JP2001507702A - 親水性賦形剤を有する疎水性薬剤の水性懸濁液を噴霧乾燥させる方法およびその方法によって作製された組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 疎水性および親水性成分を有する乾燥粉末を作製する方法は、その成分の溶液または懸濁液を合わせる段階と、それらを噴霧乾燥器内で同時に噴霧乾燥することを含む。親水性成分を水溶液に溶解し、その中に疎水性成分を懸濁させる。この方法は、比較的均質な特徴を有する乾燥粉末を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 親水性賦形剤を有する疎水性薬剤の水性懸濁液を噴霧乾 燥させる方法およびその方法によって作製された組成物 本出願は、１９９６年１２月３１日に出願された仮出願第６０／０３４，８３ ７号の一部継続出願であり、その全開示を参照により本明細書に合体する。 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、乾燥粉末組成物及びそれらの製造及び使用方法に関する。特に、本 発明は、疎水性薬剤または他の成分と親水性賦形剤または他の成分とを含む薬剤 及び他の組成物を噴霧乾燥する方法に関する。 長年にわたって、人の様々な状態を治療するために、ある種の薬剤が、経口吸 入（肺投与）に適した配合剤として販売されてきた。このような肺投薬配合剤は 、患者が吸入することによって散布された有効薬剤が肺に到達するように考案さ れている。肺に送られた薬剤は肺胞を介して直接的に血液循環系に容易に吸収さ れることがわかっている。そのような肺投与は、肺の疾病を治療するための全身 投与及び局部投与の両方に有効であることができる。 肺投薬自体は、液体ネブライザ、エアゾール式計量薬剤吸入器（ＭＤＩ）、及 び乾燥粉末分散装置を含む様々な方法で行うことができる。エアゾール式ＭＤＩ は、オゾン層に悪影響を与えるために禁止されているクロロフルオロカーボン（ ＣＦＣ）を使用しているため、受け入れられなくなっている。乾燥粉末分散装置 は、ＣＦＣエアゾール技術に頼っていないので、乾燥粉末として容易に配合でき る薬剤を投与するのに有望である。 しかし、薬剤組成物を乾燥粉末として送り出すことができることには、いくつ かの点で問題がある。多くの薬剤組成物の用量が重要である場合が多いため、乾 燥粉末送り出し装置が予定量の薬剤を正確で精密に確実に送り出すことができる ことが望ましい。さらに、多くの薬剤組成物は非常に高価である。そのため、薬 剤の損失を最小限に抑えて乾燥粉末の配合、処理、包装及び送り出しを効果的に 行うことができることが重要である。乾燥粉末薬剤の送り出しでは、送り出し用 量効率、すなわち、１回用量分容器の薬剤がエアゾール化されて送り出し装置か ら送り出される割合と、中央粒径分布、すなわち、中央粒径からの偏差との両方 が、粉末を患者の肺にうまく送り込むために重要である。 乾燥粉末薬剤の肺投与の特に有望な方法は、加圧ガス源となるハンドポンプを 備えた手持ち式装置を用いている。加圧ガスをベンチュリノズル等の粉末分散装 置から急激に放出して、分散した粉末を患者が吸入できるようにする。多くの点 で好都合であるが、このような手持ち式装置には、他の数多くの点で問題がある 。送り出される粒子は一般的には粒径が５μｍ未満であり、粉末の取り扱い及び 分散が大きい粒子の場合に較べて困難である。手動式ポンプを使用して得られる 加圧ガスが比較的少量であることで、問題はさらに深刻になる。特に、ハンドポ ンプで少量の加圧ガスしか得られない時、ベンチュリ分散装置は難分散性の粉末 には不適当である。手持ち式及び他の動力付き送り出し装置に必要なもう一つの 要件は効率である。肺投与に最適な粒径分布で患者に薬剤を投与する際の高い装 置効率が、市場で勝ち残る製品には必須である。 噴霧乾燥は、様々な液体及びスラリー原料から乾燥粒状固体を作製するために 用いられる一般的な化学処理単位操作である。乾燥粉末薬剤の配合物に噴霧乾燥 を用いることは公知であるが、一般的には、水溶液中の、通常の親水性賦形剤と 組み合わされた親水性薬剤の噴霧乾燥に限定されていた。しかし、多くの薬剤は 疎水性で、水溶液での噴霧乾燥ができない。疎水性物質の噴霧乾燥も有機溶剤を 使用して行うことができることが多いが、このような非水性溶剤を使用した場合 、一般的に親水性賦形剤を同時に噴霧乾燥する能力が制限される。 これらの理由から、疎水性及び親水性の両方の成分、例えば疎水性薬剤及び親 水性賦形剤を含む薬剤及び他の組成物を噴霧乾燥する改良方法を提供することが 望ましい。そのような噴霧乾燥方法は、様々な疎水性薬剤と共に、従来の親水性 賦形剤、例えばポビドン（ポリビニルピロリドン）及び他の水溶性ポリマー、ク エン酸、マンニトール、ペクチン及び他の水溶性炭水化物、特に吸入配合剤に使 用することが認可されている賦形剤、例えばラクトース、塩化ナトリウム及びク エン酸ナトリウムに適合しなければならない。このような噴霧乾燥方法によって 、平均粒径が１０μｍ未満、好ましくは５μｍ未満で、標準偏差が±２μｍ以下 の均一粒径分布を有する粒子を作製することが好ましい。このような粉末はさら に、バッチ間で均一な組成を示し、様々な組成及び／または粒径の粒子が肺内部 で分離する傾向が治療効果に対して再現性のある影響を有するようにしなければ ならない。また、そのような噴霧乾燥方法は、物理的及び化学的に安定であり、 噴霧乾燥処理に使用される有機溶剤または他の成分の残留レベルが低い乾燥粉末 を作製しなければならない。上記目的の少なくとも一部は、以下に詳述する本発 明の様々な実施形態で達成されるであろう。 ２．背景技術の説明 疎水性の他の薬剤及び成分を噴霧乾燥する方法が、米国特許第５，０００，８ ８８号、同第５，０２６，５５０号、同第４，６７０，４１９号、同第４，５４ ０，６０２号及び同第４，４８６，４３５号に記載されている。ブロック(Bloch )及びスペイソン(Speison)（１９８３）ファーム・アクタ・ヘルブ(Pharm．Acta Helv)５８：１４〜２２は、ジオキサン−水及び２−エトキシエタノール−水の 共沸溶剤内のヒドロクロロチアジド及びクロルタリドン（親油性薬剤）と親水性 助剤（ペンタエリトリトール）との噴霧乾燥を教示している。数多くの日本特許 出願の要約書が、親水性−疎水性組み合わせ品の噴霧乾燥に関連しており、日本 特許出願第８０６７６６号、同第７２４２５６８号、同第７１０１８８４号、同 第７１０１８８３号、同第７１０１８９８２号、同第７１０１８８１号及び同第 ４０３６２３３号が含まれる。親水性−疎水性組み合わせ品の噴霧乾燥に関連し た他の外国特許公報として、フランス特許第２５９４６９３号、ドイツ特許第２ ２０９４７７号及び国際特許第ＷＯ８８／０７８７０号がある。 国際特許第ＷＯ９６／０９８１４号は、噴霧乾燥した薬剤粉末を記載している 。特に、実施形態７は、エタノールに一部溶解しているブデソニドと溶解してい ないラクトースとの噴霧乾燥を記載している。米国特許第５，２６０，３０６号 、同第４，５９０，２０６号、英国特許第２，１０５，１８９号、及びヨーロッ パ特許第０７２，０４６号は、ネドロクロミルナトリウムを噴霧乾燥して肺投与 用 の好ましくは２μｍから１５μｍの範囲の小粒子を形成する方法を記載している 。米国特許第５，３７６，３８６号は、肺投薬用の、粒径が５μｍから１０００ μｍの範囲の粒子状多糖数キャリヤの作製を記載している。ミューメンタラー(M umenthaler)等の（１９９４）ファーム・リサーチ(Pharm．Res.)１１：１２は、 組み換えヒト成長ホルモン及び組み換えティッシュ・プラスミノゲン・アクチベ ーターを記載している。国際特許第ＷＯ９５／２３６１３号は、実験室規模の装 置を使用した噴霧乾燥によるＤＮＡ分解酵素の吸入粉末の作製を記載している。 国際特許第ＷＯ９１／１６８８２号は、リポソームキャリヤ内のタンパク質及び 他の薬剤を噴霧乾燥する方法を記載している。 本出願の譲受人に譲渡されている以下の出願の各々は、噴霧乾燥を使用して生 物学的巨大分子の乾燥粉末を製造することを記載している、すなわち、１９９５ 年４月１４日に出願された米国特許出願第０８／４２３，５１５号の一部継続出 願である１９９６年５月８日に出願された第０８／６４４，６８１号、１９９４ 年３月７日に出願された米国特許出願第０８／２０７，４７２号の一部継続出願 である第０８／３８３，４７５号、１９９３年４月７日に出願された米国特許出 願第０８／０４４，３５８号（現在は放棄）の継続出願である、１９９５年４月 ４日に出願された米国特許出願第０８／４１７，５０７号（現在は放棄）の一部 継続出願である１９９５年４月１４日に出願された第０８／４７２，５６３号、 米国特許出願第０７／９５３，３９７号（現在は放棄）の継続出願である、１９ ９４年４月２５日に出願された第０８／２３２，８４９号である。国際特許第Ｗ ０９４／０７５１４号は、米国特許出願第０７／９５３，３９７号の優先権を主 張している。国際特許第ＷＯ９５／２４１８３号は、米国特許第０８／２０７， ４７２号及び第０８／３８３，４７５号の優先権を主張している。 発明の概要 本発明によって、従来の噴霧乾燥方法に関する上記欠点の少なくとも一部を解 決した、疎水性薬剤及び他の物質を噴霧乾燥させる方法が提供される。特に、本 発明の噴霧乾燥方法では、疎水性成分を親水性薬剤賦形剤等の親水性成分と同時 に噴霧乾燥させて、疎水性及び親水性の両方の成分の混合物を有する乾燥粉末が 得られるようにする。本発明の方法は、疎水性成分が一般的に粉末の０．０１％ から９５％の範囲で存在する疎水性薬剤であり、親水性成分が一般的に粉末の９ ９．９９％から５％の範囲で存在する親水性賦形剤である薬剤組成物を作製する のに特に有益であるが、本方法は、親水性薬剤及び疎水性溶剤を含めて様々な疎 水性及び親水性成分を様々な濃度範囲で含む乾燥粉末の作製に幅広く適用するこ とができる。 本発明の噴霧乾燥方法は、特にマンニトール、ポビドン、ペクチン、ラクトー ス、塩化ナトリウム、及びクエン酸ナトリウムを含む少なくともほとんどの親水 性薬剤賦形剤に適合することができる。後者３つの賦形剤は、このような用途に 対して「安全であると一般的に認識されている（ＧＲＡＳ）」ので、それらを使 用することが肺投与用の粉末に特に好適である。本方法は、ブデソニド、テスト ステロン、プロゲステロン、エストロゲン、フルニソリド、トリアムシノロン、 ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、メチルプレド ニゾロン、プレドニゾン及びヒドロコルチゾン等のステロイド及びそれらの塩や 、シクロスポリン及び他の不水溶性ペプチド等のペプチドや、全シスレチノン酸 、１３−トランスレチノン酸及び他のビタミンＡ及びβカロチン誘導体等のレチ ノイドや、ビタミンＤ、Ｅ及びＫ及びそれらの不水溶性前駆物質及び誘導体や、 プロスタサイクリン（エポプロステノール）、プロスタグランジンＥ1Ｅ2、テト ラヒドロカナビノールを含むプロスタグランジン及びロイコトリエン及びその活 性剤及び抑制剤や、肺表面活性脂質や、脂質溶解性酸化防止剤や、アンホテリシ ンＢ及びアドリアマイシン等の疎水性抗生物質及び化学療法薬剤等を含む多くの 疎水性薬剤及び栄養剤に使用するのにも適している。 噴霧乾燥方法は、均一な粒径分布を生じることができる。例えば、平均粒径を １０μｍ未満、好ましくは５μｍ未満で、粒径分布（標準偏差）を±２μｍ未満 に制御することができる。そのように作製された粉末の粒子は、バッチ間での組 成の変動が最小限であり、物理的及び化学的に安定している。粉末は、噴霧乾燥 処理に使用され得る範囲において、残留する有機溶剤が最小限に抑えられる。 本発明の方法によれば、親水性成分の水溶液を、一般には真空または減圧下で 水中で混合することによって作製する。次いで、疎水性成分を親水性成分の水溶 液中に懸濁させて懸濁液を形成する。疎水性成分は、任意の３種類の方法で、ま たはそれらの組合せで懸濁させることができる。第１に、疎水性成分を水溶液中 に直接混合することができる。第２に、疎水性成分の均一な分散体を得ることを 補助するため、界面活性剤を親水性成分の水性懸濁液に添加することができる。 第３に、疎水性成分と、界面活性剤または水混和性有機溶剤のいずれかとを混合 し、その後、疎水性成分を賦形剤の水溶液と混合することができる。これは少量 の水に、有機溶剤を混合するか、あるいは界面活性剤を溶解しまたは懸濁し、次 いで疎水性成分と混合することによって行うことができる。次いで、得られた懸 濁液を賦形剤の水溶液と混合する。次いで、懸濁液を噴霧乾燥して親水性成分お よび疎水性成分を含む粒子を形成する。一般に疎水性成分は水に対する溶解度が ５ｍｇ／ｍｌ未満であり、より一般には１ｍｇ／ｍｌ未満である。親水性成分は 、水溶液中の濃度が１ｍｇ／ｍｌから１００ｍｇ／ｍｌの範囲内であり、通常は ５ｍｇ／ｍｌから６０ｍｇ／ｍｌの範囲内であって、疎水性成分は、溶液中に０ ．０１ｍｇ／ｍｌから１０ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度に、一般には０．０５ｍｇ ／ｍｌから５ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度に懸濁する。 水性懸濁液の安定性および均質性を高めるため、疎水性成分を研削し、粉砕し 、微粉化し、または他の方法によって微細な粉末にする。疎水性成分粉末は、５ μｍから２ｎｍの範囲内の粒径であることが好ましく、より好ましくは２μｍか ら２０ｎｍであり、さらにより好ましくは８００ｎｍから５０ｎｍである。サブ ミクロン粒子の使用は、噴霧乾燥する前に、親水性成分の水溶液中に疎水性成分 を分散させた均質な分散体を維持するのに特に効果的であることが見出された。 上記のいずれかの方法で作製された粉末は、従来の方法で噴霧ドライヤから回 収された後、使用される。薬剤及び他の目的で使用する場合、形成された凝集粒 子をふるいまたは他の従来の技術で砕くことが望ましい場合が多いであろう。薬 剤に使用される場合、乾燥粉末配合物は一般的に、１回用量分に計り分けられて 、１回用量分がパッケージに密封される。そのようなパッケージは、以下に詳細 に説明するような乾燥粉末吸入器で分散させるのに特に有益である。あるいは、 粉末を複数回用量分で包装してもよい。 本発明はさらに、上記方法に従って作製された乾燥粉末組成物と、そのような 乾燥粉末組成物の、治療有効量を含む１回用量分及び複数回用量分パッケージと を有している。 本発明はさらに、上記のいずれかの方法によって作製された乾燥粉末組成物を 準備する段階と、次に乾燥粉末組成物を流動ガス流内に分散させる段階とを含む 、乾燥粉末組成物をエアゾール化する方法を提供している。 図面の簡単な説明 第１図は、本発明の方法の実施に適する噴霧乾燥システムを示すブロック図で ある。 特定の実施形態の詳細な説明 本発明は、疎水性及び親水性の両成分を有する超微細乾燥粉末を有する組成物 を作製するための方法に関する。本方法は、疎水性成分が疎水性薬剤であり、親 水性成分が親水性賦形剤である超微細乾燥粉末薬剤を作製するのに特に適してい る。しかし、本発明は、親水性薬剤及び疎水性賦形剤を含む薬剤組成物や、非薬 剤用途の組成物を含む様々な他の組成物の作製に使用することもできる。本方法 は、成分が溶解または懸濁した液体媒体を噴霧乾燥することによるものである。 特に、親水性成分が溶解される一方で疎水性成分が懸濁する。 「疎水性成分」とは、水に溶解しないか、わずかに溶解するだけである物質の ことである。ここで使用される時のそのような組成物は、１０ｍｇ／ｍｌ未満で あり、通常は１ｍｇ／ｍｌ未満であり、時には０．０１ｍｇ／ｍｌ未満である。 疎水性薬剤の例として、ブデソニド、テストステロン、プロゲステロン、エスト ロゲン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デ キサメタゾン、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコ ルチゾン等のステロイドや、シクロスポリンサイクリックペプチド等のペプチド や、全シスレチノン酸、１３−トランスレチン酸及び他のビタミンＡ及びβカロ チン誘導体等のレチノイドや、ビタミンＤ、Ｅ及びＫ及びそれらの不水溶性前駆 物質及び誘導体や、プロスタサイクリン（エポプロステノール）、プロスタグラ ンジンＥ1Ｅ2、テトラヒドロカナビノールを含むプロスタグランジン及びロイコ トリエン及びその活性剤及び抑制剤や、肺表面活性脂質や、脂質溶解性酸化防止 剤や、アンホテリシンＢ及びアドリアマイシン等の疎水性抗生物質及び化学療法 薬剤がある。 疎水性成分は、噴霧乾燥する前に親水性成分の水溶液中に懸濁させる。水性媒 体中での疎水性成分の分散の均質性を高めるため、疎水性成分は、上述の範囲内 の粒径を有する微粉として得られることが望ましい。ほとんどの疎水性薬剤およ びその他の成分は、供給業者から粉末の形で入手することができる。しかし供給 された粉末の粒径は、通常、上述の好ましい範囲を超えるものである。そのよう な場合、研削、粉砕、微粉化、ミクロ流動化、製粉、微粉砕などの、従来のサイ ズ縮小技術によって、粒径をさらに縮小することが望ましい。サブミクロンおよ びナノメータ・サイズの粒子を生成するための好ましい技術が、米国特許第５， ５１８，１８７号、第５，５１０，１１８号、および第５，５３４，２７０号に 記載されている。 疎水性成分の微粉懸濁液の均質性および濃度をさらに高めるため、界面活性剤 を親水性成分の水溶液に添加することが有用である。適切な界面活性剤には、レ シチン、ポリソルベート、塩化ベンザルコニウム、ソルビタンエステル、オレイ ン酸などが含まれる。好ましい界面活性剤には、レシチンまたはＴｗｅｅｎ８０ であって０．０５重量％から１０重量％の範囲内の濃度で存在するものが含まれ る。疎水性成分の微粒子懸濁液の均質性を高めるための別の方法では、疎水性成 分を界面活性剤または水混和製有機溶剤で湿らせ、その後、疎水性成分を賦形剤 の水溶液と混合することができる。これは、少量の水に、有機溶剤を混合するか 、あるいは界面活性剤を溶解しまたは懸濁し、次いで疎水性成分と混合すること によって行うことができる。次いで、得られた懸濁液と賦形剤の水溶液を混合す る。疎水性成分は３０％未満、好ましくは２０％未満が溶解することが望ましい ことから、選択される特定の有機溶剤は有機溶剤／水の混合物中での疎水性成分 の溶解度に応じて異なる。ブデソニドの場合、使用することができる溶剤には、 エタノール、メタノール、アセトンなどが含まれる。適切な界面活性剤には上述 のものが含まれる。 「親水性成分」とは、その成分が水によく溶解し、多くの場合に膨潤して可逆 性ゲルを形成することができることを意味している。親水性成分の一般的な水溶 解度は５ｍｇ／ｍｌを超え、一般的には、５０ｍｇ／ｍｌを超え、さらに多くの 場合は１００ｍｇ／ｍｌを超えるか、多くの場合にそれよりはるかに高い。それ らの親水性に加えて、薬剤賦形剤は一般的に、患者への乾燥粉末組成物の均一な 肺投与を高めるために安定性、分散性、コンシステンシー及び／または増量特性 を与えるように選択される。肺投与の場合、賦形剤は肺に対して重大な有毒作用 を加えないで肺に取り込まれることができなければならない。親水性賦形剤の例 として、ラクトース、クエン酸ナトリウム、マンニトール、ポビドン、ペクチン 、クエン酸、塩化ナトリウム、水溶性ポリマー等から選択される炭水化物及び他 の物質がある。一般的に乾燥粉末配合物での肺投与が認可されているラクトース 、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム及びクエン酸が特に好ましい。 「超微細乾燥粉末」とは、以下の特性を有する複数の分離した乾燥粒子を有す る粉末組成物のことである。特に、乾燥粒子の平均粒径は１０μｍ未満、一般的 には５μｍ未満、好ましくは０．４μｍから５μｍ、さらに好ましくは０．４μ ｍから４μｍの範囲である。粉末の平均粒径は、従来の技法で質量中央径（ＭＭ Ｄ）として測定される。特別な粉末選別技法で、遠心沈降粒径分析器（ホリバキ ャパ(Horiba Capa)７００）が使用されている。粉末は吸入器内で容易に分散し た後、患者に吸引されるため、粒子は肺の肺胞に浸透することができる。 本発明に重要な点として、本方法によって作製された超微細乾燥粒子組成物は 、局部作用ステロイド、全身作用タンパク質、及び肺に、または肺を介して投与 することができる他の生物学的作用物質を肺投与するために肺の肺胞を目標にす ることができる粒径分布を有している。そのような組成物を好都合に混ぜて、さ らなる分粒を行わないで１回用量分及び他の形にすることができる。一般的に、 超微細乾燥粉末は、重量で粉末の少なくとも９０％が０．１μｍから７μｍの範 囲、好ましくは少なくとも８５％が０．４μｍから５μｍの範囲の平均粒径を有 する粒径分布を有している。また、粒径分布は、非常に小さい平均粒径、すなわ ち０．４μｍ未満の粒子を過剰に含まないようにすることが望ましい。 「乾燥」とは、粉末の粒子の含水率が、室温での保管中に粉末が物理的及び化 学的に安定し、吸入器内で容易に分散してエアゾールを形成することができる程 度であることを意味している。一般的には、粒子の水分及び残留溶剤含有率が１ ０重量％未満、通常５重量％未満、好ましくは３重量％未満か、それより低い。 含水率は一般的に、詳細に後述するような乾燥条件によって制御される。「乾燥 」とはさらに、粉末の粒子の含水率が、粉末が吸入器内で容易に分散してエアゾ ールを形成することができる程度であることを意味している。しかし、場合によ っては、非水媒体を使用して成分を分散させており、その場合、含水率はゼロに 近いであろう。 「治療有効量」とは、予想生理的反応を得るために患者に所望レベルの疎水性 薬剤を与えるために必要とされる組成物内に存在する量のことである。この量は 、逐条的に個々の薬剤に対して決定される。「生理的有効量」とは、所望の緩和 または治療効果を与えるために患者に投与される量のことである。この量は、個 々の薬剤及びそれの最大認可投用量レベルについて特定的である。 組成物での疎水性薬剤の治療有効量は、用いられた薬剤の生物学的活量と、１ 回用量分の形で必要な量とに応じて変化する。粉末は分散可能であるため、調合 者または使用者が容易に操作できるように１回用量分の形で製造されることが非 常に好ましい。このことは一般的に、１回用量分が乾燥粉末組成物の物質全体で 約０．５ｍｇから１５ｍｇの間、好ましくは約１ｍｇから１０ｍｇの間であるこ とを意味している。一般的に、組成物における疎水性薬剤の量は、約０．０１％ ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗまで変化する。最も好ましくは、組成物の薬剤は約０ ．０５％ｗ／ｗから約２５％ｗ／ｗである。 次に第１図を参照すると、疎水性及び親水性成分から成る分散性乾燥粉末を作 製するための本発明に従った処理は、液体媒体の液滴を発生するための噴霧化作 業１０を有しており、それらの液滴は乾燥作業２０で乾燥される。液滴の乾燥に よって分離状の粉末が形成され、これらは乾燥粉末組成物を形成し、次にこれは 分離作業３０で回収される。これらの作業の各々について以下に詳細に説明する 。 噴霧化作業１０としては、従来公知のいずれの噴霧器を使用してもよい。噴霧 処理は出発液体の表面積を増加させる。噴霧化のため、液体の表面エネルギが増 加し、それの大きさは表面積の増加に正比例する。このエネルギ増加の原因は、 使用する噴霧器の形式によって決まる。質量中央径が約２０μｍ未満の液滴を発 生することができるいずれの噴霧器（遠心、音波、圧力、二流体式）を使用する こともできる。本発明に使用するのに好適なものは、液体媒体を高圧ガス流と同 時にノズルに流す二流体噴霧器である。中央径が約２０μｍ未満の液滴を発生す ることができる、現在係属中の米国特許出願第０８／６４４，６８１号に記載さ れている二流体噴霧ノズルを使用することが特に好ましい。 噴霧化ガスは一般的に、ろ過または他の方法で浄化して粒状物及び他の汚染物 質を除去した窒素である。あるいは、空気等の他のガスを使用してもよい。噴霧 化ガスは、一般的に５ｐｓｉｇを超える、好ましくは１０ｐｓｉｇを超える圧力 まで加圧されて噴霧ノズルに送られる。噴霧化ガスの流量は一般的に音速に制限 されるが、送り出し圧力が高くなるほど、噴霧ガス密度が高くなる。そのように ガス密度が高くなると、噴霧化作業で形成される液滴寸法が小さくなることがわ かっている。液滴寸法が小さくなると、粒径が小さくなる。噴霧化ガスの流量、 噴霧化ガス圧力、液体流量等の噴霧条件を制御することによって、位相ドップラ ー速度計で測定した平均粒径が２０μｍ未満の液滴を発生することができる。 次に乾燥作業２０を実施して、噴霧化作業１０で発生した液滴から液体を蒸発 させる。通常は乾燥では、一般的に液滴を高温ガスと混合することによって液滴 にエネルギを導入する必要があり、その高温ガスが水または他の液体媒体を蒸発 させる。好ましくは、高温ガス流は噴霧液体と一緒に流れるが、向流、十字流ま たは他の流れパターンを用いることも可能である。 乾燥率は、液滴寸法分布、ガス流の入口温度、ガス流の出口温度、液滴の入口 温度、噴霧化スプレーと高温乾燥ガスとを混合する方法を含む多くの変数に基づ いて制御される。好ましくは、乾燥ガス流は、入口温度が少なくとも７０℃であ る。出口温度は一般的には、少なくとも約４０℃である。乾燥ガスは一般的には 、ろ過または他の方法で処理して粒状物及び他の汚染物質を除去した空気または 窒素である。ガスは、従来のブロワまたはコンプレッサを用いて装置に流される 。 分離作業３０は、乾燥作業２０で形成された超微細粒子を非常に高効率で回収 できるように選択される。従来の分離作業を使用してもよいが、場合によっては サブミクロンの粒子を確実に回収できるように変更する必要がある。１つの実施 形態では、膜媒体（バッグフィルタ）、焼結金属繊維フィルタ等のフィルタ媒体 を使用して分離が行われる。あるいは、サイクロン分離器を使用して分離を行う ことが多くの場合に好適であるが、サブミクロンの粒子を効率的に確実に回収す るために高エネルギ分離を行うことが一般的に望ましい。分離作業は、平均粒径 が１μｍを超えるすべての粒子の少なくとも８０％を回収できる必要があり、回 収効率は好ましくは８５％を超え、さらに好ましくは９０％を超え、最も好まし くは９５％を超える。 一部では、サイクロン分離器を使用して極微細の、例えば０．１μｍの粒子を 最終回収粒子から分離することができる。約０．１μｍを超える粒子を回収する が、０．１μｍ未満の粒子は頭上排気する略分離を行うようにサイクロンの作動 パラメータを選択することができる。０．１μｍ未満の粒子は一般的に肺の肺胞 部分に沈着しないで吐き出されるため、肺粉末内に０．１μｍ未満の粒子が存在 することは望ましくない。＆ 本発明は、疎水性薬剤またはその他の成分と親水性賦形剤またはその他の成分 を懸濁するための、１種または数種の液体媒体の適切な選択に依存する。特に、 液体媒体は、親水性賦形剤またはその他の成分を完全に溶かして溶液を形成する 水でよい。次いで、溶液に疎水性成分を懸濁させ、この溶液を上述のように噴霧 乾燥して、乾燥親水性および疎水性成分の混合物を含む粒子を有する粉末を形成 する。この手法は、有機溶剤の使用を回避できる点で有利である。しかし、疎水 性薬剤は、噴霧乾燥前の水性媒体からの沈澱が最小となるように、混合容器内お よび噴霧ドライヤへの供給ライン内で適度に懸濁することが重要である。また疎 水性薬剤は、ある特定の粒子の選択的な蓄積が最小となるように、平均粒径が５ μｍ未満の粉末の形にあることが重要であり、好ましくは４μｍ未満、さらに２ ．５μｍ未満であることがより好ましい。 乾燥粉末が作製されると、それらは従来通りに包装される。肺薬剤の場合、１ 回用量分形態は、乾燥粉末を包含した１回用量分容器を有することができる。粉 末は、患者に１回投与用量分の薬剤を与えることができる量ごとに適当な容量分 容器に入れられる。用量分容器は、適当な吸入器にはまる容器であって、乾燥粉 末組成物がガス流内に分散することによって煙霧化されてエアゾールを形成して 、 そのように発生したエアゾールを室内に捕らえて、口金を取り付けて治療を必要 とする患者が吸入できるようにする。そのような用量分容器は、ゼラチンまたは プラスチックカプセル等の当該技術分野では周知のいずれの組成物包含容器でも よく、ガス流（例えば空気）が容器に流入して乾燥粉末組成物を分散させること ができるようにする取り外し部分を設けている。そのような容器の例が、１９８ ０年１０月１４日に発行された米国特許第４，２２７，５２２号、１９８０年３ 月１１日に発行された第４，１９２，３０９号、１９７８年８月８日に発行され た第４，１０５，０２７号に示されている。適当な容器は、グラクソ(Glaxo)の 商品名がベントリンロトヘイラー(Ventolin Rotohaler)（登録商標）の粉末吸入 器か、フィゾン(Fison)の商品名がスピンヘイラー(Spinhaler)（登録商標）の粉 末吸入器と組み合わせて使用されるものも含む。優れた防湿性を与える他の適当 な１回用量分容器が、アルミニウムホイルプラスチックラミネートで形成される 。薬剤が中心の粉末を重量または体積の単位で成形可能なホイルの窪みに充填し てから、カバーホイル−プラスチックラミネートで密封する。粉末吸引器に使用 されるそのような容器が、米国特許第４，７７８，０５４号に記載されており、 グラクソのディスクヘイラー(Diskhaler)（登録商標）で使用される（米国特許 第４，６２７，４３２号、同第４，８１１，７３１号及び同第５，０３５，２３ ７号）。好適な乾燥粉末吸引器が、本発明の譲受人に譲渡されている米国特許出 願第０８／３０９，６９１号及び同第０８／４８７，１８４号に記載されている 。後者の出願はＷＯ／９６／０９９０８５として公告されている。 以下の例は説明のためのものであって、制限的ではない。 実施例 以下の材料を使用した。 ブデノシド（中央粒径が１〜２μｍまで微細化、ステラロイド） ラクトース一水和物（ＮＦ級、フォアモスト・イングレディエント・グループ） 塩化ナトリウム（ＶＷＲからの試薬級、およびＥＭインダストリからのＵＳＰ級 ） クエン酸ナトリウム、二水和物（ＵＳＰ級、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ） 塩化ベンザルコニウム（５０％溶液、ＵＳＰ／ＮＦ級、スペクトル） レシチン（ＵＳＰ／ＮＦ級、スペクトル） オレイン酸（ＮＦ級、Ｊ．Ｔ．ベーカー） 脱イオン水 エタノール、２００プルーフ（ＵＳＰ／ＮＦ、スペクトル・ケミカル Ｍｆｇ． Ｃｏｒｐ．） アセトン（組織学用、ＥＭインダストリ） メタノール（ＨＰＬＣ級、ＥＭインダストリ） 極微細粒子を発生して捕らえるように構成されたノズル及びサイクロンを備え たブチ(Buchi)１９０ミニスプレードライヤー(Mini Spray Dryer)で全バッチを 噴霧乾燥した。これらの製剤は有機溶剤を使用したため、ブチ１９０ミニスプレ イドライヤーは、気体供給源として窒素を供給するように、かつ爆発の可能性を 最小限にするために酸素センサーおよびその他の安全装置を備えるように変更し て使用した。溶液供給量は５ｍｌ／分であり、入口温度は各実施例で注記する出 口温度を得るよう調節され、複数回の運転時にサイクロン最上部はジャケットで 覆われて約３０℃の温度に冷却され、乾燥空気（または窒素）流量は約１８ＳＣ ＦＭであり、噴霧化空気は０．５〜１．５ＳＣＦＭで供給した。液体製剤の供給 が終了した後の、目標とする出口温度および空気体積を維持することによって、 粉末を補集器内で５〜１５分間さらに乾燥した（最も頻繁には５分間）。 ホリバ粒径分析器、型番キャパ７００で粒径を決定した。中央粒径とは、以下 の遠心力沈降によって決定された作製バルク粉末の体積に基づいた粒径分布のこ とである。粉末のサンプルを適当な液体媒体（粒子の溶解を最小限に抑えるもの ）に懸濁し、超音波処理で凝集粒子を砕いてから、遠心分離した。遠心分離中の 沈降率を測定することによって中央粒径を決定した。この方法によって、「主要 粒子」の中央粒径、すなわち、本製造方法によって生成された粒子の粒径に、サ ンプル作製中に考えられる変化を加えたものが与えられる。これらの配合物は水 溶性及び非水溶性の両方の物質から成るため、サンプル作製中の懸濁段階は粒子 の一部をある程度、溶解させ、決定される粒径が変化する。従って、このように 得られた粒径は、絶対値ではなく予想値と見なされるべきである。 カール・フィッシャ試薬滴定方法によって含水率を決定した。 送り出し用量効率は、ブリスターパックから引き出されて米国特許出願第０８ ／４８７，１８４号に記載されているような吸入器の口金から流出する粉末の割 合の値のことである。送り出し用量効率は、粉末パックと装置の組み合わせに対 する効率の値である。装置の口金に真空装置を接続して試験を行った。真空装置 は、体積及び流量（３０リットル／分で合計１．２リットル）の点で人の吸気と 同様に設定した。評価すべき配合物を０．５〜１０ｍｇ含有するブリスターパッ ク（以下の例では粉末５ｍｇを使用した）を、試験固定装置内に保持された装置 に装てんした。装置から空気を汲み出して作動させ、真空「吸気」を開始した。 このため、エアゾール雲が真空によって装置の室から引き出され、口金と真空源 との間に配置されたフィルタで回収された。フィルタで回収された粉末の重量を 決定した。この重量に１００を掛けてからブリスター内の充てん重量で割ること によって送り出し用量効率を計算した。高い数値は低い数値より良好な結果であ った。 ＭＭＡＤ（質量中央空力径）とは、エアゾール化した粉末の粒径の測定値のこ とである。ＭＭＡＤをアンダーソン(Andersen)多段式インパクタで決定した。多 段式インパクタでは、エアゾール化粉末（米国特許出願第０８／４８７，１８４ 号に記載されているような吸入器を使用してエアゾール化した）は空気流を介し てインパクタに流入して一連の段に当たり、そこで粒子はそれらの空力径に従っ て分離される（最小の粒子はインパクタの最も遠い位置へ進む）。各段で回収さ れた粉末の量を重力測定で決定してから、質量中問空力径を計算する。 賦形剤水溶液中へのブデソニドの懸濁 製造手順： 疎水性成分を、３種類の異なる方法のいずれかによって懸濁させた。 （１）疎水性成分を、水溶液中に直接混合した（この方法は、バッチ３２９− ５６および３２９−５８以外の表１中の実施例すべてで使用した）。 （２）界面活性剤または水混和性有機溶剤を水溶液に添加し、その後、疎水性 成分を添加した（この方法は、表１の実施例のバッチ３２９−５６および３２９ −５８で使用した）。 （３）疎水性成分と、界面活性剤および／または水混和性有機溶剤とを混合し 、その後、疎水性成分と賦形剤の水溶液とを混合した（この方法は、表２の実施 例すべてで使用した）。これは、水全体に対し約１０％で有機溶剤を溶解し、か つ／または界面活性剤を溶解しまたは懸濁させることによって行い（必要ならば 音波処理を使用）、次いでこの溶液または懸濁液と疎水性成分を、音波処理を使 用して混合した。次いで、賦形剤の水溶液（賦形剤を混合しながら水に溶解させ ることによって作製した）と、疎水性成分の濃縮懸濁液とを混合した。 懸濁液の混合を継続し、その後、噴霧乾燥中も継続した。懸濁液を噴霧乾燥し た。次いで粉末を、スクリーン（３５メッシュのスクリーンを使用した）に通し た。この最後の段階は常に必要とされるわけではないが、粉末がスクリーンを通 過することによって、ブリスター間の送り出し用量効率のばらつきがしばしば減 少することが見出された。 懸濁液を作製するための多数の様々な混合技術が使用されており、また使用す ることができるが、湿潤剤（界面活性剤または有機溶剤）を利用しないときに特 に有用であることが見出された一方法とは、混合容器内に粉末のすべてを計りと り、液体媒体の半分を添加し、真空中でその混合物を脱気し、次いで粉末と液体 媒体を、真空中でマグネチック・スターラにより混合することである。次の段階 は、真空を維持しながら得られた懸濁液を音波処理し、ゆっくりと真空を解除し て液体媒体の残りを添加し（そうしながら容器の壁をすすぎ流す）、再び真空に して懸濁液を脱気し、再び撹拌し、次いで再び音波処理し（すべて真空中で）、 次いでゆっくりと真空を解除して懸濁液の混合を継続し、その後の噴霧乾燥中も 混合を継続することであるが、この懸濁液には空気が入り込まないように注意す る。これにより、混合容器の壁への泡の生成や薬剤物質の堆積が減少する。 以下の表１および表２は、噴霧乾燥器の噴霧化空気圧力および出口空気温度、 実施例の製剤の量的組成、粒子形態の説明、含水率、粒径、および得られた粉末 の送り出し用量効率またはＭＭＡＤを示す。粉末が３５メッシュ・スクリーンを 通過した場合、送り出し用量効率の結果は「スクリーニング済み」という用語に よって示す。 前述の発明を、理解の明確さを目的として、図および実施例を介して若干詳細 に述べてきたが、添付した請求項の範囲内で、一定の変更および修正を行うこと ができることが明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．乾燥粉末組成物を作製する方法において、 親水性成分の水溶液を作製する段階と、 水溶液に疎水性成分を懸濁して懸濁液を形成する段階と、 懸濁液を噴霧乾燥し、親水性および疎水性成分の混合物を含む粒子を形成する 段階と を含む方法。 ２．疎水性成分が、水に対して５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する請求項１に 記載の方法。 ３．親水性成分が１ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍｌを超える範囲内の濃度を有 し、疎水性成分が１０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度に懸濁された請求項２に記載の方法 。 ４．疎水性成分が疎水性薬剤を含む請求項１に記載の方法。 ５．疎水性薬剤が、ブデソニド、テストステロン、プロゲステロン、エストロ ゲン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキ サメタゾン、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコル チゾンからなる群から選択されたステロイドである請求項４に記載の方法。 ６．疎水性薬剤が、ペプチド、レチノイド、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミ ンＫ、これらビタミンの前駆体および誘導体、プロスタグランジン、ロイコトリ エン、テトラヒドロカンナビノール、肺の界面活性物質である脂質、抗酸化剤、 疎水性抗生物質、または化学療法薬剤を含む請求項４に記載の方法。 ７．親水性成分が、疎水性薬剤用の賦形剤を含む請求項１に記載の方法。 ８．親水性賦形剤が、ラクトース、クエン酸ナトリウム、マンニトール、ポビ ドン、ペクチン、クエン酸、塩化ナトリウム、およびこれらの混合物からなる群 から選択された材料を含む請求項７に記載の方法。 ９．疎水性剤の懸濁液の均質性を高めるために、界面活性剤および／または水 混和性有機溶剤を添加する請求項１に記載の方法。 １０．界面活性剤が、レシチン、ポリソルベート、塩化ベンザルコニウム、ソ ルビタンエステル、およびオレイン酸からなる群から選択された材料を含む請求 項９に記載の方法。 １１．真空中で疎水性成分を水溶液中に混合し、かつ／または凝集粒子を破壊 するために、噴霧乾燥した粒子をスクリーニングすることをさらに含む請求項１ に記載の方法。 １２．乾燥粉末の１回用量を計量する段階と、 １回用量をパッケージに密封する段階と をさらに含む請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の方法。 １３．水溶液に懸濁させる前に、疎水性成分が５μｍから２０ｎｍの範囲内の 粒径を有する請求項１に記載の方法。 １４．粒径が８００ｎｍから５０ｎｍの範囲内である請求項１３に記載の方法 。 １５．請求項１ないし１４のいずれか一項により作製された乾燥粉末組成物。 １６．請求項１ないし１４のいずれか一項による乾燥粉末組成物を治療上有効 な量で有する１回用量分容器を含む、乾燥粉末組成物の単位用量。 １７．乾燥粉末組成物をエアゾル化する方法であって、 請求項１ないし１４のいずれか一項による乾燥粉末組成物のある量を準備する 段階と、 乾燥粉末組成物を流れている気流中に分散させる段階と を含む方法。