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KR100554815B1 - 엔-아로일페닐알라닌 유도체 - Google Patents

엔-아로일페닐알라닌 유도체 Download PDF

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KR100554815B1
KR100554815B1 KR1020007001804A KR20007001804A KR100554815B1 KR 100554815 B1 KR100554815 B1 KR 100554815B1 KR 1020007001804 A KR1020007001804 A KR 1020007001804A KR 20007001804 A KR20007001804 A KR 20007001804A KR 100554815 B1 KR100554815 B1 KR 100554815B1
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구쓰리로버트윌리암
후앙타이-낭
휼케니쓰지
시두리아키타라오
틸리제퍼슨라이트
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 X, X', Z 및 Y가 명세서에 기재된 바와 같고 VCAM-1과 세포 발현 VLA-4 사이의 결합 억제제로서의 활성을 갖는 하기 화학식 1의 화합물, 그의 염 및 에스테르를 개시하고 있다. 이러한 화합물은 증후 및/또는 손상이 세포 발현 VLA-4에 대한 VCAM-1의 결합에 관련된 질환을 치료하는데 유용하다:
화학식 1

Description

엔-아로일페닐알라닌 유도체{N-AROYLPHENYLALANINE DERIVATIVES}
면역글로불린(Ig) 슈퍼유전자 부류의 일원인 혈관 세포 결합 분자-1(VCAM-1)는 활성 내피에서 발현되지만, 증식하고 있지 않은 내피에서는 발현되지 않는다. 다수의 세포 종류(예: 순환 림프구, 호산구, 호염기성 세포 및 단핵 세포를 포함하지만 호중구를 포함하지는 않음)상에서 발현하는 인테그린 VLA-4(a4b1)는 VCAM-1의 주요 수용체이다. VCAM-1 또는 VLA-4에 대한 항체는 시험관내에서 활성 내피에 대한 이러한 단핵 백혈구 및 흑색종 세포의 부착을 차단할 수 있다. 두가지 단백질에 대한 항체는 백혈구의 침윤을 억제하고 다수의 동물 모델의 염증에서의 조직의 손상을 방지하는데 효과적이다. 항-VLA-4 단일클론성의 항체는 아쥬반트-유도 관절염에서의 T-세포 유출을 차단하고, 천식 모델에서의 호산구 축적 및 기관지 수축을 억제하고, 중풍을 감소시키고, 시험적인 자동면역 호산구(EAE)로의 단핵세포 및 림프구의 침윤을 억제하는 것으로 보인다. 항-VCAM-1 단일클론성의 항체는 심장 이식물의 생존 시간을 연장시키는 것으로 보인다. 최근 연구는, 항 VLA-4 mAbs가 비만이 아닌, 당뇨병에 걸린 쥐의 인슐린염 및 당뇨병을 예방할 수 있고, 대장염의 코튼 탑 타마린(cotton-top tamarin) 모델에서 염증을 상당히 감소시킴을 발견하였 다.
따라서, a4 함유 인테그린 및 VCAM-1의 상호작용은 만성 염증성 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염(RA), 다중 경화증(MS), 천식 및 염증성 장 질환(IBD)의 치료를 위한 치료제로서 유용하다.
따라서, 본 발명은, X, X', Z 및 Y는 하기 정의하는 바와 같고, VLA-4에 VCAM-1이 결합하는 것을 억제하는 하기 화학식 1의 신규한 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 약제, 상기 약제의 제조 방법, 및 상기 결합이 질환을 유발하는 작용을 하는 질환, 특히 염증성 질환의 치료에 있어서의 신규한 화합물의 용도에 관한 것이다:
Figure 112000003218705-pct00001
본 명세서에서 사용하는 바와 같이, "저급 알킬"이라는 용어는, 단독 또는 조합하여, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹로서, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있다. 저급 알킬 그룹은 치환되지 않거나 사이클로알킬, 니트로, 아릴옥시, 아릴, 히드록시, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬설포닐 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹로 치환될 수도 있다. 치환된 저급 알킬 그룹의 예로는 2-히드록시에틸, 3-옥소부틸, 시아노메틸 및 2-니트로프로필을 들 수 있다.
"사이클로알킬"이라는 용어는, 치환되지 않거나 치환된 3 내지 7원의 카보사이클릭 고리를 의미한다. 본 발명에 따라 유용한 치환기로는, 히드록시, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알킬, 아로일, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬설포닐, 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 아미노를 들 수 있다.
"저급 알콕시"라는 용어는, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 그룹로서, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시 등을 들 수 있다.
"저급 알킬티오"라는 용어는, 2가 황 원자를 통해 결합된 저급 알킬 그룹을 의미하고, 예를 들면 메틸 머캅토 또는 이소프로필 머캅토 그룹을 의미한다.
"아릴"이라는 용어는 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 그룹을 의미하며, 예를 들면 페닐 또는 나프틸을 들 수 있으며, 상기 그룹은 치환되지 않거나 종래의 치환기에 의해 치환된다. 바람직한 치환기로는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 저급 알킬, 히드록시, 히드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 시아노, 니트로, 퍼플루오로알킬, 알카노일, 아로일, 아릴 알키닐, 저급 알키닐 및 저급 알카노일아미노를 들 수 있다. 특히, 바람직한 치환기는 저급 알킬, 히드록시 및 퍼플루오로 저급 알킬이다. 본 발명에 따라 사용될 수 있 는 아릴 그룹의 예로는, 페닐, p-톨릴, p-메톡시페닐, p-클로로페닐, m-히드록시페닐, m-메틸티오페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2,6-디클로로페닐, 1-나프틸 등을 들 수 있다.
"아릴알킬"이라는 용어는 1개 이상의 수소 원자가 본원에서 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹로 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹을 의미한다. 임의의 종래의 아르알킬은 본 발명에 따라 사용될 수도 있으며, 예를 들면 벤질 등을 들 수 있다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 치환되지 않거나 치환된 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 독립적으로 N, S 또는 O인 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로방향족 고리이다. 헤테로아릴 고리의 예로는, 피리딘, 벤즈이미다졸, 인돌, 이미다졸, 티오펜, 이소퀴놀린, 퀸졸린 등을 들 수 있다. "아릴"에 대해 앞서 정의한 바와 같은 치환기는 헤테로아릴의 정의에 포함된다.
"저급 알콕시카보닐"이라는 용어는, 카보닐 그룹을 통해 결합된 저급 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐 그룹의 예로는 에톡시카보닐 등을 들 수 있다.
"저급 알킬카보닐옥시"라는 용어는, 산소 원자를 통해 결합된 저급 알킬카보닐옥시기를 의미하며, 예를 들어 아세톡시 그룹을 들 수 있다.
"저급 알카노일"이라는 용어는, 카보닐 그룹을 통해 결합된 저급 알킬 그룹을 의미하고, 전술한 정의의 그룹의 의미에서 아세틸, 프로피오닐 등을 포함한다.
"저급 알킬카보닐아미노"라는 용어는, 질소 원자를 통해서 결합된 저급 알킬 카보닐 그룹을 의미하며, 예를 들어 아세틸아미노를 들 수 있다.
"아로일"이라는 용어는, 카보닐 그룹을 통해 결합된 모노- 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 아로일기의 예로는 벤조일, 3-시아노벤조일, 2-나프틸 등을 들 수 있다.
"아릴옥시"라는 용어는 산소 원자를 통해 결합된 이전에 정의된 아릴 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴옥시 그룹은 페녹시이다.
제 1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112000003218705-pct00002
상기 식에서,
X 및 X'중 하나는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬 그룹이고, 다른 하나는 하기 화학식 X-6의 그룹이거나, X 및 X'중 하나는 하기 화학식 X-7의 그룹이거나, 또는 X 및 X'중 하나는 하기 화학식 X-10의 그룹이고,
Y는 하기 화학식 Y-1의 그룹이거나; N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹이거나, O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 바이 사이클릭 헤테로방향족 그룹이되, 상기 헤테로방향족 그룹이 탄소 원자를 통해 아미드 카보닐에 연결되고 상기 헤테로방향족 그룹중 1 또는 2개의 탄소 원자가 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 퍼플루오로알킬, 또는 아릴에 의해 치환되고 상기 치환된 탄소 원자중 하나 이상이 아미드 카보닐에 결합된 탄소 원자에 인접한 Y-2 그룹이다:
Figure 112000003218705-pct00003
[상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
R15는 수소, 할로겐, 니트로, 저급 알킬설포닐, 시아노, 저급 알킬, OH, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 카복시, 저급 알킬 아미노설포닐, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알킬티오, 히드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 알킬티오 저급 알킬, 알킬설피닐 저급 알킬, 알킬설포닐 저급 알킬, 저급 알킬설피닐, 저급 알카노일, 아로일, 아릴, 아릴옥시 또는 일반식 R17-C≡C-의 그룹(R17은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환되지 않거나 OH, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 저급 알킬이다)이고,
R16은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 저급 알킬, OH, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알킬티오, 또는 아릴옥시이고,
a는 0 또는 1이다.]
Figure 112000003218705-pct00004
[상기 식에서,
Het는 N, O 및 S중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이거나, O, S 및 N중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로방향족 고리이고;
a, R1, R15 및 R16은 화학식 X-6에서 정의한 바와 같고,
R30은 수소 또는 저급 알킬이거나 존재하지 않는다.]
Figure 112000003218705-pct00005
[상기 식에서,
R18은 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 알킬이고,
R19는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴, 헤테로 아릴, 알킬티오에 의해 치환된 저급 알킬이거나, R19는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R20은 저급 알킬 또는 저급 알카노일이거나,
R19 및 R20은 함께 결합된 테트라메틸렌이다.]
Figure 112000003218705-pct00006
[상기 식에서,
R22 및 R23은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 니트로, 시아노, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 저급 알카노일, 할로겐 또는 퍼플루오로알킬이고, R22 및 R23중 하나 이상은 수소가 아니고,
R24는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬설포닐, 아미노, 아릴, 니트로, 시아노, 할로겐 또는 화학식
Figure 112000003218705-pct00007
,
Figure 112000003218705-pct00008
또는
Figure 112000003218705-pct00009
의 그룹(상기 그룹에서 R25는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬이고, R26은 수소 또는 저급 알킬이다)이거나,
R22 및 R24는 함께 결합된 융합 벤젠 고리이다.]
본 발명의 화합물은 입체이성질체 및 부분입체이성질체로 존재할 수 있고, 이들은 모두 본 발명의 범주 내에 속한다.
화학식 1의 화합물에서, X'는 바람직하게는 수소이고, 이에 따라 X가 X-6, X-7 또는 X-10의 그룹임을 의미한다. Z가 저급 알킬인 경우, 메틸이 바람직하다. Z는 바람직하게는 수소이다.
화학식 1의 화합물에서, Y-2에 비해 Y-1 그룹이 바람직하고, R22 및 R23은 바람직하게는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 니트로, 저급 알킬티오, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 저급 알카노일, 할로겐, 또는 퍼플루오로알킬이고, R22 및 R23중 하나 이상은 수소가 아니고, R24는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬설포닐, 아미노, 니트로, 할로겐, 또는 화학식
Figure 112000003218705-pct00010
,
Figure 112000003218705-pct00011
또는
Figure 112000003218705-pct00012
의 그룹(상기 그룹에서, R25는 아릴 저급 알킬이고, R26은 수소 또는 저급 알킬이다)이거나, R22 및 R24는 함께 결합된 융합 벤젠 고리이다.
바람직하게는, R22은 수소(이때 R23은 수소가 아니다), 저급 알킬 또는 할로겐이다. R24는 바람직하게는 수소, 히드록시, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 니트로 또는 저급 알콕시, 또는 화학식
Figure 112003029930167-pct00013
,
Figure 112003029930167-pct00014
또는
Figure 112003029930167-pct00015
의 그룹(상기 그룹에서 R25는 치환되지 않거나 히드록시 치환된 페닐 저급 알킬이고, R26은 수소이다)이거나, R22 및 R24는 함께 결합된 융합 페닐 고리이다.
더욱 바람직한 R24는 수소, 히드록시, 아미노, 메틸, 클로로, 브로모, 니트로, -OCH3, -SO2CH3이고 R26은 H이고 R25는
Figure 112000003218705-pct00016
이다.
R23은 바람직하게는 수소(이때, R22는 수소가 아니다), 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬설포닐이다. R23은 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 브로모, 플루오로, 니트로, -COCH3, -SCH3, -SOCH3, -SO2CH3, -NHCH3 또는 -OCH3이다.
가장 바람직한 화학식 Y-1은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112000003218705-pct00017
Figure 112000003218705-pct00018
화학식 1의 화합물에서, 화학식 Y-2는 모노사이클릭 헤테로방향족 또는 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤테로방향족 그룹이고, 이러한 헤테로사이클은 바람직하게는 하기의 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112000003218705-pct00019
더욱 바람직한 화학식 Y-2의 그룹은 하기 그룹중 하나이다:
Figure 112000003218705-pct00020
X가 X-6인 화학식 1의 화합물에서, 바람직하게는 R15 및 R16이 독립적으로 수소 저급 알킬, 니트로, 할로겐, 퍼플루오로 저급 알킬, 시아노 또는 아릴옥시이다. 더욱 바람직한 R15 또는 R16은 수소, 메틸, 니트로, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 페녹시이다.
가장 바람직한 화학식 X-6의 그룹은 하기 화학식중 하나이다:
Figure 112000003218705-pct00021
X가 X-7인 화학식 1의 화합물에서, Het는 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 질소, 또는 1개의 질소와 1개의 황, 또는 1개의 질소와 1개의 산소를 함유하는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로방향족 고리이다. 보다 바람직한 헤테로방향족 고리는
Figure 112000003218705-pct00022
이다.
X가 화학식 X-7인 화학식 1의 화합물에서 Het가 바이사이클릭 헤테로방향족 고리인 경우, 헤테로원자로서 1 내지 3개의 질소를 함유하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 바이사이클릭 헤테로방향족 고리는 4-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐 또는
Figure 112000003218705-pct00023
이다.
화학식 X-7 헤테로사이클의 치환기를 고려하면, R15는 바람직하게는 수소, 니트로, 저급 알킬설포닐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알킬티오, 저급 알카노일 또는 아릴이다. 보다 바람직한 R15는 이소프로필, 메틸 또는 페닐이다.
화학식 X-7 헤테로사이클에서 R16은 바람직하게는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 저급 알킬 또는 퍼플루오로 저급 알킬이다. 더욱 바람직한 R16은 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 화학식 X-7에서 R30은 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
바람직한 화학식 X-7은 하기와 같다:
Figure 112000003218705-pct00024
화학식 X-6 또는 화학식 X-7의 바람직한 태양에서, R1은 수소이다. 다른 태양에서, a는 0이다.
X가 화학식 X-10인 화학식 1의 화합물에서, R18은 바람직하게는 저급 알킬, 또는 그 고리가 치환되지 않거나 할로겐, 히드록시로 일치환된 페닐이거나, 페닐 저급 알킬이다. 더욱 바람직한 R18은 3급 부틸, 페닐, 히드록시페닐, 클로로페닐 또는 페닐에틸이다.
R19는 바람직하게는 치환되지 않거나, 피리딜 또는 페닐(이때 페닐 고리는 치환되지 않거나 저급 알콕시 또는 할로겐으로 일치환된다)로 치환된 저급 알킬이다. 가장 바람직한 R19는 메틸, 이소부틸, 벤질, 4-클로로벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-피리딜메틸이다.
화학식 X-10에서 R20이 저급 알킬인 경우, 메틸이 바람직하다. 바람직하게는, R20은 저급 알카노일, 특히 아세틸이다.
가장 바람직한 화학식 X-10은 하기와 같다:
Figure 112000003218705-pct00025
Figure 112000003218705-pct00026
Figure 112000003218705-pct00027
본 발명의 화합물은 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 에스테르를 포함한다. 본 발명의 바람직한 특정 에스테르가 본 발명 화합물의 생체이용률을 개선시키는데 유용하다. 이러한 바람직한 에스테르는 하기 화학식 2의 화합물이다:
Figure 112000003218705-pct00028
상기 식에서,
X, X', Z 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
R31은 저급 알킬이거나, 하기 화학식 P-1의 그룹 또는 하기 화학식 P-2의 그룹이다:
Figure 112000003218705-pct00029
[상기 식에서,
R32은 수소 또는 저급 알킬이고,
R33은 수소, 저급 알킬, 아릴이고,
R34는 수소 또는 저급 알킬이고,
h는 0 내지 2의 정수이고,
g는 0 내지 2의 정수이고,
h와 g의 합은 1 내지 3이다.]
Figure 112000003218705-pct00030
[상기 식에서,
R32, g 및 h는 화학식 P-1에서 정의한 바와 같고,
T는 O, S, -(CH2)j-, 결합(j가 0인 경우), 또는 일반식 N-R35의 그룹(R 35은 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐이다)이고,
j는 0, 1 또는 2이다.]
특정한 저급 알킬 에스테르 그룹은 메틸, 에틸, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2-메톡시에틸 및 2-히드록시에틸이다. 특정한 P1 그룹은 2-디에틸아미노에틸이다. 특정한 P2 그룹은 2-(4-모르폴리닐)-에틸, 1-메틸-2-(4-모르폴리닐)에틸, 1-메틸-4-피페리디닐, 2-(1-피페라지닐)에틸 및 2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸이다.
R31은 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 2-(4-모르폴리닐)에틸이다.
화학식 1 및 2의 바람직한 화합물은 하기 군으로부터 선택된다:
Figure 112000003218705-pct00031
Figure 112000003218705-pct00032
Figure 112000003218705-pct00033
Figure 112000003218705-pct00034
Figure 112000003218705-pct00035
Figure 112000003218705-pct00036
Figure 112000003218705-pct00037
Figure 112000003218705-pct00038
본 발명의 화합물은 순환 림프구, 호산구, 호염기성 세포 및 단핵 세포("VLA-4 발현 세포") 상에서 VLA-4에 대한 VCAM-1 및 피브로넥틴의 결합을 억제한다. 상기 세포상에서의 VLA-4로의 VCAM-1 및 피브로넥틴의 결합은 특정 질환 상태, 예를 들어 류마티스성 관절염, 다중 경화증, 염증성 장 질환, 및 특히 천식을 유발하는 폐의 염증의 원인이 되는 폐의 내피에 대한 호산구의 결합에 관련되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 천식 치료에 유용할 것이다.
다른 양태에서, 순환 림프구, 호산구, 호염기성 세포 및 단핵 세포에서 VLA-4에 대한 VCAM-1 및 피브로넥틴의 결합에 대한 이들의 억제능을 기초로 하여, 본 발명의 화합물은 이러한 결합과 관련되는 것으로 공지된 질환의 치료를 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예로는 류마티스성 관절염, 다중 경화증, 천식 및 염증성 장 질환을 들 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 폐의 염증, 예를 들어 천식을 포함하는 질환의 치료에서 사용된다. 천식중에 발생하는 폐의 염증은 폐로 호산구가 침윤하는 것과 관련되며, 이때 호산구는 일부 관절염 유발 기질에 의해 활성되는 내피에 결합된다.
추가로, 본 발명의 화합물은 또한 림프구, 호산구 및 T-세포에서 발현하는, LPAM으로 공지되어 있는, 세포 수용체 알파4-베타7에 대한 VCAM-1 및 MadCAM의 결합을 방지한다. 염증 상태, 예를 들어 천식에서의 다양한 리간드와의 알파4-베타7의 상호작용의 주요 역할은 완전히 알려지지는 않았지만, 알파4-베타1 및 알파4-베타7 수용체의 결합을 억제하는 본 발명의 화합물이 동물 모델의 천식에 대해 특히 효과적이다. 추가로, 알파4-베타7의 단일클론성의 항체에 대한 연구는 MadCAM 또는 VCAM에 대한 알파4-베타7의 결합을 억제하는 화합물이 염증성 장 질환의 치료에도 유용하다는 것을 나타낸다. 또한, 이들은 이와 같은 결합이 질환 손상 또는 증상의 원인으로서 관련되는 다른 질환의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 경구, 직장 또는 비경구, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 초내 또는 경피 또는 설하로 투여되거나, 안과 제제로 투여되거나 또는 폐의 염증의 치료를 위한 분무제로 투여될 수 있다. 경구 투여용 캡슐, 정제, 현탁액 또는 용액, 좌약, 주사액, 안약, 연고 또는 살포용 용액이 투여 형태의 예이다.
정맥내, 근육내, 경구 또는 흡입 투여가 바람직한 투여 형태이다. 본 발명의 화합물이 효과적인 양으로 투여되는 경우의 투여량은 특정 활성 성분의 특성, 환자의 연령 및 요구사항, 및 투여 방식에 좌우된다. 투여량은, 임의의 종래의 방법, 예를 들어 투여량-한정 임상 시험에 의해 측정할 수도 있다. 따라서, 본 발명은, 추가로 VLA-4 발현 세포에 대한 VCAM-1 또는 피브로넥틴 결합을 억제하는데 충분한 본 발명의 화합물의 양을 투여하여 상기 증상 또는 손상을 감소시킴으로써, VLA-4 발현 세포에 대한 VCAM-1 또는 피브로넥틴 결합이 질환 증상 또는 손상의 유발 원인이 되는 질환으로 고생하는 숙주를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 1일당 약 0.1 내지 100㎎/체중(㎏)의 투여량이 바람직하고, 1 내지 25㎎/체중(㎏)의 투여량이 특히 바람직하고, 1 내지 10㎎/체중(㎏)의 투여량이 특히 바람직하다.
본 발명은 추가로 약학적 효과량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로나 치료학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물 또는 약제에 관한 것이다. 이러한 조성물은, 본 발명에 따른 화합물을 치료학적으로 불활성인 담체 물질을 포함하는 생약 투여 형태로 만들어서, 종래의 방법으로 제형화할 수도 있다. 바람직하게는, 1종 이상의 부가적인 치료적으로 활성인 물질을 첨가할 수 있다.
정제 또는 과립은 일련의 결합제, 충전제, 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 액체 조성물은, 예를 들어 멸균의 수-혼화성 용액의 형태일 수 있다. 캡슐은 활성 성분에 추가로 충전제 또는 점착제를 함유할 수 있다. 추가로, 풍미제 뿐만 아니라 방부제, 안정화제, 습윤-보유제 및 유화제와 같은 물질이 사용될 뿐만 아니라 삼투압을 변화시키키 위한 염, 완충액 및 그밖의 첨가제가 사용될 수도 있다.
전술한 담체 물질 및 희석제는 임의의 종래의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 아라비아 고무, 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함할 수 있다.
정제 및 캡슐과 같은 경구 단위 투여 형태는 바람직하게는 본 발명의 화합물 25 내지 1000㎎을 포함한다.
본 발명의 화합물은 종래의 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 반응식 1에서, R1이 H 또는 저급 알킬이고 공지되어 있는 화합물이거나, 표준 방법으로 제조할 수 있는 일반식 1의 화합물을, 벤질 알콜의 존재 하에서 니트로 그룹을 선택적으로 환원시킬 수 있는 환원제로 처리한다. 이러한 과정은 쉽게 절단가능한 보호기를 형성하기 위해서 일반식 R2-OCOX(이때, X는 이탈기이고 R2는 3급 알킬, 벤질 등이다)의 유도화제의 존재하에서 유리하게 수행되어, 일반식 2의 화합물을 직접 제조할 수 있다. 예를 들어, 이러한 방법은 디-3급 부틸 디카보네이트의 존재하에서 에틸 아세테이트중 Pd(C)상에서 일반식 1의 화합물의 촉매 수소화반응에 의해 수행되어, R2가 3급-부틸인 일반식 2의 유도체를 형성할 수 있다.
일반식 3의 알데히드로의 전환은, 벤질 알콜을 상응하는 알데히드로 산화시킬 수 있는 다양한 산화제중 임의의 하나, 예를 들어 적당한 용매(예: 디클로로메 탄)내의 활성 이산화망간을 사용하여 수행될 수 있다. 일반식 3의 화합물을 반응시켜 일반식 5의 디하이드로아미노산을 형성하는 반응은, R3이 저급 알킬이고 R4가 알콕시 그룹(예: 벤질 옥시 또는 3급-부톡시)이거나 본 발명의 화합물의 아실기의 일부(예: 치환된 저급 아릴)를 나타내는 일반식 4의 위티그(Wittig) 시약으로 처리하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 적당한 염기(예: 테트라메틸 구아니딘)의 존재하에서 일반식 3의 화합물을 (±)-N-(벤질옥시카보닐)-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르로 처리하면, 일반식 5(이때, R3이 메틸이고, R4가 벤질옥시임)의 화합물인 디하이드로아미노산이 직접적으로 유도된다. 일반식 6의 L-아미노산으로의 일반식 5의 거울상이성질체 선택적 환원은, 목적에 적당한 다수의 환원제, 예를 들어 최근 기술되어 있는 에틸-DuPHOS 로듐 시약를 사용하여 본질적으로 문헌의 방법을 사용하여 수행할 수 있다(참조: Burk, M. J.; Feaster, J, E,; Nugent, W. A.; Harlow, R. L., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10125).
Figure 112000003218705-pct00039
일반식 6의 화합물을 본 발명의 화합물로 전환시키기 위한 하나의 방법이 반응식 2에 나타나 있다. R2를 도입하는 보호기는 R2 뿐만 아니라 R3 및 R4의 특정 선택에 의존하는 조건하에 제거될 수 있다. 이러한 그룹을 선택하는 것은 특정 목표 화합물에 달려 있다. 다양한 공통 보호기 및 그의 용도가 다음 문헌에 개시되어 있다[참조: T.W.Green and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, Wiley Interscience, New York, 1991). 예를 들면, R2가 3급-부틸 그룹이고 R3이 저급 알킬이고 R4가 벤질옥시 그룹이거나 본 발명의 화합물의 아실 그룹중 하나의 일부분, 예를 들면 오르토-치환된 아릴을 나타내는 경우, 적절한 스캐빈저, 예를 들면 트리에틸실란 또는 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산을 순수한 형태로 또는 디클로로메탄 용액중의 형태로 처리하면 일반식 7의 화합물을 수 득한다. 이러한 화합물을, 0℃ 내지 실온 사이에서 DMF와 같은 극성 비양성자성 용매중 DIPEA 존재하의 HBTU와 같은 표준 펩타이드 커플링 조건을 사용하여 일반식 8의 카복실산과 커플링시켜 일반식 9의 화합물을 수득한다. 일반식 8의 카복실산에서, R5는 치환된 알킬 그룹, 치환된 방향족 고리, 또는 치환된 헤테로방향족 고리일 수 있다. R5는 또한 적절하게 보호된 반응성 작용기를 도입하여 본 발명의 화합물로 최종 전환시킬 수 있다. 이러한 그룹을 선택하고 사용하는 것은 선행 기술분야에 명백하다.
R4의 선택에 따라 그리고 에스테르 또는 산이 합성의 최종 목표인지 여부에 따라, 일반식 9의 화합물은 본 발명의 화합물일 수 있거나 또는 R4가 보호기, 예를 들면 벤질옥시 그룹인 경우 적절한 조건, 예를 들면 저급 알콜과 같은 적절한 용매중중 Pd(C)상의 촉매 수소화반응에 의해 제거되어 일반식 10의 화합물을 수득한다. 이러한 중간생성물을, 0℃ 내지 실온 사이에서 극성 비양성자성 용매(예: DMF)중 DIPEA의 존재 하의 HBTU와 같은 표준 펩티드 커플링 조건을 사용하여 일반식 11의 카복실산과 함께 커플링시켜 일반식 12의 화합물을 수득한다. 일반식 11의 카복실산에서, R6은 본 발명의 화합물의 일부, 예를 들면 오르토-치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낼 수 있다. 이들 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. R6은 또한 적절하게 보호된 반응성 작용기를 도입하여 본 발명의 화합물로 최종 전환시킨다. 이러한 그룹을 선택하고 사용하는 것은 당업자에 게 명백하다. 일반식 13의 화합물이 목적 화합물이면, 일반식 12의 화합물의 전환은 R3, 및 R5 및 R6의 일부로서 존재하는 임의의 작용기의 특정 선택을 위한 적절한 표준 가수분해 조건을 사용하여 수행될 수 있다. R3이 저급 알킬인 경우, 수성 THF중에 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화 리튬으로 처리하는 것이 일반적으로 효율적이다.
Figure 112000003218705-pct00040
반응식 3에서, 일반식 14의 화합물(이때, R7은 보호기 또는 전구체에 사용하 기에 적절한 그룹으로서 작용할 수 있는 저급 알킬 그룹(예: 메틸, 에틸, 3급-부틸 등)이거나, 고체상 수지, 예를 들면 왕 수지(Wang resin)로의 연결부이다)을 0℃ 내지 실온 사이에서 극성 비양성자성 용매(예: DMF)중 DIPEA 존재하의 HBTU와 같은 표준 펩티드 커플링 조건을 사용하여 일반식 11의 카복실산과 커플링시켜 일반식 15의 화합물을 수득한다. 일반식 15의 니트로 그룹의 환원은 예를 들면 Pd(C)를 촉매로서 사용하여 촉매 수소화반응에 의해 수행될 수 있거나 표준 환원제, 예를 들면 SnCl2로 처리하여 수행될 수 있다. 일반식 16의 생성된 화합물은 몇가지 일련의 화합물을 위한 중요한 중간생성물로서 유용하다. 반응식 3에서 일반식 16의 화합물을 0℃ 내지 실온 사이에서 극성 비양성자성 용매(예: DMF)중 DIPEA 존재하의 HBTU와 같은 표준 펩티드 커플링 조건을 사용하여 일반식 8의 산과 커플링시켜 일반식 17의 화합물을 수득한다. 일반식 17의 화합물은 R7의 성질에 따라 본 발명의 화합물일 수 있거나 또는 적절한 가수분해 절차에 의해, 예를 들면 R7이 저급 알킬인 경우, 과량의 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들면 수성 알콜중에 수산화 리튬으로 처리하는 가수분해에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. R7이 고체상 합성에 적절한 수지인 경우, 적절한 가수분해 조건은 수지의 선택에 달려 있다. 왕 수지의 경우, 트리플루오로아세트산으로 적절한 스캐빈저의 존재하에 처리하면 일반식 18의 산을 유도한다.
Figure 112000003218705-pct00041
고체상 합성에 특히 적절한 방법으로, 일반식 19의 N'-Alloc-아미노-Nα-Fmoc 보호된 페닐알라닌 유도체를, 표준 커플링 절차를 사용하여, 예를 들면 2,6-디클로로벤조일 클로라이드에 의해 혼합된 무수물을 형성하고 극성 비양성자성 용매(예: N-메틸 피롤리디논)에서 커플링 반응을 수행하여 고체상 합성에 적합한 수지, 예를 들면 왕 수지에 커플링시켜 R7'이 수지인 일반식 20의 화합물을 수득한다. Alloc 그룹을 표준 방법에 의해, 예를 들면 Pd0의 공급원인 촉매(예: Pd(Ph3P)2Cl2) 의 존재하에 nBu3SnH와 같은 환원제로 처리하여 제거하여 일반식 21의 아민 유도체를 수득한다. 이러한 화합물을 0℃ 내지 실온 사이에서 극성 비양성자성 용매(예: DMF)중 DIPEA의 존재하의 HBTU와 같은 표준 펩티드 커플링 조건을 사용하여 일반식 8의 카복실산과 함께 커플링시켜 일반식 22의 화합물을 수득한다. 펩타이드 화학 분야의 당업자에게 공지된 표준 염기 처리, 예를 들면 DMF중의 피페리딘에 의한 처리를 사용하여 일반식 22의 화합물로부터 Fmoc 보호기를 제거하여 일반식 23의 아민을 수득한다. 생성된 일반식 23의 화합물을 0℃ 내지 실온 사이에서 극성 비양성자성 용매(예: DMF)중 DIPEA 존재하의 HBTU와 같은 표준 펩티드 커플링 조건을 사용하여 일반식 11의 카복실산과 함께 커플링하여 일반식 24의 화합물을 수득한다. 최종적으로, 일반식 24의 화합물을 수지의 특정 선택에 의존하는 조건하에 수지로부터 분리할 수 있다. 예를 들면, 왕 수지의 경우, 필요에 따라 스캐빈저의 존재하에 디클로로메탄중 트리플루오로아세트산으로 산 처리하면 일반식 18의 화합물을 수득한다.
특정 합성 목적에 따라, 일반식 19의 보호기를 제거하는 순서는, 우선 Fmoc 그룹을 제거하고, 생성된 아민을 일반식 11의 산과 커플링한 후 이어서 Alloc 그룹을 제거하고 생성물을 일반식 8의 산과 커플링하고 수지로부터 분리하도록 변화할 수 있다. 또한, 보호기의 선택은 수지의 반응성 또는 R7의 선택, 및 R5 및 R6 안으로 도입된 임의의 작용기의 성질을 반영하도록 변형될 수 있다.
Figure 112000003218705-pct00042
3- 또는 4-(알킬아미노)페닐알라닌 유도체로부터 유도된 화합물을 반응식 5에서 개략적으로 설명한 바와 같이 제조할 수 있다. 일반식 16 또는 7의 화합물을 적절한 용매(예: 에틸 에테르)중에 디아조메탄으로 처리하여 일반식 25 및 26의 생성물(이때, R8은 메틸이다)을 각각 수득한다. 선택적으로, 일반식 16 또는 7의 화합물을 저급 알킬 알데히드 또는 케톤, 예를 들면 아세톤으로 처리하여 중간 스키프(Schiff)의 염기를 수득할 수 있고, 이는 계속해서 유기 산, 예를 들면 아세트산의 존재하에 나트륨 시아노보로하이드라이드와의 촉매 수소화 반응 또는 환원반응 에 도입하여 일반식 25 또는 26의 화합물(이때 R8은 메틸 이외의 저급 알킬이다)을 수득한다. 전구체 에스테르(27 또는 28) 또는 상응하는 산(29 또는 30)으로 화합물(25 또는 26)을 전환시키는 것은 각각 반응식 2 및 3에서 상기 설명한 바와 같이 수행될 수 있다.
Figure 112000003218705-pct00043
3- 또는 4-설포닐아미노 페닐알라닌 유도체의 제조에 있어서, 일반식 7, 16, 25 또는 26의 화합물을 불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄중에 비-친핵성 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 약 0℃에서 실온까지 일반식 31의 설포닐 클로라이드(이때 R9는 치환된 아릴이거나 헤테로아릴 잔기이다)와 함께 반응시켜서 일반식 7 및 26의 화합물에 대해 반응식 6에서 설명한 바와 같이 각각 일반식 32 또는 33의 화합물을 수득한다. 이들을 필요에 따라 반응식 2 및 3에서 상기 설명한 일반적인 방법을 사용하여 일반식 34 및 35의 화합물로 추가로 전환시킬 수 있다.
3- 또는 4-아미노메틸페닐알라닌으로부터 유도된 화합물의 제조에 있어서, 반응식 7에 나타낸 절차를 사용할 수 있다. 공지된 화합물이거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 일반식 36의 3- 또는 4-히드록시메틸 벤조에이트(이때, R10은 저급 알킬이다)를 불활성 용매(예: 디메틸포름아미드)중에 이미다졸의 존재하에 약 0℃에서 실릴화제(이때, R11 내지 R13은 저급 알킬 또는 페닐이다), 예를 들면 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드로 처리하여 일반식 37의 실릴 보호된 화합물을 수득한다. 일반식 37의 화합물을 불활성 용매(예: 에테르 또는 테트라하이드로푸란)중에 약 0℃의 온도에서 다양한 적절한 환원제, 예를 들면 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시킨 후 수성 워크업에 의해 중간 생성물 알콜을 수득하고, 이러한 알콜을 벤질 알콜을 상응하는 알데히드로 산화시키기에 적절한 임의의 몇가지 산화제, 예를 들면 활성화된 이산화망간에 의해 산화시켜 일반식 38의 알데히드를 수득한다. 모노실릴 보호된 디올을 선택적으로 3- 또는 4-히드록시메틸벤질알콜로부터 모노실릴화 및 부생성물의 분리에 의해 수득한다. 선택적으로, 일반식 37의 에스테르를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 저온에서, 예를 들면 -78℃에서 사용하여 일반식 38의 알데히드로 직접 환원시킬 수 있다.
일반식 39의 탈수소아미노산을 수득하기 위한 일반식 38의 반응을 일반식 4의 위티그 시약(이때, R3은 저급 알킬이고 R4는 알콕시 그룹, 예를 들면 벤질옥시 또는 3급-부톡시이거나 본 발명의 화합물의 아실 그룹중 하나의 일부분, 예를 들면 오르토-치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)으로 처리하여 수행할 수 있다. 예를 들면, 일반식 38을 (±)-N-(벤질옥시카보닐)-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르로 적절한 염기, 예를 들면 테트라메틸 구아니딘의 존재하에 처리하면 일반식 39의 탈수소아미노산(이때, R3은 메틸이고 R4는 벤질 옥시이다)으로 직접 유도된다. 일반식 39의 화합물을 목적에 적절한 수많은 환원제중 하나, 예를 들면 최근에 개시된 에틸-DuPHOS 로듐 시약을 사용하여 L-아미노산(40)으로 거울상 이성질체 선택적 환원시킬 수 있다. 일반식 40의 화합물을 본 발명의 화합물로 추가로 전환시키기 위한 최적 절차가 R4 및 R3의 선택에 달려있다는 것이 당해 기술분야에서 명백하다. R3이 저급 알킬이고 R4가 벤질 옥시인 경우, 일반식 41의 아민으로의 전환은 환원제로서의 암모늄 포르메이트의 존재하에 적절한 용매, 예를 들면 메탄올중의 Pd(C)상의 일반식 40의 촉매 전달 수소화반응에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 일반식 41의 화합물을 일반식 11의 카복실산으로 아실화하는 방법은 반응식 2에서 상기 설명한 바와 같이 수행되어 일반식 42의 화합물을 수득할 수 있다. 실릴 보호기를 제거하기 위한 조건은 R11 내지 R13의 특정 선택에 달려 있다. R11 및 R12가 메틸이고 R13이 3급-부틸인 경우, 이러한 그룹은 R3을 선택하기 위한 적절한 용매(예: 이때, R3은 메틸, 메탄올이다)중에 강산, 예를 들면 염산으로 처리하여 용이하게 제거한다.
일반식 43의 생성된 벤질 알콜을 유사한 변형을 위해 잘 확립된 방법을 사용하여 일반식 45의 아민으로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식 43의 알콜을 양성자 수용체, 예를 들면 피리딘의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드로 처리하고 이어서 알칼리 금속 아자이드, 예를 들면 극성 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드)중의 나트륨 아자이드로 대체하여 이탈기, 예를 들면 메실레이트로 전환시킬 수 있다. 선택적으로, 일반식 43의 화합물을 일반식 44의 아자이드의 변형은 다음 문헌에 개시된 바와 같이 디페닐 포스포르아지데이트에 의한 처리로 직접 수행될 수 있다(참조: Thompson, A.S.; Humphrey, G.R.; DeMarco, A.M.; Mathre, D.J.; Grabowski, E.J.J. J.Org.Chem. 1993, 58, 5886-5888). 아자이드(44)의 일반식 45의 아민의 변형은, 아자이드를 아민으로 전환시키기에 적절한 수많은 수단, 예를 들면 포스핀, 예를 들면 트리페닐 포스핀으로 불활성 용매(예: 디클로로메탄 또는 THF)중에서 처리한 후 수성 워크업에 의해, 또는 저급 알칸올 또는 테트라하이드로푸란과 같은 촉매 수소화 반응에 적합한 용매중에서 적절한 촉매, 예를 들면 Pd(C)에 의한 촉매 수소화반응에 의해 환원시킬 수 있다. 일반식 45의 생성된 아민을 다른 반응식중에 설명된 유리 아민에 적절한 방법을 사용하여 본 발명의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 반응식 2에서 설명된 조건하에 일반식 8의 카복실산과 함께 일반식 45의 화합물을 커플링하면 일반식 46의 아미드가 수득되고, 이는 필요에 따라 반응식 2에 설명된 염기 촉매된 가수분해에 의해 추가로 일반식 47의 산으로 전환될 수 있다.
Figure 112000003218705-pct00044
Figure 112000003218705-pct00045
우레아 유도체의 합성의 경우, 일반식 26의 화합물을 적절한 불활성 용매(예: 디클로로메탄)중에 일반식 49의 이소시아네이트(이때, R14는 통상적인 보호기 방법을 적절히 사용하여 보호된 잠재적인 반응성 치환기로 치환된 아릴, 치환된 헤 테로아릴 또는 치환된 저급 알킬이다)로 처리하여 일반식 50의 우레아를 수득할 수 있다. 더욱 일반적으로, 일반식 26의 화합물을 포스겐 등가물, 예를 들면 트리포스겐으로 불활성 용매(예: 디클로로메탄)중에 비-친핵성 양성자 수용체, 예를 들면 디이소프로필에틸아민의 존재하에 처리하여 일반식 48의 중간생성물을 수득할 수 있다. 일반식 48의 화합물을 일반식 51의 아민(이때, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 치환된 저급 알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴이거나 함께 취해져서 치환된 5, 6 또는 7원 고리를 형성한다)으로 후속적으로 처리하면 일반식 52의 화합물을 유도할 수 있다. 또한, 필요에 따라 일반식 50 또는 51의 화합물이 본 발명의 화합물로의 추가 전환이 하기 반응식 5에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
Figure 112000003218705-pct00046
이미드의 합성의 경우, 일반식 53의 아미노페닐알라닌 유도체(예: 이때, R1은 H 또는 저급 알킬이고, R6은 상기 설명한 바와 같고 R7"은 H 또는 용이하게 분리가능한 그룹, 예를 들면 치환된 벤질, 3급-부틸, 알릴 등이거나, 전구체 에스테르가 최종 생성물로서 바람직한 경우에는 R7"은 에스테르 그룹, 예를 들면 에틸이다)가 사용된다. 일반식 53의 화합물을 반응식 2에서 상기 설명한 중간생성물로부터 용이하게 수득할 수 있다. 일반식 53의 화합물을 불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄중에서 일반식 54의 사이클릭 무수물과 함께 반응시키면 일반식 55의 개방형 고리 중간생성물을 유도할 수 있다. 일반식 54의 구조물은 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 도입할 수 있는 바이사이클릭 분자를 포함한다. 일반식 54의 화합물 대신, 사이클릭 이미드를 형성할 수 있는 디카복실산을 사용할 수도 있다. 후자의 경우, 축합제, 예를 들면 카보닐 디이미다졸이 제 1 단계에서 사용되어야 한다. 일반식 55의 화합물을 사이클로탈수소화반응을 수행할 수 있는 시약(예: 카보닐 디이미다졸)으로 처리하면 일반식 56의 이미드를 수득할 수 있다. 일반식 54의 무수물 상에 존재한 작용기의 추가의 조작 및 R7"의 변형을 목적하는 바와 같이 화합물(56)상에서 수행하여 이미드 작용기의 존재와 양립가능한 표준 화학을 사용하여 추가의 유사체를 수득할 수 있다.
R1이 할로겐, 바람직하게는 클로로인 본 발명의 화합물의 합성에 있어서, 적절한 할로겐 원자를 분자 내의 추가의 작용기 성질에 따라 합성 과정 중 다양한 시 점에 삽입할 수 있다. 예를 들면, R1이 수소인 일반식 6의 화합물을 온화한 염소화제, 예를 들면 N-클로로숙신이미드로 양성자 수용체, 예를 들면 아세트산 나트륨의 존재 하에 처리하여 R1이 클로로인 일반식 6의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다. 일반식 6의 화합물이 3-아미노-L-페닐알라닌으로부터 유도되는 경우, 위치이성질체의 혼합물이 계속될 수 있고 이는 총 합성중 알맞은 시점에서 분리될 수 있다. 상기 반응식에서 설명된 그 밖의 중간생성물은 특정 목적 분자에 대해 할로겐화를 위한 더욱 적절한 출발 물질일 수 있다. 개별적인 후보 출발 물질의 특정 장점은 당업자에게 명백할 것이다.
Figure 112000003218705-pct00047
반응식 10에 설명된 일반식 62의 티아졸리디논의 합성에 있어서, 일반식 16 의 아미노페닐알라닌 유도체(이때, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같다)를 사용할 수 있다. 일반식 16의 화합물을 일반식 59의 α-머캅토 카복실산(이때, R20은 수소, 저급 알킬 또는 아릴이다), 예를 들면 α-머캅토 아세트산, 및 일반식 60의 알데히드(이때, R21은 알킬, 히드록시알킬 또는 치환된 아릴 그룹, 예를 들면 벤즈알데히드이다)와 적절한 용매(예: 벤젠, THF 또는 저급 알콜, 예를 들면 메탄올) 중에서 물 스캐빈저(예: 4Å 분자체)의 존재 하에 60 내지 80℃에서 반응시키면 일반식 61의 화합물을 수득한다. 일반식 61의 화합물은 R7의 성질에 따라 본 발명의 화합물일 수 있거나 또는 적절한 가수분해 절차에 의해, 과량의 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화 나트륨)로 수성 알콜중에 처리하여 본 발명의 화합물(이 경우, R7은 저급 알킬이다)로 전환시킬 수 있다. R7이 고체상 합성에 적절한 수지이면, 적절한 가수분해 조건은 수지의 선택에 의존한다. 왕 수지의 경우, 적절한 스캐빈저의 존재하에 트리플루오로아세트산으로 처리하면 일반식 62의 산을 유도할 것이다. 순서는 관련된 아닐린, 예를 들면 일반식 7의 화합물(이때, R1은 저급 알킬 또는 할로겐이다)로 개시하여 상응하는 티아졸리디논을 수득한다.
Figure 112000003218705-pct00048
반응식 11에 나타난 일반식 67의 이미다졸리디논의 합성에 있어서, 일반식 16의 아미노페닐알라닌 유도체(이때, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같다)를 사용할 수 있다. 화합물(16)은 반응식 3에 설명된 합성을 통해 용이하게 수득할 수 있다. 이러한 화합물을 일반식 63의 N-보호된 α-아미노산(이때, R22는 저급 알킬 또는 아릴 그룹일 수 있고, R23은 천연 또는 비천연 D- 또는 L-α-아미노산 측쇄이거나, R22과 R23은 함께 고리, 예를 들면 프롤린 또는 피피콜린산 고리를 형성하고 R24는 R6, R7, R22 및 R23의 특정 선택에 적절한 표준 아민 보호기이고, 예를 들면 3급-부톡시카보닐이다)과 커플링한다. 0℃ 내지 실온 사이에서 극성 비양성자성 용매(예: DMF)중 DIPEA 존재 하의 HBTU와 같은 표준 펩티드 커플링 조건을 사용하여 커플링 반응을 수행하여 일반식 64의 화합물을 수득한다. 보호기 R24의 성질에 따라, 적절한 탈보호 방법을 사용하여 일반식 65의 화합물을 수득한다. 보호기 R24가 Boc 그룹인 경우, 탈보호는 일반식 64의 화합물을 실온에서 디옥산중의 HCl과 반응시켜 수행될 수 있다. 화합물(65)를 물 스캐빈저(예: 4Å 분자체)의 존재하에 60 내지 80℃에서 적절한 용매, 예를 들면 THF중에 일반식 60의 알데히드(이때, R21은 상기 정의한 바와 같다)와 반응시켜서 일반식 66의 화합물을 수득한다. 화합물(66)은 R7의 성질에 의존하는 본 발명의 화합물이거나 적절한 가수분해 절차에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있고, R7이 저급 알킬인 경우, 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화나트륨)로 수성 알콜중에 처리하는 가수분해에 의해 일반식 67의 카복실산으로 수득된다.
Figure 112000003218705-pct00049
반응식 12에 설명된 일반식 68의 이미다졸리디논의 합성의 경우, 일반식 16의 아미노페닐알라닌 유도체(이때, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같다)가 사용된다. 일반식 16의 화합물은 R7이 저급 알킬인 경우 반응식 3에 설명된 합성을 통해 용이하게 수득될 수 있다. 이러한 화합물을 일반식 69의 N-보호된 α-아미노산(이때 R25는 천연 또는 비천연일 수 있고, D- 또는 L-α 아미노산 측쇄이고 R26은 펩티드 화학에 통상적으로 사용되는 유형의 질소 보호기, 예를 들면 Fmoc 그룹이다)과 함께 0℃ 내지 실온 사이에서 극성 비양성자성 용매(예: DMF)중 DIPEA 존재 하의 HBTU와 같은 표준 펩티드 커플링 조건을 사용하여 커플링하여 일반식 70의 화합물을 수득한다. 보호기 R26의 성질에 따라, 적절한 탈보호 방법을 사용하여 일반식 71의 화합물을 수득한다. 보호기 R26이 Fmoc 그룹인 경우, 펩티드 화학의 당업자에게 잘 공지된 표준 염기 처리를 사용하여, 예를 들면 DMF중의 피페리딘에 의해 일반식 71의 아민을 수득한다. 이어서, 일반식 71의 화합물을 알데히드(60)(이때, R21은 상기 정의한 바와 같다)와 함께 물 스캐빈저(예: 4Å 분자체)의 존재하에 적절한 용매(예: 디클로로메탄 또는 THF)중에 25 내지 60℃에서 반응시켜서 일반식 72의 이민을 수득한다. 이어서, 이민(72)을 아실화제(예: 일반식 74의 아실 클로라이드, R27은 알킬 또는 아릴 그룹일 수 있다)로 DIPEA 또는 DBU와 같은 염기의 존재하에 적절한 용매(예: 디클로로메탄 또는 THF)중에서 25 내지 60℃에서 처리하여 일반식 73의 아실 이미다졸리디논을 수득한다. 다르게는, 산 무수물 또는 혼합 무 수물과 같은 다른 활성의 아실화 그룹을 상기 반응에 사용할 수 있다. 일반식 73의 화합물은 본 발명의 화합물일 수 있고, R7의 성질에 따라 적절한 가수분해 절차에 의해, 예를 들면 R7이 저급 알킬인 경우, 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화 나트륨)로 수성 알콜중에 처리하여 가수분해하여 본 발명의 화합물로 전환시키고 산성화 후, 일반식 68의 카복실산을 수득한다. 순서는 관련된 아닐린으로 예를 들면 일반식 7의 화합물(이때 R1은 저급 알킬 또는 할로겐이다)로 개시하고, 고 상응하는 3-아실 이미다졸리디논을 수득한다.
Figure 112000003218705-pct00050
시판되지 않는 오르토 치환된 벤조산 유도체는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 오르토 치환된 아릴 요오다이드 또는 트리플래이트는 일산화탄소 및 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 카보닐화될 수 있다. 이러한 요오다이드 또는 트리플래이트 중간체의 제조는 필요한 특정 치환 형태에 따라서 달라지고 이들은 직접적인 아닐린의 요오드화 또는 디아조화에 이은 요오드화 칼륨과 같은 요오다이드 원료로 처리하여 수득될 수 있다. 트리플래이트는 불활성 용매에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 프리플루오로메탄 설폰산 무수물에 의한 처리와 같은 통상적인 수단에 의해 상응하느 페놀로부터 유도될 수 있다. 오르토 치환된 벤조산을 수득하는 다른 수단은 일반식 75의 화합물과 같은 2-메톡시페닐옥사졸린 유도체를 알킬 그리나드 시약에 의해 처리하고 이어서 문헌(Merers, A. I., Gabel, R., Mihelick, E. D, J. Org. Chem. 1978, 43, 1372-1379)에 기재된 방법에 의한 옥사졸린 고리의 가수분해에 의해 처리하여 화학식 76의 산을 수득함을 포함한다. 2- 또는 2,6-이치환된 벤조니트릴은 또한 상응하는 벤조산에 대한 편리한 전구체로서 제공된다. 고도로 입체장애가 있는 니트릴, 예를 들면, 2-클로로-6-메틸벤조니트릴의 경우, 산성 또는 염기성 조건의 통상적인 가수분해가 어렵고 상응하는 벤즈알데히드에 대한 DIBAL 환원반응에 이은 크롬 산화제를 사용하는 산화반응에 의해서 더 나은 결과가 수득된다.
Figure 112000003218705-pct00051
개론: 토마스-후버(Thomas-Hoover) 장치로 융점을 측정하였고 광학 회전을 241 편광계로 측정하였다. 1H-NMR 스펙트럼을 내부 표준물질로서 테트라메틸실란(TMS)를 사용하여 바리안(Varian) XL-200 및 유니티플러스(Unityplus) 400 MHz 분광계로 기록하였다. 전자 충격(EI, 70ev) 및 초고속 원자 충돌(FAB) 질량 스펙트럼을 VG 오토스펙(VG Autospec) 또는 VG 70E-HF 질량 분광계상에서 측정하였다. 칼럼 크로마토그래피에 사용되는 실리카 겔은 성질 크로마토그래피를 위한 말린크로트 실리카(Mallinkrodt SiliCar) 230-400 메시 실리카 겔이었고; 칼럼은 질소 0 내지 5psi 헤드하에 수행되어 유동을 보조하였다. 박층 크로마토그래피를 보정되지 않은 유리 박층에서 수행하였다. 광학 회전을 메르크(E.Merck)에 의해 공급되는 실리카겔(E.Merck #1.05719)로 피복된 퍼킨-엘머 모델 층판에 의해 결정하고, 뷰 박스(view box)에서 254nm UV광하에 관찰하여 I2 증기에 노출시키거나, 또는 수성 에탄올중에 포스포몰리브덴산(PMA)으로 분사하거나, 또는 Cl2에 노출 후, 다음 문헌에 따라 제조된 4,4'-테트라메틸디아미노디페닐메탄 시약에 의해 가시화하였다(참조: E.Von Arx, M.Faupel and M. Brugger, J.Chromatography, 1976, 120, 224-228).
역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)를 3 ×30㎝ 워터스 델타 파크(Waters Delta Pak) 15μM C-18 칼럼을 사용하고 40㎖/분의 유속으로 일반적으로 5 내지 95% 아세토니트릴의 아세트니트릴:물(각각 0.75% TFA를 함유함)의 구배를 35 내지 40분 이상 동안 사용하는 워터스 델타 프렙(Waters Delta Prep) 4000을 사용하여 수행하거나, 49㎖/분의 유속으로 41.4mm ×300mm, 8 μM 다이나믹스(Dynamix, 등록상표) C-18 칼럼을 사용하고 상기 지시한 바와 같이 아세트니트릴:물의 유사한 구배를 사용하는 라이닌(Rainin) HPLC를 사용하여 수행한다. HPLC 조건은 전형적으로 포맷(5-95-35-214)에 기재되어 있고, 이는 214nM의 파장에서 UV 검출기에 의해 용리액을 관측하는 35분 동안 물중 5% 내지 95% 아세토니트릴의 선형 구배를 나타낸다.
메틸렌 클로라이드(디클로로메탄), 2-프로판올, DMF, THF, 톨루엔, 헥산, 에테르, 및 메탄올은 피셔(Fisher) 시약 등급이었고 주지된 것을 제외하고는 추가의 정제 없이 사용하였고, 아세토니트릴은 피셔 HPLC 등급이었고, 그대로 사용하였다.
정의:
THF는 테트라하이드로푸란이다.
DMF는 N,N-디메틸포름아미드이다.
HOBT는 1-히드록시벤조트리아졸이다.
BOP는 [(벤조트리아졸-1-일)옥시]트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다.
HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이다.
HBTU는 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이다.
DIPEA는 디이소프로필에틸아민이다.
DMAP는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘이다.
DPPA는 디페닐포스포릴 아지드이다.
DPPP는 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판이다.
DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔이다.
NaH는 나트륨 하이드라이드이다.
염수는 포화된 염화나트륨 수용액이다.
TLC는 박층 크로마토그래피이다.
LDA는 리튬 디이소프로필아민이다.
BOP-Cl는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드이다.
NMP는 N-메틸 피롤리디논이다.
실시예 1
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(20mL)중의 4-아미노-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(2.6g, 8.6mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(2.3mL, 13mmol)을 실온에서 첨가한 후, 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(1.99g, 9.5mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15시간 동안 교반하였고, 이때 백색 침전물이 형성되었다. 이 혼합물을 30mL의 디클로로메탄 및 50mL의 물로 희석하였다. 층들을 분리하고 수층을 디클로로메탄(2×50mL)으로 추출하였다. 수거한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 여과하고 농축시켜 융점 148 내지 151℃의 백색 고체로서 4.03g(정량)의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 2
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염의 제조
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.86g, 4.0mmol)를 디옥산중의 4N 염산 10mL로 실온에서 처리하였다. 5분 후에 고체가 용액으로 된 후, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고 25mL의 에틸 에테르를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 이 고체를 여과하여 수거하고 헥산으로 세척하였다. 생성된 흡습성의 점착성 고체를 50mL의 메탄올에 용해시키고 농축시켰다. 고진공하에서 건조시킨 후, 융점 158 내지 161℃의 담황색 고체로서 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(1.64g, 947%)을 수득하였다.
실시예 3
N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
Figure 112000003218705-pct00052
DMF(12mL)중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.23g, 3.05mmol), 2-클로로-6-메틸벤조산(0.50g, 2.93mmol), HBTU(1.16g, 3.05mmo) 및 DIPEA(1.33mL, 7.6mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(250mL)로 희석하고, 0.5N HCl(2×80mL), 포화 중탄산나트륨(2×80mL) 및 염수(2×80mL)로 세척한 후, 건조시켰다(Na2SO4). 이 용액을 여과하고 농축시켜 황색 고무를 수득하고, 이 고무를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜 다음 단계에 사용하기에 적합한 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.75g)를 수득하였다. 모액을 농축시키고, 1:1의 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 추가로 0.625g을 수득하였다.
실시예 4 내지 12
실시예 3에 기술된 방법에 따라, 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L- 페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 및 적절한 벤조산 유도체로부터 하기 개시된 화합물들을 제조하였다.
Figure 112000003218705-pct00053
실시예 13
N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌의 제조
에탄올(45mL) 및 1.0N 수산화나트륨(45mL, 45mmol)중의 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.31g, 2.6mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하여 맑은 용액을 수득하였다. 이 혼합물을 1N 염산으로 중화시켜 1.28g의 백색 고체를 침전시켰다. 모액을 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하고, 수거한 추출물을 포화 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 0.56g을 수득하였다. 일차 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌(0.77g)을 수득하였다. 이차 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 추가로 0.20g을 수득하였다. FAB HRMS: 질량 측정값: 505.0483, 질량 계산값: 505.0488 (M+H).
실시예 14
N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 나트륨 염의 제조
1.0N NaOH(0.3mL)중의 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌(0.15g)의 용액을 물 및 이어서 물중의 40 내지 50% 메탄올로 용리하면서 C-18 역상 실리카겔(EM 세퍼레이션즈(EM Separations)에서 제품 번호 10167로 시판중인 RP 실리카겔60(RP Silica Gel60), 40 내지 63μM)의 2×20㎝ 개방 칼럼에서 적용하고, 동결건조시켜 비결정질 백색 고체로서 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 나트륨 염(147㎎)을 수득하였다.
실시예 15 내지 28
하기 개시된 화합물들을 실시예 13에 기술된 방법을 사용하여 상응하는 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure 112000003218705-pct00054
Figure 112000003218705-pct00055
실시예 29
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-(메틸티오)페닐]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
에틸 아세테이트(12mL) 및 물(6mL)중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-(메틸티오)페닐]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.25g, 0.48mmol) 및 옥손(147㎎, 0.24mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 추가 분량의 옥손(147㎎, 0.24mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 후, TLC(20:1의 디클로로메탄:메탄올)한 결과 2가지 설폭사이드 뿐만 아니라 출발 물질과 설폰도 존재하였다. 층들을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 수거한 추출물을 포화 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후의 잔류물을 20:1의 디클로로메탄:메탄올로 용리하면서 실라카겔상에서 크로마토그래피하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-(메틸설피닐)페닐]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(218㎎)를 수득하였다.
실시예 30
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-(메틸설피닐)페닐]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
실시예 13에서 기술한 바와 같이 가수분해를 실시하였다. 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-(메틸설피닐)페닐]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(214㎎, 0.41mmol)로 출발하고, 생성물을 아세토니트릴:물로 용리하면서 RP HPLC로 분리한 후, 동결건조시켜 비결정질 고체로서 더욱 극성인 부분입체이성질체인 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[(2-메틸설피닐)페닐]카보닐]-L-페닐알라닌(63.6㎎)[HR MS: 질량 측정값, 541.0351, 질량 계산값: 541.0368 (M+Na)]을 수득하고, 이어서 덜 극성인 부분입체이성질체(74.2㎎)[HR MS: 질량 측정값: 541.0351, 질량 계산값: 541.0368 (M+Na)]를 수득하였다.
실시예 31
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[(2-페닐메틸)페닐]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
a. DMF(20mL)중의 4-[[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(935㎎, 3.54mmol), HOAT(658㎎, 5.31mmol), 2-벤질벤조산(1.13g, 5.31mmol) 및 DCC(1.09g, 5.31mmol)의 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수거한 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 소량의 디클로로메탄 및 메탄올을 함유하는 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 다음 단계에 사용하기에 적합한 4-[[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노]-N-[[(2-페닐메틸)페닐]카보닐]-L-페닐알라닌(1.21g, 74%)을 수득하였다.
b. 아르곤을 45mL의 디클로로메탄중의 4-[[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노]-N-[[(2-페닐메틸)페닐]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.21g, 2.63mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(61㎎, 0.053mmol)의 용액에 5분간 취입시킨 후, 트리부틸주석 하이드라이드(800㎕, 2.9mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 놓아둔 후에, 상기 혼합물을 디클로로메탄(50mL)으로 희석하고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에테르에 용해시키고, 헥산을 첨가하여 99㎎의 백색 고체를 침전시켰다. 여액을 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄으로부터 재결정화시켜 4-아미노-N-[[(2-페닐메틸) 페닐]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(594㎎)를 수득하였다.
c. 5mL의 디클로로메탄중의 4-아미노-N-[[(2-페닐메틸)페닐]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(200㎎, 0.52mmol), 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(131㎎, 0.62mmol) 및 트리에틸아민(108㎕, 0.78mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄(10mL)으로 희석하고 물 및 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 잔류물을 헥산중의 20 내지 60% 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 회백색 고체로서 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[(2-페닐메틸)페닐]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(195㎎)를 수득하였다.
d. THF:메탄올:물(6mL, 3:1:1)중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[(2-페닐메틸)페닐]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(195㎎, 1.4mmol) 및 수산화리튬(33.5㎎, 1.4mmol)의 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 1N 수성 HCl로 10분간 저작하고, 고체를 원심분리하여 수거한 후, 물 및 에테르로 세척하여 백색 분말로서 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[(2-페닐메틸)페닐]카보닐]-L-페닐알라닌(165㎎)을 수득하였고, 이를 HPLC 분석한 결과 97% 순도를 나타내었다. FAB MS 595 (M+Na)(1 Cl), 547 (M+H) (1 Cl).
실시예 32
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]페닐]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
a. 불활성 대기하에서, 디메틸포름아미드(15mL)중의 3-클로로-4-메톡시카보닐벤조산(1.13g, 5.27mmol), 3-히드록시벤질아민 하이드로클로라이드(0.85g, 5.35mmol) 및 HBTU(2.08g, 5.485mmol)의 용액을 교반하면서 DIPEA(3.54mL, 26.33mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반한 후, 진공하에서 휘발성분을 제거하였다. 황갈색의 오일성 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)와 0.5N HCl(30mL) 사이에 분배시키고, 유기 추출물을 염수(30mL), NaHCO3 포화 용액(30mL) 및 염수(30mL)로 차례로 세척하였다. 이어서 수층을 에틸 아세테이트(30mL)로 역세척하였다. 수거한 유기층을 증발시키고 건조시켜(MgSO4) 1.7g의 조질 생성물을 수득하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트-헥산(2:3)으로 용리하면서 크로마토그래피(실리카겔 50g)하여 무색 오일로서 아미드를 수득하였다(1.3g). 에테르-헥산으로부터 결정화시켜 무색 고체로서 1.12g의 2-클로로-4-[[(3-히드록시페닐)아미노]카보닐]벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. FAB HRMS: (C16H14ClNO4) 질량 측정값: 320.0681, 질량 계산값: 320.0689 (M+H).
b. 0.5N 수산화나트륨 수용액(20mL)중의 2-클로로-4-[[(3-히드록시페닐)아미노]카보닐]벤조산 메틸 에스테르(900㎎, 2.82mmol)의 용액을 아르곤 대기하에 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 상기 용액을 1N HCl(11mL)로 산성화시킨 후, 생성된 무색 고체를 여과하고 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 840㎎의 2-클로로-4-[[(3-히드록시페닐)아미노]카보닐]벤조산을 수득하였다. FAB HRMS: (C15H12ClNO4) 질량 측정값: 306.0548, 질량 계산값: 306.0533 (M+H).
c. 아르곤 대기하에서, 디메틸포름아미드(3mL)중의 2-클로로-4-[[(3-히드록시페닐)아미노]카보닐]벤조산(45㎎, 0.1472mmol), 4-(2,6-디클로로벤조일아미노)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(60㎎, 0.1488mmol) 및 HBTU(59㎎, 0.16mmol)의 교반 용액에 DIPEA(0.102mL, 0.585mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 진공하에서 건조 상태로 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄(25mL)과 0.5N HCl(10mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척한 후, 수층을 디클로로메탄으로 역세척하였다. 수거한 디클로로메탄 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 80㎎의 조물질을 수득한 후, 이것을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 융점 230 내지 232℃를 갖는 38㎎의 N-[[2-클로로-4-[[(3-히드록시페닐)아미노]카보닐]페닐]카보닐]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 수득하였다. FAB HRMS: (C32H26Cl3N3O6) 질량 측정값: 654.0952, 질량 계산값: 654.0965 (M+H).
d. 메탄올(0.35mL) 및 테트라하이드로푸란(0.35mL)중의 N-[[2-클로로-4-[[(3-히드록시페닐)아미노]카보닐]페닐]카보닐]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(35㎎, 0.053mmol)의 용액을 1N 수산화리튬 수용액(0.16mL)으로 처리하고, 이 혼합물을 아르곤 대기하에서 90분간 실온에서 교반하였다. 이 용액을 감압하에 농축시킨 후, 물(5mL)로 희석하고 디에틸 에테르(2×5mL)로 추출하였다. 분리한 수층을 1N HCl(0.18mL)로 산성화시키고 생성된 무색 고체를 여거한 후, 물로 세척하고 건조시켜 29㎎의 N-[[2-클로로-4- [[(3-히드록시페닐)아미노]카보닐]페닐]카보닐]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌을 수득하였다. FAB HRMS: (C31H24Cl3N3O 6) 질량 측정값: 640.0821, 질량 계산값: 640.0809 (M+H).
실시예 33
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[(2-클로로-4-[5-[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]-1H-테트라졸-1-일]-페닐]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
a. 아세트산 무수물(100mL, 1.06mol)중의 3-히드록시페닐아세트산(10.2g, 67mmol)의 교반 현탁액을 피리딘(0.5mL)으로 무수 조건하에서 처리하였다. 온건한 발열 반응에서, 고체를 수 분내에 용해시키고 혼합물을 5시간 동안 40℃에서 유지시켰다. 반응물을 진공하에서 약 절반의 부피로 농축시킨 후, 얼음 조각 형태의 물(30g)을 첨가하여 온도가 45℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 발열이 종료되었을 때, 추가 분량의 물(200mL)을 천천히 첨가하고 혼합물을 추가로 30분간 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 물로 세척한 후, 진공하에 P2O5상에서 일정한 중량이 되도록 건조시켜 3-아세톡시페닐아세트산(11.7g)을 수득하고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
불활성 대기하에서, 벤젠(25mL)중의 상기 3-아세톡시페닐아세트산(1.942g, 10mmol), 디페닐포스포릴 아지드(2.8g, 10.17mmol) 및 DIPEA(1.92mL, 11mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 온도를 천천히 70℃로 올렸다. 반응 온도가 약 55℃에 도달함에 따라 기포가 발생되기 시작하였고, 반응 온도가 70℃에 도달하였을 때 기포의 발생이 더욱 격렬하였다. 상기 온도에서 30분내에 기포의 발생을 중지시키고, 형성된 3-아세톡시벤질이소시아네이트를 함유하는 반응 용액을 40℃로 냉각시켰다. 추가 분량의 DIPEA(3.84mL, 22mmol) 및 이어서 4-아미노-2-클로로벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(2.95g, 13.3mmol)을 첨가한 후, 갈색을 띤 자주빛 용액을 아르곤 대기하에 하룻밤 동안 환류 온도에서 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 벤젠(50mL)으로 희석한 후, 이어서 1N HCl(50mL) 및 묽은 염수로 세척하였다. 수층을 벤젠으로 재추출한 후, 수거하여 건조시킨(MgSO4) 유기 추출물을 증발시킨 다음 조질 잔류물을 HPLC(실리카겔; 에틸 아세테이트:헥산=2:3)로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 3.24g의 고체 우레아를 수득한 후, 디클로로메탄-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 융점 113 내지 114℃의 무색 고체로서 4-[3-(3-아세톡시벤질)우레이도]-2-클로로벤조산 메틸 에스테르(2.71g)를 수득하였다. FAB HRMS: (C18H17ClN2O5) 질량 측정값: 377.0898, 질량 계산값: 377.0905 (M+H).
b. 무수 아르곤 대기하에서, 무수 THF(30mL)중의 트리페닐포스핀(1.684g, 6.42mmol), 디에틸 아조디카복실레이트(1.13g, 6.42mmol) 및 4-[3-(3-아세톡시벤질)우레이도]-2-클로로벤조산 메틸 에스테르(1.21g, 3.21mmol)의 용액을 트리메틸실릴 아지드(0.86mL, 6.48mmol)로 처리하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC로 검사한 결과 상당한 출발 물질이 잔존하는 것으로 나타남에 따라, 추가량의 트리페닐포스핀(0.842g, 3.21mmol), 디에틸 아조디카복실레이트(0.565g, 3.21mmol) 및 트리메틸실릴 아지드(0.43mL, 3.21mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 40시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후에, 잔류물을 디클로로메탄(100mL)에 녹이고 물(2×50mL)로 세척하였다. 이어서 수성 추출물을 디클로로메탄(50mL)으로 역세척하고, 수거하여 건조시킨(MgSO4) 추출물을 진공하에서 증발시켰다. 이전의 실험으로부터, 반응 결과 몇몇 생성물의 복잡하고 분리하기 어려운 혼합물(이들 중 일부는 탈아세틸화되고/되거나 탈에스테르화된다)이 수득되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이번 실험에서는 잔류물을 메탄올(30mL)과 1N 수산화리튬(15mL)의 혼합물에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 에스테르 및 페놀성 아세테이트 그룹 모두의 가수분해를 완료시켰다. 대부분의 휘발성분을 감압하에서 제거한 후, 염기성 용액을 물(20mL)로 희석하고 디클로로메탄(2×30mL)으로 세척하였다. 이어서 수층을 1N HCl(16mL)로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 건조시킨(MgSO4) 에틸 아세테이트 추출물을 증발시키고 잔존 고체(810㎎), 즉 원하는 아미노테트라졸과 그의 위치 이성질체의 약 4:1의 혼합물을 에테르로부터 결정화시켜 무색 고체로서 560㎎의 2-클로로-4-[5-[(3-히드록시페닐)아미노]테트라졸-1-일]벤조산을 수득하였다. FAB HRMS: (C15H12ClN5O3) 질량 측정값: 345.0624, 질량 계산값: 345.0629 (M+H).
c. 아르곤 대기하에서, 디메틸포름아미드(3mL)중의 2-클로로-4-[5-[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]-1H-테트라졸-1-일]벤조산(51㎎, 0.15mmol), 4-[[(2,6-디클 로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(60㎎, 0.15mmol) 및 HBTU(59㎎, 0.1555mmol)의 교반 용액에 DIPEA(0.102mL, 0.585mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류 오일을 디클로로메탄(25mL)에 녹이고 0.5N HCl(10mL) 및 물(10mL)로 차례로 세척하였다. 이어서 수층을 디클로로메탄으로 역세척하였다. 수거한 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 85㎎의 조질 생성물을 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄-디에틸 에테르로부터 결정화시켜 융점 155 내지 158℃의 무색 고체로서 79㎎의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-클로로-4-[5-[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]-1H-테트라졸-1-일]페닐]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 수득하였다. FAB HRMS: (C32H26Cl3N7O5) 질량 측정값: 694.1158, 질량 계산값: 694.1139 (M+H).
d. 메탄올(0.66mL) 및 THF(0.66mL)중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-클로로-4-[5-[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]-1H-테트라졸-1-일]페닐]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(75㎎, 0.108mmol)의 용액에 1N 수산화리튬 수용액(0.33mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후, 잔류물을 물(20mL)에 용해시키고 디에틸 에테르(3×5mL)로 추출하였다. 수층을 셀라이트(Celite)로 여과한 후, 1N HCl(0.35mL)로 산성화시켰다. 생성된 무색 고체를 여과하고 물로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜 57㎎의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-클로로-4-[5-[[(3-히드록시페닐)메틸] 아미노]-1H-테트라졸-1-일]페닐]카보닐]-L-페닐알라닌을 수득하였다. FAB HRMS: (C31H24Cl3N7O5) 질량 측정값: 680.0981, 질량 계산값: 680.0983 (M+H).
실시예 34
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[(2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]설포닐]페닐]카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
a. 실온에서 진한 HCl(10mL)중의 4-아미노-2-클로로벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.11g, 5mmol)의 교반 용액을 물(3mL)중의 NaNO2(0.42g, 6.09mmol)로 한 번에 처리하였다. 15분 후에, 생성된 현탁액을 물(1mL)중의 CuCl2(0.15g)를 함유하는, 아세트산(15mL)중의 SO2의 빠르게 교반된 포화 용액에 2분에 걸쳐 첨가하였다. 즉각적인 격렬한 기포의 발생이 10분 후에 중지되었을 때, 반응 혼합물을 얼음물(200mL)로 희석하였다. 생성된 자주빛을 띤 고체를 여거하고 물로 세척한 후, 디클로로메탄에 용해시켰다. 건조시킨(NaSO4) 용액을 진공하에서 증발시키고 잔류 물질을 실리카겔(50g) 상에서 크로마토그래피하였다. 헥산중의 30 내지 40% 디에틸 에테르로 용리된 적절한 분획을 감압하에서 건조 상태로 농축시켜 무색 고체로서 1.1g의 3-클로로-4-메톡시카보닐벤젠설포닐 클로라이드를 수득하였다.
디클로로메탄(0.5mL)중의 상기 3-클로로-4-메톡시카보닐벤젠설포닐 클로라이드(0.14g, 0.52mmol)를 디클로로메탄(0.2mL)중의 3-아세톡시벤질아민 하이드로클로라이드(0.105g, 0.52mmol) 및 트리에틸아민(0.2mL, 1.42mmol)의 교반 용액에 한 번 에 첨가하였다. 반응이 주위 온도에서 90분간 진행하도록 놓아둔 후, 디클로로메탄(20mL)으로 희석하고 0.5N HCl(10mL), 염수(10mL), NaHCO3 포화 용액(10mL) 및 염수(10mL)로 순차적으로 세척하였다. 이어서 수층을 디클로로메탄(10mL)으로 역세척하였다. 수거하여 건조시킨(Na2SO4) 유기층을 농축시켜 0.2g의 오일을 수득하고, 이것을 크로마토그래피하였다(실리카겔 15g). 생성물을 디에틸 에테르-헥산(4:1) 및 디에틸 에테르와 함께 칼럼으로부터 용리하고 적절한 분획을 증발시킨 후에, 무색 고체로서 165㎎의 4-[(3-아세톡시벤질아미노)설포닐]-2-클로로벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. FAB HRMS: (C17H16ClNO6S) 질량 측정값: 398.0469, 질량 계산값: 398.0465 (M+H).
b. 메탄올(3mL) 및 테트라하이드로푸란(3mL)중의 4-[(3-아세톡시벤질아미노)설포닐]-2-클로로벤조산 메틸 에스테르(163㎎, 0.41mmol)의 교반 용액을 실온에서 1N 수산화리튬 수용액(1.65mL)으로 처리하였다. 2시간 후에 휘발 성분을 감압하에서 제거하고 잔류 물질을 물(15mL)에 용해시킨 후, 용액을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 1N HCl(2mL)로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하였다. 이어서 추출물을 염수로 역세척한 후에, 이들을 수거하고 건조시키고(Na2SO4) 진공하에서 증발시켜 140㎎의 2-클로로-4-[(3-히드록시벤질아미노)설포닐]벤조산을 수득하였다. 소량의 생성물 시료를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜 융점 167 내지 169℃의 무색 고체를 수득하였다. FAB LRMS: (C14H12ClNO5S) 질량 측정 값: 342, 질량 계산값: 342 (M+H).
c. 디메틸포름아미드(3mL)중의 2-클로로-4-[(3-히드록시벤질아미노)설포닐]벤조산(50㎎, 0.146mmol), 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(60㎎, 0.1486mmol), HBTU(5㎎, 0.15mmol) 및 DIPEA(0.102mL, 0.585mmol)의 용액을 아르곤 대기하에서 17시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에서 건조 상태로 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(25mL)과 0.5N HCl(25mL) 사이에서 분배시켰다. 분리한 수상을 디클로로메탄(10mL)으로 재추출한 후, 유기 추출물을 물(2×25mL)로 세척하였다. 수거한 디클로로메탄층을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 어두운 색의 오일로서 90㎎의 조질 생성물을 수득하였다. 실리카겔(9g, 4:1의 에틸 아세테이트-헥산)상에서 오일을 크로마토그래피하여 무색 고체로서 55㎎의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]설포닐]페닐]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 수득하였다. FAB HRMS: (C31H26Cl3N3O7S) 질량 측정값: 690.0639, 질량 계산값: 690.0635 (M+H).
d. 메탄올(0.5mL) 및 테트라하이드로푸란(0.35mL)중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]설포닐]페닐]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(51㎎, 0.0738mmol)의 용액에 1N 수산화리튬 수용액(0.25mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 90분간 교반한 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 그다음 최소량의 메탄올중의 조질 생성물을 클로로포름, 메탄올, 아세트산 및 물(15:3:1:0.6)의 혼합물에서 구성된 실리카겔(5g)의 칼럼에 적용 시켰다. 칼럼을 동일한 용매 혼합물로 용리하여 적절한 분획을 수거하고 증발시켰다. 잔류물을 탈이온수로부터 동결건조시켜 회백색 고체로서 36㎎의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]설포닐]페닐]카보닐]-L-페닐알라닌을 수득하였다. FAB HRMS: (C30H24Cl3N3O7S) 질량 측정값: 676.0482, 질량 계산값: 676.0479 (M+H).
실시예 35
N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-4-[[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌의 왕 수지에의 커플링
Figure 112000003218705-pct00056
성긴 유리 프릿(frit)이 장착된 250mL들이 원통형 유리 용기에 10g의 왕 수지를 투입하였다(충진율: 1.15mmol/g, 300메쉬(mesh)). 수지를 디클로로메탄(2×100mL), 메탄올(2×100mL) 및 디메틸포름아미드(2×100mL)로 세척하였다. 팽윤시킨 수지에 N-메틸피롤리돈(70mL)중의 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-4-[[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌(11.2g, 23mmol) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(8.06mL, 57.5mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 30분간 교반하였다. 피리딘(6.45mL, 80.5mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 24시간 동 안 교반하였다. 상기 수지상에 존재하는 Fmoc를 정량학적 자외선(UV)으로 측정한 결과, 수지 1g당 0.75mmol의 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-4-[[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌이 치환되었음이 밝혀졌다.
실시예 36
왕 수지상의 4-아미노-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
성긴 유리 프릿이 장착된 500mL들이 원통형 유리 용기에 실시예 35에서 수득한 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-4-[[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 치환된 왕 수지(10g), 및 무수 디클로로메탄(150mL)중의 Pd(Ph3P)2Cl2(1.6g, 2.3mmol) 및 아세트산(5mL, 83mmol)으로부터 제조된 용액을 투입하였다. 생성된 혼합물을 30분간 교반한 후에 트리-n-부틸주석 하이드라이드(20mL, 74.3mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 트리-n-부틸주석 하이드라이드(10mL, 37mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 계속 행하고 혼합물을 여과하였다. 생성된 수지에 무수 디클로로메탄(150mL)중의 Pd(Ph3P)2Cl2(1.6g, 2.3mmol) 및 아세트산(5mL, 83mmol)으로부터 제조된 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반한 후에 트리-n-부틸주석 하이드라이드(20mL, 74.3mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 추가의 트리-n-부틸주석 하이드라이드(10mL, 37.15mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 2회의 탈보호화 후에, 상기 혼합물을 디클로로메탄(2×100mL), 메탄올(2×100mL) 및 디메틸포름아미드(2×100mL)로 세척하여 이후의 단계에 사용하기에 적합한 왕 수지상의 4-아미노-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-페닐알라닌을 수득하였다.
실시예 37
왕 수지상의 4-[[(4-퀴놀리닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌의 제조
성긴 유리 프릿이 장착된 250mL들이 원통형 유리 용기에 실시예 36에서 수득한 왕 수지상의 4-아미노-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-페닐알라닌(10g), 및 70mL의 NMP중의 퀴놀린-4-카복실산(5.2g, 30mmol), BOP(13.75g, 30mmol) 및 디이소프로필에틸아민(6.8mL)으로부터 제조된 용액을 투입하였다. 이 슬러리를 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고 디클로로메탄(2×100mL), 메탄올(2×100mL) 및 디메틸포름아미드(2×100mL)로 세척하였다. 세척된 수지에 NMP중의 25% 피페리딘 용액(80mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고 여과하였다. 상기 과정을 반복하고, 생성된 슬러리를 여과하고 디클로로메탄(2×100mL), 메탄올(2×100mL) 및 디메틸포름아미드(2×100mL)로 세척하였다. 상기 슬러리를 여과하여 다음 단계에 사용하기에 적합한 왕 수지상의 4-[[(4-퀴놀리닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌을 수득하였다.
실시예 38
N-[(2,6-디메틸페닐)카보닐]-4-[[(4-퀴놀리닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌의 제조
왕 수지상의 4-[[(4-퀴놀리닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌(300㎎, 0.20mmol)을 디클로로메탄올(2×10mL), 메탄올(2×10mL) 및 디메틸포름아미드(2×10mL)로 세척하였다. 4mL의 N-메틸피롤리돈중의 2,6-디메틸 벤조산(150㎎, 1.0mmol), BOP(450㎎, 1.02mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.23mL)으로부터 제조된 용액을 실온에서 상기 수지에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그다음 반응 혼합물을 여과하고 디클로로메탄(2×10mL), 메탄올(2×10mL) 및 디클로로메탄(2×10mL)으로 세척하였다. 디클로로메탄중의 90% 트리플루오로아세트산(TFA)으로 5분간 처리하여 절단시켰다. 이 혼합물을 여과하고 TFA를 고진공하에서 제거하였다. 에테르(25mL)를 첨가하여 N-[(2,6-디메틸페닐)카보닐]-4-[[(4-퀴놀리닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌(0.16g)을 수득하였다.
실시예 39 내지 49
실시예 38에 기술된 절차를 사용하여, 4-[[(4-퀴놀리닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 및 적절한 벤조산 유도체로부터 하기 개시된 화합물들을 제조하였다.
Figure 112000003218705-pct00057
실시예 50 내지 61
실시예 37 및 38에 기술된 방법을 사용하여, 왕 수지상의 4-아미노-N-[(9H- 플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 및 적절한 카복실산으로부터 하기 개시된 화합물들을 제조하였다.
Figure 112000003218705-pct00058
실시예 62
N-[(2,6-디메틸페닐)카보닐]-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐]아미노]-L-페닐알라닌의 제조
피리딘(15mL)중의 4-아미노-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-페닐알라닌(3.0g, 2.28mmol)을 함유하는 왕 수지를 0℃로 냉각시키고 2,4,6-벤젠설포닐 클로라이드(2.49g, 11.4mmol)를 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 수지를 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 상기 커플링 절차를 반복하였다. 세척된 수지에 N-메틸피롤리돈중의 25% 피페리딘 용액(10mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고 여과하였다. 상기 절차를 반복하고, 생성된 슬러리를 여과한 후, 디클로롤메탄(2×10mL), 메탄올(2×10mL) 및 디메틸포름아미드(2×10mL)로 세척하였다. 여과하여 다음 단계에서 사용하기에 적합한 왕 수지상의 4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐]아미노]-L-페닐알라닌을 수득하였다.
상기 수지 시료(0.3g, 0.28mmol)를 N-메틸피롤리돈(3mL)중에서 현탁시키고 2,6-디메틸벤조산(171㎎, 1.14mmol), BOP(0.50g, 1.14mmol) 및 DIPEA(0.26mL, 1.4mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 여과한 후, 디클로로메탄(2×10mL), 메탄올(2×10mL) 및 디클로로메탄(2×10mL)으로 세척하였다. 디클로로메탄중의 90% 트리플루오로아세트산(TFA)으로 5분간 처리하여 절단시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 TFA를 고진공하에서 제거하였다. 에테르(25mL)를 첨가하여 N-[(2,6-디메틸페닐)카보닐]-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐]아미노]-L- 페닐알라닌을 침전시켰다.
실시예 63
실시예 62에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 왕 수지상의 4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐]아미노]-L-페닐알라닌 및 2-브로모벤조산으로부터 N-(2-브로모벤조일)-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐]아미노]-L-페닐알라닌을 제조하였다.
실시예 64
4-[[(4-시아노-4-페닐-1-피페리디닐)카보닐]아미노]-N-[(2,6-디메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
왕 수지상의 4-아미노-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 (3.0g, 2.04mmol)을 유리 프릿이 장착된 용기에 투입하고 디클로로메탄(50mL) 및 DIPEA(0.98mL, 5.6mmol)에 현탁시켰다. 이 혼합물을 15분간 진탕시키고 트리포스겐(1.1g, 3.7mmol)을 한 번에 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고 디클로로메탄(3×25mL)으로 세척하였다. 이 수지를 디클로로메탄(50mL) 및 DIPEA(1.0mL, 5.6mmol)에 현탁시키고 4-시아노-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드(2.73g, 12.2mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 여과하고 디클로로메탄(2×50mL), 메탄올(2×50mL), 디메틸포름아미드(2×50mL) 및 메탄올(2×10mL)로 세척하였다. N-메틸피롤리디논(2×15mL)중의 25% 피페리딘으로 처리하여 Fmoc 기를 절단시켰다.
상기 수지(0.3g, 0.20mmol) 및 2,6-디메틸벤조산(0.15g, 1mmol)을 N-메틸피 롤리디논(3mL)에 현탁시키고 BOP-Cl(0.26g, 1.0mmol) 및 DIPEA(0.23mL, 1.3mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 여과하였다. 생성된 혼합물을 여과한 후, 디클로로메탄(2×10mL), 메탄올(2×10mL) 및 디클로로메탄(2×10mL)으로 세척하였다. 디클로로메탄중의 90% 트리플루오로아세트산(TFA)으로 3분간 처리하여 절단시켰다. 이 혼합물을 여과하고 TFA를 고진공하에서 제거하였다. 에테르(25mL)를 첨가하여 4-[[(4-시아노-4-페닐-1-피레리디닐)카보닐]아미노]-N-[(2,6-디메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌을 침전시켰다.
실시예 65 및 66
실시예 64에 기술된 절차를 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112000003218705-pct00059
실시예 67
N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
Figure 112000003218705-pct00060
DMF(10mL)중의 4-니트로-L-페닐알라닐 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.527g, 5.86mmol), 2-클로로-6-메틸벤조산(1.0g, 5.86mmol) 및 DIPEA(3.2mL, 2.3g, 18mmol)의 용액에 HBTU(2.22g, 5.86mmol)를 실온에서 첨가하였다. 4시간 동안 실온에 놓아둔 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 유기층을 물(20mL), 1N HCl(2×30mL), NaHCO3(2×30mL) 및 염수(2×30mL)로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(1:2)으로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 융점 123 내지 124℃의 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.71g, 4.50mmol, 77.6%)를 수득하였다. (C18H17ClN2O 5)에 대한 분석: 계산값: C, 57.38. H, 4.55. N, 7.43; 실측치: C, 57.11. H, 4.58. N, 7.27.
실시예 68
4-아미노-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.51g, 4.0mmol) 및 SnCl2·H2O(4.5g, 20mmol)를 30mL의 에탄올에 현탁시켰다. 이 현탁액을 97℃의 욕 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시킨 후 잔류물을 15mL의 물에 용해시켰다. 이어서 수용액을 K2CO3 고체를 첨가하여 10보다 큰 pH를 갖도록 알칼리성으로 만든 후, 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 수거한 추출물을 K2CO3상에서 건조시키고 농축시켜 담황색 발포체로서 4-아미노-N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.37g)를 수득하였다.
실시예 69
(S)-N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[[[1-(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-2-피페리디닐]카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
DMF(2.0mL)중의 4-아미노-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(347㎎, 1.0mmol)의 용액을 (S)-피페리딘-1,2-디카복실산 1-(1,1-디메틸)에틸 에스테르(347㎎, 1.0mmol), HBTU(380㎎, 1.0mmol) 및 DIPEA(0.54mL, 3.0mmol)로 실온에서 6시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 물로 6mL로 희석하고, 백색 침전물을 여과하여 수거한 후 물(2×2mL)로 세척하였다. 진공하에서 건조시킨 후, 담황색 분말을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 융점 87 내지 91℃의 백색 고체로서 (S)-N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[[[1-(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-2-피페리디닐]카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(507㎎, 0.82mmol, 82%)를 수득하였다. HRMS: 계산값: 558.2371, 측정값: 558.2359 (M+H).
실시예 70
(S)-N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2-피페리디닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 제조
2mL의 디클로로메탄중의 (S)-N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[[[1-(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-2-피페리디닐]카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(475㎎, 0.85mmol)의 용액을 디옥산중의 4N HCl(2mL)로 처리하였다. 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 용매를 진공하에서 제거하였다. 이어서 잔류물을 50mL의 에테르로 연마하고, 담황색 침전물을 수거하고 진공하에서 건조시켜 담황색 분말로서 (S)-N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2-피페리디닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(440㎎, 0.89mmol, >100%)를 수득하였다. ES MS: 458(100%) (M+H). NMR(DMSO-d6, d, ppm): 10.26(s, 1H), 9.30(bd, 1H), 9.00(d, 1H, J=9Hz), 8.80(bt, 1H), 7.65(d, 2H, J=7.8Hz), 7.24(m, 5H), 4.70(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.32(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.25(m, 1H), 2.05(s, 3H), 1.70(m, 5H).
실시예 71
N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-4-[(8aS)-헥사하이드로-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소이미다조[1,5-a]피리딘-2-일]-L-페닐알라닌의 제조
(S)-N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2-피페리디닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(100㎎, 0.2mmol), DIPEA(0.10mL, 0.54mmol) 및 4-히드록시벤즈알데히드(30㎎, 0.25mmol)를 THF(1.5mL)중의 활성화된 3Å 분자체(100㎎)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 그리고 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 에, 이 혼합물을 실리카겔 칼럼으로 옮기고 에틸 아세테이트:헥산(2:1)으로 용리하여 발포체로서 N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-4-[(8aS)-헥사하이드로-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소이미다조[1,5-a]피리딘-2-일]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(17.5㎎, 0.031mmol)를 수득하였다. 상기 메틸 에스테르(175㎎, 0.031mmol)를 0.5mL의 에탄올중의 1N NaOH(0.1mL, 0.1mmol)로 실온에서 6시간 동안 가수분해시켰다. 반응 혼합물을 TFA로 2 미만의 pH로 산성화시키고 RP-HPLC상에서 정제하여 N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-4-[(8aS)-헥사하이드로-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소이미다조[1,5-a]피리딘-2-일]-L-페닐알라닌(8.3㎎, 0.015mmol)을 7.5%의 수율로 수득하였다. HRMS: 계산값: 548.1952, 측정값: 548.1938 (M+H).
실시예 72 내지 74
실시예 71에 기술된 절차를 사용하여, 하기 개시된 화합물들을 제조하였다.
Figure 112000003218705-pct00104
실시예 75
N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2R)-2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
실시예 68에 기재된 방법을 사용하여 제조된 4-아미노-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(561mg, 1.61mmol)의 DMF(4.5mL)중의 용액을 제조하고, 상온에서 6시간동안 N-Boc-D-류신(393.2mg, 1.7mmol), HBTU(644.3mg, 1.7mmol) 및 DIPEA(0.62mL, 3.50mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물로 30mL까지 희석하고, 백색 침전물을 여과로 수거하고, 물(2×2mL)로 세척하 였다. 진공에서 건조한 후, 담황색 분말을 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정하여 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2R)-2-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노-4-메틸-1-옥소펜틸]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(920mg)를 백색 고체로 수득하였다. MS 560 (M+H, 1Cl). 상기 고체를 디옥산(5mL)중의 4N HCl에 용해시켰다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르로 희석한 후, 백색 현탁액을 -5℃에서 1시간동안 방치하였다. 백색 고체를 여과로 수거하고 5시간동안 진공하에 건조하였다. 이어서, 상기 고체를 물 20mL에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨으로 처리하고, K2CO3로 처리하여 PH > 9로 하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄(2×25mL)으로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매 제거 후, 이어서 잔류물을 진공에서 50℃로 밤새 건조하여 70% 전체 수율로 백색 고체(520mg, 1.1mmol)을 수득하였다. HRMS: 측정값. 460.1997, 계산값. 460.2003 (M+H).
실시예 76-77
4-[(2S,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-(2-메틸프로필)-5-옥소이미다졸리딘-1-일]-N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-L-페닐알라닌 및 4-[(2R,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-(2-메틸프로필)-5-옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-L-페닐알라닌
(S)-N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[((2R)-2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(100mg, 0.2mmol)를 THF/CH(OMe)3(1/1, 1.0mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 이 용액에 벤즈알데히드(21.2mg, 0.2mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 아 세트산 무수물(0.1mL, 1.0mmol)을 주사기로 주입하고 용액을 110℃에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 용매의 제거 후에, 잔류물을 3mL의 혼합된 용매(THF/에탄올/H2O=2/2/1)에 용해하고, 1N 수산화나트륨(0.2mL, 0.2mmol)으로 처리하였다. 실온에서 4시간 후, 반응을 0.5mL 아세트산으로 정지시켜 조질 생성물을 RP-HPLC(C18, 5-95-35-214) 상에서 정제하여 트랜스 이성질체인 4-[(2S,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-(2-메틸프로필)-5-옥소이미다졸리딘-1-일]-N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-L-페닐알라닌(27mg, 46μmol)을 수득하였다, HRMS (M+H): 측정값. 576.2251, 계산값. 576.2265. 상응하는 시스-이성질체인 4-[(2R,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-(2-메틸프로필)-5-옥소이미다졸리딘-1-일]-N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-L-페닐알라닌(50.1mg, 86μmol) HRMS (M+H). 계산값. 576.2265, 측정값. 576.2250.
실시예 78
N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-4-[(S)-헥사하이드로-1,3-디옥소이미다조[1,5-a]피리딘-2-일]-L-페닐알라닌의 제조
실온에서 0.2mL 디클로로메탄 중의 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(S)-(2-피페리디닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(50mg, 0.1mmol) 및 DIPEA(0.020mL, 0.1mmol)의 용액에 카보닐디이미다졸(16.2mg, 0.1mmol)을 첨가하였다. 이어서 용액을 상기 온도에서 6시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 5mL까지 희석하고 유기층을 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수(각 용매당 2×1mL)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하여 담황색 고체(53.4mg, 0.11mmol)을 수득하였다. 이어서, 상기 고체를 에탄올(1mL)에 용해시키고 실온에서 6시간동안 1N NaOH(0.1mL, 0.1mmol)와 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA로 pH<2까지 산성화하고 RP-HPLC로 정제하여 N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-4-[(S)-헥사하이드로-1,3-디옥소이미다조[1,5-a]피리딘-2-일)]-L-페닐알라닌(27.0mg, 0.057mmol)을 57% 전체 수율로 수득하였다. HRMS: 측정값. 470.1465. 계산값. 470.1483 (M+H).
실시예 79-84
실시예 69, 70 및 78에 기재된 방법을 사용하여, 하기 화합물을 4-아미노-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 적합한 아미노산 유도체로부터 제조하였다.
Figure 112000003218705-pct00062
실시예 85
4-니트로-N-[(2,6-디메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
20mL 디클로로메탄 및 DIPEA(15mL)중의 4-니트로페닐알라닌 메틸 에스테르(5.21g, 20mmol) 용액을 2,6-디메틸벤조일 클로라이드로 처리하였다. 4시 간 후에, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200mL)에 용해시키고, 1N HCl(50mL), 포화 NaHCO3(50mL) 및 포화 염수(30mL)로 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 여과 및 농축으로 8.0g 고체를 수득하였고, HPLC(워터스 프렙 500-이중 실리카 겔 카트리지; 1:1 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 4-니트로-N-[(2,6-디메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(5.26g, 74%)를 수득하였다.
실시예 86
실시예 68에 기재된 방법을 사용하여 4-아미노-N-[(2,6-디메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 제조하였다; 4-니트로-N-[(2,6-디메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(5.2g, 14.6mmol)로부터 4-아미노-N-[(2,6-디메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(4.6g, 97%)를 담황색 유리로 수득하였다.
실시예 87
4-[[(4-카복시-3-피리디닐)카보닐]아미노]-N-[(2,6-디메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 및 4-[[(3-카복시-4-피리디닐)카보닐]아미노]-N-[(2,6-디메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
디클로로메탄(30mL)중의 4-아미노-N-[(2,6-디메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(530mg, 1.162mmol) 및 3,4-피리딘디카복실산 무수물의 용액을 하룻밤 교반하고 침전물을 수거하였다. 고체를 THF(100mL)에 용해하고, 여과하고 농축하여 1.1g의 이성질체 카복실산 혼합물을 수득하였다. 상기 물질을 에탄올(50mL)에 용해시키고, 1N NaOH(15mL, 15mmol)로 처리하고 2.5시간동안 교반하였다. 혼합 물을 과량의 아세트산으로 산성화하고 레이닌 RP-HPLC 상에서 3회분으로 정제하여 이성질체 디카복실산의 혼합물로서 0.60g 백색 고체를 수득하였다.
실시예 88
4-(2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-N-(2,6-디메틸벤조일)-L-페닐알라닌의 제조
DMF(10mL)중의 실시예 87의 산 혼합물(272mg, 0.59mmol) 용액을 카보닐 디이미다졸(385mg, 2.4mmol)로 처리하고 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 여과하고 레이닌 기계 상의 HPLC로 직접 정제하고, 생성물 분획물을 동결건조한 후, 4-(2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-N-(2,6-디메틸벤조일)-L-페닐알라닌(108mg, 41%)을 수득하였다. FAB HRMS: 측정값, 444.1548. 계산값, 444.1559 (M+H).
실시예 89
N-[(2,6-디메틸페닐)카보닐]-4-(R,S)-2,3,5,6,7,7a-헥사하이드로-1,3,-디옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-L-페닐알라닌의 제조
에탄올:THF(25mL, 1:1)중의 4-(2,3-디하이드로-1,3,-디옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-N-(2,6-디메틸벤조일)-L-페닐알라닌(108mg, 0.24mmol) 용액을 4시간동안 10% Pd/C(20mg) 상에서 수소화 시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축하고 레이닌 HPLC 상의 RP-HPLC로 정제하였다. 용리된 제 1 생성물을 동결건조하여 N-[(2,6-디메틸페닐)카보닐]-4-[(R,S)-2,3,5,6,7,7에이-헥사하이드로-1,3-디옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-L-페닐알라닌(29mg, 27%)을 수득하였다. FAB HRMS: 측 정값, 448.1862. 계산값, 448.1873 (M+H). 용리된 제 2 생성물은 동결건조하여 회수된 개시 물질(47mg, 43%)이었다.
실시예 90-95
하기에 도시된 화합물을 실시예 13에 기재된 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-아로일-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 유도체를 가수분해 함으로써 제조하였다.
Figure 112000003218705-pct00063
실시예 96
실시예 69, 70 및 78에 기재된 방법을 사용하여 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-[(R)-2,5-디옥소-3-메틸-4-(1-메틸에틸)-1-이미다졸리닌일]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 4-아미노-N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-N-메틸-D-발린으로부터 제조하였다.
실시예 97-102
실시예 75, 76 및 77에 기재된 방법을 사용하여 하기 화합물을 4-아미노-N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 적합한 Boc-보호된 아미노산으로부터 제조하였다.
Figure 112000003218705-pct00064
실시예 103
2-브로모-6-메틸벤조산의 제조
Figure 112000003218705-pct00065
HBr(33mL, 48%)중의 CuSO4.5H2O(33mmol, 8.25g) 및 NaBr(66mmol, 6.75g)의 진자색 용액을 가열하고, 자색 용액이 무색 용액이 될 때까지 Cu 분말(66mmol, 4.2g)을 나누어 첨가하여 브롬화 제 1 구리를 제조하였다. 이어서, 상기 용액을 H2O(80mL) 및 HBr(11.5mL)중의 2-아미노-6-메틸벤조산(33mmol, 5g)의 고온 용액(약 90℃)에 나누어 첨가하였다. 이어서, H2O(20mL)중의 NaNO2(99mmol, 6.85g)의 용액을 상기 교반 가열된 용액에 25분 동안 적가하였다. 진갈색 혼합물을 약 90℃에서 1시간동안 가열하고 이어서 30분 동안 가열하여 환류시킨 후 실온까지 냉각하고 2시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음(∼500g)에 붓고, pH 14가 될 때까지 5% NaOH 용액을 첨가하고 생성된 어두운 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 황색 여액을 농축된 HCl로 pH 1까지 산성화하였다. 추출 워크업(Et2O, 3×150mL)으로 Et2O(100mL)에 용해된 어두운 잔류물을 수득하고, 목탄을 첨가하고 용액을 가열하여 환류시켰다. 여과하고 농축한 물질을 헥산(100mL)중의 Et2O/페트롤륨 에테르에서 재결정화하여, 2-브로모-6-메틸벤조산(3.5g, 49%, HRMS: 질량 측정값, 213.9633. 질량 계산값, 213.9629, M+)을 결정상 담분홍 고체로써 수득하였다; 융점 104-106 ℃.
실시예 104
2-에틸-6-메틸벤조산의 제조
Figure 112000003218705-pct00066
250mL 압력병을 2-에틸-6-메틸요오도벤젠(30.07mmol, 7.4g), Pd(OAc)2(1.43mmol, 334mg) 및 dppp(1.43mmol, 620mg)로 채웠다. 플라스크를 셉텀으로 막고, 아르곤으로 세 번 비웠다. 이어서, 아세토니트릴(96mL), 트리에틸아민(189mmol, 19.0g, 26.25mL) 및 물(19.1mL)을 주사기를 사용하여 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 고무 셉텀을 일산화 탄소 재료와 연결된 테플론 라인이 있는 마개로 치환하였다. 이때, 플라스크를 일산화 탄소(40psi)로 압축하고 과량의 압력을 방출하였다. 상기 방법을 세 번 반복하고 마지막으로 혼합물을 40psi 일산화탄소 압력하에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 플라스크를 일산화탄소 실린더에서 분리하고 예열된 오일 욕조(83-85℃)내에 담갔다. 반응 혼합물은 1시간내에 흑색이 되었고 상기 온도에서 14시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 압력을 방출하였다. 생성된 혼합물을 에테르(200mL) 및 0.1N NaOH(20mL)로 희석하였다. 형성된 산을 물(2×100mL)로 추출하였다. 혼합된 물 추출물은 1.0N HCl로 중성화하고 산을 디클로로메탄(3×100mL)으로 추출하였다. 혼합된 디클로로메탄 추출물을 염수 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고 진공에서 용매를 제거하여, 하룻밤 동안 천천히 고형화시켜 점착성의 갈색 오일 3.58g(72.5%)을 수득하였다. HRMS: 질량 측정값, 164.0833. 질량 계산값, 164.0837 (M+).
실시예 105
2-클로로-6-아세틸벤조산의 제조
a) 1-아세틸-3-클로로-2-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]벤젠의 제조
-70℃에서 디클로로메탄(33mL)중의 1-아세틸-6-클로로페놀(2.9mmol, 0.5g)의 용액에 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(6.54mmol, 0.8g)을 첨가하고, -70℃에서 트리플산 무수물(4.33mmol, 1.22g, 0.73mL)을 첨가하였다. 첨가후, 현탁액을 상기 온도에서 30분간 교반하고 이어서 실온까지 가온하고 3시간동안 다시 교반하였고, 이때 반응 혼합물에 대한 TLC로 출발 물질의 부재를 확인하였다. 혼합물을 H2O(50mL)로 희석하고 두 층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄(50mL)으로 추출하였다. 혼합된 디클로로메탄 추출물을 염수 용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고 진공에서 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.76g(86%)의 무색 오일을 수득하였다. HRMS: 질량 측정값, 301.9617. 질량 계산값, 301.9627 (M+).
b) 1-아세틸-3-클로로벤조산의 제조
100mL 압력병을 1-아세틸-3-클로로-2-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]벤젠(2.41mmol, 0.73g), Pd(OAc)2(0.2mmol, 47mg) 및 dppp(0.2mmol, 87mg)으로 채웠다. 이어서, 플라스크를 셉텀으로 막고, 아르곤으로 세 번 비웠다. 이어서, 아세토니트릴(96mL), 트리에틸아민(188.7mmol, 19.0g, 26.25mL) 및 물(19.1mL)을 주사기를 사용해 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 고무 셉텀을 일산화탄소 공급원에 연결된 테플론 라인이 있는 마개로 치환하였다. 이때, 플라스크를 일산화탄소(40 psi)로 압축하고 과량의 압력을 방출하였다. 상기 방법을 세 번 반복하고, 마지막으로 혼합물을 40psi 일산화탄소 압력하에서 5분간 교반하였다. 이어서, 플라스크를 일산화탄소 실린더에서 분리하고 예열된 오일욕(83-85℃)에 담그고 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 압력을 방출하고 혼합물을 에테르(200mL) 및 1.0N NaOH(20mL)로 희석하였다. 산을 물(2×100mL)로 추출하였다. 혼합된 물 추출물을 1.0N HCl로 중화하고 다시 산을 디클로로메탄(3×100mL)으로 추출하였다. 혼합된 디클로로메탄 추출물을 염수 용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고 진공에서 용매를 제거하여 조질 잔류물을 수득하고 디클로로메탄(∼10mL) 및 헥산(∼8mL)에서 재결정하여 하룻밤 냉동 보관하였다. 침전된 고체를 여과로 수거하고 고진공에서 건조하여 무색의 고체를 330mg(69%) 수득하였다: 융점 128-129℃. HRMS: 질량 측정값, 198.0090. 질량 계산값, 198.0084 (M+).
실시예 106
2-이소프로필-6-메틸벤조산의 제조
a) 2-(1-메틸에틸)-6-메틸요오도벤젠의 제조
진한 HCl(50mL)중의 2-(1-메틸에틸)-6-메틸아닐린(15.57mmol. 14.9g) 및 30g 얼음의 현탁액에 H2O(35mL)중의 NaNO2(110mmol, 8g) 용액을 -5℃ 내지 5℃에서 30분간 적가하였다. 첨가 후에, 적색 용액을 다시 30분간 교반하였다. 이어서, H2O(50mL)중의 KI(200mmol, 33.2g) 용액을 0-5℃에서 20분간 적가하였다. 첨가후, 혼합물을 실온까지 가온시키고 이때, 기체 발생이 있는 발열 반응이 일어난다. 생성된 적색 용액을 18시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 티오황산나트륨 용액(200mL), 염수 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고 진공에서 용매를 제거하여 유색 화합물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 2-(1-메틸에틸)-6-메틸요오도벤젠(17.8g, 68%)을 황색 오일로 수득하였다. HRMS: 질량 측정값, 260.0063. 질량 계산값, 260.0062 (M+).
b) 2-(1-메틸에틸)-6-메틸벤조산의 제조
250mL 압력병을 2-(1-메틸에틸)-6-메틸요오도벤젠(25.2mmol, 6.55g), Pd(OAc)2(1.2mmol, 280mg) 및 dppp(1.2mmol, 520mg)으로 채웠다. 이어서, 플라스크를 셉텀으로 막고, 아르곤으로 세 번 비웠다. 이어서, 아세토니트릴(96mL), 트리에틸아민(188.7mmol, 19.0g, 26.25mL) 및 물(19.1mL)을 주사기를 사용해 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 고무 셉텀을 일산화탄소 공급원에 연결된 테플론 라인이 있는 마개로 치환하였다. 이때, 플라스크를 일산화탄소(40 psi)로 압축하고 과량 의 압력을 방출하였다. 상기 방법을 3회 반복하고, 마지막으로 혼합물을 40psi 일산화탄소 압력하에서 5분간 교반하였다. 이어서, 플라스크를 일산화탄소 실린더에서 분리하고 미리 가열된 오일욕(83-85℃)에 담갔다. 반응 혼합물은 1시간내에 흑색이 되고 상기 온도에서 4시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 압력을 방출하고 혼합물을 에테르(200mL) 및 1.0N NaOH(10mL)로 희석하였다. 산을 물(2×100mL)로 추출하였다. 혼합된 물 추출물을 1.0N HCl로 중화하고 산을 에틸 아세테이트(2×100mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고 진공에서 용매를 제거하여 점착성 황색 오일 2.8g(62%)을 수득하였다. HRMS: 질량 측정값, 178.0996. 질량 계산값, 178.0994 (M+).
실시예 107
N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌
a. [[(2,4-디메틸-3-피리딜)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 제조
실온에서 DMF(12mL)중의 4-아미노-N-[(1,1-디메틸에톡실)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.4g, 4.8mmol) 용액에 2,4-디메틸-3-피리딘카르복실산 하이드로클로라이드(919mg, 4.9mmol), HBTU(1900mg, 5mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.7mL, 15mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15시간동안 교반하 고 10mL 에틸 아세테이트 및 10mL 물로 희석하였다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 실리카 겔상에서 에틸 아세테이트:헥산(2:1 내지 4:1)으로 용리하여 정제하고 4-[(2,4-디메틸-3-피리딜)카보닐)아미노]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(226mg)을 수득하였다. 실온에서 상기 화합물(220mg)을 디옥산중의 6mL의 4N 염산으로 처리하였다. 5분 후에, 고체가 용액으로 되고 혼합물을 18시간동안 교반하고 농축하여 백색 고체(210mg)를 수득하였다. 중간체는 추가의 정제 없이 다음 단계 합성에 사용하였다.
b. N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,4-디메틸-3-피리딜)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌의 제조
실온에서 DMF(0.5mL)중의 4-[(2,4-디메틸-3-피리딜)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(50mg, 0.125mmol), 2-클로로-6-메틸벤조산(34mg, 0.2mmol), HBTU(76mg, 0.2mmol) 및 DIPEA(0.071mL, 0.4mmol) 용액을 15시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석하고, 0.5N HCl(2×8mL), 포화 중탄산나트륨(2×8mL) 및 염수(2×8mL)로 세척하고 건조하였다(Na2SO4). 용액을 여과하고 황색 고무가 될때까지 농축하여, 실온에서 4시간동안 MeOH(3mL)중의 1N NaOH(0.5mL)으로 처리하여 가수분해 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아세트산으로 산성화하고 실시예 76-77에 기재된 조건을 사용하여 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체(23.3mg)을 수득하였다. MS(M+H): 466 (1 Cl).
실시예 108
실시예 107에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 N-(2-브로모-5-메톡시벤조일)-4-[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌을 4-[(2,4-디메틸-3-피리딜)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 및 2-브로모-5-메톡시벤조산으로부터 제조하였다. MS(M+H) 526 (1 Br)
실시예 109
4-[[(2-클로로-5-시아노페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
a) 4-[(2-클로로-5-브로모페닐카보닐)아미노]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐
]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
실온에서 DMF(70mL)중의 4-아미노-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(20mmol, 5.88g), 2-클로로-5-브로모벤조산(20mmol, 5.18g) 및 HBTU(22mmol, 8.34g)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민(50mmol, 8.7mL)을 첨가하였다. 현탁액을 48시간동안 교반하고 이때 혼합물을 TLC 분석하여 출발 물질의 부재를 확인하였다. 혼합물을 물(100mL)로 희석하고 고체를 여과로 수거하고 물(150mL)로 세척하였다. 공기 건조후에, 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.02g(10%)의 백색 고체를 수득하였다: 융점 158-161℃. HRMS: 질량 측정값, 533.0442. 질량 계산값, 533.0455 (M+Na).
b) 4-[[(2-클로로-5-시아노페닐)카보닐]아미노]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보
닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
실온에서 4-[(2-클로로-5-브로모페닐카보닐)아미노]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(2mmol, 1.02g), 아연 시아나이드(1.3mmol, 152mg) 및 Pd(PPh3)4(0.2mmol, 231mg)의 혼합물에 증류되고 탈산소화된 DMF(8mL)를 첨가하였다. 현탁액을 80-85℃까지 가열하고 15시간동안 교반하고 이때 혼합물을 TLC 분석하여 출발 물질의 부재를 확인하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트(70mL)로 희석하고 20% 수성 수산화 암모늄(50mL), 염수 용액(50mL)으로 희석하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고 용매를 제거하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 555mg(61%)의 백색 고체를 수득하였다: 융점 185-187℃. HRMS: 질량 측정값, 480.1301. 질량 계산값, 480.1302 (M+Na).
c) 4-[(2-클로로-5-시아노페닐카보닐)아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 TFA 염의 제조
실온에서 디클로로메탄(12mL)중의 4-[(2-클로로-5-시아노페닐카보닐)아미노]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.2mmol, 0.55g) 용액에 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간동안 실온에서 교반하고, 이때 혼합물을 TLC 분석하여 출발 물질의 부재를 확인하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔(2×10mL)과 공비등점화 하고 고진공에서 건조하여 0.43g(100%)의 황색 고체를 수득하였다. HRMS: 질량 측정값, 358.0963. 질량 계산값, 358.0959 (M+H).
실시예 110
4-[[(2-클로로-5-시아노페닐)카보닐]아미노]-N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
a) 4-[(2-클로로-5-시아노페닐카보닐)아미노]-N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
실시예 3에 기재된 방법을 사용하여, 4-[(2-클로로-5-시아노페닐카보닐)아미노]-N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 61% 총 수율의 백색 고체로 제조하였다. HRMS: 질량 측정값, 510.1003. 질량 계산값, 510.0988, M+H.
b) 4-[(2-클로로-5-시아노페닐카보닐)아미노]-N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
실온에서 4-[(2-클로로-5-시아노페닐카보닐)아미노]-N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.146mmol, 75mg) 및 요오드화 리튬(1.5mmol, 200mg)의 혼합물에 피리딘(3mL)을 첨가하였다. 용액을 15시간동안 환류시키고 혼합물을 TLC 분석하여 출발 물질의 부재를 확인하였다. 이어서, 실온까지 냉각하고 물(15mL)로 희석하였다. 피리딘을 회전식 증발기 상에서 감소된 압력하에 제거하고 잔류물을 에테르(2×15mL)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 수층을 1N HCl로 산성화하고 침전된 백색 고체를 여과로 수거하고 20mL의 물 및 20mL의 헥산으로 세척하였다. 공기 건조후에, 조질 생성물을 에틸 아세테이트-헥산에 용해시키고 하룻밤 냉장고에 보관하였다. 일부 극소량의 고체가 형성되 었고 용매를 따라내어 진공하에 제거하여 55mg(76%)의 백색 고체를 수득하였다. HRMS: 질량 측정값, 496.0850. 질량 계산값, 496.0831 (M+H)
실시예 111
4-[(2-클로로-6-메틸페닐카보닐)아미노]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
Figure 112000003218705-pct00067
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 4-[(2-클로로-6-메틸페닐카보닐)아미노]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 4-아미노-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 2-클로로-6-메틸벤조일 클로라이드로부터 총 수율 83%의 백색 고체로 수득하였다. 융점 154-157℃. HRMS; 질량 측정값, 469.1513. 질량 계산값, 469.1507 (M+Na).
실시예 112
4-[(2-클로로-6-메틸페닐카보닐)아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염의 제조
실시예 2에 기재된 방법을 사용하여, 4-[(2-클로로-6-메틸페닐카보닐)아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염을 실시예 111의 생성물로 부터 백색 고체를 총 수율 99%로 수득하였다. HRMS; 질량 측정값, 347.1165. 질량 계산값, 347.11162 (M+H).
실시예 113
4-[(2-클로로-6-메틸페닐카보닐)아미노]-N-[1-(2-메틸-6-에틸페닐]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 실시예 3에 기재된 방법에 의해 제조하여 70% 총 수율의 백색 고체를 수득하였다. HRMS; 질량 측정값, 515.1690. 질량 계산값, 515.1714 (M+Na).
Figure 112000003218705-pct00068
실시예 114
실시예 109 및 13에 기재된 방법을 사용하여 N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-4-[[(2,6-디플루오로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌을 4-아미노-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 2,6-디플루오로벤조산으로부터 제조하였다. HRMS; 질량 측정값, 473,1094. 질량 계산값, 473.1079 (M+H).
실시예 115
실시예 109 및 13에 기재된 방법을 사용하여 N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-4-[[(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌을 4-아미노-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 펜타플루오로벤 조산에서 제조하였다. HRMS; 질량 측정값, 527.0798. 질량 계산값 527.0797 (M+H).
실시예 116
(Z)-3-[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-메틸페닐]-2-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]-2-프로페노산 메틸 에스테르의 제조
a. 4-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-메틸벤질 알콜의 제조.
에틸 아세테이트(175mL)중의 3-메틸-4-니트로벤질 알콜(7.0g, 42mmol) 및 Boc 무수물(9.1g, 42.7mmol)의 용액을 탄소(0.33g) 상의 10% 팔라듐에서 2 시간동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 에테르-헥산에서 재결정하여 백색 결정상 고체를 수득하였다(6.73g, (68%)), 융점 73-74℃. 분석값(C13H19NO3): C, 65.80; H, 8.07; N, 5.90. 측정값 C, 65. 74; H, 7.80; N. 5.80.
b. 4-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-메틸벤즈알데히드의 제조.
디클로로메탄(60mL)중의 4-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-메틸벤질 알콜(7.2g, 30.4mmol) 용액을 2시간 간격을 두고 이산화망간(4×7g)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 세척된 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 에테르-헥산에서 재결정하여 백색 결정상 고체(6.3g, 87%)를 수득하였다. 융점 109-111℃. 분석값(C13H17NO3): 계산값. C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95. 측정값 C, 66.14; H, 7.14; N. 5.85.
C. (Z)-3-[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-메틸페닐]-2-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]-2-프로페노산 메틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(60mL)중의 N-[(페닐메톡시)카보닐]-2-포스포노글리신 트리메틸 에스테르(11.9g, 36mmol)용액을 테트라메틸구아니딘(4.5mL, 36mmol)으로 처리하였다. 1시간 후에, 혼합물을 -30℃의 내부 온도까지 냉각시키고, 온도 상승이 일어나지 않을 속도로 디클로로메탄(25mL)중의 4-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-메틸벤즈알데히드(7.02g, 29.8mmo l)용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 30분동안 교반하고 하룻밤 가온하였다. 혼합물을 에테르(150mL)로 희석하고, 0.5N HCl(2×50mL) 및 포화 NaHCO3(1×50mL)로 연속 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 카트리지를 사용하고, 에틸 아세테이트:핵산(1:2)으로 용리하는 바이오티지 킬로 프렙(Biotage Kilo Prep) HPLC 상의 크로마토그래피로 정제하였다. Z-이성질체를 함유한 분획물을 혼합하고 농축하여, 최종적으로 고진공하에 무색 유리로 수득하였다(11.48g, 86%). 분석값 (C24H28N2O6): 계산값. C, 65.44; H, 6.41; N. 6.36. 측정값 C, 64.81; H, 6.43; N, 6.04. HRMS: 질량 측정값, 440.1933, 질량 계산값, 440.1947 (M+H).
실시예 117
4-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]]아미노]-3-메틸]-N-[[(페닐메톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
메탄올(50mL) 및 THF(20mL)중의 실시예 116의 (Z)-3-[4-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-메틸페닐]-2-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]-2-프로페노산 메틸 에스테르(10g, 22.7mmol)의 용액을 압력병에 위치시키고 Ar의 스트림을 혼합물에 하룻밤 동안 통과시켰다. (+)-1,2-비스((2S, 5S)-2,5-디메틸포스포라노)벤젠(사이클로옥타디엔)로듐 트리플루오로메탄 설포네이트(100mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 병을 50psi의 수소로 3차례 가압하고 혼합물을 50psi 수소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 압력을 방출하고 용액을 농축하였다. 잔류물을 활성 목탄으로 처리하고 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정하여 6.72g(67%)을 수득하였다. 융점 120-121℃. [α]589-5.9°(c=1%, 메탄올). HRMS(C24H30N2O6): 질량 측정값 442.2113. 질량 계산값 442.2104 (M+).
실시예 118
4-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-메틸-N-[[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
a. 에탄올(40mL) 및 사이클로헥센(14mL, 140mmol)중의 4-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-메틸-N-[[(페닐메톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(3.0g, 6.8mmol) 용액을 탄소(1.5g) 상의 10% 팔라듐으로 처리하고 혼합물을 20분동안 가열하여 환류시키고 냉각하였다. 혼합물을 에탄올로 세척하면서 셀라이트 패드를 통과하여 여과시키고 여액을 농축하여 4-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-메틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(2.24g)를 담황색 오일로 수득하였 다. HRMS(C16H24N2O4): 질량 측정값 309.1819. 질량 계산값 309.1815 (M+H).
b. DMF(8mL)중의 4-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-메틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.0g, 3.24mmol) 및 2-클로로-6-메틸벤조산(0.66g, 3.86mmol) 용액을 HBTU(1.72g, 4.53mmol) 및 DIPEA(3mL, 17mmol)로 처리하고 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 용액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3(10mL), 0.1N HCl(10mL) 및 염수(10mL)으로 세척하고 Mg2SO4상에서 건조하였다. 여과 및 증발 후 수득된 잔류물을 140g 실리카 겔 상에서 1:9 에틸 아세테이트;디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.16g (78%)의 고무를 수득하였다. HRMS(C24H29N2O5Cl): 질량 측정값 461.1858. 질량 측정값 461.1844 (M+H).
실시예 119
4-아미노-3-메틸-N-[[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염의 제조
실시예 118의 4-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-메틸-N-[[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.1g, 2.17mmol)을 4시간동안 디옥산(20mL)중의 4N HCl으로 처리하고 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 저작하고 여과하여 0.83g(96%)의 백색 고체를 수득하였다. HRMS(C19H22N2O 3Cl2): 질량 측정값 361.1309. 질량 계산값 361.1320 (M+H).
실시예 120
N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-4-[[3-(3-히드록시페닐)-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸-L-페닐알라닌의 제조
a. 디클로로메탄(3mL) 중의 실시예 119의 4-아미노-3-메틸-N-[[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(79.5mg, 0.20mmol), 3-(3-히드록시페닐)프로파노산(33.2mg, 0.20mmol) 및 DIPEA(120μL, 0.69mmol) 용액을 10℃까지 냉각하고 BOP-Cl(51mg, 0.20mmol)로 처리하였다. 혼합물을 4시간동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고 0.5N NaCO3, 0.5N HCl 및 포화 염수 5mL로 세척하여 건조하였다(MgSO4). 여과 및 농축 후 수득된 잔류물을 실리카 겔 25g 상에서 7:3 에틸 아세테이트: 헥산으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 47mg의 무색 유리를 수득하였다. HRMS: 질량 측정값 509.1849. 질량 계산값 509.1844 (M+H).
b. THF(30mL)중의 N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-4-[[3-(3-히드록시페닐)-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(45mg, 0.088mmol)를 물(1.0mL)중의 LiOH·H2O(20mg, 0.47mmol)로 처리하였다. 메탄올(0.5mL)을 용해성을 위해 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 0.5mL 아세트산으로 산성화하고 RP-HPLC(5-95-35-214)로 직접 정제하여, 동결건조후 34.3mg의 백색 분말을 수득하였다. HRMS(C27H27N2O5Cl): 질량 측정값 495.1697. 질량 계산값 495. 1687 (M+H).
실시예 121
실시예 120에 기재된 일반 방법을 사용하여 N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-4-[[2-(3-히드록시페닐))-1-옥소에틸]아미노]-3-메틸-L-페닐알라닌을 4-아미노-3-메틸-N-[[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(79.5mg) 및 2-(3-히드록시페닐)아세트산(30mg, 0.2mmol)로부터 제조하여 23mg의 무색 유리로 수득하였다. HRMS(C26H25N2O5Cl): 질량 측정값 481.1527. 질량 계산값 481.1530 (M+H).
실시예 122
실시예 120에 기재된 방법을 사용하여 N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-4-[[2-(3-니트로페닐)-1-옥소에틸]아미노]-3-메틸-L-페닐알라닌을 4-아미노-3-메틸-N-[[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(52mg) 및 3-니트로벤조산(32mg, 0.19mmol)으로부터 제조하여 15mg의 백색 분말로 수득하였다. HRMS(C25H22N3O6Cl): 질량 측정값 496.1288. 질량 계산값 496.1288 (M+H).
실시예 123
실시예 1 및 120에 기재된 방법을 사용하여 N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-4-[[2,6-디클로로페닐카보닐]아미노]-3-메틸-L-페닐알라닌을 4-아미노-3-메틸-N-[[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(87.4mg, 0.22mmol) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드로부터 제조하여 56mg의 백색 분말을 수득하였 다. HRMS(C25H21N2O4Cl3): 질량 측정값 519.0656. 질량 계산값 519.0645 (M+H).
실시예 124
N-[(4-아미노-2-클로로페닐)카보닐]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌의 제조
a. DMF(3mL)중의 4-아미노-2-클로로벤조산(43mg, 0.25mmol) 및 4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(100mg, 0.25mmol) 및 HBTU(100mg, 0.27mmol)용액을 DIPEA(0.20mL)로 처리하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3로 세척하고 건조하였다(MgSO4). 여과 및 농축 후 잔류물을 16g 실리카 겔 상에서 4:1 에틸 아세테이트: 헥산으로 용리하는 크로마토그래피에 의해 N-[(4-아미노-2-클로로페닐)카보닐]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(66mg, 51%)의 백색 발포체를 수득하였다. HRMS(C24H20Cl3N3O4): 질량 측정값 520.5089. 질량 계산값 520.0597 (M+H).
b. THF(3mL)중의 N-[(4-아미노-2-클로로페닐)카보닐]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(66mg, 0.126mmol)을 물(0.5mL)중의 LiOH·H2O(20mg, 0.48mmol)의 용액으로 처리하고 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 아세트산(0.5mL)을 첨가하고 혼합물을 RP-HPLC(5-95-35-214)로 직접 정제하 여 40mg의 백색 고체를 수득하였다. HRMS: (C23H18Cl13N3O 4): 질량 측정값 506.0461. 질량 계산값 506.0441 (M+H)
실시예 125
4-(4-시아노-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
a) 4-(4-시아노-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-N-[1-(2-클로로-6-메틸페
닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
Figure 112000003218705-pct00069
실시예 3에 기재된 방법을 사용하여, 4-(4-시아노-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 63% 전체 수율의 백색 고체로 제조하였다: 융점 200-202℃. HRMS: 질량 측정값, 502.1173. 질량 계산값, 502.1169, M+H.
b) 4-(4-시아노-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-N-[1-(2-클로로-6-메틸페
닐)카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
실시예 110에 기재된 방법을 사용하여, 4-(4-시아노-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L- 페닐알라닌을 26% 전체 수율의 백색 고체로 제조하였다: 융점 170-175℃. HRMS: 질량 측정값, 488.1004. 질량 계산값, 488.1013, M+H.
실시예 126
N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르의 제조
실온에서 DMF(75mL)중의 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 (1.583g, 3.0mmol)의 나트륨 염의 용액에 과량의 요오도에탄(3.27g, 21mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 TLC 분석하여 출발 물질의 부재를 확인하고, 과량의 요오도에탄 및 일부 DMF를 진공에서 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 100mL 에틸 아세테이트로 희석하고 물(2×100mL), 염수 용액(100mL)으로 연속 세척한 후 MgSO4상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트:핵산(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.4g(87%) 에틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다. 융점 230-235℃. HRMS: 질량 측정값, 533.0817. 질량 계산값, 533.0801 (M+H).
실시예 127
N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르의 제조
실온에서 DMF(100mL)중의 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐) 카보닐]아미노]-L-페닐알라닌(7.0g, 13.84mmol) 및 분말 중탄산나트륨(5.88g, 70mmol)의 현탁액에 과량의 요오도에탄(10.91g, 70mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20시간동안 교반하고 이때 혼합물을 TLC 분석하여 출발 물질의 부재를 확인하고 과량의 요오도에탄 및 일부 DMF를 진공에서 회전 증발기로 제거하였다. 남은 잔류물을 150mL의 에틸 아세테이트로 희석하고 물(2×100mL), 염수 용액(100mL)으로 연속 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하고, 아세토니트릴로 결정화하였다. 생성된 결정상 고체를 여과로 수거하고 고진공하에 건조하여 5.58g(77%)의 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다. 융점 230-235℃.
실시예 128
N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 2-모르폴리노에틸 에스테르의 제조
실온에서 THF(13mL)중의 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌(0.505g, 1.0mmol) 및 2-(4-모르폴리노)에탄올(0.262g, 2.0mmol) 용액에 디사이클로헥실카보디이미드(0.309g, 1.5mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(61mg, 0.5mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼탁 용액을 4시간동안 교반하고 이때 반응 혼합물을 TLC 분석하여 산의 부재를 확인하였다. 이어서, 혼합물을 물(50mL)로 희석하 고 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 물(2×100mL) 및 염수 용액(100mL)으로 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하고, 이를 디클로로메탄:메탄올(15:1)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.428g(69%)의 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 2-(4-모르폴리노)에틸 에스테르를 백색 고체를 수득하였다. 융점 109-118℃. HRMS: 질량 측정값, 618.1311. 질량 계산값, 618.1329 (M+H).
실시예 129
N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 2-(4-모르폴리노)에틸 에스테르의 제조
Figure 112000003218705-pct00070
실온에서 THF(5mL)중의 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌(0.253g, 0.5mmol) 및 2-(4-모르폴리노)에탄올(0.131g, 1.0mmol)의 용액에 디이소프로필카보디이미드(94.6mg, 0.75mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(30.5mg, 0.25mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15시간동안 실온에서 교반하고 이때 반응 혼합물을 TLC 분석하여 산의 부재를 확인하였다. 이어서, 혼 합물을 물(50mL)로 희석하고 THF를 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(3×25mL)으로 추출하였다. 혼합된 추출물을 물(2×50mL), 염수 용액(50mL)으로 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고 용매를 농축하여 백색 고체를 수득하고, 이를 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트(5:1 내지 1:1) 및 순수 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.2g(65%)의 백색 고체를 수득하였다. 융점 109-118℃.
실시예 130-132
실시예 129에 기재된 방법을 사용하여, 하기 에스테르 유도체를 제조하였다.
Figure 112000003218705-pct00071
실시예 133
N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 1-메틸-2-(4-모노폴리노)에틸 에스테르를 실시예 129에 기재된 방법에 따라 32%의 수율로 제조하였다. HRMS: 계산값, 632.1484. 측정값, 632.1486(M+H).
실시예 134
N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 1-메틸에틸 에스테르를 실시예 127에 기재된 방법에 의해 60%의 수율로 제조하였다. HRMS m/z: 계산값, 569.0778. 측정값, 569.0774(M+Na).
실시예 135
N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 2-메틸프로필 에스테르를 실시예 127에 기술된 방법에 의해 제조하였다. HRMS m/z: 계산값, 561.1114. 측정값, 561.1125(M+H).
실시예 136
N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 1-메틸-4-피페리디닐 에스테르를 실시예 128에 기술된 방법에 의해 65%의 수율로 제조하였다. HRMS(C30H30Cl3N3O4): 측정값, 602.1386. 계산값, 602.1380(M+H).
실시예 137
N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 부틸 에스테르를 실시예 127에 기재된 방법에 의해 75%의 수율로 제조하였다. HRMS(C28H27Cl3N2O4): 측정값, 561.1115. 계산값, 561.1114(M+H).
실시예 138
N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 2-[4-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1-피페라지닐]에틸 에스테르를 실시예 129에 기재된 방법을 사용하여 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 및 2-[4-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1-피페라지닐]에탄올로부터 78%의 수율로 제조하였다. HRMS: 질량 측정값, 717.1995. 질량 계산값, 717.2013(M+).
실시예 139
N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 2-(1-피페라지닐)에틸 에스테르
디옥산(4mL)중의 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 2-[4-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1-피페라지닐]에틸 에스테르 (1.0mmol, 0.72g)의 용액에 디옥산(3.0mmol, 0.75mL, 4N)중의 HCl 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 이때 반응 혼합물을 TLC 분석하여 출발 물질의 부재를 확인하였다. 이어서, 디옥산을 진공하에 제거하고 고체를 에테르(15ml)로 연마하였다. 에테르를 기울여 따르고 고체를 높은 진공 하에서 건조하여 백색의 고체로서 0.68g(90%)을 수득하였다. HRMS(C30H31Cl3N4O4): 질량 측정값, 617.1464. 질량 계산값, 617.1489(M+H).
실시예 140
N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸 에스테르의 제조
실시예 139로부터의 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 2-(1-피페라지닐)에틸 에스테르 디하이드로클로라이드(1.0mmol, 0.617g) 및 NMP(10mL)중의 K2CO3(8.0mmol, 1.1g)의 현탁액에 메틸요오다이드(3.0mmol, 0.43g)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였고, 이때 반응 혼합물을 TLC 분석하여 출발 물질의 부재를 확인하였다. 이어서, 혼합물을 물(100mL)로 희석시키고 여과에 의해 침전된 고체를 수거하여 고진공하에서 건조시켰다. 이 고체를 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체 0.35g(55%)을 수득하였다. HRMS(C31H33Cl3N4O4): 질량 측정값, 631.9208. 질량 계산값, 631.9193(M+H).
실시예 141
N-메틸-N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
DMF(2mL)중의 N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-4-니트로페닐알라닌 메틸에스테르(0.375mmol, 142mg) 및 산화은(1.5mmol, 340mg)의 현탁액에 메틸요오다이드(28mmol, 1.75ml)를 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간동안 교반하고 이때 혼합물을 TLC 분석하여 출발 물질의 부재를 확인하고, 고체를 여과하였다. 용액을 농축시키고 에틸 아세테이트(30mL)로 희석시키고 물(20mL), 염수(20mL)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고 용매를 제거하여로 연한 갈색 오일 99mg(67%)을 수득하였다. LRMS(C19H19ClN2O5): 390(M+H).
실시예 142
4-아미노-N-메틸-N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
실시예 141로부터의 N-메틸-N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르, 아연 분말(~325메시, 5.0mmol, 0.33g, 10당량) 및 염화암모늄(7.5mmol, 0.4g, 15당량)의 혼합물에 메탄올(4mL) 및 물(2mL)을 실온에서 첨가하였다. 물 첨가후, 반응은 발열성이었다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 TLC 분석하여 출발 물질의 부재를 확인하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과 케이크를 메탄올(30mL) 및 물(20mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 메탄올을 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(3×20mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 염수(30ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제의 여과하고 용매를 농축시켜으로 황색 오일 148mg(82%)을 수득하였다. LRMS(C19H21ClN2O3): 361(M+H).
실시예 143
4-[(2,6-디클로로페닐카보닐)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
Figure 112000003218705-pct00072
실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 메틸 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐)아미노]-N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌을 비결정성 고체로서 68% 총 수율로 제조하였다. LRMS(C26H23Cl3N2O4): 534(M+H).
실시예 144
4-[(2,6-디클로로페닐카보닐)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
실시예 13에 기재된 방법을 사용하여, N-[1-(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-N-메틸-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌을 실시예 143의 생성물로부터 백색 고체로서 59% 전체 수율로 제조하였다. HRMS: 질량 측정값, 519.0631. 질량 계산값, 519.0645(M+H).
실시예 145
2-클로로-6-메틸벤조산의 제조
a. 2-클로로-6-메틸벤즈알데히드의 제조
자석 교반기, 온도계, 추가의 깔때기, 및 아르곤 주입구가 구비된 500mL들이 3목 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-6-메틸벤조니트릴 75g(494mmol) 및 톨루엔 400mL(4Å 분자체에 보관되었던 것)를 채웠다. 혼합물을 -2℃(얼음+아세톤)로 냉 각시키고 헥산중의 DIBAL-H(593mmol, 593mL, 1.0N) 용액을 0℃이하로 온도를 유지하면서 30분 동안 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 가온하였다. 실온에서 2시간 후, TLC 분석으로 출발 물질의 부재를 확인하였다(헥산 대 에테르가 4:1, UV 형광에 의한 분석이 잘 나타나지 않기 때문에 포스포몰리브덴산을 분무). 반응 혼합물을 얼음(2000g) 및 진한 황산(50mL)을 붓고 하룻밤 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 여과액을 에테르(2×200mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 염수 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과시키고 용액을 농축하여 조질 알데히드를 수득하였고 이를 상기 고체와 결합하여 다음 단계에서의 사용에 적합한 담황색의 고체 71.31g(93%)을 수득하였다.
b. 2-클로로-6-메틸벤조산의 제조
자석 교반기, 온도계, 추가의 깔때기, 및 아르곤 주입구가 구비된 1000mL들이 3목 둥근 바닥 플라스크를 2-클로로-6-메틸벤즈알데히드 71.31g(461mmol, 상기 실험으로부터 수득된 조질물) 및 아세토니트릴 750mL로 채웠다. 이 현탁액에 물(240mL)중의 일가 염기성의 인산나트륨 용액(115mmol, 15.9g, 0.25당량)을 첨가하고, 실온에서 과산화수소(50mL, 30%)를 첨가하였다. 이어서, 물(700mL)중의 소듐클로라이트 용액(73.5g, 811mmol, 1.76당량)을 3℃ 이하의 온도를 유지하면서 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 황색 현탁액을 0℃ 내지 실온에서 15시간 동안 교반하고, 혼합물을 TLC 분석하여 알데히드의 부재를 확인하였다. 이어서, 물(200mL) 중의 아황산나트륨 용액(73g, 701mmol, 1.52당량)을 황색이 사라질 때까지(KI-종이 양성) 0℃에서 적가하였다. 냉각은 발열 반응을 조절하는데 필수적이다. 용매를 진공하에서 제거하여 백색의 고체를 수득하였다. 이 고체를 여과에 의해 수거하고 여과액을 에테르(200mL)로 추출하였다. 상기 고체를 또한 에테르 용액에서 용해하고 10% NaOH 용액(2×200mL)으로 세척하였다. 염기성 수성 용액을 10% HCl을 이용하여 pH~1로 중성화시켰다. 침전된 백색 고체를 여과에 의해 수거하고 공기중에서 건조시켜 백색 고체로서 2-클로로-6-메틸벤조산 54.88g(두 단계에서 총 65%)을 수득하였다.
실시예 146
4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
a. 4-니트로-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
DMF(500mL)중의 4-니트로-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌(226.2mmol, 70.2g) 및 탄산나트륨(1.13mol, 95g)의 현탁액에 메틸 아이오다이드(1.13mmol, 70.4mL)를 실온에서 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 혼합물을 TLC 분석하여 출발 산의 부재를 확인하고, 과량의 메틸 요오다이드 및 약간의 DMF를 높은 진공하에서 제거하였다. 혼합물을 물(2L)에 붓고 침전이 주말에 걸쳐 서서히 형성되도록 실온에서 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 물(2L)로 세척하였다. 공기 및 진공 건조 후, 4-니트로-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 72g(98%)을 융점이 95 내지 96℃인 담황색 고체로서 단리시켰 다. 1HNMR, DMSO-d6(400MHz)δ8.16(d, 2H, J=20Hz), 7.53(d, 2H, J=20Hz), 7.39(d, 1H, J=22Hz), 4.26 내지 4.28(m, 1H), 3.6(s, 3H), 2.96 내지 3.19(m, 2H), 1.25(s, 9H). 13CNMR, CDCl3(100MHz) d 172.04, 155.29, 146.27, 145.96, 130.48, 123.18, 78.36, 54.44, 51.9, 36.1, 27.99. HRMS: 질량 측정값, 325.1404. 질량 계산값, 325.1400(M+H).
b. 4-아미노-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
4-니트로-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(222mmol, 72g), 아연 분말(~325메시, 2.2mol, 145.2g, 10당량) 및 염화암모늄(3.3mol, 178.1g, 15당량)의 혼합물에 메탄올(1L) 및 물(500mL)을 실온에서 첨가하였다. 물 첨가후, 반응 혼합물은 발열성이어서 온도가 45 내지 50℃로 상승하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 혼합물을 TLC 분석하여 출발 물질의 부재를 확인하고 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올(1L) 및 물(500mL)로 여과된 케이크를 세척하였다. 메탄올 및 약간의 물을 제거하기 위한 농축으로 백색 고체가 형성되었고, 여과에 의해 수거하고 물로 세척하였다. 공기 건조후, 융점이 86 내지 89℃인 백색 고체 65.5g(정량)을 수득하였다. 1HNMR, DMSO-d6(400MHz)δ6.9(d, 2H, J=20Hz), 6.62(d, 2H, J=20Hz), 7.39(d, 1H, J=22Hz), 4.26 내지 4.28(m, 1H), 3.68(s, 3H), 2.96 내지 3.19(m, 2H), 1.25(s, 9H). HRMS: 질량 측정값, 284.1614. 질량 계산값, 294.1621.
c. 4-[(2,6-디클로로페닐카보닐)아미노]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(350mL)중의 4-아미노-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(127.6mmol, 37.57g) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(140.6mmol, 29.45g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(192mmol, 33.4mL)을 실온에서 첨가하였다. 갈색 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 수득하였다. 이때, 혼합물을 TLC 분석하여 출발 물질의 부재를 확인하였다. 이 고체를 여과에 의해 수거하고 디클로로메탄(150mL)으로 세척하고 공기 건조시켜 융점이 148 내지 151℃인 백색 고체 52.75g(88.4%)을 수득하였다. 1HNMR, DMSO-d6(400MHz)δ10.68( s, 1H), 7.47 내지 7.6(m, 5H), 7.2 내지 7.29(m, 3H), 4.12 내지 4.17(m, 1H), 3.62(s, 3H), 2.79 내지 2.99(m, 2H), 1.33(s, 9H). 13CNMR, CDCl3(100MHz) d 172.49, 161.82, 155.37, 136.99, 136.36, 131.28, 131.16, 129.48, 128.19, 119.31, 78.27, 55.3, 51.76, 35.9, 27.77. HRMS: 질량 측정값, 466.1069. 질량 계산값, 466.1062(M+H).
d. 4-[(2,6-디클로로페닐카보닐)아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 염화수소 염의 제조
디옥산(90mL)중의 4-[(2,6-디클로로페닐카보닐)아미노]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(92.97mmol, 43.25g)를 실온에서 디옥산중 의 4N 염산 166mL로 처리하였다. 5분후, 고체가 용액으로 되고, 그 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 약간의 디옥산을 진공하에서 제거하여 황색 시럽을 얻었고 에틸 에테르 250mL을 첨가하였다. THF(100mL) 및 메탄올(100mL)에서 용해되는 고무가 형성되었다. 용매를 진공하에서 제거하여 백색 고체로서 하이드로클로라이드염 43.7g(100%)을 수득하였다. 1HNMR, DMSO-d6(400MHz)δ10.81(s, 1H), 7.76(d, 2H, J=22Hz), 7.58(d, 2H, J=18Hz), 7.51(t, 1H, J=15Hz), 7.24(d, 2H, J=22Hz), 4.23 내지 4.26(m, 1H), 3.56(s, 3H), 3.14-3.17(m, 2H). 13CNMR, CDCl3(100MHz) d 169.03, 161.72, 137.56, 136.11, 131.19, 130.95, 129.93, 129.79, 128.06, 119.46, 53.17, 52.6, 35.13. HRMS: 질량 측정값, 367.0611. 질량 계산값, 367.0616(M+).
실시예 147
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
실시예 146으로부터의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(272.5mmol, 110g) 및 DMF(600mL)중의 2-클로로-6-메틸벤조산(276mmol, 47.15g)의 용액에 HBTU(276mmol, 105g) 및 디이소프로필에틸아민(1.24mol, 119mL)을 실온에서 첨가하였다. 투명한 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 TLC 분석하여 출발 물질의 부재를 확인하였다. 반응 혼합물을 약간의 얼음을 함유한 물 5L에 천천히 부어 온도를 낮추었다. 백색의 침전된 고체를 가라앉히고 여과에 의해 수거하였다. 고체 케이크를 물(1L) 및 헥산(1L)으로 세척하고 공기 건조시켜 조질 생성물 150g을 수득하였다. 이 고체 생성물을 고온의 아세토니트릴(1L)에 용해시키고 냉장고에서 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고 헥산(500mL)으로 세척하고 공기 건조시켜 101.1g을 수득하였다. 모액을 농 축시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트(15:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로에 의해 정제하여 융점이 244 내지 245℃인 또다른 물질 17.07g(총=118.17g, 83%)을 수득하였다. 1HNMR, DMSO-d6(400MHz)δ10.66(s, 1H), 8.83(d, 1H, J=19Hz), 7.47 내지 7.6(m, 5H), 7.15 내지 7.29(m, 5H), 4.58 내지 4.68(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.12(dd, 1H, J=17, 13Hz), 2.87(dd, 1H, J=17, 11Hz), 2.09(s, 3H). HRMS: 질량 측정값, 518.0652. 질량 계산값, 518.0641.
실시예 148
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
에탄올(350mL)중의 실시예 147로부터의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(166mmol, 86.2g)의 현탁액에 수성 1.0N 수산화나트륨(250mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40 내지 45℃에서 가열하고 생성된 투명한 용액을 3 내지 4시간 동안 교반하 였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 냉각하고 에탄올을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 물 100mL로 희석시켰다. 중성의 불순물을 에테르(2×100mL)로 추출하고 염기성 수층을 1N HCl로 중성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 고체 케이크를 물(1L)로 세척하여 주말 동안 공기 건조하였다. 이 조질 고체를 고온의 아세토니트릴(2L)에 용해시켜 생성된 용액을 5시간 동안 냉장고에 저장하였다. 백색의 결정상 고체를 여과에 의해 수거하고 저온의 아세토니트릴(100mL)로 세척하였다. 공기 건조후, 융점이 212 내지 215℃인 백색 고체 79.76g(95%)을 수득하였다. 1HNMR, DMSO-d6(400MHz) δ10.66(s, 1H), 8.85(d, 1H, J=19Hz), 7.47 내지 7.6(m, 5H), 7.15 내지 7.29(m, 5H), 4.58 내지 4.68(m, 1H), 3.12(dd, 1H, J=17, 13Hz), 2.87(dd, 1H, J=17, 11Hz), 2.09(s, 3H). HRMS: 질량 측정값, 505.0483. 질량 계산값, 505.0488(M+).
실시예 149
2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딘카복실산의 제조
THF 40mL 및 1N의 수산화나트륨 용액 10mL중의 2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딘카복실산 에틸 에스테르 용액을 가열하여 48시간 동안 환류시켰다. 혼합물의 TLC분석(메탄올 대 디클로로메탄이 3:7)으로 출발 물질이 소비되었음을 확인하였다. 혼합물을 아세트산(5mL)으로 산성화시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 THF로 연마하고 용액을 농축시켜 NMR에 의해 확인되는 약간의 THF 및 아세트산을 함유한 물질 0.7g을 수득하였다. 이 물질을 유사한 실험의 생성물과 결 합시켜 메탄올 대 디클로로메탄이 3:7로 용리하는 실리카 겔 90g으로 크로마토그래피하여 고체 1.05g을 수득하였다. 이 물질을 톨루엔(6mL)으로 희석시키고 여러번 증발시켜 대부분의 초산을 제거하여 고진공 하에서 건조시킨후 백색 발포체 0.9g을 수득하였다. LR-ES-MS(C9H6F3NO2): 218(M-H).
실시예 150
N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-4-(2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌의 제조
a. 디클로로메탄(3mL)중의 실시예 149로부터의 2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸피리딘 카복실산(102mg, 0.6mmol)의 용액에 DMF 및 옥살릴클로라이드(0.78mmol, 99mg)를 0℃(빙욕)에서 적가하였다. 용액을 30분 동안 상기 온도에서 교반하고 실온으로 가온하여 1시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 용매 및 과량의 옥살리클로라이드를 진공하에서 제거하고 그 잔류물을 고진공 하에서 건조시켰다. 여기에 4-아미노-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.5mmol, 212mg)를 첨가하고 그 혼합물을 디클로로메탄(5mL)에서 용해시켰다. 이러한 투명한 용액에 DIPEA(2.0mmol, 0.258g)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 교반하고 혼합물을 TLC 분석하여 출발 물질의 부재를 확인하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20mL) 및 물(100mL)로 희석시켰다. 두 층을 분리하여 유기층을 포화된 중탄산나트륨 용액(20mL), 염수(30mL)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제는 여과하고 용매를 제거하여 다음 단계에서 직접 사용할 수 있는 조질 생성물을 수득하였다.
실시예 151 내지 155
하기 제시된 N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-4-[(헤테로아릴)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 유도체를 실시예 109에 기술된 커플링 방법 및 실시예 13에 기술된 에스테르 가수분해 방법을 사용하여 등몰량의 4-아미노-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 적절한 헤테로방향족 카복실산의 처리에 의해 제조하였다.
Figure 112000003218705-pct00073
실시예 156 내지 160
하기 제시된 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(헤테로아릴)카보닐] -L-페닐알라닌 유도체를, 실시예 3에 기재된 일반적 방법을 사용하는 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르와 적절한 헤테로방향족 카복실산의 커플링한 후, 실시예 13에 기재된 일반적 방법 사용하여 에스테르 가수분 해여 제조하였다.
Figure 112000003218705-pct00074
실시예 161
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(1-나프틸)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 실시예 3에 기재된 일반적 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 1-나프토산으로부터 77%의 수율 로 제조하였다. HRMS: 질량 측정값, 521.1024. 질량 계산값, 521.1053(M+H).
실시예 162
N-[(2-아세틸-6-메틸페닐)카보닐]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌을 실시예 3에 기재된 일반적 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 2-아세틸-6-메틸벤조산으로부터 38%의 수율로 제조하였다. HRMS: 질량 측정값, 547.0579. 질량 계산값, 547.0594(M+Na).
실시예 163
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-(1,1-디메틸에틸)페닐]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 실시예 3에 기재된 일반적 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 2-(1,1-디메틸에틸)벤조산으로부터 제조하였다. HRMS: 질량 측정값, 527.1523. 질량 계산값, 527.1573(M+H).
Figure 112000003218705-pct00075
실시예 164
2,6-비스-(1-메틸에틸)벤조산을 실시예 105에 기술된 두 단계의 일반적 방법 을 사용하여 2,6-비스-(1-메틸에틸)페놀로부터 두 단계에 따라 제조하였다. HRMS: 질량 측정값, 206.0325. 질량 계산값, 206.0342(M+).
실시예 165
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 실시예 3에 기재된 일반적 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 2,6-비스-(1-메틸에틸)벤조산으로부터 제조하였다. LRMS: 555(M+).
실시예 166
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2,6-메톡시페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 실시예 3에 기재된 일반적 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 2-메톡시벤조산으로부터 제조하였다. HRMS: 질량 측정값, 501.0984. 질량 계산값, 501.0984(M+H).
실시예 167
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-클로로-4-메틸설포닐페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 실시예 3에 기재된 일반적 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 2-클로로-4-메틸설포닐벤조산으로부터 73%의 수율로 제조하였다. HRMS: 질량 측정값, 583.0263. 질량 계산값, 583.0264(M+H).
실시예 168
N-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]-4-[[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]아미노]-L- 페닐알라닌 메틸 에스테르를 실시예 3에 기재된 일반적 방법을 사용하여 4-[[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 2,6-디클로로벤조산으로부터 제조하였다.
실시예 169
N-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]-4-[[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌을 실시예 13에 기재된 일반적 방법을 사용하여 실시예 168로부터의 N-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]-4-[[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 가수분해에 의해 제조하였다.
실시예 170
4-[(2S,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-(페닐메틸)-5-옥소-1-이미다졸리닐]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 및 4-[(2R,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-(페닐메틸)-5-옥소-1-이미다졸리닐]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌의 제조
Figure 112000003218705-pct00076
a. N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-4-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
DMF(60mL)중의 4-아미노-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 용액에 Fmoc-D-페닐알라닌(8.70g, 22.5mmol), DIPEA(12mL, 69mmol) 및 HBTU(8.50g, 22.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150mL)로 희석하고 침전된 담황색 고체를 여과에 의해 수거하였다. 이 고체를 아세톤 60mL에서 재용해시키고 용액을 물 100mL로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고 1N HCl, H2O로 세척하였다. 하룻밤 동안 진공하 60℃에서 건조시킨후, 담황색 고체(13.2g)를 수득하였다. 이 고체의 일부분(2.51g, 3.78mmol)을 DMF 15mL에 용해시키고 피페리딘 1.5mL를 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 용매 제거후, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-4-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.36g, 3.0mmol)를 81.5%의 수율로 수득하였다. LRMS: 442(M+H).
b. 4-(3-아세틸-5-옥소-2-페닐-4-페닐메틸-1-이미다졸리디닐)-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 제조
디클로로메탄(10mL) 및 메틸오르토포메이트(10mL)중의 상기 아민(1.48, 3.35mmol) 및 벤즈알데히드(376μL, 3.7mmol)의 용액을 3일동안 실온에서 교반하였다. 반응 플라스크를 90℃로 가온하고 아세트산 무수물(니트 상태, 1.8mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 110℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 대 헥산이 1:1)에 의해 정제시켜 4-(3-아세틸-5-옥소-2-페닐-4-페닐메틸-1-이미다졸리디닐)-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 부분입체이성질체 1(417mg) 및 부분입체이성질체 2(1.25g)를 수득하였다. 이 화합물은 이미다졸리디논 고리의 2-위치에서 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체 둘 다는 LRMS(C33H37N3O 6): 572(M+H)를 수득하였다.
c. 4-[(2S,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-(페닐메틸)-5-옥소-1-이미다졸리닐]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
4-(3-아세틸-5-옥소-2-페닐-4-페닐메틸-1-이미다졸리디닐)-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(부분입체이성질체 1)(415mg, 0.7mmol)를 실온에서 2시간 동안 디옥산중의 4N HCl 10mL로 처리하였다. 용매 제거후, 잔류물을 진공하에서 하룻밤 동안 건조시켰다. 잔류물(241mg, 0.471mmol)을 DMF(4mL)에서 용해시키고 실온에서 4시간 동안 2-클로로-6-메틸벤조산(105mg, 0.617mmol), HBTU(234mg, 0.617mmol) 및 DIEA(246 μL, 1.42mmol)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 30mL로 희석시키고, 1N HCl, 물 및 염수(각각 8mL)로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨후, 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(4:1)으로 용리하는 실리카 겔을 통해 여과시켜 4-(3-아세틸-5-옥소-2-페닐-4-페닐메틸-1-이미다졸리디닐)-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(부분입체이성질체 1)를 수득하였다.
d. 4-(3-아세틸-5-옥소-2-페닐-4-페닐메틸-1-이미다졸리디닐)-N-[(2-클로로-6-메틸 페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 부분입체이성질체 1의 제조
에탄올(3mL)중의 4-(3-아세틸-5-옥소-2-페닐-4-페닐메틸-1-이미다졸리디닐)-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 부분입체이성질체 1(90mg, 0.128mmol)을 실온에서 30분 동안 NaOH(1N, 0.3mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 아세트산 한방울로 산성화시켜 HPLC(C-18, 30분 동안 물중의 아세토니트릴 5%에서부터 95%로의 선형 구배)로 정제시켜 동결건조후 백색 고체를 수득하였다. MS: 질량 측정값, 609.9(M+H).
실시예 171
4-[(2S,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-(3-피리디닐메틸)-5-옥소-1-이미다졸리닐]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 및 4-[(2R,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-(3-피리디닐메틸)-5-옥소-1-이미다졸리닐]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌을 실시예 170에 기재된 일반적 방법을 사용하여 4-아미노-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 Fmoc-D-3-피리디닐알라닌으로부터 제조하였다. 이미다졸린 고리의 2위치에서의 두 개의 부분입체이성질체는 C-18 RP-HPLC에 의해 분리되기가 용이하지 않아 화합물을 혼합물로서 분석하였다. HRMS: 질량 측정값, 611.2070. 질량 계산값, 611.2061(M+H).
실시예 172
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-클로로-4-히드록시페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 실시예 3에 기재된 일반적 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 2-클로로-4- 히드록시벤조산으로부터 35%의 수율로 제조하였다. HRMS: 질량 측정값, 521.0433. 질량 계산값, 521.0438(M+H).
실시예 173
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-메틸설포닐페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 실시예 3에 기재된 일반적 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 2-메틸설포닐벤조산으로부터 99%의 수율로 제조하였다. LRMS: 548(M+).
실시예 174
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-(1-메틸)에틸-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 실시예 3에 기재된 일반적 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 2-(1-메틸)에틸-6-메틸벤조산으로부터 35%의 수율로 제조하였다. HRMS: 질량 측정값, 526.1417. 질량 계산값, 526.1426(M+).
실시예 175
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-브로모-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 실시예 3에 기재된 일반적 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 2-브로모-6-메틸벤조산으로부터 64%의 수율로 제조하였다. HRMS: 질량 측정값, 563.0138. 질량 계산값, 563.0140(M+H).
실시예 176
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 실시예 3에 기재된 일반적 방법을 사용하여 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 2-에틸-6-메틸벤조산으로부터 46%의 수율로 제조하였다. HRMS: 질량 측정값, 513.1359. 질량 계산값, 513.1348(M+H).
실시예 177
N-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]-4-[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌을 실시예 107에 기재된 일반적 방법을 사용하여 4-[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 염화수소 및 2,6-디클로로벤조산으로부터 제조하였다. MS(M+H) 486(2Cl).
실시예 178
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 나트륨염의 제조
물(500mL)중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌(127.13mmol, 64.3g)의 현탁액을 용액의 pH가 중성이 될때 실온에서 수성 1.0N 수산화나트륨(120mL)로 처리하였다. 완전한 용해를 수행하기 위해서, 혼합물을 적정하면서 40 내지 45℃로 가온하였다. 약간의 물을 진공하에서 300내지 350mL에 근접한 부피로 제거하고 투명한 용액을 2일 동안 높은 진공하에서 동결건조하여 백색의 비결정질 고체로서 67g(100%)을 수득하였다. 분석. (C24H18ClO3NaO4·0.70H2O): 계산값. C, 54.62; H, 3.44; N, 5.31; Cl, 20.15; Na, 4.36; H2O, 2.33. Fd: C, 54.37; H, 3.49; N, 5.18; Cl, 20.11; Na,4.25; H2O, 2.54.
실시예 179
VLA-4/VCAM-1 선별 검정
고정된 VCAM-1에 결합을 위한 경쟁 능력으로서 정의되는 VLA-4 길항 활성을 고체상의 이중 항체 ELISA를 사용하여 정량하였다. VCAM-1에 결합된 VLA-4(a4b1 인테그린)를 안티-인테그린 b1 항체 : HRP-공액된 안티-마우스 IgG : 색소성 기질(K-Blue) 복합체에 의해 검출하였다. 초기에, 이것은 제조합 인간 VCAM-1(100μl PBS중 0.4μg)을 갖는 96웰판(Nunc Maxisorp)의 피복, 각판의 밀봉 및 판을 4℃에서 약 8시간 동안 정치시키는 것을 수반하였다. VCAM 피복된 판을 1% BSA/0.02% NaN3로 실질적으로 차폐하여 비특이적 결합을 감소시켰다. 검정일에, 모든 판을 VCAM 검정 완충액(200μL/50mM 트리스-HCl의 웰, 100mM NaCl, 1mM MnCl2, 0.05% Tween 20; pH7.4)으로 2회 세척한다. 시험 화합물을 100% DMSO에 용해시키고 1mg/mL BSA(즉, 최종 DMSO=5%)로 보충된 VCAM 검정 완충액에서 1:20으로 희석시킨다. 일련의 1:4 희석을 수행하여 각각의 시험 화합물에 대해 0.005nM 내지 1.563μM의 농축 범위에 도달하게 한다. 웰 당 100μL의 희석액을 VCAM-피복된 판에 첨가하고, 뒤이어 라모스(Ramos) 셀-유도된 VLA-4 10μL를 첨가한다. 이러한 판을 계속해서 플랫홈 혼합기에서 1분 동안 혼합시키고, 37℃에서 2시간 동안 배양 하고, 200μL/웰 VCAM 검정 완충액을 사용하여 4회 세척한다. 마우스 안티-인간 인테그린 b1 항체 100μL를 각 웰(VCAM 검정 완충액중 0.6μg/mL + 1mg/mL BSA)에 첨가하고 37℃에서 1시간 동안 배양한다. 이러한 배양 기간의 말기에, 모든 판을 VCAM 검정 완충액(200μL/웰)을 사용하여 4회 세척한다. 대응하는 제 2의 항체, 즉 HRP-공액된 염소 안티-마우스 IgG(VCAM시험 완충액에서 100μL/웰 @1:800 희석물 + 1mg/mL BSA)를 각 웰에 첨가하고 뒤이어 실온에서 1시간 배양하고 VCAM 검정 완충액을 사용하여 3회 세척함으로써(200μL/웰) 종결한다. 색의 발전은 100μL K-Blue/웰(실온에서 15분 배양)의 첨가로 시작하여 100μL 레드 스탑(red stop) 완충액/웰의 첨가로 종결한다. 모든 판을 650nM의 UV/Vis 분광계에서 읽는다. 결과물을 총 결합의 %억제로 계산한다(즉, 시험 화합물의 부재중 VLA-4+VCAM-1). 본 발명의 화합물의 선택된 자료를 하기 표에 제시한다.
실시예 ELISA IC50(nM)
13 0.33
15 5.9
16 0.44
17 1.85
18 11
19 1.87
20 2.2
21 1.4
22 1.6
23 0.48
24 0.25
25 0.42
26 8.6
27 1.9
28 3.3
30 2.0
30 1.6
31 0.51
90 1.2
91 0.20
92 0.42
93 1.6
94 0.25
95 0.46
96 0.47
97 0.44
98 2.35
99 0.58
100 10
101 9.9
102 41
107 0.79
108 0.63
114 1.14
115 4.5
120 4.5
121 5.8
122 0.67
123 1.7
124 0.63
125 1.7

실시예 180
라모스(VLA-4)/VCAM-1 셀-기초된 선별 검정 프로토콜
물질:
용해성 재조합 인간 VCAM-1(5- 및 7-Ig 도메인의 혼합물)을 면역친화성 크로마토그래피에 의해 CHO 셀 환경 매질로부터 정제하고 0.1M 트리스-글리신(pH7.5), 0.1M NaCl, 5mM EDTA, 1mM PMSF, 0.02% NaN3 및 10μg/mL 류펩틴(leupeptin)을 함유한 용액에서 보존하였다.
칼세인(Calcein)-AM을 몰레큘라 프로브즈 인코포레이티드(Molecular Probes Inc.)에서 구입하였다.
방법:
고정된 VCAM-1에 결합하기 위한 셀-표면 VLA-4와 경쟁하는 능력으로 정의되는 VLA-4(a4b1 인테그린) 길항 활성을 라모스-VCAM-1 셀 부착 검정법을 사용하여 정량하였다. 셀-표면 VLA-4를 포함하는 라모스 셀을 형광 염료(칼세인-AM)를 사용하여 표시하고 시험 화합물의 존재 또는 부재에서 VCAM-1과 결합하게 하였다. 부착성 셀에 연관된 형광 세기의 감소(%억제)는 시험 화합물에 의한 VLA-4 중재된 셀 부착의 경쟁적 억제를 반영하였다.
초기에, 이것은 재조합 인간 VCAM-1(100μL PBS중 100ng)을 갖는 96웰판의 피복, 각판의 밀봉 및 판을 4℃에서 약 18시간 동안 정치시키는 것을 수반하였다. 잇따라 VCAM-피복된 판을 PBS에서 0.05% Tween-20으로 2회 세척하고 차폐 완충액(1% BSA/0.02% 티메로살) 200μL를 사용하여 1시간 동안(실온에서) 차폐하여 비특이적 결합을 감소시켰다. 이후에 차폐 완충액으로 배양하여 판을 거꾸로 하고, 블로팅(blotting)하여 남아있는 완충액을 뽑아냈다. 각각의 판을 300μL PBS 로 세척하고, 거꾸로 하여 남아있는 PBS를 뽑아냈다.
시험 화합물을 100% DMSO에서 용해시키고 VCAM 셀 부착 검정 완충액(50mM 트리스-HCl중 4mM CaCl2, 4mM MgCl2, pH7.5)에서 1:25로 희석시켰다(최종 DMSO=4%). 일련의 8개의 1:4 희석물을 각각의 화합물(일반적 농도 범위 1nM 내지 12,500nM)에 대해 수행하였다. 각각의 희석물의 100μL/웰을 VCAM-피복된 판에 첨가하고, 뒤이어 라모스 셀(1% BSA/PBS중 200,000셀/웰) 100μL를 첨가하였다. 시험 화합물 및 라모스 셀을 함유한 판을 165μL/웰 PBS를 첨가한 후, 실온에서 45분 동안 배양시켰다. 판을 거꾸로 하여 비부착 셀을 제거하고, 블로팅하여 300μL/웰 PBS를 첨가하였다. 판을 다시 거꾸로 하고, 블로팅하여 남아있는 완충액을 서서히 뽑아냈다. 100μL 리시스(Lysis) 완충액(50mM 트리스-HCl, 0.1% SDS, pH8.5)을 각각의 웰에 첨가하고 회전식 혼합 플랫홈 상에서 2분 동안 진탕시켰다. 판을 시토플루오르2300(Millipore) 형광 측정 시스템에서 형광 세기에 대해 측정하였다(여기=485nm, 방출=530nm).
결과물을 하기 표에 제시한다.
실시예 라모스(Ramos) IC50(nM)
13 15
15 2,600
16 85
19 351
20 1,630
21 1,270
22 1,320
23 316
24 20
25 103
90 23
91 9.3
92 255
93 49
94 9.5
95 33
107 20
108 22
115 678
120 439
121 515
122 430
123 316
124 985
150 47
152 967
153 975
154 2,474
155 644
156 114
158 946
159 988
169 30
170 33.5
171 13.5

실시예 181
경구 투약 형태
항목 성분 mg/정제
1 본발명의 화합물 25 100 250 500
2 무수 락토스 83 35 19 38
3 크로스카멜로스 나트륨 6 8 16 32
4 포비돈 K30 5 6 12 24
5 스테아르산 마그네슘 1 1 3 6
총중량(mg) 120 150 300 600
제조 방법:
1. 적당한 혼합기에 항목 1, 2, 3을 15분 동안 혼합한다.
2. 20% PVP K30용액을 사용하여 단계 1의 분말 혼합물을 과립화한다.
3. 단계 2의 과립을 50℃에서 건조시킨다.
4. 단계 3의 과립을 적합한 제분 장비를 통해 통과시킨다.
5. 항목 5를 단계 4의 제분된 과립에 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
6. 적당한 압축기로 단계 5의 과립을 압축시킨다.
실시예 182
분무 투여 배합물
성분 분량/mL
본발명의 화합물 3 내지 150mg*
염화나트륨 8.0mg
인산완충액(20mM) pH 7.0* q.s. 1.0mL
*화합물의 활성에 의존함.

pH를 수산화나트륨 용액(1N) 또는 HCl 용액(10%w/v)으로 조정할 수 있다.
방법:
1. 완충액에 약 물질을 용해한다.
2. 용액을 0.22μm 필터를 통해 여과한다.
상기 용액을 분무화한 후의 입자 크기 분포(말버른 마스터사이저(Malvern Mastersizer) X를 사용하여 측정하는 경우)는 1 내지 6μm 범위이다.

Claims (48)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    화학식 1
    Figure 112005051851919-pct00077
    상기 식에서,
    X 및 X'중 하나는 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬 그룹이고, 다른 하나는 하기 화학식 X-6의 그룹, 하기 화학식 X-7의 그룹 또는 하기 화학식 X-10의 그룹이고,
    Y는 하기 화학식 Y-1의 그룹이거나; N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹이거나, O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤테로방향족 그룹이되, 상기 헤테로방향족 그룹이 탄소 원자를 통해 아미드 카보닐에 연결되고 상기 헤테로방향족 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자가 C1-C6 알킬, 할로겐, 시아노, 퍼플루오로알킬 또는 아릴에 의해 치환되고 상기 치환된 탄소 원자중 하나 이상이 아미드 카보닐에 결합된 탄소 원자에 인접한 Y-2 그룹이고,
    Z는 수소 또는 C1-C6 알킬이다:
    화학식 X-6
    Figure 112005051851919-pct00078
    [상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고,
    R15는 수소, 할로겐, 니트로, C1-C6 알킬설포닐, 시아노, C1-C6 알킬, OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, 카복시, C1-C6 알킬 아미노설포닐, 퍼플루오로 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, 히드록시 C1-C6 알킬, 알콕시 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, 알킬티오 C1-C6 알킬, 알킬설피닐 C1-C6 알킬, 알킬설포닐 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알카노일, 아로일, 아릴, 아릴옥시 또는 일반식 R17-C≡C-의 그룹(이때, R17은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환되지 않거나 OH, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬이다)이고,
    R16은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, OH, 퍼플루오로 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오 또는 아릴옥시이고,
    a는 0 또는 1이다.]
    화학식 X-7
    Figure 112005051851919-pct00079
    [상기 식에서,
    Het는 N, O 및 S중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이거나, O, S 및 N중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로방향족 고리이고;
    a, R1, R15 및 R16은 화학식 X-6에서 정의한 바와 같고,
    R30은 수소 또는 C1-C6 알킬이거나 존재하지 않는다.]
    화학식 X-10
    Figure 112005051851919-pct00080
    [상기 식에서,
    R18은 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 알킬이고,
    R19는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬티오에 의해 치환된 C1-C6 알킬이거나, R19는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R20은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알카노일이거나,
    R19 및 R20은 함께 결합된 테트라메틸렌이다.]
    화학식 Y-1
    Figure 112005051851919-pct00081
    [상기 식에서,
    R22 및 R23은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 알카노일, 할로겐 또는 퍼플루오로알킬이고, R22 및 R23중 하나 이상은 수소가 아니고,
    R24는 수소, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 아릴, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬설포닐, 할로겐 또는 화학식
    Figure 112005051851919-pct00082
    의 그룹(이때, R25는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 아릴 C1-C6 알킬 또는 알콕시 C1-C6 알킬이고, R26은 수소 또는 C1-C6 알킬이다)이거나,
    R22 및 R24는 함께 결합된 융합 벤젠 고리이다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    Z가 수소인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X'가 수소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R22 및 R23이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 니트로, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 알카노일, 할로겐 또는 퍼플루오로알킬이되, R22 및 R23중 하나 이상은 수소가 아니고,
    R24가 수소, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬설포닐, 아미노, 니트로, 할로겐 또는 화학식
    Figure 112005051851919-pct00083
    의 그룹(이때, R25는 아릴 C1-C6 알킬이고, R26은 수소 또는 C1-C6 알킬이다)이거나, R22 및 R24가 함께 결합된 융합 벤젠 고리인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R22가 수소(이때, R23은 수소가 아니다), C1-C6 알킬 또는 할로겐인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    R24가 수소, 히드록시, C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 알킬, 할로겐, 아미노, 니트로 또는 C1-C6 알콕시 또는 화학식
    Figure 112005051851919-pct00084
    의 그룹(이때, R25는 치환되지 않거나 히드록시 치환된 페닐 C1-C6 알킬이고, R26은 수소이다)이거나 R22 및 R24가 함께 결합된 융합 페닐 고리인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R24가 수소, 히드록시, 아미노, 메틸, 클로로, 브로모, 니트로, -OCH3 또는 -SO2CH3이고, R26이 H이고, R25가
    Figure 112005051851919-pct00085
    인 화합물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    R23이 수소(이때, R22는 수소가 아니다), C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬티오, 할로겐, 니트로, 퍼플루오로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, C1-C6 알킬설피닐 또는 C1-C6 알킬설포닐인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R23이 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 브로모, 플루오로, 니트로, -COCH3, -SCH3, -SOCH3, -SO2CH3, -NHCH3 또는 -OCH3인 화합물.
  10. 제 4 항에 있어서,
    화학식 Y-1의 그룹이
    Figure 112005051851919-pct00086
    Figure 112005051851919-pct00109
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    화학식 Y-2의 그룹에서 모노사이클릭 헤테로방향족 또는 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤테로방향족 그룹이
    Figure 112005051851919-pct00110
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    화학식 Y-2의 그룹이
    Figure 112005051851919-pct00111
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-6에서 R15 및 R16이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 니트로, 할로겐, 퍼플루오로 C1-C6 알킬, 시아노 또는 아릴옥시인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R15 또는 R16이 수소, 메틸, 니트로, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 페녹시인 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    화학식 X-6의 그룹이
    Figure 112005051851919-pct00112
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-7에서 Het가 1, 2 또는 3개의 질소, 또는 1개의 질소와 1개의 황, 또는 1개의 질소와 1개의 산소를 함유하는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로방향족 고리인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    헤테로방향족 고리가
    Figure 112000003218705-pct00091
    인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-7에서 Het가 헤테로원자로서 1 내지 3개의 질소를 함유하는 바이사이클릭 헤테로방향족 고리인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    바이사이클릭 헤테로방향족 고리가 4-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐 또는
    Figure 112000003218705-pct00092
    인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-7에서 R15가 수소, 니트로, C1-C6 알킬설포닐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 퍼플루오로 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알카노일 또는 아릴인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R15가 이소프로필, 메틸 또는 페닐인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-7에서 R16이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬 또는 퍼플루오로 C1-C6 알킬인 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    R16이 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-7에서 R30이 수소 또는 C1-C6 알킬인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-7의 그룹이 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112005051851919-pct00093
  26. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-6 또는 X-7에서 R1이 수소인 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-6 또는 X-7에서 a가 0인 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-10에서 R18이 C1-C6 알킬, 또는 그 고리가 치환되지 않거나 할로겐 또는 히드록시로 일치환된 페닐이거나, 페닐 C1-C6 알킬인 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서,
    R18이 3급-부틸, 페닐, 히드록시페닐, 클로로페닐 또는 페닐에틸인 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-10에서 R19가 치환되지 않거나 피리딜 또는 페닐(여기서, 페닐 고리는 치환되지 않거나 C1-C6 알콕시 또는 할로겐으로 일치환된다)로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    R19가 메틸, 이소부틸, 벤질, 4-클로로벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-피리딜메틸인 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-10에서 R20이 C1-C6 알카노일인 화합물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    R20이 아세틸인 화합물.
  34. 제 1 항에 있어서,
    화학식 X-10의 그룹이
    Figure 112005051851919-pct00094
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  35. 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112005051851919-pct00095
    Figure 112005051851919-pct00096
    Figure 112005051851919-pct00097
    Figure 112005051851919-pct00098
    Figure 112005051851919-pct00099
    Figure 112005051851919-pct00100
    Figure 112005051851919-pct00101
    Figure 112005051851919-pct00102
  36. 제 1 항에 있어서,
    N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌, 또는 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 나트륨염인 화합물.
  37. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 2를 갖는 화합물:
    화학식 2
    Figure 112005051851919-pct00105
    상기 식에서,
    X, X', Z 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    R31은 C1-C6 알킬이거나, 하기 화학식 P-1의 그룹 또는 하기 화학식 P-2의 그룹이다:
    화학식 P-1
    Figure 112005051851919-pct00106
    [상기 식에서,
    R32은 수소 또는 C1-C6 알킬이고,
    R33은 수소, C1-C6 알킬 또는 아릴이고,
    R34는 수소 또는 C1-C6 알킬이고,
    h는 0 내지 2의 정수이고,
    g는 0 내지 2의 정수이고,
    h와 g의 합은 1 내지 3이다.]
    화학식 P-2
    Figure 112005051851919-pct00107
    [상기 식에서,
    R32, g 및 h는 화학식 P-1에서 정의한 바와 같고,
    T는 O, S, -(CH2)j-, 결합(j가 0인 경우), 또는 일반식 N-R35의 그룹(이때, R35은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일 또는 C1-C6 알콕시카보닐이다)이고,
    j는 0, 1 또는 2이다.]
  38. 제 37 항에 있어서,
    R31이 C1-C6 알킬인 화합물.
  39. 제 38 항에 있어서,
    N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르,
    N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 부틸 에스테르,
    N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 1-메틸에틸 에스테르, 및
    N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 2-메틸프로필 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  40. 제 37 항에 있어서,
    R31이 P-1 또는 P-2인 화합물.
  41. 제 40 항에 있어서,
    R31이 디에틸아미노에틸, 2-(4-모르폴리닐)-에틸, 1-메틸-2-(4-모르폴리닐)에틸, 1-메틸-4-피페리디닐, 2-(1-피페라지닐)에틸 또는 2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸인 화합물.
  42. 제 41 항에 있어서,
    N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 2-(4-모르폴리닐)-에틸 에스테르,
    N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 1-메틸-2-(4-모르폴리닐)에틸 에스테르,
    N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 1-메틸-4-피페리디닐 에스테르,
    N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 2-(1-피페라지닐)에틸 에스테르, 및
    N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  43. 제 41 항에 있어서,
    하기 화학식의 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 2-디에틸아미노에틸 에스테르인 화합물:
    Figure 112005051851919-pct00108
  44. 제 1 항에 있어서,
    N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 2-메톡시에틸 에스테르 및
    N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌 2-히드록시에틸 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 제 1 항 내지 제 44 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적으로 불활성인 담체 물질을 함유하는, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 또는 천식을 치료하기 위한 약제.
  48. 제 1 항 내지 제 44 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료학적으로 불활성인 담체 물질 및 필요에 따라 하나 이상의 추가의 치료학적으로 활성인 물질과 함께 생약 투여 형태로 제조함을 포함하는, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 또는 천식을 치료하기 위한 약제의 제조 방법.
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