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KR102564946B1 - 신규 glp-1 수용체 조절제 - Google Patents

신규 glp-1 수용체 조절제 Download PDF

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KR102564946B1
KR102564946B1 KR1020177003172A KR20177003172A KR102564946B1 KR 102564946 B1 KR102564946 B1 KR 102564946B1 KR 1020177003172 A KR1020177003172 A KR 1020177003172A KR 20177003172 A KR20177003172 A KR 20177003172A KR 102564946 B1 KR102564946 B1 KR 102564946B1
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에스더 마틴보로
마니샤 무르자니
준코 타미야
리밍 황
아담 알. 예거
에누구르티 브라흐마차리
토마스 파울러
앤드류 노박
프렘지 메가니
마이클 낙스
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리셉토스 엘엘씨
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Abstract

글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 수용체를 조절하는 화합물, 그의 합성 방법, 및 그의 치료학적 및/또는 예방학적 사용 방법이 제공된다. 상기 화합물은 단독으로, 또는 인크레틴 펩티드, 예를 들어 GLP-1(7-36) 및 GLP-1(9-36), 및 옥신토모듈린, 또는 펩티드-기반 치료제, 예를 들어 엑세나티드 및 리라글루티드와 함께 GLP-1 수용체의 조절제 또는 강화제로서 작용할 수 있으며, 하기 일반 구조를 갖는다:
Figure 112017011803038-pct00224

상기 식에서,
A, B, C, R1, R2, R3, R4, R5, n, p 및 q는 본원에 정의된 바와 같고,

Description

신규 GLP-1 수용체 조절제{NOVEL GLP-1 RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 수용체에 결합하는 화합물, 그의 합성 방법, 및 그의 치료학적 및/또는 예방학적 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 GLP-1 수용체의 조절제, 및 인크레틴 펩티드, 예를 들어 GLP-1(7-36), GLP-1(9-36), 및 옥신토모듈린뿐만 아니라 펩티드-기반 치료제, 예를 들어 엑세나티드 및 리라글루티드의 강화제로서 작용하기에 적합한 화합물에 관한 것이다.
글루카곤-유사 펩티드 1 수용체(GLP-1R)는 7개-막관통 G 단백질-결합 수용체의 B1 과에 속하며, 그의 천연 작용제 리간드는 펩티드 호르몬 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1)이다. GLP-1은 장의 내분비 세포, 내분비 췌장(랑게르한스섬)의 알파 세포 및 뇌에서 고도로 발현되는, GLP-1에 대한 프로호르몬 전구체인 프로글루카곤으로부터 그의 교번 효소 절단에 의해 생성되는 펩티드 호르몬이다(Kieffer T. J. and Habener, J. F. Endocrin. Rev. 20:876-913 (1999); Drucker, D. J., Endocrinology 142:521-7 (2001); Holst, J. J., Diabetes Metab. Res. Rev. 18:430-41 (2002)). 관찰된 GLP-1의 초기 작용은 상기 섬의 인슐린-생산 세포 상에서 있었으며, 상기 섬에서 GLP-1은 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극한다. 그 뒤로, 췌장 베타 세포의 성장 자극 및 세포자멸사 억제를 포함한 GLP-1의 다수의 추가적인 당뇨병유발 억제 작용이 발견되었다(Drucker, D. J., Endocrinology 144:5145-8 (2003); Holz, G. G. and Chepurny O. G., Curr. Med. Chem. 10:2471-83 (2003); List, J. F. and Habener, J. F., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 286:E875-81 (2004)).
GLP-1과 같이, 옥신토모듈린 또한 L-세포 유래 프로글루카곤으로부터 교번 단백질가수분해에 의해 생성된다. 옥신토모듈린은 8개 추가 아미노산 카복시말단 연장이 있는 글루카곤과 동일하다(Bataille D., et al, Peptides 2 Suppl s:41-4 (1981)). 옥신토모듈린은 GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체 양자의 이중 작용제이다. 옥신토모듈린은 췌장 β 세포로부터 글루코스 의존성 인슐린 분비를 유도하고(Maida, A., et al, Endocrinology 149:5670-8 (2008)), 생체내에서 옥신토모듈린은 음식물 섭취를 조절하며(Dakin, C.L. et al, Endocrinology 142:4244-50 (2001)), 식욕을 상당히 저하시킨다(Baggio, L.L. et al, Gastroenterology 127:46-58 (2004)).
활성화 시, GLP-1 수용체는 G 단백질의 α-서브유닛에 결합하고, 후속으로 아데닐레이트 사이클라제를 활성화시키고 cAMP 수준을 증가시킴으로써 글루코스-자극 인슐린 분비를 강화시킨다. 따라서, GLP-1은 혈당을 낮추고 당뇨병 환자의 췌장의 β-세포를 보존하는데 매력적인 치료 표적이다. 글루카곤은 수십 년 동안 당뇨병 범위에서 임상 시험에 사용되어 왔으며 다수의 글루카곤-유사 펩티드들이 다양한 치료학적 적응증들에 대해서 개발 중에 있다. GLP-1 유사체 및 유도체가 당뇨병을 앓고 있는 환자의 치료를 위해 개발 중에 있다.
발명의 요약
본 발명은 GLP-1 수용체의 강화제 또는 조절제로서 작용하기에 적합한 화합물; 그의 제조 방법, 및 예를 들어 GLP-1 수용체 활성화에 의해 매개되는 질병의 치료 또는 GLP-1 수용체의 조절 또는 강화가 의학적으로 요구되는 경우에서의 그의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 I-R 또는 I-S의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 염, 동위원소, 전구약물, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
Figure 112017011803038-pct00001
Figure 112017011803038-pct00002
상기 식에서,
A는 피리미디닐, 피리디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 R4로 임의로 치환될 수 있으며;
B는 페닐 또는 헤테로사이클이고;
C는 비방향족 카보사이클릴 또는 비방향족 카보사이클릴알킬이며;
각각의 R1은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R2는 -OH, -O-R8, -N(R1)-SO2-R7, -NR41R42, -N(R1)-(CRaRb)m-COOR8, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R40), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)C(O)O(R8), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)(R40), -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴, 또는 -N(R1)-(CRaRb)m-헤테로사이클릴이고, 여기서 헤테로사이클릴은 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있으며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로, 알킬, R31로 (단일 또는 다중) 치환된 알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, -OH, -OR7, -CN, -NO2, -NR1R7 , -C(O)R7, -(O)NR1R7, -NR1C(O)R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -OS(O)2R7, -S(O)2NR1R7, -NR1S(O)2R7, -(CRaRb)mNR1R7, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR7, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR7 또는 -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOR8이거나; 또는 동일한 탄소 원자상의 임의의 두 R3 또는 R4 기는 함께 옥소를 형성하고;
R5는 R7, -(CRaRb)m-(CRaRb)m-R7, 또는 -(-L3-(CRaRb)r-L3-R7이고, 여기서, 임의의 두 인접한 -(CRaRb)m 또는 (CRaRb)r 기의 탄소 원자는 함께 이중 결합 (-(C(Ra)=(C(Ra)-) 또는 삼중 결합 (-C≡C-)을 형성할 수 있으며;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬이고, 이중 임의의 것은 R7 또는 -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있으며;
각각의 R7은 독립적으로 R10; 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 중에서 선택된 고리 부분이고, 상기 고리 부분은 R10으로 임의로 (단일 또는 다중) 치환되거나; 또는 탄소 원자가 2개의 R7 기를 갖는 경우 상기 2개의 R7 기는 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하거나, 또는 함께 (동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자에 부착된 경우) 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 중에서 선택된 고리 부분을 형성하고, 여기에서 상기 고리 부분은 R10으로 임의로 단일 또는 다중 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R1 또는 -(-L3-(CRaRb)r-)s-L3-R1이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -(CRaRb)mOH, -(CRaRb)mOR8, -(CRaRb)mCN, -(CRaRb)mNH(C=NH)NH2, -(CRaRb)mNR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mC(O)R8, -(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mC(O)NR1R8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mNR1C(O)R8, -(CRaRb)mC(O)NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mSR8 , -(CRaRb)mS(O)R8, -(CRaRb)mS(O)2R8, -(CRaRb)mS(O)2NR1R8 또는 -(CRaRb)mNR1S(O)2R8이며;
각각의 R31은 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, -NR41R42, 또는 알콕시이고;
각각의 R40은 독립적으로 H, R7, R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있는 알킬이거나, 또는 R40 및 R1은 이들이 결합된 N 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하며;
각각의 R41 및 R42는 독립적으로 R40, -(CHR40)n-C(O)O-R40, -(CHR40)n-C(O)-R40, -(CH2)n-N(R1)(R7), 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있거나; 또는 임의의 두 R41 및 R42는 이들이 결합된 N 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하며;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 (임의의 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬은 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있음), -(CHR40)mC(O)OR40, -(CHR40)mOR40, -(CHR40)mSR40, -(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)-(CHR40)mC(O)OR40, 또는 -(CHR40)m-S-S-R40이거나; 또는 임의의 두 Ra 및 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자(들)과 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R1과 Ra 또는 Rb 중 어느 하나는 이들이 결합된 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
L2는 독립적으로, 화학식 I-R 또는 I-S의 구조의 근위에서부터 원위 단부로, 존재하지 않거나, -O-, -OC(O)-, -NR1-, -C(O)NR1-, -N(R1)-C(O)-, -S(O2)-, -S(O)-, -S-, -C(O)- 또는 -S(O2)-N(R1)-이며;
각각의 L3은 독립적으로 존재하지 않거나, -O-, 또는 -N(R1)-이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
각각의 n은 독립적으로 0 또는 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 2, 3, 또는 4이며;
각각의 s는 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 약제의 제조를 포함하는 본 발명의 화합물의 사용 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제2 약제를 포함하는 약학 조합물을 제공한다. 다양한 상기 실시양태에서, 제2 약제는 글루카곤 수용체, GIP 수용체, GLP-2 수용체, 또는 PTH 수용체, 또는 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 수용체의 작용제 또는 조절제이다. 다양한 상기 실시양태에서, 제2 약제는 엑세나티드, 리라글루티드, 타스포글루티드, 알비글루티드, 또는 릭시세나티드 또는 기타 인슐린 조절 펩티드이다. 다양한 실시양태에서, 제2 약제는 II형 당뇨병의 치료에 대해 의학적으로 요구된다. 다양한 실시양태에서, 제2 약제는 비구아니드, 설포닐우레아, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제 담즙산 제거제(sequestrant), SGLT 억제제, 및/또는 도파민-2 작용제이며, 보다 특정한 실시양태에서 메트포르민(비구아니드) 또는 시타글립틴(DPPIV 억제제), 카나글리플로진, 다파글리플로진 또는 에파글리플로진(SGLT 억제제)이다.
특정 실시양태에서, GLP-1 수용체를 본 발명의 화합물, 약학 조성물 또는 약학 조합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 수용체의 활성화, 강화 또는 작용화(agonism) 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, GLP-1 수용체의 활성화, 강화 또는 작용화가 의학적으로 요구되는 대상의 질병을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이때 방법은 상기 대상에게 본 발명의 화합물, 약학 조성물 또는 약학 조합물을 투여하는 것을 포함한다. 다양한 상기 실시양태에서, GLP-1 수용체의 선택적인 활성화, 강화 또는 작용화가 의학적으로 요구된다. 다양한 상기 실시양태에서, 상기 질병은 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과잉 식욕, 포만감 부족, 또는 대사 질환을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 특정 화합물의 합성 방법을 제공한다. 다른 특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 합성 방법과 관련된 특정의 중간체 화합물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
특정 실시양태는 화학식 I-R 또는 I-S의 키랄 구조를 갖는 화합물(제시된 키랄성을 가짐) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 염, 동위원소, 전구약물, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 I-R 또는 I-S의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 염, 동위원소, 전구약물, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
Figure 112017011803038-pct00003
Figure 112017011803038-pct00004
상기 식에서,
A, B, C, R1, R2, R3, R4, R5, n, p 및 q는 상기에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 B가 페닐인 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 B가 헤테로사이클인 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 B가 티오페닐인 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 B가 피리미디닐인 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 B가 피라졸릴인 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 B가 피리디닐인 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 B가 인돌릴인 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I-R 또는 I-S의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 염, 동위원소, 전구약물, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
Figure 112017011803038-pct00005
Figure 112017011803038-pct00006
상기 식에서,
A는 피리미디닐, 피리디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 R4로 임의로 치환될 수 있으며;
B는 페닐 또는 티오페닐이고;
C는 비방향족 카보사이클릴 또는 비방향족 카보사이클릴알킬이며;
각각의 R1은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R2는 -OH, -O-R8, -N(R1)-SO2-R7, -NR41R42, -N(R1)-(CRaRb)m-COOR8, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R40), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)C(O)O(R8), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)(R40), -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴, 또는 -N(R1)-(CRaRb)m-헤테로사이클릴이고, 여기서 헤테로사이클릴은 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있으며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로, 알킬, R31로 (단일 또는 다중) 치환된 알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, -OH, -OR7, -CN, -NO2, -NR1R7 , -C(O)R7, -(O)NR1R7, -NR1C(O)R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -OS(O)2R7, -S(O)2NR1R7, -NR1S(O)2R7, -(CRaRb)mNR1R7, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR7, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR7 또는 -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOR8이거나; 또는 동일한 탄소 원자상의 임의의 두 R3 또는 R4 기는 함께 옥소를 형성하고;
R5는 R7, -(CRaRb)m-(CRaRb)m-R7, 또는 -(-L3-(CRaRb)r-L3-R7이고, 여기서, 임의의 두 인접한 -(CRaRb)m 또는 (CRaRb)r 기의 탄소 원자는 함께 이중 결합 (-(C(Ra)=(C(Ra)-) 또는 삼중 결합 (-C≡C-)을 형성할 수 있으며;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬이고, 이중 임의의 것은 R7 또는 -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있으며;
각각의 R7은 독립적으로 R10; 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 중에서 선택된 고리 부분이고, 상기 고리 부분은 R10으로 임의로 (단일 또는 다중) 치환되거나; 또는 탄소 원자가 2개의 R7 기를 갖는 경우 상기 2개의 R7 기는 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하거나, 또는 함께 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 중에서 선택된 고리 부분을 형성하고, 여기에서 상기 고리 부분은 R10으로 임의로 단일 또는 다중 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R1 또는 -(-L3-(CRaRb)r-)s-L3-R1이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -(CRaRb)mOH, -(CRaRb)mOR8, -(CRaRb)mCN, -(CRaRb)mNH(C=NH)NH2, -(CRaRb)mNR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mC(O)R8, -(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mC(O)NR1R8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mNR1C(O)R8, -(CRaRb)mC(O)NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mSR8 , -(CRaRb)mS(O)R8, -(CRaRb)mS(O)2R8, -(CRaRb)mS(O)2NR1R8 또는 -(CRaRb)mNR1S(O)2R8이며;
각각의 R31은 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, -NR41R42, 또는 알콕시이고;
각각의 R40은 독립적으로 H, R7, R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있는 알킬이거나, 또는 R40과 R1은 이들이 결합된 N 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하며;
각각의 R41 및 R42는 독립적으로 R40, -(CHR40)n-C(O)O-R40, -(CHR40)n-C(O)-R40, -(CH2)n-N(R1)(R7), 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있거나; 또는 임의의 두 R41 및 R42는 이들이 결합된 N 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하며;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 (임의의 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬은 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있음), -(CHR40)mC(O)OR40, -(CHR40)mOR40, -(CHR40)mSR40, -(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)-(CHR40)mC(O)OR40, 또는 -(CHR40)m-S-S-R40이거나; 또는 임의의 두 Ra 및 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자(들)과 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R1과 Ra 또는 Rb 중 어느 하나는 이들이 결합된 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
L2는 독립적으로, 화학식 I-R 또는 I-S의 구조의 근위에서부터 원위 단부로, 존재하지 않거나, -O-, -OC(O)-, -NR1-, -C(O)NR1-, -N(R1)-C(O)-, -S(O2)-, -S(O)-, -S-, -C(O)- 또는 -S(O2)-N(R1)-이고;
각각의 L3은 독립적으로 존재하지 않거나, -O-, 또는 -N(R1)-이며;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각의 n은 독립적으로 0 또는 1 또는 2이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 R은 독립적으로 2, 3, 또는 4이고;
각각의 s는 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 I-R의 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체, 거울상이성질체, 염, 동위원소, 전구약물, 수화물 또는 용매화물을 가진다. 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 I-S의 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체, 거울상이성질체, 염, 동위원소, 전구약물, 수화물 또는 용매화물을 가진다.
특정 실시양태에서, 화합물은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 A가 하나 이상의 R4로 임의로 치환된 피리미디닐인 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 대표적인 화합물은 하기 구조의 화합물을 포함한다 (여기에서 은 화합물의 R 및 S 형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017011803038-pct00008
특정 실시양태에서, 본 발명은 A가 하나 이상의 R4로 임의로 치환된 피리디닐인 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 대표적인 화합물은 하기 구조의 화합물을 포함한다 (여기에서 은 화합물의 R 및 S 형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017011803038-pct00010
Figure 112017011803038-pct00011
특정 실시양태에서, 본 발명은 A가 하나 이상의 R4로 임의로 치환된 피리다지닐인 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 대표적인 화합물은 하기 구조의 화합물을 포함한다 (여기에서 은 화합물의 R 및 S 형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017011803038-pct00013
특정 실시양태에서, 본 발명은 A가 하나 이상의 R4로 임의로 치환된 피라지닐인 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 대표적인 화합물은 하기 구조의 화합물을 포함한다 (여기에서 은 화합물의 R 및 S 형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017011803038-pct00015
특정 실시양태에서, 본 발명은 B가 피리미디닐, 피라졸릴, 피리디닐 또는 인돌릴인 구조 I-R/S (1)-(5)의 각각의 화합물을 제공하고, 추가 실시양태에서, 본 발명은 B 기가 다음과 같은 구조 I-R/S (1)-(5)의 각각의 화합물을 제공한다:
Figure 112017011803038-pct00016
특정 실시양태에서, 본 발명은 B 기가 페닐인 구조 I-R/S (1)-(5)의 각각의 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 대표적인 화합물은 하기 구조의 화합물을 포함한다 (여기에서 은 화합물의 R 및 S 형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017011803038-pct00018
Figure 112017011803038-pct00019
Figure 112017011803038-pct00020
특정 실시양태에서, 본 발명은 n이 0 또는 1인 구조 I-R/S (7)-(9)의 각각의 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 대표적인 화합물은 하기 구조의 화합물을 포함한다 (여기에서 은 화합물의 R 및 S 형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017011803038-pct00022
Figure 112017011803038-pct00023
Figure 112017011803038-pct00024
특정 실시양태에서, 본 발명은 B 기가 티오페닐인 구조 I-R/S (1)-(3)의 각각의 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 대표적인 화합물은 하기 구조의 화합물을 포함한다 (여기에서 은 화합물의 R 및 S 형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017011803038-pct00026
Figure 112017011803038-pct00027
Figure 112017011803038-pct00028
특정 실시양태에서, 본 발명은 B 기가 티오펜-2-일인 구조 I-R/S (13)-(15)의 각각의 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 대표적인 화합물은 하기 구조의 화합물을 포함한다 (여기에서 은 화합물의 R 및 S 형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017011803038-pct00030
Figure 112017011803038-pct00031
Figure 112017011803038-pct00032
특정 실시양태에서, 본 발명은 n이 0 또는 1인 구조 I-R/S (16)-(18)의 각각의 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 대표적인 화합물은 하기 구조의 화합물을 포함한다 (여기에서 은 화합물의 R 및 S 형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017011803038-pct00034
Figure 112017011803038-pct00035
Figure 112017011803038-pct00036
특정 실시양태에서, 본 발명은 C 기가 비방향족 카보사이클릴인 구조 I-R/S (1)-(21)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 C 기가 사이클로알킬인 구조 I-R/S (1)-(21)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 C 기가 사이클로알케닐인 구조 I-R/S (1)-(21)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 C 기가 비방향족 카보사이클릴알킬인 구조 I-R/S (1)-(21)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 C 기가 사이클로알킬알킬인 구조 I-R/S (1)-(21)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 C 기가 사이클로알케닐알킬인 구조 I-R/S (1)-(21)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 C 기가 다음과 같은 구조 I-R/S (1)-(21)의 각각의 화합물을 제공한다:
Figure 112017011803038-pct00037
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조 I-R/S (22)-(23)의 화합물을 제공한다:
Figure 112017011803038-pct00038
Figure 112017011803038-pct00039
특정 실시양태에서, 본 발명은 R1이 H인 구조 I-R/S (1)-(23)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R4가 H인 구조 I-R/S (1)-(23)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 q가 0인 구조 I-R/S (1)-(23)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 q가 1, 2 또는 3인 구조 I-R/S (1)-(23)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 q가 1인 구조 I-R/S (1)-(23)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고, R5는 -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R7 또는 -(-L3-(CRaRb)r-)s-L3-R7인 구조 I-R/S(1)-(23)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고, R5는 R7인 구조 I-R/S(1)-(23)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고, R5는 R7이며, R7은 할로, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, -(CRaRb)mOH, -(CRaRb)mOR8, -(CRaRb)mCN, -(CRaRb)mNH(C=NH)NH2, -(CRaRb)mNR1R8 , -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mC(O)R8, -(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mC(O)NR1R8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mC(O)OR8, --(CRaRb)mNR1C(O)R8, -(CRaRb)mC(O)NR1R8, -(CRaRb)mSR8 , -(CRaRb)mS(O)R8, -(CRaRb)mS(O)2R8, -(CRaRb)mS(O)2NR1R8, -(CRaRb)mNR1S(O)2R8인 구조 I-R/S(1)-(23)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고, R5는 R7이며, R7은 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 중에서 선택된 고리 부분이고, 상기 고리 부분은 할로, -OH, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 퍼할로알킬로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 구조 I-R/S(1)-(23)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고, R5는 R7이며, R7은 알킬로 일치환된 사이클로알킬 중에서 선택된 고리 부분인 구조 I-R/S(1)-(23)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고, R5는 R7이며, R7은 선형 C3- 6알킬로 일치환된 사이클로알킬 중에서 선택된 고리 부분인 구조 I-R/S(1)-(23)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고, R3은 할로, 알킬, R31로 치환된 알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, -OH, -OR7, -CN, -NO2, -NR1R7, -C(O)R7, -C(O)NR1R7, -NR1C(O)R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -OS(O)2R7, -S(O)2NR1R7, -NR1S(O)2R7, -(CRaRb)mNR1R7, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR7, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR7 또는 -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOR8인 구조 I-R/S(1)-(23)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고, R3은 알킬인 구조 I-R/S(1)-(23)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고, R3은 t-부틸인 구조 I-R/S(1)-(23)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조 I-R/S (24)-(25)의 화합물을 제공한다:
Figure 112017011803038-pct00040
Figure 112017011803038-pct00041
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조 I-R/S (26)-(27)의 화합물을 제공한다:
Figure 112017011803038-pct00042
Figure 112017011803038-pct00043
특정 실시양태에서, 본 발명은 도시된 각 알킬이 직쇄 또는 분지 알킬, 일부 실시양태에서 C1-C8 직쇄 또는 분지 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸 또는 t-부틸인 구조 I-R/S(24)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -OH인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)(CRaRb)mCOOR8인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)SO2R7인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -NHCH2COOH인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -NH(CHRb)COOH이고, 여기서 Rb는 R7로 임의로 치환된 알킬, -(CHR40)mOR40, -(CHR40)mSR40, -(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)OR40 또는 -(CHR40)m-S-S-R40인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -NH(CRaRb)mCOOH이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, R7로 임의로 치환된 알킬, -(CHR40)mOR40, -(CHR40)mSR40, -(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)m-NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)-(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)OR40 또는 -(CHR40)m-S-S-R40인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -NR1(CHRb)mCOOH이고, 여기서 R1 및 Rb는 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -NR1(CRaRb)mCOOH이고, 여기서 R1과 Rb 중 하나는 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -NR1(CRaRb)mCOOH이고, 여기서 임의의 두 Ra 및 Rb는 이들이 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하는 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -NH(CRaRb)mCOOH이고, 여기서 Ra 및 Rb 중 하나는 H이고 다른 Ra 및 Rb는 R7로 치환된 아릴인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -NR1(CRaRb)mCOOH이고, m은 2이며, R1은 수소이고, Ra 및 Rb는 각 경우 수소이고, R8은 수소인:
Figure 112017011803038-pct00044
구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -NR1(CRaRb)mCOOH이고, m은 1이며, R1, Rb 및 R8은 수소인:
Figure 112017011803038-pct00045
구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -NR1(CRaRb)mCOOH이고, m은 2이며, 단일 Ra (즉 두개 중 하나)는 수소이고, Rb는 각 경우 수소이며, R8은 수소인:
Figure 112017011803038-pct00046
구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 R7로 임의로 치환된 알킬이며, 상기 알킬은 직쇄 및 분지 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸뿐만 아니라 사이클로알킬기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하는 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 메틸인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 각각 R7로 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴알킬인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 헤테로사이클, 예컨대 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸리닐, 헥사하이드로피리미디닐, 디아제파닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 인돌릴, 디하이드로인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 및 퀴나졸리닐이며, 이중 임의의 것은 R7로 임의로 치환될 수 있는 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 각각 R7로 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 아릴 또는 아르알킬, 예컨대 페닐 또는 벤질인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 R7로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 하이드록실로 치환된 페닐 또는 벤질인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -CH(OH)C6H5인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -(CHR40)mC(O)OR40인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -(CH2)mC(O)OH인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -(CHR40)mOR40인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -(CH2)mOH인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -CH2OH인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -(CHR40)mSR40인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -(CH2)mSR40이며, 상기 R40은 H 또는 알킬인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -(CHR40)mNR41R42인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -(CH2)mNR41R42인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -(CHR40)mC(O)NR41R42인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -(CH2)mC(O)NR41R42인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -CH2C(O)NH2 또는 -CH2CH2C(O)NH2인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mNR41R42인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -(CH2)mC(O)N(R1)(CH2)mNR41R42인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)NR41R42인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -(CH2)mC(O)N(R1)(CH2)mC(O)NR41R42인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)OR40인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -(CH2)mC(O)N(R1)(CH2)mC(O)OR40인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra는 -(CHR40)m-S-S-R40인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra 기 내의 R1, R40, R41 및 R42는 수소인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra 기 내의 m은 1인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-b) 또는 (R2-c)이고, 여기서 Ra 기 내의 m은 2인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)(CRaRb)mCOOR8이고, 여기서 m은 1이며, R8은 수소이고, Rb는 수소이며, R1 및 Ra는 이들이 결합된 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는:
Figure 112017011803038-pct00047
구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)(CRaRb)mCOOR8이고, 여기서 m은 2이며, R8은 수소이고, 제2 (CRaRb) 기의 Rb는 수소이며, R1 및 제2 (CRaRb) 기의 Ra는 이들이 결합된 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는:
Figure 112017011803038-pct00048
구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-d) 또는 (R2-e)이고, 여기서 R1 및 Ra는 이들이 결합된 원자와 함께 아제티디닐, 피롤린디닐 또는 피페리디닐을 형성하며, 이들은 각각 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 대표적인 화합물은 R2가 다음과 같은 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 포함한다:
Figure 112017011803038-pct00049
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 N(R1)(R42)인:
Figure 112017011803038-pct00050
구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-f)이고, 여기서 R41 및 R42는 독립적으로 R40, -(CHR40)n-C(O)OR40, -(CHR40)n-C(O)R40, -(CH2)nN(R1)(R7), 아릴 또는 헤테로아릴이며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-f)이고, 여기서 R41은 수소이며, R42는 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 알킬인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-f)이고, 여기서 R41은 수소이며, R42는 -(CHR40)nC(O)OR40인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-f)이고, 여기서 R41은 수소이며, R42는 -(CHR40)nC(O)R40인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-f)이고, 여기서 R41은 수소이며, R42는 -(CH2)nN(R1)(R7)인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-f)이고, 여기서 R41은 수소이며, R42는 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 아릴인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-f)이고, 여기서 R41은 수소이며, R42는 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 헤테로아릴인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-f)이고, 여기서 R41 및 R42는 이들이 결합된 N 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하는 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-f)이고, 여기서 R41 및 R42는 이들이 결합된 N 원자와 함께 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸리닐, 헥사하이드로피리미디닐, 디아제파닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐을 형성하며, 이중 임의의 것은 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있는 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)(CRaRb)mCON(R1)(R40)인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)(CRaRb)mCON(R1)(R40)이고, 여기서 m은 1이며, Rb는 수소이고, R1 및 Ra는 이들이 결합된 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는:
Figure 112017011803038-pct00051
구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)(CRaRb)mCON(R1)(R40)이고, 여기서 m은 2이며, 제2 (CRaRb) 기의 Rb는 수소이고, R1 및 제2 (CRaRb) 기의 Ra는 이들이 결합된 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는:
Figure 112017011803038-pct00052
구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (R2-h)이고, 여기서 R1 및 Ra는 이들이 결합된 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 아제티디닐, 피롤린디닐, 피페리디닐을 형성하는 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 대표적인 화합물은 R2가 다음과 같은 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 포함한다:
Figure 112017011803038-pct00053
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)(CRaRb)mN(R1)C(O)O(R8)인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)(CRaRb)mN(R1)(R7)인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)(CRaRb)mCON(R1)헤테로사이클릴인 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)(CRaRb)m-헤테로사이클릴이고, 여기서 헤테로사이클릴은 R7로 임의로 치환될 수 있는 구조 I-R/S(1)-(27)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제2 약제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 특정 실시양태에서, 제2 약제는 GLP-1 작용제 또는 DPPIV 억제제이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제2 약제를 포함하는 약학 조합물을 제공한다. 다양한 상기 실시양태에서, 제2 약제는 글루카곤 수용체, GIP 수용체, GLP-2 수용체, 또는 PTH 수용체, 또는 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 수용체의 작용제 또는 조절제이다. 다양한 상기 실시양태에서, 제2 약제는 엑세나티드, 리라글루티드, 타스포글루티드, 알비글루티드 또는 릭시세나티드 또는 다른 인슐린 조절 펩티드이다. 다양한 상기 실시양태에서, 제2 약제는 DPPIV 억제제, 예를 들어 시타글립틴이다. 다양한 상기 실시양태에서, 제2 약제는 II형 당뇨병의 치료에 대해 의학적으로 요구된다. 다양한 실시양태에서, 제2 약제는 나트륨-글루코스 공-수송체(SGLT) 억제제, 예를 들어 다파글리플로진, 에파글리플로진 또는 카나글리플로진을 포함한 SGLT1 및/또는 SGLT2 억제제이다. 다양한 상기 실시양태에서, 제2 약제는 비구아니드, 예를 들어 메트포르민, 설포닐우레아, 예를 들어 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드, 및 글리메피리드, 메글리티니드, 예를 들어 레파글리니드 및 마테글리니드, 티아졸리딘디온, 예를 들어 피오글리타존 및 로시글리타존, α-글루코시다제 억제제, 예를 들어 아카르보스 및 미글리톨, 담즙산 제거제, 예를 들어 콜레세벨람, 및/또는 도파민-2 작용제, 예를 들어 브로모크립틴이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제2 약제를 포함하고 상기 제2 약제는 메트포르민인 약학 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제2 약제를 포함하고 상기 제2 약제는 시타글립틴인 약학 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 상기 수용체를 유효량의 본 발명의 화합물, 약학 조성물 또는 약학 조합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 글루카곤-유사 펩티드 1의 활성화, 강화 또는 작용화 방법이 제공된다.
추가의 실시양태에서, GLP-1 수용체를 유효량의 본 발명의 화합물 및 GLP-1 펩티드 GLP-1(9-36) 및 GLP-1(7-36), 약학 조성물 또는 약학 조합물과 접촉시킴으로써 상기 수용체를 활성화 또는 작용화시키는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 GLP-1 수용체는 살아있는 포유동물내에 배치되고; 특정 실시양태에서 포유동물은 인간이다.
특정 실시양태에서, GLP-1 수용체의 활성화, 강화 또는 작용화가 의학적으로 요구되는 대상에게 유효량의 본 발명의 화합물을 상기 환자에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도 및 지속기간 동안 투여함으로써 상기 대상의 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 추가 실시양태에서, GLP-1 수용체의 활성화, 강화 또는 작용화가 의학적으로 요구되는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 상기 환자에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도 및 지속기간 동안 투여함으로써 상기 환자의 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 질병은 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과잉 식욕, 포만감 부족, 또는 대사 질환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상은 환자 또는 인간이다. 특정 실시양태에서, 인간은 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과잉 식욕, 포만감 부족, 및 대사 질환으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 질병 또는 상태를 앓고 있거나, 또는 이의 발병 위험이 있다. 상기 특정 실시양태에서, 상기 질병은 I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 더욱 충분히 예시되는 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함한 특정 화합물의 합성 방법을 제공한다. 다른 특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 예시되는 바와 같은 상기 합성 방법과 관련된 특정 중간체 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, GLP-1 수용체의 활성화 또는 억제가 의학적으로 요구되는 질환 또는 질병의 치료에 적합한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 질병은 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과잉 식욕, 포만감 부족, 및 대사 질환을 포함한다. 바람직하게 상기 질병은 I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병이다.
특정 실시양태에서, 방법은 대상에게 비구아니드, 펩티드 GLP-1 작용제 및 DPPIV 억제제의 그룹 중에서 선택되는 제2 약제를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기에서 약제는 약학 조성물 또는 제2 약학 조성물의 성분이다. 상기 특정 실시양태에서, 제2 약제는 메트포르민, 엑세나티드 또는 시타글립틴일 수 있다.
명세서 및 청구범위에 사용되는 바와 같은 "하나의" 및 "상기"의 단수형들은 문맥상 달리 명백히 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
용어 "포함하는", "함유하는", "가지는", "~로 구성되는"은 본원에 사용된 바와 같이 제한없는 용어이며 추가 요소 또는 구성 요소의 존재를 배제하지 않는다. 청구항 요소에서, "포함하는", "함유하는", "가지는" 또는 "~로 구성되는"이란 형태들의 사용은, 포함되거나, 갖거나, 구성되거나, 또는 구성하는 어떤 요소든 반드시 상기 단어를 함유하는 절의 주제에 의해 포함되는 유일한 요소는 아님을 의미한다.
본원에 사용되는, "개체"(치료 대상에서와 같이)는 포유동물 및 비-포유동물 모두를 의미한다. 포유동물은 예를 들어 인간; 비-인간 영장류, 예를 들어 유인원 및 원숭이; 소; 말; 양; 및 염소를 포함한다. 비-포유동물은 예를 들어 어류 및 조류를 포함한다.
"수용체"는 당해 분야에 널리 공지된 바와 같이, 보통 살아있는 유기체 내의 단일 고유 리간드 또는 구조적 부류의 리간드에 특이적으로 결합하는 단백질을 포함하는 생물분자 실체이며, 이때 결합은 수용체가 결합 신호를 또 다른 종류의 생물 작용에 전달하도록 하고, 예를 들어 결합 사건이 발생한 세포에 신호를 전달하여 상기 세포에서 그의 기능이 특정 방식으로 변경된다. 신호 전달의 일례는 생 세포의 세포질에서 "G-단백질"의 활성의 변경을 야기하는 리간드의 수용체 결합이다. 수용체에 결합하여 이를 신호 전달에 대해 활성화시키는 임의의 천연 또는 비천연 분자를 "작용제" 또는 "활성제"라 지칭한다. 수용체에 결합하지만, 신호 전달의 발생을 일으키지 않고 작용제의 결합 및 그의 결과적인 신호 전달을 차단할 수 있는 임의의 천연 또는 비천연 분자를 "길항제"라 지칭한다. 특정 분자는 그의 천연 리간드의 결합 부위 이외의 위치에서 수용체에 결합하며 이러한 알로스테릭 결합 분자는 상기 수용체를 강화시키거나, 활성화시키거나 또는 작용화시킬 수 있고 천연 리간드 또는 공-투여된 리간드의 효과를 증대시킬 수 있다.
용어 "GLP-1 화합물" 또는 "GLP-1 작용제" 또는 "GLP-1 활성제" 또는 "GLP-1 억제제" 또는 "GLP-1 길항제" 또는 "GLP-1 강화제" 또는 "GLP-1 조절제"는 본원에서 GLP-1 수용체와 일부 방식으로 상호작용하는 화합물들을 지칭하기 위해 사용된다. 이들은 작용제, 강화제 또는 활성화제이거나, 또는 길항제 또는 억제제일 수 있다. 본 발명의 "GLP-1 화합물"은 GLP-1 수용체 패밀리의 작용에 대해 선택적일 수 있다.
본원에 사용되는, "실질적으로"란 용어는 완전히 또는 거의 완전히를 의미한다; 예를 들어 하나의 성분이 "실질적으로 없는" 조성물은 상기 성분이 전혀 없거나 또는 조성물의 임의의 관련된 기능 특성이 미량의 존재에 의해 영향을 받지 않는 정도로 미량 함유하는 것을 의미하거나, 또는 "실질적으로 순수한" 화합물은 단지 무시할 정도의 미량의 불순물이 존재하는 것을 의미한다.
"실질적으로 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로" 순수하다는 것은 하나의 거울상이성질체의 거울상이성질체성 또는 부분입체이성질체성 풍부 수준이 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에 대해 적어도 약 80%, 및 보다 바람직하게는 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 과잉임을 의미한다.
본원의 의미 내에서 "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 질병과 관련된 증상의 경감, 또는 상기 증상의 추가적인 진행 또는 악화의 억제, 또는 상기 질병 또는 질환의 방지 또는 예방을 지칭한다.
"유효량"이란 표현은 GLP-1에 의해 매개되는 질환 또는 질병을 앓고 있는 환자에게 치료제를 제공하는데 본 발명의 화합물의 사용을 기술하기 위해 사용되는 경우 개체 조직에서 작용제로서 또는 길항제로서 GLP-1 수용체에 결합하기에 유효한 본 발명의 화합물의 양을 지칭하며, 여기에서 GLP-1은 상기 질환에 관련되고, 상기와 같은 결합은 환자에 대해 유익한 치료 효과를 발생하기에 충분한 정도로 일어난다. 유사하게, 본원에 사용되는, 본 발명의 화합물의 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 상기 질환 또는 상태와 관련된 증상을 완전히 또는 부분적으로 경감시키거나, 또는 상기 증상의 추가적인 진행 또는 악화를 정지시키거나 지연시키거나, 또는 상기 질환 또는 상태를 예방하거나 그의 방지를 제공하는 상기 화합물의 양을 지칭한다. 특히, "치료 유효량"은 GLP-1 활성의 작용제로서 작용함으로써 소기 치료 결과를 달성하기에 필요한 투여량 및 기간 동안 유효한 양을 지칭한다. 치료 유효량은 또한 치료학적으로 유익한 효과가 본 발명의 화합물의 임의의 독성 또는 유해 효과보다 더 큰 양이다. 예를 들어, GLP-1 수용체의 활성화에 의해 매개되는 질병의 치료와 관련하여, 본 발명의 GLP-1 수용체 작용제의 치료 유효량은 상기 질병을 억제하거나, 상기 질병의 진행을 완화하거나, 또는 상기 질병의 증상을 경감시키기에 충분한 양이다. 상기와 같이 치료될 수 있는 질병의 예는 비제한적으로 II형 당뇨병을 포함한다.
특정한 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 명시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체성, 라세미 형태가 의도된다. 본 발명에 사용된 화합물들은 상기 서술로부터 자명한 바와 같이 임의의 또는 모든 비대칭 원자가 임의의 풍부도로 풍부하거나 분해된 광학 이성질체를 포함할 수 있다. 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물 양자뿐만 아니라, 개별적인 광학 이성질체들을 이들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질 대응체가 실질적으로 없도록 합성할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 특정 실시양태의 범위 내에 있다.
키랄 중심의 존재로부터 발생하는 이성질체들은 "거울상이성질체"라 칭해지는 겹쳐지지 않는 이성질체들의 쌍을 포함한다. 순수한 화합물의 단일 거울상이성질체들은 광학적으로 활성이며, 즉 이들은 평면 편광면을 회전할 수 있다. 단일 거울상이성질체는 칸-잉골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 표시된다. 일단 4개 그룹의 우선 순위가 결정되면, 상기 분자를 최저 순위의 그룹이 관찰자로부터 멀리 향하도록 배향시킨다. 이어서, 하향 순위 순서의 다른 그룹들이 시계방향으로 진행하는 경우, 상기 분자를 (R)로 표시하고, 하향 순서의 다른 그룹들이 반시계방향으로 진행하는 경우, 상기 분자를 (S)로 표시한다. 반응식 14의 예에서, 칸-잉골드-프레로그 순위는 A>B>C>D이다. 최저 순위 원자, D는 관찰자로부터 멀리 배향된다.
Figure 112017011803038-pct00054
"단리된 광학 이성질체"는 동일한 식의 상응하는 광학 이성질체(들)로부터 실질적으로 정제된 화합물을 의미한다. 바람직하게, 단리된 이성질체는 적어도 약 80%, 및 바람직하게는 적어도 80% 또는 심지어 적어도 85% 순수하다. 다른 실시양태에서, 단리된 이성질체는 중량 기준으로, 적어도 90% 순수하거나 또는 적어도 98% 순수하거나, 또는 적어도 약 99% 순수하다.
순수한 거울상이성질체는 특정 방향으로 평면 편광을 회전하기 때문에, 거울상이성질체는 때때로 광학 이성질체로서 지칭된다. 광이 시계방향으로 회전하는 경우, 거울상이성질체는 우회전성에 대해서 "(+)" 또는 "d"로 표시되며, 그의 상대는 광이 반시계 방향으로 회전할 것이고, 이를 좌회전성에 대해서 "(-)" 또는 "l"이라 표시한다.
"라세미체" 및 "라세믹 혼합물"이란 용어는 보통 호환적으로 사용된다. 라세미체는 두 거울상이성질체의 동등한 혼합물이다. 라세미체는 광학적으로 활성이 아니기 때문에(즉 그의 구성 거울상이성질체들이 서로를 상쇄시키기 때문에 어느 방향으로도 평면 편광을 회전하지 않을 것이다) "(±)"로 표시한다.
아미드 결합 연결에 대한 제한된 회전(하기에 예시되는 바와 같은)의 화학적 성질(즉 C-N 결합에 대한 일부 이중 결합 특성을 제공하는 공명)으로 인해 별도의 회전이성질체 종들이 관찰가능하며, 심지어 일부 상황하에서는 상기와 같은 종들을 단리시키는 것이 가능한 것으로 이해된다(예를 하기에 도시한다). 상기 아미드 질소상의 입체적 벌크 또는 치환체를 포함한 특정 구조 요소들이, 하나의 화합물이 단일의 안정한 회전이성질체로서 단리될 수 있고 상기 이성질체로서 무한정 존재할 수 있을 정도로, 상기 회전이성질체의 안정성을 증대시킬 수 있음이 또한 이해된다. 따라서 본 발명은 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과잉 식욕, 포만감 부족, 또는 대사 질환의 치료에 생물학적으로 활성인 본 발명의 화합물의 임의의 가능한 안정한 회전이성질체들을 포함한다.
Figure 112017011803038-pct00055
청구범위 내에 포함된 모든 구조들은 "화학적으로 가능하며", 이는 청구범위에 의해 인용된 임의의 치환체들의 임의의 조합 또는 하위조합에 의해 서술된 구조가, 구조 화학의 법칙에 의해서 및 실험에 의해서 측정될 수 있는 적어도 일부의 안정성으로 물리적으로 존재할 수 있음을 의미한다. 화학적으로 가능하지 않은 구조는 청구된 화합물 세트 내에 있지 않다. 또한, 서술된 원자들의 동위원소(예를 들어 수소의 경우에 중수소 및 삼중수소)도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 본원에서 하나 이상의 수소 원자를 가지는 화합물의 표기는 하나 이상의 위치에서 중수소(또는 삼중수소)로 대체된 이러한 수소 원자를 가지는 화합물을 포함하고자 하는 것으로 이해하여야 한다. 이러한 "중수소화 화합물"은 부분적이든(즉, 모든 수소 원자가 중수소로 대체된 것은 아닌) 또는 완전한 것이든(즉, 모든 수소 원자가 중수소로 대체) 본 발명의 화합물의 범위 내에 속한다.
일반적으로, "치환된"은 유기 기 중에 포함된 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 비-수소 원자, 예를 들어 비제한적으로 할로겐(즉 F, Cl, Br 및 I); 예를 들어 하이드록실기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 옥소(카보닐)기, 카복실산, 카복실레이트 및 카복실레이트 에스테르를 포함한 카복실기와 같은 기 중의 산소 원자; 예를 들어 티올기, 알킬 및 아릴 설파이드기, 설폭사이드기, 설폰기, 설포닐기, 및 설폰아미드기와 같은 기 중의 황 원자; 예를 들어 아민, 하이드록실아민, 니트릴, 니트로기, N-옥사이드, 하이드라지드, 아지드 및 엔아민기와 같은 기 중의 질소 원자; 및 다양한 다른 기들 중 다른 헤테로원자에 대한 하나 이상의 결합에 의해 대체된 본원에 정의된 바와 같은 상기 유기 기를 지칭한다. 치환된 탄소 (또는 다른) 원자에 결합될 수 있는 치환체들의 비제한적인 예는 F, CI, Br, I, OR', OC(0)N(R')2, CN, CF3, OCF3, R', O, S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, N(R')2, SR', SOR', S02R', S02N(R')2, S03R', C(0)R', C(0)C(0)R', C(0)CH2C(0)R', C(S)R', C(0)OR', OC(0)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0- 2NHC(O)R', (CH2)0- 2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(0)R', N(R')N(R')C(0)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')S02R', N(R')S02N(R')2, N(R')C(0)OR', N(R')C(0)R', N(R')C(S)R', N(R')C(0)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(0)N(OR')R', 또는 C(=NOR')R'(여기에서 R'는 수소 또는 탄소-계 부분일 수 있으며 상기 탄소-계 부분은 자체가 추가로 치환될 수 있다)를 포함한다.
치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐기뿐만 아니라 다른 치환된 기는 또한, 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 탄소 원자 또는 헤테로원자, 예를 들어 비제한적으로 카보닐(옥소), 카복실, 에스테르, 아미드, 이미드, 우레탄, 및 우레아기 중 산소; 및 이민, 하이드록실이민, 옥심, 하이드라존, 아미딘, 구아니딘 및 니트릴 중 질소에 대한, 이중 또는 삼중 결합을 포함한 하나 이상의 결합에 의해 치환된 기들을 포함한다.
치환된 고리 기는 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기를 포함한다. 치환된 고리 기는 임의의 이용가능한 고리 위치에서 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환된 고리 기상의 2개의 치환체는 이들이 결합된 고리와 함께, 상기 두 고리가 함께 융합되도록 고리를 형성한다. 예를 들어, 벤조디옥솔릴은 페닐기 상에서 2개의 치환체에 의해 함께 형성된 융합된 고리 시스템이다.
상기와 같은 치환된 고리 기는 또한 수소 원자에 대한 결합이 탄소 원자에 대한 결합으로 치환된 고리 및 융합된 고리 시스템을 포함한다. 따라서, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기는 또한 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 알키닐기로 치환될 수 있으며, 이들은 자체가 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는, "헤테로원자"란 용어는 탄소와 공유 결합을 형성할 수 있는, 비-탄소 및 비-수소 원자를 지칭하며 다르게 제한되지 않는다. 전형적인 헤테로원자는 N, O 및 S이다. 황(S)을 언급하는 경우, 상기 황은 산화 상태를 명시하지 않는 한, 발견되는 산화 상태들 중 임의의 상태, 따라서 설폭사이드(R-S(O)-R') 및 설폰(R-S(O)2-R')를 포함한 임의의 상태로 존재할 수 있으며; 따라서 "설폰"이란 용어는 오직 황의 설폰 형태만을 포함하고; "설파이드"란 용어는 오직 황의 설파이드(R-S-R') 형태만을 포함하는 것으로 이해된다. "O, NH, NR' 및 S로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 헤테로원자", 또는 "[변수]가 O, S..."과 같은 어구들이 사용되는 경우, 이들 어구는 상기 황의 설파이드, 설폭사이드 및 설폰 산화 상태를 모두 포함하는 것으로 이해된다.
"알킬"기는 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 및 전형적으로 1 내지 12개의 탄소(C1-C12 알킬) 또는 일부의 실시양태에서, 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알킬), 또는 일부의 실시양태에서, 1 내지 4개의 탄소 원자(C1-C4 알킬)를 갖는 직쇄 및 분지된 알킬기 및 사이클로알킬기를 포함한다. 사이클로알킬기의 경우에, 상기 기는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다. 직쇄 알킬기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸기를 포함한다. 분지된 알킬기의 예는 비제한적으로 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸 및 2,2-디메틸프로필기를 포함한다. 본원에 사용되는 알킬기는 하나 이상의 추가의 치환기를 임의로 포함할 수 있다. 전형적인 치환된 알킬기는 상기 나열된 기들 중 임의의 기, 예를 들어 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐기로 1회 이상 치환될 수 있다.
"알케닐"기는 2개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합이 존재하는 것을 제외하고, 상기 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 및 사이클릭 알킬기를 포함한다. 따라서, 알케닐기는 2 내지 약 20개의 탄소 원자를 가지며, 전형적으로는 2 내지 12개의 탄소, 또는 일부 실시양태에서 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어 비제한적으로, 특히 -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -CH=CHCH2CH3, -CH=CH(CH2)2CH3, -CH=CH(CH2)3CH3, -CH=CH(CH2)4CH3, 비닐, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐 및 헥사디에닐을 포함한다.
"알키닐"기는 적어도 하나의 삼중 결합이 2개의 탄소 원자 사이에 존재하는 것을 제외하고, 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 따라서, 알키닐기는 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 및 전형적으로 2 내지 12개의 탄소, 또는 일부 실시양태에서 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어 비제한적으로, 특히 -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3), 및 -CH2C≡C(CH2CH3)을 포함한다.
"사이클로알킬"기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있는 고리 구조를 형성하는 알킬기이며, 여기에서 상기 고리는 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 완전히 불포화되고, 불포화되는 경우, 고리 중 파이-전자의 공액(conjugation)은 방향족성(aromaticity)을 생성시키지 않는다. 사이클로알킬의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬기는 3 내지 8개의 고리원을 갖는 반면, 다른 실시양태에서 고리 탄소 원자수는 3 내지 5, 3 내지 6, 또는 3 내지 7의 범위이다. 사이클로알킬기는 폴리사이클릭 사이클로알킬기, 예를 들어 비제한적으로 노르보닐, 아다만틸, 보닐, 캄페닐, 이소캄페닐, 및 카레닐기, 및 융합된 고리, 예를 들어 비제한적으로 데칼리닐 등을 추가로 포함한다. 사이클로알킬기는 또한 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 치환된 고리를 포함한다. 전형적인 치환된 사이클로알킬기는 상기 나열된 기들 중 임의의 기, 예를 들어 비제한적으로 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐기로 일치환되거나 또는 1회 이상 치환될 수 있다.
"(사이클로알킬)알킬"기(또한 "사이클로알킬알킬"로 나타낸다)는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬기에 대한 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다.
"사이클로알케닐"이란 용어는 단독으로 또는 조합으로 적어도 하나의 이중 결합이 고리 구조 중에 존재하는 사이클릭 알케닐기를 나타낸다. 사이클로알케닐기는 2개의 인접한 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 사이클로알킬기를 포함한다. 따라서 예를 들어 사이클로알케닐기는 비제한적으로 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥사디에닐기뿐만 아니라 폴리사이클릭 및/또는 가교 고리 시스템, 예를 들어 아다만틴을 포함한다.
"(사이클로알케닐)알킬"기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 사이클로알케닐기에 대한 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다.
"카보사이클릭" 및 "카보사이클릴"이란 용어는 고리의 원자들이 탄소인 고리 구조를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 카보사이클은 3 내지 8개의 고리원을 갖는 반면, 다른 실시양태에서 상기 고리 탄소 원자의 수는 4, 5, 6 또는 7이다. 카보사이클릴은 예를 들어 사이클로알킬 및 사이클로알케닐을 포함한다. 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 카보사이클릭 고리는 N 치환체만큼 많이 치환될 수 있으며, 여기에서 N은 예를 들어 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐기를 갖는 카보사이클릭 고리의 크기이다.
"(카보사이클릴)알킬"기(또한 "카보사이클릴알킬"로 나타낸다)는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 카보사이클릴에 대한 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다.
"비방향족 카보사이클릴" 또는 "비방향족 카보사이클릴알킬"은 카보사이클릴 또는 카보사이클릴알킬의 카보사이클릭 고리가 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 완전히 불포화된 카보사이클릴이고, 여기에서 불포화되는 경우, 카보사이클릭 고리 중 파이-전자의 공액은 방향족성을 생성시키지 않는 기이다.
"아릴"기는 헤테로원자를 함유하지 않는 사이클릭 방향족 탄화수소이다. 따라서 아릴기는 비제한적으로 페닐, 아줄레닐, 헵타레닐, 비페닐, 인다세닐, 플루오레닐, 펜안트레닐, 트리페닐레닐, 피레닐, 나프타세닐, 크리세닐, 비페닐레닐, 안트라세닐, 및 나프틸기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아릴기는 상기 기의 고리 부분에 6 내지 14개의 탄소를 함유한다. "아릴기"란 어구는 융합된 고리를 함유하는 기, 예를 들어 융합된 방향족-지방족 고리 시스템(예를 들어 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등)을 포함하며, 상기 고리 원자 중 하나에 결합된 다른 기, 예를 들어 비제한적으로 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오 또는 알콕시기를 갖는 치환된 아릴기를 또한 포함한다. 전형적인 치환된 아릴기는 비제한적으로 상기 나열된 기들을 포함한 기들로 치환될 수 있는, 일-치환되거나 또는 1회를 초과하여 치환된, 예를 들어 비제한적으로 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환된 페닐 또는 나프틸기일 수 있다.
"아르알킬"기는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이다. 전형적인 아르알킬기는 벤질(-CH2페닐), 페닐에틸(-CH2CH2페닐) 및 페닐에틸렌(-CH=CH페닐)기 및 융합된 (사이클로알킬아릴)알킬기, 예를 들어 4-에틸-인다닐을 포함한다. 아릴 부분 또는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분 또는 이들 모두는 다른 기, 예를 들어 비제한적으로 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오 또는 알콕시기로 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"기는 3개 이상의 고리원(이 중 하나 이상은 헤테로원자, 예를 들어 비제한적으로 N, O, S 또는 P이다)을 함유하는 방향족 및 비-방향족 고리 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴기는 3 내지 20개의 고리원을 포함하는 반면, 다른 상기 기는 3 내지 15개의 고리원, 예를 들어 5, 6 또는 7개의 고리원을 함유하는 단일 고리 시스템을 갖는다. 적어도 하나의 고리는 헤테로원자를 함유하지만, 폴리사이클릭 시스템 중의 모든 고리가 헤테로원자를 함유할 필요는 없다. 예를 들어, 디옥솔라닐 고리 및 벤즈디옥솔라닐 고리 시스템(메틸렌디옥시페닐 고리 시스템)은 모두 본 발명의 의미 내의 헤테로사이클릴기이다. C2-헤테로사이클릴로서 표시되는 헤테로사이클릴기는 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 마찬가지로 C4-헤테로사이클릴은 하나의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2개의 헤테로원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 탄소 원자의 수 + 헤테로원자의 수는 합해서 고리 원자의 총수와 같다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 융합된 방향족 및 비-방향족기를 갖는 것들을 포함한 융합된 고리 종을 포함한다. 상기 어구는 또한 헤테로원자를 함유하는 폴리사이클릭 및/또는 가교 고리 시스템, 예를 들어 비제한적으로 퀴누클리딜 및 7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄을 포함하며, 치환체, 예를 들어 비제한적으로 상기 고리원 중 하나에 결합된, 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 또는 알콕시기를 갖는 헤테로사이클릴기를 또한 포함한다. 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴기는 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴기 또는 부분적으로 또는 완전히 포화된 사이클릭기일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 비제한적으로 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸리닐, 헥사하이드로피리미디닐, 디아제파닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 인돌릴, 디하이드로인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 및 퀴나졸리닐 기를 포함한다. 헤테로사이클릴기는 치환될 수 있다. 전형적인 치환된 헤테로사이클릴기는 예를 들어 비제한적으로, 상기 나열된 것들과 같은 치환체, 예를 들어 비제한적으로 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오 및 알콕시기로 1, 2, 3, 4, 5, 6 이상-치환된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는, 일-치환되거나 또는 1회 초과하여 치환된 고리일 수 있으며, 상기 헤테로사이클의 동일한 탄소 원자상의 2개의 치환체의 경우 옥소(=O) 및 티옥소(=S)를 포함한다.
"헤테로아릴"기는 5개 이상의 고리원(이 중 하나 이상은 헤테로원자, 예를 들어 비제한적으로 N, O 및 S이다)을 함유하는 방향족 고리 부분이다. C2-헤테로아릴로서 표시되는 헤테로아릴기는 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 마찬가지로 C4-헤테로아릴은 하나의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2개의 헤테로원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 탄소 원자의 수 + 헤테로원자의 수는 합해서 고리 원자의 총수와 같다. 헤테로아릴기는 비제한적으로 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 피라지닐, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 및 퀴나졸리닐 기를 포함한다. "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴기"란 용어는 융합된 고리 화합물, 예를 들어 적어도 하나의 고리가 방향족인, 그러나 반드시 모든 고리가 방향족인 것은 아닌 상기 고리 화합물, 예를 들어 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 인돌릴 및 2,3-디하이드로 인돌릴을 포함한다. 상기 용어는 또한 상기 고리원들 중 하나에 결합된 다른 기, 예를 들어 비제한적으로 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오 또는 알콕시기를 갖는 헤테로아릴기를 포함한다. 전형적인 치환된 헤테로아릴기는 상기에 나열된 것들과 같은 기들로 1회 이상 치환될 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴기의 추가적인 예는 비제한적으로 페닐, 비페닐, 인데닐, 나프틸(1-나프틸, 2-나프틸), N-하이드록시테트라졸릴, N-하이드록시트리아졸릴, N-하이드록시이미다졸릴, 안트라세닐(1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 3-안트라세닐), 티오페닐(2-티에닐, 3-티에닐), 푸릴(2-푸릴, 3-푸릴), 인돌릴, 옥사디아졸릴(1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴), 이속사졸릴, 퀴나졸리닐, 플루오레닐, 크산테닐, 이소인다닐, 벤즈하이드릴, 아크리디닐, 티아졸릴, 피롤릴(2-피롤릴), 피라졸릴(3-피라졸릴), 이미다졸릴(1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 트리아졸릴(1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일), 옥사졸릴(2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 티아졸릴(2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미디닐(2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피라지닐, 피리다지닐(3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐), 프라졸로[1,5-α]피리디닐, 퀴놀릴(2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴(1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 벤조[b]푸라닐(2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐, 4-벤조[b]푸라닐, 5-벤조[b]푸라닐, 6-벤조[b]푸라닐, 7-벤조[b]푸라닐), 이소벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐(2-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 3-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 4-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 5-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 6-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 7-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 벤조[b]티오페닐 (2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐, 7-벤조[b]티오페닐), 2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐, (2-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 3-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 4-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 5-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 6-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 7-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 인돌릴(1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 인다졸(1-인다졸릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 7-인다졸릴), 벤즈이미다졸릴(1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 6-벤즈이미다졸릴, 7-벤즈이미다졸릴, 8-벤즈이미다졸릴), 벤족사졸릴(1-벤족사졸릴, 2-벤족사졸릴), 벤조티아졸릴(1-벤조티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴), 벤조[d]이속사졸릴, 카바졸릴(1-카바졸릴, 2-카바졸릴, 3-카바졸릴, 4-카바졸릴), 5H-디벤즈[b,f]아제핀(5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일), 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀(10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일) 등을 포함한다.
헤테로사이클릴알킬기는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴기에 대한 결합으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이다. 전형적인 헤테로사이클릴 알킬기는 비제한적으로 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-2-일 메틸(α-피콜릴), 피리딘-3-일 메틸(β-피콜릴), 피리딘-4-일 메틸(γ-피콜릴), 테트라하이드로푸란-2-일 에틸, 및 인돌-2-일 프로필을 포함한다. 헤테로사이클릴알킬기는 헤테로사이클릴 부분, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분, 또는 상기 두 부분 모두 상에서 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"기는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기에 대한 결합으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이다. 헤테로아릴알킬기는 헤테로아릴 부분, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분, 또는 상기 두 부분 모두 상에서 치환될 수 있다.
본원에 사용되는, "고리 시스템"이란 용어는, 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화되거나, 또는 방향족일 수 있는, 비-고리 기 또는 다른 고리 시스템, 또는 상기 둘 모두로 치환될 수 있는 1, 2, 3 또는 그 이상의 고리를 포함하는 부분을 의미하며, 상기 고리 시스템이 하나 초과의 고리를 포함하는 경우, 상기 고리들은 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로사이클릭일 수 있다. "스피로사이클릭"은 당해 분야에 주지인 같이, 2개의 고리가 단일 4면체 탄소 원자에서 융합되는 구조의 부류를 의미한다.
본원에 사용되는, "모노사이클릭, 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 또는 부분 방향족 고리"란 용어는 4n+2 파이 전자를 갖는 불포화된 고리 또는 그의 부분적으로 환원된(수소화된) 형태를 포함하는 고리 시스템을 지칭한다. 상기 방향족 또는 부분 방향족 고리는, 자체가 방향족 또는 부분 방향족이 아닌 추가의 융합, 가교 또는 스피로 고리를 포함할 수 있다. 예를 들어, 나프탈렌 및 테트라하이드로나프탈렌은 둘 다 본 발명의 의미 내의 "모노사이클릭, 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 또는 부분 방향족 고리"이다. 또한, 예를 들어 벤조-[2.2.2]-비사이클로옥탄은 또한, 가교된 비사이클릭 시스템에 융합된 페닐 고리를 함유하는, 본 발명의 의미 내의 "모노사이클릭, 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 또는 부분 방향족 고리"이다. 완전히 포화된 고리는 상기 중에 이중 결합을 갖지 않으며 본 발명의 의미 내의 헤테로원자의 존재에 따라 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이다.
2개의 "R"기가 함께 결합하거나 또는 함께 고리를 형성한다고 할 때, 이는 이들이 결합되는 탄소 원자 또는 비-탄소 원자(예를 들어 질소 원자)와 함께 고리 시스템을 형성할 수 있음을 의미한다. 일반적으로, 이들은 서로 결합하여 3- 내지 7-원 고리, 또는 5- 내지 7-원 고리를 형성한다. 비제한적인 구체적인 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피리디닐이다.
"알콕시"란 용어는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬기를 포함하여, 알킬기에 결합된 산소 원자를 지칭한다. 선형 알콕시기의 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시 n-노닐옥시 등을 포함한다. 분지된 알콕시의 예는 비제한적으로 이소-프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜틸옥시, 이소헥실옥시 등을 포함한다. 사이클릭 알콕시의 예는 비제한적으로 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다.
"아릴옥시" 및 "아릴알콕시"란 용어는 각각 산소 원자에 결합된 아릴기 및 알킬 부분의 산소 원자에 결합된 아르알킬기를 지칭한다. 예로서 비제한적으로 페녹시, 나프틸옥시 및 벤질옥시가 포함된다.
본원에 사용되는, "아실"기란 용어는 카보닐 탄소 원자를 통해 결합되는, 카보닐 부분을 함유하는 기를 지칭한다. 상기 카보닐 탄소 원자는 또한 또 다른 탄소 원자(이는 알킬, 아릴, 아르알킬 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬기 등의 부분일 수 있다)에 결합된다. 카보닐 탄소 원자가 수소에 결합된 특별한 경우에, 상기 기는 "포르밀"기이며, 이는 본 발명에 용어가 정의된 바와 같은 아실기이다. 아실기는 상기 카보닐기에 결합된 0 내지 약 12 내지 20개의 추가적인 탄소 원자를 포함할 수 있다. 아실기는 본 발명의 의미내에 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 아크릴로일기는 아실기의 일례이다. 아실기는 또한 본 발명의 의미내의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 니코티노일기(피리딜-3-카보닐)는 본 발명의 의미내의 아실기의 일례이다. 다른 예는 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 피리딜아세틸, 신나모일 및 아크릴로일기 등을 포함한다. 상기 카보닐 탄소 원자에 결합된 탄소 원자를 함유하는 기가 할로겐을 함유하는 경우에, 이 기는 "할로아실"기로 지칭된다. 일례는 트리플루오로아세틸기이다.
"아민"이란 용어는 예를 들어 화학식 N(기)3(여기에서 각각의 기는 독립적으로 H 또는 비-H, 예를 들어 알킬, 아릴 등일 수 있다)를 갖는 1차, 2차 및 3차 아민을 포함한다. 아민은 비제한적으로 R-NH2, 예를 들어 알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민; R2NH(여기에서 각각의 R은 독립적으로 선택된다), 예를 들어 디알킬아민, 디아릴아민, 아르알킬아민, 헤테로사이클릴아민 등; 및 R3N(여기에서 각각의 R은 독립적으로 선택된다), 예를 들어 트리알킬아민, 디알킬아릴아민, 알킬디아릴아민, 트리아릴아민 등을 포함한다. "아민"이란 용어는 또한 본원에 사용되는, 암모늄 이온을 포함한다.
"아미노"기는 -NH2, -NHR, -NR2, -NR3 + 형태의 치환체이며, 여기에서 각각의 R은 독립적으로 선택되고, 각각의 양자화된 형태이다. 따라서, 아미노기로 치환된 임의의 화합물은 아민으로 볼 수 있다.
"암모늄" 이온은 치환되지 않은 암모늄 이온 NH4 +를 포함하나, 달리 명시되지 않는 한, 상기는 또한 임의의 양자화 또는 4급화된 형태의 아민을 포함한다. 따라서, 트리메틸암모늄 하이드로클로라이드 및 테트라메틸암모늄 클로라이드는 본 발명의 의미내에서 암모늄 이온이고 아민이다.
"아미드"(또는 "아미도")란 용어는 C- 및 N-아미드기, 즉 각각 -C(O)NR2 및 -NRC(O)R기를 포함한다. 따라서 아미드기는 비제한적으로 카바모일기(-C(O)NH2) 및 포름아미드기(-NHC(O)H)를 포함한다. "카복사미도"기는 화학식 C(O)NR2의 기이며, 여기에서 R은 H, 알킬, 아릴 등일 수 있다.
"카보닐"이란 용어는 -C(O)-기를 지칭한다.
"할로", "할로겐", 및 "할라이드"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"퍼할로알킬"이란 용어는 수소 원자가 모두 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 지칭한다. 퍼할로알킬기는 비제한적으로 -CF3 및 -C(CF3)3를 포함한다. "할로알킬"이란 용어는 일부 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되나 모든 수소 원자가 반드시 할로겐 원자로 치환될 필요는 없는 알킬기를 지칭한다. 할로알킬기는 비제한적으로 -CHF2 및 -CH2F를 포함한다.
"퍼할로알콕시"란 용어는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 지칭한다. 퍼할로알콕시기는 비제한적으로 -OCF3 및 -OC(CF3)3를 포함한다. "할로알콕시"란 용어는 일부 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환된, 그러나 모든 수소 원자가 반드시 할로겐 원자로 치환될 필요는 없는 알콕시기를 지칭한다. 할로알콕시기는 비제한적으로 -OCHF2 및 -OCH2F를 포함한다.
당해 분야에 널리 공지된 "염"은 대이온과 함께 이온 형태의 유기 화합물, 예를 들어 카복실산, 설폰산, 또는 아민을 포함한다. 예를 들어, 음이온 형태의 산은 양이온, 예를 들어 금속 양이온, 예를 들어 나트륨, 칼륨 등과; NH4 + 또는 다양한 아민의 양이온과 같은 암모늄염, 예를 들어 테트라알킬 암모늄염, 예를 들어 테트라메틸암모늄, 또는 다른 양이온, 예를 들어 트리메틸설포늄 등과 염을 형성할 수 있다. "약학적으로 허용가능한" 또는 "약물학적으로 허용가능한" 염은 인간 소비에 대해 승인된 이온으로부터 형성된 염이며, 일반적으로 무독성이며, 예를 들어 클로라이드염 또는 나트륨염이다. "양쪽성이온"은 적어도 2개의 이온화 가능한 그룹, 즉 음이온을 형성하는 하나 및 양이온을 형성하는 다른 하나(이들은 서로 균형을 이루는 작용을 한다)를 갖는 분자 중에 형성될 수 있는 바와 같은 분자내 염이다. 예를 들어, 글리신과 같은 아미노산은 양쪽성이온 형태로 존재할 수 있다. "양쪽성이온"은 본 발명의 의미내의 염이다. 본 발명의 화합물은 염의 형태를 취할 수 있다. "염"이란 용어는 본 발명의 화합물들인 유리산 또는 유리염기의 부가염을 포함한다. 염은 "약학적으로 허용가능한 염"일 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 약학 용도에 유용성을 제공하는 범위내의 독성 프로파일을 갖는 염을 지칭한다. 그렇긴 하지만, 약학적으로 허용될 수 없는 염은 본 발명의 실시에 유용성을 갖는, 예를 들어 본 발명의 화합물의 합성, 정제 또는 제형화의 공정에 유용성을 갖는 높은 결정도와 같은 성질을 가질 수 있다.
적합한 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조할 수 있다. 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 카본산, 황산 및 인산을 포함한다. 적합한 유기산은 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭, 카복실산 및 설폰산 부류의 유기산 중에서 선택될 수 있으며, 이들의 예는 포름산 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 포함한다. 약학적으로 허용될 수 없는 산 부가염은 예를 들어 퍼클로레이트 및 테트라플루오로보레이트를 포함한다.
본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 예를 들어 금속염, 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이금속염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 또한 염기성 아민, 예를 들어 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기염을 포함한다. 약학적으로 허용될 수 없는 염기 부가염의 예는 리튬염 및 시아네이트염을 포함한다. 약학적으로 허용될 수 없는 염은 약제로서 일반적으로 유용하지 않지만, 예를 들어 재결정화에 의한 정제에서, 예를 들어 화학식 I 화합물의 합성에 중간체로서 유용할 수 있다. 이들 염은 모두, 예를 들어 적합한 산 또는 염기를 화학식 I에 따른 화합물과 반응시킴으로써 화학식 I에 따른 상응하는 화합물로부터 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 무독성 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가염을 지칭하며, 예를 들어 문헌[Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs(1986), Int J. Pharm ., 33, 201-217](본원에 참고로 원용된다)을 참조한다.
"수화물"은 조성물에서 물 분자와 함께 존재하는 화합물이다. 상기 조성물은 화학량론적 양의 물, 예를 들어 일수화물 또는 이수화물을 포함하거나, 또는 랜덤량의 물을 포함할 수 있다. 본원에 사용되는, "수화물"이란 용어는 고체 형태, 즉 수화될 수 있으나 본원에 사용되는 용어로서 수화물은 아닌 수용액 중의 화합물을 지칭한다.
"용매화물"은 물 이외의 용매가 물을 대체하는 것을 제외하고 유사한 조성물이다. 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올은 "알콜레이트"를 형성할 수 있으며, 이는 다시 화학량론적이거나 비-화학량론적일 수 있다. 본원에 사용되는, "용매화물"이란 용어는 고체 형태, 즉 용매화될 수 있으나, 본원에 사용되는 용어로서 용매화물은 아닌 용매 중의 용액 내 화합물을 지칭한다.
당해 분야에 주지인 "전구약물"은, 물질이 환자의 체내에서 생물화학물질, 예를 들어 효소 작용에 의해 생체내에서 활성 약학 성분으로 전환되는, 상기 환자에게 투여될 수 있는 물질이다. 전구약물의 예는 카복실산기의 에스테르를 포함하며, 이는 인간 및 다른 포유동물의 혈류에서 발견되는 내인성 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있다.
"동위원소"는 당해 분야에 주지이며 같은 수의 양성자를 갖지만 중성자수가 상이한 원자를 지칭한다. 예를 들어, 탄소의 가장 흔한 형태인 탄소 12는 6개의 양성자와 6개의 중성자를 갖는 반면, 탄소 14는 6개의 양성자와 8개의 중성자를 갖는다.
또한, 본 발명의 특징 또는 측면들을 마커시 그룹의 용어로 개시하는 경우, 당업자들은 본 발명이 또한 상기 마커시 그룹의 임의의 개별적인 구성원 또는 상기 구성원들의 하위그룹에 의해 개시됨을 알 것이다. 예를 들어, X가 브롬, 염소 및 요오드로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것으로서 개시되는 경우, X가 브롬인 청구항 및 X가 브롬 및 염소인 청구항 전체를 개시한다. 더욱이, 본 발명의 특징 및 태양을 마커시 그룹에 의해 개시하는 경우, 당업자들은 본 발명이 또한 상기 마커시 그룹의 임의의 개별적인 구성원 또는 상기 구성원들의 하위그룹에 의해 개시됨을 알 것이다. 따라서, 예를 들어, X가 브롬, 염소 및 요오드로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것으로서 개시되고 Y가 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것으로서 개시되는 경우, X가 브롬이고 Y가 메틸인 청구항 전체를 개시한다.
본 발명의 GLP-1 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 가수분해 가능한 에스테르는 약학적으로 허용가능한 담체와 배합되어 포유동물 종, 및 보다 바람직하게는 인간에서 본원에 나타낸 생물학적 상태 또는 질환을 치료하기에 유용한 약학 조성물을 제공할 수 있다. 상기 약학 조성물에 사용되는 특정 담체는 목적하는 투여 형태(예를 들어 정맥내, 경구, 국소, 좌약 또는 비경구)에 따라 변할 수 있다.
경구 액체 투여형(예를 들어 현탁액, 엘릭서 및 용액)의 조성물을 제조함에 있어서, 전형적인 약학 매질, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 보존제, 착색제 등을 사용할 수 있다. 유사하게, 경구 고체 투여형(예를 들어 분말, 정제 및 캡슐)을 제조하는 경우, 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체를 사용할 수 있다.
본 발명의 실시양태의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물의 조성물을 단독으로 또는 다른 GLP-1 작용제 또는 또 다른 유형의 치료제 또는 제2 약제, 또는 둘 다와 함께 제공한다. GLP-1 수용체 작용제의 비제한적인 예는 엑세나티드, 리라글루티드, 타스포글루티드, 알비글루티드, 릭시세나티드, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일 실시양태에서, GLP-1 작용제는 엑세나티드(바이에타(Byetta)(등록상표) 또는 바이에타 LAR(등록상표)이다. 엑세나티드는 예를 들어 미국특허 제5,424,286호; 미국특허 제6,902,744호; 미국특허 제7,297,761호 등에 개시되어 있으며, 이들 각 특허의 내용은 전체가 본원에 참고로 원용된다.
일 실시양태에서, GLP-1 작용제는 리라글루티드(빅토자(VICTOZA)(등록상표)(또한 NN-2211 및 [Arg34, Lys26]-(N-입실론-(감마-Glu(N-알파-헥사데카노일))-GLP-1 (7-37))이며, 서열 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWKVRGRG를 포함하고 노보 노르디스크(Novo Nordisk)(덴마크 소재) 또는 시오스(Scios)(미국 캘리포니아주 프레몬트 소재)로부터 입수할 수 있다. 예를 들어 문헌[Elbrond et al, 2002, Diabetes Care. August; 25(8):1398404]; 문헌[Agerso et al, 2002, Diabetologia. February; 45(2): 195-202]을 참조한다.
일 실시양태에서, GLP-1 작용제는 타스포글루티드(CAS 등록 번호 275371-94-3)이고 호프만 라-롯슈(Hoffman La-Roche)로부터 입수할 수 있다. 예를 들어 미국특허 제7,368,427호(내용 전체가 본원에 참고로 원용된다)를 참조한다.
일 실시양태에서, GLP-1 작용제는 알비글루티드(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)으로부터의 신크리아(SYNCRIA)(등록상표))이다.
또 다른 실시양태에서, GLP-1 작용제는 릭시세나티드(사노피-아벤티스/질랜드 파마(Sanofi-Aventis/Zealand Pharma)로부터의 릭슈미아(Lyxumia)(등록상표))이다.
상기 제2 약제의 비제한적인 예는 상기에 개시된 바와 같다. 다양한 상기 실시양태에서, 제2 약제는 엑세나티드, 리라글루티드, 타스포글루티드, 알비글루티드, 또는 릭시세나티드 또는 다른 인슐린 조절 펩티드이다. 다양한 상기 실시양태에서, 제2 약제는 DPPIV 억제제이다. 다양한 상기 실시양태에서, 제2 약제는 II형 당뇨병의 치료에 대해 의학적으로 요구된다. 다양한 상기 실시양태에서, 제2 약제는 비구아니드, 설포닐우레아, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 담즙산 제거제, 및/또는 도파민-2 작용제이다.
또 다른 실시양태에서, 제2 약제는 메트포르민이다.
또 다른 실시양태에서, 제2 약제는 시타글립틴이다.
본원에 설명된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 통상적인 기술에 의해, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995](본원에 참고로 원용된다)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 형태로, 예를 들어 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국소 적용용으로 존재할 수 있다.
전형적인 조성물은 본 발명의 화합물, 및 담체 또는 희석제일 수 있는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 예를 들어, 활성 화합물은 보통 담체와 혼합되거나, 또는 담체로 희석되거나, 또는 앰풀, 캡슐, 샤셰, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체내에 도입될 것이다. 활성 화합물이 담체와 혼합되거나, 또는 담체가 희석제로서 제공되는 경우, 담체는 상기 활성 화합물에 대한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있다. 활성 화합물은 예를 들어 샤셰 중에 함유된 과립형 고체 담체상에 흡착될 수 있다. 적합한 담체의 일부 예는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡실화된 피마자유, 땅콩유, 올리브유, 젤라틴, 락토스, 테라알바, 슈크로스, 덱스트린, 탄산마그네슘, 당, 사이클로덱스트린, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 또는 셀룰로스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리스리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 하이드록시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이다. 유사하게, 상기 담체 또는 희석제는 당해 분야에 공지된 임의의 서방성 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다.
제형은 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제와 혼합될 수 있다. 상기 첨가제는 습윤제, 유화제 및 현탁제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제 및/또는 착색 물질, 보존제, 감미제 또는 풍미제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 경우에 따라 살균될 수 있다.
투여 경로는 본 발명의 활성 화합물을 적절하거나 목적하는 작용 부위, 예를 들어 경구, 코, 폐, 구강, 피부밑(subdermal), 피내, 경피 또는 비경구, 예를 들어 직장, 데포, 피하(subcutaneous), 정맥내, 요도내, 근육내, 비내, 안 용액 또는 연고로 효과적으로 수송하는 임의의 경로일 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다.
비경구 투여의 경우, 담체는 전형적으로 멸균수를 포함할 것이지만, 용해를 돕거나 보존제로서 작용하는 다른 성분들을 또한 포함할 수도 있다. 또한, 주사 현탁액의 제조도 가능하며, 이 경우에는 적합한 액체 담체, 현탁제 등을 사용할 수 있다.
국소 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 순한 습윤 베이스, 예를 들어 연고 또는 크림을 사용하여 제형화할 수 있다.
고체 담체를 경구 투여에 사용하는 경우, 제제는 타정되거나, 경질 젤라틴 캡슐 중에 분말 또는 펠릿 형태로 도입되거나, 또는 제제는 트로키제 또는 로젠지 형태일 수 있다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 유화액, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸균 주사성 액체, 예를 들어 수성 또는 비-수성 액체 현탁액 또는 용액 형태일 수 있다.
주사 투여형은 일반적으로 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제조할 수 있는 수성 현탁액 또는 오일 현탁액을 포함한다. 주사 형태는 용매 또는 희석제로 제조되는 용액상이거나 또는 현탁액 형태일 수 있다. 허용가능한 용매 또는 비히클은 멸균수, 링거액, 또는 등장성 수성 식염수를 포함한다. 한편으로, 멸균 오일을 용매 또는 현탁제로서 사용할 수 있다. 바람직하게, 천연 또는 합성 오일, 지방산, 모노-, 디- 또는 트리-글리세라이드를 포함한 오일 또는 지방산은 비-휘발성이다.
주사제의 경우, 제형은 또한 상술한 바와 같은 적합한 용액으로 재구성하기에 적합한 분말일 수 있다. 이의 예는 비제한적으로 동결건조, 회전건조 또는 분무건조된 분말, 비결정성 분말, 과립, 침전물, 또는 미립자를 포함한다. 주사제의 경우, 제형은 안정제, pH 조절제, 계면활성제, 생물학적이용성 조절제 및 이들의 조합을 임의로 함유할 수 있다. 화합물은 주사에 의해, 예를 들어 일시주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화할 수 있다. 주사를 위한 단위 투여형은 앰풀 또는 다회-용량 용기 중에 있을 수 있다.
본 발명의 제형은 당해 분야에 널리 공지된 과정을 사용하여 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 설계할 수 있다. 따라서, 제형들은 또한 조절 방출 또는 서 방출용으로 제조할 수 있다.
본 발명에 의해 고려되는 조성물은 예를 들어 미셀 또는 리포솜, 또는 일부 다른 캡슐화된 형태를 포함하거나, 또는 장기 보관 및/또는 전달 효과를 제공하도록 연장된 방출 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 제형은 펠릿 또는 실린더에서 압축될 수 있거나 또는 데포 주사로서 근육내 또는 피하 이식할 수 있다. 상기 이식물은 공지된 불활성 물질, 예를 들어 실리콘 및 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락티드-폴리글리콜라이드를 사용할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다.
코 투여의 경우, 제제는 에어로졸 적용을 위해 액체 담체, 바람직하게는 수성 담체에 용해되거나 현탁된 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 상기 담체는 용해제, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 흡수 향상제, 예를 들어 레시틴(포스파티딜콜린) 또는 사이클로덱스트린, 또는 보존제, 예를 들어 파라벤과 같은 첨가제를 함유할 수 있다.
비경구 적용의 경우, 폴리하이드록실화된 피마자유에 용해된 활성 화합물을 갖는 주사 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 수용액이 특히 적합하다.
투여형을 매일 또는 1일 1회 초과하여, 예를 들어 1일 2회 또는 3회 투여할 수 있다. 다른 한편으로 투여형은, 처방 의사에 의해 권장되는 것으로 밝혀지는 경우 매일 보다 덜 빈번히, 예를 들어 격일, 또는 주 단위로 투여할 수 있다. 투약 요법은 예를 들어, 치료하고자 하는 징후에 필요하거나 유용한 정도의 용량 적정화를 포함하여, 환자의 몸이 치료에 적응하고/하거나 치료와 관련된 원치않는 부작용을 최소화하거나 피할 수 있게 한다. 다른 투여형은 지연 방출 또는 조절 방출 형태를 포함한다. 적합한 투약 요법 및/또는 형태는 예를 들어 본원에 참고로 인용된 Physicians' Desk Reference의 최신판에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명의 일 실시양태는 또한, 투여 시 약물학적 활성 물질로 되기 전에 대사 또는 다른 생리적 과정에 의해 화학적 전환을 겪는 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다. 대사 또는 다른 생리적 과정에 의한 전환은 비제한적으로 상기 전구약물의 약물학적 활성 물질로의 효소적(예를 들어 특이적인 효소에 의해 촉매화되는) 및 비-효소적(예를 들어 일반적인 또는 특정한 산 또는 염기 유도되는) 화학적 변환을 포함한다. 일반적으로 상기와 같은 전구약물은 생체내에서 본 발명의 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조에 통상적인 과정은 예를 들어 문헌[Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 개시되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 제제화하는 것을 포함하는, 본 발명에 개시된 화합물의 조성물의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 경구 투여에 적합하다. 상기 일부 실시양태에서, 방법은 조성물을 정제 또는 캡슐로 제형화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 비경구 투여에 적합하다. 상기 일부 실시양태에서, 방법은 조성물을 동결건조시켜 동결건조된 제제를 형성시키는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물은 동일한 투여형으로 경구로, 별도의 경구 투여형으로(예를 들어 연속적으로 또는 비-연속적으로) 또는 주사에 의해 함께 또는 별도로(예를 들어 연속적으로 또는 비-연속적으로) 투여될 수 있는 i) 하나 이상의 다른 GLP-1 조절제 및/또는 ii) 하나 이상의 다른 유형의 치료제 또는 제2 약제와 함께 치료학적으로 사용할 수 있다. 조합 치료제의 예는 메트포르민, 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제 부류의 경구 항고혈당제(당뇨병 치료 약물)인 시타글립틴(MK-0431, 자누비아(Januvia)), 및 인크레틴 유사물질인 엑세나티드(바이에타)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 제2 약제는 비구아니드, 예를 들어 메트포르민, 설포닐우레아, 예를 들어 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드, 및 글리메피리드, 메글리티니드, 예를 들어 레파글리니드 및 나테글리니드, 티아졸리딘디온, 예를 들어 피오글리타존 및 로시글리타존, α-글루코시다제 억제제, 예를 들어 아카보스 및 미글리톨, 담즙산 제거제, 예를 들어 콜레세벨람, 및/또는 도파민-2 작용제, 예를 들어 브로모크립틴이다.
본 발명의 조합은 단일 제형 중의 i) 및 ii)로부터의 화합물 및 별도 제형으로서 i) 및 ii)로부터의 화합물의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 일부 조합을 키트 중에 별도의 제형으로서 패키징할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 별도로 제형화하면서 ii)로부터의 2개 이상의 화합물을 함께 제형화한다.
사용되는 다른 작용제(적용 가능한 경우)의 투여량 및 제형화는 본원에 참고로 원용된 문헌[the Physicians' Desk Reference]의 최신판에 설명된 바와 같을 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 GLP-1 수용체에 높은 친화성 및 특이성으로 결합하는 화합물을 작용제 방식으로 또는 활성제 또는 강화제로서 포함한다. 특정 실시양태에서 본 발명의 화합물은 GLP-1 수용체의 양(+)의 알로스테릭 조절제로서 작용한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물에 의해 GLP-1 수용체를 활성화, 강화 또는 작용화(즉 작용 효과를 갖고, 작용제로서 작용하도록)시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 수용체를 적합한 농도의 본 발명의 화합물과 접촉시켜 상기 수용체의 활성화가 일어나도록 하는 것을 포함한다. 접촉은 시험관내에서, 예를 들어 규제 승인을 위한 제출과 관련하여 실험을 진행 중인 본 발명의 화합물의 GLP-1 수용체의 활성화 활성을 측정하기 위한 분석 수행에서 일어날 수 있다.
특정 실시양태에서, GLP-1 수용체의 활성화 방법은 또한 생체내에서, 즉 포유동물, 예를 들어 인간 환자 또는 시험 동물의 생체내에서 수행할 수 있다. 본 발명의 화합물을 상술한 바와 같은 경로 중 하나를 통해, 예를 들어 경구로 살아있는 유기체에게 공급하거나, 또는 신체 조직내에 국소로 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물의 존재하에서, 수용체의 활성화가 일어나고, 그 효과를 연구할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태는 GLP-1 수용체의 활성화가 의학적으로 요구되는 환자에서 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 본 발명의 화합물은 상기 환자에게 상기 환자에 유익한 효과를 생성시키는 투여량, 빈도 및 지속기간으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있으며, 그의 예는 상술되었다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 B GPCR 부류의 조절제 또는 강화제로서 작용하기에 적합한 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 단독으로 또는 수용체 리간드의 존재하에서 활성을 가질 수 있다. 수용체는 GLP-1(7-36) 및 GLP-1(9-36)을 포함한 인크레틴 펩티드를 포함한다.
본 발명에 의해 제공된 치료 방법은 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 또 다른 약물학적 활성제 또는 제2 약제와 함께, 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체의 활성화, 강화 또는 작용화가 의학적으로 요구되는 질병, 예를 들어 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과잉 식욕, 포만감 부족, 또는 대사 질환이 있는 대상 또는 환자에게 투여하는 것을을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공된 치료 방법은 비알콜성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 비알콜성 지방 간염(NASH)의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. NAFLD는 간 지질 항상성의 붕괴로 인한 것으로 여겨지며 적어도 일부 환자에서 NASH로 진행할 수 있다. NAFLD는 2형 당뇨병에서 인슐린 저항성과 관련이 있으며, GLP1은 인슐린 감수성을 증가시키고 포도당 대사를 돕는다. 이와 관련하여 본 발명의 화합물은 지방산 산화를 증가시키고, 리피드 형성을 감소시키는 작용을 하고/하거나 간의 당 대사를 개선시키는 역할을 함으로써 유익하다(예를 들어 Lee et. al., Diabetes Metab. J. 36:262-267, 2012; Trevaskis et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 302:G762-G772, 2012; Kim et al. Korean J. Physiol. Pharmacol. 18:333-339, 2014 참조; 및 II상 시험에서 리라글루티드의 결과에 대한 Armstrong et. al., Journal of Hepatology 62:S187-S212, 2015 참조).
화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 방법
본 발명의 분자 실시양태는 당업자들에게 공지된 표준 합성 기술을 사용하여 합성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 반응식 1 내지 9에 설명된 일반적인 합성 과정들을 사용하여 합성할 수 있다.
반응식 1:
Figure 112017011803038-pct00056
시약: PG는 보호기이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이다; (i) Z=CO인 경우, 이어 산 클로라이드와의 아미드 커플링: DIEA, DCM 또는 산과의 아미드 커플링: EDC, HOBt, DMF 또는 HATU, DMF; Z=SO2인 경우, 이어 설포닐 클로라이드와의 커플링: DIEA 또는 NEt3, DCM 또는 DMF; (ii) DIEA, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드, DCM; (iii) KOAc, 비스-피나콜레이토보란, PdCl2(dppf) 또는 Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (iv)　Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (v) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (vi) 탈보호 예를 들어, 메틸 에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물.
다른 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 반응식 1을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 2:
Figure 112017011803038-pct00057
시약: PG는 보호기이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (ii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (iii) 탈보호 예를 들어, 메틸 에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물.
다른 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 반응식 2을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 3:
Figure 112017011803038-pct00058
시약: PG1 및 PG2는 보호기이다; (i) DIEA, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드, DCM; (ii) KOAc, 비스-피나콜레이토보란, PdCl2(dppf); (iii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (iv)　Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (v) PG2의 탈보호, 예를 들어, CBZ: Pd/C, H2, EA; (vi) Z= CO인 경우, 이어 산 클로라이드와의 아미드 커플링: DIEA, DCM 또는 산과의 아미드 커플링: EDC, HOBt, DMF 또는 HATU, DMF; Z=SO2인 경우, 이어 설포닐 클로라이드와의 커플링: DIEA 또는 NEt3, DCM 또는 DMF; (vii) PG1의 탈보호, 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 반응식 3을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 4:
Figure 112017011803038-pct00059
시약: PG1 및 PG2는 보호기이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이다; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (ii) PG2의 탈보호, 예를 들어, CBZ: Pd/C, H2, EA; (iii) Z=CO인 경우, 이어 산 클로라이드와의 아미드 커플링: DIEA, DCM 또는 산과의 아미드 커플링: EDC, HOBt, DMF 또는 HATU, DMF; Z=SO2인 경우, 이어 설포닐 클로라이드와의 커플링: DIEA 또는 NEt3, DCM 또는 DMF; (iv) PG1의 탈보호, 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 반응식 4를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 5:
Figure 112017011803038-pct00060
시약: PG는 보호기이다; (i) (a) R2가 NR1-(CRaRb)m-COOH인 경우: NHR1-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF, 이어 탈보호 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (b) R2가 NH-SO2-R8인 경우: R8SO2NH2, DCC, DMAP, DCM; (c) R2가 NR41R42인 경우: HNR41R42 , HATU, DMF, 이어 탈보호 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (d) R2가 N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴인 경우: HN(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴, HATU, DMF, 이어 탈보호 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (e) R2가 -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7)인 경우: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF, 이어 탈보호 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA 이어 HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM; (f) R2가 N(R1)-(CRaRb)m-헤테로사이클릴인 경우: HN(R1)-(CRaRb)m-헤테로사이클릴, HATU, DMF, 이어 탈보호 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 반응식 5를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 6:
Figure 112017011803038-pct00061
시약: PG1 및 PG2는 보호기이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이다; (i) PG1의 탈보호, 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (ii) HATU, DIEA, DMF.
다른 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 반응식 6을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 7:
Figure 112017011803038-pct00062
시약: PG1 및 PG2는 보호기이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이다; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (ii) PG2의 탈보호, 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 반응식 7을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 8:
Figure 112017011803038-pct00063
시약: PG1 및 PG2는 보호기이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이다; (i) 토실히드라진, LiOtBu, XPhos, Pd2(dba)3, 디아옥산, 100 ℃. (ii) PG2의 탈보호, 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 반응식 8을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 9:
Figure 112017011803038-pct00064
시약: PG1, PG2, 및 PG3은 보호기이다; (i) PG1의 탈보호, 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (ii) (a) R2가 NR1-(CRaRb)m-COOH인 경우: NHR1-(CRaRb)m-COOPG3, HATU, DMF; (b) R2가 NH-SO2-R8인 경우: R8SO2NH2, DCC, DMAP, DCM인 경우; (c) R2가 NR41R42인 경우: HNR41R42 , HATU, DMF; (d) R2가 N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴인 경우: HN(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴, HATU, DMF; (e) R2가 -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7)인 경우: NH2-(CRaRb)m-COOPG3, HATU, DMF, 이어 탈보호 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA 이어 HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM; (f) R2가 N(R1)-헤테로사이클릴인 경우: HN(R1)-헤테로사이클릴, HATU, (iii) PG2의 탈보호, 예를 들어, CBZ: Pd/C, H2, EA; (iv) Z=CO인 경우, 이어 산 클로라이드와의 아미드 커플링: DIEA, DCM 또는 산과의 아미드 커플링: EDC, HOBt, DMF 또는 HATU, DMF; Z=SO2인 경우, 이어 설포닐 클로라이드와의 커플링: DIEA 또는 NEt3, DCM 또는 DMF; (v) PG3의 탈보호, 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 반응식 9를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 10:
Figure 112017011803038-pct00065
시약: PG1 및 PG2는 보호기이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이다; (i) Pd(dppf)Cl2, KOAc, Na2CO3, THF, ACN, 물; (ii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물.
다른 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 반응식 10을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 11:
Figure 112017011803038-pct00066
시약: PG1, PG2, 및 PG3은 보호기이다; (i) PG2의 탈보호, 예를 들어, Boc 탈보호: 이소-프로판올 중 6N HCl, DCM; (ii) Z=CO인 경우, 이어 산 클로라이드와의 아미드 커플링: DIEA, DCM 또는 산과의 아미드 커플링: EDC, HOBt, DMF 또는 HATU, DMF; Z=SO2인 경우, 이어 설포닐 클로라이드와의 커플링: DIEA 또는 NEt3, DCM 또는 DMF; (iii) PG1의 탈보호, 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (iv) (a) R2가 NH-(CRaRb)m-COOH의 탈보호: NH2-(CRaRb)m-COOPG3, HATU, DMF, 이어 탈보호 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (b) R2가 NH-SO2-R8인 경우: R8SO2NH2, DCC, DMAP, DCM; (c) R2가 NR41R42인 경우: HNR41R42 , HATU, DMF, 이어 탈보호 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (d) R2가 N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴인 경우: HN(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴, HATU, DMF, 이어 탈보호 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (e) R2가 -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7)인 경우: NH2-(CRaRb)m-COOPG3, HATU, DMF, 이어 탈보호 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA 이어 HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM; (f) R2가 N(R1)-헤테로사이클릴인 경우: HN(R1)-헤테로사이클릴, HATU, DMF, 이어 탈보호 예를 들어, tert-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (v) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물.
다른 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 반응식 11을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예
본 발명을 하기 실시예에 의해 추가로 예시한다. 하기 실시예들은 비제한적이며 단지 본 발명의 다양한 측면들을 나타내는 것이다.
본원에 기재된 구조 내의 실선 쐐기 및 점선 쐐기는 상대 입체화학을 도시하며, 절대 입체화학은 구체적으로 명시되거나 설명된 경우에만 도시된다.
일반적인 방법
NMR 스펙트럼
1H NMR(400 MHz) 및 13C NMR(100 MHz)은 듀테리오클로로포름(CDCl3) 또는 디메틸 설폭사이드(d6-DMSO)의 용액 중에서 얻었다. NMR 스펙트럼은 MestReNova 6.0.3-5604를 사용하여 처리하였다.
LCMS 데이터
질량 스펙트럼(LCMS)은 6개의 시스템 중 하나를 사용하여 얻었다. 시스템 1a: 이동상 A로서 0.1% 포름산과 물, 이동상 B로서 0.1% 포름산과 아세토니트릴, 이동상 C로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 물, 및 이동상 D로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 아세토니트릴을 1 mL/분의 유량으로 사용하는 톰슨(Thompson) ODS-A, 100A, 5 μ(50×4.6 ㎜) 컬럼이 구비된 에이질런트(Agilent) 1100/6110 HPLC 시스템. 방법 1: 2.5분에 걸쳐 20-100% 이동상 B(80-0% A), 이어서 2.5분 동안 100% B에서 유지시켰다. 방법 2: 1분 동안 5% 이동상 B(95% A), 9분에 걸쳐 5-95% B, 이어서 5분 동안 95% B에서 유지시켰다. 방법 3: 2.5분에 걸쳐 20-100% 이동상 B(80-0% A), 이어서 4.5분 동안 100% B에서 유지시켰다. 방법 12: 1분 동안 5% D(95% C), 이어서 9분에 걸쳐 5 내지 95% D, 및 5분 동안 95% D에서 유지시켰다. 시스템 1b: 이동상 C로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 물, 및 이동상 D로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 아세토니트릴을 1 mL/분의 유량으로 사용하는 에이질런트 포로쉘(Poroshell) 120 EC-C8, 2.7 μ(50×3 ㎜) 컬럼이 구비된 에이질런트 1100/6110 HPLC 시스템. 방법 13: 12분에 걸쳐 5% D(95% C)에서 95% D로, 이어서 2.8분 동안 95% D에서 유지시키고 0.2분에 걸쳐 5% D로. 시스템 1c: 이동상 C로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 물, 및 이동상 D로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 아세토니트릴을 1 mL/분의 유량으로 사용하는 에이질런트 포로쉘 120 EC-C18, 2.7 μ(50×3 ㎜) 컬럼이 구비된 에이질런트 1100/6110 HPLC 시스템. 방법 14: 12분에 걸쳐 5% D(95% C)에서 95% D로, 이어서 2.8분 동안 95% D에서 유지시키고시키고 걸쳐 5% D로. 방법 15: 3분에 걸쳐 20% D(80% C)에서 95% D로, 1.8분 동안 95% D에서 유지시키고, 이어서 0.2분에 걸쳐 20% D로. 방법 16: 3.0분에 걸쳐 20% D(80% C)에서 95% D로, 3.8분 동안 95% D에서 유지시키고, 이어서 0.2분에 걸쳐 20% D로. 시스템 1d: 이동상 C로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 물, 및 이동상 D로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 아세토니트릴을 1 mL/분의 유량으로 사용하는 에이질런트 포로쉘 120 EC-C8, 2.7 μ(50×3 ㎜) 컬럼이 구비된 에이질런트 1100/6110 HPLC 시스템. 방법 18: 3분에 걸쳐 20% D(80% C)에서 95% D로, 이어서 1.8분 동안 95% D에서 유지시키고, 이어서 0.2분에 걸쳐 20% D로. 방법 19: 3.0분에 걸쳐 20% D(80% C)에서 95% D로, 3.8분 동안 95%에서 유지시키고, 이어서 0.2분에 걸쳐 20% D로. 방법 20: 12분에 걸쳐 5% D(95% C)에서 95% D로, 이어서 2.8분 동안 95% D에서 유지시키고, 이어서 0.2분에 걸쳐 5% D로. 시스템 1e: 이동상 C로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 물, 및 이동상 D로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 아세토니트릴을 1 mL/분의 유량으로 사용하는 워터스(Waters) X-Bridge C-8, 3.5 μ(50×4.6 mm) 컬럼이 구비된 에이질런트 1100/6110 HPLC 시스템. 방법 25: 3분에 걸쳐 20% D(80% C)에서 95% D로, 이어서 3.8분 동안 95%에서 유지시키고, 이어서 0.2분에 걸쳐 5% D로. 방법 26: 3분에 걸쳐 20% D(80% C)에서 95% D로, 이어서 1.8분 동안 95%에서 유지시키고, 이어서 0.2분에 걸쳐 20% D로. 방법 28: 12.0분에 걸쳐 20% D(80% C)에서 95% D로, 이어서 2.8분 동안 95%에서 유지시키고, 이어서 0.2분에 걸쳐 20% D로. 시스템 2: 이동상 A로서 0.1% 포름산과 물 및 이동상 B로서 0.1% 포름산과 아세토니트릴을 사용하는 에이질런트 조르박스 익스텐드(Zorbax Extend) RRHT 1.8 ㎛(4.6×30 ㎜) 컬럼이 구비된 에이질런트 1200 LCMS. 방법 4: 3.0분에 걸쳐 2.5 mL/분의 유량으로 5-95% 이동상 B, 이어서 0.5분 동안 4.5 mL/분의 유량으로 95%에서 유지시켰다. 방법 5: 14분에 걸쳐 2.5 mL/분의 유량으로 5-95% 이동상 B, 이어서 0.5에 걸쳐 4.5 mL/분의 유량으로 95%에서 유지시켰다. 시스템 3: 이동상 A로서 0.1% 포름산과 물 및 이동상 B로서 0.1% 포름산과 아세토니트릴을 사용하는 에이질런트 조르박스 익스텐드 RRHT 1.8 ㎛(4.6×30 ㎜) 컬럼이 구비된 워터스 프랙션링크스(Waters Fractionlynx) LCMS 시스템. 방법 6: 3.0분에 걸쳐 2.5 mL/분의 유량으로 5-95% 이동상 B, 이어서 0.5분 동안 4.5 mL/분의 유량으로 95%에서 유지시켰다. 방법 7: 14분에 걸쳐 2.5 mL/분의 유량으로 5-95% 이동상 B, 이어서 0.5분 동안 4.5 mL/분의 유량으로 95%에서 유지시켰다. 시스템 4: 이동상 A로서 0.1% 포름산과 물 및 이동상 B로서 0.1% 포름산과 아세토니트릴을 사용하는 에이질런트 조르박스 익스텐드 RRHT 1.8 ㎛(4.6×30 ㎜) 컬럼이 구비된 에이질런트 1260 LCMS. 방법 8: 3.0분에 걸쳐 2.5 mL/분의 유량으로 5-95% 이동상 B, 이어서 0.5분 동안 4.5 mL/분의 유량으로 95%에서 유지시켰다. 방법 9: 14분에 걸쳐 2.5 mL/분의 유량으로 5-95% 이동상 B, 이어서 0.5분 동안 4.5 mL/분의 유량으로 95%에서 유지시켰다. 시스템 5: 이동상 A로서 0.1% 포름산과 물 및 이동상 B로서 0.1% 포름산과 아세토니트릴을 사용하는 워터스 엑스셀렉트(Xselect) CSH C18 3.5 ㎛(4.6×50 ㎜) 컬럼이 구비된 에이질런트 1260 LCMS. 방법 10: 구배는 13.0분에 걸쳐 2.5 mL/분의 유량으로 5-95% 이동상 B이었으며, 이어서 1.0분 동안 4.5 mL/분의 유량으로 95%에서 유지시켰다. 방법 11: 구배는 3.0분에 걸쳐 2.5 mL/분의 유량으로 5-95% 이동상 B이었으며, 이어서 0.6분 동안 4.5 mL/분의 유량으로 95%에서 유지시켰다. 시스템 6: 이동상 A로서 10 mM 암모늄 포르메이트와 물, 이동상 B로서 아세토니트릴을 0.5 mL/분의 유량으로 사용하는 애퀴티(Acquity) UPLC BEH C18, 1.7 ㎛(2.1×50 ㎜) 또는 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex) C18, 1.7 ㎛(2.1×50 ㎜) 컬럼이 구비된 워터스 애퀴티 UPLC 시스템. 방법 17: 0.5분 동안 10% 이동상 B(90% A), 3분에 걸쳐 10-95% B, 이어서 1.1분 동안 95% B, 0.1에 걸쳐 95%-10% B에서 유지시키고, 이어서 0.3분 동안 유지시키며 총 실행 시간은 5분이다. 방법 23: 0.5분 동안 20% 이동상 B(80% A), 3분에 걸쳐 20-95% B, 이어서 1.1분 동안 95% B에서 유지시키고, 0.1분에 걸쳐 95-20% B, 이어서 0.3분 동안 유지시키며 총 실행 시간은 5분이다. 방법 24: 0.5분 동안 30% 이동상 B(70% A), 2.2분에 걸쳐 30-95% B, 이어서 1.9분 동안 95% B에서 유지시키고, 0.1분에 걸쳐 95-30% B, 이어서 0.3분 동안 유지시키며 총 실행 시간은 5분이다. 방법 27: 0.5분 동안 40% 이동상 B(60% A), 1.9분에 걸쳐 40-95% B, 이어서 2.2분 동안 95% B에서 유지시키고, 0.1분에 걸쳐 95-40% B, 이어서 0.3분 동안 유지시키며 총 실행 시간은 5분이다. 방법 21: 0.5분 동안 20% 이동상 B(80% A), 2.7분에 걸쳐 20-95% B, 이어서 1.4분 동안 95% B에서 유지시키고, 0.1분에 걸쳐 95 내지 20% B, 이어서 0.3분 동안 유지시키며 총 실행 시간은 5분이다. 방법 22: 0.5분 동안 40% 이동상 B(60% A), 1.6분에 걸쳐 40-95% B, 이어서 2.5분 동안 95% B에서 유지시키고, 0.1분에 걸쳐 95-40% B, 이어서 0.3분 동안 유지시키며 총 실행 시간은 5분이다.
수소화
수소화 반응은 특수 CatCart가 구비된 탈레스 나노테크놀로지(Thales Nanotechnology) H-큐브 반응기 또는 표준 실험 기술을 사용하여 수행하였다.
반응 조건 및 약어
과정에 사용된 피리딘, 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로푸란(THF) 및 톨루엔은 알드리치 슈어-실 바틀스(Aldrich Sure-Seal bottles) 또는 아크로스 아크로실 드라이 솔벤트(Acros AcroSeal dry solvent)에서의 것이고 질소(N2)하에서 보관하였다. 모든 반응물은 자기적으로 교반되었고, 온도는 외부 반응 온도이다. 하기 약어들이 사용된다: 에틸 아세테이트(EA), 1-메틸-2-피롤리디논(NMP), 트리에틸아민(TEA), N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 아세트아미드(DMA), 디-tert-부틸 디카보네이트(Boc2O), N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA), 아세트산(AcOH), 염산(HCl), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), tert-부탄올(t-BuOH), 수소화나트륨(NaH), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(Na(OAc)3BH), 에탄올(EtOH), 메탄올(MeOH), 아세토니트릴(ACN).
정제
크로마토그래피는 레디셉(Redisep)(텔레다인 아이스코(Teledyne Isco)), 텔로스(Telos)(키네시스(Kinesis)) 또는 그레이스 레솔브(Grace Resolv)(그레이스 데이비슨 디스커버리 사이언시즈(Grace Davison Discovery Sciences) 실리카겔(SiO2) 컬럼이 구비된 콤비플래시(Combiflash) Rf 플래시 정제 시스템(텔레다인 아이스코)을 사용하여 수행하였다. 분취용 HPLC 정제는 두 시스템 중 하나를 사용하여 수행하였다. 시스템 1: 이동상 A로서 0.05% 트리플루오로아세트산 및 이동상 B로서 0.05% 트리플루오로아세트산과 아세토니트릴을 사용하는 워터스 선파이어 프렙(Waters SunFire Prep) C18 OBD, 5 ㎛(19×150 ㎜) 컬럼이 구비된 배리안 프로스타/프렙스타(Varian ProStar/PrepStar) 시스템. 구배는 10분에 걸쳐 40-95% 이동상 B였으며, 5 내지 10분 동안 95%에서 유지시키고, 이어서 18 mL/분의 유량으로 2분에 걸쳐 40%로 복귀시켰다. 분획들은 254 ㎚에서 UV 검출에 의해 배리안 프로스타 분획 수집기를 사용하여 수집하고 새번트 스피드백 플러스(Savant SpeedVac Plus) 진공 펌프 또는 제네백(Genevac) EZ-2를 사용하여 증발시켰다. 시스템 2: 이동상 A로서 0.1% 포름산을 함유하는 물 및 이동상 B로서 0.1% 포름산과 아세토니트릴을 사용하는 에이질런트 프렙-C18, 5 ㎛(21.2×50 ㎜) 컬럼이 구비된 워터스 프랙션링크 시스템. 구배는 7.5분에 걸쳐 45-95% 이동상 B였으며, 1분 동안 95%에서 유지시키고, 이어서 28 mL/분의 유량으로 1.5분에 걸쳐 45%로 복귀시켰다. 분획들은 254 ㎚에서 UV 검출에 의해 또는 질량에 의해 수집하고 제네백 EZ-2를 사용하여 증발시켰다.
키랄 방법
키랄 방법 1: 이 방법은 예시된 화합물 내 티로신 키랄 중심(다른 입체중심에 대해서는 아님)의 거울상이성질체 과잉의 검출을 위해 사용하였다. 거울상이성질체 과잉은, 디아셀 키랄팩(Diacel Chiralpak) IA, 4.6×250 ㎜ 컬럼, 5 ㎛ 입자 크기상에서 분리된 피크들의 적분에 의해 결정되었다. 사용된 용매는 "용매 A": 4:1 (0.2% TFA와 헥산):DCM, 및 "용매 B": EtOH이었다. 유량은 하기의 구배로 1.0 mL/분으로 유지시켰다: 30분에 걸쳐 2에서 10%까지 용매 B를 증가시키고, 용매 B를 10%에서 15분 동안 유지시켰다.
키랄 방법 2: 거울상이성질체 과잉은 76%(이소-헥산 중의 0.2% TFA), 19% DCM 및 5% EtOH의 등용매 혼합물이 1.5 mL/분의 유량으로 흐르는, 디아셀 키랄팩 IC, 4.6×250 ㎜ 컬럼, 5 ㎛ 입자 크기상에서 분리된 피크들의 적분에 의해 결정되었다.
키랄 분취용 HPLC: 이는 이동상 A(60%(이소-헥산 중의 0.2% TFA) 및 40% DCM)의 등용매 혼합물이 1.5 mL/분의 유량 및 1.5 mL/분의 이동상 B(EtOH)의 컬럼-희석비로 흐르는, 디아셀 키랄팩 IC 컬럼, 20×250 ㎜ 컬럼, 5 ㎛ 입자 크기가 구비된 길슨(Gilson) 분취용 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 분획들은 254 ㎚에서 UV 검출에 의해 수집하고 제네백 EZ-2를 사용하여 증발시켰다.
일반적인 과정
일반적인 과정 4: 에스테르의 산으로의 가수분해.
THF 또는 디옥산 및 물 중의 에스테르(1 당량)의 교반 용액에 NaOH 또는 LiOH(1 내지 3 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 18시간 이하 동안 60 ℃ 이하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOH 또는 HCl로 중화시키고, 물로 희석하거나 농축시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하는 경우, HCl을 가하여 반응 혼합물을 대략 2의 pH로 산성화시켰다. 생성 침전물을 여과에 의해 단리하여 생성물을 제공하고 이를 크로마토그래피, 분취용 HPLC에 의해 정제시키거나 정제 없이 사용할 수 있다. 반응 혼합물을 농축시킨 경우, 조 물질을 DCM 또는 EA로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 최종 생성물을 제공하였다. 선택적으로, 조 물질을 정제 없이 진행시킬 수 있다.
일반적인 과정 7: 펩티드 커플링을 통한 아미드의 제조.
DCM 또는 DMF(0.08 내지 0.10M) 중의 아민(1.0 당량) 및 염기(DIEA, TEA 또는 NMM)(0 내지 3.0 당량)의 용액을 적합한 카복실산(1.0 내지 1.5 당량)으로 처리하였다. 상기 혼합물에 커플링 시약을 가하였다. 커플링 시약은 임의로 DMAP(0.01 내지 1 당량)와 함께 HATU(1.05 내지 2.5 당량), HOBt(1.5 당량) 또는 DMAP(0.01 내지 1 당량)와 함께 EDC(1.5 당량), HOBt(1.1 당량)와 함께 DCC(1.1 당량), 또는 DMAP(2.0 당량)와 함께 DCC(1.5 당량)일 수 있다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응물을 EA로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시키거나, 또는 한편으로 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동시킬 수 있다.
일반적인 과정 8: 에스테르의 산으로의 탈보호 , Boc - 아민의 탈보호 및/또는 보호된 알콜의 프로토탈실릴화
DCM(0.06M) 중의 tert-부틸 에스테르 또는 Boc-아민(1.00 당량)의 용액을 TFA(0.16 내지 0.33M) 또는 에테르 또는 디옥산 중의 1 내지 4N HCl(10.0 내지 20.0 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 완료시까지 실온에서 또는 30 ℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고 생성물을 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 정제시켰다. 상기 과정은 또한 tert-부틸, 디메틸실릴 보호된 알콜의 프로토탈실릴화에 적용가가능하다. 디옥산(0.04 내지 0.08M) 중의 메틸 에스테르(1.00 당량)의 용액을 1 내지 6N 수성 HCl(10 내지 100 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 완료시까지 실온에서 또는 30 ℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고 생성물을 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 정제시켰다.
일반적인 과정 9: 트리플레이트의 형성
DCM(0.25M) 중의 페놀(1.0 당량)의 용액을 1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(1.1 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 완료시까지 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 및 포화된 수성 NaHCO3와 함께 교반하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 물질을 크로마토그래피에 의해서 정제시키거나 또는 선택적으로 정제 없이 사용하였다.
일반적인 과정 10: 팔라듐- 촉매화 커플링 반응
보론산 또는 보로네이트 에스테르(1.0 내지 1.3 당량), 할라이드(1.0 내지 1.3 당량), 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨 10수화물(2.0 내지 2.5 당량), 및 디클로로[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 또는 Pd(dppf)Cl2의 용액을 THF, 아세토니트릴, 또는 디옥산(0.1 내지 0.2M) 및 물(0.25 내지 0.50M)에서 합하였다. 반응물을 완료시까지 80 내지 100 ℃에서 가열하였다. 반응물을 EA로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피, 분취용 HPLC에 의해 정제시키거나, 또는 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동시킬 수 있다.
일반적인 과정 13: 설포네이트 또는 설폰아미드 형성
DCM(0.02M) 중의 알콜 또는 아민의 용액에 설포닐 클로라이드(2 당량) 및 트리에틸아민(3 당량)을 가하였다. 반응물을 완료시까지 실온에서 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피, 분취용 HPLC에 의해 정제시키거나, 또는 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동시킬 수 있다.
DCM(0.02M) 중의 산의 용액에 설폰아미드(2 당량), EDC(2 당량) 및 DMAP(2 당량)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 완료시까지 실온에서 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 정제시켰다.
일반적인 과정 18: Cbz의 아민으로의 탈보호 또는 벤질 에스테르의 산으로의 탈보호
통상적인 수소화: EA, THF, EtOH 또는 MeOH(0.01 내지 0.05M) 중의 Cbz-보호된 아민 또는 벤질 보호된 에스테르(1.0 당량)의 교반 용액에 Pd/C를 가하고 반응물을 완료시까지 수소하에서 교반하였다. 촉매를 여과하고 용매를 제거하였다. 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시키거나 또는 선택적으로 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동시킬 수 있다.
H-큐브를 사용하는 수소화: 디옥산 또는 THF(0.01 내지 0.03M) 중의 Cbz-보호된 아민 또는 벤질 보호된 에스테르(1.0 당량)의 용액을 탈레스 나노테크놀로지 H-큐브 반응기에서 1 mL/분으로 10% Pd/C CatCart 상에 통과시켰다. 용매를 증발시키고 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다.
일반적인 과정 37: 케톤 커플링
디옥산(0.06M) 중의 아릴 브로마이드(1 당량)의 교반 용액에 케톤(1 내지 2 당량), 토실히드라진(1 내지 2 당량), 리튬 tert-부톡사이드(3 내지 5.5 당량), Pd2dba3(2 몰%) 및 Xphos(8 몰%)를 가하였다. 혼합물을 16시간 동안 100 ℃로 가열한 후, 수성 아세트산으로 퀀칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 분리하였다.
대표적인 화합물의 합성
(S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트 (INT-5)
Figure 112017011803038-pct00067
일반적인 과정 9를 사용하여 제조하였다: DCM (100 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트 수화물 (25 g, 64.2 mmol)의 교반 용액을 MgSO4 (4.01 g, 33.7 mmol)로 처리하였다. 15분 후, 혼합물을 여과하고, DCM (2×20 mL)으로 세척하였다. 유기물을 N-에틸-N-이소-프로필프로판-2-아민 (17.41 g, 134.7 mmol)으로 처리하고, 교반하였다. 이 용액을 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (26.44 g, 74.01 mmol)로 처리한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물 (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 처리하고, 10분 간 격렬히 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (2×50 mL), 물 (50 mL), 및 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 더 세척한 뒤, 농축하였다. 화합물을 크로마토그래피 (EA/헥산)에 의해 정제하여 26.85 g (79%)의 (S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트 INT-5를 수득하였다. C22H24F3NO7S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 503.1; 실측치 526.1 [M + Na]+, t R = 4.12 분 (방법 3).
(S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (INT-6)
Figure 112017011803038-pct00068
(S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트 INT-5 (26.85 g, 53.4 mmol), 칼륨 아세테이트 (15.71 g, 160.1 mmol), 비스-피나콜레이토보란 (27.1 g, 106.7 mmol) 및 DMSO (100 mL)의 용액을 5분 동안 일정한 질소 기체 흐름으로 탈기시켰다. 이 용액에 PdCl2(dppf) (1.95 g, 2.67 mmol)를 가하고 용액을 추가로 탈기시킨 후, 질소 분위기하에서 유지시켰다. 혼합물을 18시간 동안 100 ℃에서 가열하고 실온으로 냉각시킨 후, EA (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL), 물 (3×30 mL)로 세척한 다음, MgSO4에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11.10 g (41%)의 (S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 INT-6을 오일로 수득하였다. C27H36BNO6에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 481.3; 실측치 504.3 [M+Na]+, t R = 4.21 분 (방법 3). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 - 7.11 (m, 6H), 4.98 (s, 2H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 13.7, 5.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.6, 10.1 Hz, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.30 (s, 9H), 1.22 - 1.13 (m, 6H).
(S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 (INT-7)
Figure 112017011803038-pct00069
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 물 (100 mL) 중 탄산나트륨 10수화물 (25.7 g, 90 mmol)과 디옥산 (400 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 INT-6 (21.7 g, 45.0 mmol) 및 5-브로모-2-아이오도피리미딘 (15.4 g, 54.0 mmol)의 교반 혼합물을 탈기시켰다. PdCl2(dppf) (0.99 g, 1.4 mmol)를 가하고, 혼합물을 추가 탈기시킨 후, 5시간 동안 가열환류시켰다. 혼합물을 밤새 교반하면서 냉각시켰다. 혼합물을 물 (1 L) 및 EA (300 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EA (2×200 mL)로 추가 추출하고, 모아진 유기층을 물 (2×100 mL)에 이어 염수 (50 mL)로 세척한 다음, MgSO4에서 건조시키고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (EA/헥산)에 의해 14.84 g (63%)의 (S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT-7을 수득하였다. C25H26BrN3O4에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 511.1; 실측치 534.0 [M + Na]+, t R = 2.97 분 (방법 11).
Tert-부틸 (4-(tert-부틸)벤조일)-L-티로시네이트
Figure 112017011803038-pct00070
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF (100 mL) 중의 4-(tert-부틸)벤조산 (8.3 g, 46.4 mmol)의 용액에 HATU (19.2 g, 50.6 mmol), TEA (17.6 mL, 126.4 mmol) 및 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트 (10.0 g, 42.1 mmol)를 가하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 EA로 희석하여, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축한 후, 크로마토그래피 (EA/헥산)에 의해 정제하여 12.9 g (69%)의 tert-부틸 (4-(tert-부틸)벤조일)-L-티로시네이트를 수득하였다. C24H31NO4에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 397.5; m/z 실측치 없음, tR = 3.59 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.78 - 6.70 (m, 2H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 7.5, 5.6 Hz, 1H), 3.15 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 9H).
Tert-부틸 (S)-2-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐프로파노에이트 (INT-12)
Figure 112017011803038-pct00071
일반적인 과정 9를 사용하여 제조하였다: tert-부틸 (4-(tert-부틸)벤조일)-L-티로시네이트 (8.0 g, 17.9 mmol)의 용액에 DIEA (3.7 mL, 1.2 mmol) 및 N-페닐 비스(트리플루오로메탄설폰이미드) (7.0 g, 19.7 mmol)를 가하였다. 36시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% 수성 시트르산 및 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 농축하여 9.5 g (100%)의 tert-부틸 (S)-2-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트 INT-12를 얻고 추가 정제 없이 사용하였다. C25H30F3NO6S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 529.6; m/z 실측치 없음, t R = 4.42 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.94 (dt, J = 6.9, 5.9 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.33 (s, 9H).
Tert-부틸 (S)-2-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (INT-13)
Figure 112017011803038-pct00072
DMSO (20 mL) 중의 (S)-2-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트 INT-12 (9.5 g, 24 mmol), KOAc (7.0 g, 72 mmol), 및 비스-피나콜레이토보란 (9.1 g, 36 mmol)의 탈기 용액에 Pd(dppf)Cl2 (0.87 g, 1 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에서 12시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석한 후, 포화 수성 NaHCO3 및 H2O로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 농축한 후, 크로마토그래피 (EA/헥산)에 의해 정제하여 7.2 g (60%)의 tert-부틸 (S)-2-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 INT-13을 수득하였다. C30H42BNO5에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 507.5; m/z 실측치 없음, t R = 4.53 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 3.27 (qd, J = 13.7, 5.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.36 (m, 21H).
Tert-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트 (INT-14)
Figure 112017011803038-pct00073
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 2/2/1 ACN/THF/H2O 중의 (S)-2-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 INT-13 (1.0 g, 2.0 mmol), NaHCO3 (420 mg, 3.9 mmol), 및 5-브로모-2-아이오도피리미딘 (615 mg, 2.2 mmol)의 탈기 용액에 Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 0.2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 110 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, DCM에 용해시키고, H2O로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 농축한 후, 크로마토그래피 (EA/헥산)에 의해 정제하여 630 mg (58%)의 tert-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트 INT-14를 수득하였다. C28H32BrN4O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 538.5; m/z 실측치 없음, t R = 4.66 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 - 8.78 (s, 2H), 8.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 12.9, 7.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.10 - 4.94 (m, 1H), 3.43 - 3.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (s, 9H).
Tert-부틸 (5-(tert-부틸)티오펜-2-카보닐)-L-티로시네이트
Figure 112017011803038-pct00074
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF (20 mL) 중의 5-(tert-부틸)티오펜-2-카복실산 (1.93 g, 10.0 mmol)의 용액에 HATU (4.56 g, 12.0 mmol) 및 TEA (4.18 mL, 30.0 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, (S)-tert-부틸 2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트 (2.37 g, 10.0 mmol)를 가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 400 mL의 빙수에 붓고, 고체를 여과하였다. 고체를 DCM 및 EA에 용해시키고, MgSO4에서 건조시키고, 농축한 후, 크로마토그래피 (EA/헥산)에 의해 정제하여 3.6 g (89%)의 tert-부틸 (5-(tert-부틸)티오펜-2-카보닐)-L-티로시네이트를 수득하였다. C22H29NO4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 403.2; 실측치: 426.1 [M+Na]+, tR = 9.07 분 (방법 2).
Tert-부틸 (S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트 (INT-15)
Figure 112017011803038-pct00075
일반적인 과정 9를 사용하여 제조하였다: tert-부틸 (5-(tert-부틸)티오펜-2-카보닐)-L-티로시네이트 (3.52 g, 8.72 mmol)의 용액에 DIEA (4.56 mL, 26.17 mmol) 및 N-페닐 비스(트리플루오로메탄설폰이미드) (3.27 g, 9.16 mmol)를 가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.10 g (87.6%)의 tert-부틸 (S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트 INT-15를 수득하였다. C23H28F3NO6S2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 535.1; m/z 실측치 없음, t R = 4.22 분 (방법 3).
Tert-부틸 (S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (INT-16)
Figure 112017011803038-pct00076
DMSO (50 mL) 중의 tert-부틸 (S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트 INT-15 (3.89 g, 7.26 mmol), KOAc (2.14 g, 21.79 mmol), 및 비스-피나콜레이토보란 (2.40 g, 9.44 mmol)의 탈기 용액에 Pd(dppf)Cl2 (0.27 g, 0.36 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에 100 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 600 mL의 빙수에 붓고, 고체를 여과하였다. 침전을 EA로 희석하여, MgSO4에서 건조시키고, 농축한 후, 크로마토그래피 (EA/헥산)에 의해 정제하여 3.68 g (99%)의 tert-부틸 (S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 INT-16을 수득하였다. C28H40BNO5S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 513.3; m/z 실측치 없음, t R = 4.51 분 (방법 3).
Tert-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노에이트 (INT-17)
Figure 112017011803038-pct00077
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 2/2/1 ACN/THF/포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 중의 tert-부틸 (S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 INT-16 (510 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-2-아이오도피리미딘 (570 mg, 2.0 mmol)의 탈기 용액에 Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 EA (50 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성층을 EA (3×30 mL)로 추출하고, 모아진 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축한 후, 크로마토그래피 (EA/헥산)에 의해 정제하여 342 mg (63%)의 tert-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노에이트 INT-17을 수득하였다. C26H30BrN3O3S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 543.1; 실측치: 488.0 [M-tBu+H]+, t R = 10.95 분 (방법 2).
(S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)프로판산 (INT-27)
Figure 112017011803038-pct00078
일반적인 과정 8 및 INT-14를 사용하여 제조하였다: C24H24BrN3O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 482.3; 실측치 481.1 [M - H]+, t R = 2.6 분 (방법 15), 및 98.7% e.e. (키랄 방법 1, 2% 용매 A, 98% 용매 B와 등용매). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 2H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 12.7, 5.7 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 38.8, 14.0, 5.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H).
Tert-부틸 ((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)프로파노일)-D-알라니네이트 (INT-32)
Figure 112017011803038-pct00079
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF (15 mL) 중의 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)프로판산 INT-27 (1.50 g, 3.10 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 D-알라니네이트 (680.0 mg, 3.73mmol) 및 Et3N (802.3 mg, 6.2 mmol)을 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 2 mL DMF 중의 HATU (877.5 mg, 3.37 mmol)를 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 18시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 반응 용액을 수성 NaHCO3 (3×20 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기물을 MgSO4에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% EA)에 의해 정제하여 1.44 g (76%)의 tert-부틸 ((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)프로파노일)-D-알라니네이트 INT-32를 고체 분말로 수득하였다. C31H37BrN4O4에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 609.6; 실측치 610.2 [M+H]+, t R = 4.05 분. (방법 16). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 2H), 8.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H),7.54 - 7.37 (m, 4H), 4.85 (td, J = 10.1, 4.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.24 - 2.97 (m, 2H), 1.50 - 1.29 (m, 9H), 1.32 - 1.17 (m, 12H).
(S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로판산
Figure 112017011803038-pct00080
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM (30 mL) 중의 tert -부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노에이트 INT-17 (15.7 g, 28.8 mmol)의 교반 용액을 TFA (30.0 g, 263.1 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하여 완결시켰다. 용매를 증발시키고, 이어 톨루엔 (3×20 mL)과 함께 공증발시켜 미량의 TFA를 제거하였다. 화합물을 밤새 진공하에서 건조시켜 13.7 g (97%)의 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로판산을 분말로 수득하였다. C22H22BrN3O3S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 487.1; 실측치 488.1 [M+H]+, t R = 2.55 분. (방법 16). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.64 (td, J = 10.5, 4.5 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.7, 10.7 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H).
메틸 (S)-1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트 (INT-35)
Figure 112017011803038-pct00081
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF (10 mL) 중의 메틸 (S)-피롤리딘-3-카복실레이트 (357.0 mg, 2.16 mmol)의 교반 용액에 DIEA (465.26 mg, 3.60 mmol) 및 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로판산 (700.0 mg, 1.44 mmol)을 가하였다. 용액을 빙조에서 0 ℃로 냉각하고, 이어 2 mL DMF 중의 HATU (677.55 mg, 2.88 mmol) 용액을 천천히 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 2시간 동안 교반하면서 RT로 가온하였다. 반응 용액을 DCM (3×20 mL) 및 수성 NaHCO3 (3×10 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기물을 MgSO4에서 건조시키고, 증발시켰다. 최종 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% DCM)에 의해 정제하여 501.0 mg (58%)의 메틸 (S)-1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트 INT-35를 분말로 수득하였다. C28H31BrN4O4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 598.1; 실측치 599.3 [M+H]+, tR = 3.553 분. (방법 16). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 8.77 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.73 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 10.3, 8.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 18.3, 12.2, 5.4 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 17.3, 7.6 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 28.0, 15.0, 8.7 Hz, 1H), 3.18 - 2.85 (m, 3H), 2.17 - 1.96 (m, 2H), 1.87 (td, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H).
Tert-부틸 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 (INT-38)
Figure 112017011803038-pct00082
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF (1 mL) 중의 tert -부틸 아제티딘-3-카복실레이트 (64.55 mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에 DIEA (169.6 mg, 1.31 mmol), 및 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로판산 (100.0 mg, 0.21 mmol)을 가하였다. 용액을 빙조에서 0 ℃로 냉각하고, 1 mL DMF 중의 HATU (74.11 mg, 1.31 mmol) 용액을 천천히 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 2시간 동안 교반하면서 RT로 가온하였다. 반응 용액을 DCM (3×10 mL) 및 수성 NaHCO3 (3×10 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기물을 MgSO4에서 건조시키고, 증발시켜 117.6 mg (85%)의 tert -부틸 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 INT-38을 고체 분말로 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C30H35BrN4O4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 626.2; 실측치 627.2 [M+H]+, tR = 3.884 분. (방법 16). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 8.66 (dd, J = 30.6, 8.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 2H), 7.82 - 7.60 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 3.8, 1.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.49 (m, 1H), 4.36 (t, J = 8.9 Hz, 0.5H), 4.31 - 4.24 (m, 0.5H), 4.20 (t, J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 0.5H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 3.06 (tdd, J = 13.6, 11.5, 5.4 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 1.35 - 1.27 (m, 14H).
(S)-tert-부틸 1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)피롤리딘-2-카복실레이트 (INT-54)
Figure 112017011803038-pct00083
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: 0 ℃에서 DMF (5 mL) 중의 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로판산 (1.0 g, 2.05 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (2.14 mL, 12.28 mmol)에 이어 tert-부틸-L-프롤리네이트 하이드로클로라이드 (0.468 g, 2.25 mmol)를 차례로 가하였다. 혼합물에 DMF (1.5 mL)에 용해시킨 HATU (0.856 g, 2.25 mmol)를 10분에 걸쳐 나누어 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, DCM (3×30 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1.06 g (81%)의 (S)-tert-부틸 1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)피롤리딘-2-카복실레이트 (INT-54)를 수득하였다. C31H37BrN4O4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 640.2; 실측치 641.3 [M+H]+, t R = 10.63 분 (방법 14). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.83-3.62 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.39-1.28 (m, 18H).
Tert-부틸 ((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)-D-알라니네이트
Figure 112017011803038-pct00084
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF (50 mL) 중의 tert-부틸 D-알라니네이트 (5.60 g, 30.80 mmol)의 교반 용액에 DIEA (8.29 g, 64.18 mmol) 및 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로판산 (12.5 g, 25.67 mmol)을 가하였다. 용액을 빙조에서 0 ℃로 냉각하고, 이어 15 mL DMF 중의 HATU (9.06 g, 38.50 mmol) 용액을 천천히 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 2시간 동안 교반하면서 RT로 가온하였다. 반응 용액을 DCM (3×50 mL) 및 수성 NaHCO3 (3×30 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기물을 MgSO4에서 건조시키고, 증발시켰다. 최종 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% DCM)에 의해 정제하여 14.7 g (94%)의 tert -부틸 ((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)-D-알라니네이트를 고체 분말로 수득하였다. C29H35BrN4O4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 614.2; 실측치 615.3 [M+H]+, tR = 3.914 분. (방법 16). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 1.51 - 1.32 (m, 18H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.02, 171.31, 162.28, 162.13, 161.42, 158.55, 142.27, 136.34, 134.66, 130.20, 128.82, 127.92, 123.07, 118.63, 80.90, 54.45, 48.86, 39.59, 39.38, 32.39, 28.04, 17.68.
(2R)-tert-부틸 2-((2S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-(4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트
Figure 112017011803038-pct00085
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 디옥산 (12 mL) 중의 (R)-tert-부틸 2-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로판아미도)프로파노에이트 (0.15 g, 0.244 mmol) 및 (4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)보론산 (0.061 g, 0.244 mmol)의 교반 용액을 탄산수소나트륨 (0.9 M 수용액 0.54 mL, 0.487 mmol)으로 처리하고, 40 ℃로 가온한 뒤, 탈기시켰다. PdCl2dppf (7.13 mg, 9.75 μmol)를 채우고, 혼합물을 탈기한 후, 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각한 뒤, 물 (50 mL)에 붓고, EA (3×50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 Na2SO4에서 건조시키고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 (2R)-tert-부틸 2-((2S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-(4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트의 부분입체이성질체 혼합물 142 mg (78%)을 회백색 고체로 수득하였다. C44H60N4O4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 741.1; m/z 실측치 없음, t R = 3.49 분 (방법 11).
(S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로판산
Figure 112017011803038-pct00086
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM (20 mL) 중의 tert -부틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT-7 (3.0 g, 5.8 mmol)의 교반 용액을 TFA (10 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 이어 톨루엔 (3×20 mL)과 함께 공증발시켜 잔류 TFA를 제거하였다. 화합물을 밤새 진공하에서 건조시켜 13.7 g (97%)의 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로판산을 분말로 수득하였다. C21H18BrN3O4에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 456.30; 실측치 457.43 [M + H]+, t R = 2.21 분 (방법 16).
Tert-부틸 (S)-1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017011803038-pct00087
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: 0 ℃에서 DMF (20 mL) 중의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로판산 (6.0 g, 12.2 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (15.8 g, 122 mmol)에 이어 tert -부틸 아제티딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 (2.85 g, 14.7 mmol)를 차례로 가하였다. 혼합물에 HATU (14 g, 36 mmol)를 30분 간격으로 3회 천천히 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어 2시간에 걸쳐 RT로 가온하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (25 mL), 물 (25 mL) 및 EA (100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EA (2×100 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물, 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (0-40% EA/헥산)에 의해 정제하여 4.6 g (60%)의 tert -부틸 (S)-1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 수득하였다. C29H31BrN4O5에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 595.5; 실측치 596.6 [M+H]+, t R = 3.59 분 (방법 16).
Tert-부틸 1-((2S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017011803038-pct00088
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 디옥산 및 물 (20 mL)의 3:1 혼합물 중의 tert -부틸 (S)-1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 (1.5 g, 2.52 mmol) 및 (4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)보론산 (0.76 g, 3.02 mmol)의 교반 용액을 탄산나트륨 (0.30 g, 5.0 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 5분 동안 탈기하였다. PdCl2dppf (0.18 g, 0.25 mmol)를 채우고, 혼합물을 다시 2분 간 탈기한 후, 70 ℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각한 뒤, EA (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EA (3×50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (0-60% EA/헥산)하여 tert-부틸 1-((2S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트의 부분입체이성질체 혼합물 1.56 g (85%)을 회백색 고체로 수득하였다. C44H56N4O5에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 720.95; 실측치 721.63 [M+H]+, t R = 7.02 분 (방법 16).
Tert-부틸 1-((2S)-2-아미노-3-(4-(5-(4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 (INT-64)
Figure 112017011803038-pct00089
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다. EA (40 mL) 중의 tert-부틸 1-((2S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 (1.0 g, 1.38 mmol)의 부분입체이성질체 혼합물의 교반 용액에 Pd/C (0.1 g, 0.1 mmol)를 가하고, 반응을 수소 기체로 3회 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에서 36시간 동안 교반하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 농축하여 tert-부틸 1-((2S)-2-아미노-3-(4-(5-(4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 (INT-64)의 부분입체이성질체 혼합물 0.75 g (92%)을 회색 고체로 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. C36H50N4O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 586.8 실측치 587.4 [M+H]+, t R = 5.82 분 (방법 16). 이 물질은 ~10% 올레핀 환원 비-생성물, tert-부틸 (S)-1-(2-아미노-3-(4-(5-(4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 함유하였고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리할 수 없었다. C36H52N4O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 588.82; 실측치 589.4 [M+H]+, t R = 5.58 분 (방법 16).
메틸 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017011803038-pct00090
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF (50 mL) 중의 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로판산 (3.85 g, 7.90 mmol)의 교반 용액을 메틸 아제티딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 (3.59 g, 23.69 mmol)로 처리하여 -5 ℃로 냉각하고, DIEA (8.75 mL, 47.4 mmol)를 가하였다. 맑은 용액이 관찰되면, HATU (7.51 g, 19.74 mmol)를 내부 온도가 0 내지 -5 ℃ 사이로 유지되도록 나누어 가하였다. 15분 후, 추가의 HATU (0.75 g, 1.97 mmol)를 채웠다. 30분 후, 혼합물을 물 (2 mL)로 퀀칭하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물 (~30 mL)로 희석하고, AcOH로 산성화하였다. 침전을 여과 수집하고, 물 (3×30 mL)에 이어 ACN (2×5 mL)으로 연달아 세척하여 4.25 g (92%)의 메틸 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 수득하였다. C27H29BrN4O4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 584.1; 실측치 585.0 [M+H]+, t R = 2.55 분 (방법 11).
(S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 (INT-71)
Figure 112017011803038-pct00091
물 (140 mL) 및 AcOH (140 mL)의 교반 혼합물에 황산 (53.2 mL, 993 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이어 이를 디옥산 (225 mL) 중의 (S)-메틸 1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 (19.39 g, 33.1 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 20시간 후, 혼합물을 빙수 (500 mL)로 희석하고, DCM (2×350 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 물 (2×500 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM/EA/AcOH)에 의해 12.96 g (69%)의 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 INT-71을 수득하였다. C26H27BrN4O4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 570.1; 실측치 571.0 [M+H]+, t R = 2.36 분 (방법 11).
((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)-D-알라닌 (INT-72)
Figure 112017011803038-pct00092
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM (150 mL) 중의 (R)-tert-부틸 2-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로판아미도)프로파노에이트 (4.8 g, 7.80 mmol)의 교반 용액에 TFA (18 mL)를 가하였다. 16시간 후, 반응물을 톨루엔 (100 mL)으로 희석하고, 용매를 증발시켜 4.36 g (100%)의 ((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)-D-알라닌 INT-72를 수득하였다. C25H27BrN4O4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 558.1; m/z 실측치 없음, t R = 2.43 분 (방법 11).
((2S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-(4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라닌 (화합물 1)
Figure 112017011803038-pct00093
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM (10 mL) 중의 (2R)-tert-부틸 2-((2S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-(4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트 (136 mg, 0.184 mmol)의 부분입체이성질체 혼합물의 교반 용액에 TFA (1.7 mL, 22 mmol)를 가하였다. 16시간 후, 반응물을 톨루엔 (10 mL)으로 희석하고, 용매를 증발시켰다. 혼합물을 톨루엔 (2×10 mL)과 함께 추가 공증발시켜 담갈색 유리질을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (EA/AcOH/DCM/이소-헥산)에 의해 (2R)-2-((2S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-(4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로판산 (화합물 1)의 부분입체이성질체 혼합물 94 mg (75%)을 크림 고체로 수득하였다. C40H52N4O4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 684.4; m/z 실측치 없음, t R = 12.15 분 (방법 10). 키랄 분석은 92.8% d.e를 나타내었다. t R = 21.00 분 (키랄 방법 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 3.9, 2.0 Hz, 1H), 6.44 (br s, 1H), 4.80 (td, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 4.25 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.17 - 2.95 (m, 2H), 2.47 - 2.18 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 4H), 1.44 - 0.78 (m, 28H).
화합물 2를, (R)-tert-부틸 2-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로판아미도)프로파노에이트로부터 일반 과정 10에 이어 8을 사용하여 제조하였다.
화합물 3을, INT-35로부터 일반 과정 10에 이어 4를 사용하여 제조하였다.
1-((2S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-(4'-펜틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 (화합물 4)
Figure 112017011803038-pct00094
일반 과정 10 및 8을 사용하여 제조하였다: 디옥산 (9 mL) 및 물 (3 mL) 중의 (4'-펜틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)보론산 (200.3 mg, 0.72 mmol), 탄산나트륨 10수화물 (57.6 mg, 0.96 mmol), tert-부틸 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 INT-38 (300.0 mg, 0.48 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (35.1 mg, 0.048 mmol)의 교반 용액을 질소로 탈기시키고, 2시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 용액을 감압하에 증발시키고, DCM (20 mL)으로 희석하였다. 조 물질을 수성 NaHCO3 (3×20 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기물을 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% EA)에 의해 정제하여 302.5 mg (80.8%)의 tert-부틸 1-((2S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-(4'-펜틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 중간체로 수득하였다. 중간체를 DCM (10 ml)에 용해시키고, 5.0 mL의 TFA로 처리한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 CH3CN (5×10 mL)과 함께 공증발시켜 1-((2S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-(4'-펜틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 (화합물 4)의 부분입체이성질체 혼합물 268.2 mg (77%)을 고체 분말로 수득하였다. C43H56N4O4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 724.4; 실측치 725.3 [M+H]+, t R = 12.55 분. (방법 14); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 8.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.76 - 4.54 (m, 3H), 4.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 18.4, 7.7 Hz, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.77 (m, 1H), 3.38 (d, J = 44.3 Hz, 1H), 3.18 - 2.94 (m, 2H), 2.40 (s, 1H), 2.27 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.63 (m, 4H), 1.46 - 1.19 (m, 16H), 1.15 (s, 4H), 0.98 (dd, J = 24.6, 11.9 Hz, 2H), 0.8 - 0.95 (m, J = 7.0 Hz, 4H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.44, 170.43, 162.00, 161.32, 160.81, 153.27, 140.57, 135.44, 135.27, 131.62, 130.53, 129.53, 129.49, 128.47, 127.22, 122.66, 52.60, 50.29, 50.17, 41.77, 39.52, 39.31, 39.10, 38.89, 38.02, 37.25, 34.36, 32.94, 31.88, 31.56, 29.54, 29.32, 29.28, 26.30, 25.97, 25.68, 22.04, 13.86.
화합물 5 및 8을, INT-54로부터 일반 과정 10에 이어 8을 사용하여 제조하였다.
1-((2S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-(4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 (화합물 6)
Figure 112017011803038-pct00095
일반적인 과정 10 및 8을 사용하여 제조하였다: 디옥산 (3 mL) 및 물 (1.0 mL) 중의 (4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)보론산 (31.9 mg, 0.13 mmol), 탄산나트륨 10수화물 (7.8 mg, 0.13 mmol), tert-부틸 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 INT-38 (40.0 mg, 0.064 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (46.8 mg, 0.048 mmol)의 교반 용액. 반응 용액을 질소로 탈기하고, 2시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 용매를 감압하에 증발시키고, DCM (10 mL)에서 희석하였다. 조 물질을 수성 NaHCO3 (2×3 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기물을 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 1 ml DCM 중의 상기 조 물질에 0.1 mL의 TFA를 가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 최종 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 1-((2S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-(4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 (화합물 6)의 부분입체이성질체 혼합물 1.14 mg (2.6%)을 고체로 수득하였다. C41H52N4O4S: 696.4에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치; 실측치: 697.4[M+H]+, t R = 11.38 분. (방법 14). 키랄 분석은 97.2% d.e를 나타내었다. t R = 21.01분 (키랄 방법 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.59 (s, 1H), 8.90 (d,　J　= 1.5 Hz, 2H), 8.68 (dd,　J　= 8.2, 2.6 Hz, 0.9H), 8.56 (d,　J　= 8.0 Hz, 0.1H), 8.26 (dd,　J　= 8.1, 4.5 Hz, 2H), 7.68 (d,　J　= 3.9 Hz, 0.8H), 7.61 (d,　J　= 3.8 Hz, 0.2H), 7.42 (d,　J　= 7.9 Hz, 2H), 6.91 (d,　J　= 3.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.64 (dd,　J　= 11.5, 6.3 Hz, 1H), 4.43 - 4.2 (m,　 0.5H), 4.33 - 4.22 (m, 0.5H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.07- 3.08 (m, 2H), 2.53- 2.52 (m, 0.5H), 2.32 (dd,　J　= 45.3, 16.2 Hz, 2.5H), 1.97 (d,　J　= 18.6 Hz, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 4H), 1.43 - 1.20 (m, 13H), 1.21 - 1.07 (m, 4H), 0.99 (dt,　J　= 24.4, 12.2 Hz, 2H), 0.92 - 0.77 (m, 5H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.44, 172.90, 170.44, 162.00, 161.31, 160.82, 153.25, 140.56,　 135.48, 135.28, 135.25, 131.60, 130.52, 129.53, 129.48, 129.35, 128.47, 127.23, 127.19, 127.14, 122.65, 53.65, 52.61, 50.30, 50.17, 41.78, 38.02, 36.96, 36.31, 36.19, 32.90, 31.88, 31.58, 29.53, 29.31, 29.28, 28.96, 26.31, 25.68, 19.42, 14.20.
1-((2R)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-(4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 (화합물 81)을 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. 키랄 분석은 티로신 키랄 중심에서 97.3% e.e.를 나타내었다. t R = 14.84 분 (키랄 방법 1).
(3S)-1-((2S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-(4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-3-카복실산 (화합물 7)
Figure 112017011803038-pct00096
일반적인 과정 10 및 4를 사용하여 제조하였다. 디옥산 (3 mL) 및 물 (1.0 mL) 중의 (4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)보론산 (31.9 mg, 0.13 mmol), 탄산나트륨 10수화물 (7.8 mg, 0.13 mmol), 메틸 (S)-1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)-피롤리딘-3-카복실레이트 INT-35 (38.9 mg, 0.064 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (46.8 mg, 0.048 mmol)의 교반 용액. 반응 용액을 질소로 탈기하고, 2시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 용매를 감압하에 증발시키고, DCM (5 mL)에서 희석하였다. 조 물질을 수성 NaHCO3 (2×1 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기물을 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 1 ml MeOH 및 0.1 mL의 수성 1N NaOH에 용해시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 최종 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 (3S)-1-((2S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-(4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-3-카복실산 (화합물 7)의 부분입체이성질체 혼합물 0.52 mg (1.1%)을 고체로 수득하였다. C42H54N4O4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 710.4; 실측치: 711.4 [M+H]+, t R = 11.84 분. (방법 14). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.70 (d,　J　= 7.9 Hz, 1H), 8.26 (d,　J　= 7.9 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.56 - 7.12 (m, 2H), 6.91 (d,　J　= 3.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.06 - 4.68 (m, 1H), 3.69 (d,　J　= 7.6 Hz, 0.5H), 3.63 - 3.50 (m, 1.5H), 3.43 (dd,　J　= 17.0, 10.2 Hz, 1H), 3.05 (ddd,　J　= 23.8, 16.8, 8.0 Hz, 4H), 2.42 - 2.17 (m, 2H), 1.97 (dd,　J　= 28.0, 9.5 Hz, 4H), 1.86 - 1.61 (m, 4H), 1.50 - 1.21 (m, 13H), 1.21 - 1.09 (m, 4H), 1.00 (dt,　J　= 24.7, 12.2 Hz, 3H), 0.92 - 0.78 (m, 5H).
화합물 9를, INT-17로부터 일반 과정 10에 이어 8을 사용하여 제조하였다.
화합물 10을, INT-17로부터 일반 과정 10, 7에 이어 8을 사용하여 제조하였다.
화합물 11을, INT-38로부터 일반 과정 10에 이어 8을 사용하여 제조하였다.
화합물 13, 15, 17, 19, 21-24, 26, 27, 29, 30, 32, 33, 34 및 35를, INT-64로부터 일반 과정 7에 이어 8을 사용하여 제조하였다.
1-((S)-2-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-((1RS,1's,4'RS)-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 (화합물 14)
Figure 112017011803038-pct00097
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 디옥산 (500 mL) 중의 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 (INT-27로부터 일반 과정 7에 이어 일반 과정 4를 사용하여 제조) (21.3 g, 37.7 mmol) 및 라세미 (1RS,1's,4'RS)-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)보론산 (11.66 g, 45.2 mmol)의 교반 용액에 탄산수소나트륨 (0.9 M 수용액 105 mL, 94 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 40 ℃로 가온한 뒤, 탈기하였다. PdCl2dppf (1.230 g, 1.51 mmol)를 가하고, 혼합물 1.5시간 동안 95 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각한 뒤, 1 M HCl (400 mL)로 희석하고, EA (2×500 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (THF/AcOH/이소-헥산/DCM)에 의해 정제한 다음, ACN으로부터 재슬러리화하여 1-((S)-2-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-((1RS,1's,4'RS)-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산의 부분입체이성질체 혼합물 16.42 g (63%)을 수득하였다. C43H54N4O4에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 690.4; m/z 실측치 없음, t R = 3.46 분 (방법 11). 키랄 분석 (키랄 방법 1)은 >95% 단일 피크를 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.71 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.74 - 8.68 (m, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.45 (app t, J = 8.6 Hz, 0.5H), 4.34 - 4.27 (m, 0.5H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.45 - 2.21 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 4H), 1.42 - 0.78 (m, 25H).
1-((S)-2-(5-에틸티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-((1RS,1's,4'RS)-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 (화합물 31)
Figure 112017011803038-pct00098
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: NaHCO3 (27.0 mL, 0.9 M 수용액, 24.29 mmol) 및 디옥산 (100 mL) 중의 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-에틸티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 (4.4 g, 8.10 mmol) (INT-73으로부터 일반 과정 8을 사용함) 및 라세미 (1RS,1's,4'RS)-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)보론산 (2.228 g, 8.91 mmol)의 교반 혼합물을 40 ℃로 가온한 뒤, 탈기시켰다. PdCl2dppf (0.178 g, 0.24 mmol)를 채우고, 혼합물을 환류하에 가열하였다. 6시간 후, 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 아세트산 (3.41 mL, 48.6 mmol)으로 산성화하였다. 1시간 교반한 후, 침전을 여과로 수집하고, 물 (2×30 mL)에 이어 MeOH (20 mL)로 세척하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (AcOH/EtOAc/DCM)에 의해 정제하고 MeOH (100 mL)로부터 재슬러리화하여 1-((S)-2-(5-에틸티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-((1RS,1's,4'RS)-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산의 부분입체이성질체 혼합물 4.1 g (76%)을 수득하였다. C39H48N4O4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 688.3; m/z 실측치 없음, t R = 11.44 분 (방법 10). 키랄 분석 (키랄 방법 1)은 >95% 단일 피크를 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.70 (s, 1H), 8.91 (app d, J = 1.7 Hz, 2H), 8.73 (app dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.20 (m, 2H), 7.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.43 (app dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 2H), 6.87 (app dd, J = 3.7, 1.2 Hz, 1H), 6.54 - 6.35 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.45 (t, J = 8.0 Hz, 0.5H), 4.31 - 4.27 (m, 0.5H), 4.25 - 4.10 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 0.5H), 3.33 - 3.27 (m, 0.5H), 3.18 - 2.95 (m, 2H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 - 2.26 (m, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 4H), 1.35 - 1.11 (m, 11H), 1.11 - 0.95 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 5H).
화합물 12, 16, 18, 20, 25, 및 28을, tert-부틸 (S)-1-(2-아미노-3-(4-(5-(4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트로부터 일반 과정 7에 이어 8을 사용하여 제조하였다.
화합물 36-40 및 77을, INT-71로부터 일반 과정 10을 사용하여 제조하였다.
화합물 41을, INT-71로부터 일반 과정 10 및 18을 순차적으로 사용하여 제조하였다.
화합물 43, 45-47 및 48을, INT-71로부터 일반 과정 37을 사용하여 제조하였다.
1-((S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-((1RS,1'r,4'RS)-4'-메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 (화합물 44)
Figure 112017011803038-pct00099
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 디옥산 (110 mL) 중의 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 INT-71 (3.14 g, 5.50 mmol) 및 라세미 4,4,5,5-테트라메틸-2-((1RS,1'r,4'RS)-4'-메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.84 g, 6.05 mmol)의 교반 용액에 NaHCO3 (0.9 M 수용액 18.3 mL, 16.49 mmol)을 가하였다. 혼합물을 탈기하고, PdCl2(dppf) (0.201 g, 0.28 mmol)로 처리한 후, 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각한 다음, 1 M HCl (100 mL)로 희석하고, EA (3×150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (AcOH/EA/DCM/이소-헥산) 후 ACN에 이어 DCM/이소-헥산으로부터 재슬러리화하여 1-((S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-((1RS,1'r,4'RS)-4'-메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산의 부분입체이성질체 혼합물 2.78 g (76%)을 수득하였다. C39H48N4O4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 688.3; m/z 실측치 없음, t R = 11.03 분 (방법 10). 키랄 분석 (키랄 방법 1)은 >95% 단일 피크를 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.74 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.75 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.18 (m, 2H), 7.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 3.9, 1.6 Hz, 1H), 6.51 - 6.36 (m, 1H), 4.79 - 4.55 (m, 1H), 4.52 - 3.77 (m, 4H), 3.49 - 3.37 (m, 0.5H), 3.34 - 3.31 (m, 0.5H), 3.17 - 2.95 (m, 2H), 2.59 - 2.19 (m, 3H), 2.10 - 1.85 (m, 2H), 1.86 - 1.58 (m, 4H), 1.45 - 1.20 (m, 12H), 1.17 - 0.71 (m, 8H).
화합물 49-66 및 69를, INT-72로부터 일반 과정 10을 사용하여 제조하였다.
화합물 67을, INT-72로부터 일반 과정 10 및 18을 순차적으로 사용하여 제조하였다.
화합물 70을, INT-72로부터 일반 과정 37을 사용하여 제조하였다.
화합물 71, 73, 74 및 75를, 화합물 9로부터 일반 과정 7에 이어 8을 사용하여 제조하였다.
1-((S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 (화합물 76)
Figure 112017011803038-pct00100
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 디옥산 (100 mL) 중의 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 INT-71 (5.5 g, 9.62 mmol) 및 라세미 2-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (3.37 g, 10.59 mmol)의 교반 용액에 물 (100 mL) 중의 NaHCO3 (2.021 g, 24.06 mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 탈기시켰다. PdCl2(dppf) (0.352 g, 0.48 mmol)를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각한 다음, 물 (200 mL)로 희석하고, AcOH로 산성화한 다음, EA (2×150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (AcOH/EA/DCM/이소-헥산)에 의해 정제한 후 ACN으로부터 재슬러리화하여 1-((S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산의 부분입체이성질체 혼합물 5.7 g (87%)을 수득하였다. C40H50N4O4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 682.4; 실측치 683.4 [M+H]+, t R = 3.41 분 (방법 11). 키랄 분석 (키랄 방법 1)은 >95% 단일 피크를 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.68 (s, 1H), 8.90 (app d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.74 (app dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.20 (m, 2H), 7.68 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (app dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.51 - 6.30 (m, 1H), 4.64 (tt, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 0.5H), 4.29 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 0.5H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.42 (ddd, J = 15.2, 9.2, 6.0 Hz, 0.5H), 3.31 - 3.27 (m, 0.5H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.53 - 2.24 (m, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 4H), 1.36 - 1.29 (m, 10H), 1.23 - 0.78 (m, 12H).
화합물 72를, 화합물 9로부터 일반 과정 7, 4에 이어 이어 8을 사용하여 제조하였다.
화합물 78 및 80을, 화합물 9로부터 일반 과정 7에 이어 4를 사용하여 제조하였다.
화합물 79를, 화합물 9로부터 일반 과정 13을 사용하여 제조하였다.
화합물 82를, (S)-tert-부틸 3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노에이트 INT-17로부터 일반 과정 8, 10, 7 및 8을 순차적으로 사용하여 제조하였다.
(1s,4s)-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로헥산-1-올
Figure 112017011803038-pct00101
L-셀렉티드 (THF 중 1.0 M 용액 7.24 mL, 7.24 mmol)의 교반 용액에 THF (10 mL) 중의 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로헥사논 (1.15 g, 4.83 mmol)의 용액을 가하였다. 얻은 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1 mL) 및 EtOH (4 mL)로 퀀칭하였다. 5분 교반 후, 2 M NaOH (9 mL)를 가하고, 이어 30% 수성 H2O2 (4 mL)를 천천히 가하였다. 5분 후, 포화 수성 Na2CO3 (10 mL)을 가하였다. 혼합물을 Et2O (3×10 mL)로 추출하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 748 mg (65%)의 (1s,4s)-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로헥산-1-올을 백색 고체로 수득하였다.
8-((1s,4s)-4-에톡시사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112017011803038-pct00102
0 ℃에서 THF (6 mL) 중의 (1s,4s)-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로헥산올 (748 mg, 3.11 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산물 149 mg, 3.73 mmol)을 가하였다. 얻은 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어 아이오도에탄 (747 μL, 9.34 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 수소화나트륨 (75 mg, 1.89 mmol) 및 아이오도에탄 (375 μL, 4.69 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EA (20 mL), 물 (5 mL) 및 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)을 가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EA (2×30 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 1 M HCl (10 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 345 mg (39%)의 8-((1s,4s)-4-에톡시사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 무색 오일로 수득하였다.
(1's,4's)-4'-에톡시-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온
Figure 112017011803038-pct00103
아세톤 (3 mL) 및 물 (1.5 mL)의 혼합물 중의 8-((1s,4s)-4-에톡시사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (345 mg, 1.29 mmol)의 교반 용액에 TFA (2.4 mL, 31.2 mmol)를 가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 톨루엔을 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 219 mg (74%)의 (1's,4's)-4'-에톡시-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온을 담황색 오일로 수득하였다. 분자식: C14H24O2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 4H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 8H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
화합물 83을, (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 INT-71 및 (1's,4's)-4'-에톡시-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온으로부터 일반 과정 37을 사용하여 제조하였다.
(1r,4r)-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로헥산-1-올
Figure 112017011803038-pct00104
MeOH (10 mL) 중의 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로헥사논 (1.18 g, 4.95 mmol)의 교반 현탁액에 수소화붕소나트륨 (375 mg, 9.90 mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 얻은 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 물 (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성층을 DCM (50 mL)으로 추출하고, 1 M HCl (10 mL)로 산성화한 후, DCM (20 mL)으로 재추출하였다. 유기층들을 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 톨루엔 (20 mL)에 용해시키고, 60 ℃로 가열한 다음, 서서히 실온으로 냉각하였다. 침전을 여과로 수집하고 헥산으로 세척하여 795 mg (67%)의 (1r,4r)-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로헥산올을 백색 고체로 수득하였다.
8-((1r,4r)-4-에톡시사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112017011803038-pct00105
0 ℃에서 THF (12 mL) 중의 (1r,4r)-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로헥산올 (795 mg, 3.31 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산물 159 mg, 3.97 mmol)을 가하였다. 얻은 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어 아이오도에탄 (794 μL, 9.92 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산물 80 mg, 1.99 mmol) 및 아이오도에탄 (400 μL, 4.99 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EA (20 mL), 물 (5 mL) 및 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)을 가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EA (2×30 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 1 M HCl (10 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 546 mg (58%)의 8-((1r,4r)-4-에톡시사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 맑은 무색 오일로 수득하였다.
(1'r,4'r)-4'-에톡시-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온
Figure 112017011803038-pct00106
아세톤 (4 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중의 8-((1r,4r)-4-에톡시사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (546 mg, 2.03 mmol)의 교반 용액에 TFA (3 mL, 38.9 mmol)를 가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하고, 톨루엔과 공비하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 330 mg (69%)의 (1'r,4'r)-4'-에톡시-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온을 무색 오일로 수득하였다. 분자식: C14H24O2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 4H), 2.13 - 2.00 (m, 4H), 1.80 - 1.76 (m, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 3H), 1.27 - 1.15 (m, 6H), 1.11 - 0.98 (m, 2H).
화합물 84를, (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 INT-71 및 (1'r,4'r)-4'-에톡시-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온으로부터 일반 과정 37을 사용하여 제조하였다.
2-메틸-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로헥산-1-온
Figure 112017011803038-pct00107
-78 ℃에서 THF (20 mL) 중의 LDA (THF/헵탄/에틸벤젠 중 2.0 M 용액 4.62 mL, 9.23 mmol)의 교반 용액에 THF (15 mL) 중의 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로헥사논 (2.0 g, 8.39 mmol)을 천천히 가하였다. 얻은 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, THF (10 mL) 중의 아이오도메탄 (0.577 mL, 9.23 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한 뒤, 포화 수성 NH4Cl (40 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 Et2O (100 mL)로 추출하고, 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 이어 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 1.30 g (58%)의 2-메틸-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로헥사논을 회백색 고체로 수득하였다.
(Z)-8-(3-메틸-4-프로필리덴사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112017011803038-pct00108
THF (10 mL) 중의 트리페닐(프로필)포스포늄 브로마이드 (1.17 g, 3.04 mmol)의 교반 용액에 칼륨 tert-부톡사이드 (341 mg, 3.04 mmol)를 가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중의 2-메틸-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로헥사논 (590 mg, 2.34 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 Et2O (50 mL)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 추가의 Et2O로 세척한 뒤, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 457 mg (70%)의 (Z)-8-(3-메틸-4-프로필리덴사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 무색 오일로 수득하였다.
8-(3-메틸-4-프로필사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112017011803038-pct00109
MeOH/THF (1:1, 20 mL) 중의 8-(3-메틸-4-프로필리덴사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (760 mg, 2.73 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (76 mg)를 가하였다. 얻은 반응 혼합물을 50 ℃에서 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 769 mg (99%)의 8-(3-메틸-4-프로필사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 무색 오일로 수득하였다.
3'-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온
Figure 112017011803038-pct00110
아세톤 (5 mL) 및 물 (2.5 mL)의 혼합물 중의 8-(3-메틸-4-프로필사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (769 mg, 2.74 mmol)의 교반 용액에 TFA (5 mL, 64.9 mmol)를 가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (200 mL) 및 H2O (150 mL)에 가하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 염수 (150 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (150 mL)으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 580 mg (89%)의 3'-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온을 무색 오일로 수득하였다.
3'-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112017011803038-pct00111
-78 ℃에서 THF (4 mL) 중의 LDA (THF/헵탄/에틸벤젠 중의 2.0 M 용액 795 μL, 1.59 mmol)의 교반 용액에 THF (4 mL) 중의 3'-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온 (289 mg, 1.22 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하고, THF (4 mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (480 mg, 1.35 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이어 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (20 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 수성층을 EA (2×20 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 270 mg (59%)의 3'-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트를 무색 오일로 수득하였다.
4,4,5,5-테트라메틸-2-(3'-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112017011803038-pct00112
디옥산 (8 mL) 중의 3'-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (335 mg, 0.91 mmol)의 교반 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (231 mg, 0.91 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (268 mg, 2.73 mmol)를 가하였다. 얻은 반응 혼합물을 40 ℃에서 가열하고, 탈기하였다. PdCl2(dppf) (13.31 mg, 0.02 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 90 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EA (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 EA (20 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 165 mg (51%)의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3'-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 무색 오일로 수득하였다. 분자식: C22H39BO2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.44 (s, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 0.95 (m, 27H), 0.93 - 0.65 (8H).
화합물 85를, (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 INT-71 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3'-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 일반 과정 10을 사용하여 제조하였다.
8-(4-(2-메틸프로필리덴)사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112017011803038-pct00113
THF (45 mL) 중의 이소-부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.66 g, 14.18 mmol)의 교반 용액에 칼륨 tert-부톡사이드 (1.591 g, 14.18 mmol)를 조금씩 나누어 가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로헥사논 (2.6 g, 10.91 mmol)을 조금씩 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 Et2O (60 mL)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 추가의 Et2O로 세척한 후, 여액을 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 1.63 g (51%)의 8-(4-(2-메틸프로필리덴)사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 무색 오일로 수득하였다.
8-(4-이소-부틸사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112017011803038-pct00114
IPA (14 mL) 중의 8-(4-(2-메틸프로필리덴)사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (1.97 g, 6.37 mmol)의 교반 용액에 페닐실란 (0.786 mL, 6.37 mmol) 및 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 (데칸 중 5-6 M 용액 1.74 mL, 9.55 mmol)의 용액을 가하였다. 얻은 혼합물을 탈기한 뒤, 트리스(2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디오네이토)망간(III) (0.385 g, 0.65 mmol)을 가하고, 혼합물을 딱 30초 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 680 mg (38%)의 8-(4-이소-부틸사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 백색 고체로 수득하였다.
4'-이소-부틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온
Figure 112017011803038-pct00115
아세톤 (4 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중의 8-(4-이소-부틸사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (630 mg, 2.25 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL, 38.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 EA (200 mL) 및 H2O (150 mL)에 가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수 (150 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (150 mL)으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 399 mg (74%)의 4'-이소-부틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온을 백색 고체로 수득하였다.
4'-이소-부틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112017011803038-pct00116
-78 ℃에서 THF (3 mL) 중의 LDA (THF/헵탄/에틸벤젠 중 2.0 M 용액 495 μL, 0.99 mmol)의 교반 용액에 THF (3 mL) 중의 4'-이소-부틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온 (180 mg, 0.76 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (3 mL) 중의 N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (359 mg, 0.91 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 이어 실온에서 교반하였다. NaHCO3 포화 용액 (20 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 수성층을 EA (2×20 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 163 mg (58%)의 4'-이소-부틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트를 무색 오일로 수득하였다.
2-(4'-이소-부틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112017011803038-pct00117
디옥산 (4 mL) 중의 4'-이소-부틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (155 mg, 0.42 mmol)의 교반 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (112 mg, 0.44 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (124 mg, 1.26 mmol)를 가하였다. 얻은 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하고, 탈기하였다. PdCl2(dppf) (6.16 mg, 8.41 μmol)를 가하고, 다시 혼합물을 탈기한 다음, 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EA (20 mL) 및 물 (20 mL)로 분배하였다. 수성층을 EA (20 mL)로 한번 더 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 78 mg (51%)의 2-(4'-이소-부틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 무색 오일로 수득하였다. 분자식: C22H39BO2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.44 (s, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 0.90 (m, 27H), 0.88 - 0.80 (m, 8H).
화합물 86을, (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 INT-71 및 2-(4'-이소-부틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 일반 과정 10을 사용하여 제조하였다.
(1RS,1's,4'RS)-3-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온
Figure 112017011803038-pct00118
-78 ℃에서 THF (20 mL) 중의 LDA (THF/헵탄/에틸벤젠 중의 2.0 M 용액 5.67 mL, 11.33 mmol)의 교반 용액에 THF (15 mL) 중의 트랜스-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온 (2.1 g, 9.44 mmol)을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, THF (10 mL) 중의 아이오도메탄 (0.709 mL, 11.33 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한 뒤, 포화 수성 NH4Cl (40 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 Et2O (100 mL)로 희석하고, 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 이어 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 1.50 g (67%)의 (1RS,1's,4'RS)-3-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온을 담황색 오일로 수득하였다. 분자식: C16H28O. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.25 (app t, J = 6.7Hz, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.9 (m, 1H), 1.97 - 1.60 (m, 6H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.40 - 1.23 (m, 3H), 1.19 - 0.80 (m, 14H).
화합물 87을, (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 INT-71 및 (1RS,1's,4'RS)-3-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온으로부터 일반 과정 37을 사용하여 제조하였다.
8-(4-(메톡시메틸렌)사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112017011803038-pct00119
THF (16 mL) 중의 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (3.74 g, 10.91 mmol)의 교반 용액에 칼륨 tert -부톡사이드 (1.224 g, 10.91 mmol)를 조금씩 나누어 가하였다. 용액을 실온에서 50분 동안 교반한 후, THF (16 mL) 중의 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로헥사논 (2 g, 8.39 mmol)의 용액을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 Et2O (44 mL)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, Et2O (2×50 mL)로 세척한 후, 여액을 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 1.8 g (76%)의 8-(4-(메톡시메틸렌)사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 무색 오일로 수득하였다.
8-((4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112017011803038-pct00120
EtOH (20 mL) 중의 8-(4-(메톡시메틸렌)사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (1.8 g, 6.76 mmol)의 교반 용액에 활성탄 상 5% 팔라듐 (Johnson AND Matthey paste Type 58, 0.132 g, 1.24 mmol)을 가하였다. 반응을 3바 수소압하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH (150 mL)로 세척하였다. 용매를 증발시켜 1.8 g (99%)의 8-((1r,4r)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 무색 오일로 수득하였다.
4'-(메톡시메틸)-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온
Figure 112017011803038-pct00121
아세톤 (10 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 중의 8-(4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (1.8 g, 6.71 mmol)의 교반 용액에 TFA (7.23 mL, 94 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 1.65 g (97%)의 4'-(메톡시메틸)-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온을 무색 오일로 수득하였다.
4'-(메톡시메틸)-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112017011803038-pct00122
THF (10 mL) 중의 디이소-프로필아민 (1.09 mL, 7.77 mmol)의 용액에 n-BuLi (3.11 mL, 7.77 mmol)를 -20 ℃에서 가하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각하였다. THF (10 mL) 중의 4'-(메톡시메틸)-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온 (1.65 g, 6.47 mmol)의 용액에 이어 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (2.43 g, 6.80 mmol)를 천천히 가하였다. 얻은 혼합물을 -78 ℃에서 1.75시간 동안 교반한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 용액 (20 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 수성층을 EA (2×30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 2.31 g (100%)의 4'-(메톡시메틸)-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트를 오렌지색 오일로 수득하였다.
2-(4'-(메톡시메틸)-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5- 테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112017011803038-pct00123
DMSO (10 mL) 중의 4'-(메톡시메틸)-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (4.52 g, 6.47 mmol)의 교반 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.642 g, 6.47 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (1.904 g, 19.40 mmol)를 가하였다. 얻은 반응 혼합물을 40 ℃로 가온한 뒤, 탈기시켰다. PdCl2dppf (0.095 g, 0.13 mmol)를 채우고, 혼합물을 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 8시간 동안 100 ℃로 가열한 뒤, 실온에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 Et2O (4×50 mL)로 추출하였다. 모아진 유기물을 물 (2×50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 증발시켜 1.70 g (78%)의 2-(4'-(메톡시메틸)-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 오렌지색 오일로 수득하였다. 분자식: C20H35BO3. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.56 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.16 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 - 2.0 (m, 3H), 1.85 - 0.81 (m, 26H)
화합물 88을, (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 INT-71 및 2-(4'-(메톡시메틸)-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 일반 과정 10을 사용하여 제조하였다.
트리메틸(((1RS,1's,4'RS)-3-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)옥시)실란
Figure 112017011803038-pct00124
ACN (20 mL) 중의 라세미 (1RS,1's,4'RS)-3-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온 (500 mg, 2.12 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (884 μL, 6.35 mmol), 클로로트리메틸실란 (403 μL, 3.17 mmol) 및 요오드화나트륨 (476 mg, 3.17 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 용액 (50 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 수성층을 이소-헥산 (3×50 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 증발시켜 538 mg (74%)의 라세미 트리메틸(((1RS,1's,4'RS)-3-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)옥시)실란을 황색 오일로 수득하였다.
(1RS,1's,4'RS)-3-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄 설포네이트
Figure 112017011803038-pct00125
0 ℃에서 THF (6 mL) 중의 라세미 트리메틸(((1RS,1's,4'RS)-3-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)옥시)실란 (484 mg, 1.41 mmol)의 교반 용액에 메틸리튬 (Et2O 중 1.6 M 용액 1147 μL, 1.84 mmol)을 가하였다. 30분 후, TMEDA (1065 μL, 7.06 mmol)를 가하고, 이어 THF (3 mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (656 mg, 1.84 mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 퀀칭하고, 수성층을 EA (2×30 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 224 mg (43%)의 라세미 (1RS,1's,4'RS)-3-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트를 무색 오일로 수득하였다.
4,4,5,5-테트라메틸-2-((1RS,1's,4'RS)-3-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112017011803038-pct00126
디옥산 (5 mL) 중의 라세미 (1RS,1's,4'RS)-3-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (260 mg, 0.71 mmol)의 교반 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (179 mg, 0.71 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (208 mg, 2.12 mmol)를 가하였다. 얻은 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하고, 탈기하였다. PdCl2(dppf) (10.33 mg, 0.014 mmol)를 가하고, 다시 혼합물을 탈기한 뒤, 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EA (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 EA (20 mL)로 한번 더 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 146 mg (57%)의 라세미 4,4,5,5-테트라메틸-2-((1RS,1's,4'RS)-3-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 백색 고체로 수득하였다. 분자식: C22H39BO2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.83 - 1.68 (m, 6H), 1.35 - 1.21 (m, 14H), 1.16 - 0.82 (m, 13H).
화합물 89를, (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 INT-71 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-((1RS,1's,4'RS)-3-메틸-4'-프로필-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 일반 과정 10을 사용하여 제조하였다.
1-(4-(벤질옥시)페닐)-4,4-디메틸사이클로헥산올
Figure 112017011803038-pct00127
~60 ℃에서 THF (15 mL) 중의 마그네슘 (1.847 g, 76 mmol)의 교반 현탁액에 요오드 (~20 mg)를 가하였다. 30분 후, THF (45 mL) 중의 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (10 g, 38.0 mmol)의 용액을 경계 환류 유지를 위해 천천히 가하였다 (~2시간 첨가). 혼합물을 ~60 ℃에서 2시간 교반하고 실온으로 냉각한 후, -10 ℃로 더 냉각하고, THF (15 mL) 중의 4,4-디메틸사이클로헥사논 (8.5 mL, 34.5 mmol)의 용액을 가하여 온도를 -5 ℃ 내지 -10 ℃로 유지하였다. 1시간 후, 혼합물을 NH4Cl (100 mL)로 퀀칭하고, 디에틸에테르 (2×100 mL)로 추출하였다. 모아진 유기물을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시켜 10.7 g (100%)의 1-(4-(벤질옥시)페닐)-4,4-디메틸사이클로헥산올을 황색 오일로 수득하였다. C21H26O2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 310.2; 실측치 293.2 [M+H-H2O]+, t R = 2.90 분 (방법 11).
4'-(벤질옥시)-4,4-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,1'-비페닐
Figure 112017011803038-pct00128
MeOH (135 mL) 중의 1-(4-(벤질옥시)페닐)-4,4-디메틸사이클로헥산올 (10.7 g, 34.5 mmol)의 교반 용액에 농 HCl (15 mL)을 가하였다. 얻은 반응 혼합물을 1시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 식히고, 생성물을 여과로 수집한 후, MeOH로 세척하여 4.32 g (39%)의 4'-(벤질옥시)-4,4-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,1'-비페닐을 황색 고체로 수득하였다. LCMS-ESI (m/z) 비이온화, t R = 3.26 분 (방법 11).
4',4'-디메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온
Figure 112017011803038-pct00129
크실렌 (55 mL) 중의 4'-(벤질옥시)-4,4-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,1'-비페닐 (4.32 g, 14.77 mmol)의 교반 용액에 알루미나 상 5% 팔라듐 (Powder Type 325; 1 g)을 가하였다. 얻은 반응 혼합물을 질소 및 수소 가스로 퍼징한 후 100 ℃에서 수소 (5바) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 마이크로섬유 필터를 통해 여과한 후, EtOH로 세척하였다. 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 1.55 g (50%)의 4',4'-디메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112017011803038-pct00130
4',4'-디메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112017011803038-pct00131
THF (35 mL) 중의 디이소-프로필아민 (1.251 mL, 8.93 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (3.57 mL, 8.93 mmol)를 -20 ℃에서 가하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각하였다. THF (35 mL) 중의 4',4'-디메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온 (1.55 g, 7.44 mmol)에 이어 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (2.79 g, 7.81 mmol)를 천천히 가하였다. 얻은 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 용액 (80 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 수성층을 EA (2×120 mL)로 추출하였다. 유기층들을 합하여 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 807 mg (32%)의 4',4'-디메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트를 무색 오일로 수득하였다.
2-(4',4'-디메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112017011803038-pct00132
디옥산 (15 mL) 중의 4',4'-디메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (807 mg, 2.37 mmol)의 교반 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (602 mg, 2.37 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (698 mg, 7.11 mmol)를 가하였다. 얻은 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하고, 탈기하였다. PdCl2(dppf) (34.7 mg, 0.047 mmol)를 가하고, 다시 혼합물을 탈기한 후, 4시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EA (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 EA (3×20 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 450 mg (57%)의 2-(4',4'-디메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 정치 시 결정화하는 황색 오일로 수득하였다. 분자식: C20H35BO2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.57 (s, 1H), 2.28 - 1.98 (m, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 3H), 1.28 - 0.95 (m, 17H), 0.88 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).
화합물 90을, (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 INT-71 및 2-(4',4'-디메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 일반 과정 10을 사용하여 제조하였다.
(S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-에틸티오펜-2-카복사미도)프로판산
Figure 112017011803038-pct00133
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM (10 mL) 중의 tert -부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-에틸티오펜-2-카복사미도)프로파노에이트 (0.8 g, 1.5 mmol)의 교반 용액을 TFA (4 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여 완료하였다. 용매를 증발시키고, 이어 톨루엔 (3×20 mL)과 함께 공증발시켜 미량의 TFA를 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 (10 mL)에 현탁시키고, 형성된 고체를 여과하였다. 화합물을 밤새 진공하에서 건조시켜 0.46 g (68%)의 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-에틸티오펜-2-카복사미도)프로판산을 회백색 분말로 수득하였다. C20H18BrN3O3S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 460.3; 실측치 462.3 [M + 2]+, t R = 2.76 분 (방법 18).
tert-부틸 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-에틸티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 (INT 73)
Figure 112017011803038-pct00134
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: 0 ℃에서 DMF (5 mL) 중의 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-에틸티오펜-2-카복사미도)프로판산 (0.43 g, 0.93 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.6 g, 4.6 mmol)에 이어 tert -부틸 아제티딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.22 g, 1.1 mmol)를 가하였다. 혼합물에 HATU (0.88 g, 2.33 mmol)를 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 16시간 동안 RT로 가온하였다. 이어 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (5 mL), 물 (5 mL) 및 EA (10 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EA (2×10 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 1N 염산, 물, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (0-40% EA/헥산)에 의해 정제하여 0.43 g (76%)의 tert -부틸 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-에틸티오펜-2-카복사미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 INT 73을 수득하였다. C28H31BrN4O4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 599.5; 실측치 601.3 [M+2]+, t R = 4.22 분 (방법 25).
(1RS,1'r,4'RS)-4'-메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112017011803038-pct00135
0 ℃에서 THF (350 mL) 중의 디이소-프로필아민 (17.3 mL, 124 mmol)의 교반 용액에 부틸리튬 (헥산 중 2.7 M 용액 41.9 mL, 113 mmol)을 가하였다. 30분 후, 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, THF (100 mL) 중의 (1'r,4'r)-4'-메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온 (20 g, 103 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하여 처리하였다. 30분 후, THF (180 mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (44.1 g, 124 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 가하였다. 얻은 혼합물을 RT로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 얼음/NaHCO3 (200/250 mL)으로 조심스럽게 퀀칭하고, EA (2×300 mL)로 추출하였다. 모아진 유기물을 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 30.7 g (91%)의 라세미 (1RS,1'r,4'RS)-4'-메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트를 수득하였다.
4,4,5,5-테트라메틸-2-((1RS,1'r,4'RS)-4'-메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112017011803038-pct00136
40 ℃에서 디옥산 (400 mL) 중의 라세미 (1RS,1'r,4'RS)-4'-메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (30.7 g, 94 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (26.3 g, 103 mmol)의 교반 용액에 칼륨 아세테이트 (27.7 g, 282 mmol)를 가하고, 혼합물을 탈기하였다. PdCl2(dppf) (1.377 g, 1.881 mmol)를 가하고, 4시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각한 다음, 물 (500 mL)로 퀀칭하고, EA (3×700 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 12.1 g (42%)의 라세미 4,4,5,5-테트라메틸-2-((1RS,1'r,4'RS)-4'-메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 수득하였다. 분자식: C19H33BO2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.60 - 6.57 (m, 1H), 2.36 - 1.96 (m, 3H), 1.95 - 1.67 (m, 6H), 1.40 - 0.78 (m, 23H).
화합물 91을, INT-73으로부터 라세미 4,4,5,5-테트라메틸-2-((1RS,1'r,4'RS)-4'-메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란과 함께 일반 과정 10을 사용하고, 이어서 일반 과정 8을 사용하여 제조하였다.
화합물 92를, 2-(4',4'-디메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 함께 일반 과정 10을 사용하고, 이어서 일반 과정 8을 사용하여 INT-73으로부터 제조하였다.
(Z)-N'-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-일리덴)-4-메틸벤젠 설포노히드라지드
Figure 112017011803038-pct00137
EtOH (1700 mL) 중의 (1'r,4'r)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온 (100 g, 470 mmol) 및 4-메틸벤젠설포노히드라지드 (90 g, 470 mmol)의 교반 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 침전을 여과로 수집하고, 냉 EtOH (100 mL)로 세척한 후, 진공중에 50 ℃에서 건조하여 170 g (94%)의 라세미 (Z)-N'-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-일리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드를 백색 고체로 수득하였다.
2-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112017011803038-pct00138
이소헥산 (400 mL) 중의 라세미 (Z)-N'-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-일리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 (47 g, 125 mmol) 및 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민 (381 mL, 2496 mmol)의 교반 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 15분 후 n-BuLi (2.5 M 용액 200 mL, 499 mmol)로 처리하였다. 20분 후, 냉각조를 제거하였다. 2시간 교반한 후, 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 2-이소-프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (105 mL, 499 mmol)을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 교반한 뒤, 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl (400 mL)로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 물 (2.5 L) 및 Et2O (1.5 L) 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 MeOH (200 mL)로 처리하고, 빙수조를 사용하여 냉각하였다. 형성된 고체를 여과로 수집하여 23.78 g (59%)의 라세미 2-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 회백색 고체로 수득하였다. 분자식: C20H35BO2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.43 (s, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 6H), 1.31 - 0.77 (m, 25H).
화합물 93을, 라세미 2-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 함께 일반 과정 10을 사용하고, 이어서 일반 과정 8을 사용하여 INT-73으로부터 제조하였다.
tert-부틸 1-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017011803038-pct00139
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 3:1 디옥산: H2O (14 mL) 중의 tert-부틸 (S)-1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 (1.1 g, 1.9 mmol) 및 라세미 2-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.7 g, 2.2 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 10수화물 (1.1 g, 3.7 mmol)을 가하였다. 혼합물을 질소 버블링하에 탈기한 후, PdCl2(dppf) (0.14 g, 0.2 mmol)를 가하고, 혼합물을 70 ℃에서 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 컬럼 크로마토그래피 (EA/hex)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트의 부분입체이성질체 혼합물 1.3 g (99%)을 수득하였다. C43H54N4O5에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 706.9; 실측치 707.4 [M+H]+, t R = 5.3 분 (방법 25).
tert-부틸 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 (INT-74)
Figure 112017011803038-pct00140
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다. EA (6 mL) 중의 tert-부틸 1-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트의 부분입체이성질체 혼합물 (100 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (10 mg, 0.01 mmol)를 가하고, 반응을 수소 가스로 3회 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 36시간 동안 교반한 후, 농축한 다음, MeOH에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과한 뒤, 다시 농축하여 tert-부틸 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 INT-74의 부분입체이성질체 혼합물 76 mg (95%)을 수득하였다. C35H48N4O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 572.8 실측치 573.4 [M+H]+, tR = 5.02 분 (방법 25).
화합물 94 내지 104를, INT-74로부터 각각의 카복실산과 함께 일반 과정 7에 이어 일반 과정 8을 사용하여 제조하였다.
화합물 105 내지 108을, 화합물 119로부터 각각의 아민과 함께 일반 과정 7에 이어 일반 과정 8을 사용하여 제조하였다.
(S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로판산
Figure 112017011803038-pct00141
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM (210 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT-7 (12 g, 23.42 mmol)의 교반 용액에 TFA (150 mL)를 가하였다. 3시간 후, 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 빙수 (500 mL)에 부었다. 유기상을 분리하고, 물 (2×100 mL)로 세척한 후, MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 10.7 g (100%)의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로판산 (12.16 g, 23.45 mmol, 100% 수율)을 수득하였다. C21H18BrN3O4에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 455.1; 실측치 456.1 [M+H]+, t R = 6.08 분 (방법 10).
(S)-벤질 (3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-1-(메틸설폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트
Figure 112017011803038-pct00142
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DCM (250 mL) 중의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로판산 (12.16 g, 23.45 mmol)의 교반 용액에 메탄설폰아미드 (22.31 g, 235 mmol), DMAP (5.73 g, 46.9 mmol) 및 DIEA (20.48 mL, 117 mmol)에 이어 EDC (6.29 g, 32.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 뒤, 빙수 (200 mL)에서 퀀칭하고, 1 M HCl (250 mL)로 산성화한 다음, DCM (400 mL)으로 추출하였다. 유기층을 0.1 M HCl (3×200 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 10.5 g (84%)의 (S)-벤질 (3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-1-(메틸설폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트를 수득하였다. C22H21BrN4O5S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 532.0; 실측치 533.0 [M+H]+, t R = 2.34 분 (방법 11).
(S)-2-아미노-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-N-(메틸설포닐)프로판아미드
Figure 112017011803038-pct00143
교반 브롬화수소 (AcOH 중 33% 용액 107 mL, 591 mmol)에 (S)-벤질 (3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-1-(메틸설폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (10.5 g, 19.70 mmol)를 가하였다. 2시간 후, 디에틸 에테르 (100 mL)를 가하고, 침전을 여과로 수집한 후, 이소-헥산 (4×50 mL)으로 세척하여 9.5 g (100%)의 (S)-2-아미노-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-N-(메틸설포닐)프로판아미드를 HBr 염으로서 수득하였다. C14H15BrN4O3S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 398.0; 실측치 399.1 [M+H]+, t R = 1.21 분 (방법 11).
(S)-N-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-1-(메틸설폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)-5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미드
Figure 112017011803038-pct00144
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF (95 mL) 중의 5-(tert-부틸)티오펜-2-카복실산 (4.56 g, 23.53 mmol) 및 DIEA (21.72 mL, 118 mmol)의 교반 용액에 HATU (8.95 g, 23.53 mmol)를 조금씩 나누어 가하였다. 30분 후, 이 황색 용액을 DMF (190 mL) 중의 (S)-2-아미노-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-N-(메틸설포닐)프로판아미드, HBr (9.5 g, 19.61 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 1.5시간 후, 빙수 (190 mL)를 가하였다. 10분 후, 아세트산 (8.97 mL, 157 mmol)을 가하였다. 10분 후에, 물을 추가하였다 (300 mL). 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 침전을 여과로 수집하고, 물 (2×100 mL), 이소-헥산 (2×100 mL), 물 (2×100 mL) 및 이소-헥산 (2×100 mL)으로 연달아 세척하여 11.1 g (100%)의 (S)-N-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-1-(메틸설폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)-5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미드를 수득하였다. C23H25BrN4O4S2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 564.1; 실측치 565.1 [M+H]+, t R = 2.58 분 (방법 11).
5-(tert-부틸)-N-((S)-3-(4-(5-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)-1-(메틸설폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-2-카복사미드 (화합물 109)
Figure 112017011803038-pct00145
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 디옥산 (200 mL) 중의 (S)-N-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-1-(메틸설폰아미도)1-옥소프로판-2-일)-5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미드 (5.25 g, 9.28 mmol) 및 라세미 2-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (3.55 g, 11.14 mmol)의 교반 용액에 탄산수소나트륨 (0.9 M 수용액 25.8 mL, 23.21 mmol)을 가하였다. 혼합물을 40 ℃로 가온하고, 탈기한 후, PdCl2dppf (0.303 g, 0.371 mmol)로 처리한 다음, 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각한 다음, 1 M HCl (200 mL)에 붓고, EA (3×200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (AcOH/EA/DCM/이소-헥산)에 의해 정제하고 이어 ACN으로부터 재슬러리화하였다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피 (RP Flash C18, ACN/물/포름산)에 의해 추가 정제하여 5-(tert-부틸)-N-((S)-3-(4-(5-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)-1-(메틸설폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-2-카복사미드의 부분입체이성질체 혼합물 4.25 g (68%)을 수득하였다. C37H48N4O4S2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 676.3; 실측치 677.3 [M+H]+, t R = 3.39 분 (방법 11). 키랄 분석 (키랄 방법 1)은 >95% 단일 피크를 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.70 - 8.68 (m, 1H), 8.45 - 8.19 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.49 - 6.34 (m, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 3.06 (dd, J = 13.6, 10.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.19 (m, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.38-1.29 (m, 11H), 1.23 - 0.95 (m, 6H), 0.91 - 0.82 (m, 5H).
(S)-1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)피롤리딘-3-카복실산
Figure 112017011803038-pct00146
아세트산 (300 mL) 및 물 (300 mL) 중의 황산 (119 mL, 2228 mmol)의 용액을 준비하고 실온으로 냉각하였다. 이를 디옥산 (500 mL) 중의 메틸 1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트 INT-35 (44.5 g, 74.3 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 16시간 후, 혼합물을 빙수 (1 L)에 붓고, DCM (2×1 L)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 물 (2×1 L)로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (AcOH/EA/DCM/이소-헥산)에 의해 깨끗한 생성물 및 혼합 분획을 얻었다. 이 혼합 분획을 컬럼 크로마토그래피 (AcOH/EA/DCM/이소-헥산)에 의해 추가 정제한 뒤 깨끗한 생성물과 합하고, ACN으로부터 재슬러리화하여 26.3 g (60%)의 (S)-1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)피롤리딘-3-카복실산을 수득하였다. C27H29BrN4O4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 584.1; 실측치 585.1 [M+H]+, t R = 2.48 분 (방법 11).
(S)-1-((S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-3-카복실산 (화합물 110)
Figure 112017011803038-pct00147
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 디옥산 (150 mL) 중의 (S)-1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노일)피롤리딘-3-카복실산 (5.7 g, 9.74 mmol) 및 라세미 2-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (3.41 g, 10.71 mmol)의 교반 용액에 NaHCO3 (0.9 M 수용액 32.5 mL, 29.2 mmol)을 가하고, 혼합물을 탈기하였다. PdCl2(dppf) (0.356 g, 0.487 mmol)를 가하고, 혼합물을 환류하에 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 냉각한 다음, 빙수 (75 mL) 및 1 M HCl (125 mL)의 혼합물에 부었다. 침전을 여과로 수집하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 고체를 ACN (150 mL)으로부터 재슬러리화하고, 이어 컬럼 크로마토그래피 (AcOH/THF/DCM/이소-헥산)에 의해 정제하였다. 생성물을 다시 ACN (200 mL)으로부터 재슬러리화하여 (S)-1-((S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-((1RS,1'r,4'RS)-4'-에틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-3-카복실산의 부분입체이성질체 혼합물 4.74 g (70%)을 수득하였다. C41H52N4O4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 696.4; m/z 실측치 없음, t R = 11.05 분 (방법 10). 키랄 분석 (키랄 방법 1)은 >95% 단일 피크를 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.53 (s, 1H), 8.91 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.78 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 3.9, 0.9 Hz, 1H), 6.51 - 6.37 (m, 1H), 5.00 - 4.73 (m, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 0.5H), 3.72 - 3.66 (m, 0.5H), 3.62 - 3.36 (m, 2H), 3.17 - 2.87 (m, 3H), 2.49 - 2.19 (m, 3H), 2.13 - 1.69 (m, 8H), 1.36 - 1.32 (m, 11H), 1.23 - 0.67 (m, 12H).
화합물 111 내지 114 및 116을, 화합물 123으로부터 각각의 아민과 함께 일반 과정 7에 이어 일반 과정 8을 사용하여 제조하였다.
화합물 115를, 화합물 123으로부터 일반 과정 7을 사용하여 제조하였다.
tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)-L-티로시네이트
Figure 112017011803038-pct00148
물 (1 L) 중의 중탄산나트륨 (37.4 g, 445 mmol)의 교반 용액에 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트 (96 g, 405 mmol) 및 아세톤 (850 mL)을 가하였다. 이어 아세톤 (220 mL) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트 (97 g, 445 mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐 천천히 가하였다. 16시간 후, 혼합물을 물 (1.7 L)로 처리하고, 이어 물 (300 mL) 중의 AcOH (30 mL)의 용액을 천천히 가하여 처리하였다. 혼합물을 EA (1 L)로 추출하고, 유기물을 Na2SO4에서 건조시킨 후, 부분 농축하였다. 잔사를 이소-헥산 (1 L)으로 재슬러리화하였다. 침전을 여과로 수집하고, 이소-헥산 (100 mL)으로 세척하여 128.4 g (94%)의 tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)-L-티로시네이트를 수득하였다. C18H27NO5에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 337.2; 실측치 360.2 [M+Na]+, t R = 5.93 분 (방법 10).
tert-부틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트
Figure 112017011803038-pct00149
DCM (1.5 L) 중의 tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)-L-티로시네이트 (145 g, 429 mmol)의 교반 용액에 DIEA (95 mL, 514 mmol)에 이어 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (7.66 g, 21.5 mmol)를 가하였다. 16시간 후, 추가의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (7.66 g, 21.5 mmol)를 가하였다. 3시간 후, 추가의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (153.11 g, 429 mmol)를 가하였다. 20시간 후, 혼합물을 물 (1.5 L) 중의 시트르산 일수화물 (105 g, 500 mmol) 용액에 이어 포화 수성 중탄산나트륨 (1 L)으로 연달아 세척하였다. 유기물을 Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 페닐트리플이미드 초과중량의 tert-부틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트를 수득하고, 다음 단계에 그대로 사용하였다. C19H26F3NO7S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 469.1; 실측치 492.2 [M+Na]+, t R = 2.87 분 (방법 11).
tert-부틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure 112017011803038-pct00150
DMSO (750 mL) 중의 tert-부틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트 (선행 단계로부터의 미정제물, 429 mmol로 추정), 칼륨 아세테이트 (126 g, 1287 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (109 g, 429 mmol)의 교반 혼합물을 40 ℃로 가온하고, 탈기시켰다. PdCl2dppf (6.28 g, 8.58 mmol)를 채우고, 다시 혼합물을 탈기한 후, 100 ℃로 가열하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 냉각한 다음, Et2O (3×750 mL)로 추출하였다. 모아진 유기물을 물 (2×600 mL에 이어 1×1 L)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 188.9 g (98%)의 tert-부틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 갈색 고체로 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다. C24H38BNO6에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 447.3; 실측치 470.3 [M+Na]+, t R = 2.99 분 (방법 11). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J = 9.7, 8.1, 5.5 Hz, 1H), 3.05 - 2.78 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.34 (s, 9H),1.29 (s, 12H).
tert-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트
Figure 112017011803038-pct00151
물 (0.9 L) 중의 탄산나트륨 10수화물 (242 g, 844 mmol)의 교반 용액을 디옥산 (1.8 L) 중의 (S)-tert-부틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (188.9 g, 422 mmol) 및 5-브로모-2-아이오도피리미딘 (120 g, 422 mmol)으로 처리하고, 얻은 혼합물을 40 ℃로 가온한 후, N2로 버블링하여 탈기하였다. PdCl2dppf (6.18 g, 8.44 mmol)를 채우고, 혼합물을 6시간 동안 온화한 환류하에 가열하였다. 혼합물을 40 ℃로 냉각한 후, 물 (1.8 L)로 처리하고, 20 ℃로 냉각하였다. 침전을 여과로 수집하였다. 반응 베슬을 아세톤 (250 mL)으로 씻어내리고, 이 용액을 물 (300 mL)로 처리하여 벌크 물질과 결합된 제2 침전물을 얻었다. 침전 고체를 물 (2×500 mL) 및 이소-헥산 (2×500 mL)으로 연달아 세척하였다. 이것을 EtOH (550 mL)에서 슬러리화하고, 30분 동안 환류하에 가열하였다. 현탁액을 20 ℃로 냉각하고, 침전을 여과로 수집한 후, EtOH (200 mL)로 세척하여 146.8 g (73%)의 tert-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트를 베이지색 세분으로 수득하였다. C22H28BrN3O4에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 477.1; 실측치 500.1 [M+Na]+, t R = 2.18 분 (방법 6). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 2H), 8.25 - 8.12 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 4.05-3.94 (m, 1H), 3.06 - 2.73 (m, 2H), 1.28 (m, 18H).
tert-부틸 (S)-2-아미노-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 (INT-79)
Figure 112017011803038-pct00152
DCM (500 mL) 중의 (S)-tert-부틸 3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트 (146.77 g, 307 mmol)의 교반 용액에 염화수소 (IPA 중의 5-6 N 용액 614 mL, ~ 3.1 mol)를 가하였다. 1시간 후, 생성물을 여과로 수집하고, IPA (100 mL)에 이어 에테르 (2×100 mL)로 세척하여 122.3 g (96%)의 tert-부틸 (S)-2-아미노-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 (하이드로클로라이드 염)를 수득하였다. C17H20BrN3O2·HCl에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 377.1; 실측치 378.1 [M+H]+, t R = 2.99 분 (방법 10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 2H), 8.61 (br s, 3H), 8.39 - 8.25 (m, 2H), 7.57 - 7.37 (m, 2H), 4.21 (br s, 1H), 3.42 - 3.19 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
생성물을 CHCl3/MeOH에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하여 자유 염기를 수득하였다.
화합물 117 및 118을, (S)-tert-부틸 2-아미노-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT-79로부터 일반 과정 7, 8, 7, 4 및 10을 순차적으로 사용하여 제조하였다.
화합물 119를, INT-17로부터 일반 과정 10에 이어 8을 사용하여 제조하였다.
8-사이클로헥실-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112017011803038-pct00153
디에틸렌 글리콜 (15 mL) 중의 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로헥사논 (1 g, 4.20 mmol)의 교반 용액에 히드라진 (3.92 mL, 62.9 mmol) 및 수산화칼륨 (2.354 g, 42.0 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 160 ℃로 가온한 후 1시간 동안 210 ℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, NH4Cl 용액 (120 mL)으로 퀀칭하였다. 수성층을 EA (3×80 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 728 mg (77%)의 8-사이클로헥실-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 백색 고체로 수득하였다.
[1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온
Figure 112017011803038-pct00154
아세톤 (4 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중의 8-사이클로헥실-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (724 mg, 3.23 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL, 38.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 582 mg (100%)의 [1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온을 무색 오일로 수득하였다.
[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112017011803038-pct00155
-78 ℃에서 THF (10 mL) 중의 [1,1'-비(사이클로헥산)]-4-온 (622 mg, 3.45 mmol)의 교반 용액에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (1233 mg, 3.45 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1 M 용액 3.8 mL, 3.80 mmol)를 가하였다. 용액을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 용액 (20 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 수성층을 EA (3×30 mL)로 추출하였다. 유기층들을 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 519 mg (48%)의 [1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트를 무색 오일로 수득하였다.
2-([1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112017011803038-pct00156
디옥산 (10 mL) 중의 [1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (519 mg, 1.66 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (422 mg, 1.66 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (489 mg, 4.98 mmol)의 교반 용액을 40 ℃로 가열하고, 탈기하였다. PdCl2(dppf) (24.32 mg, 0.033 mmol)를 가하고, 다시 혼합물을 탈기한 뒤, 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EA (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 EA (20 mL)로 한번 더 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 100 mg (20%)의 2-([1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 무색 오일로 수득하였다. 분자식: C18H31BO2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.70 (m, 1H), 1.43 - 1.27 (m, 2H), 1.32 - 1.27 (m, 1H), 1.08 - 0.81 (m, 7H), 0.53 - 0.12 (m, 20H).
화합물 120을, (S)-tert-부틸 3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노에이트 INT-17로부터 일반 과정 8을 사용하고, 이어서 2-([1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 함께 일반 과정 10을 사용하여 제조하였다.
8-(4-프로필페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure 112017011803038-pct00157
THF (10 mL) 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (1 g, 6.40 mmol)의 교반 용액에 (4-프로필페닐)마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M 용액 23 mL, 11.50 mmol)를 가하였다. 반응물을 5시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각한 다음, 포화 수성 NH4Cl에서 퀀칭하고, EA (2×40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 1.38 g (77%)의 8-(4-프로필페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올을 백색 고체로 수득하였다.
8-(4-프로필페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔
Figure 112017011803038-pct00158
THF (24 mL) 중의 8-(4-프로필페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (1.38 g, 4.99 mmol)의 교반 혼합물에 버게스(Burgess) 시약 (2.38 g, 9.99 mmol)을 가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 물 (30 mL) 및 DCM (50 mL) 사이에 분배하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 1.21 g (93%)의 8-(4-프로필페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔 (1.21 g, 4.64 mmol, 93% 수율)을 무색 오일로 수득하였다.
8-(4-프로필페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112017011803038-pct00159
EtOH (30 mL) 중의 8-(4-프로필페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔 (1.208 g, 4.68 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 팔라듐 (10% Johnson and Matthey Paste Type 39, 200 mg)을 가하고, 혼합물을 4시간 동안 5바 하에 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 1.18 g (96%)의 8-(4-프로필페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 수득하였다.
4-(4-프로필페닐)사이클로헥사논
Figure 112017011803038-pct00160
아세톤 (6 mL) 및 물 (3 mL) 중의 8-(4-프로필페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (1.12 g, 4.30 mmol)의 교반 용액에 TFA (4.5 mL, 58.4 mmol)를 가하였다. 16시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 생성물을 얻고 출발 물질을 회수하였다. 회수한 출발 물질을 상기 반응 조건에 재적용하고, 생성물을 합해 678 mg (69%)의 4-(4-프로필페닐)사이클로헥사논을 수득하였다.
4'-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112017011803038-pct00161
-20 ℃에서 THF (15 mL) 중의 디이소-프로필아민 (0.53 mL, 3.76 mmol)의 교반 용액에 부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액 1.5 mL, 3.76 mmol)을 가하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, THF (15 mL) 중의 4-(4-프로필페닐)사이클로헥사논 (678 mg, 3.13 mmol)의 용액에 이어 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (1176 mg, 3.29 mmol)를 천천히 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 NaHCO3 (40 mL)에서 퀀칭하고, EA (3×50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (EA/이소-헥산)에 의해 506 mg (46%)의 4'-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트를 수득하였다.
4,4,5,5-테트라메틸-2-(4'-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112017011803038-pct00162
디옥산 (8 mL) 중의 4'-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (506 mg, 1.452 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (369 mg, 1.452 mmol)의 교반 용액에 칼륨 아세테이트 (428 mg, 4.36 mmol)를 가하였다. 혼합물을 40 ℃로 가열하고, 탈기한 후, PdCl2(dppf) (21 mg, 0.029 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, EA (4×20 mL)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 146 mg (31%)의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4'-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 수득하였다. 분자식: C21H31BO2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.17 - 7.10 (m, 4H), 6.76 - 6.57 (m, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 2.16 (m, 3H), 1.96 (ddd, J = 10.2, 5.2, 2.7 Hz, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 13H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
화합물 121을, (S)-tert-부틸 3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노에이트 INT-17로부터 일반 과정 8을 사용하고, 이어서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4'-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란과 함께 일반 과정 10을 사용하여 제조하였다.
화합물 122를, (S)-tert-부틸 3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노에이트 INT-17로부터 일반 과정 8을 사용하고, 이어서 2-(4',4'-디메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 함께 일반 과정 10을 사용하여 제조하였다.
(S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-((1RS,1'r,4'RS)-4'-메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판산 (화합물 123)
Figure 112017011803038-pct00163
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 디옥산 (100 mL) 중의 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로판산 (6.13 g, 12.55 mmol) 및 라세미 4,4,5,5-테트라메틸-2-((1RS,1'r,4'RS)-4'-메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (4.20 g, 13.81 mmol)의 교반 용액에 물 (50 mL) 중의 NaHCO3 (3.16 g, 37.7 mmol)의 용액을 가하였다. 이 혼합물을 40 ℃로 가온하고 탈기한 후, PdCl2dppf (0.276 g, 0.377 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 온화한 환류하에 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 mL) 및 DCM (200 mL)으로 희석한 뒤, AcOH로 산성화하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2×100 mL)으로 추가 추출하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (AcOH/EA/THF/DCM/이소-헥산)에 의해 정제하였다. 생성물을 MeOH로부터 재슬러리화하여 (S)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)-3-(4-(5-((1RS,1'r,4'RS)-4'-메틸-[1,1'-비(사이클로헥산)]-3-엔-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판산의 부분입체이성질체 혼합물 4.57 g (62%)을 수득하였다. C35H43N3O3S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 585.3; m/z 실측치 없음, t R = 11.12 분 (방법 10). 키랄 분석 (키랄 방법 1)은 >95% 단일 피크를 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.84 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.80 - 4.42 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.9, 10.5 Hz, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.85 - 1.62 (m, 4H), 1.39 - 1.28 (m, 11H), 1.16 - 0.70 (m, 8H).
화합물 124를, (S)-tert-부틸 3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(tert-부틸)티오펜-2-카복사미도)프로파노에이트 R-INT-17로부터 일반 과정 8, 7, 4를 사용하고 순차적으로 단계 10에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4'-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여 제조하였다.
화합물 125를, 화합물 76으로부터 일반 과정 18을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017011803038-pct00164
Figure 112017011803038-pct00165
Figure 112017011803038-pct00166
Figure 112017011803038-pct00167
Figure 112017011803038-pct00168
Figure 112017011803038-pct00169
Figure 112017011803038-pct00170
Figure 112017011803038-pct00171
Figure 112017011803038-pct00172
Figure 112017011803038-pct00173
Figure 112017011803038-pct00174
Figure 112017011803038-pct00175
Figure 112017011803038-pct00176
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Figure 112017011803038-pct00180
Figure 112017011803038-pct00181
Figure 112017011803038-pct00182
Figure 112017011803038-pct00183
Figure 112017011803038-pct00184
Figure 112017011803038-pct00185
Figure 112017011803038-pct00186
Figure 112017011803038-pct00187
Figure 112017011803038-pct00188
Figure 112017011803038-pct00189
Figure 112017011803038-pct00190
Figure 112017011803038-pct00191
Figure 112017011803038-pct00192
Figure 112017011803038-pct00193
Figure 112017011803038-pct00194
생물학적 분석
분석 과정
GLP-1 PAM 이동 cAMP 분석: 고정 농도의 화합물의 존재하에 펩티드 리간드의 용량 반응.
GLP-1R 발현 CRE bla CHO-K1 세포주를 인비트로젠으로부터 구입하였다. 세포를 384-웰 백색 평저 플레이트에 5000 세포/웰/20 μL 성장 배지 (DMEM-고 글루코스, 10% 투석 FBS, 0.1 mM NEAA, 25 mM Hepes, 100 U/mL 페니실린/100 ㎍/mL 스트렙토마이신, 5 ㎍/mL 블라스티시딘, 600 ㎍/mL 하이그로마이신)로 시딩하고, 5% CO2 및 37 ℃에서 18시간 동안 배양하였다. 성장 배지를 12 μL의 분석 완충액 (행크스 균형 염 용액, 10 mM Hepes, 0.1% BSA, pH 7.4)으로 교체하였다. 5× 펩티드 용량 반응 곡선 (12-점)을, 1.5 mM IBMX, 12.5% DMSO, 및 50 μM 화합물을 함유하는 분석 완충액 중에서 생성시켰다. 펩티드 리간드는 GLP-1(9-36)이었다. 상기 5× 펩티드 용량 반응 + 화합물 혼합물을 가하고 (3 μL), 세포를 37 ℃에서 30분 동안 배양하였다. cAMP의 직접 검출을 디스커브알엑스 히트헌터 (DiscoveRx HitHunter) cAMP 키트를 사용하여 제조사의 설명서에 따라 수행하고 발광을 스펙트라맥스 (SpectraMax) M5 플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다. 발광을 비-선형 회귀에 의해 분석하여 EC50 및 Emax를 측정하였다. GLP-1(7-36) 용량 반응을 포함시켜 최대 효능을 측정하였다.
EC 20 GLP-1(9-36) PAM cAMP 분석: 고정 농도의 GLP-1(9-36)의 존재하에 화합물의 용량 반응.
성장 배지 (DMEM-고 글루코스, 10% 투석 FBS, 0.1 mM NEAA, 25 mM Hepes, 100 U/mL 페니실린/100 ㎍/mL 스트렙토마이신, 5 ㎍/mL 블라스티시딘, 600 ㎍/mL 하이그로마이신)에서 배양된 GLP-1R CRE-bla CHO-K1 세포를 트립신처리하고, 12 μL 분석 완충액 (행크스 균형 염 용액, 10 mM Hepes, 0.1% BSA, pH 7.4)에서 384 웰 백색 평저 플레이트내 현탁액에 5000 세포/웰로 플레이팅하였다. 5× 화합물 용량 반응 곡선(12-점)을, 1.5 mM IBMX, 4% DMSO를 함유하는 분석 완충액 중에서 생성시켰다. GLP-1(9-36)을 1.5 mM IMBX 및 4% DMSO를 함유하는 분석 완충액 중에서 4.2 μM로 희석하였다. 상기 5× 화합물 용량 반응을 가한 다음 (3 μL), 0.5 μL의 GLP-1(9-36)을 가하고, 세포를 37 ℃에서 30분 동안 배양하였다. cAMP의 직접 검출을 디스커브알엑스 히트헌터 cAMP 키트를 사용하여 제조사의 설명서에 따라 수행하고 발광을 스펙트라맥스 M5 플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다. 발광을 cAMP 표준 곡선을 사용하여 총 cAMP로 전환시키고 데이터를 비-선형 회귀에 의해 분석하여 EC50 및 Emax를 측정하였다.
펩티드 서열
GLP-1(7-36): HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2. GLP-1(9-36): EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2. GLP-1(7-36)은 진스크립트 (GenScript)로부터 구입하였다. GLP-1(9-36)은 바이오펩티드 캄파니 인코포레이티드 (Biopeptide Co., Inc.)로부터 구입하였다.
GLP-1 활성
대표적인 GLP-1 조절제에 대한 활성 데이터를 표 2에 나타내었다. EC20GLP-1(9-36) PAM 활성 범위는 다음과 같이 나타낸다: +는 <0.5 μM의 활성을 나타내고, ++는 0.5 내지 2.5 μM의 활성을 나타내고, +++은 2.5 내지 5 μM의 활성을 나타내고, ++++은 5 내지 10 μM의 활성을 나타낸다.
Figure 112017011803038-pct00195
Figure 112017011803038-pct00196
Figure 112017011803038-pct00197
상술한 다양한 실시양태들을 조합하여 추가 실시양태를 제공할 수 있다. 본원 명세서에서 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허출원 공개, 미국 특허출원, 외국 특허, 외국 특허출원 및 비-특허 공보물들은 그의 전체가 본원에 참고로 원용된다. 상기 실시양태들의 측면은, 필요에 따라 다양한 특허, 출원 및 공보물의 개념을 사용하도록 변형되어 또 다른 실시양태들을 제공할 수 있다. 이들 및 다른 변형들은 상기 상세한 설명을 고려하여 실시양태들에 대해 이뤄질 수 있다. 일반적으로, 이하의 청구범위에 있어서, 사용된 용어들은 청구범위가 본원 명세서 및 청구범위에 개시된 특정 실시양태로만 국한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 상기 청구범위에 의해 부여되는 등가물의 전체 범위와 함께 모든 가능한 실시양태들을 포함하는 것으로 해석하여야 한다. 따라서, 청구범위는 상기 개시에 의해 제한되지 않는다.

Claims (78)

  1. 화학식 I-R 또는 I-S의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 염, 수화물 또는 용매화물:

    상기 식에서,
    A는 피리미디닐, 피리디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 R4로 임의로 치환될 수 있으며;
    B는 페닐 또는 헤테로사이클이고;
    C는 비방향족 카보사이클릴이며;
    각각의 R1은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R2는 -OH, -O-R8, -N(R1)-SO2-R7, -NR41R42, -N(R1)-(CRaRb)m-COOR8, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R40), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)C(O)O(R8), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)(R40), -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴, 또는 -N(R1)-(CRaRb)m-헤테로사이클릴이고, 여기서 헤테로사이클릴은 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있으며;
    각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로, 알킬, R31로 (단일 또는 다중) 치환된 알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, -OH, -OR7, -CN, -NO2, -NR1R7, -C(O)R7, -(O)NR1R7, -NR1C(O)R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -OS(O)2R7, -S(O)2NR1R7, -NR1S(O)2R7, -(CRaRb)mNR1R7, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR7, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR7 또는 -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOR8이거나; 또는 동일한 탄소 원자상의 임의의 두 R3 기는 함께 옥소를 형성하고;
    R5는 R7, -(CRaRb)m-(CRaRb)m-R7, 또는 -(-L3-(CRaRb)r-L3-R7이고, 여기서, 인접한 임의의 두 개의 -(CRaRb)m 또는 (CRaRb)r 기의 탄소 원자는 함께 이중 결합 (-(C(Ra)=(C(Ra)-) 또는 삼중 결합 (-C≡C-)을 형성할 수 있으며;
    각각의 R7은 독립적으로 R10; 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 중에서 선택된 고리 부분이고, 상기 고리 부분은 R10으로 임의로 (단일 또는 다중) 치환되고; 또는 탄소 원자가 2개의 R7 기를 갖는 경우 상기 2개의 R7 기는 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하거나, 또는 함께 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 중에서 선택된 고리 부분을 형성하고, 여기에서 상기 고리 부분은 R10으로 임의로 단일 또는 다중 치환되며;
    각각의 R8은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R1 또는 -(-L3-(CRaRb)r-)s-L3-R1이고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -(CRaRb)mOH, -(CRaRb)mOR8, -(CRaRb)mCN, -(CRaRb)mNH(C=NH)NH2, -(CRaRb)mNR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mC(O)R8, -(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mC(O)NR1R8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mNR1C(O)R8, -(CRaRb)mC(O)NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mSR8, -(CRaRb)mS(O)R8, -(CRaRb)mS(O)2R8, -(CRaRb)mS(O)2NR1R8 또는 -(CRaRb)mNR1S(O)2R8이며;
    각각의 R31은 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, -NR41R42, 또는 알콕시이고;
    각각의 R40은 독립적으로 H, R7, R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있는 알킬이거나, 또는 R40 및 R1은 이들이 결합된 N 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하며;
    각각의 R41 및 R42는 독립적으로 R40, -(CHR40)n-C(O)O-R40, -(CHR40)n-C(O)-R40, -(CH2)n-N(R1)(R7), 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있고; 또는 임의의 두 R41 및 R42는 이들이 결합된 N 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하며;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 (임의의 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬은 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있음), -(CHR40)mC(O)OR40, -(CHR40)mOR40, -(CHR40)mSR40, -(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)-(CHR40)mC(O)OR40, 또는 -(CHR40)m-S-S-R40이거나; 또는 임의의 두 Ra 및 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자(들)과 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R1과 Ra 또는 Rb 중 어느 하나는 이들이 결합된 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    L2는 독립적으로, 화학식 I-R 또는 I-S의 구조의 근위에서부터 원위 단부로, 존재하지 않거나, -O-, -OC(O)-, -NR1-, -C(O)NR1-, -N(R1)-C(O)-, -S(O2)-, -S(O)-, -S-, -C(O)- 또는 -S(O2)-N(R1)-이며;
    각각의 L3은 독립적으로 존재하지 않거나, -O-, 또는 -N(R1)-이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    p는 0, 1, 2 또는 3이며;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 r은 독립적으로 2, 3, 또는 4이며;
    각각의 s는 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조 중 어느 하나를 갖는 화합물:



  3. 제1항에 있어서, B가 피리미디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 또는 인돌릴인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 비방향족 카보사이클릴이 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; 또는 C가 다음 중에서 선택되는, 화합물:
    .
  5. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는, 화합물:
  6. 제5항에 있어서, R1이 H이고/이거나, R4가 H이고; 또는
    q가 1이고/이거나, R5가 알킬이고; 또는
    p가 1이고/이거나, R3이 알킬인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 구조 중 어느 하나를 갖는, 화합물:
  8. 제7항에 있어서, 각각의 알킬이 독립적으로 C1-C8 직쇄 또는 분지 알킬인, 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R2가 -N(R1)(CRaRb)mCOOR8이고, 추가로 여기서
    m이 2이고, R1은 수소이며, Ra 및 Rb는 각 경우 수소이고, R8은 수소이고; 또는,
    m이 1이고, R1, Rb 및 R8은 수소이며, Ra는 제1항에 정의된 바와 같고; 또는
    m이 1이고, Rb는 수소이며, R1 및 Ra는 이들이 결합된 원자와 함께 R7로 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고; 또는
    m이 2이고, 제2 (CRaRb) 기의 Rb는 수소이며, R1과 제2 (CRaRb) 기의 Ra는 이들이 결합된 원자와 함께 R7로 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, m이 2이고, 하나의 Ra는 수소이며 다른 Ra는 제1항에서와 같이 정의되고, Rb는 각 경우 수소이고, R1 및 R8은 수소이고, 추가로 여기서
    다른 Ra가 R7로 임의로 치환된 알킬이고; 또는
    다른 Ra가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 중에서 선택되는 사이클로알킬이고; 또는
    다른 Ra가 R7로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 R7로 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬이고; 또는
    다른 Ra가 R7로 임의로 치환된 아릴 또는 R7로 임의로 치환된 아르알킬이고; 또는
    다른 Ra가 -(CHR40)mC(O)OR40, -(CHR40)mOR40, -(CHR40)mSR40, -(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)m-NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)m-C(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)m-C(O)OR40, 또는 -(CHR40)m-S-S-R40인, 화합물.
  11. 제7항에 있어서, R2가 -OH, -N(R1)-SO2-R7, 또는 -N(R1)(R42)이고, 추가로 여기서:
    R41 및 R42가 독립적으로 R40, -(CHR40)n-C(O)OR40, -(CHR40)n-C(O)R40, -(CH2)nN(R1)(R7), R7로 임의로 치환된 아릴, 또는 R7로 임의로 치환된 헤테로아릴이고; 또는
    R41이 수소이고, R42는 R7로 임의로 치환된 알킬이고; 또는
    R41이 수소이고, R42는 -(CHR40)nC(O)OR40, -(CHR40)nC(O)R40, -(CH2)nN(R1)(R7), R7로 임의로 치환된 아릴, 또는 R7로 임의로 치환된 헤테로아릴이고; 또는
    R41 및 R42가 이들이 결합된 N 원자와 함께 R7로 임의로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  12. 제7항에 있어서, R2가 -N(R1)(CRaRb)mCON(R1)(R40)이고, 추가로 여기서
    m이 1이고, Rb는 수소이며, R1 및 Ra는 이들이 결합된 원자와 함께 R7로 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고; 또는
    m이 2이고, 제2 (CRaRb) 기의 Rb는 수소이며, R1 및 제2 (CRaRb) 기의 Ra는 이들이 결합된 원자와 함께 R7로 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  13. 제7항에 있어서, R2가 -N(R1)(CRaRb)mN(R1)C(O)OR8, -N(R1)(CRaRb)mN(R1)(R7), -N(R1)(CRaRb)mCON(R1)-헤테로사이클릴, 또는 -(CRaRb)mN(R1)헤테로사이클릴인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화합물 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 염, 수화물 또는 용매화물인, 화합물:















  15. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 염, 수화물 또는 용매화물인, 화합물:
    .
  16. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 염, 수화물 또는 용매화물인, 화합물:
    .
  17. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 염, 수화물 또는 용매화물인, 화합물:
    .
  18. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 염, 수화물 또는 용매화물인, 화합물:
    .
  19. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 염, 수화물 또는 용매화물인, 화합물:
    .
  20. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 염, 수화물 또는 용매화물인, 화합물:
    .
  21. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 염, 수화물 또는 용매화물인, 화합물:
    .
  22. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 염, 수화물 또는 용매화물인, 화합물:
    .
  23. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 염, 수화물 또는 용매화물인, 화합물:
    .
  24. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 염, 수화물 또는 용매화물인, 화합물:
    .
  25. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 염, 수화물 또는 용매화물인, 화합물:
    .
  26. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 염, 수화물 또는 용매화물인, 화합물:
    .
  27. I형 당뇨병, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과잉 식욕, 포만감 부족, 비알콜성 지방간 질환, 또는 비알콜성 지방간염의 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 화합물을 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 약학 조성물.
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