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JP2001514162A - Ｎ−アロイルフェニルアラニン誘導体 - Google Patents

Ｎ−アロイルフェニルアラニン誘導体

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Publication number
JP2001514162A
JP2001514162A JP2000507643A JP2000507643A JP2001514162A JP 2001514162 A JP2001514162 A JP 2001514162A JP 2000507643 A JP2000507643 A JP 2000507643A JP 2000507643 A JP2000507643 A JP 2000507643A JP 2001514162 A JP2001514162 A JP 2001514162A
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JP
Japan
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lower alkyl
carbonyl
compound according
hydrogen
amino
Prior art date
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Application number
JP2000507643A
Other languages
English (en)
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JP3555876B2 (ja
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チェン，リー
ガスリー，ロバート・ウィリアム
ハン，タイ−ナン
ハル，ケネス・ジー
シドゥリ，アキサラオ
ティリー，ジェファソン・ライト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 Ｘ、Ｘ′、Ｚ及びＹが明細書に記載のとおりであり、ＶＣＡＭ−１と、ＶＬＡ−４を発現する細胞との結合の阻害剤としての活性を有する、式（１）の化合物、並びにその塩及びエステルが開示される。そのような化合物は、その症状及び／又は損傷が、ＶＬＡ−４を発現する細胞へのＶＣＡＭ−１の結合に関係する疾患を処置するのに有用である。 【化９１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）は、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパー
遺伝子ファミリーの一員であって、活性化されているが、休止してはいない内皮
で発現される。インテグリンであるＶＬＡ−４（ａ4ｂ1）は、循環リンパ球、好
酸球、好塩基球及び単球を包含するが、好中球は包含しない多くの細胞型で発現
され、ＶＣＡＭ−１の主要受容体である。ＶＣＡＭ−１又はＶＬＡ−４に対する
抗体は、活性化された内皮へのこれらの単核白血球はもとより、黒色腫細胞のin
vitroでの接着も遮断する。いずれのタンパク質に対する抗体も、動物のいくつ
かの炎症モデルでの白血球の浸潤の阻害、及び組織損傷の防止に効果的である。
抗ＶＬＡ−４モノクローナル抗体は、アジュバントで誘導される関節炎における
Ｔ細胞の遊出を遮断し、喘息モデルでの好酸球の蓄積及び気管支収縮を防止し、
実験的自己免疫脳炎（ＥＡＥ）での麻痺を軽減し、かつ単球及びリンパ球の浸潤
を阻害することが示されている。抗ＶＣＡＭ−１モノクローナル抗体は、心同種
移植片の生存時間を延長することが示されている。最近の研究は、抗ＶＬＡ−４
ｍＡｂが、非肥満性糖尿病マウスでのインスリン炎及び糖尿病を防止し、コット
ントップタマリンの大腸炎モデルでの炎症を有意に軽減することを立証した。
【０００２】 したがって、含ａ4インテグリンとＶＣＡＭ−１との間の相互作用を阻害する 化合物は、ＲＡ、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のよ
うな慢性の炎症性疾患の処置のための治療剤として有用であると思われる。
【０００３】 上記により、本発明は、式１：
【０００４】
【化２６】
【０００５】 〔式中、Ｘ、Ｘ′、Ｚ及びＹは、以下に定義されるとおり〕で示される、ＶＬＡ
−４とのＶＣＡＭ−１の結合を阻害する新規化合物、並びに製薬上許容され得る
その塩及びエステル、そのような化合物を製造する方法、医薬、そのような医薬
の製造方法、並びにそのような結合が疾患をもたらす疾病、特に炎症性疾患の処
置における該新規化合物の使用に関する。
【０００６】 本明細書に用いられる限りで、単独又は併用での用語「低級アルキル」は、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを意味する。低級アルキル基は、非置換で
あっても、あるいはシクロアルキル、ニトロ、アリールオキシ、アリール、ヒド
ロキシル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキ
ルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、及び置換アミノ
から独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよい。置換低
級アルキル基の例は、２−ヒドロキシエチル、３−オキソブチル、シアノメチル
及び２−ニトロプロピルを包含する。
【０００７】 用語「シクロアルキル」は、非置換であるか、又は置換された３ないし７員の
炭素環式の環を意味する。本発明により有用な置換基は、ヒドロキシル、ハロゲ
ン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキル、アロイル、低
級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリー
ル、ヘテロアリール及び置換アミノである。
【０００８】 用語「低級アルコキシ」は、最高６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アル
コキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを意味する。
【０００９】 用語「低級アルキルチオ」は、二価の硫黄原子を介して結合している低級アル
キル基、例えばメチルメルカプト又はイソプロピルメルカプト基を意味する。
【００１０】 用語「アリール」は、非置換であるか、又は慣用の置換基で置換された、単環
もしくは二環式芳香族基、例えばフェニル又はナフチルを意味する。好適な置換
基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシル
、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ
ニル、低級アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロアルキル、アル
カノイル、アロイル、アリールアルキニル、低級アルキニル及び低級アルカノイ
ルアミノである。特に好適な置換基は、低級アルキル、ヒドロキシル及びペルフ
ルオロ低級アルキルである。本発明により用いることができるアリール基の例は
、フェニル、ｐ−トルイル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−
ヒドロキシフェニル、ｍ−メチルチオフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニ
ル、２，６−ジクロロフェニル、１−ナフチルなどである。
【００１１】 用語「アリールアルキル」は、１個もしくはそれ以上の水素原子が、ここに定
義されたとおりのアリール又はヘテロアリール基で置換されている、上記に定義
されたとおりの低級アルキル基を意味する。慣用のいかなるアラルキル、例えば
ベンジルなども、本発明により用いることができる。
【００１２】 用語「へテロアリール」は、置換されているか、又はされていない、５もしく
は６員の単環式複素芳香環、又は独立にＮ、Ｓ又はＯである１、２、３又は４個
のヘテロ原子を含む、９もしくは１０員の二環式複素芳香環を意味する。ヘテロ
アリール環の例は、ピリジン、ベンズイミダゾール、インドール、イミダゾール
、チオフェン、イソキノリン、キノゾリンなどである。アリールについて上記に
定義された置換基は、ヘテロアリールの定義に包含される。
【００１３】 用語「低級アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して結合している低
級アルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の例は、エトキシカルボニ
ルなどである。
【００１４】 用語「低級アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して結合している低
級アルキルカルボニルオキシ基、例えばアセトキシ基を意味する。
【００１５】 用語「低級アルカノイル」は、カルボニル基を介して結合している低級アルキ
ル基を意味し、前記の定義の意味でアセチル、プロピオニルなどのような基を包
含する。
【００１６】 用語「低級アルキルカルボニルアミノ」は、窒素原子を介して結合している低
級アルキルカルボニル基、例えばアセチルアミノを意味する。
【００１７】 用語「アロイル」は、カルボニル基を介して結合している、単環又は二環式の
アリールもしくはヘテロアリール基を意味する。アロイル基の例は、ベンゾイル
、３−シアノベンゾイル、２−ナフチルなどである。
【００１８】 用語「アリールオキシ」は、上記に定義されたとおり、酸素原子を介して結合
しているアリール基を意味する。好適なアリールオキシ基は、フェノキシである
。
【００１９】 第一の態様では、本発明は、式１：
【００２０】
【化２７】
【００２１】 〔式中、Ｘ及びＸ′の一方は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり、他方は
、式Ｘ−６：
【００２２】
【化２８】
【００２３】 で示される基であって、 Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり、 Ｒ15は、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルスルホニル、シアノ、低級アルキル
、ＯＨ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、低級アル
キルアミノスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ヒドロ
キシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、アルキルチオ
低級アルキル、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級ア
ルキル、低級アルキルスルフィニル、低級アルカノイル、アロイル、アリールオ
キシ、又は式Ｒ17−Ｃ≡Ｃ−の基であり、 Ｒ16は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ＯＨ、ペルフルオ
ロ低級アルキル又は低級アルキルチオであり、 Ｒ17は、水素、アリール、ヘテロアリール、又は非置換であるか、もしくはＯ
Ｈ、アリールもしくはヘテロアリールで置換された低級アルキルであり、 ａは、０又は１であるか、あるいは Ｘ及びＸ′の一方は、式Ｘ−７：
【００２４】
【化２９】
【００２５】 で示される基であって、 Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５
もしくは６員の複素芳香環であるか、又は Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む
、９もしくは１０員の二環式複素芳香環であり、 ａ、Ｒ1、Ｒ15及びＲ16は、上記のとおりであり、 Ｒ30は、水素もしくは低級アルキルであるか、又は存在しないか；あるいは Ｘ及びＸ′の一方は、式Ｘ−１０：
【００２６】
【化３０】
【００２７】 で示される基であって、 Ｒ18は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルキルであり、 Ｒ19は、非置換であるか、又は１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ
ル、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルチオで置換された低
級アルキルであるか、又はＲ19は、アリールもしくはヘテロアリールであり、 Ｒ20は、低級アルキル又は低級アルカノイルであるか、あるいは Ｒ19及びＲ20は、一緒になって、テトラメチレンであり； Ｙは、式Ｙ−１：
【００２８】
【化３１】
【００２９】 で示される基であって、 Ｒ22及びＲ23は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコ
キシアルキル、低級アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ニトロ、シ
アノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル
、低級アルカノイル、ハロゲン又はペルフルオロアルキルであり、かつＲ22及び
Ｒ23の少なくとも一方は、水素以外であり、そして Ｒ24は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
スルホニル、アミノ、アリール、ニトロ、シアノ、ハロゲンであるか、又は下式
：
【００３０】
【化３２】
【００３１】 で示される基であって、 Ｒ25は、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、アルコキシ
低級アルキルであり、Ｒ26は、水素もしくは低級アルキルであるか、又は Ｒ22及びＲ24は、一緒になって、縮合ベンゼン環であるか；あるいは Ｙは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５もし
くは６員の単環式複素芳香環基であるか、又はＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１、２
、３又は４個のヘテロ原子を含む、９もしくは１０員の二環式複素芳香環基であ
る基Ｙ−２であるが、ここで、該複素芳香族基は、炭素原子を介してアミドカル
ボニルに結合し、該複素芳香環基の１もしくは２個の炭素原子は、低級アルキル
、ハロゲン、シアノ、ペルフルオロアルキルもしくはアリールで置換されており
、該置換された炭素原子のうち少なくとも１個は、アミドカルボニルに結合した
炭素原子に隣接している〕 で示される化合物、並びに製薬上許容され得るその塩及びエステルに関する。
【００３２】 本発明の化合物は、立体異性体及びジアステレオマーとして存在することがで
き、それらすべてが、本発明の範囲に包含される。
【００３３】 式１の化合物では、Ｘ′は、好ましくは水素であって、それは、その場合、Ｘ
が、基Ｘ−６、Ｘ−７又はＸ−１０であることを意味する。Ｚが低級アルキルで
あるときは、メチルが好ましい。Ｚは、好ましくは水素である。
【００３４】 この基が、Ｙ−２より好ましいＹ−１である式１の化合物では、Ｒ22及びＲ23 は、好ましくは、独立に、水素、低級アルキル、ニトロ、低級アルキルチオ、低
級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル
スルホニル、低級アルカノイル、ハロゲン又はペルフルオロアルキルであって、
ここでＲ22及びＲ23の少なくとも一方は、水素ではなく、そして Ｒ24は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
スルホニル、アミノ、ニトロ、ハロゲンであるか、又は下式：
【００３５】
【化３３】
【００３６】 で示される基であって、ここでＲ25は、アリール低級アルキルであり、Ｒ26は、
水素もしくは低級アルキルであるか、又は Ｒ22及びＲ24は、一緒になって、縮合ベンゼン環である。
【００３７】 好ましくは、Ｒ22は、水素（Ｒ23が水素以外である場合）、低級アルキル又は
ハロゲンである。Ｒ24は、好ましくは、水素、ヒドロキシル、低級アルキルスル
ホニル、低級アルキル、ハロゲン、ニトロもしくは低級アルコキシ、又は下式：
【００３８】
【化３４】
【００３９】 で示される基であって、ここでＲ25は、非置換もしくはヒドロキシ置換フェニル
低級アルキルであり、Ｒ26は、水素であるか、又は Ｒ22及びＲ24は、一緒になって、縮合フェニル環である。
【００４０】 より好適なＲ24は、水素、ヒドロキシル、アミノ、メチル、クロロ、ブロモ、
ニトロ、−ＯＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3であり、Ｒ26は水素であり、Ｒ25は下記の基 である：
【００４１】
【化３５】
【００４２】 Ｒ23は、好ましくは、水素（Ｒ22が水素以外である場合）、低級アルキル、低
級アルキルアミノ、ハロゲン、ニトロ、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルカノイル、低級アルキルスルフィニル又は低級アルキルスルホニ
ルである。Ｒ23は、より好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチ ル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、−ＣＯＣＨ3、 −ＳＣＨ3、−ＳＯＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ3又は−ＯＣＨ3である。
【００４３】 最も好適なＹ−１は、下記よりなる群から選ばれる：
【００４４】
【化３６】
【００４５】 Ｙ−２が単環式複素芳香環又は９もしくは１０員二環式複素芳香環基である、
式１の化合物では、この複素環は、好ましくは、下記の群から選ばれる：
【００４６】
【化３７】
【００４７】 より好適なＹ−２基は、下式を有する：
【００４８】
【化３８】
【００４９】 ＸがＸ−６である式１の化合物では、基Ｒ15及びＲ16は、好ましくは、独立に
、水素、低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、シアノ
又はアリールオキシである。より好適なＲ15又はＲ16は、Ｈ、メチル、ニトロ、
クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ又はフェノキシである。
【００５０】 最も好適なＸ−６基は、下式を有する：
【００５１】
【化３９】
【００５２】 ＸがＸ−７である式１の化合物では、Ｈｅｔは、好ましくは、１、２もしくは
３個の窒素、又は１窒素及び１硫黄、又は１窒素及び１酸素を含む５もしくは６
員の単環式複素芳香環である。より好適な複素芳香環は、下式を有する：
【００５３】
【化４０】
【００５４】 ＸがＸ−７である式１の化合物では、Ｈｅｔは、好ましくは１〜３個の窒素を
ヘテロ原子として含む、二環式複素芳香環である。より好ましくは、二環式複素
芳香環は、４−キノリニル、１−イソキノリニル、又は下式の基である：
【００５５】
【化４１】
【００５６】 Ｘ−７の複素環での置換基に関しては、Ｒ15は、好ましくは、水素、ニトロ、
低級アルキルスルホニル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオ
ロ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルカノイル又はアリールである。よ
り好ましくは、Ｒ15は、イソプロピル、メチル又はフェニルである。
【００５７】 Ｘ−７複素環のＲ16は、好ましくは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級
アルキル又はペルフルオロ低級アルキルである。より好適なＲ16は、メチル又は
トリフルオロメチルである。
【００５８】 Ｘ−７のＲ30は、好ましくは、水素又は低級アルキル、特にメチルである。
【００５９】 好適なＸ−７基は、下式を有する：
【００６０】
【化４２】
【００６１】 Ｘ−６又はＸ−７の好適実施態様では、Ｒ1は水素である。もう一つのそれで は、ａは０である。
【００６２】 ＸがＸ−１０である式１の化合物では、Ｒ18は、好ましくは、低級アルキル、
又はフェニル（ここで、フェニル環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキ
シルでモノ置換されている）であるか、あるいはフェニル低級アルキルである。
より好適なＲ18は、ｔ−ブチル、フェニル、フェノキシ、クロロフェニル又はフ
ェニルエチルである。
【００６３】 Ｒ19は、好ましくは、非置換であるか、又はピリジルもしくはフェニル（ここ
で、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルコキシもしくはハロゲンでモ
ノ置換されている）で置換された低級アルキルである。より好適なＲ19は、メチ
ル、イソブチル、ベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル又は２
−ピリジルメチルである。
【００６４】 Ｘ−１０のＲ20が低級アルキルであるときは、メチルが好ましい。好ましくは
、低級アルカノイル、特にアセチルである。
【００６５】 最も好適な基Ｘ−１０は、下式を有する：
【００６６】
【化４３】
【００６７】 本発明の化合物は、製薬上許容され得るその塩及びエステルを包含する。本発
明の一定の好適なエステルは、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを向上
させるのに有用である。これらの好適なエステルは、式２：
【００６８】
【化４４】
【００６９】 〔式中、Ｘ、Ｘ′、Ｚ及びＹは、上記のとおりであり、Ｒ31は、低級アルキルで
あるか、又はＲ31は、式Ｐ−１：
【００７０】
【化４５】
【００７１】 で示される基であって、ここで、 Ｒ32は、水素又は低級アルキルであり、 Ｒ33は、水素、低級アルキル、アリールであり、 Ｒ34は、水素又は低級アルキルであり、 ｈは、０〜２の整数であり、 ｇは、０〜２の整数であり、 ｈ及びｇの合計は、１〜３であるか、又は Ｒ31は、式Ｐ−２：
【００７２】
【化４６】
【００７３】 で示される基であって、ここで、 Ｒ32、ｇ及びｈは、以前に定義されたとおりであり、 Ｔは、Ｏ、Ｓ、−（ＣＨ2)j−、結合（ｊ＝０のとき）、又は式Ｎ−Ｒ35で示 される基であって、 Ｒ35は、水素、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル
であり、そして ｊは、０、１又は２である〕 を有する。
【００７４】 具体的な低級アルキルエステル基は、メチル、エチル、ブチル、１−メチルエ
チル、２−メチルプロピル、２−メトキシエチル及び２−ヒドロキシエチルであ
る。具体的なＰ１基は、２−ジメチルアミノエチルである。具体的なＰ２基は、
２−（４−モルホリニル）−エチル、１−メチル−２−（４−モルホリニル）エ
チル、１−メチル−４−ピペリジニル、２−（１−ピペラジニル）エチル及び２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチルである。
【００７５】 Ｒ31は、好ましくは、メチル、エチル又は２−（４−モルホリニル）エチルで
ある。
【００７６】 式１及び２の好適な化合物は、下記の群から選ばれる：
【００７７】
【化４７】
【００７８】
【化４８】
【００７９】
【化４９】
【００８０】
【化５０】
【００８１】
【化５１】
【００８２】
【化５２】
【００８３】
【化５３】
【００８４】
【化５４】
【００８５】 本発明の化合物は、循環リンパ球、好酸球、好塩基球及び単球（「ＶＬＡ−４
発現細胞」）でのＶＬＡ−４とのＶＣＡＭ−１及びフィブロネクチンの結合を阻
害する。そのような細胞でのＶＬＡ−４とのＶＣＡＭ−１及びフィブロネクチン
の結合は、一定の疾患状態、例えば慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸
疾患に、また特に喘息で発生する肺の炎症の原因である、肺内皮との好酸球の結
合に関与することが知られている。したがって、本発明の化合物は、喘息の処置
に有用であると思われる。
【００８６】 もう一つの態様では、循環リンパ球、好酸球、好塩基球及び単球でのＶＬＡ−
４とのＶＣＡＭ−１及びフィブロネクチンの結合を阻害できるその能力に基づい
て、本発明の化合物は、そのような結合と関連することが公知である疾患の処置
のための医薬として用いることができる。そのような疾患の例は、慢性関節リウ
マチ、多発性硬化症、喘息及び炎症性腸疾患である。本発明の化合物は、好まし
くは、肺の炎症を伴う疾患、例えば喘息の処置に用いる。喘息で発生する肺の炎
症は、肺への好酸球の浸潤に関連し、ここで好酸球は、何らかの喘息誘発性の事
象又は物質によって活性化された内皮に結合する。
【００８７】 更に、本発明の化合物は、細胞受容体であるα４−β７とのＶＣＡＭ−１及び
ＭａｄＣＡＭの結合も阻害するが、該受容体は、ＬＰＡＭとしても知られ、リン
パ球、好酸球及びＴ細胞で発現される。喘息のような炎症状態での様々なリガン
ドとの、α４−β７の相互作用の正確な役割は、完全には理解されていないが、
α４−β１とα４−β７の双方の受容体の結合を阻害する本発明の化合物は、喘
息の動物モデルでは特に効果的である。更に、α４−β７に対するモノクローナ
ル抗体での研究は、ＭａｄＣＡＭ又はＶＣＡＭへのα４−β７の結合を阻害する
化合物が、炎症性腸疾患の処置に役立つことを示している。そのような結合が疾
患の損傷又は症状の原因と目される、その他の疾患の処置にも役立つと思われる
。
【００８８】 本発明の化合物は、経口的、経直腸的又は非経口的、例えば静脈内、筋内、皮
下、鞘内もしくは経皮的にか、又は舌下にか、あるいは眼科製剤としてか、又は
肺の炎症の処置用のエアゾルとして投与することができる。経口投与のためのカ
プセル剤、錠剤、懸濁液もしくは液剤、坐剤、注射剤、点眼剤、軟膏剤又はスプ
レー剤は、投与剤型の例である。
【００８９】 静脈内、筋内、経口又は吸入投与は、好適な投与形態である。本発明の化合物
が有効量で投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢及び必要条件
、並びに投与様式に依存する。用量は、慣用のいかなる手段、例えば用量限定的
な臨床試験によって決定することができる。したがって、本発明は、ＶＬＡ−４
発現細胞とのＶＣＡＭ−１又はフィブロネクチンの結合が疾患の症状又は損傷の
誘因である、疾患に罹患した宿主を、該症状又は該損傷が軽減されるよう、ＶＬ
Ａ−４発現細胞とのＶＣＡＭ−１又はフィブロネクチンの結合を阻害するのに充
分な量の本発明の化合物を投与することによって処置する方法を更に含む。一般
に、１日につき体重１kg当たり約０．１〜１００mgの用量が好ましく、１日につ
き約１〜２５mg/kgの用量が、特に好ましく、１日につき体重１kg当たり約１〜 １０mgの用量が、特別に好ましい。
【００９０】 本発明は、更に、治療有効量の本発明の化合物と、製薬上かつ治療上許容され
得る物質とを含有する製剤組成物又は医薬に関する。そのような組成物は、本発
明による化合物を、治療上不活性である担体物質とともに製剤化することによる
、慣用のいかなる手段によっても処方化することができる。望みであれば、１種
類又はそれ以上の追加的な治療活性物質を加えてもよい。
【００９１】 錠剤又は顆粒剤は、一連の結合剤、充填剤、担体又は希釈剤を含有することが
できる。液体組成物は、例えば、無菌の水混和性溶液の形態であることができる
。カプセル剤は、活性成分に加えて、充填剤又は増粘剤を含有することができる
。その上、香味改良用添加物はもとより、防腐剤、安定剤、保湿剤及び乳化剤と
して常用される物質、並びに浸透圧を変えるための塩類、緩衝液及びその他の添
加物も存在することができる。
【００９２】 前記の担体物質及び希釈剤は、製薬上許容され得る慣用のいかなる有機又は無
機物質、例えば水、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク
、アラビアゴム、ポリアルキレングリコールなども含むことができる。
【００９３】 経口単位用量の剤型、例えば錠剤及びカプセル剤は、好ましくは、２５〜１，
０００mgの本発明の化合物を含有する。
【００９４】 本発明の化合物は、慣用のいかなる手段によって製造してもよい。反応スキー
ム１では、Ｒ1がＨ又は低級アルキルであり、公知化合物であるか、又は標準的 方法論によって製造できる式１の化合物を、ベンジル性アルコールの存在下で、
選択的にニトロ基を還元できる還元剤で処理する。この手順は、好都合には、Ｘ
が離脱基であり、Ｒ2がｔ−アルキル、ベンジルなどである、式Ｒ2−ＯＣＯＸで
示される誘導体形成剤の存在下で実施して、容易に開裂され得る保護基を形成し
、こうして式２の化合物へと直ちに導く。例えば、この手順は、好都合には、ジ
−ｔ−ブチルジカルボナートの存在下、酢酸エチル中での１のＰｄ（Ｃ）上の接
触水素化によって行い、Ｒ2がｔ−ブチルである２の誘導体を得ることができる 。
【００９５】 式３のアルデヒドへの変換は、ベンジル性アルコールを対応するアルデヒドへ
と酸化できる、様々な酸化剤のいずれか一つ、例えば活性化された二酸化マンガ
ンを適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で用いて、実施することができる。式
５のデヒドロアミノ酸を得るための３の反応は、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ4 が、アルコキシ基、例えばベンジルオキシもしくはｔ−ブトキシであるか、又は
本発明の化合物のアシル基の一部、例えば置換低級アリールを表す、式４のウィ
ッティッヒ試薬による処理によって実施することができる。例えば、適切な塩基
、例えばテトラメチルグアニジンの存在下での（±）−Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−ａ−ホスホノグリシントリメチルエステルでの３の処理により、式
５（Ｒ3＝メチル、Ｒ4＝ベンジルオキシ）のデヒドロアミノ酸が直接得られる。
Ｌ−アミノ酸６への５のエナンチオ選択的還元反応は、この目的に適した多くの
還元剤、例えば、最近記載されたエチル−ＤｕＰＨＯＳロジウム試薬〔Burk, M.
J., Feaster, J.E.; Nugent, W.A.; Harlow, R.L., J. Am. Chem. Soc. 1993, 1
15, 10125〕を用いることにより、基本的には文献の手順を用いて実施すること ができる。
【００９６】
【化５５】
【００９７】 本発明の化合物への構造６の化合物の変換の一方法を、反応スキーム２に示す
。Ｒ2を取り込んでいる保護基は、Ｒ2、並びにＲ3及びＲ4の特定の選択に応じた
条件下で除去することができる。これらの基の選択は、特定の標的化合物に依存
する。一般的な様々な保護基、及びそれらの用途が、「T.W. Green & P.G.M. Wu
ts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley Interscience,
New York, 1991」に記載されている。例えば、Ｒ2がｔ−ブチル基であり、Ｒ3 が低級アルキルであり、Ｒ4が、ベンジルオキシ基であるか、又は本発明の化合 物のアシル基の一つ、例えばオルト置換アリールの部分を表すかするとき、適切
な捕集剤、例えばトリエチルシラン又はアニソールの存在下での、そのままでか
、又はジクロロメタン溶液中でのトリフルオロ酢酸による処理によって、式７の
化合物が得られる。この化合物は、標準的なペプチドカップリング条件、例えば
、０℃ないし室温の温度で、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中のＤＩＰＥ
Ａの存在下でＨＢＴＵを用いて、式８のカルボン酸と結合させて、式９の化合物
を得ることができる。式８のカルボン酸で、Ｒ5は、置換アルキル基、置換芳香 環、又は置換複素芳香環を表してよい。Ｒ5は、適切に保護された反応性に富む 官能基も組み込んで、本発明の化合物への最終的な変換を可能とすることができ
る。そのような基の選択及び使用は、当業者には明白であると思われる。
【００９８】 Ｒ4の選択、及び合成の目標がエステルであるか、酸であるかに応じて、化合 物９は、本発明の化合物であるか、又はＲ4が保護基、例えばベンジルオキシ基 である場合は、それを、適切な条件下、例えば低級アルコールのような適切な溶
媒中でのＰｄ（Ｃ）上の接触水素化によって除去して、式１０の化合物を得ても
よい。この中間体は、標準的なペプチドカップリング条件、例えば、０℃ないし
室温の温度で、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中のＤＩＰＥＡの存在下で
ＨＢＴＵを用いて、式１１のカルボン酸と結合させて、式１２の化合物を得るこ
とができる。式１１のカルボン酸では、Ｒ6は、本発明の化合物の一部、例えば オルト置換アリール又はヘテロアリールを表してよい。これらの化合物は、公知
化合物であるか、又は公知の方法によって製造することができる。Ｒ6は、適切 に保護された反応性に富む官能基も組み込んで、本発明の化合物への最終的な変
換を可能とすることができる。そのような基の選択及び用途は、当業者には明白
であると思われる。酸１３が標的化合物であるならば、式１２の化合物の変換は
、Ｒ3、並びにＲ5及びＲ6の部分として存在するいかなる官能基の特定の選択に 適した、標準的加水分解条件を用いて実施することができる。Ｒ3が低級アルキ ルである場合は、水性ＴＨＦ中でのアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウ
ムによる処理が、概して効果的である。
【００９９】
【化５６】
【０１００】 反応スキーム３では、Ｒ7が、保護基、又はプロドラッグに用いるのに適した 基として役立ち得る低級アルキル、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチルなどの基
であるか、又は固相樹脂、例えばワング樹脂との結合を表す、式１４の化合物を
、標準的なペプチドカップリング条件、例えば、０℃ないし室温の温度で、ＤＭ
Ｆのような極性非プロトン性溶媒中のＤＩＰＥＡの存在下でＨＢＴＵを用いて、
式１１のカルボン酸と結合させて、式１５の化合物を得る。１５のニトロ基の還
元は、例えばＰｄ（Ｃ）を触媒として用いる接触水素化によってか、又は標準的
還元剤、例えばＳｎＣｌ2による処理によって実施することができる。その結果 得られる構造１６の化合物は、数系列の化合物の枢要な中間体として役立つ。ス
キーム３で強調された事例では、これを、標準的なペプチドカップリング条件、
例えば、０℃ないし室温の温度で、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中のＤ
ＩＰＥＡの存在下でＨＢＴＵを用いて、式８の酸と結合させて、式１７の化合物
を得ることができる。化合物１７は、Ｒ7の性質によっては、本発明の化合物で あり、又は適切な加水分解の手順によって、例えばＲ7が低級アルキルである場 合、水性アルコール中での過剰なアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム
による処理による加水分解によって、本発明の化合物へと変換してもよい。Ｒ7 が、固相合成に適した樹脂を表すとき、適切な加水分解条件は、樹脂の選択に依
存することになる。ワング樹脂の場合、適切な捕集剤の存在下でのトリフルオロ
酢酸による処理によって、式１８の酸が得られる。
【０１０１】
【化５７】
【０１０２】 固相合成に特に充分に適した方法では、Ｎ′−Ａｌｌｏｃ−アミノ−Ｎa−Ｆ ｍｏｃで保護された、式１９のフェニルアラニン誘導体を、固相合成に適した樹
脂、例えばワング樹脂に、標準的なカップリング手順を用いて、例えば、２，６
−ジクロロベンゾイルクロリドとの混合無水物を形成させ、Ｎ−メチルピロリジ
ノンのような極性非プロトン性溶媒中でのカップリング反応を実施することによ
って結合させて、Ｒ7'が樹脂を表す、構造２０の化合物を得ることができる。Ａ
ｌｌｏｃ基は、標準的な方法、例えばＰｄ0の供給源となる触媒、例えばＰｄ（ Ｐｈ3Ｐ)2Ｃｌ2の存在下で、ｎＢｕ3ＳｎＨのような還元剤による処理によって 除去して、構造２１のアミン誘導体を得ることができる。この化合物は、標準的
なペプチドカップリング条件、例えば、０℃ないし室温の温度で、ＤＭＦのよう
な極性非プロトン性溶媒中のＤＩＰＥＡの存在下でＨＢＴＵを用いて、式８のカ
ルボン酸と結合させて、式２２の化合物を得ることができる。Ｆｍｏｃ保護基は
、ペプチド化学を実践する者には周知である標準的な塩基処理、例えばＤＭＦ中
でのピペリジンによるそれを用いて、２２から除去して、式２３のアミンを得る
ことができる。得られる化合物２３は、標準的なペプチドカップリング条件、例
えば、０℃ないし室温の温度で、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中のＤＩ
ＰＥＡの存在下でＨＢＴＵを用いて、式１１のカルボン酸と結合させて、式２４
の化合物を得ることができる。最後に、構造２４の化合物を、樹脂の特定の選択
に応じた条件下で、樹脂から開裂除去することができる。例えば、ワング樹脂の
場合、必要に応じた捕集剤の存在下でのジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸に
よる酸処理により、式１８の化合物が得られる。
【０１０３】 特定の合成の標的に応じて、１９からの保護基の除去の順序は、Ｆｍｏｃ基を
最初に除去するように変更してもよく、得られたアミンの式１１の酸とのカップ
リングを実施した後に、Ａｌｌｏｃ基を除去し、生成物を式８の酸と結合させ、
樹脂から切断する。保護基の選択も、樹脂の反応性、又はＲ7'の選択、並びにＲ 5 及びＲ6に組み込んだいかなる官能基の性質を反映して、変更することができる
。
【０１０４】
【化５８】
【０１０５】 ３−又は４−（アルキルアミノ）フェニルアラニン誘導体から誘導される化合
物は、反応スキーム５に概略を示したとおりに製造することができる。式１６又
は７の化合物は、適切な溶媒、例えばエチルエーテル中でジアゾメタンで処理し
て、それぞれ、Ｒ8がメチルである、式２５及び２６の生成物を得る。これに代 えて、構造１６又は７の化合物は、低級アルキルアルデヒド又はケトン、例えば
アセトンで処理して、中間体のシッフ塩基を得、次いでこれを、接触水素化、又
は有機酸、例えば酢酸の存在下でシアノホウ水素化ナトリウムによる還元に付し
て、Ｒ8がメチル以外の低級アルキルである、式２５又は２６の化合物を得る。 プロドラッグエステル２７もしくは２８、又は対応する酸２９もしくは３０への
、それぞれ、化合物２５もしくは２６の変換は、反応スキーム２及び３に上記し
たとおりに実施することができる。
【０１０６】
【化５９】
【０１０７】 ３−又は４−スルホニルアミノフェニルアラニン誘導体を製造するには、式７
、１６、２５又は２６の化合物を、Ｒ9が置換アリール又はヘテロアリール部分 である、式３１の塩化スルホニルと、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、
非求核性塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下、約０℃ないし室
温で反応させて、化合物７及び２６について反応スキーム６に示したとおり、そ
れぞれ、構造３２又は３３の化合物を得る。これらは、望みであれば、反応スキ
ーム２及び３に上記した一般的方法を用いて、式３４及び３５の化合物へと更に
変換することができる。
【０１０８】 ３−又は４−アミノメチルフェニルアラニンから誘導される化合物を製造する
には、反応スキーム７に示した手順を用いてよい。Ｒ10が低級アルキルである式
３６の３−もしくは４−ヒドロキシメチルベンゾアートは、公知化合物であるか
、又は公知の方法によって製造することができ、Ｒ11〜Ｒ13が低級アルキルもし
くはフェニルであるシリル化剤、例えばｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで、
不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、イミダゾールの存在下、約０℃
で処理して、式３７のシリル保護された化合物を得る。３７の還元は、適切な様
々な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムを、エーテル又はテトラヒドロ
フランのような不活性溶媒中で約０℃の温度で用いて行い、その後、水性工程を
実施して、中間体のアルコールを得、これを、ベンジルアルコールを対応するア
ルデヒドへと酸化するのに適した、いくつかの酸化剤のいずれ、例えば活性化二
酸化マンガンによって酸化して、式３８のアルデヒドを得ることができる。モノ
シリル保護されたジオールは、モノシリル化、及び副生物の分離によって、３−
又は４−ヒドロキシメチルベンジルアルコールから代替的に得られる。これに代
えて、式３７のエステルを、低温度、例えば−７８℃で水素化アルミニウムジイ
ソブチルを用いて、式３８のアルデヒドへと直接還元してもよい。
【０１０９】 式３９のデヒドロアミノ酸を得るための３８の反応は、Ｒ3が低級アルキルで あり、Ｒ4が、アルコキシ基、例えばベンジルオキシもしくはｔ−ブトキシ−で あるか、又は本発明の化合物のアシル基の１つの一部、例えばオルト置換アリー
ルもしくはヘテロアリールを表す、式４のウィッティッヒ試薬による処理によっ
て実施することができる。例えば、適切な塩基、例えばテトラメチルグアニジン
の存在下での（±）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ａ−ホスホノグリシ
ントリメチルエステルによる３８の処理により、式３９（Ｒ3＝メチル、Ｒ4＝ベ
ンジルオキシ）のデヒドロアミノ酸が直接得られる。Ｌ−アミノ酸４０への３９
のエナンチオ選択的還元反応は、この目的に適した多くの還元剤のうち１種、例
えば、最近記載されたエチル−ＤｕＰＨＯＳロジウム試薬を用いることによって
実施することができる。本発明の化合物へと４０を更に変換する最適の手順がＲ 4 及びＲ3の選択に依存することは、当業者には容易に明白であると思われる。Ｒ 3 が低級アルキルであり、Ｒ4がベンジルオキシである場合については、式４１の
アミンへの変換は、好都合には、還元剤としてのギ酸アンモニウムの存在下、適
切な溶媒、例えばメタノール中でのＰｄ（Ｃ）上での４０の接触転移水素化によ
って実施することができる。式１１のカルボン酸による４１のアシル化は、反応
スキーム２に上記されたとおりに実施して、式４２の化合物を得ることができる
。シリル保護基の除去の条件は、Ｒ11〜Ｒ13の特定の選択に依存することになる
。Ｒ11、Ｒ12＝メチル、かつＲ13＝ｔ−ブチルの場合、この基は、Ｒ3の選択に 適切である溶媒、例えば、Ｒ3がメチルである場合は、メタノール中での強酸、 例えば塩酸による処理によって、容易に除去される。
【０１１０】 得られる式４３のベンジル性アルコールは、類似の変換のために充分に確立さ
れた手順を用いて、式４５のアミンへと変換することができる。例えば、式４３
のアルコールは、プロトン受容体、例えばピリジンの存在下でのメタンスルホニ
ルクロリドによる処理、次いで、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン
性溶媒中でのアルカリ金属アジ化物、例えばアジ化ナトリウムによる置換によっ
て、離脱基、例えばメシラートへと変換することができる。これに代えて、式４
４のアジ化物への４３からの変換は、Thompson, A.S.; Humphrey, G.R.; DeMarc
o, A.M.; Mathre, D.J.; Grabowski, E.J.J., J. Org. Chem. 1993, 58, 5886-5
888に記載のとおり、ジフェニルホスホロアジダートによる処理によって直接実 施することができる。式４５のアミンへのアジ化物４４の還元は、アジ化物から
アミンへの変換に適した多数の手段、例えば、ジクロロメタン又はＴＨＦのよう
な不活性溶媒中でのホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンによる処理の後
、水性工程、又は低級アルカノールもしくはテトラヒドロフランのような、接触
水素化に適した溶媒中での適切な触媒、例えばＰｄ−Ｃ上での接触水素化によっ
て、実施することができる。得られる式４５のアミンは、他の反応スキームに記
載された遊離アミンに適用できる手順を用いて、対応する本発明の化合物へと変
換することができる。例えば、反応スキーム２に記載された条件下での、式８の
カルボン酸との４５のカップリングにより、式４６のアミドが得られ、望みであ
れば、それを、反応スキーム２に記載されたとおり、塩基で触媒される加水分解
によって、式４７の酸へと更に変換する。
【０１１１】
【化６０】
【０１１２】
【化６１】
【０１１３】 尿素誘導体を合成するには、式２６の化合物を、Ｒ14が、置換アリール、置換
へテロアリール又は置換低級アルキルである、潜在的に反応性に富む置換基を慣
用の保護基対策を用いて適宜保護した、式４９のイソシアン酸エステルにより、
適切な不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で処理して、式５０の尿素を得る。
より一般的には、式２６の化合物を、ホスゲン等価体、例えばトリホスゲンによ
り、非求核性プロトン受容体、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、ジ
クロロメタンのような不活性溶媒中で処理して、式４８の中間体を得ることがで
きる。その後の、Ｒ15及びＲ16が、独立に、水素、置換低級アルキル、置換アリ
ール、置換ヘテロアリールであるか、又は一緒になって、置換５、６もしくは７
員環を形成する、式５１のアミンによる式４８の化合物の処理によって、式５２
の化合物を得る。望みであるならば、本発明の化合物への５０又は５１の更なる
変換は、反応スキーム５に記載されたとおりに実施することができる。
【０１１４】
【化６２】
【０１１５】 イミドを合成するには、Ｒ1が、Ｈ又は低級アルキルであり、Ｒ6が、前記に定
義のとおりであり、Ｒ7″が、Ｈ、もしくは置換ベンジル、ｔ−ブチル、アリル などのような容易に開裂除去し得る基であるか、又はプロドラッグのエステルが
最終生成物として望まれる場合は、そのエステルの基、例えばエチルである、構
造５３のアミノフェニルアラニン誘導体を用いる。式５３の化合物は、反応スキ
ーム２に上記された中間体から容易に得ることができる。不活性溶媒、例えばジ
クロロメタン中での、式５３の化合物と式５４の環状無水物との反応により、式
５５の開環中間体が得られる。５４が意味する構造は、縮合芳香環又は複素芳香
環を組み込んでよい、二環式の分子を包含する。５４に代えて、環状イミドを形
成できるジカルボン酸を用いることも可能である。後者の場合は、縮合剤、例え
ばカルボニルジイミダゾールを、第一工程で用いなければならない。脱水環化を
実施できるカルボニルジイミダゾールのような試薬による、式５５の化合物の処
理により、式５６のイミドが得られる。式５４の無水物に存在した官能基のそれ
以上の操作、及びＲ7″の修飾を、イミド官能基の存在と適合し得る標準的な化 学を用いて、望みに応じて化合物５６で実施して、更に類似体を得ることができ
る。
【０１１６】 Ｒ1がハロゲン、好ましくはクロロである、本発明の化合物を合成するには、 適切なハロゲン原子を、分子中の追加の官能性の性質に応じて、合成の途中の様
々な時点で挿入することができる。例えば、Ｒ1が水素である、式６の化合物は 、プロトン受容体、例えば酢酸ナトリウムの存在下で、穏やかな塩素化剤、例え
ばＮ−クロロスクシンイミドで処理して、Ｒ1がクロロである、対応する式６の 化合物を得ることができる。６を３−アミノ−Ｌ−フェニルアラニンから誘導す
る場合は、位置異性体の混合物が結果的に生じることがあり、これらは、合成全
体の好都合な時点で分離してよい。上記のスキームに記載されたその他の中間体
は、特定の目的分子のためのハロゲン化に更に適した出発材料であり得る。個々
の候補となる出発物質の特定の長所は、当業者には明らかであると思われる。
【０１１７】
【化６３】
【０１１８】 反応スキーム１０に記載された、式６２のチアゾリジノンを合成するには、Ｒ 6 及びＲ7が前記に定義されたとおりである、構造１６のアミノフェニルアラニン
誘導体を用いることができる。１６と、Ｒ20が水素、低級アルキル又はアリール
であり得る、式５９のａ−メルカプトカルボン酸、例えばａ−メルカプト酢酸、
及びＲ21がアルキル、ヒドロキシアルキル又は置換アリール基であり得る、式６
０のアルデヒド、例えばベンズアルデヒドとの、ベンゼン、ＴＨＦ又は低級アル
コール、例えばメタノールのような適切な溶媒中での、４Å分子ふるいのような
水捕集剤の存在下、６０〜８０℃での反応により、式６１の化合物が得られる。
化合物６１は、Ｒ7の性質によっては、本発明の化合物であり、又は適切な加水 分解の手順によって、例えばＲ7が低級アルキルである場合、水性アルコール中 での過剰なアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムによる処理によって
、本発明の化合物へと変換することができる。Ｒ7が、固相合成に適した樹脂を 表すとき、適切な加水分解条件は、樹脂の選択に依存することになる。ワング樹
脂の場合、適切な捕集剤の存在下でのトリフルオロ酢酸による処理によって、式
６２の酸が得られる。順序は、関連するアニリン、例えば、Ｒ1が低級アルキル 又はハロゲンである、式７の化合物で開始して、対応するチアゾリジノンを得る
ことができる。
【０１１９】
【化６４】
【０１２０】 反応スキーム１１に示した、式６７のイミダゾリジノンを合成するには、Ｒ6 及びＲ7が前記に定義されたとおりである、構造１６のアミノフェニルアラニン 誘導体を用いてよい。化合物１６は、反応スキーム３に記載された合成を経由し
て、容易に得ることができる。この化合物を、式６３のＮ−保護ａ−アミノ酸と
結合させることができるが、式中、Ｒ22は低級アルキル又はアリール基であり、
Ｒ23は、天然又は非天然のＤ−もしくはＬ−ａ−アミノ酸の側鎖であることがで
きるか、あるいはＲ22及びＲ23は、一緒になって、環、例えばプロリン又はピペ
コリン酸の環を形成することができ、Ｒ24は、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ22及びＲ23の特定の
選択に適した、標準的アミン保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルであってよ
い。このカップリング反応は、標準的なペプチドカップリング条件、例えば、０
℃ないし室温の温度で、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中のＤＩＰＥＡの
存在下でＨＢＴＵを用いて実施して、式６４の化合物を得ることができる。保護
基Ｒ24の性質によっては、適切な脱保護法を用いて、式６５の化合物を得る。保
護基Ｒ24がＢｏｃ基である場合、脱保護は、室温でのジオキサン中のＨＣｌとの
６４の反応によって実施することができる。化合物６５と、Ｒ21が上記に定義さ
れたとおりである、式６０のアルデヒドとの、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中での
、４Å分子ふるいのような水捕集剤の存在下、６０〜８０℃での反応により、式
６６の化合物が得られる。化合物６６は、Ｒ7の性質によっては、本発明の化合 物であり、又は適切な加水分解の手順によって、例えばＲ7が低級アルキルであ る場合、水性アルコール中でのアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム
による処理による加水分解により本発明の化合物へと変換して、式６７のカルボ
ン酸を得ることができる。
【０１２１】
【化６５】
【０１２２】 反応スキーム１２に示した、式６８のイミダゾリジノンを合成するには、Ｒ6 及びＲ7が前記に定義されたとおりである、構造１６のアミノフェニルアラニン 誘導体を用いる。化合物１６は、Ｒ7が低級アルキルである場合は、反応スキー ム３に記載された合成を経由して、容易に得ることができる。この化合物は、Ｒ 25 が、天然又は非天然のＤ−もしくはＬ−ａ−アミノ酸の側鎖であることができ
、Ｒ26が、ペプチド化学で慣用される種類の窒素保護基、例えばＦｍｏｃである
、式６９のＮ−保護ａ−アミノ酸と、標準的なペプチドカップリング条件、例え
ば、０℃ないし室温の温度で、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中のＤＩＰ
ＥＡの存在下でＨＢＴＵを用いて結合させて、式７０の化合物とすることができ
る。保護基Ｒ26の性質によっては、適切な脱保護法を用いて、式７１の化合物を
得る。保護基Ｒ26が、Ｆｍｏｃ基である場合は、ペプチド化学を実践する者には
周知である、標準的な塩基処理、例えばＤＭＦ中のピペリジンによるそれを用い
て、７０から除去して、式７１のアミンを得る。次いで、化合物７１を、ジクロ
ロメタン又はＴＨＦのような適切な溶媒中で、４Å分子ふるいのような水捕集剤
の存在下、２５〜６０℃で、Ｒ21が上記に定義されたとおりである、アルデヒド
６０と反応させて、式７２のイミンを得ることができる。次いで、イミン７２を
、Ｒ27がアルキル又はアリール基であることができる、式７４の塩化アシルのよ
うなアシル化剤により、ＤＩＰＥＡ又はＤＢＵのような塩基の存在下、ジクロロ
メタン又はＴＨＦのような適切な溶媒中で２５〜６０℃で処理して、式７３のア
シルイミダゾリジノンを得る。これに代えて、酸無水物又は混合無水物のような
反応性アシル化基を、この反応に用いてもよい。化合物７３は、本発明の化合物
であり、又はＲ7の性質に応じて、適切な加水分解の手順によって、例えばＲ7が
低級アルキルである場合、水性アルコール中でのアルカリ金属水酸化物、例えば
水酸化ナトリウムによる処理による加水分解によって、本発明の化合物へ変換し
、酸性化の後に式６８のカルボン酸とすることができる。順序は、関連するアニ
リン、例えば、Ｒ1が低級アルキル又はハロゲンである式７の化合物で開始して 、対応する３−アシルイミダゾリジノンを得る。
【０１２３】
【化６６】
【０１２４】 商業的に入手できないオルト置換安息香酸誘導体は、慣用の手段によって製造
することができる。例えば、オルト置換ヨウ化アリール又はトリフラートを、一
酸化炭素、及び適切なパラジウム触媒の存在下でカルボニル化する。そのような
ヨウ化物又はトリフラート中間体の製造は、望みの特定の置換形式に依存し、ア
ニリンの直接ヨウ素化、又はジアゾ化と、その後の、ヨウ素源、例えばヨウ化カ
リウムによる処理によって得られる。トリフラートは、トリエチルアミン又はジ
イソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、不活性溶媒中でのトリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物による処理のような、慣用の手段によって、対応する
フェノールから誘導してよい。オルト置換安息香酸を得るその他の手段は、アル
キルグリニャール試薬による７５のような２−メトキシフェニルオキサゾリン誘
導体の処理とその後の、Meyers, A.I., Gabel, R., Mihelick, E.D., J. Org. C
hem. 1978, 43, 1372-1379に記載の一般的手順に従う、オキサゾリン環の加水分
解を伴い、式７６の酸を得る。２−又は２，６−ジ置換ベンゾニトリルも、対応
する安息香酸への好都合な前駆体として役立つ。高度に立体障害されたニトリル
類、例えば２−クロロ−６−メチルベンゾニトリルの場合は、酸性又は塩基性条
件下での慣用の加水分解は、困難であり、対応するベンズアルデヒドへのＤＩＢ
ＡＬ還元とその後の、クロム酸化剤を用いた酸化によって、より優れた結果が得
られる。
【０１２５】
【化６７】
【０１２６】 （総論） 融点は、Thomas-Hoover装置で計測し、２４１旋光計である。1Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いて、VarianＸＬ
−２００及びUnityplus４００MHz分光計で記録した。電子衝撃（ＥＩ、７０eV）
及び高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルは、ＶＧAutospec又はＶＧ７０Ｅ−
ＨＦ質量分析計で計測した。カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、
フラッシュクロマトグラフィー用の、MallinkrodtのSiliCar ２３０−４００メ ッシュのシリカゲルであり；カラムは、０〜５psiの窒素頭の下で流れを支援し て流下させた。薄層クロマトグラムは、ガラス薄層で未補正で実施した。旋光は
、E. Merckが供給した（E. Merck No.1.05719）とおりの、シリカゲルで被覆し たパーキン−エルマーモデル層プレートで決定し、Ｉ2蒸気への露出、又は水性 エタノール中のリンモリブデン酸（ＰＭＡ）によるか、もしくはＣｌ2への露出 後の４，４′−テトラメチルジアミノジフェニルメタン試薬（E. Von Arx, M. F
aupel & M. Brugger, J. Chromatography, 1976, 120, 224-228により調製）に よるかのいずれかでの吹付けによって、検分箱内での２５４nmＵＶ光の下で視認
することによって視覚化した。
【０１２７】 逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）は、３×３０cmのWaters
Delta Pakという15μMのＣ−１８カラムを用いた、アセトニトリル：水（それ ぞれ０．７５％ＴＦＡを含有）の、代表的には５〜９０％のアセトニトリルの勾
配を用いた、４０ml／分の流速で３５〜４０分間のWaters Delta Prep 4000、又
は４１．４×３００mm、８μMのDynamax（登録商標）Ｃ−１８カラムを用いた、
４９ml／分の流速、及び上記と類似のアセトニトリル：水の勾配でのRainin Ｈ ＰＬＣのいずれかを用いて実施した。ＨＰＬＣの条件は、代表的には、フォーマ
ット（５−９５−３５−２１４）に記載されており；これは、水中の５％から９
５％までのアセトニトリルの３５分間にわたる線形勾配を意味するが、この間、
流出物をＵＶ検出器で２１４nmの波長で監視した。
【０１２８】 塩化メチレン（ジクロロメタン）、２−プロパノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トル
エン、ヘキサン、エーテル及びメタノールは、フィッシャーの試薬グレードのも
のであり、特筆された以外は、更に精製することなく用いた。アセトニトリルは
、フィッシャーのＨＰＬＣグレードであり、そのままで用いた。
【０１２９】 （定義） ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、 ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 ＢＯＰ：〔（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ〕トリス−（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート、 ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，３，３，３−
テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート、 ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニ
ウム＝ヘキサフルオロホスファート、 ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、 ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、 ＤＰＰＡ：アジ化ジフェニルホスホリル ＤＰＰＰ：１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、 ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン、 ＮａＨ：水素化ナトリウム ブライン：飽和塩化ナトリウム水溶液、 ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、 ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド
、 ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
【０１３０】 実施例 実施例１．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−
〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチル
エステルの合成 ジクロロメタン（２０mL）中の４−アミノ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（２．６ｇ、８．６
mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．３mL、１３mmol）、次いで
２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１．９９ｇ、９．５mmol）を室温にて添
加した。混合物を１５時間撹拌し、その時点において白色沈殿が形成された。混
合物を３０mLのジクロロメタン及び５０mLの水にて希釈した。層を分離し、水性
層をジクロロメタン（２×５０mL）により抽出した。合わせた抽出物を、ブライ
ンにて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒の濾過及び濃縮によ
り、４．０３ｇ（定量的）の４−〔（２，６−ジクロロフェニルカルボニル）ア
ミノ〕−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラ
ニン メチルエステルを、白色固体として得た：融点１４８〜１５１℃。
【０１３１】 実施例２．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−
フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩の合成 ４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル
（１．８６ｇ、４．０mmol）を、ジオキサン中で室温にて１０mLの４規定塩酸に
て処理した。５分後に固体が溶液となり、混合物を１時間撹拌し、２５mLのエチ
ルエーテルを添加して生成物を沈殿させた。固体を濾過により集め、ヘキサンに
て洗浄した。得られた水性的なゴム状の固体を５０mLのメタノールに溶解し、濃
縮した。高真空下で乾燥後、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル
〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩（１．６４ｇ、９７
％）を明黄色固体として得た。融点１５８〜１６１℃。
【０１３２】 実施例３．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（２，６−ジ
クロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステ
ルの合成
【０１３３】
【化６８】
【０１３４】 ＤＭＦ（１２mL）中の４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕ア
ミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩（１．２３ｇ、３．０５
mmol）、２−クロロ−６−メチル安息香酸（０．５０ｇ、２．９３mmol）、ＨＢ
ＴＵ（１．１６ｇ、３．０５mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．３３mL、７．６mmol）
の溶液を室温にて１５時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（２５０mL）にて希
釈し、０．５規定ＨＣｌ（２×８０mL）、飽和重炭酸ナトリウム（２×８０mL）
及びブライン（２×８０mL）にて洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。溶液を濾
過し、濃縮して黄色のゴム状物質を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化
して、次の工程にて使用するために適したＮ−（２−クロロ−６−メチルベンゾ
イル）−４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フ
ェニルアラニン メチルエステル（０．７５ｇ）を得た。母液を濃縮し、１：１
酢酸エチル：ヘキサンにて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て、更に０．６２５ｇを得た。
【０１３５】 実施例４〜１２．以下に示す化合物を、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）
カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩及び適切
な安息香酸誘導体から、実施例３に記述された方法に従って調製した。
【０１３６】
【化６９】
【０１３７】
【表１】
【０１３８】 実施例１３．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（２，６−
ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンの合成 エタノール（４５mL）中のＮ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−
〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニ
ン メチルエステル（１．３１ｇ、２．６mmol）の溶液及び１．０規定水酸化ナ
トリウム（４５mL、４５mmol）を室温にて一夜撹拌し、透明な溶液を得た。混合
物を１規定塩酸にて中和して１．２８ｇの白色固体を沈殿させた。母液を酢酸エ
チル（２×５０mL）により抽出し、合わせた抽出物を飽和ブラインにて洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて０．５６ｇを得た。酢酸エチルからの再結
晶の最初の収穫物として、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔
〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン
（０．７７ｇ）を得た。酢酸エチルからの再結晶の第２の収穫物として、更に０
．２０ｇを得た。ＦＡＢ ＨＲＭＳ：測定質量５０５．０４８３。計算質量５０
５．０４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】 実施例１４．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（２，６−
ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンナトリウム塩
の合成 １．０規定ＮａＯＨ（０．３mL）中のＮ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイ
ル）−４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェ
ニルアラニン（０．１５ｇ）の溶液を、水、次いで水中の４０−５０％メタノー
ルにて溶出するＣ−１８逆相シリカゲル（４０〜６３μM、ＲＰシリカゲル６０ 、ＥＭ Separationsにより供給、カタログ番号１０１６７）の２×２０cm開放 カラムにかけて、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（２，
６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンナトリウ
ム塩（１４７mg）を、凍結乾燥後に無定形白色固体として得た。
【０１４０】 実施例１５〜３０．以下に示される化合物を実施例１３に記述される方法を使用
して、対応するメチルエステルから調製した。
【０１４１】
【化７０】
【０１４２】
【表２】
【０１４３】 実施例２９．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ
−〔〔２−（メチルチオ）フェニル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メ
チルエステルの合成 酢酸エチル（１２mL）及び水（６mL）中の４−〔〔（２，６−ジクロロフェニ
ル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔２−（メチルチオ）フェニル〕カルボニル
〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（０．２５ｇ、０．４８mmol）及び
オキソン（１４７mg、０．２４mmol）の溶液を室温にて２時間撹拌し、オキソン
（１４７mg、０．２４mmol）の第２の部分を添加した。該混合物を一夜撹拌し、
その時点でＴＬＣ（２０：１のジクロロメタン：メタノール）により、２種のス
ルホキシドに加えて出発物質及びスルフォンの存在が示された。層を分離し、水
性層を酢酸エチルにより抽出し、合わせた抽出物を飽和ブラインにて洗浄し、乾
燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。濃縮後の残渣を２０：１のジクロロメタン：メタノー
ルにて溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、４−〔〔（２，
６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔２−（メチルスルフィ
ニル）フェニル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（２１
８mg）を、ジアステレオマーの混合物として得た。
【０１４４】 実施例３０．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ
−〔〔２−（メチルスルフィニル）フェニル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラ
ニンの合成 加水分解を、実施例１３に記述されるように実施した。４−〔〔（２，６−ジ
クロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔２−（メチルスルフィニル）
フェニル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（２１４mg、
０．４１mmol）から出発し、生成物のアセトニトリル：水により溶出するＲＰ
ＨＰＬＣによる単離及び引き続く凍結乾燥により、より極性のジアステレオマー
、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔２−
（メチルスルフィニル）フェニル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（６３
．６mg）を、無定形固体、ＨＲ ＭＳ：測定質量５４１．０３８５、計算質量５
４１．０３６８（Ｍ＋Ｎａ）として得、引き続いてより極性の低いジアステレオ
マー（７４．２mg）、ＨＲ ＭＳ：測定質量５４１．０３５１、計算質量５４１
．０３６８（Ｍ＋Ｎａ）を得た。
【０１４５】 実施例３１．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ
−〔〔（２−フェニルメチル）フェニル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
の合成 ａ． ＤＭＦ（２０mL）中の４−〔〔（２−プロペニルオキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（９３５mg、３．５４mmol）、
ＨＯＡＴ（６５８mg、５．３１mmol）、２−ベンジル安息香酸（１．１３ｇ、５
．３１mmol）及びＤＣＣ（１．０９ｇ、５．３１mmol）の溶液を室温にて一夜撹
拌した。混合物を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出物を水
及び飽和ブラインにて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。
残渣を少量のジクロロメタン及びメタノールを含む酢酸エチルから再結晶し、次
の工程にて使用するために適した４−〔〔（２−プロペニルオキシ）カルボニル
〕アミノ〕−Ｎ−〔〔（２−フェニルメチル）フェニル〕カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニン（１．２１ｇ、７４％）を得た。
【０１４６】 ｂ． アルゴンを、４５mLのジクロロメタン中の４−〔〔（２−プロペニルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔（２−フェニルメチル）フェニル〕カルボ
ニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．２１ｇ、２．６３mmol）及
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６１mg、０．０５３mmol
）の溶液に５分間通気し、トリブチルスズ ヒドリド（８００μL、２．９mmol ）を添加した。室温にて１．５時間後、混合物をジクロロメタン（５０mL）にて
希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインにて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、 そして濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、エーテル及びヘキサンを添加
して９９mgの白色固体を沈殿させた。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンから
再結晶して４−アミノ−Ｎ−〔〔（２−フェニルメチル）フェニル〕カルボニル
〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（５９４mg）を得た。
【０１４７】 ｃ． ５mLのジクロロメタン中の４−アミノ−Ｎ−〔〔（２−フェニルメチル）
フェニル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（２００mg、
０．５２mmol）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１３１mg、０．６２mm
ol）及びトリエチルアミン（１０８μL、０．７８mmol）の混合物を室温にて６ 時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０mL）にて希釈し、水及び飽和ブラ
インにて洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、残渣を、ヘキサン中の２
０〜６０％酢酸エチルにて溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ
、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔（２
−フェニルメチル）フェニル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエ
ステル（１９５mg）を灰白色固体として得た。
【０１４８】 ｄ． ＴＨＦ：メタノール：水（６mL、３：１：１）中の４−〔〔（２，６−ジ
クロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔（２−フェニルメチル）フェ
ニル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（１９５mg、１．
４mmol）及び水酸化リチウム（３３．５mg、１．４mmol）の溶液を室温にて一夜
撹拌し、濃縮した。残渣を１規定ＨＣｌ水溶液にて１０分間摩砕し、固体を遠心
分離により集め、水及びエーテルにて洗浄して４−〔〔（２，６−ジクロロフェ
ニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔（２−フェニルメチル）フェニル〕カル
ボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（１６５mg）を白色粉末として得、これはＨＰ
ＬＣ分析によって９７％の純度であった。ＦＡＢ ＭＳ ５６９（Ｍ＋Ｎａ）（
１Ｃｌ）、５４７（Ｍ＋Ｈ）（１Ｃｌ）。
【０１４９】 実施例３２．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ
−〔〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カ
ルボニル〕フェニル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの合成
【０１５０】 ａ． 不活性雰囲気下で、ジメチルホルムアミド（１５mL）中の３−クロロ−４
−メトキシカルボニル安息香酸（１．１３ｇ、５．２７mmol）、３−ヒドロキシ
ベンジルアミン塩酸塩（０．８５ｇ、５．３５mmol）及びＨＢＴＵ（２．０８ｇ
、５．４８５mmol）の溶液を撹拌しつつ、ＤＩＰＥＡ（３．５４mL、２６．３３
mmol）を添加した。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、次いで揮発成分を真空下
で除去した。コハク色の油状残渣を、酢酸エチル（５０mL）及び０．５規定ＨＣ
ｌ（３０mL）の間で分配させ、有機抽出物をブライン（３０mL）、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3溶液（３０mL）及びブライン（３０mL）にて順次洗浄した。水性層を酢酸エ チル（３０mL）にて順次逆洗浄した。合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた有機層 の蒸発により、１．７ｇの粗生成物を得た。この物質をクロマトグラフィー（シ
リカゲル；５０ｇ）にかけ、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）にて溶出してアミ
ドを無色油状物（１．３ｇ）として得た。へーテル−ヘキサンからの結晶化によ
り、１．１２ｇの２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシフェニル）アミノ〕カ
ルボニル〕安息香酸 メチルエステルが無色固体として得られた。ＦＡＢ ＨＲ
ＭＳ：（Ｃ16Ｈ14ＣｌＮＯ4）測定質量３２０．０６８１、計算質量３２０．０ ６８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】 ｂ． ０．５規定水酸化ナトリウム水溶液（２０mL）中の２−クロロ−４−〔〔
（３−ヒドロキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸 メチルエステル（
９００mg；２．８２mmol）の溶液を、アルゴン下で、室温にて撹拌した。２時間
後、溶液を１規定ＨＣｌ（１１mL）にて酸性化し、得られた無色固体を濾過し、
水にて洗浄し、真空下で乾燥させて８４０mgの２−クロロ−４−〔〔（３−ヒド
ロキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸を得た。ＦＡＢ ＨＲＭＳ：（
Ｃ15Ｈ12ＣｌＮＯ4）測定質量３０６．０５４８、計算質量３０６．０５３３（ Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】 ｃ． アルゴン雰囲気において、ジメチルホルムアミド（３mL）中の２−クロロ
−４−〔〔（３−ヒドロキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸（４５mg
；０．１４７２mmol）、４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル（６０mg；０．１４８８mmol）及びＨＢＴＵ（５９
mg；０．１６mmol）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０２mL；０．５８５mmol
）を添加した。反応混合物を室温にて１７時間撹拌し、次いで真空下で濃縮乾固
し、残渣をジクロロメタン（２５mL）及び０．５規定ＨＣｌ（１０mL）の間で分
配させた。有機層を水にて洗浄し、水性層を次いでジクロロメタンにて逆洗浄し
た。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて８０
mgの粗物質を得、これをメタノール−酢酸エチルから結晶化して３８mgのＮ−〔
〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕フェ
ニル〕カルボニル〕−４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミ
ノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルを得た。融点２３０〜２３２℃。
ＦＡＢ ＨＲＭＳ：（Ｃ32Ｈ26Ｃｌ3Ｎ3Ｏ6）測定質量６５４．０９５２、計算 質量６５４．０９６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】 ｄ． メタノール（０．３５mL）及びテトラヒドロフラン（０．３５mL）中のＮ
−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕
フェニル〕カルボニル〕−４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕
アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（３５mg；０．０５３mmol）
の溶液を、１規定水酸化リチウム水溶液（０．１６mL）により処理し、混合物を
アルゴン下、室温にて９０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、次いで水（５
mL）にて希釈し、ジエチルエーテル（２×５mL）により抽出した。分離された水
性層を１規定ＨＣｌ（０．１８mL）にて酸性化し、得られた無色固体を濾別し、
水にて洗浄し、乾燥させて２９mgのＮ−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロ
キシフェニル）アミノ〕カルボニル〕フェニル〕カルボニル〕−４−〔〔（２，
６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンを得た。
ＦＡＢ ＨＲＭＳ：（Ｃ31Ｈ24Ｃｌ3Ｎ3Ｏ6）測定質量６４０．０８２１、計算 質量６４０．０８０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】 実施例３３．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ
−〔〔２−クロロ−４−〔５−〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ
〕−１Ｈ−テトラゾール−１−イル〕フェニル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルア
ラニンの合成 ａ． 無水酢酸（１００mL；１．０６mol）中の３−ヒドロキシフェニル酢酸（ １０．２ｇ；６７mmol）の撹拌懸濁物を、無水条件下でピリジン（０．５mL）に
より処理した。穏やかな発熱反応において、固体は数分間で溶解し、混合物を４
０℃に５時間維持した。反応物を真空下で約半分の体積まで濃縮し、次いで水（
３０ｇ）を氷片の形態で温度が＜４５℃に維持される速度で添加した。発熱が収
まった際に水の第２の部分（２００mL）をゆっくり添加し、混合物を更に３０分
間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水にて洗浄し、真空下、Ｐ2Ｏ5にて一定重
量となるまで乾燥させ、３−アセトキシフェニル酢酸（１１．７ｇ）を得、これ
を更なる精製無しに使用した、
【０１５５】 不活性雰囲気において、ベンゼン（２５mL）中の上記３−アセトキシフェニル
酢酸（１．９４２ｇ；１０mmol）、ジフェニルホスホリルアジド（２．８ｇ；１
０．１７mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．９２mL；１１mmol）の溶液を室温において
１時間撹拌し、次いで反応温度を７０℃までゆっくり上昇させた。反応温度が約
５５℃に達すると気体発生が明らかになり始め、反応温度が７０℃に近づくとか
なり激しくなった。その温度において３０分間で、気体発生が停止し、形成され
た３−アセトキシベンジルイソシアネートを含む反応溶液を４０℃に冷却した。
ＤＩＰＥＡの残る部分（３．８４mL；２２mmol）及び続いて４−アミノ−２−ク
ロロ安息香酸メチルエステル塩酸塩（２．９５ｇ；１３．３mmol）を添加し、褐
色がかった紫色の溶液をアルゴン下で還流しつつ一夜撹拌、加熱した。反応混合
物を冷却し、ベンゼン（５０mL）にて希釈し、１規定ＨＣｌ（５０mL）及び希釈
ブラインにて順に洗浄した。水性層をベンゼンにて再抽出し、次いで合わせて乾
燥（ＭｇＳＯ4）させた有機抽出物を蒸発させ、粗製残渣をＨＰＬＣ（シリカゲ ル；酢酸エチル−ヘキサン−２：３）により精製した。適切な画分の蒸発により
、３．２４ｇの固体尿素が得られ、次いでこれをジクロロメタン−酢酸エチルか
ら再結晶して４−〔３−（３−アセトキシベンジル）ウレイド〕−２−クロロ安
息香酸メチルエステル（２．７１ｇ）を無色固体として得た。融点１１３〜１１
４℃。ＦＡＢ ＨＲＭＳ：（Ｃ18Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ5）測定質量３７７．０８９８、
計算質量３７７．０９０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】 ｂ． 乾燥アルゴン雰囲気において、乾燥ＴＨＦ（３０mL）中のトリフェニルホ
スフィン（１．６８４ｇ；６．４２mmol）、ジエチルアゾジカルボキシレート（
１．１３ｇ；６．４２mmol）及び４−〔３−（３−アセトキシベンジル）ウレイ
ド〕−２−クロロ安息香酸メチルエステル（１．２１ｇ；３．２１mmol）の溶液
を、トリメチルシリルアジド（０．８６mL；６．４８mmol）にて処理し、室温に
て２４時間撹拌した。ＴＬＣによる反応混合物の試験により、かなりな量の出発
物質の存在が示され、したがって、追加量のトリフェニルホスフィン（０．８４
２ｇ；３．２１mmol）、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．５６５ｇ；３．
２１mmol）及びトリメチルシリルアジド（０．４３mL；３．２１mmol）を添加し
た。反応物を室温にて更に４０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去後、残渣をジ
クロロメタン（１００mL）中に取り、水（２×５０mL）にて洗浄した。水性抽出
物をジクロロメタン（５０mL）により逆洗浄し、合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）さ せた抽出物を真空下で蒸発させた。前の実験から、反応により複雑で分離困難な
、あるものは脱アセチル化され、及び／又は脱エステル化された数種の生成物の
混合物が生じることが確立されていた。したがって、この実験においては残渣を
メタノール（３０mL）及び１規定水酸化リチウム（１５mL）の混合物に溶解し、
混合物を室温にて２時間撹拌してエステル及びフェノール性アセテート基の両者
の加水分解を完全に行った。揮発性成分のほとんどを減圧下で除去し、次いで塩
基性溶液を水（２０mL）にて希釈し、ジクロロメタン（２×３０mL）により洗浄
した。水性層を次いで１規定ＨＣｌ（１６mL）にて酸性化し、酢酸エチル（２×
５０mL）により抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ4）させた酢酸エチル抽出物を蒸発さ せ、所望のアミノテトラゾール及びその位置異性体の約４：１混合物である残渣
固体（８１０mg）をエーテルから結晶化し、５６０mgの２−クロロ−４−〔５−
〔（３−ヒドロキシフェニル）アミノ〕テトラゾール−１−イル〕安息香酸を無
色固体として得た。ＦＡＢ ＨＲＭＳ：（Ｃ15Ｈ12ＣｌＮ5Ｏ3）測定質量３４５
．０６２４、計算質量３４５．０６２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】 ｃ． アルゴン雰囲気中で、ジメチルホルムアミド（３mL）中の２−クロロ−４
−〔５−〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕−１Ｈ−テトラゾー
ル−１−イル〕安息香酸（５１mg；０．１５mmol）、４−〔〔（２，６−ジクロ
ロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（
６０mg；０．１５mmol）及びＨＢＴＵ（５９mg；０．１５５５mmol）の撹拌溶液
に、ＤＩＰＥＡ（０．１０２mL；０．５８５mmol）を添加した。反応混合物を室
温にて１７時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣油状物をジクロロメタン
（２５mL）中に取り、０．５規定ＨＣｌ（１０mL）及び水（１０mL）にて順に洗
浄した。水性層を次いでジクロロメタンにより逆洗浄した。合わせた有機層を乾
燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させて８５mgの粗生成物を得た。この物質をジクロ
ロメタン−ジクロロエーテルから結晶化し、７９mgの４−〔〔（２，６−ジクロ
ロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔２−クロロ−４−〔５−〔〔（３
−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕−１Ｈ−テトラゾール−１−イル〕フ
ェニル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルを、無色固体、
融点１５５〜１５８℃として得た。ＦＡＢ ＨＲＭＳ：（Ｃ32Ｈ26Ｃｌ3Ｎ7Ｏ5 ）測定質量６９４．１１５８、計算質量６９４．１１３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】 ｄ． １規定水酸化リチウム水溶液（０．３３mL）を、メタノール（０．６６mL
）及びＴＨＦ（０．６６mL）中の４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボ
ニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔２−クロロ−４−〔５−〔〔（３−ヒドロキシフェニ
ル）メチル〕アミノ〕−１Ｈ−テトラゾール−１−イル〕フェニル〕カルボニル
〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（７５mg；０．１０８mmol）の溶液
に添加し、混合物を室温にて９０分間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除いた後、
残渣を水（２０mL）に溶解し、ジエチルエーテル（３×５mL）にて抽出した。水
性層をセライト（Celite）を通して濾過し、次いで１規定ＨＣｌ（０．３５mL）
により酸性化した。得られた無色固体を濾別し、水により洗浄し、真空下で乾燥
させて５７mgの４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−
Ｎ−〔〔２−クロロ−４−〔５−〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミ
ノ〕−１Ｈ−テトラゾール−１−イル〕フェニル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニル
アラニンを得た。ＦＡＢ ＨＲＭＳ：（Ｃ31Ｈ24Ｃｌ3Ｎ7Ｏ5）測定質量６８０ ．０９８１、計算質量６８０．０９８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】 実施例３４．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ
−〔〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕ス
ルホニル〕フェニル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの合成 ａ． 室温において、濃ＨＣｌ（１０mL）中の４−アミノ−２−クロロ安息香酸
メチルエステル塩酸塩（１．１１ｇ；５mmol）の撹拌溶液を、水（３mL）中のＮ
ａＮＯ2（０．４２ｇ；６．０９mmol）により一度に処理した。１５分後に得ら れた懸濁物を、水（１mL）中のＣｕＣｌ2（０．１５ｇ）を含む激しく撹拌され る酢酸（１５mL）中のＳＯ2の飽和溶液に、２分間で添加した。直ちに激しい気 体発生があり、これは１０分後に収まり、そこで反応混合物を氷水（２００mL）
にて希釈した。得られた紫色固体を濾別し、水により洗浄し、次いでジクロロメ
タンに溶解させた。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた溶液を真空下で蒸発させ、残渣物
質をシリカゲル（５０ｇ）上でのクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン中の３
０〜４０％ジエチルエーテルにより溶出される適切な画分を、減圧下で濃縮乾固
して１．１ｇの３−クロロ−４−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルクロリ
ドを無色固体として得た。
【０１６０】 ジクロロメタン（０．５mL）中の上記３−クロロ−４−メトキシカルボニルベ
ンゼンスルホニルクロリド（０．１４ｇ；０．５２mmol）をひとまとめで、ジク
ロロメタン（０．２mL）中の３−アセトキシベンジルアミン塩酸塩（０．１０５
ｇ；０．５２mmol）及びトリエチルアミン（０．２mL；１．４２mmol）の撹拌溶
液に添加した。反応を周囲温度下で９０分間進行せしめ、次いでジクロロメタン
（２０mL）にて希釈し、０．５規定ＨＣｌ（１０mL）、ブライン（１０mL）、飽
和ＮａＨＣＯ3溶液（１０mL）及びブライン（１０mL）にて順に洗浄した。水性 層を次いでジクロロメタン（１０mL）により逆洗浄し、合わせて乾燥（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）させた有機層を濃縮して０．２ｇの油状物を得、これをクロマトグラフィ ー（シリカゲル；１５ｇ）にかけた。生成物をジエチルエーテル−ヘキサン（４
：１）及びジエチルエーテルによりカラムから溶出させて、適切な画分の蒸発後
に１６５mgの４−〔（３−アセトキシベンジルアミノ）スルホニル〕−２−クロ
ロ安息香酸メチルエステルを無色固体として得た。ＦＡＢ ＨＲＭＳ：（Ｃ17Ｈ 16 ＣｌＮＯ6Ｓ）測定質量３９８．０４６９、計算質量３９８．０４６５（Ｍ＋ Ｈ）。
【０１６１】 ｂ． メタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（３mL）中の４−〔（３−ア
セトキシベンジルアミノ）スルホニル〕−２−クロロ安息香酸メチルエステル（
１６３mg；０．４１mmol）の撹拌溶液を、室温にて１規定水酸化リチウム水溶液
（１．６５mL）により処理した。２時間後に揮発成分を減圧下で除去し、残渣物
質を水（１５mL）に溶解し、溶液をセライトを通して濾過した。濾液を１規定Ｈ
Ｃｌ（２mL）にて酸性化し、酢酸エチル（３×１０mL）にて抽出した。抽出物を
次いでブラインにて逆洗浄した後に、それらを合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ
、真空下で蒸発させて１４０mgの２−クロロ−４−〔（３−ヒドロキシベンジル
アミノ）スルホニル〕安息香酸を得た。生成物の少量の試料を酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化し、無色固体、融点１６７−１６９℃を得た。ＦＡＢ ＨＲＭＳ
：（Ｃ14Ｈ12ＣｌＮＯ5Ｓ）測定質量３４２、計算質量３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】 ｃ． ジメチルホルムアミド（３mL）中の２−クロロ−４−〔（３−ヒドロキシ
ベンジルアミノ）スルホニル〕安息香酸（５０mg；０．１４６mmol）、４−〔〔
（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステル（６０mg；０．１４８６mmol）、ＨＢＴＵ（５mg；０．１５mmol）
及びＤＩＰＥＡ（０．１０２mL；０．５８５mmol）の溶液をアルゴン下、室温に
て１７時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（２５
mL）及び０．５規定ＨＣｌ（２５mL）の間にて分配した。分離された水性相をジ
クロロメタン（１０mL）により再抽出し、次いで有機抽出物を水（２×１０mL）
にて洗浄した。合わせたジクロロメタン層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させ
て９０mgの粗生成物を暗色油状物として得た。油状物のシリカゲル（９ｇ；４：
１酢酸エチル−ヘキサン）でのクロマトグラフィーにより、５５mgの４−〔〔（
２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔２−クロロ−４−
〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕スルホニル〕フェニル〕カ
ルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルを、無色固体として得た。
ＦＡＢ ＨＲＭＳ：（Ｃ31Ｈ26Ｃｌ3Ｎ3Ｏ7Ｓ）測定質量６９０．０６３９、計 算質量６９０．０６３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】 ｄ． １規定水酸化リチウム水溶液（０．２５mL）をメタノール（０．５mL）及
びテトラヒドロフラン（０．３５mL）中の４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル
）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフ
ェニル）メチル〕アミノ〕スルホニル〕フェニル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニル
アラニン メチルエステル（５１mg；０．０７３８mmol）の溶液に添加した。混
合物を室温にて９０分間撹拌した後、減圧下で溶媒を取り除いた。最小量のメタ
ノール中の粗生成物を、次いでクロロホルム、メタノール、酢酸及び水（１５：
３：１：０．６）の混合物中にて調合されたシリカゲル（５ｇ）のカラムにかけ
た。カラムを同じ溶媒混合物により溶出させ、適切な画分を合わせて蒸発させた
。残渣を脱イオン水から凍結乾燥して３６mgの４−〔〔（２，６−ジクロロフェ
ニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキ
シフェニル）メチル〕アミノ〕スルホニル〕フェニル〕カルボニル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニンを灰白色固体として得た。ＦＡＢ ＨＲＭＳ：（Ｃ30Ｈ24Ｃｌ3Ｎ3 Ｏ7Ｓ）測定質量６７６．０４８２、計算質量６７６．０４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】 実施例３５．Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−４
−〔〔（２−プロペニルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン
のワング樹脂への結合
【０１６５】
【化７１】
【０１６６】 粗ガラスフリットを備えた２５０mLの円筒状ガラス製反応容器に１０ｇのワン
グ（Wang）樹脂を入れた（負荷係数：１．１５mmol/g、３００メッシュ）。樹脂
をジクロロメタン（２×１００mL）、メタノール（２×１００mL）及びジメチル
ホルムアミド（２×１００mL）にて洗浄した。膨張した樹脂に、Ｎ−メチルピロ
リドン（７０mL）中のＮ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニ
ル〕−４−〔〔（２−プロペニルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニル
アラニン（１１．２ｇ；２３mmol）及び２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（
８．０６mL；５７．５mmol）を添加し、混合物を３０分間激しく振とうした。ピ
リジン（６．４５mL；８０．５mmol）を添加し、得られた混合物を２４時間激し
く振とうした。樹脂上に存在するＦｍｏｃの定量的ＵＶ測定によって、樹脂１グ
ラム当たりに、０．７５mmolのＮ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）
カルボニル〕−４−〔〔（２−プロペニルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−
フェニルアラニンの置換が見出された。
【０１６７】 実施例３６．４−アミノ−Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンのワング樹脂上の合成 粗ガラスフリットを備えた５００mLの円筒状ガラス製反応容器に、実施例３５
にて得られた１０ｇのＮ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニ
ル〕−４−〔〔（２−プロペニルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニル
アラニン置換ワング樹脂（１０ｇ）、並びに乾燥ジクロロメタン（１５０mL）中
のＰｄ（Ｐｈ3Ｐ)2Ｃｌ2（１．６ｇ、２．３mmol）及び酢酸（５mL、８３mmol）
から調製された溶液を入れた。得られた混合物を３０分間激しく振とうし、続い
てトリ−ｎ−ブチルスズ ヒドリド（２０mL、７４．３mmol）を添加した。得ら
れた混合物を１時間激しく振とうした。混合物にトリ−ｎ−ブチルスズ ヒドリ
ド（１０mL、３７mmol）を添加した。激しい振とうを１時間継続し、混合物を濾
過した。得られた樹脂に、乾燥ジクロロメタン（１５０mL）中のＰｄ（Ｐｈ3Ｐ) 2 Ｃｌ2（１．６ｇ、２．３mmol）及び酢酸（５mL、８３mmol）から調製された溶
液を添加した。混合物を３０分間激しく振とうし、続いてトリ−ｎ−ブチルスズ
ヒドリド（２０mL、７４．３mmol）を添加した。得られた混合物を１時間激し
く振とうした。混合物にトリ−ｎ−ブチルスズ ヒドリド（１０mL、３７．１５
mmol）を添加した。激しい振とうを１時間継続した。第２の脱保護サイクルの後
に、混合物をジクロロメタン（２×１００mL）、メタノール（２×１００mL）及
びジメチルホルムアミド（２×１００mL）にて洗浄し、引き続く工程にて使用す
るために適したワング樹脂上の４−アミノ−Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イ
ルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを得た。
【０１６８】 実施例３７．ワング樹脂上の４−〔〔（４−キノリニル）カルボニル〕アミノ〕
−Ｌ−フェニルアラニンの合成 粗ガラスフリットを備えた２５０mLの円筒状ガラス製反応容器に、実施例３６
にて得られた４−アミノ−Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン置換ワング樹脂（１０ｇ）、並びに７０mLのＮ
ＭＰ中のキノリン−４−カルボン酸（５．２ｇ、３０mmol）、ＢＯＰ（１３．７
５ｇ、３０mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（６．８mL）から調製された
溶液を入れた。スラリーを４時間激しく振とうした。混合物を濾過し、ジクロロ
メタン（２×１００mL）、メタノール（２×１００mL）及びジメチルホルムアミ
ド（２×１００mL）にて洗浄した。洗浄した樹脂にＮＭＰ中の２５％ピペリジン
溶液（８０mL）を添加し、混合物を室温にて２０分間激しく振とうし、濾過した
。この工程を反復し、得られたスラリーを濾過し、ジクロロメタン（２×１００
mL）、メタノール（２×１００mL）及びジメチルホルムアミド（２×１００mL）
にて洗浄した。濾過により、次の工程にて使用するために適したワング樹脂上の
４−〔〔（４−キノリニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンを得
た。
【０１６９】 実施例３８．Ｎ−〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル〕−４−〔〔（４
−キノリニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンの合成 ワング樹脂上の４−〔〔（４−キノリニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェ
ニルアラニン（３００mg、０．２０mmol）をジクロロメタン（２×１０mL）、メ
タノール（２×１０mL）及びジメチルホルムアミド（２×１０mL）にて洗浄した
。樹脂に、４mLのＮ−メチルピロリドン中の２，６−ジメチル安息香酸（１５０
mg、１．０mmol）、ＢＯＰ（４５０mg、１．０２mmol）及びジイソプロピルエチ
ルアミン（０．２３mL）から調製した溶液を室温にて添加した。得られた混合物
を２時間激しく振とうした。反応混合物を、次いで濾過し、ジクロロメタン（２
×１０mL）、メタノール（２×１０mL）及びジクロロメタン（２×１０mL）にて
洗浄した。ジクロロメタン中の９０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いる５分
間の処理によって開裂を行った。混合物を濾過し、ＴＦＡを高真空下で除去した
。エーテル（２５mL）の添加によりＮ−〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボ
ニル〕−４−〔〔（４−キノリニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラ
ニン（０．１６ｇ）の沈殿が生じた。
【０１７０】 実施例３９−４９．実施例３８に記述した方法を使用し、下記に示される化合物
を、４−〔〔（４−キノリニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン
及び適切な安息香酸誘導体を使用して調製した。
【０１７１】
【化７２】
【０１７２】
【表３】
【０１７３】 実施例５０〜６１．実施例３７から３８に記述した方法を使用し、下記に示され
る化合物を、ワング樹脂上の４−アミノ−Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル
メトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン及び適切なカルボン酸を使用し
て調製した。
【０１７４】
【化７３】
【０１７５】
【表４】
【０１７６】 実施例６２．Ｎ−〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル〕−４−〔〔（２
，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン
の合成 ピリジン（１５mL）中の４−アミノ−Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメ
トキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（３．０ｇ、２．２８mmol）を負
荷したワング樹脂を０℃に冷却し、２，４，６−ベンゼンスルホニルクロリド（
２．４９ｇ、１１．４mmol）を添加し、混合物を室温にて一夜激しく振とうした
。混合物を濾過し、樹脂をメタノール及びジクロロメタンにより洗浄した。結合
処理を反復した。洗浄した樹脂に、Ｎ−メチルピロリドン中の２５％ピペリジン
溶液（１０mL）を添加し、混合物を室温にて２０分間激しく振とうし、濾過した
。工程を反復し、得られたスラリーを濾過し、ジクロロメタン（２×１０mL）、
メタノール（２×１０mL）及びジメチルホルムアミド（２×１０mL）にて洗浄し
た。濾過により、次の工程において使用するために適したワング樹脂上の４−〔
〔（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルア
ラニンを得た。
【０１７７】 上記樹脂の試料（０．３ｇ、０．２８mmol）をＮ−メチルピロリジノン（３mL
）に懸濁し、２，６−ジメチル安息香酸（１７１mg、１．１４mmol）、ＢＯＰ（
０．５０ｇ、１．１４mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．２６mL、１．４mmol）により
処理した。混合物を室温にて３時間撹拌し、濾過し、ジクロロメタン（２×１０
mL）、メタノール（２×１０mL）及びジクロロメタン（２×１０mL）にて洗浄し
た。ジクロロメタン中の９０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて５分間の処
理によって開裂を行った。混合物を濾過し、ＴＦＡを高真空下で除去した。エー
テル（２５mL）の添加によりＮ−〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル〕
−４−〔〔（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−Ｌ−フ
ェニルアラニンの沈殿が生じた。
【０１７８】 実施例６３．Ｎ−（２−ブロモベンゾイル）−４−〔〔（２，４，６−トリメチ
ルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンを、実施例６２に記
述される一般的方法を使用して、ワング樹脂上の４−〔〔（２，４，６−トリメ
チルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン及び２−ブロモ安
息香酸から調製した。
【０１７９】 実施例６４．４−〔〔（４−シアノ−４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボ
ニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニンの合成 ワング樹脂上の４−アミノ−Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）
カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（３．０ｇ、２．０４mmol）を、ガラスフ
リットを備えた容器に入れ、ジクロロメタン（５０mL）及びＤＩＰＥＡ（０．９
８mL、５．６mmol）に懸濁した。混合物を１５分間振とうし、トリホスゲン（１
．１ｇ、３．７mmol）を一度に添加した。混合物を室温にて２時間激しく振とう
した。混合物を次いで濾過し、ジクロロメタン（３×２５mL）にて洗浄した。樹
脂をジクロロメタン（５０mL）及びＤＩＰＥＡ（１．０mL、５．６mmol）に懸濁
し、４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（２．７３ｇ、１２．２mmol）
を添加した。得られた混合物を４時間激しく振とうした。反応混合物を次いで濾
過し、ジクロロメタン（２×５０mL）、メタノール（２×５０mL）、ジメチルホ
ルムアミド（２×５０mL）及びメタノール（２×１０mL）にて洗浄した。Ｆｍｏ
ｃ基の開裂を、Ｎ−メチルピロリジノン中の２５％ピペリジン（２×１５mL）を
用いる処理によって行った。
【０１８０】 上記樹脂（０．３ｇ、０．２０mmol）、２，６−ジメチル安息香酸（０．１５
ｇ、１mmol）を、Ｎ−メチルピロリジノン（３mL）に懸濁し、ＢＯＰ−Ｃｌ（０
．２６ｇ、１．０mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．２３mL、１．３mmol）により処理
した。混合物を室温にて３時間撹拌し、濾過した。次いで反応混合物を濾過し、
ジクロロメタン（２×１０mL）、メタノール（２×１０mL）及びジクロロメタン
（２×１０mL）にて洗浄した。開裂を、ジクロロメタン中の９０％トリフルオロ
酢酸（ＴＦＡ）を用い、３分間で行った。混合物を濾過し、ＴＦＡを高真空下で
除去した。エーテル（２５mL）の添加により４−〔〔（４−シアノ−４−フェニ
ル−１−ピペリジニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（２，６−ジメチルフェ
ニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの沈殿が生じた。
【０１８１】 実施例６５〜６６．実施例６４に記述された方法を使用し、以下の化合物を調製
した：
【０１８２】
【化７４】
【０１８３】
【表５】
【０１８４】 実施例６７．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−ニトロ−Ｌ−フ
ェニルアラニン メチルエステルの合成
【０１８５】
【化７５】
【０１８６】 ＤＭＦ（１０mL）中の４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸
塩（１．５２７ｇ、５．８６mmol）、２−クロロ−６−メチル安息香酸（１．０
ｇ、５．８６mmol）及びＤＩＰＥＡ（３．２mL、２．３ｇ、１８mmol）の溶液に
、ＨＢＴＵ（２．２２ｇ、５．８６mmol）を室温で添加した。室温にて４時間後
、反応混合物を酢酸エチル（２００mL）にて希釈し、有機層を水（２０mL）、１
規定ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3及びブライン（各溶媒について２×３０mL）にて洗浄 し、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥させた。溶媒除去後、残渣を酢酸エチル：ヘキサン（
１：２）にて溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−
（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル（１．７１ｇ、４．５０mmol、７７．６％）を得た。融点１２３
〜４℃、分析（Ｃ18Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ5）計算値：Ｃ，５７．３８、Ｈ，４．５５、
Ｎ，７．４３、測定値：Ｃ，５７．１１、Ｈ，４．５８、Ｎ，７．２７。
【０１８７】 実施例６８．４−アミノ−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニ
ル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルの合成 Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−ニトロ−Ｌ−
フェニルアラニン メチルエステル（１．５１ｇ、４．０mmol）及びＳｎＣｌ2 ・Ｈ2Ｏ（４．５ｇ、２０mmol）を、３０mLのエタノールに懸濁した。懸濁物を ９７℃の温度の浴において１時間撹拌した。それを室温まで冷却後、溶媒を蒸発
させ、残渣を１５mLの水に溶解した。次いで水溶液を固体Ｋ2ＣＯ3の添加により
pH＞１０までアルカリ性とし、酢酸エチル（３×１００mL）にて抽出した。合わ
せた抽出物をＫ2ＣＯ3にて乾燥させ、濃縮して４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−
６−メチルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルを明黄色泡状
物（１．３７ｇ）として得た。
【０１８８】 実施例６９．（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔〔
〔１−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−２−ピペリジニル〕カルボ
ニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルの合成 ＤＭＦ（２．０mL）中の４−アミノ−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニ
ル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（３４７mg、１．０
mmol）の溶液を、（Ｓ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸 １−（１，１−
ジメチル）エチルエステル（３４７mg、１．０mmol）、ＨＢＴＵ（３８０mg、１
．０mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．５４mL、３．０mmol）により室温にて６時間処
理した。反応混合物を６mLの水により希釈し、白色沈殿を濾過により集め、水（
２×２mL）により洗浄した。真空下で乾燥後、明黄色粉末を酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶して、（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−
〔〔〔〔１−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−２−ピペリジニル〕
カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（５０７mg、０
．８２mmol、８２％）を白色固体、融点８７〜９１℃として得た。ＨＲＭＳ：計
算値５５８．２３７１，測定値５５８．２３５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】 実施例７０．（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（
２−ピペリジニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエス
テル塩酸塩の合成 ２mLのジクロロメタン中の（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル
）−４−〔〔〔〔１−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−２−ピペリ
ジニル〕カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（４７
５mg、０．８５mmol）の溶液を、ジオキサン（２mL）中の４規定ＨＣｌにより処
理した。溶液を室温にて４時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。次いで
残渣を５０mLのエーテルにて処理し、明黄色沈殿を集め、真空下で乾燥させて、
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（２−ピペリジ
ニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩を
明黄色粉末として得た（４４０mg、０．８９mmol、＞１００％）。ＥＳ ＭＳ：
４５８（１００％）（Ｍ＋Ｈ)。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６, d, ppm）：10.26 (s,
1H), 9.30 (bd, 1H), 9.00 (d, 1H, J = 9Hz), 8.80 (bt, 1H), 7.65 (d, 2H,
J = 7.8Hz), 7.24 (m, 5H), 4.70 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.32
(m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.70 (m, 5H)。
【０１９０】 実施例７１．Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔
（８ａＳ）−ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソイミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−Ｌ−フェニルアラニンの合成 （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（２−ピペリ
ジニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩
（１００mg、０．２mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．１０mL、０．５４mmol）及び４−
ヒドロキシベンズアルデヒド（３０mg、０．２５mmol）を、ＴＨＦ（１．５mL）
中の活性化３Åモレキュラシーブ（１００mg）の懸濁物に添加した。得られた混
合物を室温にて一夜、６０℃にて３時間撹拌した。それを室温まで冷却後、混合
物をシリカゲルカラム上に移し、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）により溶出し
てＮ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔（８ａＳ）
−ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソイミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（１７
．５mg、０．０３１mmol）を泡状物として得た。メチルエステル（１７．５mg、
０．０３１mmol）を、０．５mLのエタノール中の１規定ＮａＯＨ（０．１mL、０
．１mmol）を用いて室温にて６時間加水分解した。反応混合物をＴＦＡを用いて
pH＜２まで酸性化し、ＲＰ−ＨＰＬＣにて精製してＮ−〔（２−クロロ−６−メ
チルフェニル）カルボニル〕−４−〔（８ａＳ）−ヘキサヒドロ−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−オキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕
−Ｌ−フェニルアラニン（８．３mg、０．０１５mmol）を収率７．５％で得た。
ＨＲＭＳ：計算値５４８．１９５２，測定値５４８．１９３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】 実施例７２〜７４．実施例７１に記述される方法を使用して、以下に示される化
合物を調製した。
【０１９２】
【化７６】
【０１９３】
【表６】
【０１９４】 実施例７５．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（２Ｒ）−
２−アミノ−４−メチル−１−オキソペンチル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニ
ン メチルエステルの合成 ＤＭＦ（４．５mL）中の、実施例６８に記述される方法を使用して調製された
４−アミノ−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニン メチルエステル（５６１mg、１．６１mmol）の溶液を、Ｎ−Ｂ
ｏｃ−Ｄ−ロイシン（３９３．２mg、１．７mmol）、ＨＢＴＵ（６４４．３mg、
１．７mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．６２mL、３．５０mmol）により室温にて６時
間処理した。反応混合物を水により希釈して３０mLとし、白色沈殿を濾過により
集め、水（２×２mL）により洗浄した。真空下で乾燥後、明黄色粉末を酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４
−〔〔（２Ｒ）−２−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ−４
−メチル−１−オキソペンチル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエス
テル（９２０mg）を白色固体として得た。ＭＳ５６０（Ｍ＋Ｈ，１Ｃｌ）。固体
を、ジオキサン中の４規定ＨＣｌ（５mL）に溶解した。溶液を室温にて一夜撹拌
した。エーテルにて希釈後、白色懸濁物を−５℃にて１時間静置した。白色固体
を濾過により集め、真空下で５時間乾燥させた。次いで上記固体を２０mLの水に
溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム、次いでＫ2ＣＯ3にてpH＞９になるまで処理し
た。次いで混合物をジクロロメタン（２×２５mL）にて抽出し、硫酸ナトリウム
にて乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を次いで真空下で５０℃にて一夜乾燥させ
、白色固体（５２０mg、１．１mmol）を全収率７０％にて得た。ＨＲＭＳ：測定
値４６０．１９９７，計算値４６０．２００３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】 実施例７６〜７７．４−〔（２Ｓ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニル−４−
（２−メチルプロピル）−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（２
−クロロ−６−メチルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン及び４−〔（２Ｒ，
４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニル−４−（２−メチルプロピル）−５−オキ
ソ−イミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）
−Ｌ−フェニルアラニン （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔（（２Ｒ）−２
−アミノ−４−メチル−１−オキソペンチル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル（１００mg、０．２mmol）を、ＴＨＦ／ＣＨ（ＯＭｅ)3混合物
（１／１、１．０mL）に溶解した。次いで、溶液にベンズアルデヒド（２１．２
mg、０．２mmol）を添加し、溶液を室温にて撹拌した。２４時間後、反応混合物
を９５℃に加熱し、無水酢酸（０．１mL、１．０mmol）をシリンジを介して導入
し、溶液を１１０℃にて３時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を酢酸エチルにて
希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液にて２回洗浄した。溶媒除去後、残渣を３mL
の混合溶媒（ＴＨＦ／エタノール／Ｈ2Ｏ＝２／２／１）に溶解し、１規定水酸 化ナトリウム（０．２mL、０．２mmol）にて処理した。室温にて４時間後、反応
を０．５mLの酢酸により停止させ、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５−９
５−３５−２１４）にて精製してトランス異性体、４−〔（２Ｓ，４Ｒ）−３−
アセチル−２−フェニル−４−（２−メチルプロピル）−５−オキソイミダゾリ
ジン−１−イル〕−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−Ｌ−フェニル
アラニン（２７mg、４６μmol）、ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：測定値５７６．２２５ １，計算値５７６．２２６５を得た。対応するシス異性体４−〔（２Ｒ，４Ｒ）
−３−アセチル−２−フェニル−４−（２−メチルプロピル）−５−オキソイミ
ダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−Ｌ−フ
ェニルアラニン（５０．１mg、８６μmol）、ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：計算値５７ ６．２２６５，測定値５７６．２２５０。
【０１９６】 実施例７８．Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔
（Ｓ）−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−２
−イル〕−Ｌ−フェニルアラニンの合成 ０．２mLのジクロロメタン中のＮ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−
４−〔〔（Ｓ）−（２−ピペリジニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルア
ラニン メチルエステル塩酸塩（５０mg、０．１mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．０
２０mL、０．１mmol）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１６．２mg、０．
１mmol）を室温にて添加した。次いで溶液をこの温度にて６時間撹拌した。反応
混合物を酢酸エチルにて５mLまで希釈し、有機層を１規定ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3及びブライン（各溶媒について２×１mL）にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥 させた。次いで溶媒を真空下で除去し、明黄色固体（５３．４mg、０．１１mmol
）を得た。次いで上記固体をエタノール（１mL）に溶解し、１規定ＮａＯＨ（０
．１mL、０．１mmol）と共に室温にて６時間撹拌した。反応混合物をＴＦＡによ
りpH＜２まで酸性化し、ＲＰ−ＨＰＬＣにて精製して、Ｎ−〔（２−クロロ−６
−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔（Ｓ）−ヘキサヒドロ−１，３−ジオ
キソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−Ｌ−フェニルアラニン（２
７．０mg、０．０５７mmol）を全収率５７％で得た。ＨＲＭＳ：測定値４７０．
１４６５，計算値４７０．１４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】 実施例７９〜８４．実施例６９、７０及び７８に記述される方法を使用して、以
下の化合物を、４−アミノ−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボ
ニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル及び適切なアミノ酸誘導体から
調製した。
【０１９８】
【化７７】
【０１９９】
【表７】
【０２００】 実施例８５．４−ニトロ−Ｎ−〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル〕−
Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルの合成 ２０mLのジクロロメタン中の４−ニトロフェニルアラニン メチルエステル（
５．２１ｇ、２０mmol）及びＤＩＰＥＡ（１５mL）の溶液を、２，６−ジメチル
ベンゾイルクロリドにより処理した。４時間後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エ
チル（２００mL）に取り、１規定ＨＣｌ（５０mL）、飽和ＮａＨＣＯ3（５０mL ）及び飽和ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。濾過及び濃縮に より８．０ｇの固体を得、これをＨＰＬＣ（Waters Prep 500−デュアルシリカ ゲルカートリッジ；１：１酢酸エチル−ヘキサン）により精製して４−ニトロ−
Ｎ−〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メ
チルエステル（５．２６ｇ、７４％）を得た。
【０２０１】 実施例８６．４−アミノ−Ｎ−〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル〕−
Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルを、実施例６８に記述した方法を使用し
て調製し、４−ニトロ−Ｎ−〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ
−フェニルアラニン メチルエステル（５．２ｇ、１４．６mmol）から４−アミ
ノ−Ｎ−〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル（４．６ｇ、９７％）を明黄色ガラス状物として得た。
【０２０２】 実施例８７．４−〔〔（４−カルボキシ−３−ピリジニル）カルボニル〕アミノ
〕−Ｎ−〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
及び４−〔〔（３−カルボキシ−４−ピリジニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−
〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの合成 ジクロロメタン（３０mL）中の４−アミノ−Ｎ−〔（２，６−ジメチルフェニ
ル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（５３０mg、１．１
６２mmol）及び３，４−ピリジンジカルボン酸無水物の溶液を、一夜撹拌し、沈
殿を集めた。固体をＴＨＦ（１００mL）に溶解し、濾過し、濃縮して１．１ｇの
異性体カルボン酸混合物を得た。この物質をエタノール（５０mL）に溶解し、１
規定ＮａＯＨ（１５mL、１５mmol）にて処理し、２．５時間撹拌した。混合物を
過剰量の酢酸により酸性化し、レイニン（Rainin）ＲＰ−ＨＰＬＣにて３バッチ
として精製し、異性体ジカルボン酸混合物として０．６０ｇの白色固体を得た。
【０２０３】 実施例８８．４−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−Ｌ−フ
ェニルアラニンの合成 ＤＭＦ（１０mL）中の実施例８７からの酸混合物（２７２mg、０．５９mmol）
の溶液を、カルボニルジイミダゾール（３８５mg、２．４mmol）にて処理し、一
夜撹拌した。混合物を濾過し、レイニン装置上でＨＰＬＣにより直接精製して、
生成物画分の凍結乾燥後に４−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイ
ル）−Ｌ−フェニルアラニン（１０８ｇ、４１％）を得た。ＦＡＢ ＨＲＭＳ：
測定値４４４．１５４８，計算値４４４．１５５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】 実施例８９．Ｎ−〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル〕−４−〔（Ｒ，
Ｓ）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル〕−Ｌ−フェニルアラニンの合成 エタノール：ＴＨＦ（２５mL、１：１）中の４−（２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６
−ジメチルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン（１０８mg、０．２４mmol）の
溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０mg）にて４時間水素添加した。混合物を濾過し、
濃縮し、レイニンＨＰＬＣ上でＲＰ−ＨＰＬＣにて精製した。溶出する最初の生
成物を凍結乾燥してＮ−〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル〕−４−〔
（Ｒ，Ｓ）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−１
Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル〕−Ｌ−フェニルアラニン（２９
mg、２７％）を得た。ＦＡＢ ＨＲＭＳ：測定値４４８．１８６２，計算値４４
８．１８７３（Ｍ＋Ｈ）。溶出する第２の生成物を凍結乾燥して、回収される出
発材料（４７mg、４３％）を得た。
【０２０５】 実施例９０〜９６．以下に示す化合物を、実施例１３に記述した方法を使用し、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−アロイル−
Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル誘導体の加水分解により調製した。
【０２０６】
【化７８】
【０２０７】
【表８】
【０２０８】 実施例９６．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−〔（Ｒ）−２，５−
ジオキソ−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−イミダゾリニル〕−Ｌ
−フェニルアラニン メチルエステルを、実施例６９、７０及び７８に記述した
方法を使用して４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−Ｌ−
フェニルアラニン メチルエステル及びＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕−Ｎ−メチル−Ｄ−バリンから調製した。
【０２０９】 実施例７５、７６及び７７に記述した方法を使用し、以下の化合物を４−アミノ
−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン メチル
エステル及び適切なＢｏｃ保護アミノ酸から調製した。
【０２１０】
【化７９】
【０２１１】
【表９】
【０２１２】 実施例１０３．２−ブロモ−６−メチル安息香酸の調製
【０２１３】
【化８０】
【０２１４】 臭化第一銅を、ＨＢｒ（３３mL、４８％）中のＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（３３mmol
、８．２５ｇ）及びＮａＢｒ（６６mmol、６．７５ｇ）の濃紫色溶液を加熱し、
Ｃｕ粉末（６６mmol、４．２ｇ）を小分けに紫色溶液が無色溶液になるまで添加
することにより調製した。次いでこの溶液を、Ｈ2Ｏ（８０mL）及びＨＢｒ（１ １．５mL）中の２−アミノ−６−メチル安息香酸（３３mmol、５ｇ）の熱溶液（
約９０℃）に小分けに添加した。これに続いてＨ2Ｏ（２０mL）中のＮａＮＯ2（
９９mmol、６．８５ｇ）の溶液を、前記撹拌される加熱溶液に２５分間で滴下添
加した。暗帯褐色混合物を約９０℃にて１時間加熱し、次いで還流下に更に３０
分間加熱し、その後室温に冷却して２時間撹拌した。次いで混合物を氷（〜５０
０ｇ）に注ぎ、５％ＮａＯＨ溶液をpH１４に達するまで添加し、得られた暗色懸
濁物を、セライトを通して濾過した。黄色の濾液を濃ＨＣｌにてpH１まで酸性化
した。抽出処理（Ｅｔ2Ｏ、３×１５０mL）により、暗色残渣を得、これをＥｔ2 Ｏ（１００mL）に溶解して活性炭を添加し、得られた溶液を還流下に加熱した。
濾過及び濃縮により物質を得、これをヘキサン（１００mL）中にてＥｔ2Ｏ／石 油エーテルから再結晶し、２−ブロモ−６−メチル安息香酸（３．５ｇ、４９％
、ＨＲ ＭＳ：測定質量２１３．９６３３、計算質量２１３．９６２９、Ｍ＋）
を、結晶性明桃色固体として得た。融点１０４〜１０６℃。
【０２１５】 実施例１０４．２−エチル−６−メチル安息香酸の調製
【０２１６】
【化８１】
【０２１７】 ２５０mLの圧力容器に２−エチル−６−メチルヨードベンゼン（３０．０７mm
ol、７．４ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ)2（１．４３mmol、３３４mg）及びｄｐｐｐ（１
．４３mmol、６２０mg）を充填した。フラスコを隔壁にて閉じ、アルゴンにて３
回掃気した。次いで、アセトニトリル（９６mL）、トリエチルアミン（１８９mm
ol、１９．０ｇ、２６．２５mL）及び水（１９．１mL）を順にシリンジを用いて
添加した。次いで、ゴム製隔壁を、一酸化炭素供給源に連結したテフロン引きキ
ャップと交換した。ここでフラスコを一酸化炭素にて加圧し（４０psi）、過剰 な圧力は逃がした。この工程を３回反復し、最終的に混合物を４０psi一酸化炭 素圧下で５分間撹拌した。フラスコを、次いで一酸化炭素シリンダーから切り離
し、あらかじめ加熱した油浴（８３〜８５℃）に浸した。反応混合物は１時間で
黒色に変わり、更に１４時間この温度にて撹拌した。次いで反応混合物を室温に
冷却し、圧力を逃がした。得られた混合物をエーテル（２００mL）及び１．０規
定ＮａＯＨ（２０mL）にて希釈した。形成された酸を、水（２×１００mL）にて
抽出した。合わせた水抽出物を、１．０規定ＨＣｌにて中和し、酸をジクロロメ
タン（３×１００mL）中に抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をブライン
溶液にて洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥させた。乾燥剤の濾過、及び溶媒の真空下 での除去により、３．５８ｇ（７２．５％）の粘性の褐色油状物を得、これは一
夜で徐々に固化した。ＨＲ ＭＳ：測定質量１６４．０８３３，計算質量１６４
．０８３７（Ｍ＋）。
【０２１８】 実施例１０５．２−クロロ−６−アセチル安息香酸の調製 ａ）．１−アセチル−３−クロロ−２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル
〕オキシ〕ベンゼンの調製 ジクロロメタン（３３mL）中の１−アセチル−６−クロロフェノール（２．９
mmol、０．５ｇ）の溶液に、−７０℃にて４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ
ジン（６．５４mmol、０．８ｇ）、次いで−７０℃にて無水トリフリル酸（trif
lic anhydride）（４．３３mmol、１．２２ｇ、０．７３mL）を添加した。添加 後に、懸濁物をこの温度にて３０分間撹拌し、次いで室温まで加温し、更に３時
間撹拌し、この時点で反応混合物のＴＬＣは出発物質の不在を示した。混合物を
Ｈ2Ｏ（５０mL）にて希釈し、２層を分離した。水性相をジクロロメタン（５０m
L）にて抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をブライン溶液にて洗浄し、 ＭｇＳＯ4にて乾燥させた。乾燥剤の濾過、及び溶媒の真空下での除去により、 黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０
．７６ｇ（８６％）の無色油状物を得た。ＨＲ ＭＳ：測定質量３０１．９６１
７、計算質量３０１．９６２７（Ｍ＋）。
【０２１９】 ｂ）．１−アセチル−３−クロロ安息香酸の調製 １００mLの圧力容器を、１−アセチル−３−クロロ−２−〔〔（トリフルオロ
メチル）スルホニル〕オキシ〕ベンゼン（２．４１mmol、０．７３ｇ）、Ｐｄ（
ＯＡｃ)2（０．２mmol、４７mg）及びｄｐｐｐ（０．２mmol、８７mg）で充填し
た。フラスコを隔壁にて閉じ、アルゴンにて３回掃気した。次いで、アセトニト
リル（９６mL）、トリエチルアミン（１８８．７mmol、１９．０ｇ、２６．２５
mL）及び水（１９．１mL）を順にシリンジを用いて添加した。次いで、ゴム製隔
壁を、一酸化炭素供給源に連結したテフロン引きキャップと交換した。ここでフ
ラスコを一酸化炭素にて加圧し（４０psi）、過剰な圧力は逃がした。この工程 を３回反復し、最終的に混合物を４０psi一酸化炭素圧下で５分間撹拌した。フ ラスコを、次いで一酸化炭素シリンダーから切り離し、あらかじめ加熱した油浴
（８３〜８５℃）に浸し、３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、圧力を
逃がし、混合物をエーテル（２００mL）及び１．０規定ＮａＯＨ（２０mL）にて
希釈した。酸を、水（２×１００mL）にて抽出した。合わせた水抽出物を、１．
０規定ＨＣｌにて中和し、再度、酸をジクロロメタン（３×１００mL）中に抽出
した。合わせたジクロロメタン抽出物をブライン溶液にて洗浄し、ＭｇＳＯ4に て乾燥させた。乾燥剤の濾過、及び溶媒の真空下での除去により、粗生成物を得
、これをジクロロメタン（〜１０mL）及びヘキサン（〜８mL）から、及び冷蔵庫
内の一夜の保存により再結晶した。沈殿した固体を濾過により集め、高真空下で
乾燥させて３３０mg（６９％）の無色固体を得た。融点１２８−１２９℃。ＨＲ
ＭＳ：測定質量１９８．００９０，計算質量１９８．００８４（Ｍ＋）。
【０２２０】 実施例１０６．２−イソプロピル−６−メチル安息香酸の調製 ａ）．２−（１−メチルエチル）−６−メチルヨードベンゼンの調製 濃ＨＣｌ（５０mL）及び３０ｇの氷中の２−（１−メチルエチル）−６−メチ
ルアニリン（１５．５７mmol、１４．９ｇ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（３５mL）中のＮ ａＮＯ2（１１０mmol、８ｇ）の溶液を−５℃〜５℃にて３０分間で滴下添加し た。添加後に赤色溶液を更に３０分間撹拌した。次いでＨ2Ｏ（５０mL）中のＫ Ｉ（２００mmol、３３．２ｇ）の溶液を０〜５℃にて２０分間で滴下添加した。
添加後に混合物を室温まで昇温させ、この間に気体発生を伴う発熱反応がおきた
。得られた赤色溶液を１８時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル（３×１０
０mL）にて抽出した。合わせた抽出物を、チオ硫酸ナトリウム溶液（２００mL）
、ブライン溶液にて洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥させた。乾燥剤の濾過、及び溶 媒の真空下での濃縮により、着色化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して、純粋な２−（１−メチルエチル）−６−メチルヨー
ドベンゼン（１７．８ｇ、６８％）を黄色油状物として得た。ＨＲ ＭＳ：測定
質量２６０．００６３，計算質量２６０．００６２（Ｍ＋）。
【０２２１】 ｂ）．２−（１−メチルエチル）−６−メチル安息香酸の調製 ２５０mLの圧力容器を、２−（１−メチルエチル）−６−メチルヨードベンゼ
ン（２５．２mmol、６．５５ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ)2（１．２mmol、２８０mg）及
びｄｐｐｐ（１．２mmol、５２０mg）で充填した。次いでフラスコを隔壁にて閉
じ、アルゴンにて３回掃気した。次いで、アセトニトリル（９６mL）、トリエチ
ルアミン（１８８．７mmol、１９．０ｇ、２６．２５mL）及び水（１９．１mL）
を順にシリンジを用いて添加した。次いで、ゴム製隔壁を、一酸化炭素供給源に
連結したテフロン引きキャップと交換した。ここでフラスコを一酸化炭素にて加
圧し（４０psi）、過剰な圧力は逃がした。この工程を３回反復し、最終的に混 合物を４０psi一酸化炭素圧下で５分間撹拌した。フラスコを、次いで一酸化炭 素シリンダーから切り離し、あらかじめ加熱した油浴（８３〜８５℃）に浸した
。反応混合物は１時間で黒色に変わり、更に４時間この温度にて撹拌した。次い
で、反応混合物を室温に冷却し、圧力を逃がし、混合物をエーテル（２００mL）
及び１．０規定ＮａＯＨ（１０mL）にて希釈した。酸を、水（２×１００mL）に
て抽出した。合わせた水抽出物を、１．０規定ＨＣｌにて中和し、酸を酢酸エチ
ル（２×１００mL）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液にて洗浄
し、ＭｇＳＯ4にて乾燥させた。乾燥剤の濾過、及び溶媒の真空下での除去によ り、２．８ｇ（６２％）の粘性黄色油状物を得た。ＨＲ ＭＳ：測定質量１７８
．０９９６，計算質量１７８．０９９４（Ｍ＋）。
【０２２２】 実施例１０７．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔（２，４−
ジメチル−３−ピリジニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン ａ．〔〔（２，４−ジメチル−３−ピリジル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェ
ニルアラニン メチルエステル塩酸塩の調製 ＤＭＦ（１２mL）中の４−アミノ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（１．４ｇ、４．８mmol）の
溶液に、２，４−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸塩酸塩（９１９mg、４．９
mmol）、ＨＢＴＵ（１９００mg、５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２
．７mL、１５mmol）を室温にて添加した。混合物を１５時間撹拌し、１０mLの酢
酸エチル及び１０mLの水にて希釈した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×
２０mL）にて抽出した。合わせた抽出物をブラインにて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥させた。濾過及び溶媒の濃縮により、粗生成物を得、これを酢酸
エチル：ヘキサン（２：１〜４：１）にて溶出するシリカゲルにて精製し、４−
〔（２，４−ジメチル−３−ピリジル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（
２２６mg）を得た。この化合物（２２０mg）をジオキサン中の６mLの４規定塩酸
により室温にて処理した。５分後、固体は溶液になり、混合物を１８時間撹拌し
、濃縮して白色固体（２１０mg）を得た。この中間体を、次の工程の合成に更に
精製することなく使用した。
【０２２３】 ｂ．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔（２，４−ジメチル−
３−ピリジル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンの調製 ＤＭＦ（０．５mL）中の４−〔（２，４−ジメチル−３−ピリジル）カルボニ
ル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩（５０mg、０．１
２５mmol）、２−クロロ−６−メチル安息香酸（３４mg、０．２mmol）ＨＢＴＵ
（７６mg、０．２mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．０７１mL、０．４mmol）の溶液を
室温にて１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０mL）により希釈し、０．
５規定ＨＣｌ（２×８mL）、飽和重炭酸ナトリウム（２×８mL）及びブライン（
２×８mL）にて洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。溶液を濾過し、黄色ゴム状
物になるまで濃縮し、これをＭｅＯＨ（３mL）中の１規定ＮａＯＨ（０．５mL）
により室温にて４時間加水分解した。反応混合物を、次いで酢酸にて酸性化し、
実施例７６−７７に記述した条件を使用してＨＰＬＣにより精製し、白色固体（
２３．３mg）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６６（１Ｃｌ）。
【０２２４】 実施例１０８．Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシベンゾイル）−４−〔（２，４
−ジメチル−３−ピリジニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンを
、４−〔（２，４−ジメチル−３−ピリジル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェ
ニルアラニン メチルエステル塩酸塩及び２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸か
ら、実施例１０７に記述される一般的方法を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
５２６（１Ｂｒ）。
【０２２５】 実施例１０９．４−〔〔（２−クロロ−５−シアノフェニル）カルボニル〕アミ
ノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルの調製 ａ）．４−〔（２−クロロ−５−ブロモフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエ
ステルの調製 ＤＭＦ（７０mL）中の４−アミノ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（２０mmol、５．８８ｇ）、
２−クロロ−５−ブロモ安息香酸（２２mmol、５．１８ｇ）及びＨＢＴＵ（２２
mmol、８．３４ｇ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（５０mmol、８．
７mL）を室温にて添加した。懸濁物を４８時間撹拌し、この時点で混合物のＴＬ
Ｃ分析は出発物質の不在を示した。混合物を水（１００mL）にて希釈し、固体を
濾過により集め、水（１５０mL）で洗浄した。空気乾燥した後、粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０２ｇ（１０％）の白色
固体を得た：融点１５８〜１６１℃。ＨＲ ＭＳ：測定質量５３３．０４４２，
計算質量５３３．０４５５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２６】 ｂ）．４−〔〔（２−クロロ−５−シアノフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ
−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチ
ルエステルの調製 ４−〔（２−クロロ−５−ブロモフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステ
ル（２mmol、１．０２ｇ）、シアン化亜鉛（１．３mmol、１５２mg）及びＰｄ（
ＰＰｈ3)4（０．２mmol、２３１mg）の混合物に、蒸留及び脱酸素したＤＭＦ（ ８mL）を室温にて添加した。懸濁物を８０〜８５℃に加熱し、１５時間撹拌し、
この時点で混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示した。反応混合物を室温に
冷却し、酢酸エチル（７０mL）にて希釈し、２０％水酸化アンモニウム水溶液（
５０mL）、ブライン溶液（５０mL）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
させた。乾燥剤の濾過、及び溶媒の濃縮により、粗生成物を得、これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製して５５５mg（６１％）の白色固体を得た
。融点１８５〜１８７℃。ＨＲ ＭＳ：測定質量４８０．１３０１，計算質量４
８０．１３０２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２７】 ｃ）．４−〔（２−クロロ−５−シアノフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フ
ェニルアラニン メチルエステルＴＦＡ塩の調製 ジクロロメタン（１２mL）中の４−〔（２−クロロ−５−シアノフェニルカル
ボニル）アミノ〕−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニン メチルエステル（１．２mmol、０．５５ｇ）の溶液に、トリフ
ルオロ酢酸（３mL）を室温にて添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、
この時点で混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示した。溶媒を真空下で除去
し、残渣をトルエン（２×１０mL）にて共沸させ、高真空下で乾燥させて０．４
３ｇ（１００％）の黄色固体を得た。ＨＲ ＭＳ：測定質量３５８．０９６３，
計算質量３５８．０９５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】 実施例１１０．４−〔〔（２−クロロ−５−シアノフェニル）カルボニル〕アミ
ノ〕−Ｎ−〔１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニンの調製 ａ）４−〔（２−クロロ−５−シアノフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔１
−（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルの調製 実施例３に記述した方法を使用し、４−〔（２−クロロ−５−シアノフェニル
カルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボ
ニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルを、全収率６１％を以て白色固
体として調製した。ＨＲ ＭＳ：測定質量５１０．１００３，計算質量５１０．
０９８８、Ｍ＋Ｈ。
【０２２９】 ｂ）４−〔（２−クロロ−５−シアノフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔１
−（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの
調製 ４−〔（２−クロロ−５−シアノフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔１−
（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メ
チルエステル（０．１４６mmol、７５mg）及びヨウ化リチウム（１．５mmol、２
００mg）の混合物に、ピリジン（３mL）を室温にて添加した。溶液を１５時間還
流し、この時点で混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示した。次いで、それ
を室温まで冷却し、水（１５mL）にて希釈した。ピリジンを、ロータリーエバポ
レータで、減圧下にて除去し、残渣をエーテル（２×１５mL）にて抽出して中性
不純物を除去した。水性層を、１規定ＨＣｌにて酸性化し、沈殿した白色固体を
濾過により集め、２０mLの水及び２０mLのヘキサンにより洗浄した。空気乾燥後
、粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンに溶解し、冷蔵庫に一夜保存した。わずかに
痕跡量の固体が形成され、溶媒をデカントし、真空下で除去して５５mg（７６％
）を白色固体として得た。ＨＲ ＭＳ：測定質量４９６．０８５０，計算質量４
９６．０８３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】 実施例１１１．４−〔（２−クロロ−６−メチルフェニルカルボニル）アミノ〕
−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルの調製
【０２３１】
【化８２】
【０２３２】 実施例１に記述した方法を使用し、４−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル
カルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−フェニルアラニン メチルエステルを、４−アミノ−Ｎ−〔（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル及び２−ク
ロロ−６−メチルベンゾイルクロリドから、全収率８３％にて白色固体、融点１
５４〜１５７℃として得た。ＨＲ ＭＳ：測定質量４６９．１５１３，計算質量
４６９．１５０７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３３】 実施例１１２．４−〔（２−クロロ−６−メチルフェニルカルボニル）アミノ〕
−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩の調製 実施例２に記述した方法を使用し、４−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル
カルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩を、実施
例１１１の生成物から全収率９９％にて、白色固体として調製した。ＨＲ ＭＳ
：測定質量３４７．１１６５，計算質量３４７．１１６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】 実施例１１３．実施例３に記述した方法を使用し、４−〔（２−クロロ−６−メ
チルフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔１−（２−メチル−６−エチルフェ
ニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルを、全収率７０％
にて、白色固体として調製した。ＨＲ ＭＳ：測定質量５１５．１６９０，計算
質量５１５．１７１４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３５】
【化８３】
【０２３６】 実施例１１４．実施例１０９及び１３に記述した方法を使用し、Ｎ−〔１−（２
−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔〔（２，６−ジフルオロ
フェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンを、４−アミノ−Ｎ−
〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル及び２，６−ジフルオロ安息香酸から調製した。ＨＲ ＭＳ：測
定質量４７３．１０９４，計算質量４７３．１０７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】 実施例１１５．実施例１０９及び１３に記述した方法を使用し、Ｎ−〔１−（２
−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔〔（２，３，４，５，６
−ペンタフルオロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンを、
４−アミノ−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニン メチルエステル及びペンタフルオロ安息香酸から調製した。Ｈ
Ｒ ＭＳ：測定質量５２７．０７９８，計算質量５２７．０７９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】 実施例１１６．（Ｚ）−３−〔４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−３−メチルフェニル〕−２−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−２−プロペン酸メチルエステルの調製 ａ．４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−３−メチル
ベンジルアルコールの調製 酢酸エチル（１７５mL）中の３−メチル−４−ニトロベンジルアルコール（７
．０ｇ、４２mmol）の溶液及びＢｏｃ無水物（９．１ｇ、４２．７mmol）を、１
０％炭素上パラジウム（０．３３ｇ）にて２時間水素添加した。反応混合物を濾
過し、濾液を濃縮した。残渣をエーテル−ヘキサンから再結晶し、白色結晶性固
体（６．７３ｇ、６８％）を得た。融点７３〜７４℃。分析値（Ｃ13Ｈ19ＮＯ3 ）：Ｃ，６５．８０；Ｈ，８．０７；Ｎ，５．９０。測定値Ｃ，６５．７４；Ｈ
，７．８０；Ｎ，５．８０。
【０２３９】 ｂ．４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−３−メチル
ベンズアルデヒドの調製 ジクロロメタン（６０mL）中の４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−３−メチルベンジルアルコール（７．２ｇ、３０．４mmol）の
溶液を、２時間の間隔をもって二酸化マンガン（４×７ｇ）により処理し、混合
物を室温にて１８時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、ジク
ロロメタンにて洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をエーテル−ヘキサンから再結晶
し、白色結晶性固体（６．３ｇ、８７％）、融点１０９〜１１１℃を得た。分析
値（Ｃ13Ｈ17ＮＯ3）：計算値Ｃ，６６．３６；Ｈ，７．２８；Ｎ，５．９５。 測定値Ｃ，６６．１４；Ｈ，７．１４；Ｎ，５．８５。
【０２４０】 ｃ．（Ｚ）−３−〔４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ
〕−３−メチルフェニル〕−２−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ
〕−２−プロペン酸メチルエステルの調製 ジクロロメタン（６０mL）中のＮ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−２
−ホスホノグリシン トリメチルエステル（１１．９ｇ、３６mmol）の溶液を、
テトラメチルグアニジン（４．５mL、３６mmol）により処理した。１時間後、混
合物を−３０℃の内部温度に冷却し、ジクロロメタン（２５mL）中の４−〔〔（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−３−メチルベンズアルデヒ
ド（７．０２ｇ、２９．８mmol）の溶液により、温度上昇がない速度で処理した
。反応混合物を−３０℃にて３０分間撹拌し、一夜で室温まで昇温させた。混合
物をエーテル（１５０mL）にて希釈し、０．５規定ＨＣｌ（２×５０mL）及び飽
和ＮａＨＣＯ3（１×５０mL）により順次洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥させた。溶
液を濃縮し、残渣を、シリカゲルカートリッジを使用し、酢酸エチル：ヘキサン
（１：２）にて溶出するバイオテージ・キロ・プレップ（Biotage Kilo Prep） ＨＰＬＣでのクロマトグラフィーにより精製した。Ｚ−異性体を含む画分を合わ
せ、濃縮し、最終的に高真空下において無色ガラス状物（１１．４８ｇ、８６％
）として得た。分析値（Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ6）：計算値Ｃ，６５．４４；Ｈ，６．４
１；Ｎ，６．３６。測定値Ｃ，６４．８１；Ｈ，６．４３；Ｎ，６．０４。ＨＲ
ＭＳ：測定質量４４０．１９３３，計算質量４４０．１９４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】 実施例１１７．４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−
３−メチル−Ｎ−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ン メチルエステルの調製 メタノール（５０mL）及びＴＨＦ（２０mL）中の実施例１１６からの（Ｚ）−
３−〔４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−３−メチ
ルフェニル〕−２−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−プロ
ペン酸メチルエステル（１０ｇ、２２．７mmol）の溶液を、圧力ビンに入れ、Ａ
ｒ気流を混合物に一夜通気した。（＋）−１，２−ビス（２Ｓ，５Ｓ）−２，５
−ジメチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム トリフルオ
ロメタンスルホネート（１００mg、０．１５mmol）を添加し、ビンを水素にて３
回、５０psiに加圧し、混合物を５０psiの水素下で、室温にて一夜撹拌した。圧
力を開放し、溶液を濃縮した。残渣を活性炭により処理し、酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶して６．７２ｇ（６７％）、融点１２０〜１２１℃を得た。〔ａ〕 589 −５．９°（ｃ＝１％、メタノール） ＨＲ ＭＳ（Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ6）：測定質量４４２．２１１３，計算質量４４２．
２１０４（Ｍ＋）。
【０２４２】 実施例１１８．４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−
３−メチル−Ｎ−〔〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−
フェニルアラニン メチルエステルの調製 ａ．エタノール（４０mL）及びシクロヘキセン（１４mL、１４０mmol）中の４−
〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔
〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル
（３．０ｇ、６．８mmol）の溶液を、１０％炭素上パラジウム（１．５ｇ）によ
り処理し、混合物を２０分間還流加熱し、冷却した。混合物をセライトパッドを
通して濾過し、エタノールにて洗浄し、濾液を濃縮して４−〔〔（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニン メ
チルエステル（２．２４ｇ）を明黄色油状物として得た。ＨＲ ＭＳ（Ｃ16Ｈ24 Ｎ2Ｏ4）：測定質量３０９．１８１９，計算質量３０９．１８１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】 ｂ．ＤＭＦ（８mL）中の４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（１．０ｇ、３．
２４mmol）及び２−クロロ−６−メチル安息香酸（０．６６ｇ、３．８６mmol）
の溶液を、ＨＢＴＵ（１．７２ｇ、４．５３mmol）及びＤＩＰＥＡ（３mL、１７
mmol）により処理し、混合物を一夜撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル（３０mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０mL）、０．１規定ＨＣｌ（１０m
L）及びブライン（１０mL）にて洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥させた。濾過及び蒸
発後に得られた残渣を、１：９の酢酸エチル：ジクロロメタンにより溶出する１
４０ｇのシリカゲル上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１．１
６ｇ（７８％）のゴム状物を得た。ＨＲ ＭＳ（Ｃ24Ｈ29Ｎ2Ｏ5Ｃｌ）：測定質
量４６１．１８５８，計算質量４６１．１８４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】 実施例１１９．４−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔〔（２−クロロ−６−メチルフ
ェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩の調製 実施例１１８からの４−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−メチル−Ｎ−〔〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕
−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（１．１ｇ、２．１７mmol）を、ジオ
キサン（２０mL）中の４規定ＨＣｌにより４時間処理し、濃縮乾固した。残渣を
エーテルにて摩砕し、濾過して０．８３ｇ、９６％を白色固体として得た。ＨＲ
ＭＳ（Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｃｌ2）：測定質量３６１．１３０９，計算質量３６１ ．１３２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】 実施例１２０．Ｎ−〔１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−
４−〔〔３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３
−メチル−Ｌ−フェニルアラニンの調製 ａ．ジクロロメタン（３mL）中の、実施例１１９からの４−アミノ−３−メチル
−Ｎ−〔〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルア
ラニン メチルエステル塩酸塩（７９．５mg、０．２０mmol）、３−（３−ヒド
ロキシフェニル）プロパン酸（３３．２mg、０．２０mmol）及びＤＩＰＥＡ（１
２０μl、０．６９mmol）の溶液を１０℃に冷却し、ＢＯＰ−Ｃｌ（５１mg、０ ．２０mmol）により処理した。混合物を４時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロ
ロメタン（１５mL）に溶解し、５mLずつの０．５規定ＮａＣＯ3、０．５規定Ｈ Ｃｌ及び飽和ブラインにて洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。得られた残渣を 、濾過及び濃縮後に７：３の酢酸エチル：ヘキサンにより溶出する２５ｇのシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して４７mgの無色ガラス状物を得た
。ＨＲ ＭＳ：測定質量５０９．１８４９，計算質量５０９．１８４４（Ｍ＋Ｈ
）。
【０２４６】 ｂ．ＴＨＦ（３０mL）中のＮ−〔１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）カル
ボニル〕−４−〔〔３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロピル〕ア
ミノ〕−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（４５mg、０．０
８８mmol）の溶液を、水（１．０mL）中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２０mg、０．４７m
mol）溶液により処理した。溶解性のためにメタノール（０．５mL）を添加し、 混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物を０．５mLの酢酸により酸性化し、
直接にＲＰ−ＨＰＬＣ（５−９５−３５−２１４）により精製して、凍結乾燥後
に３４．３mgの白色粉末を得た。ＨＲ ＭＳ（Ｃ27Ｈ27Ｎ2Ｏ5Ｃｌ）：測定質量
４９５．１６９７，計算質量４９５．１６８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】 実施例１２１．実施例１２０に記述した方法を使用し、Ｎ−〔１−（２−クロロ
−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔〔２−（３−ヒドロキシフェニル
）−１−オキソエチル〕アミノ〕−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニンを、４−
アミノ−３−メチル−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕
−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（７９．５mg）及び２−（３−ヒドロ
キシフェニル）酢酸（３０mg、０．２mmol）から調製し、２３mgの無色ガラス状
物を得た。ＨＲ ＭＳ（Ｃ26Ｈ25Ｎ2Ｏ5Ｃｌ）：測定質量４８１．１５２７，計
算質量４８１．１５３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】 実施例１２２．実施例１２０に記述した方法を使用し、Ｎ−〔１−（２−クロロ
−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔〔２−（３−ニトロフェニル））
−１−オキソエチル〕アミノ〕−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニンを、４−ア
ミノ−３−メチル−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−
Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（５２mg）及び３−ニトロ安息香酸（３
２mg、０．１９mmol）から調製し、１５mgの白色粉末を得た。ＨＲ ＭＳ（Ｃ25 Ｈ22Ｎ3Ｏ6Ｃｌ）：測定質量４９６．１２８８，計算質量４９６．１２８８（Ｍ
＋Ｈ）。
【０２４９】 実施例１２３．実施例１及び１２０に記述した方法を使用し、Ｎ−〔１−（２−
クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔〔（２，６−ジクロロフェ
ニル）カルボニル〕アミノ〕−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニンを、４−アミ
ノ−３−メチル−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ
−フェニルアラニン メチルエステル（８７．４mg、０．２２mmol）及び２，６
−ジクロロベンゾイルクロリドから調製し、５６mgの白色粉末を得た。ＨＲ Ｍ
Ｓ（Ｃ25Ｈ21Ｎ2Ｏ4Ｃｌ3）：測定質量５１９．０６５６，計算質量５１９．０ ６４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】 実施例１２４．Ｎ−〔（４−アミノ−２−クロロフェニル）カルボニル〕−４−
〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニ
ンの調製 ａ．ＤＭＦ（３mL）中の４−アミノ−２−クロロ安息香酸（４３mg、０．２５mm
ol）及び４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フ
ェニルアラニン メチルエステル塩酸塩（１００mg、０．２５mmol）及びＨＢＴ
Ｕ（１００mg、０．２７mmol）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．２０mmol）により処
理し、混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を水にて希釈し、酢酸エチルに
て抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた
。残渣を、濾過及び濃縮後、４：１の酢酸エチル：ヘキサンにて溶出する１６ｇ
のシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、白色泡状物のＮ−〔（４−ア
ミノ−２−クロロフェニル）カルボニル〕−４−〔〔（２，６−ジクロロフェニ
ル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（６６mg、
５１％）を得た。ＨＲ ＭＳ（Ｃ24Ｈ20Ｃｌ3Ｎ3Ｏ4）：測定質量５２０．０５ ８９，計算質量５２０．０５９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】 ｂ．ＴＨＦ（３mL）中のＮ−〔（４−アミノ−２−クロロフェニル）カルボニル
〕−４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニ
ルアラニン メチルエステル（６６mg、０．１２６mmol）の溶液を、水（０．５
mL）中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２０mg、０．４８mmol）の溶液により処理し、混合 物を室温にて一夜撹拌した。酢酸（０．５mL）を添加し、混合物を直接にＲＰ−
ＨＰＬＣ（５−９５−３５−２１４）により精製して４０mgの白色固体を得た。
ＨＲ ＭＳ（Ｃ23Ｈ18Ｃｌ3Ｎ3Ｏ4）：測定質量５０６．０４６１，計算質量５ ０６．０４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】 実施例１２５．４−（４−シアノ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−
２−イル）−Ｎ−〔１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ
−フェニルアラニンの調製 ａ．４−（４−シアノ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）
−Ｎ−〔１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニル
アラニン メチルエステルの調製
【０２５３】
【化８４】
【０２５４】 実施例３に記述した方法を使用し、４−（４−シアノ−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−〔１−（２−クロロ−６−メチルフェニ
ル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルを、全収率６３％で
、白色粉末：融点２００〜２０２℃として調製した。ＨＲ ＭＳ：測定質量５０
２．１１７３，計算質量５０２．１１６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】 ｂ）４−（４−シアノ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）
−Ｎ−〔１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニル
アラニンの調製 実施例１１０に記述した方法を使用し、４−（４−シアノ−１，３−ジオキソ
−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−〔１−（２−クロロ−６−メチルフ
ェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを、全収率２６％で白色固体：融
点１７０〜１７５℃として調製した。ＨＲ ＭＳ：測定質量４８８．１００４，
計算質量４８８．１０１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】 実施例１２６．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔（２，６−
ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン エチルエス
テルの合成 ＤＭＦ（７５mL）中のＮ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔（
２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンのナ
トリウム塩（１．５８３ｇ、３．０mmol）の溶液に、過剰量のヨードエタン（３
．２７ｇ、２１mmol）を室温に添加した。得られた溶液を２４時間撹拌した。混
合物のＴＬＣ分析は、出発物質の不在を示し、過剰量のヨードエタン及びいくら
かのＤＭＦを真空下でロータリーエバポレータにより除去した。残渣を１００mL
の酢酸エチルにより希釈し、水（２×１００mL）、ブライン（１００mL）にて順
に洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥させた。乾燥剤の濾過及び溶媒の除去により、白 色固体を得、これを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）にて溶出するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、１．４ｇ（８７％）のエチルエステル
を白色固体、融点２３０〜２３５℃として得た。ＨＲ ＭＳ：測定質量５３３．
０８１７，計算質量５３３．０８０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】 実施例１２７．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔（２，６−
ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン エチルエス
テルの合成 ＤＭＦ（１００mL）中のＮ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔
〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン
（７．０ｇ、１３．８４mmol）及び粉末重炭酸ナトリウム（５．８８ｇ、７０mm
ol）の懸濁物に、過剰量のヨードエタン（１０．９１ｇ、７０mmol）を室温に添
加した。得られた懸濁物を２０時間撹拌し、その時点において混合物のＴＬＣ分
析は、出発物質の不在を示し、過剰量のヨードエタン及びいくらかのＤＭＦを真
空下でロータリーエバポレータにより除去した。残留する残渣を１５０mLの酢酸
エチルにより希釈し、水（２×１００mL）、ブライン溶液（１００mL）にて順に
洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥させた。乾燥剤の濾過及び溶媒の除去により、白色 固体を得、これをアセトニトリルから結晶化した。得られた結晶性固体を濾過に
より集め、高真空下で乾燥させて５．５８ｇ（７７％）のＮ−（２−クロロ−６
−メチルベンゾイル）−４−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミ
ノ〕−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルを白色固体、融点２３０〜２３５
℃として得た。
【０２５８】 実施例１２８．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（２，６
−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン ２−モル
ホリノエチルエステルの合成 ＴＨＦ（１３mL）中のＮ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔（
２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン（０
．５０５ｇ、１．０mmol）及び２−（４−モルホリノ）エタノール（０．２６２
ｇ、２．０mmol）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３０９ｇ、
１．５mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（６１mg、０．５mmol）を室温に
添加した。得られた曇った溶液を４時間撹拌し、その時点において反応混合物の
ＴＬＣ分析は、酸の不在を示した。次いで混合物を水（５０mL）にて希釈し、酢
酸エチル（３×５０mL）にて抽出した。合わせた抽出物を水（２×１００mL）及
びブライン溶液（１００mL）にて洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥させた。乾燥剤 の濾過及び溶媒の除去により、白色固体を得、これをジクロロメタン：メタノー
ル（１５：１）を溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製して、０．４２８ｇ（６９％）のＮ−（２−クロロ−６−メチルベンゾ
イル）−４−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェ
ニルアラニン ２−（４−モルホリノ）エチルエステルを、白色固体、融点１０
９〜１１８℃として得た。ＨＲ ＭＳ：測定質量６１８．１３１１，計算質量６
１８．１３２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】 実施例１２９．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（２，６
−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン ２−（４
−モルホリノ）エチルエステルの合成
【０２６０】
【化８５】
【０２６１】 ＴＨＦ（５mL）中のＮ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（
２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン（０
．２５３ｇ、０．５mmol）及び２−（４−モルホリノ）エタノール（０．１３１
ｇ、１．０mmol）の溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド（９４．６mg、０．
７５mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（３０．５mg、０．２５mmol）を室
温に添加した。得られた混合物を室温にて１５時間撹拌し、その時点において反
応混合物のＴＬＣ分析は、酸の不在を示した。次いで混合物を水（５０mL）にて
希釈し、ＴＨＦを真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（３×２５mL）にて抽
出した。合わせた抽出物を水（２×５０mL）及びブライン溶液（５０mL）にて洗
浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥させた。乾燥剤の濾過及び溶媒の濃縮により、白色 固体を得、これをジクロロメタン及び酢酸エチル（５：１から１：１）並びに純
粋な酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製して、０．２ｇ（６５％）の白色固体、融点１０９〜１１８℃を得た。
【０２６２】 実施例１３０〜１３２．実施例１２９に記述した方法を使用し、以下のエステル
誘導体を調製した。
【０２６３】
【表１０】
【０２６４】 実施例１３３．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（２，６
−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン １−メチ
ル−２−（４−モルホリノ）エチルエステルの合成を、実施例１２９に記述した
方法に従って、３２％の収率を以て行った。ＨＲ ＭＳ：計算質量６３２．１４
８４，測定質量６３２．１４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】 実施例１３４．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（２，６
−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン １−メチ
ルエチルエステルを、実施例１２７に記述した方法に従って、６０％の収率で調
製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：計算質量５６９．０７７８，測定質量５６９．０７
７４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２６６】 実施例１３５．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（２，６
−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン ２−メチ
ルプロピルエステルを、実施例１２７に記述した方法に従って調製した。ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｚ：計算質量５６１．１１１４，測定質量５６１．１１２５（Ｍ＋Ｈ）
。
【０２６７】 実施例１３６．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（２，６
−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン １−メチ
ル−４−ピペリジニルエステルを、実施例１２８に記述した方法に従って、６５
％の収率で調製した。ＨＲＭＳ（Ｃ30Ｈ30Ｃｌ3Ｎ3Ｏ4）：測定質量６０２．１ ３８６，計算質量６０２．１３８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】 実施例１３７．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（２，６
−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン ブチルエ
ステルを、実施例１２７に記述した方法に従って、７５％の収率で調製した。Ｈ
ＲＭＳ（Ｃ28Ｈ27Ｃｌ3Ｎ2Ｏ4）：測定質量５６１．１１１５，計算質量５６１ ．１１１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】 実施例１３８．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（２，６
−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン ２−〔４
−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−１−ピペラジニル〕エチルエ
ステルを、実施例１２９に記述した方法に従って、７８％の収率で、Ｎ−（２−
クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カル
ボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン及び２−〔４−〔（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕−１−ピペラジニル〕エタノールから調製した。ＨＲＭ
Ｓ：測定質量７１７．１９９５，計算質量７１７．２０１３（Ｍ＋）。
【０２７０】 実施例１３９．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔〔（２，６
−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン ２−（１
−ピペラジニル）エチルエステル ジオキサン（４mL）中のＮ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔
〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン
２−〔４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−１−ピペラジニル
〕エチルエステル（１．０mmol、０．７２ｇ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ
溶液（３．０mmol、０．７５mL、４規定）を室温にて添加した。得られた溶液を
室温にて２時間撹拌し、その時点において反応混合物のＴＬＣ分析は出発物質の
不在を示した。次いでジオキサンを真空下で除去し、固体をエーテル（１５mL）
により摩砕した。エーテルをデカントし、固体を高真空下で乾燥させて、０．６
８ｇ（９０％）を白色固体として得た。ＨＲ ＭＳ（Ｃ30Ｈ31Ｃｌ3Ｎ4Ｏ4）： 測定質量６１７．１４６４，計算質量６１７．１４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】 実施例１４０．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−〔（２，６−
ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン ２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）エチルエステル ＮＭＰ（１０mL）中の実施例１３９からのＮ−（２−クロロ−６−メチルベン
ゾイル）−４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−
フェニルアラニン ２−（１−ピペラジニル）エチルエステル塩酸塩（１．０mm
ol、０．６１７ｇ）及びＫ2ＣＯ3（８．０mmol、１．１ｇ）の溶液に、ヨウ化メ
チル（３．０mmol、０．４３ｇ）を室温にて添加した。得られた混合物を室温に
て４８時間撹拌し、その時点において反応混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在
を示した。次いで混合物を水（１００mL）により希釈し、沈殿した固体を濾過に
より集め、高真空下で乾燥させた。この固体を逆相ＨＰＬＣにより精製して０．
３５ｇ（５５％）を白色固体として得た。ＨＲ ＭＳ（Ｃ31Ｈ33Ｃｌ3Ｎ4Ｏ4） ：測定質量６３１．９２０８，計算質量６３１．９１９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】 実施例１４１．Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）カ
ルボニル〕−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルの調製 ＤＭＦ（２mL）中のＮ−〔１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニ
ル〕−４−ニトロフェニルアラニン メチルエステル（０．３７５mmol、１４２
mg）及び酸化銀（１．５mmol、３４０mg）の懸濁物に、ヨウ化メチル（２８mmol
、１．７５mL）を室温にて添加した。懸濁物を室温にて２日間撹拌し、その時点
において混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示し、固体を濾過した。溶液を
濃縮し、酢酸エチル（３０mL）により希釈し、水（２０mL）及びブライン溶液（
２０mL）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。乾燥剤の濾過、及
び溶媒の除去により、９９mg（６７％）の明褐色油状物を得た。ＬＲ ＭＳ（Ｃ 19 Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ5）：３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】 実施例１４２．４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（２−クロロ−６−メチル
フェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルの調製 実施例１４１からのＮ−メチル−Ｎ−〔１−（２−クロロ−６−メチルフェニ
ル）カルボニル〕−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（０．
５mmol、１９２mg）、亜鉛末（〜３２５メッシュ、５．０mmol、０．３３ｇ、１
０当量）及び塩化アンモニウム（７．５mmol、０．４ｇ、１５当量）の混合物に
、室温にてメタノール（４mL）及び水（２mL）を添加した。水の添加後、反応は
発熱的であった。懸濁物を室温にて２時間撹拌し、その時点において混合物のＴ
ＬＣ分析は出発物質の不在を示し、反応混合物をセライトを通して濾過した。フ
ィルターケーキをメタノール（３０mL）及び水（２０mL）にて洗浄した。濾液を
濃縮してメタノールを除去し、残渣を酢酸エチル（３×２０mL）により抽出した
。合わせた抽出物をブライン溶液（３０mL）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥させた。乾燥剤の濾過及び溶媒の濃縮により、１４８mg（８２％）の黄
色油状物を与えた。ＬＲ ＭＳ（Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ3）：３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】 実施例１４３．４−〔（２，６−ジクロロフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−
メチル−Ｎ−〔１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニン メチルエステルの調製
【０２７５】
【化８６】
【０２７６】 実施例１に記述した方法を使用して、メチル ４−〔〔（２，６−ジクロロフ
ェニル）カルボニル〕−アミノ〕−Ｎ−〔１−（２−クロロ−６−メチルフェニ
ル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを、全収率６８％で、無定形固体とし
て調製した。ＬＲ ＭＳ（Ｃ26Ｈ23Ｃｌ3Ｎ2Ｏ4）：５３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】 実施例１４４．４−〔（２，６−ジクロロフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−
メチル−Ｎ−〔１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニンの調製 実施例１３に記述した方法を使用して、Ｎ−〔１−（２−クロロ−６−メチル
フェニル）カルボニル〕−Ｎ−メチル−４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）
カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンを、実施例１４３の生成物から５
９％の全収率で、白色固体として調製した。ＨＲ ＭＳ：測定質量５１９．０６
３１，計算質量５１９．０６４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】 実施例１４５．２−クロロ−６−メチル安息香酸の調製 ａ．２−クロロ−６−メチルベンズアルデヒドの調製 磁気撹拌機、温度計、添加ロート、及びアルゴン導入部を備えた５００mLの三
首丸底フラスコに、７５ｇ（４９４mmol）の２−クロロ−６−メチルベンゾニト
リル及び４００mLのトルエン（４Åモレキュラシーブにて保存）を充填した。混
合物を−２℃（氷＋アセトン）に冷却し、ヘキサン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（５９３
mmol、５９３mL、１．０規定）の溶液を、温度を０℃以下に保ちつつ、３０分間
で滴下添加した。添加後、反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで室温まで
昇温させた。室温にて２時間後、ＴＬＣ分析は出発物質の不在を示した（４：１
のヘキサン：エーテル、ＵＶ蛍光による分析は誤りを生じるので、ホスホモリブ
デン酸スプレー）。反応混合物を氷（２０００ｇ）及び濃硫酸（５０mL）に注入
し、一夜撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、濾液をエーテル（２×２０
０mL）にて抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液にて洗浄し、ＭｇＳＯ4に て乾燥させた。乾燥剤の濾過及び溶液の濃縮により、粗生成のアルデヒドを得、
これを上記固体と合わせて、次の工程に使用するために適した７１．３１ｇ（９
３％）の明黄色固体を得た。
【０２７９】 ｂ．２−クロロ−６−メチル安息香酸の調製 磁気撹拌機、温度計、添加ロート、及びアルゴン導入部を備えた１０００mLの
三首丸底フラスコに、７１．３１ｇ（４６１mmol、上記実験にて得られた粗生成
物）の２−クロロ−６−メチルベンズアルデヒド及び７５０mLのアセトニトリル
を充填した。この懸濁物に、水（２４０mL）中の一塩基リン酸ナトリウム（１１
５mmol、１５．９ｇ、０．２５当量）の溶液を添加し、次いで過酸化水素（５０
mL、３０％）を室温にて添加した。次いで水（７００mL）中の亜塩素酸ナトリウ
ム（７３．５ｇ、８１１mmol、１．７６当量）溶液を、０℃にて滴下添加し、こ
の間温度を３℃以下に維持した。添加後、黄色懸濁物を０℃から室温までにおい
て１５時間撹拌し、この時点で混合物のＴＬＣ分析はアルデヒドの不在を示した
。次いで水（２００mL）中の重亜硫酸ナトリウム溶液（７３ｇ、７０１mmol、１
．５２当量）を、０℃にて黄色が消えるまで（ＫＩ−試験紙陽性）滴下添加した
。冷却は、発熱反応の制御に重要である。溶媒を真空下で除去して白色固体を得
た。固体を濾過により集め、濾液をエーテル（２００mL）にて抽出した。上記固
体もこのエーテル溶液に溶解し、１０％ＮａＯＨ溶液（２×２００mL）にて洗浄
した。塩基性水溶液を、１０％ＨＣｌにてpH〜１まで中和した。沈殿した白色固
体を濾過により集め、空気乾燥して５４．８８ｇ（６５％、２工程全体）の２−
クロロ−６−メチル安息香酸を白色固体として得た。
【０２８０】 実施例１４６．４−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ
−フェニルアラニン メチルエステルの調製 ａ．４−ニトロ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニン メチルエステルの調製 ＤＭＦ中（５００mL）の４−ニトロ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（２２６．２mmol、７０．２ｇ）及び炭酸ナ
トリウム（１．１３mol、９５ｇ）の懸濁物に、室温にてヨウ化メチル（１．１ ３mol、７０．４mL）を添加した。懸濁物を室温にて１５時間撹拌し、この時点 で混合物のＴＬＣ分析は出発酸物質の不在を示し、過剰量のヨウ化メチル及びい
くらかのＤＭＦを、高真空下で除去した。混合物を水（２L）に注入し、沈殿が ゆっくり形成されるため、室温にて週末にわたって撹拌した。沈殿した固体を濾
過により集め、水（２L）により洗浄した。空気及び真空乾燥後に、７２ｇ（９ ８％）の４−ニトロ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
フェニルアラニン メチルエステルを、明黄色固体、融点９５〜９６℃として単
離した。1Ｈ ＮＭＲ, ＤＭＳＯ−ｄ6（４００MHz）δ 8.16 (d, 2H, J = 20Hz),
7.53 (d, 2H, J = 20Hz), 7.39 (d, 1H, J = 22Hz), 4.26-4.28 (m, 1H), 3.6
(s, 3H), 2.96-3.19 (m, 2H), 1.25 (s, 9H). 13Ｃ ＮＭＲ, ＣＤＣｌ3（１００
Mhz) d 172.04, 155.29, 146.27, 145.96, 130.48, 123.18, 78.36, 54.44, 51.
9, 36.1, 27.99。ＨＲ ＭＳ：測定質量３２５．１４０４，計算質量３２５．１
４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】 ｂ．４−アミノ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニン メチルエステルの調製 ４−ニトロ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニン メチルエステル（２２２mmol、７２ｇ）、亜鉛末（〜３２５メッシ
ュ、２．２mol、１４５．２ｇ、１０当量）及び塩化アンモニウム（３．３mmol 、１７８．１ｇ、１５当量）の混合物に、室温にてメタノール（１L）及び水（ ５００mL）を添加した。水の添加後、反応は発熱的であり、温度が４５〜５０℃
に上昇した。懸濁物を室温にて１時間撹拌し、その時点において混合物のＴＬＣ
分析は出発物質の不在を示し、反応混合物をセライトを通して濾過し、フィルタ
ーケーキをメタノール（１L）及び水（５００mL）にて洗浄した。濃縮によりメ タノール及びいくらかの水を除去して、白色固体を形成させ、これを濾過により
集め、水にて洗浄した。空気乾燥後、６５．５ｇ（定量的）の白色固体、融点８
６〜８９℃を得た。1Ｈ ＮＭＲ, ＤＭＳＯ−ｄ6（４００MHz）δ 6.9 (d, 2H, J
= 20Hz), 6.62 (d, 2H, J = 20Hz), 7.39 (d, 1H, J = 22Hz), 4.26-4.28 (m,
1H), 3.68 (s, 3H), 2.96-3.19 (m, 2H), 1.25 (s, 9H)。ＨＲ ＭＳ：測定質量
２８４．１６１４，計算質量２９４．１６２１）。
【０２８２】 ｃ．４−〔（２，６−ジクロロフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルの
調製 ジクロロメタン（３５０mL）中の４−アミノ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（１２７．６mmol
、３７．５７ｇ）及び２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１４０．６mmol、
２９．４５ｇ）の溶液に、室温にてジイソプロピルエチルアミン（１９２mmol、
３３．４mL）を添加した。褐色溶液を室温にて１５時間撹拌し、白色の懸濁物を
得た。この時点において混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示した。固体を
濾過により集め、ジクロロメタン（１５０mL）にて洗浄し、空気乾燥して５２．
７５ｇ（８８．４％）の白色固体、融点１４８〜１５１℃を得た。1Ｈ ＮＭＲ,
ＤＭＳＯ−ｄ6（４００MHz）δ 10.68 (s, 1H), 7.47-7.6 (m, 5H), 7.2-7.29 (
m, 3H), 4.12-4.17 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.79-2.99 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)
. 13Ｃ ＮＭＲ, ＣＤＣｌ3（１００Mhz） d 172.49, 161.82, 155.37, 136.99,
136.36, 131.28, 131.16, 129.48, 128.19, 119.31, 78.27, 55.3, 51.76, 35.9
, 27.77。ＨＲ ＭＳ：測定質量４６６．１０６９，計算質量４６６．１０６２ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】 ｄ．４−〔（２，６−ジクロロフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルア
ラニン メチルエステル塩酸塩の調製 ジオキサン（９０mL）中の４−〔（２，６−ジクロロフェニルカルボニル）ア
ミノ〕−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラ
ニン メチルエステル（９２．９７mmol、４３．４５ｇ）を、室温にてジオキサ
ン中の１６６mLの４規定塩酸にて処理した。５分間後、固体が溶液中に解け、混
合物を２時間撹拌した。いくらかのジオキサンを真空下で除去して黄色シロップ
状物を得、２５０mLのエチルエーテルを添加した。ゴム状物が形成され、これを
ＴＨＦ（１００mL）及びメタノール（１００mL）に溶解した。溶媒を真空下で除
去して、４３．７ｇ（１００％）の塩酸塩を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ,
ＤＭＳＯ−ｄ6（４００MHz）δ 10.81 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 22Hz), 7.58
(d, 2H, J = 18Hz), 7.51 (t, 1H, J = 15Hz), 7.24 (d, 2H, J = 22Hz), 4.23
-4.26 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.14-3.17 (m, 2H). 13Ｃ ＮＭＲ, ＣＤＣｌ3（
１００Mhz） d 169.03, 161.72, 137.56, 136.11, 131.19, 130.95, 129.93, 12
9.79, 128.06, 119.46, 53.17, 52.6, 35.13。ＨＲ ＭＳ：測定質量３６７．０
６１１，計算質量３６７．０６１６（Ｍ＋）。
【０２８４】 実施例１４７．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ン メチルエステルの調製 ＤＭＦ（６００mL）中の実施例１４６からの４−〔〔（２，６−ジクロロフェ
ニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩（
２７２．５mmol、１１０ｇ）及び２−クロロ−６−メチル安息香酸（２７６mmol
、４７．１５ｇ）の溶液に、ＨＢＴＵ（２７６mmol、１０５ｇ）及びジイソプロ
ピルエチルアミン（１．２４mol、１１９mL）を室温にて添加した。透明溶液を 室温にて４８時間撹拌し、この時点において反応混合物のＴＬＣ分析は出発物質
の不在を示した。反応混合物を、温度を低下させるためにいくらかの氷を入れた
５Lの水にゆっくり注入した。白色の沈殿した固体を沈め、固体を濾過により集 めた。固体ケーキを水（１L）及びヘキサン（１L）にて洗浄し、空気乾燥して１
５０ｇの粗生成物を得た。この固体生成物を熱アセトニトリル（１L）に溶解し 、冷蔵庫にて冷却した。固体を濾過により集め、ヘキサン（５００mL）にて洗浄
し、空気乾燥して１０１．１ｇを得た。母液を濃縮し、残渣をジクロロメタン及
び酢酸エチル（１５：１）にて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製して、更に１７．０７ｇ（全量＝１１８．１７ｇ、８３％）、融点２４
４〜２４５℃を得た。1Ｈ ＮＭＲ, ＤＭＳＯ−ｄ6（４００MHz）δ 10.66 (s, 1
H), 8.83 (d, 1H, J = 19Hz), 7.47-7.6 (m, 5H), 7.15-7.29 (m, 5H), 4.58-4.
68 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J = 17.13Hz), 2.87 (dd, 1H, J =
17,11Hz), 2.09 (s, 3H)。ＨＲ ＭＳ：測定質量５１８．０６５２，計算質量５
１８．０６４１。
【０２８５】 実施例１４８．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ンの調製 エタノール（３５０mL）中の、実施例１４７からの４−〔〔（２，６−ジクロ
ロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル
）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（１６６mmol、８６．
２ｇ）の懸濁物に、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５０mL）を添加
した。混合物を４０〜４５℃に加熱し、得られた透明溶液を３〜４時間撹拌した
。次いで混合物を室温まで冷却し、エタノールをロータリーエバポレータにて除
去した。残渣を１００mLの水にて希釈した。中性不純物をエーテル（２×１００
mL）中に抽出し、塩基性水性相を１規定ＨＣｌにて中和した。沈殿した固体を濾
過により集め、固体ケーキを水（１L）にて洗浄し、週末にわたって空気にて乾 燥させた。粗生成物の固体を熱アセトニトリル（２L）に溶解し、得られた溶液 を冷蔵庫で１５時間保存した。白色結晶性固体を、濾過により集め、冷アセトニ
トリル（１００mL）により洗浄した。空気乾燥後、７９．７６ｇ（９５％）の白
色固体、融点２１２〜２１５℃を得た。1Ｈ ＮＭＲ, ＤＭＳＯ−ｄ6（４００MHz
）δ10.66 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J = 19Hz), 7.47-7.6 (m, 5H), 7.15-7.29 (
m, 5H), 4.58-4.68 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H, J = 17,13Hz), 2.87 (d, 1H, J =
17,11Hz), 2.09 (s, 3H)。ＨＲ ＭＳ：測定質量５０５．０４８３．計算質量５
０５．０４８８（Ｍ＋）。
【０２８６】 実施例１４９．２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−３−ピリジンカル
ボン酸の調製 ４０mLのＴＨＦ中の２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−３−ピリジ
ンカルボン酸エチルエステルの溶液及び１０mLの１規定水酸化ナトリウム溶液を
、還流下で４８時間加熱した。混合物のＴＬＣ（３：７のメタノール：ジクロロ
メタン）は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を酢酸（５mL）により
酸性化し、蒸発乾固させた。残渣をＴＨＦにて摩砕し、溶液を濃縮して、ＮＭＲ
にて示されるようにいくらかのＴＨＦ及び酢酸を含む０．７ｇの物質を得た。こ
の物質を同様な実験の生成物と合わせ、（３：７）メタノール：ジクロロメタン
にて溶出される９０ｇのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、１．０
５ｇの固体を得た。この物質をトルエン（６mL）にて希釈し、数回蒸発させてほ
とんどの酢酸を除去し、高真空下で乾燥させた後に０．９ｇの白色泡状物を得た
。ＬＲ−ＥＳ−ＭＳ（Ｃ9Ｈ6Ｆ3ＮＯ2）：２１８（Ｍ−Ｈ）。
【０２８７】 実施例１５０．Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−
〔〔（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）カルボニ
ル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンの調製 ａ．ジクロロメタン（３mL）中の、実施例１４９からの２，６−ジメチル−４−
トリフルオロメチルピリジンカルボン酸（１０２mg、０．６mmol）の溶液に、０
℃（氷浴）において１滴のＤＭＦ及びオキサリルクロリド（０．７８mmol、９９
mg）を添加した。溶液をこの温度にて３０分間撹拌し、室温まで昇温させ、更に
１時間撹拌した。次いで溶媒及び過剰量のオキサリルクロリドを真空下で除去し
、残渣を高真空下で乾燥させた。これに、４−アミノ−Ｎ−〔（２−クロロ−６
−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．
５mmol、２１２mg）を添加し、混合物をジクロロメタン（５mL）に溶解した。こ
の透明溶液に、室温にてＤＩＰＥＡ（２．０mmol、０．２５８ｇ）を添加した。
混合物を１５時間撹拌し、この時点において混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不
在を示した。混合物をジクロロメタン（２０mL）及び水（１００mL）で希釈した
。２層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０mL）及びブライン溶
液（３０mL）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。乾燥剤の濾過
及び溶媒の除去により、粗生成物を得、これを次の工程に直接に使用した。
【０２８８】 実施例１５１〜１５５．以下に示すＮ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）
カルボニル〕−４−〔〔（ヘテロアリール）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニ
ルアラニン誘導体を、実施例１０９に記述した結合方法及び実施例１３に記述し
たエステル加水分解方法を使用して、当モル量の４−アミノ−Ｎ−〔（２−クロ
ロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステ
ル及び適切なヘテロ芳香族性カルボン酸の処理により調製した。
【０２８９】
【化８７】
【０２９０】
【表１１】
【０２９１】 実施例１５６〜１６０．以下に示す４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カル
ボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（ヘテロアリール）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラ
ニン誘導体を、実施例３に記述した一般的方法及び、次いで実施例１３に記述し
たエステル加水分解の一般的方法を使用して、４−〔〔（２，６−ジクロロフェ
ニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル及び適切
なヘテロ芳香族性カルボン酸を結合させることにより調製した。
【０２９２】
【化８８】
【０２９３】
【表１２】
【０２９４】 実施例１６１．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−
Ｎ−〔（１−ナフチル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル
を、実施例３に記述した一般的方法を使用して、４−〔〔（２，６−ジクロロフ
ェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル及び１
−ナフトイン酸から収率７７％で調製した。ＨＲ ＭＳ：測定質量５２１．１０
２４，計算質量５２１．１０５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】 実施例１６２．Ｎ−〔（２−アセチル−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４
−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラ
ニンを、実施例３に記述した一般的方法を使用して、４−〔〔（２，６−ジクロ
ロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル及
び２−アセチル−６−メチル安息香酸から収率３８％で調製した。ＨＲ ＭＳ：
測定質量５４７．０５７９，計算質量５４７．０５９４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２９６】 実施例１６３．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−
Ｎ−〔〔２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニン メチルエステルを、実施例３に記述した一般的方法を使用して、４
−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラ
ニン メチルエステル及び２−（１，１−ジメチルエチル）安息香酸から調製し
た。ＨＲ ＭＳ：測定質量５２７．１５２３，計算質量５２７．１５７３（Ｍ＋
Ｈ）。
【０２９７】
【化８９】
【０２９８】 実施例１６４．２，６−ビス−（１−メチルエチル）安息香酸を、実施例１０５
に記述した２工程の一般的方法を使用して、２，６−ビス（１−メチルエチル）
フェノールから２工程で調製した。ＨＲ ＭＳ：測定質量２０６．０３２５，計
算質量２０６．３４２（Ｍ＋）。
【０２９９】 実施例１６５．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−
Ｎ−〔〔２，６−ビス−（１−メチルエチル）フェニル〕カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニン メチルエステルを、実施例３に記述した一般的方法を使用して
、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニル
アラニン メチルエステル及び２，６−ビス−（１−メチルエチル）安息香酸か
ら調製した。ＬＲ ＭＳ：５５５（Ｍ＋）。
【０３００】 実施例１６６．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−
Ｎ−〔（２−メトキシフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチル
エステルを、実施例３に記述した一般的方法を使用して、４−〔〔（２，６−ジ
クロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステ
ル及び２−メトキシ安息香酸から調製した。ＨＲ ＭＳ：測定質量５０１．０９
８４，計算質量５０１．０９８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】 実施例１６７．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−
Ｎ−〔（２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニン メチルエステルを、実施例３に記述した一般的方法を使用して、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルア
ラニン メチルエステル及び２−クロロ−４−メチルスルホニル安息香酸から収
率７３％で調製した。ＨＲ ＭＳ：測定質量５８３．０２６３，計算質量５８３
．０２６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】 実施例１６８．Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔〔（
２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニ
ン メチルエステルを、実施例３に記述した一般的方法を使用して、４−〔〔（
２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニ
ン メチルエステル及び２，６−ジクロロ安息香酸から調製した。
【０３０３】 実施例１６９．Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔〔（
２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニ
ンを、実施例１３に記述した一般的方法を使用して、実施例１６８からのＮ−〔
（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔〔（２−クロロ−６−メチ
ルフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルを
加水分解することにより調製した。
【０３０４】 実施例１７０．４−〔（２Ｓ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニル−４−（フ
ェニルメチル）−５−オキソ−１−イミダゾリニル〕−Ｎ−〔（２−クロロ−６
−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン及び４−〔（２Ｒ，４
Ｒ）−３−アセチル−２−フェニル−４−（フェニルメチル）−５−オキソ−１
−イミダゾリニル〕−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕
−Ｌ−フェニルアラニンの調製
【０３０５】
【化９０】
【０３０６】 ａ．Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−〔〔（２Ｒ）−２
−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの合成 ＤＭＦ（６０mL）中の４−アミノ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（５．０９ｇ、１７mmol）の
溶液に、Ｆｍｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン（８．７０ｇ、２２．５mmol）、ＤＩ
ＰＥＡ（１２mL、６９mmol）及びＨＢＴＵ（８．５０ｇ、２２．５mmol）を添加
した。次いで混合物を室温にて４時間撹拌した。反応混合物を水（１５０mL）に
て希釈し、沈殿した明黄色固体を濾過により集めた。次いでこの固体を６０mLの
アセトンに再溶解し、溶液を１００mLの水にて処理した。固体を濾過により集め
、１規定ＨＣｌ、Ｈ2Ｏにて洗浄した。真空下、６０℃にて一夜乾燥させ、明黄 色固体（１３．２ｇ）を得た。この固体の一部（２．５１ｇ、３．７８mmol）を
１５mLのＤＭＦに溶解し、この溶液に１．５mLのピペリジンを添加した。上記溶
液を室温にて４５分間撹拌した。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶し、Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−〔〔（２
Ｒ）−２−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−Ｌ−フェニ
ルアラニン メチルエステル（１．３６ｇ、３．０mmol）を８１．５％の収率で
得た。ＬＲ ＭＳ４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】 ｂ．４−（３−アセチル−５−オキソ−２−フェニル−４−フェニルメチル−１
−イミダゾリジニル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−フェニルアラニン メチルエステルの合成 ジクロロメタン（１０mL）及びオルトギ酸メチル（１０mL）中の上記アミン（
１．４８ｇ、３．３５mmol）及びベンズアルデヒド（３７６μl、３．７mmol） の溶液を、室温にて３日間撹拌した。次いで反応フラスコを９０℃に加温し、無
水酢酸（ニート、１．８mL）を添加した。得られた混合物を１１０℃にて４時間
撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（
酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製して、４−（３−アセチル−５−オ
キソ−２−フェニル−４−フェニルメチル−１−イミダゾリジニル）−Ｎ−〔（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエス
テルジアステレオマー１（４１７mg）及びジアステレオマー２（１．２５ｇ）を
得た。これらの化合物は、イミダゾリジノン環の２位においてジアステレオマー
である。両方のジアステレオマーはＬＲ ＭＳ（Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ6）：５７２（Ｍ
＋Ｈ）であった。
【０３０８】 ｃ．４−〔（２Ｓ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニル−４−（フェニルメチ
ル）−５−オキソ−１−イミダゾリニル〕−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフ
ェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルの調製 ４−（３−アセチル−５−オキソ−２−フェニル−４−フェニルメチル−１−
イミダゾリジニル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
フェニルアラニン メチルエステル（ジアステレオマー１）（４１５mg、０．７
mmol）を、ジオキサン中の４規定ＨＣｌ、１０mLにより室温にて２時間処理した
。溶媒の除去後、残渣を真空下で一夜乾燥させた。残渣（２４１mg、０．４７１
mmol）をＤＭＦ（４mL）に溶解し、２−クロロ−６−メチル安息香酸（１０５mg
、０．６１７mmol）、ＨＢＴＵ（２３４mg、０．６１７mmol）及びＤＩＰＥＡ（
２４６μL、１．４２mmol）により、室温にて４時間処理した。混合物を３０mL の酢酸エチルにより希釈し、混合物を１規定ＨＣｌ、水及びブライン（それぞれ
８mL）により洗浄した。ＭｇＳＯ4にて乾燥後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチ ル：ヘキサン（４：１）にて溶出するシリカゲルを通して濾過し、４−（３−ア
セチル−５−オキソ−２−フェニル−４−フェニルメチル−１−イミダゾリジニ
ル）−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニル
アラニン メチルエステル ジアステレオマー１を得た。
【０３０９】 ｄ．４−（３−アセチル−５−オキソ−２−フェニル−４−フェニルメチル−１
−イミダゾリジニル）−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル
〕−Ｌ−フェニルアラニン ジアステレオマー１の調製 ＥｔＯＨ（３mL）中の４−（３−アセチル−５−オキソ−２−フェニル−４−
フェニルメチル−１−イミダゾリジニル）−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフ
ェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル ジアステレオ
マー１（９０mg、０．１２８mmol）を、ＮａＯＨ（１規定、０．３mL）により室
温にて３０分間処理した。得られた溶液を、１滴のＨＯＡｃにより酸性化し、Ｈ
ＰＬＣ（Ｃ−１８、水中の５％アセトニトリルから９５％までの３０分間の線形
勾配）により精製し、凍結乾燥後に白色固体を得た。ＭＳ：測定質量６０９．９
（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】 実施例１７１．４−〔（２Ｓ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニル−４−（３
−ピリジニルメチル）−５−オキソ−１−イミダゾリニル〕−Ｎ−〔（２−クロ
ロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン及び４−〔（２
Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニル−４−（３−ピリジニルメチル）−５
−オキソ−１−イミダゾリニル〕−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）
カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを、実施例１７０に記述した一般的方法を
使用して、４−アミノ−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル
〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル及びＦｍｏｃ−Ｄ−３−ピリジニル
アラニンから調製した。イミダゾリン環の２−位における２種のジアステレオマ
ーは、Ｃ−１８ ＲＰ−ＨＰＬＣによって容易には分離されず、化合物は混合物
としてアッセイされた。ＨＲ ＭＳ：測定値６１１．２０７０，計算値６１１．
２０６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】 実施例１７２．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−
Ｎ−〔（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルア
ラニン メチルエステルを、実施例３に記述した一般的方法を使用して、４−〔
〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル及び２−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸から、３５％の収率
で調製した。ＨＲ ＭＳ：測定質量５２１．０４３３，計算質量５２１．０４３
８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】 実施例１７３．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−
Ｎ−〔（２−メチルスルホニルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルを、実施例３に記述した一般的方法を使用して、４−〔〔（２
，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチ
ルエステル及び２−メチルスルホニル安息香酸から、９９％の収率で調製した。
ＬＲ ＭＳ：５４８（Ｍ＋）。
【０３１３】 実施例１７４．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−
Ｎ−〔（２−（１−メチル）エチル−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−
フェニルアラニン メチルエステルを、実施例３に記述した一般的方法を使用し
て、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニ
ルアラニン メチルエステル及び２−（１−メチル）エチル−６−メチル安息香
酸から、３５％の収率で調製した。ＨＲ ＭＳ：測定質量５２６．１４１７，計
算質量５２６．１４２６（Ｍ＋）。
【０３１４】 実施例１７５．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−
Ｎ−〔（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ン メチルエステルを、実施例３に記述した一般的方法を使用して、４−〔〔（
２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メ
チルエステル及び２−ブロモ−６−メチル安息香酸から、６４％の収率で調製し
た。ＨＲ ＭＳ：測定質量５６３．０１３８，計算質量５６３．０１４０（Ｍ＋
Ｈ）。
【０３１５】 実施例１７６．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−
Ｎ−〔（２−エチル−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ン メチルエステルを、実施例３に記述した一般的方法を使用して、４−〔〔（
２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メ
チルエステル及び２−エチル−６−メチル安息香酸から、４６％の収率で調製し
た。ＨＲ ＭＳ：測定質量５１３．１３５９，計算質量５１３．１３４８（Ｍ＋
Ｈ）。
【０３１６】 実施例１７７．Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔〔（
２，４−ジメチル−３−ピリジニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラ
ニンを、実施例１０７に記述した一般的方法を使用して、４−〔〔（２，４−ジ
メチル−３−ピリジル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン メチル
エステル塩酸塩及び２，６−ジクロロ安息香酸から調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４
８６（２Ｃｌ）
【０３１７】 実施例１７８．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ン ナトリウム塩の調製 水（５００mL）中の４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミ
ノ〕−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニル
アラニン（１２７．１３mmol、６４．３ｇ）の懸濁物を、１．０規定水酸化ナト
リウム水溶液（１２０mL）を用いて、室温にて溶液のpHが中性となるまで滴定し
た。完全に溶解させるために、滴定の間、混合物を４０〜４５℃に加温した。量
がほぼ３００〜３５０mLになるようにいくらかの水を真空下で除去し、透明な溶
液を真空下で２日間凍結乾燥し、６７ｇ（１００％）を白色無定形固体として得
た。分析（Ｃ24Ｈ18ＣｌＯ3ＮａＯ4・０．７０Ｈ2Ｏ）：計算値 Ｃ，54.62；Ｈ
，3.44；Ｎ，5.31；Ｃｌ，20.15；Ｎａ，4.36； Ｈ2Ｏ，2.33。測定値：Ｃ，54
.37；Ｈ，3.49；Ｎ，5.18；Ｃｌ，20.11；Ｎａ，4.25；Ｈ2Ｏ，2.54。
【０３１８】 実施例１７９．ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１スクリーニングアッセイ 固定化ＶＣＡＭ−１への結合に対する競合能として定義されるＶＬＡ−４アン
タゴニスト活性を、固相二重抗体ＥＬＩＳＡを使用して定量した。ＶＣＡＭ−１
に結合するＶＬＡ−４（ａ４ｂ１インテグリン）は、抗−インテグリンｂ１抗体
：ＨＲＰ−結合抗−マウスＩｇＧ：発色基質（Ｋ−Blue）の複合体により検出し
た。最初に、これは９６ウエルプレート（Nunc Maxisorp）を組換えヒトＶＣＡ Ｍ−１（１００μl ＰＢＳ中に０．４μg）により被覆し、各プレートを封止し 、次いでプレートを４℃にて１８時間静置することを伴う。ＶＣＡＭ−被覆プレ
ートを、次いで非特異的結合を低減するために、２５０μlの１％ＢＳＡ／０． ０２％ＮａＮ3を用いてブロックした。アッセイの日に、すべてのプレートを、 ＶＣＡＭアッセイ緩衝溶液（２００μl／ウエルの、５０mMトリス−ＨＣｌ、１ ００mM ＮａＣｌ、１mM ＭｎＣｌ2、０．０５％トゥイーン２０；pH７．４）に より２回洗浄した。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯに溶解し、次いで１mg/mL のＢＳＡを補充したＶＣＡＭアッセイ緩衝溶液にて１：２０に希釈した（即ち最
終ＤＭＳＯ＝５％）。各試験化合物について０．００５nM−１．５６３μMの濃 度範囲が達成されるように一連の１：４希釈を行った。各希釈のウエル当たり１
００μlをＶＣＡＭ−被覆プレートに添加し、続いて１０μlのラモス（Ramos） 細胞−誘導ＶＬＡ−４を加えた。これらのプレートを、プラットホーム振とう機
により引き続いて１分間混合し、３７℃にて２時間インキュベートし、次いで２
００μl／ウエルのＶＣＡＭアッセイ緩衝溶液にて４回洗浄した。各ウエルに１ ００μlのマウス抗−ヒトインテグリンｂ１抗体を加え（ＶＣＡＭアッセイ緩衝 溶液中に０．６μg/mL＋１mg/mLＢＳＡ）、３７℃にて１時間インキュベートし た。このインキュベーション時間の最後に、すべてのプレートを、ＶＣＡＭアッ
セイ緩衝溶液（２００μl／ウエル）にて４回洗浄した。対応する第２の抗体、 ＨＲＰ−結合ヤギ抗−マウスＩｇＧ（ウエル当たり１００μl＠ＶＣＡＭアッセ イ緩衝溶液中に１：８００希釈＋１mg/mL ＢＳＡ）を、次いで各ウエルに添加 し、続いて室温における１時間のインキュベーションを行い、最後にＶＣＡＭア
ッセイ緩衝溶液（２００μl／ウエル）による３回の洗浄を行った。発色は、ウ エル当たり１００μlのＫ−Ｂｌｕｅを添加することにより開始し（１５分間イ ンキュベーション、室温）、ウエル当たり１００μlのレッド・停止緩衝溶液の 添加により終了した。すべてのプレートは、次いでＵＶ／可視分光光度計にて６
５０nmにて読みとった。結果は、全結合（即ち、試験化合物非存在でのＶＬＡ−
４＋ＶＣＡＭ−１）の％阻害として計算した。本発明の化合物の選択されたデー
タを下記の表に示す。
【０３１９】
【表１３】
【０３２０】 実施例１８０．ラモス（ＶＬＡ−４）／ＶＣＡＭ−１細胞に基づくスクリーニン
グアッセイプロトコール 材料： 可溶性組換えヒトＶＣＡＭ−１（５−及び７−Ｉｇドメインの混合物）を、免
疫アフィニティクロマトグラフィーによりＣＨＯ細胞培養培地から精製し、０．
１Ｍトリス−グリシン（pH７．５）、０．１M ＮａＣｌ、５mM ＥＤＴＡ、１mM ＰＭＳＦ、０．０２％ＮａＮ3、及び１０μg/mLロイペプチンを含む溶液中に 維持した。 カルセイン−ＡＭ（Calcein-AM）は、Molecular Probe Inc.から購入した。
【０３２１】 方法： 固定化ＶＣＡＭ−１に対する結合について、細胞表面ＶＬＡ−４と競合する能
力として定義されるＶＬＡ−４（ａ４ｂ１インテグリン）アンタゴニスト活性を
、ラモス−ＶＣＡＭ−１細胞接着アッセイを使用して定量した。細胞表面ＶＬＡ
−４を有するラモス細胞を、蛍光色素（カルセイン−ＡＭ）により標識し、試験
化合物の存在又は不在下でＶＣＡＭ−１と結合させた。接着細胞と関連した蛍光
強度の低下（％阻害）は、試験化合物によるＶＬＡ−４媒介細胞接着の競合的阻
害を反映していた。
【０３２２】 最初に、これは９６ウエルプレート（Nunc Maxisorp）を組換えヒトＶＣＡＭ −１（１００μl ＰＢＳ中に１００ng）により被覆し、各プレートを封止し、次
いでプレートを４℃にて１８時間静置することを伴う。ＶＣＡＭ−被覆プレート
を、次いでＰＢＳ中の０．０５％トゥイーン−２０により２回洗浄し、次いで非
特異的結合を低減するために、２００μlのブロック緩衝溶液（１％ＢＳＡ／０ ．０２％チメロサール）を用いて１時間（室温）、ブロックした。ブロック緩衝
溶液を用いたインキュベーションに次いで、プレートを裏返し、吸い取り、残留
する緩衝溶液を吸引した。次いで各プレートを３００μlのＰＢＳにて洗浄し、 裏返し、残るＰＢＳを吸引した。
【０３２３】 試験化合物を、１００％ＤＭＳＯに溶解し、次いでＶＣＡＭ細胞接着アッセイ
緩衝溶液（５０mMのトリス−ＨＣｌ中に４mM ＣａＣｌ2、４mM ＭｇＣｌ2、pH７
．５）にて１：２５に希釈した（即ち最終ＤＭＳＯ＝４％）。各試験化合物につ
いて、一連の８組の１：４希釈を行った（全体の濃度範囲は１nM−１２，５００
nM）。各希釈の１００μl／ウエルをＶＣＡＭ−被覆プレートに添加し、続いて １００μlのラモス細胞（１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中に２００，０００細胞／ウエル ）を加えた。試験化合物及びラモス細胞を含むプレートを、室温にて４５分間イ
ンキュベートし、その後、１６５μl／ウエルのＰＢＳを添加した。プレートを 、非接着細胞を除去するために裏返し、吸い取り、３００μl／ウエルのＰＢＳ を加えた。プレートを、再度裏返し、吸い取り、残る緩衝溶液を穏やかに吸引し
た。１００μlの溶解緩衝溶液（５０mMトリス−ＨＣｌ中の０．１％ＳＤＳ、pH ８．５）を各ウエルに入れ、回転振とうプラットホーム上で２分間激しく振とう
した。次いでプレートは、サイトフロー（Cytofluor）２３００（Millipore）蛍
光測定システムにて蛍光強度を読みとった（励起＝４８５nm、発光＝５３０nm）
。 結果を以下の表に示す。
【０３２４】
【表１４】
【０３２５】 実施例１８１．経口剤型
【０３２６】
【表１５】
【０３２７】 製造方法 １．適当な混合機で品目１、２、３を１５分間混合する。 ２．工程１の粉末混合物を、２０％ＰＶＰ Ｋ３０溶液を用いて顆粒化する。 ３．工程２の顆粒を５０℃にて乾燥させる。 ４．工程３からの顆粒を、適当な粉砕装置に通す。 ５．工程４からの粉砕した顆粒に、品目５を添加し、３分間混合する。 ６．工程５の顆粒を適当なプレスにて圧縮する。
【０３２８】 実施例１８２．エアロゾル投与処方物
【０３２９】
【表１６】
【０３３０】 pHは、水酸化ナトリウム溶液（１規定）又はＨＣｌ溶液（１０％w/v）にて調 整され得る。
【０３３１】 方法： １．医薬物質を緩衝溶液に溶解する。 ２．０．２２ミクロン・フィルターを通して溶液を濾過する。 上記溶液を噴霧した後の粒径分布（マルバーン・マスターサイザーＸを用いて
測定）は、１〜６ミクロンの範囲である。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年２月２２日（２０００．２．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 Ｎ−アロイルフェニルアラニン誘導体
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、Ｘ及びＸ′の一方は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり、他方は
、式Ｘ−６：
【化２】 で示される基であって、 Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり、 Ｒ15は、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルスルホニル、シアノ、低級アルキル
、ＯＨ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、低級アル
キルアミノスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ヒドロ
キシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、アルキルチオ
低級アルキル、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級ア
ルキル、低級アルキルスルフィニル、低級アルカノイル、アロイル、アリールオ
キシ、又は式Ｒ17−Ｃ≡Ｃ−の基であり、 Ｒ16は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ＯＨ、ペルフルオ
ロ低級アルキル又は低級アルキルチオであり、 Ｒ17は、水素、アリール、ヘテロアリール、又は非置換であるか、もしくはＯ
Ｈ、アリールもしくはヘテロアリールで置換された低級アルキルであり、 ａは、０又は１であるか、あるいは Ｘ及びＸ′の一方は、式Ｘ−７：
【化３】 で示される基であって、 Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５
もしくは６員の複素芳香環であるか、又は Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む
、９もしくは１０員の二環式複素芳香環であり、 ａ、Ｒ1、Ｒ15及びＲ16は、上記のとおりであり、 Ｒ30は、水素もしくは低級アルキルであるか、又は存在しないか；あるいは Ｘ及びＸ′の一方は、式Ｘ−１０：
【化４】 で示される基であって、 Ｒ18は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルキルであり、 Ｒ19は、非置換であるか、又は１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ
ル、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルチオで置換された低
級アルキルであるか、又はＲ19は、アリールもしくはヘテロアリールであり、 Ｒ20は、低級アルキル又は低級アルカノイルであるか、あるいは Ｒ19及びＲ20は、一緒になって、テトラメチレンであり； Ｙは、式Ｙ−１：
【化５】 で示される基であって、 Ｒ22及びＲ23は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコ
キシアルキル、低級アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ニトロ、シ
アノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル
、低級アルカノイル、ハロゲン又はペルフルオロアルキルであり、かつＲ22及び
Ｒ23の少なくとも一方は、水素以外であり、そして Ｒ24は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アリ
ール、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ハロゲンであるか、又は下式
：
【化６】 で示される基であって、 Ｒ25は、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、アルコキシ
低級アルキルであり、Ｒ26は、水素もしくは低級アルキルであるか、又は Ｒ22及びＲ24は、一緒になって、縮合ベンゼン環であるか；あるいは Ｙは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５もし
くは６員の単環式複素芳香環基であるか、又はＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１、２
、３又は４個のヘテロ原子を含む、９もしくは１０員の二環式複素芳香環基であ
る基Ｙ−２であるが、ここで、該複素芳香族基は、炭素原子を介してアミドカル
ボニルに結合し、該複素芳香環基の１もしくは２個の炭素原子は、低級アルキル
、ハロゲン、シアノ、ペルフルオロアルキルもしくはアリールで置換されており
、該置換された炭素原子のうち少なくとも１個は、アミドカルボニルに結合した
炭素原子に隣接しており； Ｚは、水素又は低級アルキルである〕 で示される化合物、並びに製薬上許容され得るその塩及びエステル。
【化７】 で示される基であって、 Ｒ25が、アリール低級アルキルであり、Ｒ26が、水素もしくは低級アルキルで
あるか、又はＲ22及びＲ24が、一緒になって、縮合ベンゼン環である、請求項１
〜３のいずれか１項記載の化合物。
【化８】 で示される基であって、 Ｒ25が、非置換もしくはヒドロキシ置換フェニル低級アルキルであり、Ｒ26が
、水素であるか、又はＲ22及びＲ24が、一緒になって、縮合フェニル環である、
請求項４又は５記載の化合物。
【化９】 である、請求項６記載の化合物。
【化１０】 よりなる群から選ばれる、請求項４〜９のいずれか１項記載の化合物。
【化１１】 の群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【化１２】 を有する、請求項１１記載の化合物。
【化１３】 を有する、請求項１３又は１４記載の化合物。
【化１４】 である、請求項１６記載の化合物。
【化１５】 である、請求項１８記載の化合物。
【化１６】 を有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【化１７】 を有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】 から選ばれる化合物。
【請求項４１】 慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患又は喘息
の処置のための医薬の製造における、請求項１〜３５のいずれか１項記載の化合
物の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年４月４日（２０００．４．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、Ｘ及びＸ′の一方は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり、他方は
、式Ｘ−６：
【化２】 で示される基であって、 Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり、 Ｒ15は、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルスルホニル、シアノ、低級アルキル
、ＯＨ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、低級アル
キルアミノスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ヒドロ
キシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、アルキルチオ
低級アルキル、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級ア
ルキル、低級アルキルスルフィニル、低級アルカノイル、アロイル、アリールオ
キシ、又は式Ｒ17−Ｃ≡Ｃ−の基であり、 Ｒ16は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ＯＨ、ペルフルオ
ロ低級アルキル又は低級アルキルチオであり、 Ｒ17は、水素、アリール、ヘテロアリール、又は非置換であるか、もしくはＯ
Ｈ、アリールもしくはヘテロアリールで置換された低級アルキルであり、 ａは、０又は１であるか、あるいは Ｘ及びＸ′の一方は、式Ｘ−７：
【化３】 で示される基であって、 Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５
もしくは６員の複素芳香環であるか、又は Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む
、９もしくは１０員の二環式複素芳香環であり、 ａ、Ｒ1、Ｒ15及びＲ16は、上記のとおりであり、 Ｒ30は、水素もしくは低級アルキルであるか、又は存在しないか；あるいは Ｘ及びＸ′の一方は、式Ｘ−１０：
【化４】 で示される基であって、 Ｒ18は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルキルであり、 Ｒ19は、非置換であるか、又は１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ
ル、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルチオで置換された低
級アルキルであるか、又はＲ19は、アリールもしくはヘテロアリールであり、 Ｒ20は、低級アルキル又は低級アルカノイルであるか、あるいは Ｒ19及びＲ20は、一緒になって、テトラメチレンであり； Ｙは、式Ｙ−１：
【化５】 で示される基であって、 Ｒ22及びＲ23は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコ
キシアルキル、低級アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ニトロ、シ
アノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル
、低級アルカノイル、ハロゲン又はペルフルオロアルキルであり、かつＲ22及び
Ｒ23の少なくとも一方は、水素以外であり、そして Ｒ24は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アリ
ール、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ハロゲンであるか、又は下式
：
【化６】 で示される基であって、 Ｒ25は、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、アルコキシ
低級アルキルであり、Ｒ26は、水素もしくは低級アルキルであるか、又は Ｒ22及びＲ24は、一緒になって、縮合ベンゼン環であるか；あるいは Ｙは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５もし
くは６員の単環式複素芳香環基であるか、又はＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１、２
、３又は４個のヘテロ原子を含む、９もしくは１０員の二環式複素芳香環基であ
る基Ｙ−２であるが、ここで、該複素芳香族基は、炭素原子を介してアミドカル
ボニルに結合し、該複素芳香環基の１もしくは２個の炭素原子は、低級アルキル
、ハロゲン、シアノ、ペルフルオロアルキルもしくはアリールで置換されており
、該置換された炭素原子のうち少なくとも１個は、アミドカルボニルに結合した
炭素原子に隣接しており； Ｚは、水素又は低級アルキルである〕 で示される化合物、並びに製薬上許容され得るその塩及びエステル。
【化７】 で示される基であって、 Ｒ25が、アリール低級アルキルであり、Ｒ26が、水素もしくは低級アルキルで
あるか、又はＲ22及びＲ24が、一緒になって、縮合ベンゼン環である、請求項１
〜３のいずれか１項記載の化合物。
【化８】 で示される基であって、 Ｒ25が、非置換もしくはヒドロキシ置換フェニル低級アルキルであり、Ｒ26が
、水素であるか、又はＲ22及びＲ24が、一緒になって、縮合フェニル環である、
請求項４又は５記載の化合物。
【化９】 である、請求項６記載の化合物。
【化１０】 よりなる群から選ばれる、請求項４〜９のいずれか１項記載の化合物。
【化１１】 の群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【化１２】 を有する、請求項１１記載の化合物。
【化１３】 を有する、請求項１３又は１４記載の化合物。
【化１４】 である、請求項１６記載の化合物。
【化１５】 である、請求項１８記載の化合物。
【化１６】 を有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【化１７】 を有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】 から選ばれる化合物。
【化９２】 で示される、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔
〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン
の２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルエステルである、請求項１記載の化合
物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/33 Ａ６１Ｋ 31/33 ４Ｃ０８６ 31/41 31/41 ４Ｃ２０６ 31/4192 31/4192 ４Ｈ００６ 31/42 31/42 31/426 31/426 31/437 31/437 31/44 31/44 31/47 31/47 31/505 31/505 31/519 31/519 31/66 31/66 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 11/06 11/06 19/02 19/02 25/00 25/00 Ｃ０７Ｃ 235/52 Ｃ０７Ｃ 235/52 235/84 235/84 237/22 237/22 237/36 237/36 275/42 275/42 311/17 311/17 317/44 317/44 317/50 317/50 323/39 323/39 323/62 323/62 Ｃ０７Ｄ 213/82 Ｃ０７Ｄ 213/82 215/50 215/50 233/32 233/32 233/74 233/74 233/80 233/80 239/28 239/28 249/06 ５０４ 249/06 ５０４ 257/06 257/06 261/18 261/18 277/56 277/56 295/08 295/08 Ｚ 295/14 295/14 Ｚ 471/04 １０８ 471/04 １０８Ｘ 487/04 １４２ 487/04 １４２ //(Ｃ０７Ｄ 487/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 239:00 239:00 231:00） 231:00） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ガスリー，ロバート・ウィリアム アメリカ合衆国、ニュージャージー 07663、サドル・ブルック、アルバータ・ ドライブ 102 (72)発明者 ハン，タイ−ナン アメリカ合衆国、マサチューセッツ 02173、レキシントン、シャーバン・ロー ド・サウス 67 (72)発明者 ハル，ケネス・ジー アメリカ合衆国、ニュージャージー 07014、クリフトン、リバー・ロード 143 (72)発明者 シドゥリ，アキサラオ アメリカ合衆国、ニュージャージー 07039、リビングストン、ワシントン・コ ート 22 (72)発明者 ティリー，ジェファソン・ライト アメリカ合衆国、ニュージャージー 07006、ノース・コールドウェル、エバー グリーン・ドライブ 19 Ｆターム(参考） 4C033 AD06 AD17 AD20 4C050 AA01 BB05 CC08 EE03 FF02 FF03 HH01 4C055 AA01 BA03 BA06 CA02 CA58 CB10 DA06 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 FA03 FB18 FC01 4C065 AA03 BB06 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK04 KK09 LL04 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC21 BC28 BC38 BC42 BC60 BC62 BC67 BC73 BC82 CB05 MA04 NA14 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 4C206 AA01 AA02 AA03 FA53 GA08 MA04 NA14 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 4H006 AA01 AB20 AB25 AB26 BJ50 BM10 BM30 BM71 BM72 BM73 BN30 BP10 BP30 BR30 BS10 BT12 BU26 BU32 BU46 BV72 BV74 TA03 TA05 TB61

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式１： 【化１】 〔式中、Ｘ及びＸ′の一方は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり、他方は
    、式Ｘ−６： 【化２】 で示される基であって、 Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり、 Ｒ15は、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルスルホニル、シアノ、低級アルキル
    、ＯＨ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、低級アル
    キルアミノスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ヒドロ
    キシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、アルキルチオ
    低級アルキル、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級ア
    ルキル、低級アルキルスルフィニル、低級アルカノイル、アロイル、アリールオ
    キシ、又は式Ｒ17−Ｃ≡Ｃ−の基であり、 Ｒ16は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ＯＨ、ペルフルオ
    ロ低級アルキル又は低級アルキルチオであり、 Ｒ17は、水素、アリール、ヘテロアリール、又は非置換であるか、もしくはＯ
    Ｈ、アリールもしくはヘテロアリールで置換された低級アルキルであり、 ａは、０又は１であるか、あるいは Ｘ及びＸ′の一方は、式Ｘ−７： 【化３】 で示される基であって、 Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５
    もしくは６員の複素芳香環であるか、又は Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む
    、９もしくは１０員の二環式複素芳香環であり、 ａ、Ｒ1、Ｒ15及びＲ16は、上記のとおりであり、 Ｒ30は、水素もしくは低級アルキルであるか、又は存在しないか；あるいは Ｘ及びＸ′の一方は、式Ｘ−１０： 【化４】 で示される基であって、 Ｒ18は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテ
    ロアリールアルキルであり、 Ｒ19は、非置換であるか、又は１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ
    ル、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルチオで置換された低
    級アルキルであるか、又はＲ19は、アリールもしくはヘテロアリールであり、 Ｒ20は、低級アルキル又は低級アルカノイルであるか、あるいは Ｒ19及びＲ20は、一緒になって、テトラメチレンであり； Ｙは、式Ｙ−１： 【化５】 で示される基であって、 Ｒ22及びＲ23は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコ
    キシアルキル、低級アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ニトロ、シ
    アノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル
    、低級アルカノイル、ハロゲン又はペルフルオロアルキルであり、かつＲ22及び
    Ｒ23の少なくとも一方は、水素以外であり、そして Ｒ24は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アリ
    ール、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ハロゲンであるか、又は下式
    ： 【化６】 で示される基であって、 Ｒ25は、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、アルコキシ
    低級アルキルであり、Ｒ26は、水素もしくは低級アルキルであるか、又は Ｒ22及びＲ24は、一緒になって、縮合ベンゼン環であるか；あるいは Ｙは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５もし
    くは６員の単環式複素芳香環基であるか、又はＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１、２
    、３又は４個のヘテロ原子を含む、９もしくは１０員の二環式複素芳香環基であ
    る基Ｙ−２であるが、ここで、該複素芳香族基は、炭素原子を介してアミドカル
    ボニルに結合し、該複素芳香環基の１もしくは２個の炭素原子は、低級アルキル
    、ハロゲン、シアノ、ペルフルオロアルキルもしくはアリールで置換されており
    、該置換された炭素原子のうち少なくとも１個は、アミドカルボニルに結合した
    炭素原子に隣接しており； Ｚは、水素又は低級アルキルである〕 で示される化合物、並びに製薬上許容され得るその塩及びエステル。
  2. 【請求項２】 Ｚが水素である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘ′が水素である、請求項１又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ22及びＲ23が、独立に、水素、低級アルキル、ニトロ、低
    級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィ
    ニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、ハロゲン又はペルフルオロ
    アルキルであって、Ｒ22及びＲ23の少なくとも一方は、水素ではなく、Ｒ24が、
    水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル
    、アミノ、ニトロ、ハロゲン、又は下式： 【化７】 で示される基であって、 Ｒ25が、アリール低級アルキルであり、Ｒ26が、水素もしくは低級アルキルで
    あるか、又はＲ22及びＲ24が、一緒になって、縮合ベンゼン環である、請求項１
    〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ22が、水素（Ｒ23が水素以外である場合）、低級アルキル
    又はハロゲンである、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ24が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルスルホニル、低
    級アルキル、ハロゲン、ニトロもしくは低級アルコキシ、又は下式： 【化８】 で示される基であって、 Ｒ25が、非置換もしくはヒドロキシ置換フェニル低級アルキルであり、Ｒ26が
    、水素であるか、又はＲ22及びＲ24が、一緒になって、縮合フェニル環である、
    請求項４又は５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ24が、水素、ヒドロキシル、アミノ、メチル、クロロ、ブ
    ロモ、ニトロ、−ＯＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3であり、Ｒ26が、水素であり、Ｒ25が 【化９】 である、請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ23が、水素（Ｒ22が水素以外である場合）、低級アルキル
    、低級アルキルアミノ、ハロゲン、ニトロ、ペルフルオロ低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキルスルフィニル又は低級アルキルスル
    ホニルである、請求項４〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ23が、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、トリ フルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、−ＣＯＣＨ3、−ＳＣＨ3 、−ＳＯＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ3又は−ＯＣＨ3である、請求項８記 載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｙ−１が、下記： 【化１０】 よりなる群から選ばれる、請求項４〜９のいずれか１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｙ−２において、単環式複素芳香族又は９もしくは１０員
    二環式複素芳香族基が、下記： 【化１１】 の群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 基Ｙ−２が、式： 【化１２】 を有する、請求項１１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｘ−６において、基Ｒ15及びＲ16が、独立に、水素、低級
    アルキル、ニトロ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、シアノ又はアリール
    オキシである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ15又はＲ16が、Ｈ、メチル、ニトロ、クロロ、フルオロ
    、トリフルオロメチル、シアノ又はフェノキシである、請求項１３記載の化合物
    。
  15. 【請求項１５】 基Ｘ−６が、式： 【化１３】 を有する、請求項１３又は１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｘ−７において、Ｈｅｔが、１、２もしくは３個の窒素、
    又は１個の窒素及び１個の硫黄、又は１個の窒素及び１個の酸素を含む５もしく
    は６員の単環式複素芳香環である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 複素芳香環が、 【化１４】 である、請求項１６記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｘ−７において、Ｈｅｔが、１〜３個の窒素をヘテロ原子
    として含む二環式複素芳香環である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物
    。
  19. 【請求項１９】 二環式複素芳香環が、４−キノリニル、１−イソキノリニ
    ル、又は 【化１５】 である、請求項１８記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｘ−７において、Ｒ15が、水素、ニトロ、低級アルキルス
    ルホニル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル
    、低級アルキルチオ、低級アルカノイル又はアリールである、請求項１〜３のい
    ずれか１項記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ15が、イソプロピル、メチル又はフェニルである、請求
    項２０記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｘ−７のＲ16が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級
    アルキル又はペルフルオロ低級アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記
    載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ16が、メチル又はトリフルオロメチルである、請求項２
    ２記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｘ−７のＲ30が、水素又は低級アルキルである、請求項１
    〜３のいずれか１項記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 基Ｘ−７が、式： 【化１６】 を有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｘ−６又はＸ−７においてＲ1が水素である、請求項１〜 ３のいずれか１項記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｘ−６又はＸ−７においてａが０である、請求項１〜３の
    いずれか１項記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｘ−１０において、Ｒ18が、低級アルキル、又はフェニル
    （ここで、フェニル環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシルでモノ置
    換されている）であるか、あるいはフェニル低級アルキルである、請求項１〜３
    のいずれか１項記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ18がｔ−ブチル、フェニル、フェノキシ、クロロフェニ
    ル又はフェニルエチルである、請求項２８記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｘ−１０において、Ｒ19が、非置換であるか、又はピリジ
    ルもしくはフェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルコ
    キシもしくはハロゲンでモノ置換されている）で置換された低級アルキルである
    、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ19がメチル、イソブチル、ベンジル、４−クロロベンジ
    ル、４−メトキシベンジル又は２−ピリジルメチルである、請求項３０記載の化
    合物。
  32. 【請求項３２】 Ｘ−１０において、Ｒ20が低級アルカノイルである、請求
    項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｒ20がアセチルである、請求項３２記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 基Ｘ−１０が式： 【化１７】 を有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 群： 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 から選ばれる化合物。
  36. 【請求項３６】 医薬として用いるための、請求項１〜３５のいずれか１項
    記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患又は喘息
    の処置のための医薬として用いるための、請求項１〜３５のいずれか１項記載の
    化合物。
  38. 【請求項３８】 請求項１〜３５のいずれか１項記載の化合物と、治療上不
    活性である担体物質とを含有する医薬。
  39. 【請求項３９】 慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患又は喘息
    の処置のための医薬であって、請求項１〜３５のいずれか１項記載の化合物と、
    治療上不活性である担体物質とを含有する医薬。
  40. 【請求項４０】 特に慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患又は
    喘息の処置のための医薬を製造する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１
    項記載の化合物を、治療上不活性である担体物質、及び望みならば、治療上活性
    である１種類又はそれ以上の追加物質とともに投与剤型化することを含む方法。
  41. 【請求項４１】 疾病の処置、特に慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症
    性腸疾患又は喘息の処置における、請求項１〜３５のいずれか１項記載の化合物
    の使用。
  42. 【請求項４２】 慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患又は喘息
    の処置のための医薬の製造における、請求項１〜３５のいずれか１項記載の化合
    物の使用。
  43. 【請求項４３】 上記に記載された限りでの新規な化合物、中間体、方法（
    processes）、医薬及び方法（methods）。
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