JP2000510160A

JP2000510160A - 特定の粒度を有する、口あたりのよいヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル粉末

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Publication number: JP2000510160A
Application number: JP10532362A
Authority: JP
Inventors: ダブリュ．トーベイ，スティーブン
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1996-12-23
Publication date: 2000-08-08
Also published as: IL130604A0; CA2275902A1; EP0948336A1; AU1351097A; AU726408B2; HUP0001476A3; HUP0001476A2

Abstract

(57)【要約】本発明は、ヒトに消費されるドライミックスパウダー、ソース、即硬化プディング、及び焼き製品としての配合物又は消費可能な液体への分散液用の、外皮形成されたもしくは形成されていない、又は他の表面処理が施された、特定の粒度まで粉砕された高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む冷水分散性粉末組成物に関する。この組成物は血清コレステロールレベルの低下に用いられる。この組成物の製造方法及びその投与方法も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】特定の粒度を有する、口あたりのよいヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル粉末発明の背景本発明は、血清脂質レベル、特に総血清コレステロール及びＬＤＬコレステロールレベルを低下させるために非全身系で用いられる水溶性、高粘度グレードヒドロキシプロピルメチルセルロースのドライパウダー及びドライミックス組成物に関する。食用組成物、特に医薬品におけるセルロースの使用は公知である。そのような用途におけるセルロースは制御された放出剤として機能する。しかし、そのような用途においては、必要なセルロースエーテルは組成物全体のほんの少量である。現在多くの化合物がヒトの血清コレステロールレベルを低下させるのに有効であることが知られている。しかし、全身系及び非全身系の両者を含むこれらの化合物の多くは望ましくない副作用を有し又は患者がその使用を受け入れることを困難にするある種の特徴を有している。例えば、公知の非全身系化合物は、ざらざらした、砂状の、喉を刺激する、分散困難な、そして相分離する特徴のため患者に受入れ難い。従って、ヒトの血清コレステロールレベルの低下に有効な新規非全身系化合物についての研究が重要な研究分野となっている。コレスチルアミンは、ヒトの動脈硬化に対して多くの場合に作用すると考えられている、高血中コレステロールレベル（高コレステロール血症としても知られている）の治療において有効であることが知られている重要な非全身系化合物である。コレスチルアミン（これはコレステロール低下もしくは制御特性を発揮するために通常経口投与される）は、渋く、飲み込むことが不快である。コレスチルアミンは便秘を引き起こすという副作用も有する。コレスチルアミンを含む組成物は、US-A-3,308,020、 US-A-3,383,281、US-A-3,499,960及びUS-A-3,947,272に記載されているように公知である。オオバコ、グアール、及びβ−グルカンのような実質的に水溶性の植物繊維はコレステロール低下作用を発揮することが知られているが、これらの水溶性繊維はグラム単位あたりの効率が低い。また、これらの水溶性植物繊維は腸内細菌により容易に代謝される（メタン、二酸化炭素、及び水素を非嫌気的に形成する）ため、これらの植物繊維は治療に有効な量をヒトに投与した場合にひどい腹の張り、腹部不快感を引き起こすことが知られている。さらに、オオバコ種子殼には通常蛋白含有外皮のフラグメントを含んでおり、これはアレルゲンを有している。粉砕したオオバコ種にはヒトの患者の血清コレステロールレベルを低下させる能力があることが知られている。EP-A-0362926にはオオバコ種殻を含む製品の使用がヒトの血清コレステロールレベルの低下に有効であることが記載されている。EP-A-0309029には、オオバコ及びポリオールポリエステルを含むクッキーが、血清コレステロールレベルの低下に有効であることが記載されている。 EP-A-0323666には、経口投与されるコレステロール低下組成物としてオオバコ又はポリオールポリエステルと共にコレスチルアミンを含む製品の使用が記載されている。最近、種々の形態及び組成のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）がコレステロール低下剤として開示されてきた(例えばWO-A-US92/01515及びWO -A-US92/01511)。US-A-5,281,584には同様の用途の焼き製品が記載されている。これらの文献では数平均分子量の高いＨＰＭＣが使用されているが、その組成物は本発明のものではない。従来、カルボキシメチルセルロール及びメチルセルロースのようなセルロースエーテルは、錠剤、粉末(例えばEP-B1-0119479)及び高濃度糖溶液中の懸濁液の形態の下剤として投与されてきた。これらのセルロースエーテルは本発明のＨＰＭＣとは明らかに異なっており（例えば化学構造、分子量、及び粘度）、用途が異なっている。上記のような非全身系化合物を投与するため、好適な組成物が必要である。多くの理由のため、そのような組成物はセルロースエーテルについては容易に調製できない。例えば、錠剤としたセルロースエーテルは消化管において容易に分散及び溶解しない。錠剤の外側の部分はすぐに錠剤の破壊を防ぐ一部水和されたセルロースエーテルのゲル状の水和されたコーティングを形成し、錠剤の内部の水和はかなり遅れる。従って、この錠剤はそのままのゲルがコートされたものとして排出されることが多い。従って、錠剤の形態で用いる場合、セルロースエーテルはかなり効率が低い。英国特許第1,280,150号には、セルロースエーテルを１〜20パーセントの水溶性食品、例えばスクロースと混合することにより、塊を形成することなく冷水へのセルロースエーテルの溶解を促進することが教示されている。これは、共有結合したグリオキサールを有するセルロースエーテル用の従来の公知の組成物を改良しようとするものである。グリオキサールは消化した際に有毒であるため望ましくない。下痢を起こす組成物はEP-B-0119479に記載されており、これには約25グラムの Tang（商標）オレンジ風味インスタントドリンク混合物（General Foods Corporation，White Plains，NY，USA製）に分散された２グラムの微粉砕100,000cP粘度グレードヒドロキシプロピルメチルセルロースが便秘の治療のために治療量のセルロースエーテルを与える組成物を提供することが教示されている。種々のセルロースエーテルは下剤として用いられており、これはまず濃厚な糖溶液を水中で調製し、次いでセルロースエーテルをこれに分散させている。この方法はセルロースエーテルの完全な水和及び溶解を最小にし、そして粘度の増加を最小にするために用いられている（例えば、US-A-2,701,782を参照されたい）。しかし、この懸濁液はとても粘性であり半ゼラチン状であり、粘液性の口当りを有し、かなり甘く、従って患者には気に入られていない。 Depak PhadkeらはUS-A-5,266,334において、下剤として用いるためのマルトデキストリンとメチルセルロースもしくはＨＰＭＣの、水分散性の糖を含まない粉末混合物を開示している。このセルロースエーテルは、外皮を有する物質ではなく、微粉末として混合物中に存在していると教示されている。ＨＰＭＣの粒度は 40メッシュ(400μｍ)未満、好ましくは60メッシュ(250μｍ)未満であると教示されている。 Dhirin ShahらはUS-A-4,732,917において、スクロースをコートした低分子量メチルセルロースの製造を教示しており、スクロースに対するメチルセルロースの比率は約２：１であり、この乾燥粉末は微粉砕フラワーのコンシステンシーを有している。この乾燥粉末は本発明の方法により製造されるが、ゲル化することなく水に直接分散することができず、「キャリヤ」を必要とする。高コレステロール血症の治療用に現在市場にある非全身系組成物の味の悪さの証拠は、この組成物を毎日摂取することが必要な患者の摂取率が低いことである。この低い摂取率は、公知の組成物よりも口当りがよくかつ有効な高コレステロール血症を抑制する組成物が必要であることを示している。本発明は、ＨＰＭＣの効率を向上させ、患者の摂取を促進する組成物を提供することにより、ヒトの患者の血清コレステロールレベルを低下させる方法において組成物を用いることによりこの問題を解決する。発明の概要本発明は、還元乾燥混合物、ソース、即硬化プディング及び焼き製品において消費されるための又は消費可能な液体に分散するための、外皮を有するもしくは有さない又は他の表面処理が施された、特定の粒度分布まで粉砕された高分子量（ＨＭＷ）ＨＰＭＣを非全身系に用いるための冷水分散性、乾燥粉末組成物に関する。この組成物は哺乳類、特にヒトの血清コレステロールレベルを低下させるために用いられる。この組成物の製造方法及びその投与形態も提供される。本発明の冷水分散性、乾燥混合物粉末ヒドロキシプロピルメチルセルロース組成物は、 (a) 約600μｍより大きいヒドロキシプロピルメチルセルロースの粒子が５パーセント以下である上限と、約180μｍより小さいヒドロキシプロピルメチルセルロースの粒子が50パーセント以下である下限を有する粒度分布、及び (b) 約10,000cP〜2,000,000cPの20℃における２重量パーセント水溶液の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。本発明の好ましい態様は、外皮形成剤、例えばスクロース、マルトデキストリン又は他の適当な外皮形成剤により上記ヒドロキシプロピルメチルセルロースに外皮を形成することを含む。本発明の組成物は、非反芻哺乳類、特にヒトの血清コレステロールの低下に用いることができ、これは外皮を形成したもしくは形成していない上記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを１回の投与あたり約１〜約８ｇ投与することを含む。水溶性高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性分散液の製造方法は冷水中で穏やかに攪拌することのみを必要とし、 (a) 高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを粉砕、破砕、もしくはふるい分けし、約180μｍより小さい粒子が50％未満でありかつ約600μｍより大きい粒子が５％未満である粒度分布を得ること (b) 所望によりこの高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを天然糖もしくはマルトデキストリンの外皮形成剤により、約0.5:１〜約２：１の外皮形成剤：高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースの比率で外皮形成を行い、次いでこの外皮形成されたヒドロキシプロピルメチルセルロースを粉砕しもしくは16メッシュスクリーンを通してふるい分けすること、及び (c) 所望により風味剤を加えること、及び (d) 所望により防腐剤、緩衝剤、着色剤、凝結防止剤、抗酸化剤、不透明剤、ビタミン、ミネラル、及び硬化剤からなる群より選ばれる１種以上の添加剤を加えることを含む。発明の詳細な説明本発明の組成物は、熱水分散液（すなわちＨＰＭＣの加熱ゲル化温度以上）にたよることなく、水和度の高い、事前に分散した形態の高分子量（ＨＭＷ）ＨＰＭＣを提供する。本発明の組成物において、ＨＰＭＣは約２〜約30gのヒトにより毎日消費される量存在する。本明細書において用いる用語を以下に定義する。「ＨＰＭＣ」とは、数平均分子量が約80,000ダルトン(10,000cP粘度グレード）より高いヒドロキシプロピルメチルセルロースを意味する。本発明のＨＰＭＣエーテルについての「高分子量」とは、数平均分子量が約80 ,000ダルトンより高いＨＰＭＣエーテルを意味する。数平均分子量が約150,000 ダルトンより高いＨＰＭＣエーテルは超高分子量（ＵＨＭＷ）を有するとされる。本発明において用いるＨＰＭＣは、好ましくは約100,000ダルトンより高い、より好ましくは約140,000ダルトンより高い、最も好ましくは約150,000ダルトンより高い数平均分子量を有する。このＨＰＭＣエーテルは400,000ダルトン以下の数平均分子量の上限を有する。本発明において用いられるタイプのＨＰＭＣは約19〜約24パーセントのメトキシ置換度及び約４〜約12パーセントのヒドロキシプロポキシ置換度を有する。数平均分子量を粘度グレードに換算するため、以下の表を示す。本発明のＨＰＭＣは高粘度グレードもしくは高粘度を有するものである。「高粘度グレード」もしくは「高粘度」とは、２重量パーセント水溶液で20℃における粘度が約10,000センチポイズ(cP)(10,000mPas)を示し、最大2,000,000(2,000, 000mPas)の粘度を有するセルロースエーテルを意味する。この粘度は通常従来の方法、例えば特定の温度においてUbbelohdeキャピラリー粘度チューブ内で所望の濃度においてポリマーの水溶液の粘度を測定することによりもとめられる。本発明のセルロースエーテルは、20℃で２重量パーセント水溶液において、約10,0 00cP(10,000mPas)以上、好ましくは約25,000cP(25,000mPas)以上、約2,000,000c P(2,000,000mPas)以下の粘度を示す。より好ましくは、本発明のセルロースエーテルは、20℃で２重量パーセント水溶液において、約50,000cP〜約800,000cP、最も好ましくは約100,000cP〜約500,000cP(500,000mPas)の粘度を示す。これとは逆に、「低粘度グレード」とは、２重量パーセント水溶液において、20℃で約 10,000cP(10,000mPas)以下の粘度を示すセルロースエーテルを意味する。本発明において、ＨＰＭＣ組成物の粉砕及びふるい分けは、この組成物を50℃ 以上に加熱することなく特定の粒度分布を達成することのできるあらゆる装置で行ってよい。ＨＰＭＣ毛羽を形成するため、直径0.4mmの穴を有するスクリーンを備えたAlpineブランドファンビーターを用いて満足な結果が得られる。ウィングビーター、ピン、ハンマー及びナイフミルを含む種々の他の機械衝撃ミルを用いても同様の結果を得ることができる。粒状誘導体を形成するため、適当なスクリーンを備えたFitzブランドミルに乾燥し外皮形成したＨＰＭＣを通して粉砕して所望の粒度分布を得ることができる。本発明のＨＰＭＣを所望の粒度分布まで粉砕及び／又はふるい分けする場合、こうして形成されたＨＰＭＣを医薬活性成分とよぶ。この医薬活性成分は特定の粒度分布を有する白色の毛羽固体であり、以後「毛羽」又は「医薬活性成分」とよぶ。この毛羽を外皮形成剤で改質してＨＰＭＣの組成物が外皮形成成分を有するようにし、粉砕及び／又はふるい分けによって特定の粒度分布を達成する場合、これを「粒状誘導体」とよぶ。この毛羽もしくは粒状誘導体を他の成分と混合して最終投与形態を得る場合、これを「配合製品」とよぶ。あらゆる形態（すなわち毛羽、粒状誘導体及び配合製品）を意図する場合、「組成物」とよぶ。配合製品（特に飲用製品）において口当りをよくするため、ＨＰＭＣ毛羽の粒度が重要である。望ましい毛羽粒度分布の上限は、約600μｍ(0.6mm、30メッシュスクリーン)より大きいＨＰＭＣ粒子が５パーセント以下、好ましくは約２パーセント未満である。これより大きな粒子は配合製品の液体形態において砂のような感触を引き起こす。毛羽粒度分布の下限は約180μｍ(0.18mm、80メッシュスクリーン)より小さいＨＰＭＣ粒子が50パーセント以下、好ましくは約40パーセント以下、より好ましくは約30パーセント以下である。小さな粒子は、配合製品を水又は他の液体に分散させた場合に泡、エアポケット、スラブの形成、及び急速な粘度上昇を引き起こす。上記メッシュサイズはＵＳふるいサイズ、ASTM E-1 1-61である。 UHMW HPMCを従来の微粉末(100,000cP粘度グレード、80％が80メッシュスクリーンを通過する)に粉砕し、焼き製品に混入させる場合（例えば５ｇのＨＰＭＣを含む25〜30gのクッキー）、このクッキーは噛んだ場合にチューインガム状に変化する。この結果は本発明用の配合製品には許容されない。しかし、この同じＨＰＭＣをAlpineミルにおいて0.4mmスクリーンを通して粉砕すると、毛羽が得られる。この毛羽は従来の粉末よりも表面積が小さい。この毛羽をクッキーに混入させると（例えば５ｇのＨＰＭＣ毛羽を含む25〜30 gのクッキー）、このクッキーは噛むことができ、粘つかず飲み込むことができる。従って口当りが大きく向上する。 UHMW HPMCを従来の微粉末(100,000cP粘度グレード、80％が80メッシュスクリーンを通過する、2.5〜５g)に粉砕し、28gの粉末オレンジ風味ドリンクミックスに分散させる場合、得られる配合物を250mLの冷水（０〜20℃）に混合すると、2 .5gのレベルで分散するのみであり、５ｇのレベルでは塊となる。対照的に、同じ粘度グレードのＨＰＭＣ毛羽(2.5〜５ｇ)を28gの粉末オレンジ風味ドリンクミックスに分散させると、配合製品は250mLの冷水に混合した際に両方の濃度において容易に分散する。本発明の組成物は、冷水（０〜20℃）に容易に分散しかつ高血清コレステロールレベルの治療に経口投与するための１回の投与あたり約１〜８ｇ、好ましくは約２〜５ｇのＨＰＭＣを含む口当りのよい経口投与薬の製造に適した形態のＨＰＭＣを提供する。水に分散されるこの多量のＨＰＭＣはとても驚くべきことであり、口当りのよさを維持しつつ従来可能であると従来考えられていたよりもかなり多い。毛羽形態のＨＰＭＣは、飲食可能な投与形態で又はＨＰＭＣの熱水／熱い液体分散液を必要とすることなく、高水和のかつ事前に分散された形態のＨＰＭＣを胃に輸送することのできる利点を有する。ここで「飲食可能」とは、総重量約25 〜35gの焼き製品中に約５ｇのＨＰＭＣを含むクッキーもしくはビスケットにＨＰＭＣを混入することを包含する。この飲食可能とは、噛み、約８オンス（225g ）の水もしくは他の液体の摂取を伴う。また「熱水」もしくは「熱い液体」分散液は、約85℃以上の温度において水もしくは他の液体（例えばレモネード、ココア、及びホットチョコレート）に分散される。この温度は本発明のＨＰＭＣの加熱ゲル化温度範囲（50〜70 ℃）よりも高い。毛羽形態のＨＰＭＣは１回の投与あたり約１ｇ以上、特に３ｇ以上、さらには５ｇ以上の量でＨＰＭＣを投与可能にする。このＨＰＭＣの量は十分な口当りを維持しつつ患者に投与することは従来困難であった。ＨＰＭＣ毛羽の粒度が大きいが、水性液体に分散した際に砂状にならないことは予想外のことであった。この毛羽形態が経口投与のためにＨＰＭＣを事前に水和するという事実は、この乾燥毛羽を含む組成物が脂肪及びコレステロールを含まなくても、非全身系コレステロール治療組成物においてとても重要である。従って本発明の組成物及び配合製品は従来知られているものよりも有利である。所望により、ＨＰＭＣ毛羽を外皮形成成分でコートし、粒状誘導体を形成してもよい。この外皮形成剤は天然糖、例えばスクロース、グルコース、フルクトース、コーンシロップ固体等であってよく、スクロースが好ましい。天然糖である場合、ＨＰＭＣに対する外皮形成成分の量は約0.25：１〜約４：１(w/w)、好ましくは約0.5：１〜約３：１(w/w)、より好ましくは約0.75：１〜約２：１(w/w) 、最も好ましくは約１：１(w/w)である。外皮形成剤は低分子量糖ポリマー及び糖誘導体並びにその混合物、例えばマルトデキストリン、ソルビトール等より選ぶこともできる。外皮形成成分に対するＨＰＭＣ毛羽の好ましい比率は約１：１（w/w）である。驚くべきことに、得られる粒子を大きな粒度分布に粉砕し、優れた特性を保持することができる。乾燥粉末の取り扱いはとても容易であり、粉砕後には外皮形成されていないＨＰＭＣはほとんどみられない。粒状誘導体(1:1w/w UHMW HPMC:スクロース)を製造し、1 6メッシュスクリーンを通して40％以上の粒子が18メッシュと2.5メッシュの間にあるようにし、他の30％が25〜40メッシュの間にあり、そして約10％を60メッシュ以下とした場合、の粒状誘導体は顕著な特性を示す。この粒状誘導体(例えば５〜10g)は６〜８オンスの冷たいフルーツジュースもしくは水に、他の助剤を用いることなく直接分散し、滑らかな、粘度増加の遅い、砂状ではない分散液を与える。粒状誘導体ＨＰＭＣは他の乾燥ミックス粉末と容易に混合し、配合製品を製造することができる。例えば、通常のフレーバーが配合製品に存在する。加えられるフレーバーの例は、粉末フルーツドリンク、粉末ホットドリンクミックス、例えばココアミックス、粉末レモネードミックス等である。そのような乾燥ミックス粉末はこの分野において公知であり、上記の文献に記載されている。これらの加えて、食品、飲料、医薬において通常用いられている１種以上の他の添加剤、例えば防腐剤、緩衝剤、着色剤、凝結防止剤、抗酸化剤、不透明化剤、ビタミン及びミネラル、並びに硬化剤を用いてよい。本発明の高粘度グレード、水溶性セルロースエーテルは飲食可能であることが知られている不活性な、非イオン性セルロースエーテルである。食用組成物に用いられる高粘度グレードセルロースエーテルは、米国薬局方（ＵＳＰ）の仕様に適合し、(1)非反芻動物の大腸における細菌醗酵に対する抵抗性を有し、従ってこの醗酵から生ずるガス発生を起こさない、(2)消化管にみられる酵素による攻撃に対して実質的に不活性であり、(3)ある種の植物繊維の特徴であるアレルギー反応を起こさない、及び(4)微量元素吸収をほとんど阻害しない、という特徴を有する。本発明のUHMW HPMWは、１回の投与あたりのＨＰＭＣの量、本発明の特定のＨＰＭＣの高い分子量及び粘度、及び用いるＨＰＭＣの粒度分布の点において、EP -B-0119479に記載されている下剤のような上記文献に記載されているセルロースエーテルとは異なっている。本発明において用いられるセルロースエーテルは、多くの公知の方法にいずれによっても製造される。その方法の例は、US-A-3,342,805、US-A-3,388,082、US -A-3,709,876、US-A-4,477,657、US-A-4,410,693、及びUS-A-4,820,813に示されている。通常、特定のセルロースエーテルはセルロースに水酸化ナトリウムを添加することによるアルカリセルロースの形成によって製造される。ついでこのアルカリセルロースは適当なアルキル化剤と反応される。その後、このセルロースエーテルは精製され、乾燥され、そして粉砕される。US-A-4,820,813は、高速空気衝撃ミル(例えばAlpine mill)におけるような穏やかな機械衝撃の条件において粉砕される高分子量セルロースエーテルの製造を教示している。この穏やかな衝撃法は粒度を低下させるための切断手段であり、分子量を保持し、従って粘度を保持する。粘度測定方法は、高分子量セルロースエーテルの溶液希釈されるため、得られる値に影響を与える。従って粘度の値は方法によって異なる。例えば、ＨＰＭＣの溶液の粘度を回転粘度計によりとても遅い速度で測定する場合、粘度の値は106,000cP(0.5rpm、1sec^-1shear)であり、粘度をUSP法（１％溶液の粘度をUbbelohdeキャピラリー粘度計を用いて測定し、２％の濃度に推定する）により測定すると、その粘度値は420,000cPであった。他の実験から、2.0mmボアスクリーンを用いてAlpineミルで粉砕したＨＰＭＣが砂の味及び／又は口当たりを示す水分散液を与えることが知られている。従って、不適当な粒度は本発明に適さないＨＰＭＣを与えることになる。通常、2.0mmボアスクリーンのAlpineミルで粉砕したＨＰＭＣは適当な医薬活性な成分もしくは毛羽を形成しない。その理由は、この生成物の粒度分布が600μｍ(30メッシュ)より大きい毛羽粒子を多く（≧５％）含み、この毛羽粒子は、この毛羽を含む配合製品より形成される液体懸濁液に砂状の感触を与えるからである。従ってこの生成物は口当たりが悪い。この毛羽粒子はまた大きすぎ、乾燥粉末混合物から分離するため、乾燥製品乾燥粉末混合物を均質にすることができない。同様に、当該分野において知られている微粉末まで粉砕した（≧10,000cP粘度グレード）は本発明用の医薬活性成分としては不十分である。そのような従来のボールミルしたＨＰＭＣ粒子は平均粒度が180μｍ(80メッシュ)未満である。そのような粉末はこれより製造した懸濁液に空気をもたらし、発泡を起こす。このＨＰＭＣ粉末粒子は凝集し、塊を形成する。また、表面積が大きく溶解が速いため懸濁液中で水和しない粒子から急速な粘度増加を起こす。この急速な（３分未満）粘度増加は懸濁液をゲル化し、消費に適さなく、かつ口当たりが悪くなる。本発明に用いられるセルロースエーテルは水溶性容易でなければならない。ここで「水溶性容易」とは、本発明の粉末もしくは粉砕セルロースエーテル２ｇが約０℃〜100℃の温度において100gの水に攪拌した際に、水和して、20℃の温度まで高めても実質的に透明な溶液もしくは分散液を与えることを意味する。本発明の配合製品の独特な特徴は、ＨＰＭＣの加熱ゲル化以下の温度（50〜70 ℃）において冷水に直接分散できることである。本発明の配合製品の他の独特の特徴は、冷水もしくは他の水系に直接分散し、スプーンで簡単に攪拌するのみによってヒトの消費用の口当たりのよい製品を得ることができることである。ここに規定の毛羽及び／又は粒状誘導体の粒度分布のため、ＨＰＭＣ医薬活性成分の口当たりのよい、ゼラチン状でない分散液を得るために熱い液体や高剪断装置を必要としない。比較のため、ヒトに２〜３ｇのUHMW HPMCを投与して、約15gの糖を含まない熱いチョコレートドリンクミックスにＨＰＭＣを混合し、次いでこの配合製品を25 0mLの熱い（80℃）水に攪拌して熱い飲料を形成した。実際、この飲料製造法は滑らかに進行する。水温はＨＰＭＣの50〜70℃の加熱ゲル化温度より高く、従ってＨＰＭＣは水和もしくは溶解することなく熱い液体に簡単に分散する。しかし、この飲料が冷却すると、ＨＰＭＣの水和及び溶解が開始する。時間がたつと、この飲料はヒトの我慢の限界温度（すなわち約50℃）の上限に冷却し、ＨＰＭＣはこの飲料中でゲル化し、粘着物質になり、これは吐き気をもよおす。本発明のＨＰＭＣを含む配合製品は、毛羽もしくは粒状誘導体を他の乾燥粉末配合剤と、適当な乾燥粉末混合装置（例えばリボン、ダブルコーン、Lodige等）を用いて穏やかに混合することにより又は通常の台所器具を用いてもしくは手で攪拌することにより製造される。フレーバーを望まない限り、本発明の配合製品には脂肪やオイルは添加せず、又は必要ない。 Alpineミルで0.4mmのスクリーンを通して粉砕することにより得られるような粗いＨＰＭＣを用いることにより、従来の微細な粉末形態のMethocel(商標)(The Dow Chemical Companyの商標)セルロースエーテルによるよりも遅いＨＰＭＣの溶解速度が得られる。上記のように、外皮形成剤、例えばスクロースもしくはマルトデキストリンを用いなくても、公的な分散が達成される。以下のスキームは本発明の組成物の製造法を説明する。加工スキーム本発明の組成物、特にUHMW HPMCを含む実施例３に記載の粒状誘導体は水及び水性液体へのきわめて容易な分散性及び優れた感覚刺激反応性を与え、十分な水和及び分散を達成するに必要な攪拌時間を最小にする。さらに、本発明の組成物は過剰な粘度増加が起こる時間を長くする。これはより多くの投与量（例えば5. 0g）のUHMW HPMCを望む場合もしくは必要な場合に特に重要である。本発明の組成物は種々の水性液体、例えばフルーツジュース、水性ネクター及び抽出物（例えばリンゴ、オレンジ及びアプリコット）に容易に分散する。この組成物は，水もしくはミルクによって還元しようとする他の配合乾燥ミックス粉末（例えばTangブランドオレンジドリンクミックス、SlimFast及びHorlicks）とよく混合する。この組成物はアップルソース、即硬化ドライプディングミックス及びタピオカ、焼き製品ドライミックス（例えばクッキー及びマフィン）、グラノーラバー組成物等にも容易に分散する。 Schultaの特許(US-A-4,820,813)はUHMW HPMCの低衝撃粉砕を含む微粉末UHMW H PMCの１つの製造方法を開示している。この方法は本発明の毛羽の製造に用いることができるが、彼はそれを行わなかった。このＨＰＭＣの粒度分布は80メッシュ以下であった。彼の目的は高い粘度を維持しつつ公知のメチルセルロース製品に似せるためとても微細な粒度を得ることであった。 UHMW HPMCを有する本発明の組成物は血清コレステロールを低下させるために用いることができる。この結果を達成するため、活性成分(UHMW HPMC)は配合製品中、１投与あたり約１〜８ｇ、好ましくは約2.5〜５ｇのレベルで存在すべきである。１日あたりの総投与数は患者に対して望む低下レベルによって異なる。通常、約１〜８ｇを含むものを約２〜３回投与される。こうして１日あたり約２〜約25gが投与される。理論付けようとするものではないが、本発明のＨＰＭＣ組成物の有利な特性及びその使用により得られる結果は、特にUHMW HPMCについての粒度分布及び大きな分子量、すなわちその分子量、粘度グレード及び分散性によるものである。達成すべきＨＰＭＣの粒度分布及び分子量の要件を可能にするあらゆる方法が本発明の範囲内にある。本発明を、単なる例示である以下の実施例の記載によりさらに明確にする。実施例１ Alpineミル上の0.4mmボアスクリーンを通して粉砕したUHMW HPMC毛羽2.5gを10 オンスのプラスチックカップ内で２レベルテーブルスプーン(30.8g)のTangブランドドライパウダーオレンジドリンクミックスと混合した。この混合はスプーンで単に攪拌することにより行った。オレンジ色の乾燥粉末の形態の均質な粒子／粒子分散体が得られた。この乾燥粉末混合物に８オンス(224g)の冷水（約15℃）を一度に入れ、懸濁液を約１分間スプーンで攪拌した。この攪拌の最後において、冷たく、滑らかな、口当りのよい、果肉テキスチャーのオレンジドリンク組成物が得られた。形成した分散液の粘度をテストするために時折攪拌しながら、30秒間隔で６分間にわたりこのオレンジドリンクの一部を消費した。このオレンジドリンクは味がよく、口当りがよく、受け入れがたい、中心が乾燥した塊等が存在しなかった。液体組成物の形態の2.5gのUHMW HPMCを含む組成物は、UHMW HPMCの加熱ゲル化点以上に加熱することなく達成される。実施例２実施例１と同様にして粉砕したUHMW HPMC毛羽5.1gを10オンスのプラスチックカップ内で２レベルテーブルスプーン(28.6g)のTangブランドドライパウダーオレンジドリンクミックスと混合した。この混合はスプーンで単に攪拌することにより行った。オレンジ色の乾燥粉末の形態の均質な粒子／粒子分散体が得られた。この乾燥粉末混合物に225gの冷水（約13℃）をスプーンで攪拌しながら一度に入れた。30秒攪拌後、アプリコットネクターのテキスチャーを有する均質な懸濁液が得られた。この懸濁液は口当りがよく、乾燥粒子は存在しなかった。連続して攪拌しながら、水添加約60秒後にも口当りのよいオレンジドリンクミックスが存在していた。90秒すると、この懸濁液は増粘した。120秒において、粘度はさらに高まった。180秒において、軟らかい、スプーンですくうことのできる、ジャムのテキスチャーを有するゲルが形成し始めた。この段階で消費することを望む場合、オレンジフレーバーをアップルフレーバーと置換する。ＨＰＭＣの加熱ゲル化点以上に液体を加熱することなく、完全に懸濁した液体形態の5.1gのUHMW HPMCを有する組成物が達成される。実施例３１重量部の水中の１重量部のスクロースの熱い（50℃以上）水溶液と１重量部のUHMW HPMC毛羽を湿潤粉砕することにより、スクロースで外皮形成したUHMW HP MC(（スクロース：UHMW HPMC１：１w/w)粒状誘導体を製造した。湿った塊を得た。この材料を約120℃において一定の重量まで乾燥した。次いで得られた乾燥粒子を粉砕し、約95％以上が1.0mm(USスタンダードNo.18)スクリーンを通過するようふるい分けを行った。この乾燥粒状誘導体が含む残留水分は１％w/w未満であった。この乾燥粒子に存在するUHMW HPMC毛羽は50重量％であった。この乾燥粒子の沈降した塊密度は約0.43g/ccであった。この乾燥粒状誘導体は見た目に魅力的であり、さらさらしており、ダストが少なく、優れた粉末流動性及びスプーンですくうことのできる特性を示す。このスクロースで外皮形成したUHMW HPMC毛羽の粒状誘導体を約５〜10gの量で種々の配合製品の製造に用いた。例えば、この乾燥粒状誘導体は、液体ジュース及び飲料、例えばフルーツジュース、水性ネクター及び抽出物（例えばアップル、オレンジ、及びアプリコット）に直接容易に分散させることができる。これは配合ドライミックスパウダー（例えば水もしくはミルクで還元しようとするTangブランドオレンジドリンクミックス、SlimFast及びHorlicks）と混合し、種々の焼き製品、即席硬化プディングミックス、焼き製品ドライミックス（例えばクッキー及びマフィン）及びグラノーラバー組成物等に直接添加して容易に使用することができる。実施例４外皮形成剤としてスクロースの代わりにマルトデキストリンを用いて、実施例３の外皮形成法を繰り返した。糖を含まない粒状誘導体を得た。これは配合製品として又は配合製品を形成するため他の乾燥粉末との混合物において適している。実施例５サンプルＡ 2.0mmスクリーンを通して粉砕したUHMW HPMC(粘度グレード400,000cP)を30.8g のTangブランドオレンジドリンクミックスと混合した。この配合製品15.5gを９オンスのプラスチックカップに入れ、プラスチックスプーンで混合した。混合は困難であり、均一なドライミックスを得ることはできなかった。この繊維状のUH MW HPMCは互いに絡みついて、白色の苔様に凝集する。このドライミックスにスプーンで攪拌しながら８オンスの冷水を１度に加えた。マトリックス中及び液体の上部にに多くの泡が形成した。１分間攪拌を続けた。カップ及びスプーンの側面に多くのスラブが現れた。約２tbspの混合物の口当りは砂状であった。湿っているが水和が不完全なUHMW HPMCの粒子が明らかであった。サンプルＢ実施例１に記載のような、0.4mmのスクリーンを通して粉砕したUHMW HPMC(粘度グレード400,000cP)2.50gを25.2gのTangブランドオレンジドリンクミックスと混合し、９オンスのプラスチックカップに入れ、プラスチックスプーンで混合した。この粉末の混合はスプーンを用いて容易であった。スプーンで混合するとUH MW HPMCの凝集体が絡み合い、Tangブランドオレンジドリンクミックスに分散した。得られる均質な配合製品に８オンスの冷水（約10℃）を１度に加え、この混合物をスプーンで攪拌した。１分間混合後、この液体はいくらか泡を示し、グラスの側面に液滴として２、３のスラブが形成したが、口内ではざらつきはなかった。粘度増加はゆっくりであり、このドリンク内に懸濁されたUHMW HPMCのパルプ状の粒子が存在した。この混合物は、粘度増加が進む少なくとも５分前まで許容されるものであった。サンプルＣ従来の微粉砕ＨＰＭＣ（粘度グレード80,000cP、80メッシュ未満80％以上）2. 5gを９オンスのプラスチックカップ内で25.2gのTangブランドオレンジドリンクミックスとスプーンで混合した。得られた均質な粉末ミックス（配合製品）に８オンスの冷水（約10℃）を１度に加え、この混合物をスプーンで攪拌した。１分間混合後、この液体には多くの泡が存在していた。味覚テストにより、１分においては口内ではざらつきはなく、粘度増加はとても速かった。３分未満でこの混合物は粘稠になり、飲むことができなかった。サンプルＤスクロースで外皮形成された(１：１w/w)UHMW HPMC毛羽(粘度グレード420,000 cP)5.2g（１６メッシュスクリーンを通して粉砕しておいたもの）を９オンスのプラスチックカップ内で25.2gのTangブランドオレンジドリンクミックスとスプーンで混合した。この２つの粉末はプラスチックスプーンにより容易に混合した。得られた粉末ミックスは、オレンジ色の背景に対して明らかな、大きな白色の粒子が存在しており、均質に見えた。この配合製品に８オンスの冷水（約10℃）を１度に加え、この混合物をスプーンで攪拌した。泡及びスラブは形成しなかった。この懸濁液は懸濁したパルプを有するTang状であった。１分において、口当りはTang中のパルプの特徴であった。３分後、この懸濁液は粘度増加がとても遅かった。５分後、この懸濁液は粘稠ではなく、懸濁したパルプ状の粒子はとても軟らかかった。７分において、口当りに差はみられなかった。12分において、パルプ状粒子はどろどろになり、粘度が増加した。サンプルＥスクロースで外皮形成された(１：１w/w)UHMW HPMC毛羽(粘度グレード420,000 cP)5.1g（１６メッシュスクリーンを通して粉砕しておいたもの）を９オンスのプラスチックカップに入れ、他の成分は入れなかった。この粉末に８オンスの冷水（約10℃）を１度に加え、この混合物をスプーンで攪拌した。泡及びスラブは形成しなかった。１分において、この懸濁液は水中の透明なゲル粒子からなっていた。泡及び不透明なゲル粒子（フィッシュアイ）は存在しなかった。この安定な、流動容易な水性分散液は10分間持続した。13分でこの分散液は粘液質のコンシステンシーを有していた。25分において、軟らかい流動性のゲルが形成した。サンプルＦ 5.0gの外皮形成されたUHMW HPMC粒状誘導体を水に注ぐことによってサンプルＥを実行すると、サンプルＥと同様の結果が得られた。これは、配合製品としての１：１スクロースで外皮形成されたUHMW HPMC粒状誘導体の融通性を示している。実施例６実施例５、サンプルＥ及びＦの外皮形成されたUHMW HPMC粒状誘導体を用いた場合、この組成物は最終配合製品にさらに混入させるものとして及びそれ自身最終配合製品として適していることが見出された。粒状誘導体もしくは配合製品が冷水（０〜20℃）又は温水もしくは加熱した飲料（40〜50℃）にスプーンで簡単に攪拌することによって分散することが重要である。この条件において、粘度増加は遅く、砂状化は避けられた。この粒状誘導体の粒子は大きい。この粒状誘導体の粒度分布は、40メッシュ(420μｍ)より大きいが16メッシュ(1200μｍ)より小さいものが約75％であり、80メッシュ(180μｍ)より小さいものが約10％未満であった。この外皮形成されたUHMW HPMC誘導体を水に分散させると、これは急速にゲルを形成し、軟らかなパルプ粒子の口当りを有していた。このゲルの懸濁液は少なくとも４分間許容される粘度を保持していた（2.5g UHMW HPMCに相当、８オンス分散液）。実施例７スクロース外皮形成した(１：１w/w)UHMW HPMC(粘度グレード420,000、実施例６のもの)5.9gを４オンスの冷たい(10℃)アップルソースに１度に攪拌した。粒状誘導体の口当りのよい懸濁液が得られた。この懸濁液の粘度、味、及びテキスチャーは少なくとも15分間安定であった。実施例８ UHMW HPMC毛羽（粘度グレード420,000cP、実施例１に記載のように粉砕したもの）5.0gを10オンスのカップ内で10.0gのJELL-Oブランドの糖を含まないインスタントチョコレートドライパウダープディングミックスと混合した。得られた配合製品は均質な乾燥した褐色の粉末ミックスであった。この粉末ミックスに６オンス(178g)の冷たい(12℃)２％バターファットミルクを１度に加えた。この混合物を２分間スプーンで攪拌した。粘稠な、滑らかなプディングが得られ、これは優れた口当り及びフレーバーを示した。本発明の他の態様は本明細書及びここに記載の本発明のプラクティスより明らかであろう。この明細書及び実施例は単なる例示であり、本発明の範囲及び精神は以下の請求の範囲により示される。

【手続補正書】【提出日】平成１１年９月１４日（１９９９．９．１４）【補正内容】請求の範囲 1. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが (a) 約600μｍより大きいヒドロキシプロピルメチルセルロースの粒子が５パーセント以下である上限と、約180μｍより小さいヒドロキシプロピルメチルセルロースの粒子が50パーセント以下である下限を有する粒度分布、及び (b) 20℃において２重量パーセント水溶液で約10,000〜2,000,000cPの粘度を有する、外皮形成剤により外皮形成された、冷水分散性、ドライミックスパウダーヒドロキシプロピルメチルセルロース組成物。 2. 粒度分布の上限が、約600μｍより大きいヒドロキシプロピルメチルセルロースの粒子が約２重量パーセント未満である、請求項１記載の組成物。 3. 粒度分布の下限が、約180μｍより小さいヒドロキシプロピルメチルセルロースの粒子が約40重量パーセント未満である、請求項１記載の組成物。 4. 粒度分布の下限が、約180μｍより小さいヒドロキシプロピルメチルセルロースの粒子が約30重量パーセント未満である、請求項１又は３記載の組成物。 5. ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が約25,000〜約2,000,000cP である、請求項１記載の組成物。 6. ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が約50,000〜約800,000cPである、請求項１又は５記載の組成物。 7. ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が約200,000〜約500,000cPである、請求項１又は５記載の組成物。 8. 風味剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。 9. 防腐剤、緩衝剤、着色剤、凝結防止剤、抗酸化剤、不透明化剤、ビタミン、ミネラル、及び硬化剤からなる群より選ばれる添加剤を１種以上さらに含む、請求項１記載の組成物。 10．ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する外皮形成成分の比率が約0. 5:１〜約２：１w/wである、請求項１記載の組成物。 11．外皮形成成分が天然糖である、請求項１記載の組成物。 12．天然糖がスクロースである、請求項11記載の組成物。 13．ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するスクロースの比率が約0.25 ：１〜約４：１w/wである、請求項12記載の組成物。 14．ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するスクロースの比率が約0.5 ：１〜約３：１w/wである、請求項12又は13記載の組成物。 15．ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するスクロースの比率が約0.75 ：１〜約２：１w/wである、請求項12又は13記載の組成物。 16．ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するスクロースの比率が約１：１w/wである、請求項12又は13記載の組成物。 17．外皮形成成分がマルトデキストリンである、請求項１記載の組成物。 18．ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する外皮形成成分の比率が約0. 75：１〜約２：１w/wである、請求項17記載の組成物。 19．風味剤をさらに含む、請求項12記載の組成物。 20．防腐剤、緩衝剤、着色剤、凝結防止剤、抗酸化剤、不透明化剤、ビタミン、ミネラル、及び硬化剤からなる群より選ばれる添加剤を１種以上さらに含む、請求項17記載の組成物。 21．非反芻哺乳動物に請求項１記載の組成物を１回の投与あたり約１〜約８ｇ投与することを含む、非反芻哺乳動物の血清コレステロールを低下させる方法。 22．非反芻哺乳動物に請求項12記載の組成物を１回の投与あたり約１〜約８ｇ投与することを含む、非反芻哺乳動物の血清コレステロールを低下させる方法。 23．非反芻哺乳動物に請求項19記載の組成物を１回の投与あたり約１〜約８ｇ投与することを含む、非反芻哺乳動物の血清コレステロールを低下させる方法。 24．冷水中に穏やかな攪拌のみを必要とする水溶性高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性分散液の製造方法であって、 (a) 高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを破砕、粉砕もしくはふるい分けし、約180μｍより小さい粒子が50％未満でありかつ約600μｍより大きい粒子が５％未満である粒度分布を得ること、 (b) 約0.5:１〜約２：１のヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比の外皮形成剤において、天然糖もしくはマルトデキストリンの外皮形成剤により高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを外皮形成し、次いでこの外皮形成されたヒドロキシプロピルメチルセルロースを16メッシュスクリーンに通して粉砕もしくはふるい分けすること、 (c) 所望により、風味剤を添加すること、 (d) 所望により、防腐剤、緩衝剤、着色剤、凝結防止剤、抗酸化剤、不透明化剤、ビタミン、ミネラル、及び硬化剤からなる群より選ばれる添加剤を１種以上添加することを含む方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ２３Ｌ 2/52 Ａ２３Ｌ 2/00 Ｆ

Claims

【特許請求の範囲】 1. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが (a) 約600μｍより大きいヒドロキシプロピルメチルセルロースの粒子が５パーセント以下である上限と、約180μｍより小さいヒドロキシプロピルメチルセルロースの粒子が50パーセント以下である下限を有する粒度分布、及び (b) 20℃において２重量パーセント水溶液で約10,000〜2,000,000cPの粘度を有する、冷水分散性、ドライミックスパウダーヒドロキシプロピルメチルセルロース組成物。 2. 粒度分布の上限が、約600μｍより大きいヒドロキシプロピルメチルセルロースの粒子が約２重量パーセント未満である、請求項１記載の組成物。 3. 粒度分布の下限が、約180μｍより小さいヒドロキシプロピルメチルセルロースの粒子が約40重量パーセント未満である、請求項１記載の組成物。 4. 粒度分布の下限が、約180μｍより小さいヒドロキシプロピルメチルセルロースの粒子が約30重量パーセント未満である、請求項１又は３記載の組成物。 5. ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が約25,000〜約2,000,000cP である、請求項１記載の組成物。 6. ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が約50,000〜約800,000cPである、請求項１又は５記載の組成物。 7. ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が約200,000〜約500,000cPである、請求項１又は５記載の組成物。 8. 風味剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。 9. 防腐剤、緩衝剤、着色剤、凝結防止剤、抗酸化剤、不透明化剤、ビタミン、ミネラル、及び硬化剤からなる群より選ばれる添加剤を１種以上さらに含む、請求項１記載の組成物。 10．外皮形成成分をさらに含む、請求項１記載の組成物。 11．ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する外皮形成成分の比率が約0. 5:１〜約２：１w/wである、請求項10記載の組成物。 12．外皮形成成分が天然糖である、請求項10記載の組成物。 13．天然糖がスクロースである、請求項12記載の組成物。 14．ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するスクロースの比率が約0.25 ：１〜約４：１w/wである、請求項13記載の組成物。 15．ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するスクロースの比率が約0.5: １〜約３：１w/wである、請求項13又は14記載の組成物。 16．ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するスクロースの比率が約0.75 ：１〜約２：１w/wである、請求項13又は14記載の組成物。 17．ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するスクロースの比率が約１：１w/wである、請求項13又は14記載の組成物。 18．外皮形成成分がマルトデキストリンである、請求項12記載の組成物。 19．ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する外皮形成成分の比率が約0. 75：１〜約２：１w/wである、請求項18記載の組成物。 20．風味剤をさらに含む、請求項10記載の組成物。 21．防腐剤、緩衝剤、着色剤、凝結防止剤、抗酸化剤、不透明化剤、ビタミン、ミネラル、及び硬化剤からなる群より選ばれる添加剤を１種以上さらに含む、請求項10記載の組成物。 22．非反芻哺乳動物に請求項１記載の組成物を１回の投与あたり約１〜約８ｇ投与することを含む、非反芻哺乳動物の血清コレステロールを低下させる方法。 23．非反芻哺乳動物に請求項10記載の組成物を１回の投与あたり約１〜約８ｇ投与することを含む、非反芻哺乳動物の血清コレステロールを低下させる方法。 24．非反芻哺乳動物に請求項20記載の組成物を１回の投与あたり約１〜約８ｇ投与することを含む、非反芻哺乳動物の血清コレステロールを低下させる方法。 25．冷水中に穏やかな攪拌のみを必要とする水溶性高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性分散液の製造方法であって、 (a) 高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを破砕、粉砕もしくはふるい分けし、約180μｍより小さい粒子が50％未満でありかつ約600μｍより大きい粒子が５％未満である粒度分布を得ること、 (b) 所望により、約0.5:１〜約２：１のヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比の外皮形成剤において、天然糖もしくはマルトデキストリンの外皮形成剤により高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを外皮形成し、次いでこの外皮形成されたヒドロキシプロピルメチルセルロースを16メッシュスクリーンに通して粉砕もしくはふるい分けすること、 (c) 所望により、風味剤を添加すること、 (d) 所望により、防腐剤、緩衝剤、着色剤、凝結防止剤、抗酸化剤、不透明化剤、ビタミン、ミネラル、及び硬化剤からなる群より選ばれる添加剤を１種以上添加することを含む方法。