させ、従って特に分取分離に対して大きな利点を与える 。高い流速での圧力低下が小さいことは、ＳＭＢプロセスの使用にも適切である 。このプロセスにおいては、数多くのカラムが連通列に結合しているからである 。さらに、流速（流量勾配）の変化が、分解能を分離上の問題に適合させること を可能にする(実施例Ｂ１１参照)。 さらに説明しなくても、当業者は上記の記述をその最も広い範囲で利用できる 。好ましい態様および実施例は従って、単に説明と見なすべきであって、なんら 限定する開示ではない。 上記および下記のすべての出願、特許おおよび出版物、そしてまた対応出願、 １９９７年６月１８日出願のＤＥ１９７ ２５ ６３９．２、１９９７年６月２ ０日出願のＤＥ１９７ ２６ １５１．５、１９９７年６月２０日出願のＤＥ１ ９７ ２６ １５２．３および１９９８年１月１９日出願のＤＥ１９８ ０１ ５７５．５の開示を、引用して本発明に含める。実施例 以下の実施例は、本発明を説明するために役立つ；それらは本発明の範囲をな んら制限するものではない。 これから後、室温は１５℃から３０℃の範囲の温度である。 Ａ 製造例製造例 Ａ１ ： Ｃ18逆相で修飾されたモノリシック吸着剤の製造 ＳｉＯ2からなり、ＰＣＴ／ＥＰ９７／０６ ９８０に記載されるように製造 された多孔質成形体（８３×７．２ｍｍ；孔径 ２μｍ）を、通常の方法によっ てシラン誘導体のメチルオクタデシルジクロロシランと反応させ、次いで末端一 キャッピング反応に付す；これらの反応のために、反応溶液を成形体を通して送 り出す。 これはＲＰ−１８−修飾モノリシック分離材を与える。類似の方法で、９３× ２５ｍｍの寸法を有し、２μｍまたは６μｍ（中央値）の直径をもつマクロ孔を 含有するＲＰ−１８−修飾モノリシック分離材が得られる。製造例 Ａ２ ： アミノ基で修飾されたモノリシック吸着剤の製造 ＰＣＴ／ＥＰ９７／０６ ９８０に記載されるように製造された多孔質成形体 （８３×７．２ｍｍ；孔径 ２μｍ）に、通常の方法によってアミノプロピルト リメトキシシランのトルエン溶液を通すことによってアミノ基で修飾された吸着 剤へ変換される。製造例 Ａ３ ： （Ｒ）−（−）−Ｎ−（２，４−ジニトロベンゾイル）フェニ ルグリシンで修飾されたモノリシック吸着剤の製造（ピルクル型修飾カイラル吸 着剤） 実施例Ａ２に記載されるように製造されたアミノ基で修飾された多孔質成形体 に、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（２−ジニトロベンゾイル）フェニルグリシン及びＮ −エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ） のトルエン溶液を通すことによってさらに反応させる。製造例 Ａ４ ： モノマー単位としてのエチルＮ−アクリロイル−Ｌ−フェニル アラニンで修飾されたモノリシック吸着剤の製造 ＥＰ０ ７１０ ２１９に記載されるように製造された多孔質成形体（８３× ７．２ｍｍ；孔径 ２μｍ）に、ａ）３−グリシジルオキシプロピルトリメトキ シシランのトルエン溶液，およびｂ）Ｎ−アクリロイル−Ｌ−フェニルアラニン のトルエン溶液を、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を添加して通すこ とにより、カイラルに修飾された吸着剤へ変換される。 これは、共有結合したエチルＬ−フェニルアラニン基が分離エフェクタとして 存在する修飾された吸着剤を与える。製造例 Ａ５ ： β−シクロデキストリンが化学結合するカイラルなモノリシッ ク吸着剤の製造 ＰＣＴ／ＥＰ９７／０６ ９８０に記載されるように製造された多孔質成形体 を、ＥＰ０ ４４５ ６０４の実施例２に記載されているものと類似の方法を使 用して、β−シクロデキストリン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートおよび ３−（２−アミノエチル）アミノプロピルトリメトキシシランの反応溶液と反応 させ、化学的に結合したβ−シクロデキストリンを含有するカイラル吸着剤を得 る。この目的のため、反応溶液を成形体を通して送り出す。 β−シクロデキストリンが化学的に結合する修飾モノリシック成形体が得られ る。 Ｂ 使用例使用例 Ｂ１ ： 異なる直径のマクロ孔をもつモノリシック吸着剤でのトルエン 、２−ニトロアセトアニリドおよび３−ニトロアセトアニリドの 分離 異なる直径のマクロ孔（２μｍおよび６μｍ）をもつＳｉＯ2（８３×７．２ ｍｍ）の多孔質モノリシック成形体を、ＰＣＴ／ＥＰ９７／０６ ９８０に記載 されるように製造した。トルエン、２−ニトロアセトアニリドおよび３−ニトロ アセトアニリドの溶液をアプライし、溶離液としてヘプタン／ジオキサン８０： ２０を使用して分離する(流速：８ml／分；ＵＶ検出)。 溶離カーブを図１（孔径２μｍ）および図２（孔径６μｍ）に示す。使用例 Ｂ２ ： Ｃ18逆相で修飾されたモノリシック吸着剤でのフタル酸ジメチ ルおよびフタル酸ジブチルの分離 フタル酸ジメチルおよびフタル酸ジブチルの溶液を、実施例Ａ１に記載のよう に製造されるモノリシック吸着剤を含有するカラムにアプライし、溶離液として メタノール／水９０：１０を使用して分離する(流速：４ml／分；ＵＶ検出)。 物質が別々に溶離された。使用例 Ｂ３ ： アミノ基で修飾されたモノリシック吸着剤での分離 キシロース、フルクトース、グルコースおよびスクロースの溶液を、実施例Ａ ２に記載のように製造されるアミノプロピルトリメトキシシラン修飾吸着剤にア プライし、溶離液としてアセトニトリル／水８０：２０を使用して分離する(流 速：４ml／分；ＲＩ検出)。 単糖が別々に溶離された。使用例 Ｂ４ ： （Ｒ）−（−）−Ｎ−（２，４−ジニトロベンゾイル）フェニ ルグリシンで修飾されたモノリシック吸着剤（ピルクル型修飾カイラル吸着剤） での分離 ２，２，２−トリフルオロ−１−アントリルエタノールのエナンチオマーが、 ヘプタン／イソプロパノール９９．５：０．５を使用して実施例Ａ３に記載のよ うに製造されるカイラルピルクル型吸着剤で分離される(流速：８ml／分；ＵＶ 検出)。 溶離カーブを図３に示す。使用例 Ｂ５ ： モノマー単位としてのエチルＮ−アクリロイル−Ｌ−フェニル アラニンで修飾されたモノリシック吸着剤での分離 クロルサリドンのエナンチオマーが、実施例Ａ４に記載のように製造されるカ イラル吸着剤で分離される(条件：ヘプタン／ジオキサン ５０：５０；４ｍｌ ／分；ＵＶ検出)。使用例 Ｂ６ ： 化学的に結合したβ−シクロデキストリンを含有するカイラル 吸着剤でのラセミ体クロマカリムの分離 実施例Ａ５に記載のように製造される修飾モノリシック成形体（８３×７．２ ｍｍ）が吸着剤として用いられ、ラセミ体クロマカリムを以下の条件で分離する 。即ち、 サンプル： クロマカリム（エタノール中０．２ｍｇ／ｍｌ） 注入量：５μｌ 溶離液： メタノール／水（２０／８０；ｖ／ｖ） 温度： 室温 流量： １．０ ｍｌ／分 検出： ２５４ｎｍ。 溶離カーブを図４に示す。使用例 Ｂ７ ： 動的β−シクロデキストリンコーティングを用いるラセミ体ク ロルサリドンの分離 実施例Ａ１に記載のように製造されるモノリシック成形体（ＲＰ−１８；(８ ３×７．２ｍｍ)を吸着剤として用い、ラセミ体クロルサリドンを以下の条件で 分離する。即ち、 サンプル： クロルサリドン（０．４４ｍｇ／ｍｌ） 注入量：５μｌ 溶離液： メタノール／β−シクロデキストリン１０ｍＭ含有の水性２５ ｍ Ｍリン酸ナトリウム溶液（ｐＨ２）(２０／８０；ｖ／ｖ) 温度： 室温 流量： １．０ｍｌ／分 検出： ２５４ｎｍ。 エナンチオマーが別々に溶離される。使用例 Ｂ８ ： 動的β−シクロデキストリンコーティングを使用するラセミ体 プロミナールの分離 実施例Ａ１に記載のように製造されるモノリシック成形体（ＲＰ−１８；(８ ３×７．２ｍｍ)を吸着剤として用い、ラセミ体プロミナールを以下の条件で分 離する。即ち、 サンプル： プロミナール（０．５５ｍｇ／ｍｌ） 注入量：５μｌ 溶離液： メタノール／β−シクロデキストリン１０ｍＭ含有の水性２５ ｍＭリン酸ナトリウム溶液（ｐＨ２）(２０／８０；ｖ／ｖ) 温度： 室温 流量： １．０分 検出： ２５４ｎｍ。 エナンチオマーが別々に溶離される。使用例 Ｂ９ ： 種々の流速でのトルエン、２−ニトロアセトアニリドおよび３ −ニトロアセトアニリドの分離 トルエン、２−ニトロアセトアニリドおよび３−ニトロアセトアニリドを含有 するサンプルを移動相の異なる流速で分離する。即ち、 条件： 吸着剤： モノリシック吸着剤（ＳｉＯ2；９３×２５ ｍｍ）(ＰＣＴ／Ｅ Ｐ９７／０６ ９８０に記載されるように製造) 移動相： ｎ−ヘプタン／ジオキサン（９０／１０；ｖ／ｖ） サンプル量：４０μｌ 検出： ＵＶ ２５４ｎｍ 流速： ４０、１３０、２００ｍｌ／分。 結果を図５ａ−５ｃにまとめる。２５ｍｍの直径を有し、粒子状吸着剤を充填 したカラムに通す通常の流速は、４０ｍｌ／分である。非粒子状支持体は従って 、分離作業の有意に改善された経済性に導く有意に高い操作速度を可能にする。使用例 Ｂ１０ ： フタル酸ジメチルおよびフタル酸ジブチルのＳＭＢ分離の プロセスパラメーターの決定 フタル酸ジメチルおよびフタル酸ジブチルを種々の量でアプライし、分離する (図６を見よ)。即ち、 条件： 吸着剤： モノリシック吸着剤（Ｃ18−ＲＰ修飾ＳｉＯ2；９３×２５ｍｍ ；ＰＣＴ／ＥＰ９７／０６ ９８０に記載されるように製造、実 施例Ａ２に記載されるように修飾） 移動相： メタノール／水（８０／２０；ｖ／ｖ） サンプル量：５０、１００、３００、６００μｌ 検出： ＵＶ ３００ｎｍ 流速： ４０ｍｌ／分。 成分Ａ（フタル酸ジメチル）および成分Ｂ（フタル酸ジブチル）に対して、以 下の修飾Ｌａｎｇｍｕｉｒ等温式が見い出された。即ち、 ＳＭＢ分離に対する分離条件は、シミュレーションソフトウヱアの助けを借り てＲ．Ｍ．Ｎｉｃｏｕｄ，Ｆ．Ｃｈａｒｔｏｎ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．７ ０２（１９９５）９７に記載の方法により上記等温式から決定された。 使用例 Ｂ１１： ビタミンＫ群の種々ビタミンの分離 ビタミンＫ1，Ｋ2，Ｋ3およびＫ4を含むＫ群のビタミン混合物を、アセトニト リル／水（９５：５；ｖ／ｖ）に溶かす。この溶液１０μｌをモノリシックカラ ム（シリカゲル、ＲＰ−１８修飾；８３×７．２ｍｍ）にアプライする。次いで 、流量勾配を用いる。即ち、 溶離カーブを図７ａ）に示す(検出：２８０ｎｍでのＵＶ)。 比較のため、図７ｂ）は、一定流速（１ｍｌ／分）での溶離カーブを示す(上 記の吸着剤)。図７ｃ）は、さらなる比較として、粒子状吸着剤（ＬｉＣｈｒｏ ｓｐｈｅｒ ＲＰ１８；１ｍｌ／分）を使用する溶離カーブを示す。 Ｃ 比較例比較例 Ｃ１ ： 粒子状吸着剤での分離とモノリシック吸着剤での分離の比較 ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ（商標）Ｓｉ１００の１５μｍ吸着剤の生産性をＰＣ Ｔ／ＥＰ９７／０６ ９８０に記載されるように製造されるモノリシック吸着剤 のそれと比較する。モノリシック吸着剤は、市販の粒子状吸着剤ＬｉＣｈｒｏｓ ｐｈｅｒ（商標）と丁度同じ１０ｎｍの孔径を有するマクロ孔を含有する。Ｌｉ Ｃｈｒｏｓｐｈｅｒ（商標）Ｓｉ１００の粒子サイズは１５μｍである。モノリ シック吸着剤は、１．５−２μｍの骨格サイズと６μｍのメソ孔を有する。 粒子状吸着剤に対して、以下の性質が見い出された： モノリシック吸着剤に対して、以下の性質が見い出された： 最良の生産性は、最大圧力低下における正確に所望の理論段数で操作するとき に達成される。最適溶出速度およびカラムの長さは、次のようである。即ち、 モノリシック吸着剤での速度はこのように、粒子状吸着剤のそれの５．７倍で ある。従って、生産性（ｇ／日）は、同じカラム径に対して４の係数で増大する 。要求されるカラムの長さはより短くなるから、相対的生産性（固定相のｇ／日 ／Ｌ）は１０．５の係数で増大する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 １９７２６１５２．３ (32)優先日 平成９年６月20日(1997．6．20) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (31)優先権主張番号 １９８０１５７５．５ (32)優先日 平成10年１月19日(1998．1．19) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 シュルトゥ，ミヒャエル ドイツ連邦共和国 デー―65428 ルッセ ルスハイム、イム グローシェン ラムゼ ー 20 (72)発明者 ムット，アンドレアス ドイツ連邦共和国 デー―60529 フラン クフルト、アン デル ヘーレンヴァイス 121 (72)発明者 ルードマン−ホンブルガー，オリヴィエ フランス共和国 エフ―54502 ヴァンド ゥーブル―レ―ナンシー、リュー デュ ボワ ド ラ シャンペル 15 (72)発明者 ヴィーラント，ゲルハルト ドイツ連邦共和国 デー―64625 ベンス ハイム、イム バンゲルト 19 (72)発明者 クゼルニー，クリスティナ ドイツ連邦共和国 デー―64331 ヴィー テルシュタット、カスタニエンヴェーク 33 (72)発明者 デルプ，アクセル ドイツ連邦共和国 デー―64407 フレン キッシュ―クラムバッハ、バーンホフシュ トラーセ 29 (72)発明者 ディックス，エディス ドイツ連邦共和国 デー―64297 ダルム シュタット、エベルシュタッドテル キル ヒシュトラーセ 16 (72)発明者 クラウス，アレクサンダー ドイツ連邦共和国 デー―64347 グリー スハイム、ウィルヘルム―ロイシュナー― シュトラーセ 15

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 少なくとも２つの物質の分取クロマトグラフィーによる分離方法であって 、 マクロ孔が２μｍから２０μｍの範囲の直径を有し、メソ孔が２ｎｍから１００ ｎｍ（各々の場合、中央値）の範囲の直径を有する成形ＳｉＯ2成形体に基づく モノリシック吸着剤を使用して、分離を行うことを特徴とする、前記方法。 ２． さらに、クロマトグラフィーによる分離がバッチプロセスとして行われる ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。 ３． さらに、クロマトグラフィー分離が連続プロセスとして行われることを特 徴とする、請求項１に記載の方法。
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